tc hacettepe ün vers tes eczacılık fakültes
advertisement
T.C . HAC ETT EPE ÜN İV ER SİTESİ EC ZAC ILIK F A KÜLTESİ FARMASÖTİK TEKNOLOJİ I LABORATUVAR Konu: Koroner Vazodila tör Etkili Sprey Formülasyo nu Öğretim Görevlisi: (B. U. ) Yasemin ÇI RPANLI HAZI RLAYAN Serkan TÜRKMEN 20225682 ANKARA 2004 1 SOLÜSYONLAR Bu grup preparatlar Çözelti, Mahlül, Solutio, Solution, Liquor, Liqueur olarak ta isimlendirilmektedir. Eczacılıkta hazırlanan preparatların çoğunda çözündürme işlemi yapılır. Çözündürme işlemi ile hazırlanan solüsyon şeklindeki formüller diğer farmasötik preparat şekillerine göre daha fazla sayıdadır. Solüsyon şeklinde hazırlanan bir formülde gerek çözücünün gerekse çözücü içinde çözünen madde veya maddelerin miktarının kesin olarak belirlenmesi gerekir. Burada ağırlık ölçmelerinde birim, genellikle g (bazen mg çok az sayıda formülde µg) hacim ölçmelerinde de genellikle ml (bazen litre veya mikrolitre) olarak verilmektedir. Solüsyon şeklindeki ilaçlar, gerek farmasötik teknoloji bakımından gerekse literatür yönünden üzerinde çok çalışılmış ve çök geniş kullanılma alanı ola değişik yapı ve özellikteki preparatlardır. Genel olarak bir veya birkaç etken maddenin bir veya birkaç çözücü (solvan) karışımında çözündürülmesi ile hazırlanır. Bu nedenle de solüsyonlar en az iki maddeden meydana gelen tek fazlı homojen sistemlerdir : 1 – Çözünen madde (solute) 2 – Çözücü (solvan) fazlarından oluşur. Yeryüzünde cisimler üç halde bulunur : Gaz, Sıvı, Katı. Çözücüler ve Çözünen maddeler bu üç halden birinde olacağına göre solüsyonlar (Tablo 1) de gösterilen üç grupta verilen örneklerden birine uyacaktır: Tablo 1. Solüsyon çeşitleri faz Çözünen faz Gruplar Çözücü (solvan) I Gaz Gaz II III Gaz Gaz Sıvı Katı Sıvı Sıvı Gaz Sıvı Sıvı Katı Katı Katı Gaz Sıvı Katı Katı Örnekler Havanın içindeki oksijen ve azotun birbiri içinde karışması gibi Bulut ve sis oluşumu Havada duman ve volkanik tozların dağılımı Oksijenli su Su-Alkol ve Su-Gliserin v.b. karışımları. Sodyum klorürün v.b. bir katı maddenin bir sıvı fazda çözündüğü sistemler Palladium içinde hidrojen dağılımı Katı parafin v.b. kütlelerde mineral yağların oluşturduğu sistemler, jeller Şap yapılı maddeler bazı kıymetli taşlar Farmasötik teknolojide bu gruplar arasında II. grup önem taşır; yani sıvı bir sistem (tek veya birden çok solvan olabilir) içerisinde gaz, sıvı ve katı haldeki (bunlar da bir veya birden çok sayıda olabilir) maddelerin bulunduğu ilaç şekilleri solüsyonlar grubunun esasını oluşturur ve çok önemlidir. Örneklemek gerekirse: - Formaldehit solüsyonları su içinde bir gaz çözünmesi ile, - Seyreltilmiş etanol solüsyonları su içinde bir sıvı halindeki maddenin (etanolün) çözünmesi ile, - Basit şurup da su içinde bir katı madde olan (şeker) çözünmesi ile hazırlanır. Çözünen maddenin miktarına, çözücü ve çözünen maddenin fiziksel özellikleri, parçacık büyüklüğü, kristal yapısı, ortamın ısısı, eriticinin yapısı, ve karıştırmak gibi faktörler 2 etki eder. Çözünen madde ile çözücü maddenin karşılıklı özellikleri, karşılıklı ilgileri de hazırlanan solüsyonun karakteri üzerine etkilidir. Genel olarak çözünürlük tanımları için eriyen madde ile eritici miktarları arasında farklı değerler ve oranlar kullanılır. Türk Farmakopesi (1974) de bir maddenin çözünme (eriyebilme) derecesini belirtmek için kullanılan “kısım” deyimi, 1 g katı veya 1 ml sıvının eriyebildiği eriticinin ml sayısını gösterir. Farmasötik bir maddenin erime kabiliyeti tam olarak bilinmediği hallerde eriyebilme derecesini göstermek için aşağıdaki değerler verilmiştir Tanım Çok erir Kolayca erir Erir Az erir Güç erir Çok güç erir Pratik olarak erimez 1 kısım madde için gerekli eritici miktarı 1 kısımdan az 1 kısımdan 10 kısıma kadar 10 kısımdan 30 kısıma kadar 30 kısımdan 100 kısıma kadar 100 kısımdan 1000 kısıma kadar 1000 kısımdan 10000 kısıma kadar 10000 ......... kısımdan fazla Solüsyonlarda konsantrasyonları belirtmek için genellikle aşağıdaki ifadeler kullanılır. Konsantrasyonun ağırlık birimi ile (a/a) veya (g/ml) olarak ifadelendirilmesi : belirli bir ağırlık (g) veya hacim (ml) solüsyonda çözünmüş madde miktarının ağırlık (g) ile tarifidir. Konsantrasyonun hacim birimi ile (h/h) olarak ifadelendirilmesi : Belirli bir hacim (ml) solüsyonda çözünen madde miktarının hacim (ml) olarak tarifidir. Konsantrasyonların Yüzde (%) Olarak İfadelendirilmesi Bazı hallerde bir numune veya farmasötik formülün ihtiva ettiği etken madde miktarı yüzde(%) konsantrasyon şeklinde ifade edilir. Yüzde konsantrasyon tanımında, total kütle ile etken madde miktarı için verilen birimlerin önemi büyüktür. Miktarlar ağırlık (a) veya hacim (h) değerlerine göre belirtilir. Daha kesin bir deyim ile : a) 100 g numunede bulunan etken madde miktarı gram olarak (a/a) veya (g/g) ; b) 100 ml numunede bulunan etken madde miktarı gram olarak (a/h) veya (g/ml) ; c) 100 ml numunede bulunan etken madde miktarı hacim olarak (h/h) veya (ml/ml) şeklinde ifadelendirilir. Eğer bir solüsyonda yüzde konsantrasyon tanımı yukarıda verilen şekillerde ve tam açık ve kesin olarak yapılmamışsa, değerlendirmelerde aşağıdaki tarifler anlaşılır: a) – Katı içinde katı madde karıştırılması ile hazırlanan formüller için (%) (a/a) veya (g/g), b) – Sıvı içinde katı madde çözündürülmesi ile hazırlanan formüller için % (a/h) veya (g/ml), c) – Sıvı içinde sıvı çözündürülmesi ile hazırlanan formüller için % (h/h) veya (ml/ml) konsantrasyonlarında hazırlanmış kabul edilir. 3 Bazı Maddelerin Suda Çözünme Değerleri Suda Eriyen Maddeler (1 kısım madde 1 kısım suda çözünür) Acide citrique Acide tartrique Chloral hydraté Chlorure de calcium Chlorure de zinc Iodure de calcium Iodure de potassium Iodure de sodium Iodure de stronsium Nitrate d’argent Novocaine hydrocloride Resorcine Sucre Urotropine (1 kısım madde 1 – 3 kısım suda çözünür) Benzoate de soude Bromure de calcium Bromure de potassium Chlorure de sodium Pepsine Sulfate de cuivre Sulfate de fer Sulfate de magnesie Sulfate de soude Sulfate de zinc Tanin (1 kısım madde 3 – 10 kısım suda çözünür) Nitrate de potasse Phosphate de codeine Carbonate d’ammoniaque Ichthyol Lactose Nitrate de pilocarpine (1 kısım madde 10 – 20 kısım suda çözünür) Alun Sulfate de quinine Bicarbonate de soude Ether Permanganate de potasse Phenol Bleu de methylene Suda Eriyen Maddeler (1 kısım madde 20 – 50 kısım suda çözünür) Acide de borique Collargol (1 kısım madde 50 – 100 kısım suda çözünür) Cafeine Acide picrique Glycerophosphate de chaux Sulfate de strychnine Gélose (agar-agar) Suda Güç Eriyen Maddeler (1 kısım madde 100 kısımdan daha fazla suda çözünür) Chloroform Acide salycylique Codeine Calcium carbonate Terpine hydraté Iode 4 Solüsyon Şeklindeki İlaçların Faydaları ve Sorunları Solüsyonlar homojen ilaçlardır. İyi iyonize edilir, organizmada kolay rezorbe olur. Sıvağı su olan solüsyonlarda bu özelliklere ilaveten zararsız ve ucuz bir solvanla üretim yapılmış olur. Ancak bir çok kimyasal reaksiyon sulu vasatta ve özellikle etken maddelerin çözünmüş halde olması sebebi ile hızlı yürür; stabilite problemleri meydana çıkar, bozunma daha kolay olur. Bu nedenle solüsyonlara tampon ve konservan (antioksidan, antimikrobiyal v.b. yardımcı) maddeler ilave edilir. Solüsyonların gruplandırılması Farmakope, kodeksler ve reçetelerde yazılı olan solüsyonlardan bazıları diğer ilaçlar için sıvağ ve bir kısmı konservan olarak değişik tedavi amaçları ile haricen veya dahilen (Hemodiyaliz solüsyonları, Intraperitonal diyaliz solüsyonları, Sorbitol solüsyonu, Sodyum hipoklorit ve Adrenalin solusyonları v.b.) kullanılır. Solüsyonların Çözücülerine Göre Sınıflandırılması a- Sulu solüsyonlar: Çözücü olarak yalnız su veya fazla miktarda su içeren preparatlardır. b- Susuz solüsyonlar: Sudan başka çözücü ile hazırlanan solüsyonlardır. c- Alkollü solüsyonlar: Çözücüsü seyreltik yada yüksek konsantrasyonda etil alkoldür. d- Hidroalkollü solüsyonlar: Çözücü olarak alkol ve su karışımı ile hazırlanan preparatlardır. e- Yağlı solüsyonlar: Çözücüsü bir yağ veya formüllerinde yüksek konsantrasyonda yağ içeren bir karışımla hazırlanan solüsyonlardır. Ayrıca çözücü olarak gliserin, şurup v.b. maddelerle hazırlanan solüsyon şeklindeki ilaçlar da vardır. Solüsyonların Özelliklerine Göre Tanımı Solüsyonlar etken maddenin özelliğine göre 1- Dahilen ve 2- Haricen kullanılan Farmasötik formüller olarak iki gruba ayrılır. Ayrıca değişik literatürlerde solüsyonlar özelliklerine, formüllerine, hazırlama metotlarına, etken madde konsantrasyonlarına, kullanılış yeri ve şekline, etken madde aktivitesine ve dozuna göre de gruplanır. 5 I – Solüsyonların Formüllerindeki Madde Sayısına Göre Sınıflandırılması a- Basit (simple) solüsyonlar: Çözünmüş halde tek bir madde içerir. b- Bileşik (Composé) solüsyonlar: Çözünmüş halde birden fazla sayıda etken madde içerir II – Çözünen maddenin Parçacık Büyüklüğüne Göre Sınıflandırılması a- Hakiki solüsyonlar: Çözünen maddenin parçacıkları 1mµ dan daha küçüktür. b- Kolloidal solüsyonlar: Çözünen maddelerin parçaları iriliği 1 –100 mµ arasındadır. III – Çözünen Maddenin Konsantrasyonuna Göre Sınıflandırılması a- Konsantrasyonu (%) deyimi ile tanımlanan solüsyonlar: 100 g veya 100 ml solüsyon içinde bulunan çözünmüş madde miktarının hacim (ml) veya ağırlık (g) olarak ifadesidir. b- Normal solüsyonlar: Bir litre solüsyonda bir ekivalan gram etken madde içerir. c- Molar solüsyonlar: Bir litre solüsyonda bir molekül madde çözünmesi ile hazırlanır. d- Doymuş (Saturée) solüsyonlar: Belirli şartlarda, bir solüsyonda maksimum miktarda madde çözünmesi ile hazırlanır. e- Aşırı doymuş (Supersaturée) solüsyonlar: Bazı şartları değiştirmek sureti ile (fazla ısıtmak, çalkalamak, karıştırmak v.b.) ortamda çözünebilecek azami madde miktarından daha fazla miktarda madde çözündürmek sureti ile hazırlanır. f- İsotonik solüsyonlar: Çözünen maddenin kan, serum, ve benzeri diğer vücut sıvılarının osmotik basıncına eşdeğerli osmotik basınç gösteren miktarını çözünmüş halde içeren solüsyonlardır. g- Hipotonik solüsyonlar: İsotonik solüsyonlardan daha düşük konsantrasyondaki solüsyonlardır. h- Hipertonik solüsyonlar: İsotonik solüsyonlardan daha yüksek konsantrasyondaki solüsyonlardır. Solüsyonların Kullanılma Yerlerine Göre Sınıflandırılması Bu sınıflandırılmaya göre de ilaçlar aşağıda gösterilen gruplara ayrılır. - Parenteral solüsyonlar: Ağız ve sindirim sistemi haricinde, genellikle injeksiyon yolu ile kullanılan solüsyonlardır Oftalmik solüsyonlar: Göz için kullanılır. Nasal solüsyonlar: Burun için kullanılır. Otik solüsyonlar: Kulak için kullanılır. Kollotuvar şeklindeki solüsyonlar: Ağız boşluğuna uygulanır. Yutulmamalıdır. Gargara: Ağız yada boğaza tatbik edilir. Yutulmamalıdır. Lavman: Rektal yolla kullanılan solüsyonlardır. İki fazlı sistem şeklinde uygulanan örnekleri de vardır. İnhalasyon: Buhar şekline geçirilip, nefes alınıp içeri çekmek suretiyle ağız, boğaz ve burun yolu ile akciğerlere kadar sevk edilen preparatlardır. Spray: Burun, ağız ve cilt üzerine püskürterek tatbik edilir. Damla: Genellikle kulak, burun ve göze damla halinde tatbik edilen solüsyonlardır Bazı hallerde dahilen alınan fakat damla sayısı ile doze edilen solüsyonlar da vardır. 6 Hazırlanış ve Formüllerine Göre Solüsyonların Sınıflandırılması - Sulu solüsyonlar: Çözücü olarak yalnız su veya fazla miktarda su ile hazırlanan solüsyonlardır. Susuz solüsyonlar: Sudan başka bir çözücü ile hazırlanan formüllerdir. Alkollü solüsyonlar: Çözücü olarak yalnız etil alkol veya yüksek oranda alkol ihtiva eden bir karışım ile hazırlanan solüsyonlardır. Hidroalkollü solüsyonlar: Çözücü olarak alkol ve su karışımı ihtiva eden preparatlardır. Bunlar etanol ile hazırlanan preparatların su ile seyreltilmiş halleridir. Yağlı solüsyonlar: Çözücü olarak bir yağ veya yüksek miktarda yağ ihtiva eden bir karışım ile hazırlanan solüsyonlar. Gliserit: Gliserin yada yüksek miktarda gliserin ihtiva eden bir karışım ile hazırlanan preparatlardır. Sirkeli solüsyonlar: % 5 veya daha az miktarlarda asetik asit ihtiva eden sulu solüsyonlardır. Üsareler: Taze bitki veya meyveden sıkma ile elde edilen ve genellikle bir koruyucu madde ihtiva eden farmasötik şekillerdir. Şurup: Şeker veya diğer tatlı bir maddenin sudaki derişik solüsyonudur. Eliksir: Çeşitli yapıda maddelerle tatlandırılmış ve genellikle aromatik maddelerin alkollü veya hidroalkollü bir solüsyonudur. Seyyal Hulasalar: Bitkisel veya hayvansal droglardan etken maddelerin perkolasyonla elde edilmiş konsantre, alkollü veya hidroalkollü preparatlarıdır. Enfüzyon: Bitkisel veya hayvansal droglarda bulunan etken maddelerin, sıcakta maserasyonla elde edilmiş sulu solüsyonlarıdır. Dekoksiyon: Bitkisel veya hayvansal drogların etken maddelerinin, soğuk veya sıcakta maserasyonla elde edilmiş sulu solüsyonlarıdır. Solüsyonların Hazırlanış Metotlarına Göre Sınıflandırılması Solüsyonlar çözündürme, maserasyon, perkolasyon, distilasyon, v.b. çeşitli işlemlerle üretilmekle beraber hazırlama metodları başlıca üç ana gruba ayrılmaktadır. 1. Çözündürme metodu ile hazırlanan solüsyonlar, 2. Kimyasal reaksiyonla elde edilen solüsyonlar, 3. Ekstraksiyonla hazırlanan solüsyonlar. Çözündürme metodu ile yapılan çalışmalarda gerektiğinde toz edilmiş madde çözücü içersine konur ve gerekiyorsa ısıtmak, karıştırmak sureti ile eritilir. Kimyasal reaksiyonlarla hazırlanan solüsyonlarda formüldeki iki madde birbiri ile veya çözücü yardımı ile bazı işlemlerle reaksiyona girer ve sonuçta ortamda çözünen yeni bir etken madde oluşur. Liqueur de Fowler, Solution subacetate d’aliminium da olduğu gibi. Ekstrasyon işlemi ile, drogun istenilen etken maddesi bir çözücüye alınır. Katran suyunda olduğu gibi gerektiğinde ekstrasyonun verimini arttırmak veya ekstraksiyonu hızlandırmak için yüzey etken özellikte bir yardımcı madde ile birrlikte kullanılır (Tween 20 v.b.) 7 Özel Solüsyonlar Yukarıda yapılan gruplar dışında solüsyonlar sterilite özelliğine göre iki gruba ayrılır. Bunların uygulama alanına göre hazırlanışında özel işlemler de gerekmektedir. Steril Solüsyonlar: Ambalajlama işleminin dışında, diğer Farmasötik preparatların özelliğini taşır. Göz, kulak, burun için kullanılan formüller, Parenteral Diyaliz Solüsyonları, Perfüzyon Solüsyonları (Serumlar) ve injeksiyonluk solüsyonlar da bu grup preparatlardır. Steril olmayan solüsyonlar: Ağız yolu ile kullanılan solüsyon şeklindeki formüller bu gruptadır. Bu grup preparatlanrın gerek hazırlama gerekse kullanma esnasında mutlaka mikrobial kontaminasyonu önleyici tedbir alınmalıdır. Solüsyon şeklindeki ilaçlara konservan maddeler, aromalar v.b. maddeler ilave edilir. Solüsyonların kullanımını cazip hale getirmek ve zamanla meydana gelebilecek bazı renklenme olaylarını gizlemek için Gıda Maddeleri Tüzüğü’ne göre izin verilen ve FD & C boyaları ile istenilen renge boyanır. Solüsyonların Hazırlanmasında Etkili Faktörler Isı: Solüsyonların hazırlanmasında çözünen maddelerle fazlar arasında enerji alışverişi negatif ise ısı dışarı verilir (exotermik olay); eğer enerji alış verişi pozitif ise sistemde ısı absorbsiyonu olur. Buna da endotermik olay denir. Endotermik olaylarda çözünen ve çözücü karışımı ısıtılırsa katı maddenin erime oranı artar. Ekseri tuzlar bu karakterdedir. Isı arttırılarak çözünen madde miktarı artar ve belli bir değerden sonra çözünen madde miktarı doymuş çözelti verecek şekilde fazlalaşır. Bazı maddeler ise eritici içinde erirken ısı verir ve çözeltinin harareti artar. Exotermik reaksiyon gösteren bu maddelerin karışımı ısıtılırsa erime kabiliyetleri azalır. Örneğin Kalsiyum hidroksit, Kalsiyum sülfat, Kalsiyum gliserofosfat bu özellikteki maddelerdir. Bazen ısının katı cismin erime kabiliyeti üzerinde fazla etkisi olmadığı görülür. Örneklemek gerekirse çözeltiyi ısıtma veya soğutmanın Sodyum klorürün sudaki çözeltileri hazırlanırken etkisi olmaz. Elektriksel etkiler: Solüsyonlardaki fazlar arasındaki iç etkileşmeler özellikle iyon, dipol olayları çözünme hızı üzerine etkilidir. Karıştırma: Genellikle çözünmeyi hızlandıran bir faktördür. Karıştırma esnasında katı parçacıklar zaman zaman saf solvanla temas eder; diğer taraftan çözücü ile temas eden katı partiküllerin yüzeyi genişler. Solüsyonların formülasyonunda hazırlanan ürüne ve kullanılan maddelerin özelliklerine bağlı olarak gösterilen karıştırıcı tipleri kullanılır. Parça büyüklüğü: Çözünen maddelerin parçacıklarının boyutları küçüldükçe yüzeyi genişler ve çözünme artar. Madde ne kadar ince toz edilirse sıvı faz içinde o kadar kolay erir. Maddelerin birbirinin çözünürlüğü üzerine etkisi: Aynı faz içinde bulunan maddelerin formül yapıları, polar ve non polar özellikte olmaları çözünürlük üzerine etkilidir. Benzer yapıdaki maddeler birbiri içersinde çözünür. (Similia Similibus Solvantur). Molekül ağırlıkları büyük olmamak koşulu ile polar gruplar içeren ve polar grupları su ile hidrojen bağları teşkil etmeğe kabiliyetli olan organik maddeler suda erirler. Bu bakımdan etken olan: Polar gruplar: Hidroksil, aldehit, asit, amin ve fenol grupları gibi. Non-polar gruplar suda erime özelliğini azaltır. Organik moleküldeki halojenler de molekülü ağırlaştırdıkları için çözünmeyi azaltır. 8 Çözünürlüğün Artmasına Etkili Yardımcı Maddeler Bazı maddelerin çözünmesi, birlikte kullanılan diğer madde yardımıyla arttırılabilir. Üretan ilavesi ile kinin’in; benzoik asit veya salisilik asit ile de kafeinin sudaki çözünürlüğü arttırılabilir. Mişterek iyon etkisi: Az çözünen bir madde bile bu maddenin yapısında bulunan aynı iyonlardan birini içeren diğer bir madde aynı solvan içinde bulunduğunda çözünürlük değişir. Örneğin su içinde İyot ve KI birlikre bulunduğu zaman iyodun çözünürlüğü artar. Bu durumdan alkollü ve sulu iyot çözeltileri hazırlanırken faydalanılmaktadır. PH: Bir çok madde asit veya bazik karakterdedir. Bu sebetpen çözünürlükleri ortamın pH sına bağlıdır. Örneğin bir çok alkaloidler suda çözünmezler, halbuki tuzları kolay çözünür. Basınç: Özellikle gazların çözünmesinde basıncın artması maddenin çözünürlüğünü arttırıcı bir etkendir. Yüzey etken maddelerinin etkisi: Esanslarla aromatik su hazırlanışında olduğu gibi yüzey etken maddeler yardımı ile çözünürlük artabilir. Özellikle Tweenler (bilhassa Tween 20) esansların suda çözünürlüğünü arttırır. Solüsyonlarda Kullanılan Çözücüler Bu grup ilaçlar üretilirken, etken maddenin yapısına ve ilacın uygulama alanına göre çözücü seçimi yapılır. Çözücülerin özelliklerinin çok iyi bilinmesi gerekir. Çözücünün özellikleri: Çözücüler kimyasal yapı bakımından stabl (dayanıklı) ve inert olmalı, toksik olmamalı ve allerji meydana geirmemelidir. Organ sıvıları ile geçimli ve kolay karışabilir olmalıdır. Kesinlikle iritan olmamalıdır. Bu amaçla en çok kullanılan çözücüler: Su ve çeşitleri, alkoller, yağlar, ester ve eter yapılı maddelerdir. Çözücüler muhtelif şekillerde gruplanır. İlaç üretimi için en uygun sıvağ gruplaması ve sıvağ örnekleri aşağıda gösterilmiştir. I. Hidrofil sıvağlar: Bu grupta su ve su ile karışabilen sıvağlar vardır. Su ve çeşitleri, farklı derecelerde dilue edilmiş (Seyreltilmiş) etanol, aseton, gliserin, monoetanolamin, propilen glikol, trietanolamin, isopropilalkol, polietilen glikolller (düşük vizkoziteli türevler) şarap, sirke ile bu maddelerin bir veya bir kaçının karışımı sayılabilir. II. Hidrofob sıvağlar: Bu grupta su ile karışmayan veya kolay buharlaşan çözücüler vardır. Sıvı yağlar, eter, etiloleat, isopropil miristat, sıvı parafin, oromatik hibrokarbonlar, eter. Eczacılıkta Kullanılan Çözücülerin Yapıları ve Özellikleri DİSTİLE SU (Aqua Destillata, Eau Distillée) Eczacılıkta sadece su terimi ile distile su anlaşılır. İyi bir sıvağdır, ucuzdur; ayrıca vücut sıvılarının yapısına da uygundur. Deiyonize su veya iyi kaliteli bir çeşme suyundan hareket edilerek normal şartlarda distilasyon veya vakum distilasyonu ya da buhar ile distilasyon yapılarak hazırlanır. Suyun sertliğinin giderilmesi için distillenecek suya sodyum hekza meta fosfat (Calgon) ilave edilir veya öncelikle bir katyon tutucudan (Zeolit v.b.) geçirilir. 9 Distile su hazırlanmasında en önemli hususlar aşağıda bildirilmiştir. 1. Distilasyon esnasında toplanan distilaya distillenen sudan sıçrama olmamalıdır (Buharlaşma, Kontaminasyon) 2. Hazırlanan distile suya çevresinden veya atmosferden bir bulaşma olmayacak şekilde önlem alınmalıdır. Toplama kabı v.b. malzemeler temiz olmalıdır. Sistem kontamine olmayacak şekilde tamamen kapalı devre halinde olmalıdır. Hazırlanışı: Genel olarak cam, emaye ve paslanmaz çelikten yapılmış distilasyon cihazlarında ısı yardımı ile hazırlanır. Distile edilecek ve içilebilir özellikteki su, gaz, elektrik veya su buharı ile hazırlanır. Buharlaşan su bir soğutma sistemi yardımı ile yoğunlaştırılır ve distile su elde edilir. Son yıllarda geliştirilen pahalı metodlar olan Elektrodializ Metodu ile Ters Osmoz Metodları da saf su hazırlamakta kullanılmaktadır. Ters osmoz olayı ile özellikleri distile suya yakın ve daha ucuz olan, endüstride geniş bir kullanım alanına sahip saf su hazırlanmaktadır. Az miktarda distile su üretimi için Pyrex camdan yapılmış, muhtelif şekillerde aletler kullanılır. Distilasyon işlemi esnasında bakır, demir veya diğer metal iyonlarının suya karışmaması gerekir. Cihazın içi saf kalay ile kaplanır. Sistemin elektrik veya su buharı ile çalışanları vardır. Elektrikli sistemlerin cereyan sarfiyatı dolayısıyla masrafı daha fazladır. Su kesildiği zaman cereyan otomatik olarak şamandıra vasıtası ile kesilir ve aletin zarar görmesi engellenmiş olur. Distilasyon cihazına gelen suyun deiyonize su olması tercih edilir. Böylece kazanda çabuk kireç bağlanmasının önüne geçilmiş olur. Sanayide büyük miktarlar distile su hazırlamak için vakumlu sistemler yapılmıştır. Ayrıca Ponzini, Köttermann ve Barnstead adı ile bilinen ve distile su hazırlanmasında kullanılan geliştirilmiş sistemler vardır. Cihazın çalışması: Şehir suyu soğutucudan geçip su trompu vasıtası ile önce su seviye ayarlayıcısına ve oradan da ön buharlaştırıcı da istenilen seviyeye kadar dolar. Ön buharlaştırıcıdaki su seviyesi taşırma borusu vasıtası ile ayarlanır. Ön buharlaştırıcıda ısı ile meydana gelen buhar, ısı eşanjörünün serbentine girip ikinci evaporatörü distile su ile doldurur. Kondense olan distile su şamandırayı doldurur ve vakum altında ikinci defa üst soğutucunun bulunduğu kısımda 40˚ C da vakum altında elde edilen su toplama kabında birikir. Distile Su Çeşitleri Hazırlanan distile suya kullanılış amacına göre bazı işlemler yapılır ve değişik özellikle distile su hazırlanır. İnjeksiyonluk su: Taze distillenmiş sudur. Parenteral preparatların 1000 ml ye kadar olan miktarları ve göz damlalarının hazırlanmasında kullanılır; steril ve apırojen özellikte hazırlanır. Hazırlandıktan sonra 12 saat ve daha fazla bekletilirse injeksiyon preparatlarında kullanılmamalıdır; üretildiği iş gününde kullanılamlıdır. Steril injeksiyonluk su: Tek doz halinde ve 1 litre hacmine kadar olan parenteral preparatlar için çözücü olarak hazırlanan distile veya bidistile sudur. Taze distillenmiş distile su, seçilen bir sterilizasyon metodu, kaynatma, buhar sterilizasyonu, UV ışınlarla sterilizasyon, steril filtrasyon v.b. yöntem ile sterilize edildikten sonra 1-2 gün içinde kullanılmalıdır. Steril injeksiyonluk su ağzı çok iyi kapatılmış küçük hacimli kaplarda bir ay süre ile saklanabilir. 10 Bakteriyostatik içeren injeksiyonluk su: İnjeksiyonluk su özelliklerine uygun olarak hazırlanır. İçerisine uygun bakteriyostatik madde ilave edilir. 30 ml ye kadar olan preparatlarda tek veya çok dozlu preparatların üretiminde kullanılır. Perfüzyon çözeltilerinde kesinlikle kullanılamaz. Doku ve organların yıkanması için kullanılan steril su: Steril injeksiyonluk su özelliklerine uygun olarak kullanılabilir. Miktarın büyük olmasına karşın partiküller madde miktarı parenteral infüzyonlar için verilen değerlere uymayabilir. Etiketin üzerinde “yıkama amacı ile kullanılan su” (irrigation) için kullanılacağı mutlaka yazılmalıdır. Su Çeşitlerinin Standartları İçme suyu için aerobik mikrobiyal sayım ml de 500 koloni (colony) oluşturan birim (cfu) miktarı olarak tanımlanır. Saf suda ml de cfu değeri 100, injeksiyonluk suda 50 olarak verilir. Bidistile su (Aqua bidistillata, Eau bidistillée): Suyun iki defa distile edilmesiyle, diğer bir tanımla distile suyun yeniden distillenmesi ile hazırlanır. Apirojen bir sudur; yani pirojen içermez. Distile suyun özellikleri: Yeni distillenmiş bir su Cl- , SO42-, NH4+, Ca2+ ve ağır metaller ile redüktör maddeler içermemelidir. Buharlaştırma artığı milyonda 10-30 ppm den fazla olmamalıdır (bu değer yaklaşık olarak 0,1 ppm – sodyum klorürden yüksek olmamalıdır). Elektrik geçirgenliği 20˚C de 1 megohm (mikrohm) dan fazla olmamalıdır. Distile suyun saklanması: Distile suyun özelliklerine saklandığı kap, saklama süresi, ısı, ışık ve hava etkilidir. Hazırlandıktan hemen sonra kullanılması, eğer uzun müddet saklanacaksa 120˚C de 1 saat sterilize edilmesi gerekir. Saklanma esnasında mikroorganizma bulaşması önlenmelidir. İnjektabl preparatların hazırlanmasında kullanılan distile su taze hazırlanmış olmalı; tercihen hazırlandıktan hemen sonra, en geç aynı iş günü kullanılmalıdır. Bazı farmakopeler distile suyun saklanması için koruyucu madde ilavesine müsaade eder (Bakteriostatik içeren injeksiyonluk su). Distile suda yapılan kontrollar: pH ölçülür, pH 5-7 arasında olmalıdır. Sülfat, nitrat, karbonat, kalsiyum, amonyum, ağır metaller, redüktör maddeler aranır. Kullanım yerine göre mikrobiyolojik kontroller (mantar, küf) ve projenite testi yapılır. Deiyonize su (Aqua deionizata) Distile suyun pahalı bir ürün olması nedeni ile özellikle ampul, flakon ve büyük hacimli (20 – 200 ml) şişelerin yıkanmasında şurup v.b. sıvı haldeki ilaçların üretiminde kullanılmak üzere deiyonize su hazırlanır. İsimlendirmeden de anlaşılacağı üzere deiyonize su iyonlarından, yani hem anyon ve hem de katyonlarından (diğer bir ifade ile minerallerinden) kurtarılmış sudur ve çeşitli kapasitedeki deiyonizasyon cihazlarında hazırlanır. Deiyonizasyon işleminde iyon tutucu maddelerle suyun yapısında bulunan yabancı katyonlar ve anyonlar vasattan ayrılır. Suda bulunan anyon ve katyonlar aşağıda gösterilmiştir. Katyonlar: H+, Na+, K+ NH4+, Ca++, Mg++, Fe++ ve Fe+++, Mn++ ve Mn+++, Al+++, Zn++, Cr+++ Anyonlar: Cl-, SO42-, HPO42-, HCO3-, NO3-, HS- yapısındaki iyonlardır. Bunlar iyon değiştirici (tutucu) maddeler ile iyonlarından ayrılır. 11 İyon Tutucu (Değiştirici) Maddeler Suyun iyonlarından kurtarılması Kil, Bentonit, Permutit (Zeolit) gibi doğal orjinli maddeler ile ayrıca Anyon ve Katyon tutma özelliğine sahip doğal ve sentetik reçinelerle yapılır. Bu reçineler de genellikle polimer, kopolimer, kondensasyon ürübü bir yapıdadır. İyon tutucu maddelerin aktif grupları: - Aktif grupları (H+) olan maddeler aktif (katyon değiştirici); Aktif grupları (OH-) olanlar da anyon aktif (anyon değiştirici) özelliktedir. İyi Bir İyon Tutucu Maddenin Özellikleri - Suda ve çözücülerde çözünmemeli, Isıya dayanıklı olmalı, Asit ve baz gibi kimyasal maddelere karşı dayanıklı olmalı, Mekanik mukavemete sahip olmalı, poröz bir yapısı olmalı, Sütun halinde kullanıldığında parçacıkları kesinlikle genişlememeli ve şişmemeli. İyon değiştiriciler aktif gruplarına göre 1- Kuvvetli veya zayıf katyon değiştirici veya 2- Zayıf veya kuvvetli anyon değiştirici özellikte olabilir. Katyon Değiştirici Reçinelerin Yapısı ve İyon Tutma Özelliği Katyon tutucu reçinelerin genel yapısında (H+) aktif iyondur ve genel olarak RH; KA; EH şeklinde gösterilir. İyon tutma özelliği gösteren aktif (H+), -COOH; SO3 H ve – (fenolik) OH gruplarında bulunur. Bu grupları içeren iyon tutucu maddeler: - Fenol sulfonik asit polimerleri, Formaldehit kondensasyon ürünleri, Stiren – divinil benzen polimerleri, Polistiren sulfonik asit polimerleridir. Zeolit katyon değiştirici olarak kullanılan ve deiyonizasyon yapan ilk bileşiktir. Zeolit: Na2O, Al2O3, 2SIO2,6H2O ( Al, Na Silikat) genel yapısındadır. Yapısıındaki sodyum iyonu yardımı ile sudaki Ca ve Mg iyonlarını tutar. İyi bir katyon tutucudur. Formüldeki (Na+) iyonu, (Ca++) ve (Mg++) ile yer değiştirir.Burada iyon tutulma olayı; 2NaR + CaSO4 CaR2 + Na2SO4 2NaR + MgCl2 MgR2 + 2NaCl 2NaR + Ca(HCO3)2 CaR2 + 2NaHCO3 şeklinde yürür. 12 Anyon Tutucu Reçinelerin Yapısı ve İyon Tutma Özelliği Anyon tutucu reçinelerin genel yapısında (OH) aktif iyondur ve genel olarak ROH; AA; EOH şeklinde gösterilir. İyon tutma özelliği gösteren aktif gruplar Primer, sekonder ve tersiyer amino (-NH2) gruplarıdır. Bu grupları içeren iyon tutucu maddeler : - Aromatik amin ile formaldehit kondensasyon ürünleri, Kuaterner amonyum ile aromatik amin türevleri, Alifatik aminler, Dietil amino etil selüloz bileşikleridir. Katyon tutucu reçinelerle çalışırken (R): Sentetik reçineyi ifade ettiğinden kimyaca aktif gruplarına göre oluşan reaksiyonlar: 2NaR + CaSO4 2HR + CaSO4 EH + NaCl CaR2 + Na2SO4 CaR2 + H2SO4 ENa + HCl şeklinde yürür. Anyon tutucu reçinelerle çalışırken deiyonizasyon olayında meydana gelen reaksiyonlar: ROH + Cl- RCl + (OH)- RNH3(OH)- + HCl RNH2HCl + H2O EOH + XM EX + MOH EOH + NaCl Ecl + NaOH şeklindedir. Deiyonizasyon işlemi sütunlar halinde hazırlanan ve içine iyon değiştirici maddeler yerleştirilmiş deiyonizasyon cihazlarında yapılır. Bunlar iki farklı metod ile çalışmaktadır: 1- Çift yatak metodu: Anyon ve katyon tutucular ayrı iki sütuna yerleştirilmiştir. Bu durumda her bir sütunun iyon tutucu özelliği farklıdır. İyon tutucunun özelliğine göre de Konvansiyonel metod veya Ters işlem metoduna göre iki çeşit çalışma yapılır. a- Konvansiyonel metod: Arıtılacak su önce kuvvetli katyon tutucu, sonra da zayıf anyon tutucu reçineden geçirilir. I. İşlem: Kuvvetli Katyon Tutucu reçine sütununda temizlenecek sudaki Ca, Mg, Na iyonları tutulur ve bunlardan H2CO3, HCl, H2SO4 oluşur. Bu ürün; II. İşlem: İkinci sütundaki Zayıf Anyon Tutucu reçineden geçirilir. Bu sütunda 2AOH + H2SO4 A2SO4 + H2O reaksiyonu yürür ve su oluşur. b- Ters işlem metodu: Arıtılacak su önce kuvvetli anyon tutucu sonra da zayıf katyon tutucu maddeden geçirilir. I. İşlem: Kuvvetli Anyon Tutucu reçine sudaki karbonat, klorür iyonlarını tutar. Sonra: 13 2- Kaışık yatak metodu (Mixed-Bed): Anyon ve katyon tutucu reçineler tek bir deiyonizasyon cihazı içindedir ve yukarıda çift yatak metodunda belirtilen olay aynı sütunda gerçekleşir. İyon Değiştirici Maddelerin Rejenerasyonu Deiyonizasyon işlemleri esnasında yapısında tuttuğu iyonlardan dolayı iyon değiştiricilerin iyon tutma özelliği (aktivitesi) zamanla biter; ancak rejenere edildikten sonra yeniden kullanılabilir. Her 2-3 haftada bir veya gerektiğinde sistemin rejenerasyonu yapılmalıdır. Burada süre, şehir suyunun sertliğine ve cihazdan geçirilen suyun miktarına bağlıdır. Cihaza gelen şehir suyu bulanık veya iyi süzülmemiş ise suyu filtrasyonla veya önceden çeşitli filtrelerden süzerek organik maddelerden kurtarmak lazımdır. Anyon aktif iyon tutucu üzerinden, kapasitesine göre hesaplanmış miktarda ve konsantrasyonu % 15 olan NaOH, geçirilir ve sonra yıkama suyu ile nötr reaksiyon gösterinceye kadar temiz su ile yıkanır. Katyon aktif iyon tutucu üzerinden de kapasitesine göre hesaplı miktarda % 10 luk HCl geçirilir ve sonra reçineler su ile nötr reaksiyon gösterinceye kadar temiz su ile iyice yıkanır Reçinelerin rejenerasyonunda meydana gelen kimyasal reaksiyonlar RCa + 2 HCl RH2 + CaCl2 RCl + NaOH ROH + NaCl Deiyonize Suyun Pirojenik Durumu Genel olarak hazırlanan deiyonize sular apirojen değildir (içinde pirojenik madde bulunabilir); ancak yeni geliştirilen ve çok pahalı deiyonizasyon cihazları ile pirojensiz deiyonize su da hazırlanabilmektedir. Diğer Hidrofil Çözücüler Etanol (alkol): Renksiz, akıcı ve uçucu özellikte, hafif fakat özel kokulu, yakıcı lezzetli bir sıvıdır. 78 º de kaynar, fakat daha düşük derecede de buharlaşabilir ve alev alır. Su aseton, kloroform, eter ve organik eriticilerin bir çoğu ile karışır. Alkol ve yüksek dereceli alkol içeren preparatlar anorganik tuzları, sudaki çözeltilerden çöktürür. Arap zamkı, sulu alkollü çözeltilerinden alkol miktarı % 35 den büyük olunca çöker. Kuvvetli oksidan maddeler ve alkaliler etki eder; renklenme ve siyahlaşma görülür. Alkol sudan sonra eczacılıkta çok kullanılan ve çözücü özelliği en iyi olan solvandır. Çözme kabiliyeti su kadar iyi bir maddedir. Ancak bir çok maddeler sulu vasatta hidroliz oldukları halde alkollü ortamda bu reaksiyon görülmez veya çok yavaş meydana gelir. Ayrıca preparatlarda alkol mevcudiyeti mikroorganizma üremesini engeller. Alkol ve çeşitli miktarda su ilavesi ile hazırlanan alkol-su karışımları hidroalkolik çözücüler olarak bilinir. Her çeşit farmasötik formül hazırlanışında sıvağ ve çözücü olarak kullanılır. Aseton: Renksiz, karakteristik kokulu, parlayıcı, uçucu bir sıvıdır. 55 º de distillenir. Sudaki solüsyonu turnusola karşı nötr bir reaksiyon gösterir. 14 SPRE Y ( SPR AY) Sprey, özel alet aracılığıyla püskürtülen sıvı ve püskürtme şeklinde kullanılan ilaç anlamına gelmektedir. (açıklamalı tıp terimleri sözlüğü Prof. Dr. Utkan KOCATÜRK) Bu tip ilaçlar inhalasyon gibi solunum yollarının mukoz membranları ve pulmoner epitelin sağladığı geniş yüzey alanı sayesinde hemen hemen intravenoz injeksiyona yakın hızda emilim sağlar. Ayrıca ağız içine püskürtülmek sureti ile uygulanan spreyler, ilacın kılcal damarlar tarafından emilip doğrudan sistemik dolaşıma geçmesini sağlar, böylece ilaç karaciğer ve bağırsakları atlayıp ilk geçişte metabolize edilmekten kurtulur. Bu uygulama yolunda da ilaç püskürtülürken hava içinde küçük damlacıklar haline gelir ve özellikle solunum yolu hastalıkları olan hastalarda (örneğin astım veya kronik obstruktif akciğer hastalığı) etkili ve uygun bir yoldur. Çünkü ilaç doğrudan etki göstermesi gereken bölgeye ulaşır ve sistemik yan etkiler en aza indirgenmiş olur. Spreyler, uygulama kolaylığı sayesinde özellikle düşük hacimli sıvı preparatların uygulamasında tercih edilebilen bir şekildir. Özel püskürtme mekanizmaları her sıkmada sabit bir hacimde sıvının püskürmesine neden olur. Bu miktar şişe içindeki sıvı miktarından bağımsız olmakla beraber mekanizmanın özelliklerine göre değişiklik gösterir. Piyasada kullanılan spreylerin püskürtme mekanizmaları ilacın doğru dozlaması için büyük önem taşır. Örneğin bir püskürtmede 1.25 mg etken madde uygulanacaksa ve preparatın etken madde miktarı 13,9 mg/ml ise bir püskürtmede 1,25mg / 13.9 mg.ml-1 = 0.09 ml sıvının mekanizma tarafından püskürtülmesi gerekmektedir. Sprey şeklinde uygulanacak preparatların etken madde konsantrosyonları püskürtme mekanizmalarının kapasitesine göre ayarlanır. Koroner Vazödilatörlerin Sprey Olarak Uygulanması: Anjinal atakların tedavisinde ve akut profilaksisinde ve sol kalp yetmezliği yada pulmoner ödemle birlikte gelişen akut miyokard infarktüsün acil tedavisinde kullanılan İsosorbid dinitratın dilaltı (5 mg) uygulanmasına kıyasla % 40, per-oral uygulanmasına kıyasla % 65 daha yüksek biyoyararlanım gözlenmiştir. (Prospektüs İso-Mack Sprey Abdi İbrahim). Su, alkol, eter, kloroform ve uçucu yağların çoğu ile karışır. Ekstraksiyon işlemlerinde menstrum olarak ve çabuk buharlaşma özelliği sayesinde film oluşturma özelliğindeki formüllerde sıvağ olarak kullanılır. Bazı losyon formüllerine girer. Gliserin: Berrak, renksiz, şurup kıvamında, tatlı lezzetli bir sıvıdır. Havanın neminden rutubet çeker. Solüsyonları nötraldir. Su, alkol, etil asetat ve asetonla karışır. Eter, mineral yağlar, uçucu yağlar ve bitkisel yağlar, halojenli hidrokarbonlarda erimez ve karışmaz. Kuvvetli oksidan maddelerle muamele edildiğinde patlamaya sebep olur. Eser miktarda demir ihtiva eden gliserin fenol, tanen, salisilatlar v.b. maddelerle siyahlaşma gösterir. Gliserin iyi bir solvan olup nem çekme özelliği sebebi ile preparatlarda nemli ıslak bir görünüş temin eder. Deriyi yumuşatıcı özelliği vardır. Sıvağ olarak gliserin ile hazırlanan farmasötik preparatlara gliserit adı verilir. Mono ethanolamin: HO. CH2.CH2.NH2 yapısında berrak, renksiz, oldukça kıvamlı hafif amonyak kokulu, ışıktan etkilenen bir sıvıdır. 167 – 173 º de distillenir. Su, alkol, aseton, gliserin ve kloroformla her oranda karışır. Esansları çözer; eter, heksan ve sabit yağlarla karışmaz. Çözücü olarak ve ayrıca yağ asitleri ile meydana getirdiği sabunlarla hazırlanan krem, losyon v.b. formüllerin yapısına girer. 15 Propilen glikol: Fiziksel özellikleri bakımından gliserine oldukça benzeyen bu madde CH3.CH(OH).CH2.OH yapısında berrak, renksiz, koyu kıvamlı, kokusuz 190 º de kaynayan bir sıvıdır. Nemli havada rutubet çeker. Su, alkol, aseton, kloroform ve eter ile karışabilir. Uçucu yağları çözer. Sabit yağlarla karışmaz. Birçok vitaminler, steroidler, barbitüratlar için iyi bir solvandır; burun damlaları için iyi bir sıvağdır. Trietanolamin: karışım bir yapı gösterir ve önemli kısmı N(C2H4OH)3 olup, dir miktar diethanolamin ve monoethanolamin’den oluşmuştur. Renksiz veya çok açık sarı renkli, kıvamlı ve higroskopik bir sıvıdır. Kuvvetli baz özelliğinde olup zayıf asitlerle kolayca tuz yapabilir. Su, alkol, kloroformla karışır. Yağ asitleri ve bilhassa oleik asitle meydana getirdiği bileşikler emüglatör olarak kullanılır. Losyon ve krem formüllerine girer. İsopropil alkol: Çözücü özelliği etanole çok benzeyen bu madde çeşitli losyon formüllerinin yapısına girer. Dahilen kullanılmaz. Polietilen glikoller (Macrogoller, Corbovax’lar): Etilen oksit ve suyun farklı şartlarda kondansasyonu ile hazırlanan, değişik molekül yapılı maddelerdir. Genel formülleri: HOCH2. (CH2.O.CH2)n. CH2OH dir. (n) değeri büyüdükçe maddenin fizik yapısı değişir; viskoz sıvı halden, katı mum manzarası alır. Farmasötik Teknoloji’de çok kullanılan polietilen glikoller ve (n) molekül değeri aşağıda verilmiştir. Polietilen glikol 300 Polietilen glikol 400 Polietilen glikol 1540 Polietilen glikol 4000 (n) 5 – 5.75 8 – 10 28 – 36 70 – 85 Polietilen glikoller erime dereceleri uygun türevler veya karışımları merhemler, kremler ve spozituvarlar için sıvağ olarak kullanılır. Şarap ve Çeşitleri Üzümün fermantasyon ürünü olarak hazırlanır. Bekletme süresi ve hazırlamada kullanılan ürünün özelliklerine göre değişik şaraplar elde edilir. Şarap özlellikle ekstraksiyon ile yapılan üretimlerde tercih edilir. Şaraplar alkol içeriğine göre başlıca 5 gruba ayrılır. Şarap çeşitleri Alkol miktarı (%v/v) - Vinium Album – Beyaz şarap – Vin Blanc 9 - Vinium Forte Austerum – Kuvvetli Şarap – Vin De Dessert 15 - Vinium Forte Dulce – Tatlı Kuvvetli Şarap - Vin de Liqueur 15 - Vinium Rubrum – Kırmızı Şarap – Vin Rouge 9 - Vinium Spumans – Köpüren Şarap - Vin Mousseux 11 16 II – Hidrofob Çözücüler Genellikle Farmasötik preparatların hazırlanmasında ve ekstraksiyon işlemlerinde hidrofob çözücüler kullanılabilir. Damar içine uygulanan ilaçlarda yağlar kesinlikle kullanılmaz. Ancak su içinde yağ emülsiyonu şeklinde hazırlanan preparatlar iç faz globüllerinin parçacık büyüklüğünü ayarlamak sureti ile ve özel itina ile kullanılabilir. Sıvı parafin gibi absorbe olmayan yağlar da injeksiyon preparatlarında kesinlikle kullanılmamalıdır. Bu grup sıvağlar aşağıdaki şekilde sınıflandırılır. Bitkisel yağlar: Badem, pamuk yağ, yer fıstığı (araşit), hint, pamuk, susam, koka ve zeytin yağı çok kullanılır. Hint yağı alkolle kolayca karışabildiği için bilhassa alkol ihtiva eden preparatlar için tercih edilir. Kollodyum için % 2 kadar hint yağı ilavesi ile (elastiki yapıda yumuşak kollodyon (colllodion elastique) hazırlanabilir. Yer fıstığı yağı injektabl preparatlar için tercih edilir; linimentler ve ağız yolu ile kullanılan preparatların terkibine girer. Badem yağının (-10 º C) de berrak kalması da önemli özelliğidir. Haricen kullanılan preparatlarda bitkisel yağlardan özellikleri benzeyenler birbirinin terini alır. Bitkisel yağlar kimyasal yönden dayanıklı, sterilize edilebilen maddelerdir. Esterleri, alkali yardımıyla kolayca sabunlaştırılabilir. Etil oleat: Zeytin, badem ve yer fıstığı yağı özelliklerine eşdeğer özellikleri olan bu madde, oleik asit ile etil alkolün esterleştirilmesi ile hazırlanır. İnjektabl preparatlar için uygun bir sıvağdır. Kokusu ve hoşa gitmeyen lezzeti sebebi ile ağız yolu ile verilen preparatlarda kullanılmaz. Viskozitesinin düşük olması ve iyi bir çözücü olması, vücutta süratli olarak absorbe edilmesi bugün geniş bir kullanılma alanı bulunmasına sebep olmuştur. İsopropil miriasat: Kısmen saflaştırılmış miristik asit ile, isopropil alkolün esterleştirilmesinden hazırlanan bu madde, renksiz, hemen hemen kokusuz, düşük viskoziteli bir sıvıdır. Sabit yağlar ve etanol ile karışabilir. Gliserin ve sorbitol ile karışmaz. Bilhassa krem, pomat gibi preparatlarda çok kullanılır. Kolay bozunmaz, oksidasyona ve redüksiyona dayanıklıdır. Sıvı parafin (Paraffine liquide): Renksiz, tatsız ve kokusuz bir maddedir. Doymuş hidrokarbon yapısındadır. Literatürde parafin likit adı ile tarif edilen maddenin viskoziteleri farklı iki şekli vardır. Yüksek viskoziteli sıvı parafin, genellikle pomat şeklindeki preparatların formülüne girer. Bazı hallerde, kronik kabız tedavisinde müleyyin olarak kullanılır. Deriden absorbe olmaz, fakat deri üzerinde ince bir film tabakası meydana getirir. Bilhassa susuz pomat sıvağları ve göz preparatlarında çok kullanılır. Viskozitesi alçak olan sıvı parafin burun ve boğaz için kullanılan spray şekilli preparatların formülüne girer. Bugün yağlı maddelerin akciğerleri tahriş ettiğinin tespit edilmesi nedeni ile, bu yolla kullanılmasının tehlikeli olduğu kanaati hakim olmağa başlamıştır. Aromatik hidrokarbonlar: Bu grubun bazı maddeleri haricen verilen praparatlada sıvağ gayesi ile kullanılır. Örneğin benzen ve ksilol gibi. Eter: Çabuk alev alması ve su ile karışmaması, maddenin dezavantajıdır. Kullanım alanı çok az olmakla beraber dahilen, oral alınan preparatlarda anestezik eter özelliğindeki eter kullanılmalıdır. Buraya kadar sayılan sıvağlar yalın veya karışım halinde farmasötik preparat formüllerinde kullanılır; gerektiğinde bir yüzey etken madde ile de çözündürme özelliği arttırılır. 17 NÖTRALİZE ZEYTİNYAĞ Parenteral preparatların formülasyonunda kullanılan zeytin yağının nötral olarak hazırlanması için önce asitlik derecesi veya asitlik indisi tayin edilir. Sonra nötralizasyon için yağa ilave edilmesi gerekli sodyum karbonat miktarı hesaplanır ve üstüne uygun olarak ilave edilir. (T.K.) ne göre yağın asitlik derecesinin terif ve tayini aşağıda verilmiştir. Asitlik derecesi: 100 g yağda mevcut serbest asidi nötralize etmek için gerekli N KOH çözeltisinin ml olarak miktarıdır. Asitlik derecesini tayin aşağıdaki şekilde yapılır. 5 – 10 g yağ alınır. 30 – 40 ml nötral eter veya mutlak alkolün (Nötral eter ve mutlak alkolün eşit orandaki karışımını hazırlamak için aynı hacimde eter ve mutlak alkol alınır.) eşit orandaki karışımında çözülür. 1 ml fenolftalein reaktifi konur. Ve 1/10 N KOH çözeltisi ile renk (10) saniye sabit kalıncaya kadar titre edilir. Harcanan 1/10 N KOH solüsyonunun miktarı N KOH olarak hesaplanır. Tartılan yağ miktarından 100 g yağ için gerekli N KOH miktarı hesaplanır. Bu değer o yağın asitlik derecesidir. Nötralizasyon İçin Gerekli Sodyum Karbonat Miktarının Hesaplanması Bir yağın nötralizasyonu için yapılan hesaplamayı bir örnekle açıklayalım. Örneğin, 5,4 g yağ tartılmış ve faktörü (=1,021) olan 1/10 N KOH çözeltisinden 3,12 ml sarf edilmiş olsun. Burada: 5,4 g yağ için 3,12 x 1,021 ml = 3,18 ml 1/10 N KOH kullanılmış demektir. 100 g yağ için 59 ml 1/10 N KOH ve dolayısıyla 5.9 ml N KOH gerekecektir. Şu halde tayini yapılan yağın asitlik derecesi 5.9 dur. Bu değer 0,6 sabitesi ile çarpılır ve asitlik derecesi tayin edilen 100 g yağın nötralizasyonu için gerekli kristalize Na2CO3 (sodyum karbonat) miktarı bulunur. Hesaplama yapılırken asitlik derecesini 0.6 sabitesi ile çarpmak yerine, aşağıda verilen bir hesaplama da yapılabilir. 100 g yağı nötralize etmek için asitlik derecesi olarak bulunan değerle, örneğin kontrolü yapılan yağ zeytin ise içerdiği yağ asitlerinden oleik asit miktarı fazla olduğundan oleik asit ekivalan miktarı olan 0.282 sayısı ile çarpılır. Bulunan değer, yağın içerdiği oleik asit miktarıdır. Bu değer 2.5 sayısı ile çarpıldığında ilavesi gereken Na2CO3 (sodyum karbonat) miktarı bulunur. Hesaplanan miktarda billuri sodyum karbonat alınır. Yağ çalkalanarak 45 º ye ısıtılır. Sodyum karbonat ağırlığının onda biri kadar su ile karıştırılıp ezilir ve azar azar sıcak yağa ilave edilir. Kuvvetle çalkalanır, soğutulur ve 24 saat kendi haline bırakılır. Aktarılan yağ süzgeç kağıdından süzülür. Bu yağın sterilizasyonu 135 º - 140 º da 1.5 saat süreyle yapılır. 100 g zeytin yağının oleik asit ekivalanı olan 0,282 sayısı aşağıdaki şekilde elde edilir. 10 100 100 1000 g yağı nötralize etmek için A ml N/10 KOH gerekiyorsa, g yağı nötralize etmek için 10 A ml N/KOH ve g yağı nötralize etmek için A ml N/KOH gerekmektedir. N KOH 282 g oleik aside eşdeğerlidir. O halde 100 gram yağı nötralize etmek için gerekli olan 18 A ml N KOH : 282 x A + 1000 = 0,282 x A g oleik aside eşdeğerli olur. Bu değer (2.5)la çarpılır ve ilavesi gereken sodyum karbonat miktarı bulunur. Aynı metotla nötralize edilen bitkisel sıvı yağlar ve nötralize edilmiş zeytin yağı ile çeşitli injeksiyon preparatları hazırlanmaktadır. Solüsyonların Hazırlanması Solüsyonların hazırlanmasında formülde gram olarak ifade edilmiş bütün maddeler tartılarak alınır; gram olarak verilen miktarı, yoğunluk üzerinden hesap yapmak mümkün olsa bile mezürle ölçmek hatalıdır. Damla ile ifade edilen veya az miktarda verilen sıvı maddeler ancak normal damlalık kullanmak şartı ile damla sayısı ile ölçülebilir. Çözünen maddeler iyice toz edilip, bir karıştırıcı (spatül, baget, mikser) yardımı ile sıvağ içinde veya formülde bulunan ve kendisi için en iyi çözücü olabilecek sıvıda eritilir (Karıştırma konusunda açıklanmıştır) Kristalize haldeki maddeler (sodyum sülfat veya potasyum iyodür gibi), bitkisel ve hayvansal ekstreler iyice toz edilmeli ve tercihen bir karıştırıcı yardımı ile karıştırılarak, erlen, beher veya bir kapsül içinde eritilmelidir. Gümüş protein bileşikleri bir kap içersinde bulunan (oda ısısında) su üzerine ilave edilmeli ve çalkalamaksızın eritilmelidir. Formülde çözücü olarak alkol ve su gibi iki sıvı varsa, alkolde çözünen maddeler alkolde; suda çözünen maddelerde suda çözündürülerek karıştırılır. Alkoldeki sıvılar formüldeki suya ilave edilmelidir. Böylece muhtemel bir çökeltinin kolloidal halde oluşması sağlanır. Bitki ekstreleri tercihen hazırlanmış oldukları çözücüde çözündürülmelidir (Alkol, su veya sulu alkol gibi). Alkaloidler Succus Liquiritiae’nin seyreltik seyreltik çözeltileri ile karıştırılmamalıdır: çözünmeyen çökeltiler meydana gelir. Karışımlarda su veya suda eriyen maddeler mevcut ise görünüşleri tamamen berrak olmalıdır. Dekoksiyon, infüzyon, tentür ile beraber organik tuzlar ve esans ilavesi ile hafif bulanık veya opelesans bir görünüm verilirse ambalajı üzerine mutlaka “ŞİŞEYİ ÇALKALAYINIZ” etiketi yapıştırılmalıdır. Reçetede şurup ve esans varsa, esans en sonra ilave edilir ve iyice çalkalanır. Aksi halde esans ikinci bir faz halinde ayrılır. Genellikle “Liquor Anisatus” içeren preparatlar da “ÇALKALAYINIZ” etiketi gerekmektedir. Viskoz sıvılar, tartıldıktan sonra veya ölçüldükten sonra üzerine formülde bulunan sıvı haldeki diğer maddeler ilave edilir ve çalkalayarak veya iyice karıştırıldıktan sonra bulundukları kaptan daha kolay aktarılır; tercihen kap sıvağ ile tekrar çalkalanmalıdır. Şurup veya gliserin ile birlikte, bunlarda kolay çözünmeyen bir madde verildiği zaman, sıvağ ile seyreltme tavsiye edilmez. Çözünmeyen madde havana konur. Üzerine azar azar viskoz madde ilave edilir ve topaklanmış halde madde kalmayıncaya kadar iyice ezilir; sonra da sulandırılır. Bazı formüllere ilave edilen viskoz maddeler de ortamda erimeyen maddelerin çözmesini güçleştirir. Uçucu sıvılar, genellikle hazırlanmış, soğutulmuş ve süzülmüş preparatlara en son ilave edilir. Taflan suyu, hidrojen peroksit ve amonyak solüsyonlarını içeren formüllerde bu şekilde çalışılır. Uçucu özellikteki maddelerin sıcak haldeki enfüzyon veya karışımlara ilave edilmemesi gerekir. Aksi halde madde kaybına neden olunur. Seyreltildiği zaman çöken sıvılar, solüsyonlar ve bazı etanollü solüsyonların seyreltilmesi halinde kolloid halde veya ince bir çökelti meydana gelir. Bu durumda iyice çalkalamak suretiyle çöken kısmın erimesini sağlamak mümkündür. Çökelti tamamen eritilemediği veya çökme yeniden meydana geldiği zaman şişenin üzerine “ŞİŞEYİ ÇALKALAYINIZ” etiketi koymak gerekir. Reçineli tentürler de seyreltildiği zaman kolloidal 19 halde veya preparatın yüzeyinde yer alan veya muallak halde bulunan reçine ayrılır. Reçineli tentürler sulu faza azar azar ilave edilir. Böylece çok ince dağılması temin edilmiş olur. Aksi halde reçine ayrılır ve kabın cidarlarına yapışır. Bu durumda preparatlar bir yada iki katlı tülbentten süzülmelidir. Pamuk asla kullanılmamalıdır. Reçine parçacıklarının bir kısmı da süzme esnasında tutulur ve bir miktar kaybolabilir. Ayrıca bazı hallerde ortama arap zamkı musilajı, asit veya tuz ilavesi de çökmeyi güçleştirir. Solüsyonların Stabilizasyon ve Konservasyonu Sıvı preparatların stabilizasyonundan gaye, içerdikleri etken maddenin preparat tüketilinceye kadar fiziksel ve kimyasal bir değişikliğe uğramadan dayanıklı kalmasıdır. Preparat için özel bir durum yoksa dayanıklılık süresi majistral reçeteler için 1 gün ile 1 yıl arasında, spesialiteler için 1-5 jıl arasında kabul edilir. Antibiyotik, hormon, aşı ve serumların, ambalajları üzerinde “Son kullanma Tarihi” mutlaka belirtilmelidir. Ayrıca saklama şartlarını da “Serin yerde Saklayınız”, “Buzdolabında Saklayınız” veya “Işıktan Muhafaza Edilmelidir” şeklinde hastaya bildirmek, açıklamak ve hatırlatmak gerekir. Solüsyon şeklindeki ilaçlar stabilite yönünden en kolay ve en süratli bozulur. Bozunmaya etkili faktörler aşağıda verilmiştir. Dahili sebepler: Etken maddeler veya etken madde, çözücü veya yardımcı madde arasındaki etkileşme reaksiyonları, hidroliz veya yavaş cereyan eden diğer kimyasakl reaksiyonlar önemli rol oynar. Harici sebepler: Isı, ışık, hava, oksijen, nem, ilacın primer ambalaj ile teması ve mikroorganizma bulaşması preparatların stabilitesine etkili olur. Solüsyon şeklindeki ilaçlarda saklama esnasında meydana gelen değişmeler başlıca 3 gruba ayrılabilir. 1- Fiziksel Değişmeler Viskozite değişmesi: İlacın formülündeki çözücünün buharlaşması ile viskozitesinin artması veya kristalizasyon oluşur. Formülün su çekerek konsantrasyonunun değişmesi veya reklenme ve benzeri olaylar meydana gelir; viskozite değişir. 2- Kimyasal değişmeler Bu olaylar bir veya birden çok faktör etkisi ile oluşur. Hidroliz: Glikosidler, novokain, penisilin-G sodyum ve steroid solüsyonlarında görüldüğü gibi pH ya bağlı ve süratli ilerleyen bir reaksiyondur. Bu sebeple, solüsyonda pH yı ayarlamak ve vasata tampon ilave etmek çok önemlidir. Örneğin, novakin çözeltileri pH 3-6 da dayanıklıdır. Bu nedenle solüsyonların hazırlanmasında bu değere dikkat edilmelidir. Oksidasyon: Adrenalin, vitamin C, balık yağı, tetrasiklin preparatlarında görülen bu olaya engel olmak için, solüsyonlar azot ve karbondioksit gazı altında hazırlanır; gerekiyorsa ambalajlanır. Solüsyonlarda kullanılan suyu kaynatarak içinde erimiş halde bulunan oksijenden kurtarmak gerekir. Çalışmalarda taze distillenmiş distile su kullanılması da aynı gaye içindir. Ayrıca vasata antioksidan maddeler ilave edilir. Uygun konsantrasyonda sodyum metabisülfit, bütil hidroksi anisol, askorbil palmitat, propil gallat ve takoferoller gibi maddeler kullanmak ta faydalıdır. Metallerde oksidasyona sebep olur. Örneğin eser sayıda demir ve bileşikleri pek çok sayıda kimyasal madde ile reaksiyona girer; Vitamin C ile olan reaksiyon en sık rastlanan olaydır. 3- Mikrobiyolojik Değişmeler Sterilize edilmiş veya aseptik hazırlanmış bir preparata kullanılma esnasında mikroorganizma bulaşması veya bir göz damlasının ambalajı açıldıktan sonra ve kullanma esnasında kontamine olması (mikroorganizma ile bulaşması) bakteriyel değişmeye sebep olur. Limonata, posyon, enfüzyonlar ve göz damlalarında bu değişmelere çok sık rastlanır. Mikrobiyolojik bozunmalar şuruplara ilave edilen benzoik asit, sodyum benzoat, parabenler, sorbik asit, kloroform, fenil – etil alkol ve etanol gibi konservan maddelerle önlenebilir. 20 Konjestif Kalp Yetmezliğinin Tedavisi I. KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİ HAKKINDA GENEL BİLGİ Konjestif kalp yetmezliği (KKY), Kalbin vücuda gerekli olan yeterli kanı pompalayamaması durumudur. KKY, kalp kasının kasılma yeteneğinin bozulması veya kalbin artmış iş yüküne bağlıdır. KKY’de, kan hacminde ve hücreler arası sıvıda fizyolojik sınırların üstünde artış meydana gelir; kalp, venler ve kılcal damarlar bu nedenle genişlemişlerdir. Bu etki sağ kalp yetmezliğinde de periferik ödem şeklinde vücutta yaygın olarak ve sol kalp yetmezliğinde pulmoner konjesyon şeklinde ortaya çıktığından, hastalık, “konjestif” kalp yetmezliği olarak adlandırılmaktadır. KKY’ne zemin hazırlayan hastalıklar, arteriyosklerotik kalp hastalığı, hipertansif kalp hastalığı, kalp kapak hastalıkları, dilate kardiyomiyopati ve konjenital kalp hastalıklarıdır. Kalp yetmezliğinin en sık rastlanan sebebi, koroner arter hastalığına bağlı sol kalbin sol kalbin sistolik fonksiyon bozukluğudur. Akut Myokard enfarktüsünden ölümlerin azalması nedeniyle yeni tanı konulan KKY hastalarının sayısı artmaktadır. KKY tedavisinin amacı kardiyak debinin arttırılmasıdır. Üç grup ilacın, semptomların giderilmesinde ve hayatın uzatılmasında etkili oldukları saptanmıştır: 1) miyokardın iş yükünü azaltan vazodilatorler; 2) hücre dışı (ekstraselüer) sıvı hacmini azaltan diüretikler ve 3) kalp kasının kasılma gücünü arttıran inotropik ilaçlar. (Dikkat: Bu ilaçlar kalp yetmezliği semptomlarını giderir, ancak altta yatan patolojik olayı geri çevirmezler.) Kalp yetmezliğinde kullanılan ilaçların etkilerini ve kalp yetmezliği sonucu ortaya çıkan kompenzatuvar mekanizmaları anlayabilmek için miyokard kasılmasının fizyolojik özelliklerinin bilinmesi esastır. KONJESTİF KALP YETMEZLİĞİNİN TEDAVİSİDE KULLANILAN İLAÇLAR VAZODİLATÖRLER DİÜRETİKLER İNOTROPİK İLAÇLAR Kaptopril Bumetanid Digitoksin Enalapril Furosemid Digoksin Hidroklorotiyazid Dobutamid β-Adrenerjik Metolazon Amrinon Fosinopril ACE inhibitörleri Kardiyak glikozidler agonist Lizinopril Kinapril Milrinon Hidralazin İzosorbid Minoksidil Sodyum nitroprusit 21 Fosfodiesteraz inhibitörleri II. KAS KONTRAKSİYONUNUN FİZYOLOJİSİ Myokard, düz ve çizgili kaslar gibi, uyarılmaya membran depolizasyonu ile yanıt verir; bunu kontraktil proteinlerin kısalması izler ve bunun ardından gevşeyerek istirahat durumlarına dönerler. Ancak uyarılan kas liflerinin sayısına bağlı olarak değişik derecelerde kasılan çizgili kasların aksine kalp kası hücreleri tek bir hücre uyarıldığında uyarıya bir bütün olarak yanıt verecek şekilde discus intercalarislerden birbirlerine bağlanmışlardır. A. AKSİYON POTANSİYELİ Kalp kası hücreleri elektriksel olarak uyarılabilirler. Ancak diğer kas ve sinir hücrelerinden farklı olarak kalp kası hücreleri, sinoatriyal (SA) ve atriyoventriküler (AV) düğümlerde bulunan özel “bacemaker” hücrelerin oluşturduğu spontan ve intrinsik bir ritim ile kasılırlar. Aynı zamanda kalp kası hücrelerinin (0’dan 4’e kadar) 5 kısma bölünebilecek uzun bir aksiyon potansiyeli vardır. Şekilde bir punjike lifin aksiyon potansiyeli gösterilmiştir. Depolarizasyon ve polarizasyonda rol alan Na+, K+, Ca++, iyonları sarkolemma zarındaki kanallardan geçerken bir akım oluştururlar. Aksiyon potansiyeli boyunca bu kanallar açılır ve kapanırlar; bazı iyon konsantrasyonlarındaki değişikliklere duyarlıyken diğerleri ATP yada voltaj değişikliklerine duyarlıdır. B. KALP KASILMASI Miyokard hücrelerinin kasılmalarını sağlayan mekanizma temelde çizgili kas hücresininkinin aynıdır. Kalp kasının kasılma gücü doğrudan serbest (bağlanmamış) sitozolik kalsiyum konsantrasyonuna bağlıdır. Bu nedenle kalsiyum konsantrasyonunu arttıran ilaçlar (veya kasılmayı sağlayan mekanizmanın kalsiyuma olan duyarlılığını arttıran ilaçlar) kasılmanın gücünü arttırırlar (inotropik etki). 22 1. Hücre içi serbest kalsiyum kaynakları: Kalsiyumun iki kaynağı vardır. Bunlardan ilki, hücre dışındaki kalsiyumun voltaja duyarlı kanallarının açılmasıyla hücre içine girerek serbest sitozolik kalsiyum konsantrasyonunda hızlı bir artış sağlamasıdır. İkinci kaynak ise sarkoplazmik retikulum ve mitokondriden kalsiyum salıverilmesidir ve bu sitozolik kalsiyum düzeyini daha da artırır. 2. Serbest sitozolik kalsiyumun uzaklaştırılması: eğer serbest sitozolik kalsiyum sürekli olarak yüksek kalsaydı kalp periyodik olarak kasılmak yerine sürekli olarak kasılı kalırdı. Serbest kalsiyumun uzaklaştırılmasının iki alternatif mekanizması vardır. i. Sodyum kalsiyum değişimi: Kalsiyum, kalsiyum iyonu hücre membranının diğer yanındaki sodyum iyonu ile değiştiren sodyumkalsiyumsodyum-kalsiyum değiş-tokuş mekanizmasıyla uzaklaştırılır. Hücre içi sodyumdaki değişiklikler selüer kalsiyumun düzeylerini etkileyebileceğinden sodyum ve kalsiyum iyon hareketleri arasındaki etkileşme önemlidir. ii. Kalsiyumun sakroplazmik retikulum mitokondri tarafından alımı: Kalsiyum sakroplazmik retikulum ve mitokondri tarafından da tutulur. Hücre içersindeki kalsiyumun %99’dan fazlası bu organellerde bulunur ve bu depolar ile serbest kalsiyum arasındaki orta derecede kayma, serest sitozolik kalsiyum konsantrasyonunda büyük bir değişikliğe yol açabilir. C. KKY DE KOMPENZATUVAR FİZYOLOJİK YANITLAR Yetmezlikteki kalp debisini arttırmak amacıyla 3 ana kompenzatuvar mekanizmayı başlatır. 1. Artmış sempatik aktivite: Bororeseptörler kan basıncında bir düşüşü algılar ve kalpteki β-Adrenerjik reseptörleri uyarırlar. Bu sayede atım hızı ve kalp kasının kontraksiyon gücü artar. Aynı zamanda (α reseptörler üzerinden) vazokonstriksiyon ile venöz dönüş ve kalbin ön yükü (preload) artar. Bu kompenzatuvar mekanizmalar kalbin işini artırır ve kardiyak fonksiyonun daha da bozulmasına katkıda bulunabilir. 2. Sıvı retansiyonu: Kalp debisinin azalması böbreklerdeki kan akımını düşürür ve bunun sonucunda, anjiyotensin II ve aldosteronsentesinde artışa neden olan renin salıverilmesini uyarır. Bu mekanizma periferik rezistansın artmasına, sodyum ve su tutulmasına neden olur. Kan hacmi artar ve kalbe dönen kan miktarında artış olur. Eğer kalp artan kan hacmini pompalayamazsa venöz basınç artışı ile periferik ve pulmoner ödem gelişir. Bu kompansatuvar yanıtlar kalbin iş yükünü arttırdığından kardiyak fonksiyonun daha da bozulmasına neden olur. 3. Myokard hypertrofisi: Kalp büyür ve odacıklar henişler. Başlangıçta kalp kasının gerilmesi daha güçlü bir kontraksiyon sağlar. Ancak kas liflerinin aşırı uzaması kontraksiyonların zayıflamasına neden olur. Ventrikülün pompa fonksiyonunu etkin olarak yerine getiremediği bu yetmezlik, sistoik yetmezlik olarak adlandırılır. Daha az olarak KKY olan hastalarda diyastolik fonksiyon bozukluğu olabilir (hipertrofi gibi ventriküllerin gevşemesini ve kanla dolmasını engelleyen yapısal değişiklikler diyastolik disfonksiyon olarak adlandırılır.) Ventrikül duvarının kalınlaşması sonucunda ventrikül hacminin küçülmesi kalp kasının gevşeme yeteneğini azaltır. Kalbin yeterli olarak dolmadığı ve kardiyak debinin azaldığı bu duruma ditastolik kalp yetmezliği adı verilir. 23 4. 5. Dekompanse kalp yetmezliği: Eğer yukarıda anlatılan mekanizmalar normal kardiyak debiyi koruyabilirlerse kalp yetmezliği kompanze olarak nitelendirilir. Ancak bu kompanzetuver mekanizmalar kalbin iş yükünü artırırlar ve kardiyak fonksiyonun daha da bozulmasına neden olurlar. Eğer bu kompanzetuver mekanizmalar normal debiyi koruyamazlarsa kalp yetmezliği dekompanze olarak adlandırılır. KKY’nde tedavi stratejileri: Kronik kalp yetmezliği klasik olarak fiziksel aktivitenin sınırlanması, gıdalarla alınan sodyumun azaltılması (günde 1500 mg’dan az) ve vazodilatör, diüretik ve inotrobik ilaçlarla tedavi edilir. KKY’ne neden olacak veya ağırlaştıracak ilaçların – non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİD), alkol, β-blokörler, kalsiyum kanal blokörleri ve bazı aritmik ilaçlar – kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. KKY hastaları efor dispnesi, ortopne, paroksismal noktürnal dispne, yorgunluk ve ödemden yakınırlar. III. VAZODİLATÖRLER Konjestif kalp yetmezliğinde kalbin bozuk olan kontraktil fonksiyonu önyük ve ardyükte meydana gelen kompenzatuvar artışlarla daha da bozulur. Önyük, diyastol sırasında ventrikülü dolduran kan hacmidir. Artmış önyük, kalbin aşırı dolmasına ve işyükünün artmasına neden olur. Ardyük, kalbin kanı arteriyel sisteme pompalarken yenmesi gereken basınçtır. Artmış ardyük kalbin kanı arteriyel sisteme pompalayabilmek için daha çok çalışmasına neden olur. Vazodilatörler, aşırı önyük ve ardyükün azaltılmasına yararlıdırlar. Venlerin dilatasyonu venöz göllenmeyi arttırarak kardiyak önyükün azalmasını sağlar; arteriyel dilatörler sistemik arteriyel direnci düşürerek ardyükü azaltırlar. A. ANYİYOTENSİN ÇEVİRİÇİ ENZİM (ACE) İNHİBİTÖRLERİ ACE inhibitörleri KKY’nin tedavisinde ilk seçenektir ve diğer vazodilatörlerden daha üstündürler. Bu ilaçlar, anjiotensin I’i güçlü bir vazokonstriksör olan anjiyotensin II’ye çeviren enzimi bloke ederler. Bu ilaçlar, aynı zamanda bradikinin yıkımını azaltırlar. (Dikkat: Vazodilatör etki anjiyotensin II düzeylerindeki azalmaya bağlı olarak vazokonstriksiyonda azalma ve artmış bradikininin potent vazodilatör etkisinin bileşimidir.) ACE inhibitörleri dolaşımdaki anjiyotensin düzeyini azaltarak aynı zamanda aldesteron sekresyonunu ve dolayısıyla sodyum ve su tutulumunu azaltırlar. a. Kalp üzerindeki etkileri: ACE inhibitörleri vasküler direnci, venöz tonusu ve kan basıncını düşürerek kardiyak debinin artmasını sağlarlar. ACE inhibitörleri aynı zamanda KKY’de görülen anjiyotensin II’nin neden olduğu adrenalin ve aldesteron artışını da engellerler. ACE inhibitörleri diüretik ve/veya digoksin alan hastaların klinik semptomlarında düzelme sağlarlar. ACE inhibitörlerinin KKY’nin tedavisinde kullanımı mortalitede ve morbiditede önemli düşüş sağlamıştır. Enarapril ile tedavi aynı zamanda aritmi, miyokard infarktüsü ve serebrovaskuler olaylara bağlı ölümleri de azaltmıştır. Diğer ACE inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar alınmıştır. b. İndikasyon: ACE inhibitörleri hafif efor dispnesi olan ve aşırı sıvı birikimi semptomları bulunmayan hastalarda tek ilaç tedavisi olarak seçilebilirler. ACE inhibitörleri enjeksiyon fraksiyonu % 35’in altında olan (sol ventrikül fonksiyon bozukluğu) asemptomatik hastalarda KKY’ni azaltmada yararlıdır. Hastalar, miyokard infarktüsünün hemen ardından başlayan uzun süreli ACE inhibitörü tedavisinden yarar görürler. Enjeksiyon franksiyonu ne kadar düşükse hastalar o kadar çok yarar görürler. 24 Sol ventriküler yetmezliğin semptomlu veya semptomsuz her safhasında olan hastalarda ACE inhibitörlerinin erken kullanımı indikedir ve tedaviye miyokard infarktisünün hemen ardından başlanmalıdır. c. Yan etkiler: Yan etkiler postural hipotansiyon, böbrek yetmezliği, hiperkalemi, inatçı ve kuru öksürüktür. Semptomatik hipotansiyona yol açabildiklerinden ACE inhibitörleri ile tedavisine başlanan hastalar yakından izlenmeelidir. ACE inhibitörleri hamilelikte kullanılmamalıdır. B. DİREKT DÜZ KAS GEVŞETİCİLERİ Venöz kan damarlarındaki dilatasyon venöz kapasitansı arttırarak kalbin ön yükünü düşürür; arteriyel dilatörler sistemik arteriyoler direnci azaltarak ardyükü düşürürler. Nitratlar konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda sıklıkla kullanılan venöz dilatörlerdir. Eğer ACE inhibitörünü tolare edemiyorlarsa hidralazin ve izosorbid dinitratın birlikte kullanımı sıklıkla tercih edilir. Amlodipin ve felodipine, diğer kalsiyum kanal blokörlerine göre daha az negatif inotropik etki gösterirler ve sempatik sinir sisteminin aktivitesini azaltırlar. Antianjinal ilaçlar I. ÖZET Anjina pektoris, koroner kan akımının, myokardın oksijen ihtiyacını karşılayamadığında ortaya çıkan tipik göğüs ağrısıdır. Oksiyen sunumu ve tüketimi arasında dengesizlik, vasküler düz kaslardaki spazm veya damarlardaki aterosiklerotik lezyonların oluşturduğu obstruksiyon nedeniyle ortaya çıkabilir. Anjina ani başlangıçlı, şiddetli ve baskı tarzında, sol kola yayılan, substernal ağrıdır. Stabil anjinası olan hastalarda tek başına veya birlikte 3 grup ilaç etkilidir: Nitratlar, β-blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri. Nitratlar, koroner arterlerin genişlemesini sağlayarak koroner vazokonstrüksiyon ve spazmı azaltırlar ve miyokardın perfüzyonunu arttırırlar. Β-blokörler kalbin oksijen ihtiyacını azaltırlar. Varyant anjine (Prinzmetal anjina olarak da adlandırılır) miyokardın oksijen ihtiyacının artmasıyla değil, istirahatte veya egzersiz sırasında koroner arterlerde gelişen spazm ile ortaya çıkar ve organik nitratlar veya kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilir, ancak β-blokörler kontrendikedir. II. ORGANİK NİTRATLAR Organik nitratlar (ve nitritler) alkollerin basit nitrik ve nitröz esterleridir. Buharlaşma özellikleri farklıdır; örneğin, izosorbid dinitrat oda sıcaklığında katıdır, nitrogliserin orta derecede uçucudur. Bu ilaçlar Myokardın oksijen gereksinimini çok hızlı azaltırlar ve semptomların hızla ortadan kalkmasını sağlarlar. Stabil ve stabil olmayan anjinada olduğu kadar bpizmetal ve varyant anjinada da etkilidirler. A. Nitrogliserin: Semptomları gidermede nitratlar, β-blokörler ve kalsiyum kanal blokörleri eşit etkilidirler. Ancak egzersiz veya duygusal stres sonrası ortaya çıkan göğüs ağrısının hızlı sonlandırılmasında, sublingual (veya sprey formu) nitrogliserin ilk tercih edilen ilaçtır. a. Etki mekanizması: Nitrogliserin gibi organik nitratların damar damar düz kaslarını hücre içinde nitrit iyonlarına ve ardından nitrik okside (NO) dönüştürerek genişlettikleri düşünülmektedir. Nitrik oksid (NO) guanilat siklaz aktive ederek hücre içi cGMP konsantrasyonu arttırmakta, bu da miyozin hafif 25 b. c. d. e. zincirinin defosforile edilmesine ve damar düz kaslarının gevşemesine neden olmaktadır. Kardiyovasküler sisteme etkileri: Terapotik dozlarda nitrogliserinin iki ana etkisi vardır. Birincisi, kanın venlerde göllenmesine sebep olan büyük venlerdeki dilatasyondur. Bu önyükü (kalbe venöz dönüşü) ve kalbin iş yükünü azaltır. İkincisi, nitrogliserin koroner arterleri genişleterek kalp kasına kan akımını arttırır. Kalbin azalan iş yükü sayesinde nitrogliserin miyokardın oksijen kullanımını azaltır. Farmakokinetik sisteme etkileri: Etkinin ortaya çıkması nitrogliserin için bir dakikada isosorbidmoonitrat için ise bir saate kadar değişik sürelerdedir. Karaciğerde ilk geçişte nitrogliserinin büyük kısmı elimine olur. Bu yüzden ilacın sublingual veya transdermal olarak kullanımı yaygındır. Yan etkileri: diğer nitratların ve nitrogliserinin en sık yan etkisi baş ağrısıdır. Uzun etkili preparatlarla intermittant nitrat tedavisi uygulanan hastaların %30 ile %60’ında başağrısı gelişir. Organik nitratların yüksek dozları postural hipotansiyon, yüzde kızarıklık ve taşikardiye sebep olabilir. Tolerans: Nitratların etkilerine tolerans hızlı gelişir. Tolerans, ilaca duyarlılığı yeniden sağlamak için gün içinde nitratsız dönemler bırakarak giderilebilir. Bu nitratsız dönem 6-8 saat kadardır ve kalbin yükü daha az olduğundan genellikle geceler tercih edilir. Transdermal nitrogliserin preparatları gün içinde 12 saat kullanılır ve 12 saat süreyle çıkarılır. Ancak Prinzmetal veya varyant anjina muhtemelen sirkadiyan katekolamin deşarjına bağlı olarak sabahları erken saatlerde ortaya çıkar. Bu hastaların nitratsız dönemleri öğleden sonra geç saatlerde olmalıdır. İzosorbid dinitrat İzosorbid dinitrat oral olarak kullanılan aktif nitrat preparatıdır (Şekil 1). İlaç karaciğer veya düz kaslarda metabolize edilmez ve nitrogliserine göre damar düzkaslarını gevşetici etkisi daha düşüktür. 26 FORMÜLASYON Rx İsosorbid dinitrat Amonyum fosfat Konsantre nane suyu(*) km m.ft. S: Gerektiğinde 1 doz (0,09 mL) 1,389 g 0,5 g 100 ml 20 mL *KONSANTRE NANE SUYU (Martindale 29. Baskı) (BP 1973) Nane esansı...................................................2 mL Alkol (%90)..................................................60 mL Talk...............................................................km Distile Su (40-50˚C)...............km.................100 mL SİNONİMLER TÜRKÇE İsosorbid dinitrat Amonyum fosfat Nane suyu Nane esansı Alkol Talk Distile su LATİNCE Isosorbide dinitrate Ammonium phosphate Aqua melissea Oelum mentha epiperitae Alcohol Talcum Aqua destilata FRANSIZCA (bulamadım) (bulamadım) Eau de menthe Ess. de menthe poivrè Alcool Talc Eau distileè MADDE FONKSİYONLARI İsosorbid dinitrat: Etken madde. Amonyum fosfat: Stabilizör (%1’e kadar stabilitör olarak kullanılır Martindale Pharmacopoeia). Nane esansı: Aromatizan. Alkol: Yardımcı çözücü. Talk: Çözünmeyi kolaylaştırıcı. Distile su: Çözücü. ÇÖZÜNÜRLÜK KONTROLÜ İsosorbid dinitrat için The Merc Index’ e göre “freely soluble in organic solvents such as alcool” gibi bir çözünürlük bilgisi verilmiştir. Aynı etken madde için The Extra Pharmacopoeia MARTINDALE’ye göre “sparingly soluble in alcohol” deyimi kullanılmıştır. MARTINDALE’ye göre sparingly soluble deyiminin karşılığı “1 kısım madde 10 ila 30 kısım çözücüde çözünür” şeklinde gösterilmektedir. 27 Reçetede taşıyıcı olarak kullanılan konsantre nane suyunda 60 mL %90’lık alkol kullanılmıştır. Bu da 60 x % 90 = 54 mL saf alkol anlamına gelmektedir. Martndale farmakopesine göre 1,389 g etken maddenin çözünmesi için: 1 k madde 30 k alkolde çözünüyor 1,389 k madde x x = 41,67 k alkol gerekmektedir. Reçetede bulunan 56 mL alkol etken maddenin çözünmesi için yeterli görünmektedir. O halde yukarıdaki reçetede çözünürlük sorunu bulunmamaktadır. DOZ KONTROLÜ Merck Indext’te ve Martindale farmakopelerinde İsosorbid dinitrat için doz bilgisine ulaşılamamıştır. Ancak “Abdi İbrahim İlaç San. A.Ş.”ye ait 2002 Vademeckm’da bulunan preparat “ISO-MACK Spray”in dozu olarak 0,09 mL (1,25 mg isosorbid dinitat) belirtilmiştir. Tek bir sıkım (0,09 mL)’de 1,25 mg İsosorbid dinitrate Toplam 100 mL’de x x = 1389 mg (=1,389g)’lık doz piyasa preparatınınkiyle örtüşmektedir. Reçetede doz aşımına rastlanmamıştır. HESAPLAMALAR Ana Reçete: • Toplam preparat miktarı 100 mL: 100 mL Preparatta 20 mL Preparatta 1,389 g İsosorbid dinitrat x x = 0,278 g İsosorbid dinitrat • 100 mL 20 mL Preparatta Preparatta 0,5 g Amonyum fosfat x x = 0,1 g Amonyum fosfat Yıldızlı reçete: ( Reçetede 20 mL’ye yıldızlı reçete olan konsantre nane suyu ile tamamlama yapılacaktır. Ancak yıldızlı reçeteyi fazlası üzerinden 25 mL hazırlamak daha uygun olur.) • • Toplam preparat hacmi 100 mL konsantre nane suyu. 100 mL K. nane suyunda 2 mL nane esansı 25 mL K. nane suyunda x mL nane esansı x = 0,5 mL nane esansı • 100 mL K. nane suyunda 25 mL K. nane suyunda 60 mL %90’lık alkol x mL % 90’lık alkol x = 15 mL % 90’lık alkol • Laboratuarda bulunan alkol % 96 lık olduğundan alkol seyreltmesi yaparak 15 mL %90’lık alkol elde edilecek. 28 C1 x V1 = C2 x V2 % 90 x 15 mL = % 96 x V2 V2 = 14,0625 mL % 96’lık alkol. • 14,0625 mL % 96 lık alkol alınır ve 15 mL hacme ulaşana dek distile su ilave edilir. Ancak bu preperat hazırlanmasında 25 mL’ye distile su ile tamamlama işlemiyle placağı için 15 mL %90’lık alkol elde etmek yerine aynı miktarda etken madde içeren 14,0625 mL %96’lık alkol eklenerek de preparat hazırlanabilir. HAZIRLAMA Nane esansından üstten yüklemeli terazide bir beher içinde 0,5 g nane esansı tartılır. Üzerine üstten yüklemeli terazide başka bir beherde tartılan 14,0625 g %96’lık alkol tartılır ve hafifçe çalkalayarak esans alkolde çözündürülür. Karışım bir mezura aktarılır ve kaynatılıp sonra 40-50 ˚C ye soğutulmuş su ile 25 mL seviyesine kadar tamamlanır. Çalkalanan karışım üzerine kafi miktarda talk eklenir. Daha sonra tekrar kuvvetle çalkalanıp durulmaya bırakılır. Bu esnada iki katlı pilili süzgeç kağıdı hazırlanarak sacayağı üzerine yerleştirilmiş huniye konur. Huninin altına bir erlen konulur ve talkın uzaklaştırılması için durulan preparat süzülmeye bırakılır. Yıldızlı reçete süzülmeye bırakılmışken metal spatülle üstten yüklemeli terazide tartım kağıdı kullanılarak 0,278 g isosorbid dinitrat ve ayrı bir tartım kağıdında üstten yüklemeli terazide metal spatülle 0,1 g amonyum fosfat tartılır. Pilili süzgeç kağıdından süzülerek talktan uzaklaştırılmış 25 mL konsantre nane suyu hazırlandıktan sonra bir behere, tartılan 0,1 g amonyum fosfat ve 0,278 g isosorbid dinitrat konulur. Üzerine 15 mL kadar konsantre nane suyu eklenerek baget yardımıyla karıştırılır. Etken madde ve stabilizörün tamamen çözülmesi sağlanarak çözelti bir mezura aktarılır ve konsantre nane suyu ile yavaşça 20 mL’ye tamamlanır. Hafifçe çalkalanarak özel şişesine aktarılır ve ağzı ve püskürtme mekanizması kapatılır. Çözelti itici gaz içermediğinden ve mekanik olarak püskürtüleceğinden püskürtme mekanizmasının çözelti ile dolması için sabit bir püskürtme izlenene kadar birkaç defa sıkılarak mekanizma kilitlenir. SAKLAMA 40˚C’yi aşmayan sıcaklıkta, renkli şişesinde ışıktan korunarak muhafaza edilmelidir. KULLANILIŞ Koroner vazodilatör etkili bu sprey Kronik kalp yetmezliği, Angina pectoris ve myokard enfarktüs tedavisi ve profilakside endikedir. GEREKTİĞİNDE 1 DOZLUK UYGULAMA YAPILIR. ETİKET Dahilen kullanılan bir preparat olduğu için BEYAZ etiket, üzerine preparat içeriği yazılarak kullanılır. Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı Koroner Vazodilatör Etkili Spray İsosorbid Dinitrat.................................1,389 g Amonyum Fosfat.................................0,5 g Konsantre Nane Suyu......km...............100 mL M.Ft.:.........20 mL KULLANILIŞ: Gerektiğinde 1 püskürtme (0,09 mL = 1,25 mg) SAKLAMA: Serin yerde ışıktan korunarak enkli şişede saklanır. ETİKET: Dahilen BEYAZ 29 Kaynakça 1 -Geçgin, Ş. Farmasötik Teknolojiye Giriş; İ.Ü. Yayınları, 19**, S:202. 2 -Mycek-Harvey-Champe.Farmakoloji;Nobel Tıp Kitabevi, S:151, 175. 3 -Uçar, A. Farmakoloji 4. baskı. UTS Yayınları; S:106 4 -Kocatürk,U. Açıklamalı Tıp Terimleri Sözlüğü; A.Ü. Basımevi, 1994, S:716. 5 -The Merck İndex 5089. 6 -The Extra Pharmacopoeia Martindale. 7 -Vademecum 2002. 8 -Türkiye İlaç Rehberi 2001. 9 -Prospektüs, Iso-Mack Spray; Abdi İbrahim İlaç San. A.Ş. 30
