Etoposid “Ebewe”

Epirubicin “Ebewe”
10 mg/5 ml i.v. / intravesikal infüzyon için enjektabl konsantre solüsyon içeren flakon
Formülü: (5 ml için)
Epirubisin hidroklorür
Sodyum klorür
Hidroklorik asid, dilüe
Ġnjeksiyonluk su
10 mg
45 mg
0.3 mg
4969.7 mg
Farmakolojik özellikleri:
Farmakodinamik özellikler
Epirubisin, antrasiklin sitotoksik bir ajandır. Antrasiklinlerin ökaryotik hücrelerde çeĢitli
biokimyasal ve biyolojik fonksiyonlarla etkileĢebildiğinin bilinmesine rağmen, epirubisinin
sitotoksik ve/veya antiproliferatif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir.
Antrasiklinlerin, DNA iplikleri arasında interkalasyonlarla bir kompleks oluĢturdukları ve
böylece replikasyonu ve transkripsiyonu engelledikleri ve bunu takiben çekirdek asitleri (DNA
ve RNA) ve protein sentezini inhibe ettikleri görülmektedir.
Bu interkalasyon, topoizomeraz II ile DNA yapıĢıklığını tetikler, sitotoksik aktivite ile
sonuçlanır. Epirubisin DNA helikaz aktivitesini de inhibe eder, çift-sarmallı DNA‟nın enzimatik
ayrılmasını önler. Epirubisin ayrıca sitotoksik serbest radikallerin oluĢumuyla
oksidasyon/redüksiyon reaksiyonlarında da iĢe karıĢmaktadır
Ġn vitro çalıĢmalar, epirubisinin meme, karaciğer, akciğer, mide, kolorektal, skuamöz hücreli,
servikal, mesane ve over karsinomları ile nöroblastoma ve lösemiden türemiĢ çeĢitli hayvan
ve insan tümör hücre serilerine karĢı en az doksorubisine eĢit bir sitotoksisiteye sahip
olduğunu göstermiĢtir.
Farmakokinetiği
Epirubisinin farmakokinetiği 60 ila 150 mg/m2 doz aralığında lineerdir ve plazmadan
temizlenmesi infüzyon süresi ve uygulama Ģemasından etkilenmemektedir. Hızlı intravenöz
uygulama sonrası, epirubisin üç fazlı plazma eliminasyonu göstermektedir; hızlı bir baĢlangıç
dağılım fazının (α) (t1/2 α=1.8-4.8 dakika) ardından bir ara faz (β) (t1/2 β =0.5-2.6 saat) ve çok
daha yavaĢ terminal eliminasyon fazı (γ) (t1/2 γ =15-45 saat) gösterir.
Epirubisin, yaygın bir doku dağılımı gösterir; doksorubisine benzer Ģekilde dağılım hacmi
değerleri yüksek ve değiĢkendir (13-52 L/kg). Zamana göre plazma konsantrasyonu eğri altı
değerleri, tek doz intravenöz uygulamayı takiben epirubisine göre doksorubisinde %30-70
daha yüksektir. Plazma proteinlerine yaklaĢık %77 civarında bağlanmaktadır. Ġntravenöz
uygulamanın ardından karaciğerde yoğun ve hızlı bir Ģekilde metabolize olur. Ayrıca diğer
organ ve eritrositler de dahil olmak üzere diğer hücrelerde de metabolize olur. Epirubisin ve
baĢlıca metabolitleri safra yoluyla elimine olur ve daha az oranda, dozun yaklaĢık %11-15‟i
idrarla atılır.
Orta derece ila ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, düĢük epirubisin klerensi
ve yüksek plazma ilaç konsantrasyonları gözlenmiĢtir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan
hastalarda epirubisin farmakokinetiğine ait önemli değiĢiklikler gözlenmemiĢtir.
1
Endikasyonları:
Epirubisin, primer meme kanserinin rezeksiyonundan sonra aksiller lenf düğümü tümör
tutulumu bulgusu olan hastalarda adjuvant terapinin bir bileĢeni olarak endikedir.
Epirubisin meme, over, mide, akciğer ve kolorektal karsinomalar, malign lenfomalar,
lösemiler ve multipl miyelom gibi neoplastik durumlarda yanıt oluĢturmaktadır.
Ġntravesikal epirubisin uygulaması, mesanenin papiller transisyonel hücreli karsinomu ve
karsinoma in-situ tedavisinde ve transüretral rezeksiyon sonrası nükslerin önlenmesinde
yararlı bulunmuĢtur.
Kontrendikasyonları:
Hastalar aĢağıdaki durumlarda Epirubicin “Ebewe” ile tedavi edilmemelidir: baĢlangıç nötrofil
sayısı < 1500 hücre/mm3; ciddi miyokardial yetmezlik ya da geçirilmiĢ miyokard enfarktüsü;
maksimum kümülatif dozlara kadar antrasiklinlerle önceden tedavi; epirubisine, diğer
antrasiklinlere ya da antrasenoidlere aĢırıduyarlık; veya ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu.
Uyarılar ve önlemler:
Epirubicin “Ebewe”, sadece antiblastik ve sitotoksik tedavi deneyimi olan doktorun gözetimi
altında uygulanmalıdır.
Özellikle yüksek doz epirubisin tedavisinde, miyelosupresyon nedeniyle klinik komplikasyon
geliĢmesi olasılığına karĢı hastaların bakımı için gerekli ihtiyaçların mevcut olması gerekir.
Tedavi baĢlangıcında, çeĢitli laboratuvar parametrelerinin ve kalp fonksiyonlarının dikkatli bir
Ģekilde gözlenmesi gereklidir.
Epirubicin “Ebewe” tedavisinin herbir siklusu sırasında, hastalar dikkatle ve sık sık
izlenmelidir. Her tedavi siklusundan önce ve tedavi siklusu süresince, kırmızı ve beyaz kan
hücreleri, nötrofil ve trombosit sayıları dikkatle ölçülmelidir. Lökopeni ve nötropeni, hem
konvansiyonel hem de yüksek dozlarda genellikle geçicidir, 10. ve 14. günler arasında en alt
düzeye ulaĢır ve 21. günde normal değerlere geri döner: bunlar yüksek doz Ģeması ile daha
ciddidir. Çok az hastada trombositopeni (<100.000 trombosit/mm3) geliĢmektedir.
Tedaviye baĢlamadan önce ve mümkünse tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu
değerlendirilmelidir (SGOT, SGPT, alkali fosfataz ve bilirubin). Hem konvansiyonel hem de
yüksek dozaj Ģemasında 900-1000 mg/m2‟lik bir kümülatif dozun aĢılması durumunda çok
daha fazla dikkat edilmelidir. Bu seviyenin üzerinde irreversibl konjestif kalp yetmezliği riski
oldukça artar. Bu aralığın altında kalp toksisitesi nadirdir. Ancak, diğer antrasiklinler için
tanımlanan kalp yetmezliği riskini en aza indirmek için, tedavi sırasında kalp fonksiyonları
dikkatle izlenmelidir.
Kalp yetmezliği, tedavi kesildikten birkaç hafta sonra bile ortaya çıkabilir ve spesifik tıbbi
tedaviye yanıtsız kalabilir. Potansiyel kardiyotoksisite riski, mediastinal perikardial bölgeye bu
tedavi ile birlikte veya daha önceden radyoterapi uygulanan hastalarda artabilir.
Epirubisinin maksimum kümülatif dozları hesaplanırken, birlikte kullanılan herhangi bir baĢka
potansiyel kardiyotoksik tedavi de hesaba katılmalıdır. Tedavi siklusundan önce ve sonra
EKG alınması önerilmektedir. T dalgasının düzleĢmesi veya tersine dönmesi, S-T segmenti
depresyonu veya aritmi baĢlangıcı gibi EKG değiĢiklikleri genellikle geçici ve reversibldir,
tedavinin kesilmesini gerektirecek bir gösterge olarak ele alınması gerekli değildir.
Antrasiklinlerle oluĢan kardiyomiyopati, QRS voltajında inatcı bir düĢme, sistolik aralığın
(PEP/LVET) normal sınırların altında uzaması ve ejeksiyon fraksiyonunun düĢmesi ile
iliĢkilidir. Epirubicin “Ebewe” tedavisi alan hastaların kardiyak yönden izlenmesi oldukça
önemlidir ve EKG, ekokardiyografi ve eğer gerekiyorsa radionükleer anjiyografi ile ejeksiyon
fraksiyonunun ölçülmesi gibi invaziv olmayan tekniklerle kardiyak fonksiyonların
değerlendirilmesi tavsiye edilebilir.
Diğer sitotoksik ajanlar gibi epirubisin de, neoplastik hücrelerin hızlı parçalanmasının bir
sonucu olarak hiperürisemi oluĢturabilir. Kan ürik asit seviyeleri dikkatlice kontrol edilmelidir.
2
Epirubicin “Ebewe”, uygulamadan sonra 1-2 gün idrara kırmızı renk verebilir.
Hamilelik ve laktasyon; hamilelik kategorisi D: Epirubisin hamile kadınlara verildiğinde
fetusta hasara neden olabilir. Bu ürün hamile bayanlarda veya emziren annelerde normal
olarak uygulanmamalıdır. Diğer antikanser ajanların pek çoğu gibi epirubisin de,
araĢtırmalarda mutajenik ve karsinojenik özellikler göstermiĢtir.
Yan etkiler/Advers etkiler:
Hematolojik
Doza bağlı, geri dönüĢümlü lökopeni ve/veya nötropeni epirubisin ile iliĢkili hematolojik
toksisitenin baskın olan bulgusudur ve en yaygın akut doz kısıtlayıcı toksisitesidir. Çoğu
vakada, beyaz kan hücrelerinin (lökositler) en alt düzeyine, ilacın uygulamasından 10 ila 14
gün sonra ulaĢılır. Lökopeni/nötropeni genellikle geçicidir, lökosit ve nötrofil sayıları genellikle
ilacın uygulanmasından sonraki 21 gün civarında normal değerlere geri döner. Diğer
sitotoksik ajanlala olduğu gibi, önerilen dozlardaki epirubisin, siklofosfamid ve fluorourasil ile
kombinasyonunda ciddi lökopeni ve nötropeni oluĢturabilir. Ayrıca ciddi trombositopeni ve
anemi de ortaya çıkabilir. Ağır miyelosupresyonun klinik görünümü, ateĢ, enfeksiyon,
septisemi, septik Ģok, hemoraji, doku hipoksisi, semptomatik anemi ve ölüm Ģeklinde olabilir.
Gastrointestinal
Epirubisinle tedavi edilen hastalarda doza-bağlı mukozit (özellikle stomatit, daha az sıklıkta
özafajit) ortaya çıkabilir. Mukozitin klinik bulguları, ağrı ve yanma hissi, eritem, erozyonlar,
ülserasyonlar, kanama ve enfeksiyon Ģeklinde olabilir. Mukozit genelde ilacın
uygulanmasından sonraki erken dönemde ortaya çıkar ve eğer ağırsa birkaç günde mukozal
ülserasyonlara ilerleyebilir; hastaların çoğu tedavinin üçüncü haftasında bu advers olaydan
kurtulur. Ayrıca oral mukozada hiperpigmentasyon da ortaya çıkabilir.
Bulantı, kusma ve zaman zaman diyare ve karın ağrısı da meydana gelebilir. Ciddi kusma ve
diyare, dehidratasyon oluĢturabilir.
Deri ve Aşırıduyarlık Reaksiyonları
Sık olarak alopesi ortaya çıkar, fakat genellikle geri dönüĢümlüdür, tedavinin
sonlandırılmasından sonraki 2 ila 3 ay içerisinde tekrar saç büyümesi meydana gelir. Deri
kızarıklığı, cilt ve tırnaklarda hiperpigmentasyon, fotosensitizasyon ve ıĢınlama yapılmıĢ
deride aĢırı duyarlılık gözlenmiĢtir. Epirubisinle tedavi edilen hastalarda ürtiker ve anafilaksi
bildirilmiĢtir; bu reaksiyonların belirti ve bulguları deri döküntüsü ve kaĢıntıdan, ateĢ ve Ģoka
kadar değiĢebilir.
Kardiyovasküler
Kardiyotoksisite antrasiklin tedavisinin bilinen bir riskidir. Antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisite
bulguları erken (akut) veya geç olaylar Ģeklinde görülebilir. Erken olaylar, esas olarak sinüs
taĢikardisi ve/veya spesifik olmayan ST-T dalga değiĢiklikleri gibi EKG anormalliklarini içerir,
fakat erken ventriküler kasılmalar ve ventriküler taĢikardi gibi taĢiaritmiler, bradiaritmiler,
atriyoventriküler blok ve dal blokları da bildirilmiĢtir. Bu etkiler genellikle daha sonra geç
olayların geliĢeceğini haber vermezler, nadiren klinik öneme sahiptirler ve epirubisin
tedavisinin baskılanması için bir gösterge olarak düĢünülmez. GeçikmiĢ kardiyak toksisite,
karakteristik kardiyomiyopati sonucudur, azalmıĢ LVEF ve/veya taĢikardi, dispne, pulmoner
ödem, hepatomegali, karında assid, plevral effüzyon, gallop ritmi gibi konjestif kalp yetmezliği
belirti ve bulguları vardır. Antrasiklinlere bağlı kardiyomiyopatinin en ciddi Ģekli, yaĢamı-tehdit
eden konjestif kalp yetmezliğidir. Bu toksisitenin kümülatif epirubisin dozuna bağlı olduğu
görülmektedir ve ilacın kümülatif doz kısıtlayıcı toksisitesini oluĢturmaktadır. Eğer ortaya
çıkarsa, bu gecikmiĢ kardiyotoksisite genellikle tedavi kürünün son döneminde veya
tedavinin tamamlanmasından sonraki 2 ila 3 ay içerisinde geliĢir.
3
Sekonder lösemi
Prelösemik faz olsun veya olmasın, antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda sekonder akut
löseminin ortaya çıkması bildirilmiĢtir. Sekonder lösemi, bu ilaçların DNA‟ya hasar veren
antineoplastik ajanlarla birlikte verildiklerinde, hastaların sitotoksik ilaçlarla önceden ağır bir
Ģekilde tedavi edildiklerinde ve antrasiklin dozları yükseltildiğinde daha yaygındır. Bu
lösemiler kısa, 1 ila 3 yıllık bir latent periyoda sahiptir.
Enjeksiyon yeri reaksiyonları
Küçük damar içine enjeksiyon veya aynı ven içine tekrarlanan uygulamalar venöz sklerosis
ile sonuçlanabilir. Ġnfüzyon sırasında damar dıĢına kaçması, lokal ağrı, ciddi doku lezyonları
ve nekroza neden olabilir.
Ġntravesikal uygulama sırasında ilaç emilimi çok az olduğundan sistemik yan etkiler nadirdir;
bazen hemorajik olabilen kimyasal sistit gözlenmiĢtir.
BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ.
İlaç etkileşimleri ve diğer etkileşimler:
Diğer sitotoksik ilaçlarla beraber kullanıldığında, tedaviye bağlı ek toksisite, özellikle
hematolojik ve gastrointestinal etkiler gösterebilir.
Kalp yetmezliğine neden olan diğer kalp üzerine etkili ilaçlarla (kalsiyum kanal blokerleri gibi)
birlikte kullanımı, tedavi boyunca kardiyak fonksiyonların yakından takibini gerektirmektedir.
Radyasyon terapisi ile birlikte kullanımına dair çok az veri vardır. Önceden radyasyon terapisi
gördükten sonra epirubisin uygulaması ıĢınlama yerinde inflamatuvar reaksiyona neden
olabilir.
Karaciğerde sitokrom P-450 enzimleriyle metabolize olan ilaçlarla etkileĢimine dair herhangi
bir sistematik in vitro ve in vivo çalıĢma yapılmamıĢtır. Epirubisin yoğun olarak karaciğerde
metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyonunda değiĢiklik oluĢturan ilaçlarla birlikte
kullanımı, epirubisinin farmakokinetiğini, terapötik etkinliğini ve/veya toksisitesini etkileyebilir.
Simetidin ile birlikte uygulanması epirubisinin plazma konsantrasyonunu artırmıĢ ve
eliminasyonunu azaltmıĢtır.
Ġlacın hidrolizi ile sonuçlanacağından, alkali pH‟a sahip herhangi bir solüsyon ile uzun süreli
temasından kaçınılmalıdır. Epirubisin, belirli oranlarda karıĢtırıldıklarında çökelti oluĢumuna
yol açan kimyasal geçimsizlik nedeniyle, heparin ile karıĢtırılmamalıdır.
Kullanım şekli ve dozu:
Epirubisin oral olarak verildiğinde aktif değildir. Ġntramüsküler veya intratekal
uygulanmamalıdır. Ġlacın, iğnenin damara iyi yerleĢtiği kontrol edildikten sonra fizyolojik
serum içinde iv infüzyon yoluyla verilmesi tavsiye edilmektedir. Enjeksiyon esnasında
epirubisinin damar dıĢına sızması, ciddi doku lezyonları hatta nekroz oluĢmasına neden olur.
Ġnce damarlara enjeksiyon veya aynı damara tekrarlayan enjeksiyonlar sonucunda venöz
skleroz oluĢabilir.
Konvansiyonel dozlar: Epirubicin “Ebewe” tek ajan olarak kullanıldığında, yetiĢkinlerde
önerilen doz 60-90 mg/m2„dir. IV olarak 3-5 dakikalık bir sürede enjekte edilmelidir ve
hastanın hematomedullar durumuna bağlı olarak, doz 21 günlük aralıklarla tekrarlanmalıdır.
Yüksek dozlar: Yüksek dozda akciğer kanserinin tedavisinde tek ajan olarak Epirubicin
“Ebewe” aĢağıdaki tedavi rejimlerine göre uygulanmalıdır:
Küçük hücreli akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiĢ): 3 haftada bir, 1.gün 120 mg/m2.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiĢ skuamöz, büyük hücreli
ve adenokarsinom): 3 haftada bir, 1., 2. ve 3. günler, 135 mg/m2.
4
Ġlaç, 3-5 dakikalık bir sürede i.v. bolus Ģeklinde veya 30 dakikalık bir sürede infüzyon
Ģeklinde verilmelidir.
Kemik iliği fonksiyonları daha önce gördüğü kemoterapi veya radyoterapi nedeniyle, yaĢ
nedeniyle ya da neoplastik kemik iliği infiltrasyonu nedeniyle zarar görmüĢ hastalarda daha
düĢük dozlar (konvansiyonel tedavide 60-75 mg/m2 ve yüksek doz Ģemasında 105-120
mg/m2 ) tavsiye edilmektedir. Her bir siklustaki toplam doz, 2-3 güne bölünebilir.
Ġlacın diğer anti-tümör ajanlarla kombine kullanımında, dozlar uygun bir Ģekilde azaltılmalıdır.
Epirubisin baĢlıca karaciğer-safra yoluyla atıldığından, toksisite artıĢından kaçınmak için,
karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır. Orta derecede karaciğer
bozukluğunda (bilirubin: 1.4-3 mg/100 ml) doz % 50 azaltılmalı, ağır karaciğer bozukluğunda
ise (>3 mg/100 ml) % 75 azaltılmalıdır.
Ġdrarla atılan epirubisin miktarı sınırlı olduğundan, orta derecede böbrek bozukluğunda doz
azaltılmasına gerek yoktur.
İntravesikal uygulama: Epirubicin “Ebewe” mesanenin papiller karsinomunun ve in situ
karsinomun tedavisinde intravesikal uygulanabilir. Sistemik tedavinin veya cerrahi tedavinin
daha uygun olduğu, mesane duvarına penetre olmuĢ invaziv tümörlerin tedavisinde, bu yolla
kullanılmamalıdır. Epirubisin ayrıca, yüzeyel tümörlerin transüretral rezeksiyondan sonra
nüksleri önlemek için profilaktik olarak intravesikal yolla baĢarılı bir Ģekilde kullanılmıĢtır.
Pek çok tedavi rejiminin kullanımında, önerilen bir rehber Ģu Ģekildedir: terapi için, 8 hafta
süreyle haftada 50 mg/50 ml (fizyolojik serum veya steril distile suda seyreltilmiĢ) dozunda
damla, damla akıtma Ģeklinde (instilasyon). Lokal toksisite durumunda (kimyasal sistit) dozun
30 mg/50 ml‟ye düĢürülmesi önerilmektedir. Ġn situ karsinoma için, hastanın bireysel
tolerabilitesine bağlı olarak, doz 80 mg/50 ml‟ye kadar artırılabilir. Profilaksi için, 4 hafta
süreyle haftada 50 mg/50 ml‟lik uygulamadan sonra, aynı dozda 11 ay süreyle ayda bir kez
damlalar halinde uygulama en sık kullanılan dozaj Ģemasıdır.
Solüsyon 1 saat süreyle intravesikal olarak tutulmalıdır. Ġdrar ile gereksiz seyrelmeden
kaçınmak için instilasyondan önceki 12 saat içinde hastaya herhangi bir sıvı almaması
söylenmelidir. Ġnstilasyon sırasında, hasta ara sıra çevrilmeli ve instilasyon süresi sonunda
hastanın idrara çıkması söylenmelidir.
Doz aşımı ve tedavisi:
Epirubisinin çok yüksek tek dozlarının, 24 saat içinde akut miyokardiyal dejenerasyona ve
10-14 gün içinde ciddi miyelosupresyona neden olması beklenebilir. Bu süre içerisinde
hastaya destekleyici tedavi uygulanmalı, kan transfüzyonları ve geri döndürme bakımı gibi
giriĢimlerden yararlanılmalıdır. Antrasiklinlerle doz aĢımından sonraki 6 aya kadar gecikmiĢ
bir kardiyak yetmezlik görülmüĢtür. Hastalar dikkatle gözlenmeli ve eğer kalp yetmezliği
belirtileri artarsa, konvansiyonel çizgide tedavi edilmelidir.
Saklama koşulları:
2 – 8 0C arasındaki sıcaklıkta, ıĢıktan korunarak saklanmalıdır.
Çocukların ulaĢamayacağı güvenli bir yerde saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.
Ticari takdim şekli ve ambalaj muhtevası:
Epirubicin “Ebewe” 10 mg/5 ml‟lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu.
Piyasada bulunan diğer farmasötik şekilleri:
Epirubicin “Ebewe” 50 mg/25 ml‟lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu.
5
Ruhsat sahibi
Liba Laboratuarları A.ġ.
Otağtepe cad. No.5
Kavacık-Anadoluhisarı 34810 Ġstanbul
Ruhsat tarih ve No: 6.8.2002 – 112/82
Üretim Yeri:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
A-4866, Unterach , Avusturya
REÇETE ĠLE SATILIR.
Prospektüs onay tarihi: 13 Kasım 2002
6