KİŞİSEL TIP YEDİTEPE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ BİYOLOJİ ANABİLİM DALI 1866 1953 1977 1989 The first PGD application 1996 2003 2007 The first Personal Genome announced HER BİRİMİZ EŞSİZ BİREYLERİZ… • Tek yumurta ikizleri dışında, DNA yapılarındaki küçük değişklikler sayesinde, her birey eşsizdir. • Eşsizlik ; – sağlık – hastalık – tedaviye cevap verme özelliklerinde gözlenir. “SAĞLIK’’ hastalığın olmamasından çok daha fazlasıdır… • Olağandışı bir tedavi yöntemi olan Entegre Tıp— sadece hastalığın tedavisiyle kalmayıp — araç olarak kişiye-dayalı teşhisi de kullanır. • Entegre Tıp güncel bilimsel gelişmelerle, eski çağlara dayanan tıp sistemini birleştirerek, – sağlığın en iyi şekilde korunmasını, – yaşam süresinin mümkün olduğunca uzatılmasını, – iyileşme süreçlerininin hızlanmasını hedeflemektedir. Genler: İnsan vücudunu inşa edecek bir imar planı • Vücudumuz trilyonlarca hücreden oluşmaktadır. • Her hücrede: – 46 insan kromozomu – 2 metre uzunluğunda DNA – 3 milyon DNA altbirimleri (A, C, G, T bazları) Yaklaşık 25,000 gen hayati fonksyonların neredeyse tümünü üstlenen 100,000 kadar proteini kodlamakta! • Normal sekanstan farklı bir gen sekansı (tek nükleotid polimorfizmi) (SNP), protein yapısını ve işlevini değiştirerek vücuda zarar verebilir. • Polimorfizmler olumlu ya da olumsuz etki gösterebilirler. • Polimorfizmler bizleri bazı hastalıklara karşı daha duyarlı kılarken, bazılarına karşı direncimizi artırırlar. (Kalp krizi, felç, kanser, diyabet, vs gibi) • Polimorfizm tanımlamalarında, son on yılda, önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. KİŞİSEL TIP NEDİR? • Daima doğru ilacı ya da tedavi yöntemini, doğru zamanda, doğru hastaya, doğru maliyetle verebilmek • Kişisel tıp genetik testler gerektirir. • Test sonuçlarının çıkma hızı canalıcı bir husustur. Kişisel Tıp tedavilerin, hasta genotipinin ya da gen ekspresyon düzeylerinin dikkate alınmasıyla geliştirilmesini amaçlamaktadır. Bu bilgiler; • hastalık derecesinin belirlenmesinde, • kullanılacak ilaçların seçimi ve/veya dozaj ayarlarında, hastaya özel tedavilerin geliştirilmesinde ya da tedavi öncesi alınması gereken önlemlerin belirlenmesinde, kullanılır. • Kişisel tıp yaklaşımını kullanmış olan birkaç tedavi örneği bulunsada, genotip odaklı bu yaklaşım henüz yaygın olarak kullanılmamaktadır. Kişisel tıbbın, hastanın kendi ve ailesinin hayat hikayesini ve laboratuvar, görüntüleme ve genetik tetkiklerini göz önünde bulundurarak geliştirilen geleneksel tedavi yönteminlerine göre sağladığı getiri ise halen tartışma konusudur. • Sağlık masraflarının yüksek olması, • Yeni bir ilacın gelişimi: 800M$ • İlaçların her hastada aynı etkinliği göstermemesi, • bazı kanser ilaçlarının hastaların yalnız %20’inde etkin olması, • ilaç kullanımına bağlı yan etkilerinin acil servis ziyaretlerinin temel nedenlerinden birini oluşturması, GENETİK VE GENOMİĞİN ÇÖZEBİLECEĞİ SORUNLAR... KİŞİSEL TIP • Kişisel tıp, hastanın rahatsızlığını veya hastalığa olan duyarlılığını daha iyi yönetmek için güncel moleküler analiz yöntemlerini kullanır. • Amaç, hastanın genetik ve çevresel profilini göz önünde bulunduran, en uygun tıbbi sonuçları verebilecek tedavi yöntemlerinin uygulanması sağlamaktır. • Bu yaklaşım, hastalık ve alt türlerinin tanımını ve hastada kullanılacak en uygun ilaç ve dozaj seçimini sağlayacak genetik tarama programları içerebilir. KİŞİSEL TIP Daha doğru tanılar, daha erken müdaheleler • Moleküler analizler; – oluşan hastalığın türünü – kişinin ilacın toksisitesine olan duyarlılığını belirleyebilir. • Hasta, olası bir tepkiye meyilli olduğu takdirde, bu tepkiyi önleyebilecek müdahalelerde bulunulabilinir. KİŞİSEL TIP Daha doğru tanılar, daha erken müdaheleler • Halihazırda 1200 genetik hastalığa yönelik, klinik çalışmalarda kullanılabilinecek 1000 genetik test bulunmaktadır. • Bunların çoğu nadir rastlanan genetik hastalıkların tanısında kullanılsa da, kalıtsal risk taşıyan genel hastalıkların taranmasında ve tedavilere cevap verebilme yetisinin belirlenmesinde kullanılan testlerin de sayısı hızla artmaktadır. KİŞİSEL TIP Daha etkili tedaviler • Doktorlar halen en etkili tedavileri deneme yanılma yöntemini kullanarak geliştirmektedir. • Hastanın, tedaviye tepksini öngörebilmemizi sağlayacak moleküler değişimleri daha iyi bildiğimiz için, doktorun tedavi seçiminde kullanabileceği doğru ve uygun maaliyetli testler geliştirilebiliriz. FARMAKOGENOMİK AÇISINDAN DNA’daki farklılıklar, bir ilacın vücut tarafından emilimi, metabolizması ve kullanımında değişikliklere yol açabilir. DNA’DA FARKLILIKLAR... Belirli bir tedavi alanında en çok tercih edilen bir ilaca hastaların cevap verme oranları (etki oranları) Analjezik (Cox 2): Astım: Depresyon (SSRI): Diyabet: Onkoloji: Osteoporoz: 48% Rümatoit artrit: 80% 60% 62% 57% 25% 50% Spear, et al, Trends in Molecular Medicine, 2001; 7: 201-204. Geleceğe yönelik araştırma: Kişisel Tıp • Her yıl ABD’de reçeteyle verilmiş olunmasına rağmen ilaç yan etkilerinin yol açtığı 106,000’nin üzerinde ölüm vakası belirlenmektedir. • Ayrıca, 2.2 milyon hasta, yan etkilerinin yol açtığı ciddi komplikasyonlardan zarar görmektedir. Geleceğe yönelik araştırma: Kişisel Tıp • Kişisel tıbbın amaçları: – İlaç tedavisine cevap verme yetisini etkileyecek genetik farklılıkların belirlenmesi – Hastanın tedaviye nasıl cevap vereceğini öngörebilecek genetik testlerin geliştirilmesi – Tedavilerin kişiye özel tasarlanması • Etkinliği artırmak • Yan etkileri en aza indirmek “…artık doktorların çenenizden bir kaç hücre alıp, DNA dizileme cihazından geçirdikten sonra yalnız size ait olan genetik yapınızı –yani, sizi siz yapan yaklaşık 30,000 geni– belirleyebilecekleri bir geleceğin eşiğindeyiz. Doktorlar, bu gen dizilimlerini kullanarak, hasarlı gen ve gen ürünlerinizi belirleyip hangi hastalıklara duyarlı olduğunuzu, hiçbir belirti göstermediğiniz halde, yıllar öncesinden belirleyebilecek ve buna göre bu hastalıklardan korunabilmeniz için size yardımcı olabileceklerdir.” (Tony Blair, ‘Science Matters’ konuşması, 23 Mayıs 2002) Kişisel Tıp için hazırlanın... Aile hikayesi – kalıtsal durumların ve genetik sorunların belirlenmesinde ilk adım Genetik Hayat Hikayesi • Sağlık bilimleri uzmanları kalp hastalıkları, kanser veya diyabet gibi sık rastlanılan hastalıkların—ya da hemofili, sistik fibroz ve orak hücre anemisi gibi ender görülen hastalıkların– aynı aile içeriside birçok kez rastlanılabilineceğini yıllar öncesinden tespit etmişlerdi. Bir nesilde yüksek tansiyon görülürse sonraki nesillerde de bu hastalığın görülmesi sıradışı değildir. • Ebeveynlerin ve diğer akrabaların geçirdiği hastalıkların belirlenmesi, hastanızın hangi hastalıklara duyarlı olabileceğini tespit edebilir ve bunu göz önünde bulundurarak hasta ve yakınlarının sağlığını korumak için gerekli önlemleri alabilirsiniz. Aile hikayesi hayat boyunca hastalıkların gelişiminde bir risk faktörünü oluşturmaktadır Doğuştan özürler Kan hastalıkları bebekler çocuklar astım otizm diyabet depresyon ergenlik Alzheimer hastalığı osteoporoz yetişkinler kanser kalp hastalıkları yaşı ilerlemiş yetişkinler 2017’de Ayşe’nin hikayesi • Ayşe genetik danışmanı ile beraber 18 yaşına kadar olan aile hikayesini belirler ve amcalarının kalp hastalıkları geçirdiklerini öğrenir. • Doktoru Ayşe’ye 1000$ karşılığında gen dizilimini çıkartmasını önerir. • Genetik ayrımcılıkla karşılaşma riskini araştıran Ayşe, federal kanunların bunun suç olarak belirlediğini öğrenir. Ayşe’nin Hikayesinin Devamı... • Ayşe’nın diziliminde, erken yaşta kalp krizi riskini 5 kat artıran (onaylanmış araştırmalarca da kesin olarak kanıtlamış olduğu üzere) üç gen varyantı tespit edilir • Doktoru genetik durumunu gözönünde bulunduran bir diyet, egzersiz ve ilaç tedavi programı hazırlar. Ayşe’nin Hikayesinin Devamı... • Ayşe 75 yaşına kadar sağlıklı bir yaşam sürdürür. • Bahçe işlerinin yol açtığını düşündüğü sol kol ağrıları için muayene olamaya gittiğinde, yüksek risk taşıdığını bilen hekimi derhal akut miyokard infarktüs tanısı koyar. • Gen dizilimine dayanarak, tedavisinde kendisinde en etkili olacak ilaçlar seçilir. • Hayatta kalıp 22. yüzyılı sağlıkla karşılar. Kişisel Sağlık Hizmeti: Rüya Kabusa Dönüşürse... Ayşe’nin Ters Giden Hikayesi • Ayşe’nin hekimi, fazla meşgul olup hastasına aile hikayesini sormayı unuttuğundan, Ayşe taşıdığı riski hiç öğrenmez. • Ayşe’ye gen dizilemesi yapılması için teklif gelir. Ancak dizilemeyi yaptıran kardeşi bu nedenden dolayı sağlık sigortası haklarını kaybettiğinden, Ayşe bu teklifi geri çevirir. Ayşe’nin Ters Giden Hikayesi • Ayşe sağlıksız beslenir, kilo alıp, yüksek tansiyon hastası olur. • Ayşe için en etkilli ilaçları berliyecek testler geliştirilmiş olsalar da, onay alamamışlardır. • Ayşe’nin yüksek tansiyon tedavisinde kullanılan ilaca verdiği alerjik tepkiden dolayı tedavisi durdurulur. Ayşe’nin Ters Giden Hikayesi • 10 yıl sonra, tedavi edilmeyen yüksek tansiyonundan dolayı, Ayşe 45 yaşında, sol kolunda oluşan ağrılardan şikayetçi olur. • Hekimi riskli bir hasta olduğunu bilmediğinden, kas-iskelet ağrıları olduğunu düşünüp dinlenmesini önerir. • Ertesi gün kalp krizi geçirdiğinden acil servise yatırılır. Ayşe’nin Ters Giden Hikayesi • Gen dizilemi olmadığından kendisi için en uygun tedavi programı belirlenememiştir. • Ayşe acil serviste ölür. KORUYUCU GENETİK TESTLER NELERDİR ? GENETİK CHECK UP Genetik polimirfizm bilgilerini kullanarak hayatımızı ve sağlığımızı daha iyi kontrol altına alabiliriz. “…hastalık gelişiminde ya da hastalıktan korunmada, dış etkenlerin genlerle ilişkisi daha iyi anlaşılacaktır. Bu bilgi, belirli gen profillerine sahip insanların kendileri için hayli riskli olan gıdalardan, kimyasallardan ve sigara gibi dış etkenlerden korunmalarını sağlayacaktır”. (‘Our Inheritance, Our Future”, DoH and NHS, 2003) Kadın ve Erkek Hastalarda Koruyucu Genetik Testler Kadınlarda Erkeklerde • Arteroskleroz / lipid metabolizması • Meme kanseri riski (genel ve kısıtlı) • İlaç metabolizması/ Farmakogenetik • Kan pıhtılaşama homeostazı / • Arteroskleroz / lipid metabolizması • Detoksifikasyon • İlaç metabolizması/ tromboz • Hormon tedavşlerşnde risk ve yararlar • Yüksek tansiyon • Metabolizma ve obezite • Steroid metabolizması / meme kanseri Farmakogenetik • Kan pıhtılaşama homeostazı / yüksek tansiyon • Inflamasyon / ömür uzunluğu • Metabolizma ve obezite • Osteoporoz/ kırık riski • Steroid metabolizması / prostat kanseri GEN POLİMORFİZMİ GÜNLÜK YAŞANTIMIZI GERÇEKTE NASIL ETKİLER ? • • • • • Egzersiz – nasıl, hangi sıklıkla ? Beslenme – ne, ne zaman ve neden ? Meditasyon ve Gevşeme Detoksifikasyon ve Kanserden korunma Hormon tedavisi – yarar mı, zarar mı ? KİŞİSEL TIP • Genetik danışmanlık ve değerlendirme • Sağlık muayenesi Genetik / Kan Testleri Sonuçlar – Genetik danışmalık Hastanın mültidispliner bazda değerlendirilmesi • • • Kişiye özel takip programının belirlenmesi 2008’de kanserin yol açtığı ölüm vakaları Erkek 294,120 Kadın 271,530 Akciğer& Bronş 31% 26% Akciğer& Bronş Prostat 10% 15% Meme Bağırsak & rectum 8% 9% Bağırsak & rectum Pankreas 6% 6% Pankreas 6% Yumurtalık Karaciğer & intrahepatik 4% Lösemi 4% 3% Hodgkin dışı lenfoma Özefagus 4% 3% Lösemi Mesane 3% 3% Rahim çeperi Hodgkin dışı lenfoma 3% 2% Karaciğer & intrahepatik Böbrek & renal pelvis 3% 2% Beyin/DSS Diğer bölgeler 24% 25% Diğer bölgeler DSS=Diğer sinir sistemi. Kaynak: American Cancer Society, 2008. MEME KANSERİNDE KALITSAL DUYARLILIĞIN NEDENLERİ ATM DİĞER BİLİNEN OTHER KNOWN GENES GENLER (e.g. CHK2) (CHK2) PTEN TP53 7% BRCA1 20-40% 10-30% BRCA2 60% HENÜZ TANIMLANMAMIŞ YATKIN GENLER UNKNOWN PREDISPOSING GENES Sporadik Ailesel 75-80% 15-20% 5-10% Kalıtsal BRCA ARACILI YOLAKLAR BRCA geni: genomik dengenin korunmasında hücre döngüsü kontrol noktalarında kromatin şekillenmelerinde DNA hasarına tepkilerde östrojen duyarlılıklarında p53’e duyarlı genlerin coaktivatörü Narod et al., Nature Reviews Cancer, 2004 ÇOKADIMLI KANSERDE GENETİK DANIŞMALIK MODELİ Risk Taşıyan Birey Aile hikayesinde hastalık belirten sağlıklı Hasta Onkoloji Birimi Tüm kriterlerin doldurulduğunun tespiti IC Koruma Stratejilerinin Tanımlanması Klinik veri toplanması + Aile Soyağacı Geliştirilmesi + Risk estimasyonu Riskin Aktarımı Genetik-Onkolojik Genetik testlerinin değerlendirlimesi Danışmanlık IC Yapıldı Raporun hastaya verilmesi Yapılmadı Kan alımı Moleküler Genetik Ünitesi Positif Sonuç Sonuçlar / Danışmanlık Genetik test Değerlendirilemeyen Sonuç Negatif sonuç Rapor bildirimi GENETİK TESTLER Positif Sonuç BRCA1/BRCA2 belirli mutasyonunun diğer aile fertlerinde aranması Positif Sonuç Korunma Stratejisi Yapılmadı Negatif Sonuç Rutin yapılan meme kanseri taramaları Korunma stratejisi Değerlendirilemeyen Sonuç (klinik anlamı belirlenmemiş varyantlar) Negatif Sonuç Mutasyona bağlı kanser riskinin değerlendirilememesi Mutasyon farklılığını tastik etmek için diğer aile fertlerinin teste tabi tutulması Kişiye özel risk-yönetim planının verilmesi Araştıramaların devamı (epidemiyolojik çalışmalar) Belirlenememiş aileye özgü mutasyon riskinin artışı Kişiye özel risk-yönetim planının verilmesi 21. Yüzyılda Tıp: Kişiye özel ve Kanıta Dayalı Personalized Medicine Coalition (Kişisel Tıp Koalisyonu) ve Georgetown Üniversitesi Hemşirelik ve Sağlık Birimlerince Hazırlanan Kongre 18-19 Eylül 2007 Georgetown University Law Center Washington, DC Ana konuşmacı sekreteri O. Leavitt’le söyleşi: S: Çoğu insan şimdiye kadar yapılan tıbbi uygulamaların da kanıta dayalı olduğunu düşünmekte. Buna göre, gelecekteki kanıta dayalı kavramına nasıl bir açıklama getirmektesiniz? C: Tıbbi kanıtlarla tıbbi uygulamar arasında, insanların düşündüğü kadar kuvvetli bir bağ bulunmamaktadır. Bugünkü teknolojik imkanları, bilhassa sağlık bilgi teknolojilerini kullanarak, bunun çok daha iyisini yapabiliriz. 109. KONGRE 2. OTURUM S. 3822: Genomik ve Kişisel Tıp Onaylanmış, güvenilir ve etkin moleküler genetik testlerin doğru kullanımı ve bu testlere ulaşımın kolaylaştırılması, tüm vatandaşların kişisel tıbbı kullanmasını garanti etmeye yardımcı olacaktır. AMERİKA BİRLEŞİK DEVLETLERİ SENATOSU 3 AĞUSTOS 2006 GovTrack.us KİŞİSEL TIP KOALİSYONU (PMC) PMC’nin temel amacı, hasta çıkarlarını artıracak kişisel tıp kavramı ve ürünlerinin anlanması ve benimsenmesini sağlamaktır. PMC 2004 yılında kurulmuştur. PMC Üyekleri Agency Partners Centers for Disease Control and Prevention Centers for Medicare and Medicaid Services National Cancer Institute National Human Genome Research InstituteU.S. Food and Drug Administration Clinical Laboratory Testing Services Center for Molecular MedicineKimball Genetics, Inc.Laboratory Corporation of America Holdings (LabCorp)Quest Diagnostics Consumer Genetic Testing Services 23andMe DNA Direct, Inc.Navigenics, Inc. Diagnostic Companies Agendia BVAlmac DiagnosticsAssureRx, LLCAureon Laboratories, Inc.AviirAxial Biotech, Inc.BG MedicinebioMerieuxBioMarker StrategiesBrain Resource Company LimitedCardioDx, Inc.Caris DxCELLective DiagnosticsCuridium MedicaDako Denmark A/SdeCode Genetics, Inc.The DNA Repair Companydnaprint genomics, inc.DNAVision s.a.Expression Analysis, Inc.Gen-Probe IncorporatedGene Express Inc.GeneDxGenelex CorporationGenomas, Inc. Genomic Health, Inc.HistoRxInterleukin Genetics, Inc.LineaGen, Inc.Lipomics Technologies, Inc.Monogram BiosciencesNanosphere, Inc.OncoMethylome SciencesOsmetech Molecular DiagnosticsParagonDxPGx Health (A Division of Clinical Data, Inc.)Primera DXProgenikaPrognomix Inc.ProventysRedPath Integrated Pathology, IncRiley GenomicsRosetta GenomicsSaladax Biomedical, Inc.Siemens Medical SolutionsTethys BioscienceTheraGenetics Ltd.Ventana Medical Systems, Inc.XDx Inc. Emerging Biotech/Pharmaceutical Companies Alper Biotech, LLCARCA biopharmaPerlegen Sciences, Inc Health Insurance Companies AetnaHumana Inc.Medco Health Solutions, Inc. Industry & Trade Associations American Clinical Laboratory Association BIO (Biotechnology Industry Organization)PhRMA IT/Informatics Companies HP Health and Life SciencesIBM Healthcare and Life SciencesLead Horse Technologies, Inc.McKessonSaffron Technology, Inc.Uniconnect Large Biotech/Pharmaceutical Companies AbbottAMGEN, Inc.Eli Lilly and Company Endo PharmaceuticalsGenzyme Corporation Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C.Millennium Pharmaceuticals, Inc.Pfizer Inc Patient Advocacy Groups Alliance for Aging Research Hadassah The Women's Zionist Organization of America Association-HCMAHypertrophic Cardiomyopathy Association-HCMANational Alliance for Hispanic Health Research & Educational Institutions AACC (American Association for Clinical Chemistry)American Institute for Medical and Biological Engineering (AIMBE) American Medical Association American Society of Human Genetics (ASHG) Association for Molecular Pathology Baylor College of Medicine Brown University, Office of the Dean of Medicine and Biological SciencesChildren’s Hospital Oakland Research InstituteCincinnati Children's Hospital Medical Center Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute Coriell Institute for Medical Research The Critical Path Institute(C-Path) Duke UniversityFasterCures Genome British Columbia The George Washington University Medical Center Georgetown University School of Nursing & Health StudiesH. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Harvard Medical School-Partners HealthCare Center Genetics and Genomics Hudson-Alpha Institute for Biotechnology Institute for Genomics and Systems Biology, The University of Chicago and Argonne National Laboratory Institute of Genomic Medicine, UMDNJ-New Jersey Medical SchoolMarshfield Clinic Mayo ClinicNational Coalition for Health Professional Education in Genetics (NCHPEG)National Foundation for Cancer Research National Jewish Medical and Research Center The Ohio State University Medical Center PENN MedicineUniversity of Utah Vanderbilt University Medical Center Research Tool Companies Affymetrix, Inc.Applied BiosystemsBiosearch Technologies, Inc.CeleraGene LogicGene Network Sciences, Inc.GenVault, Corp.Helicos BioSciencesIllumina, Inc.Luminex CorporationQiagen, Inc. Strategic Partners AB&C Life Sciences, a division of Aloysius Butler & ClarkBoston HealthcareChemGenex Pharmaceuticals, Inc.Clear Point HealthCorbett Accel Healthcare GroupDefined HealthDeloitte Center for Health SolutionsDiaceuticsDiagnostic AdvisorsEl Camino Hospital Ernst & Young Global Biotechnology CenterFeinstein Kean HealthcareFoley Hoag LLPGenomic Healthcare StrategiesHealthFutures, LLCManatt Health SolutionsMcKenna Long & Aldridge, LLPMintz LevinNational Pharmaceutical CouncilNixon Peabody LLPPAREXEL InternationalPersonalized Medicine Partners, LLCSciTech Strategies, Inc.Wilson Sonsini Goodrich & Rosati Venture Capital 5AM VenturesBurrill & Company Kleiner Perkins Caufield & Byers MDV-Mohr Davidow Ventures Pappas VenturesThird Rock Ventures, LLC