19. Musaffe Tuna

Türk Onkoloji Dergisi 2009;24(1):42-47
Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri
Cancer stem cells in solid tumors and leukemia
Musaffe TUNA
1
1
MD Anderson Cancer Center, Cancer Genetics, Houston, ABD
Kanser kök hücreleri (KKH) tümörün bafllang›c›ndan sorumlu
olan ve tümör dokusundaki çok say›da farkl›laflm›fl hücre toplulu¤unu oluflturan hücrelerdir. Ayn› özgü sinyal ileti sistemleri KKH’lerin ve normal kök hücrelerinin kendi-kendini yenileme ve/veya farkl›laflmas›nda fonksiyonel rol oynarlar. Aralar›ndaki bafll›ca fark; KKH’lerde ayn› sinyal ileti sistemlerinin düzenlenmesi de¤iflmektedir. Son çal›flmalarla KKH’lerin
ilaç ve radyasyon tedavisine dirençli olduklar› gösterilmifltir.
Gelecekteki çal›flmalar kanserin tedavisi için KKH’leri hedef
alan tedavilerin gelifltirilmesine öncülük edecektir.
Cancer stem cells (CSCs) are cells that drive tumorigenesis,
as well as give rise to a large population of differentiated
progeny that make up the bulk of the tumor. The same specific signaling pathways play a functional role in CSC renewal and/or differentiation as with normal stem cells, the only
difference being that the same signaling pathways are dysregulated in CSCs. In addition, recent studies have demonstrated that CSCs are resistant to chemo- and radiotherapy.
Future studies should lead to development of CSC-targeted
therapies for cancer treatment.
Anahtar sözcükler: Kanser kök hücresi; kanser kök hücresi
belirteçleri; normal kök hücre.
Key words: Cancer stem cell; cancer stem cell markers; normal stem
cell.
Kanser insanlardaki ölüm nedenleri aras›nda
ikinci s›rada yer almaktad›r. Yaln›zca Amerika’da
2004 istatistiklerine göre yaklafl›k >550,000 kifli
kanserden ölmüfltür. Kanserde tedaviyi olanakl›
k›lmay› amaçlayan kanser araflt›rmac›lar› kanserin
biyolojik kökeni, kansere e¤ilimi art›ran genetik
de¤ifliklikler ve kanser oluflumuna kat›lan sinyal
ileti yollar›n› ayd›nlatma alanlar›nda büyük geliflmeler katetmektedir. Derleme niteli¤indeki bu çal›flmam›zda; son derece heyecan verici geliflme ve
ilerlemelerin kat edildi¤i “Kanser Kök Hücreleri”
üzerinde durulacakt›r.
hücreleri, germinal kök hücreleri ve somatik kök
hücreleri olmak üzere üç ana gruba ayr›l›r.[1]
1. Blastosistin iç hücre tabakas› Ebriyonik Kök
Hücrelerini (EKH) oluflturur. EKH omnipotenttir,
yani yetiflkin organizmadaki herhangi bir hücre tipini oluflturma kabiliyeti vard›r. Günümüzdeki
EKH araflt›rmalar›, daha çok doku transplantasyonu ve tamirinde kullan›lmak üzere doku ve organ
oluflumuna odaklanm›flt›r.
2. Germinal kök hücreleri (GKH); ebriyonun
germinal tabakas›ndan oluflmaktad›r. Germinal
kök hücreler farkl›laflarak belli organ› olufltururlar.
Kök hücreler nelerdir?
Kök hücreler, kendi-kendilerini yenileme, ve
belirli organa veya dokuya özel karakteristikleri
olan, olgun hücreye farkl›laflan hücreler olarak tan›mlanmaktad›r. Kök hücreleri; embriyonik kök
3. Somatik veya yetiflkin dokuya-özgü kök
hücreler: EKH gibi totipotent de¤ildirler, fakat
kendilerini yenileme kapasiteleri vard›r ve belli
organ veya dokudaki tüm hücrelere farkl›laflabilir-
‹letiflim (Correspondence): Dr. Musaffe TUNA. MD Anderson Cancer Center, Cancer Genetics, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, US.
Tel: +1 - 713 797 9583 e-posta (e-mail): [email protected]
42
Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri
ler. Somatik kök hücreler (SKH) birçok farkl› organda belirlenmifltir; kemik ili¤i, nöral doku, deri,
meme, prostat, akci¤er, karaci¤er, over ve benzeri. Bu kök hücreler hayat boyunca dokunun s›n›rlar› içinde dokunun yenilenmesini ve devam›n›
sa¤larlar. Bu hücreler normal dokunun dengesini
(“homeostasis”), tamirini, yaralanmadan sonra
iyileflmesini sa¤larlar ve çevresel strese karfl› sorumludurlar. Saç, kan, deri, sperm ve gastrointestinal epitel hücreleri gibi yaflam süresi k›sa olan ve
h›zla yenilenme gereksinimi olan hücreler SKH
havuzlar›nda yenilenirler.[1]
yenilemesini düzenleyen sinyal ileti sistemleri,
sistemde aksilik oldu¤unda tümör oluflumuna öncülük eder.[2] Lösemi-öncü hücrelerinde PTEN geninin tümör bask›lay›c› geninin kayb› miyeloproliferatif hastal›¤a öncülük eder. Ayr›ca, PTEN
kayb› hematopetik kök hücrelerin ço¤almas›n›
sa¤lamaktad›r. Bununla birlikte, kendi-kendine
yenilenmesinin bask›lanmas› ise hematopoietik
kök hücrelerinde azalmaya neden olmaktad›r. Bu
etki mTOR’un rapamycin ile bask›lanmas›yla oluflur. Rapamycin bir yandan lösemi-öncü hücrelerinin azalmas›na neden olurken di¤er yandan normal hematopoietik kök hücrelerin fonksiyonunu
yeniler. Kanser kök hücresi ile normal kök hücre
aras›ndaki kendi-kendini yenilemenin mekanistik
farkl›l›¤› kanser tedavisinde kullan›labilir, böylece
normal kök hücrelere zarar vermeden kanser kök
hücreleri hedef olarak kullan›labilir.[3] Di¤er bir
örnek de, BCL-2 onkogeninin ekspresyonuyla
apoptozisin engellenmesi in vivo olarak hemapoetik kök hücre (HKH) say›s›n›n artmas› ile sonuçlan›r, bu da HKH’lerin homeostasisin düzenlenmesinde hücre ölümünün rol oynad›¤›n› göstermektedir.[2] Shh sinyal ileti sistemi de kendi-kendini yenileme mekanizmas›n›n düzenlenmesine kat›lmaktad›r.
Kendi-kendini yenileme, farkl›laflma ve
kanser oluflumundaki sinyal ileti yollar›
(“signal transduction pathways”)
Kök hücre biyolojisinde en önemli konu; kendi-kendini yenileme ve farkl›laflmay› düzenleyen
mekanizmalar›n› anlama çabalar›d›r. Farkl› organlardaki kök hücrelerin geliflim potansiyelinin de¤iflik olmas›na karfl›n, bütün kök hücreler kendikendini yenileme ve farkl›laflma aras›ndaki dengeyi korumakla yükümlüdür. Kanserle ilgili birçok
sinyal ileti sistemi kök hücrelerin kendi-kendini
yenileme ve farkl›laflmas›n› da düzenlemektedir.
Wnt, Hedgehog, Shh ve Notch sinyal ileti yollar›n›n kök hücrelerinin kendi-kendini yenileme özelli¤inin düzenlenmesindeki rollerinin anlafl›lmas›,
tümör oluflumunun anlafl›lmas›na yeni ›fl›k açm›flt›r. Normal ve transforme olmufl kök hücrelerin
kendi-kendilerini yenileme mekanizmalar› benzer
sinyal ileti sistemleri ile, fakat farkl› flekilde düzenlenmektedir. Wnt sinyal ileti sistemi, reseptörlerinin ba¤lanmas› ile aktif hale gelir, β-cateninin
y›k›l›m› kompleksinden ayr›lmas›n› sa¤lar ve nükleusa geçer ve burada Cyclin D1 ve C-MYC gibi
genlerin tarnskipsiyonunu düzenleyerek kök hücrelerin kendi-kendini yenilemesini ve farkl›laflmas›n› sa¤lar. Transgenik farelerde yap›lan in vivo
çal›flmalar, epidermal kök hücrelerde Wnt sinyal
ileti sisteminin aktif hale gelmesiyle epitel hücre
kökenli kanserlerin oluflumuna öncülük etti¤ini
göstermektedir.[2] Wnt sinyal ileti sistemi, kök
hücrelerin kendi-kendilerini yenilemesi mekanizmas›na sadece farkl› epitel hücrelerinde de¤il, ayn› zamanda hematopoetik kök hücrelerde de kat›l›r. Normalde kök hücrelerinin kendi-kendilerini
Kanser kök hücreleri (KKH)
Kanser kök hücre teorisine göre, bunlar kanser
hücrelerinin kendi-kendilerini yenileme (“self-renewal”) ve farkl›laflma özelli¤i olan alt gruplar›d›r. Yaln›z bu iki özelli¤e sahip hücreler “Kanser
Kök Hücresi” (KKH) olarak adland›r›l›r. Kanser
kök hücresi “kanseri bafllatan hücre” olarak da adland›r›lmaktad›r.[4] Son zamanlarda kan,[5] meme,[6]
beyin,[7,8] dalak,[9] bafl ve boyun,[10] kolon,[11] deri,[12]
ve over[13] kanserlerinde KKH’lerin oldu¤u bildirilmektedir.
Kanserin “geliflimsel paradigmas›nda” tümördeki hücrelerin hiyerarflisi vurgulan›r. Buradaki
hiyerarfliden hücresel heterojenite kasdedilmifltir.
Fakat buradaki heterojenite, tümörü çevreleyen
invaziv endotelial, hematopetik hücre veya di¤er
kanser olmayan hücreler anlam›nda kullan›lmamaktad›r. Buradaki heterojenite daha çok tek tümördeki kanser hücrelerinin farkl›l›¤› anlam›nda
kullan›lmaktad›r. Örnek olarak ayn› kanserde, tüm
43
Türk Onkoloji Dergisi
kanser hücrelerinin ayn› yüzey belirteçleri (“marker”) sentezlemesidir. Daha da önemlisi immün
yetersiz farelerde yap›lan fonksiyonal çal›flmalar
tümörde, yaln›zca belli grup hücrelerin tümör büyümesini sa¤lad›¤›n›, fakat di¤er hücrelerin sa¤lamad›¤›n› göstermektedir. Bu da kanser kök hücrelerinin iki ana görevi oldu¤unu göstermektedir;
kendi-kendini yenileme ve farkl›laflma.[14] Son zamanlarda yap›lan çal›flmalarda gerek kal›tsal ve
gerekse sporadik meme kanserlerinde normal meme kök ve/veya öncü hücrelerinin kendi-kendini
yenileme mekanizmas›n›n, yani sinyal ileti sisteminin düzenlenmesinin de¤iflmesinden kaynakland›¤›n› göstermektedir. Oluflan tümörler farkl›
kanser kök hücre popülasyonlar›ndan (heterojenite) kaynaklanabilir. Heterojenitenin nedeni , farkl›laflm›fl kanser hücrelerinin ya farkl› kök hücrelerinden kaynaklanmas›ndan ve/veya farkl› mutasyon profillerin yans›mas›ndan kaynaklanabilir. Bu
farkl›l›klar, hücrelerin moleküler profilleri ile belirlenebilir. Bu da kanserin önlenmesi ve uygun tedavi stratejisinin gelifltirilmesi için do¤ru hedefin
seçilmesini kolaylaflt›rabilir.[15]
mindeki kanser kök hücre modeli, hasta tümör dokusundan izole edilen son derece lösemik veya tümörijenik kanser kök hücrelerinin in vivo ve ex
vitro olarak farkl›laflm›fl kanser hücre kitlesi oluflturdu¤u ve bunlar›n lösemi veya tümör oluflumundan sorumlu oldu¤unun gösterilmesi ile desteklenmektedir.[16]
Kal›tsal mutasyonlar gibi kal›tsal genetik de¤ifliklikler embriyonik veya yetiflkin kök hücrelerinden oluflan belirli kanserlerin oran›n› artt›rmaktad›r. Örne¤in, kal›tsal mutasyonlarla iliflkili hedgehog sinyal ileti sisteminin düzenlenmesinin de¤iflmesi, geliflimsel defektlerin ve bazal hücre karsinomu, medullablastoma, meningioma, fetal rabdomyoma ve emriyonal rabdomiyosarkoma gibi
belirli tümörlerin oluflumuna öncülük edebilir.
Nöroblastoma, feokromositoma, ependimoblastoma ve pineoblastomay› içeren ilksel (“primitive”)
nöröektodermal tümörler (PNETs) embriyonik geliflim sürecinde sinir (“nöral”) kök hücreleri gibi
nöroektodermal kök hücrelerinden oluflur. Tümörün çok aflamal› oluflum sürecinde kanser öncü
hücrelerindeki onkogenik de¤iflikliklere ilave olarak tümörün yerleflim çevresi de bu hücrelerin
davran›fl›n› etkileyebilir.
Kanser oluflumunda kanser kök
hücrelerinin fonksiyonu
Son zamanlarda kanser kök hücre hipotezi ile
kanserin, tümör dokusunda oluflan kök veya öncü
hücrelerden olufltu¤u öne sürülmektedir. Kanser
kök hücreleri veya kanseri-bafllatan hücreler olarak da adland›r›lan kanser öncü hücrelerinin, kanserin bafllamas›, ilerlemesi ve klasik tedavi flekillerine direnç göstermesinden sorumludurlar. Multi-potent dokuya özgü, yetiflkin kök hücrelerinde
ve/veya öncü hücrelerinde ortaya ç›kan genetik
ve/veya epigenetik degiflikliklerin, “kanser kök
hücreleri” veya “kanseri-bafllatan hücreler” olarak
da bilinen kanser öncü hürelerinde tümör oluflumuna öncülük etti¤i birçok araflt›r›c› taraf›ndan
gösterilmektedir. Kanser geliflimi esnas›nda lösemik veya tümörijenik kanser öncü hücrelerinde
genetik ve/veya epigenetik de¤iflikliklerin birikimi, ço¤unlukla da epitelial-mezenflimal geçifl
program› sürecinde tümör hücrelerinin göçen fenotip özelli¤i kazanmalar›, di¤er organlara metastas yapmas› (göçmesi) için invaziv özellik kazanmalar› gerekti¤ini göstermektedir. Tümör gelifli-
Akut miyeloid lösemide en s›kl›kla gözlenen
kromozomal anomali 8;21 translokasyonudur, ki
lösemi hücrelerinde AML1-ETO kimerik transkript ile sonuçlan›r. Remisyondaki hastadan elde
edilen hematopoietik kök hücrelerde (HKH) yap›lan çal›flmalarda AML1-ETO transkipti kemik ili¤indeki bir k›s›m normal HKH’lerde de bulunmufltur. Bu HKH ve onlar›n öncü hücreleri normalde lösemik özelli¤e sahip de¤ildirler ve in vitro olarak normal myeloeritroid hücrelere farkl›laflabilen hücrelerdir. Bu da translokasyonun normal
HKH’lerde ortaya ç›kt›¤›n› ve ek mutasyonlar›n
bu HKH veya öncü hücrelerin lösemiye dönüflmesi için gerekli oldu¤unu gösterir. Yap›lan bu çal›flmada, normal HKH’ler CD34+CD38-Thy-1y+ sahipken, lösemik blastlar CD34+CD38-Thy- 1 y sahiptir. Translokasyon, normal HKH ortaya ç›kmakta ve takiben ya transformasyona neden olan
mutasyonlar Thy-1y- öncü hücresinde ortaya ç›karlar veya HKH hücreleri Thy-1y ekspresyonunu
kaybederler. Böylece farkl› tipteki lösemiler,
44
Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri
Tablo 1
Dokuya özgü kanser kök hücre belirteçleri (markerlar›)
Tümör tipi
Kolon kanseri
Kolon kanseri
Kolon kanseri
Meme kanseri
Dalak kanseri
Bafl ve boyun kanseri
Glioblastom
Medülloblastom
Melanom
Over kanseri
Akut miyeloid lösemi
Prostat kanseri
Multipl miyelom
Tümör tipine özgü hücre yüzey belirteçleri
Kaynaklar
ESA+CD44+
ESA+CD166+
CD133+
CD44+CD24CD44+CD24+ESA+
CD44+
CD133+
CD133+
CD20+
CD44+
CD34+CD38CD133+CD44+
CD138-
[18]
[18]
[19]
[6]
[9]
[10]
[8]
[8]
[1]
[13]
[16]
[16]
[1]
Tablo 2
Hücre yüzey belirteçlerinin tan›m›[20]
Hücre yüzey belirteçleri
Tan›m›
CD24
CD29
CD44
CD49F
CD326
CD45
CD31
Ter119
CD140a
CD133
CD201
CD166
Nestin
Heat stable antigen, luminal
Beta 1 integrin
Hyalurinic acid receptor
Alfa 6 integrin
Epithelial surface antigen (ESA), EpCam
Hematopoetik marker
Endotelyal marker
Hematopoetik marker
Stromal marker
Prominin-1
PROCR, protein C reseptör
Aktif lökosit adezyon molekülü (ALCAM)
Intermediate filament
HKH’de transformasyona sebep olan mutasyonlar›n birikiminden oluflur.[2]
nin tan›m› Tablo 2’de özetlenmektedir.
Kanser kök hücreleri ve tedaviye dirençlilik
Kanser tedavisinde son y›lllarda önemli ilerlemeler kaydedilmektedir. Daha etkili tedavi ve
prognostik yöntemlerin gelifltirilmesi klinikte daha erken tedavi olana¤› sa¤lamaktad›r.[16] Günümüzde klinik olarak tan›s› konmufl farkl› kanser
Dokuya özgü kök hücre belirteçleri
Dokuya özgü hücre yüzey belirteçleri kullan›larak kanser tipine özgü kanser kök hücrelerini belirlemek mümkündür.[16,17] Dokuya özgü kök hüce
belirteçleri Tablo 1’de ve hücre yüzey belirteçleri45
Türk Onkoloji Dergisi
tiplerinde; lösemi, deri, bafl ve boyun, beyin, akci¤er, böbrek, safra kesesi, prostat, meme, over, dalak ve mide-ba¤›rsak sistemi gibi solid tümörlerin
en s›k kullan›lan tedavi yöntemleri, tümör dokusunun cerrahi olarak ç›kar›lmas›, hormonal tedavi,
radyasyon tedavisi, radyasyon ve ilaç tedavisi ile
birlikte veya yaln›z kullan›lmas› yer almaktad›r.
Bu klasik tedaviler, tedavinin bafllang›ç aflamas›nda etkilidir, fakat kanserin invaziv veya metastatik
olarak ilerlemesi durumunda genellikle tedaviye
dirençlidir ve relaps gözlenmektedir ki ölümle sonuçlan›r.[16] Kanserin tekrarlamas› kanser hücrelerindeki genetik ve/veya epigenetik de¤iflikliklerin
birikimi ile iliflkilidir. Bu genetik ve/veya epigenetik de¤ifliklikler kontrolsüz hücre ço¤almas›na,
hücrenin yaflamas› ve invazyonuna oldu¤u kadar
klinik tedaviye dirençlilikten de sorumludurlar.
Kanser hücrelerinde say›s›z büyüme faktörünün,
“adenosine 5’-triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC) multidrug efflux transporters”, antiapoptotik faktörlerin (MYC, Bcl2, NF-kB and
survivin) aktivasyonun de¤iflmesi ve/veya afl›r›
sentezlenmesi kadar tümör bask›lay›c› genlerin
(TP53, PTEN) aktivasyonun azalmas› veya sentezinin azalmas› ilaca dirençlilik ve hastal›¤›n relapsi ile ilgili olabilir.[2,16]
gelifltirilmifltir, çünkü tümörün boyutunu küçültmektedirler. Birçok kanser hücresinin s›n›rl› ço¤alma yetene¤i oldu¤u için, tümör dokusunun küçülmesi bu hücrelerin öldürüldü¤ünü göstermektedir. De¤iflik dokulardaki normal kök hücreler,
ayn› dokudaki olgun hücre tiplerine göre ilaca daha dirençlidirler. Bunun sebebi bilinmemektedir,
ancak anti-apoptotik proteinlerin veya ilaca dirençlilik geni gibi ABC tafl›y›c›lar›n›n yüksek düzeyde sentezlenmesi ile ilgili olabilir.[2] Ayn› durum kanser kök hücreleri için de geçerli ise kanser
kök hücrelerinin tümör hücrelerinden ilaca daha
dirençli olmalar› beklenir. Son zamanlarda farkl›
tip kanserlerden elde edilen kanser kök hücrelerinin günümüzde kullan›lan ilaçlara dirençlilik gösterdikleri bildirilmektedir. Bu da kanserle mücadele etmek için kanser kök hücrelerini öldürecek
daha etkili tedavilerin gelifltirilmesi gerekti¤ini
düflündürmektedir.
Teflekkür
Dr. Etem Akbafl’a makaleyi elefltirel de¤erlendirmesinden dolay› teflekkür ederim.
Kaynaklar
1. Kakarala M, Wicha MS. Cancer stem cells: implications for cancer treatment and prevention. Cancer J
2007;13(5):271-5.
2. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem
cells, cancer, and cancer stem cells. Nature
2001;414(6859):105-11.
3. Wu XZ. Origin of cancer stem cells: the role of selfrenewal and differentiation. Ann Surg Oncol
2008;15(2):407-14.
4. Cho RW, Clarke MF. Recent advances in cancer stem
cells. Curr Opin Genet Dev 2008;18(1):48-53.
5. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is
organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 1997;3(7):730-7.
6. Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A,
Morrison SJ, Clarke MF. Prospective identification of
tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci U
S A 2003;100(7):3983-8.
7. Singh SK, Clarke ID, Hide T, Dirks PB. Cancer stem
cells in nervous system tumors. Oncogene
2004;23(43):7267-73.
8. Singh SK, Hawkins C, Clarke ID, Squire JA, Bayani
J, Hide T, et al. Identification of human brain tumour
initiating cells. Nature 2004;432(7015):396-401.
9. Li C, Heidt DG, Dalerba P, Burant CF, Zhang L,
Tüm farkl› kanser kök hücrelerinin limitsiz ço¤alma potansiyeli ve di¤er organlara yay›lma
(“metastaz”) yetene¤i vard›r. Bu nedenle, kanseri
tedavi için kanser kök hücrelerini belirlemek ve
hedefleyerek öldürmek gerekmektedir. Kanser
kök hücreleri izole edilip tan›mlanabildi¤ine göre,
daha etkili olabilecek teflhiste kullan›labilecek yeni hücre yüzey belirteçleri ve tedavi hedefleri de
bulabilmeliyiz. E¤er tümör büyümesi ve metastaz› küçük orandaki kanser hücreleri taraf›ndan sa¤lan›yorsa, bu flu andaki tedavilerin neden baflar›s›z
oldu¤unu da aç›klamaktad›r. fiu andaki kullan›lan
tedaviler gerek birincil ve gerekse metastaz yapm›fl tümörün küçülmesini sa¤lar ve bu etki genelde geçicidir ve hastan›n yaflam süresinde önemli
bir art›fl sa¤lamaz. Bunu iki flekilde aç›klamak
mümkündür; birincisi, kanser hücrelerinde tedaviye karfl› direnç geliflmesi; ikincisi ise, güncel kullan›lan tedavilerin kanser kök hücrelerini etkili bir
flekilde öldürmemesidir. Bugün var olan tedavi flekilleri tümör hücre toplulu¤unu öldürecek flekilde
46
Solid tümörlerde ve lösemilerde kanser kök hücreleri
Adsay V, et al. Identification of pancreatic cancer stem
cells. Cancer Res 2007;67(3):1030-7.
10. Prince ME, Sivanandan R, Kaczorowski A, Wolf GT,
Kaplan MJ, Dalerba P, et al. Identification of a subpopulation of cells with cancer stem cell properties in
head and neck squamous cell carcinoma. Proc Natl
Acad Sci U S A 2007;104(3):973-8.
11. Ricci-Vitiani L, Lombardi DG, Pilozzi E, Biffoni M,
Todaro M, Peschle C, et al. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature
2007;445(7123):111-5.
12. Schatton T, Murphy GF, Frank NY, Yamaura K,
Waaga-Gasser AM, Gasser M, et al. Identification of
cells initiating human melanomas. Nature
2008;451(7176):345-9.
13. Szotek PP, Pieretti-Vanmarcke R, Masiakos PT,
Dinulescu DM, Connolly D, Foster R, et al. Ovarian
cancer side population defines cells with stem celllike characteristics and Mullerian Inhibiting
Substance responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A
2006;103(30):11154-9.
14. Al-Hajj M, Clarke MF. Self-renewal and solid tumor
stem cells. Oncogene 2004;23(43):7274-82.
15. Wicha MS. Cancer stem cell heterogeneity in hereditary breast cancer. Breast Cancer Res 2008;10(2):105.
16. Mimeault M, Hauke R, Mehta PP, Batra SK. Recent
advances in cancer stem/progenitor cell research: therapeutic implications for overcoming resistance to the
most aggressive cancers. J Cell Mol Med
2007;11(5):981-1011.
17. Ailles LE, Weissman IL. Cancer stem cells in solid
tumors. Curr Opin Biotechnol 2007;18(5):460-6.
18. Dalerba P, Dylla SJ, Park IK, Liu R, Wang X, Cho
RW, et al. Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A
2007;104(24):10158-63.
19. O’Brien CA, Pollett A, Gallinger S, Dick JE. A
human colon cancer cell capable of initiating tumour
growth in immunodeficient mice. Nature
2007;445(7123):106-10.
20. Woodward WA, Sulman EP. Cancer stem cells: markers or biomarkers? Cancer Metastasis Rev
2008;27(3):459-70.
47