Etoposid “Ebewe”

Epirubicin “Ebewe”
100 mg/50 ml, ı.v./intravesikal infuzyon için enjektabl solusyon içeren flakon
Formülü:
Epirubisin hidroklorür
Sodyum klorür
Hidroklorik asit, dilüe
Ġnjeksiyonluk su
100 mg
450 mg
3 mg
49697 mg
UYARI
1. Uygulama sırasında ilacın damar dıĢına sızması ciddi lokal doku nekrozları oluĢturacaktır
(bakınız KULLANIM ġEKLĠ VE DOZU). Epirubisin intramüsküler ya da subkutan yolla
uygulanmamalıdır.
2. En ciddi formu ölümcül konjestif kalp yetersizliği (KKY) ile ortaya çıkan miyokard
toksisitesi, epirubisinle tedavi sırasında ya da tedavinin sonlandırılmasından aylar veya
yıllar sonra oluĢabilir. Klinik olarak belirgin KKY geliĢme ihtimali 550 mg/m 2, 700 mg/m2,
900 mg/m2 kümülatif dozlarda % 0.9, % 1.6, % 3.3 olarak saptanmıĢtır. Meme kanserinin
adjuvan tedavisinde klinik denemelerde kullanılan maksimum kümülatif doz 720 mg/m2‟di.
KKY geliĢme riski 900 mg/m2‟yi aĢan epirubisinin total kümülatif dozlarının artırılmasıyla
hızla artar; bu kümülatif doz sadece çok dikkatle aĢılmalıdır. Aktif veya sessiz
kardiyovasküler hastalık, mediastinal/perikardiyal bölgeye daha önce ya da eĢ zamanlı
radyoterapi, diğer antrasiklinler veya antrakenedionlar ile önceki terapi ya da diğer
kardiyotoksik ilaçların eĢ zamanlı kullanımları kardiyotoksisite riskini artırabilir. Kardiyak
risk faktörlerinin olup olmamasına bağlı olarak EPĠRUBĠCĠN ”EBEWE” ile kardiyotoksisite
daha düĢük kümülatif dozlarda ortaya çıkabilir.
3. Sekonder akut miyeloid lösemi (AML) epirubisin dahil antrasiklinlerle tedavi edilen meme
kanserli hastalarda bildirilmiĢtir. Böyle ilaçlar DNA hasarı yapan anti-neoplastik ajanlarla
birlikte verildiğinde, hastalar sitotoksik ilaçlarla daha önce tedavi edilmiĢse ya da
antrasiklin dozları giderek artırılmıĢsa dirençli sekonder lösemi geliĢimi daha sıktır.
Tedaviye bağlı AML geliĢiminin kümülatif riski epirubisin içeren tedavi rejimleriyle adjuvan
tedavi alan 3844 meme kanserli hastada 3 yılda % 0.2 ve 5 yılda % 0.8 olarak
saptanmıĢtır.
4. BozulmuĢ karaciğer fonksiyonu olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bakınız KULLANIM
ġEKLĠ VE DOZU).
5. Ciddi kemik iliği baskılanması oluĢabilir.
6. Epirubisin sadece kanser kemoterapötik ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin
denetiminde uygulanmalıdır.
1
Farmakolojik özellikleri:
Farmakodinamik özellikleri:
Ġn vitro çalıĢmalar, epirubisinin meme, karaciğer, akciğer, mide, kolorektal, skuamöz hücreli,
servikal, mesane ve over karsinomları ile nöroblastoma ve lösemiden türemiĢ çeĢitli hayvan
ve insan tümör hücre serilerine karĢı en az doksorubisine eĢit bir sitotoksisiteye sahip
olduğunu göstermiĢtir.
Epirubisinin antitümör etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir; ancak antrasiklinlerin,
DNA iplikleri arasında interkalasyonlarla bir kompleks oluĢturdukları ve böylece replikasyonu
ve transkripsiyonu engelledikleri görülmektedir. Bu etki, en azından kısmen de olsa
antrasiklinlerle helezon oluĢturma aktivitesi ile topoizomeraz-DNA “ayrılabilir kompleks”
etkileĢimine atfedilebilir. Semikinonun serbest radikallere indirgenmesi DNA, hücre
membranı lipidleri ve mitokondrilerin harabiyetine neden olabilir.
Farmakokinetik özellikleri:
Hızlı intravenöz uygulama sonrası, epirubisin üç fazlı plazma eliminasyonu göstermektedir;
hızlı bir baĢlangıç dağılım fazının (α) (t1/2α=1.8-4.8 dakika) ardından bir ara faz (β) (t1/2β=0.52.6 saat) ve çok daha yavaĢ terminal eliminasyon fazı (γ) (t1/2γ =15-45 saat) gösterir.
Epirubisin, yaygın bir doku dağılımı gösterir; doksorubisine benzer Ģekilde dağılım hacmi
değerleri yüksek ve değiĢkendir (13-52 L/kg). Zamana göre plazma konsantrasyonu eğri altı
değerleri, tek doz intravenöz uygulamayı takiben epirubisine göre doksorubisinde %30-70
daha yüksektir. Ġntravenöz uygulamanın ardından epirubisin hızla metabolize olur. BaĢlıca
eliminasyon yolu hepatobiliyer sistemdir, değiĢmemiĢ ilaç ve metabolitleri Ģeklinde dozun
yaklaĢık %11-15‟i idrarla atılır. Orta derece ila ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan
hastalarda, düĢük epirubisin klerensi ve yüksek plazma ilaç konsantrasyonları gözlenmiĢtir.
Endikasyonları:
Epirubisin, primer meme kanserinin rezeksiyonundan sonra aksiller lenf düğümü tümör
tutulumu bulgusu olan hastalarda adjuvant terapinin bir bileĢeni olarak endikedir.
Epirubisin meme, over, mide, akciğer ve kolorektal karsinomalar, malign lenfomalar,
lösemiler ve multipl miyelom gibi neoplastik durumlarda yanıt oluĢturmaktadır.
Ġntravesikal epirubisin uygulaması, mesanenin papiller transisyonel hücreli karsinomu ve
karsinoma in-situ tedavisinde ve transüretral rezeksiyon sonrası nükslerin önlenmesinde
yararlı bulunmuĢtur.
Kontrendikasyonları:
Epirubicin “Ebewe”, önceden diğer antitümör ajanlarla kemoterapi veya radyoterapi sonucu
belirgin miyelosupresyonu olan hastalarda ve doksorubisin veya daunorubisin gibi diğer
antrasiklinlerin maksimum kümülatif dozları ile tedavi edilen hastalarda kontrendikedir. Ġlaç
yeni oluĢmuĢ veya daha önceden mevcut bir kardiyak rahatsızlık öyküsü olan hastalarda
kontrendikedir.
Uyarılar ve önlemler:
Epirubicin “Ebewe”, sadece antiblastik ve sitotoksik tedavi deneyimi olan doktorun gözetimi
altında uygulanmalıdır.
Özellikle yüksek doz epirubisin tedavisinde, miyelosupresyon nedeniyle klinik komplikasyon
geliĢmesi olasılığına karĢı hastaların bakımı için gerekli ihtiyaçların mevcut olması gerekir.
Tedavi baĢlangıcında, çeĢitli laboratuvar parametrelerinin ve kalp fonksiyonlarının dikkatli bir
Ģekilde gözlenmesi gereklidir.
Epirubicin “Ebewe” tedavisinin her bir siklusu sırasında, hastalar dikkatle ve sık sık
izlenmelidir. Her tedavi siklusundan önce ve tedavi siklusu süresince, kırmızı ve beyaz kan
hücreleri, nötrofil ve trombosit sayıları dikkatle ölçülmelidir. Lökopeni ve nötropeni, hem
2
konvensiyonel hem de yüksek dozlarda genellikle geçicidir, 10. ve 14. günler arasında en alt
düzeye ulaĢır ve 21. günde normal değerlere geri döner: bunlar yüksek doz Ģeması ile daha
ciddidir. Çok az hastada trombositopeni (<100.000 trombosit/mm3) geliĢmektedir.
Tedaviye baĢlamadan önce ve mümkünse tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu
değerlendirilmelidir (SGOT, SGPT, alkali fosfataz ve bilirubin). Hem konvensiyonel hem de
yüksek dozaj Ģemasında 900-1000 mg/m2‟lik bir kümülatif dozun aĢılması durumunda çok
daha fazla dikkat edilmelidir. Bu seviyenin üzerinde irreversibl konjestif kalp yetmezliği riski
oldukça artar. Bu aralığın altında kalp toksisitesi nadirdir. Ancak, diğer antrasiklinler için
tanımlanan kalp yetmezliği riskini en aza indirmek için, tedavi sırasında kalp fonksiyonları
dikkatle izlenmelidir.
Kalp yetmezliği, tedavi kesildikten birkaç hafta sonra bile ortaya çıkabilir ve spesifik tıbbi
tedaviye yanıtsız kalabilir. Potansiyel kardiyotoksisite riski, mediastinal perikardial bölgeye bu
tedavi ile birlikte veya daha önceden radyoterapi uygulanan hastalarda artabilir.
Epirubisinin maksimum kümülatif dozları hesaplanırken, birlikte kullanılan herhangi bir baĢka
potansiyel kardiyotoksik tedavi de hesaba katılmalıdır. Tedavi siklusundan önce ve sonra
EKG alınması önerilmektedir. T dalgasının düzleĢmesi veya tersine dönmesi, S-T segmenti
depresyonu veya aritmi baĢlangıcı gibi EKG değiĢiklikleri genellikle geçici ve reversibldir,
tedavinin kesilmesini gerektirecek bir gösterge olarak ele alınması gerekli değildir.
Antrasiklinlerle oluĢan kardiyomiyopati, QRS voltajında inatcı bir düĢme, sistolik aralığın
(PEP/LVET) normal sınırların altında uzaması ve ejeksiyon fraksiyonunun düĢmesi ile
iliĢkilidir. Epirubicin “Ebewe” tedavisi alan hastaların kardiyak yönden izlenmesi oldukça
önemlidir ve EKG, ekokardiyografi ve eğer gerekiyorsa radionükleer anjiyografi ile ejeksiyon
fraksiyonunun ölçülmesi gibi invaziv olmayan tekniklerle kardiyak fonksiyonların
değerlendirilmesi tavsiye edilebilir.
Diğer sitotoksik ajanlar gibi epirubisin de, neoplastik hücrelerin hızlı parçalanmasının bir
sonucu olarak hiperürisemi oluĢturabilir. Kan ürik asit seviyeleri dikkatlice kontrol edilmelidir.
Epirubicin “Ebewe”, uygulamadan sonra 1-2 gün idrara kırmızı renk verebilir.
Hamilelik ve emzirme döneminde kullanım:
Gebelik kategorisi: D
Deneysel veriler epirubisinin fetüse zarar verebileceğini ileri sürmektedir. Bu ürün hamile
bayanlarda veya emziren annelerde normal olarak uygulanmamalıdır. Diğer antikanser
ajanların pek çoğu gibi epirubisin de, hayvanlarda mutajenik ve karsinojenik özellikler
göstermiĢtir.
Yan etkiler/Advers etkiler:
Miyelosupresyon ve kardiyotoksisite dıĢındaki yan etkiler:

Alopesi; normalde reversibldir, tedavi edilen vakaların % 60-90‟ında görülür. Erkeklerde
sakal geliĢimi eksikliği ile beraber görülür.

Tedavinin baĢlamasından 5-10 gün sonra mukozit görülebilir ve genelde ağrılı erozyon
bölgeleri olan stomatite yol açar, özellikle dilin kenarları boyunca ve sublingual mukozada
görülür.

Bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal bozukluklar

Hiperpreksi
AteĢ, titreme ve ürtiker nadiren bildirilmiĢtir; anafilaksi ortaya çıkabilir.
Epirubisinin yüksek dozları, çeĢitli solid tümörleri olan önceden tedavi görmemiĢ hastalara
güvenle uygulanmıĢtır ve hastaların büyük çoğunluğunda görülen reversibl ağır nötropeni
dıĢında (<500 nötrofil/mm3, <7 gün), ortaya çıkan istenmeyen etkiler konvensiyonel dozlarda
görülenlerden farklı değildir. Sadece birkaç hastada, yüksek dozlarda ciddi enfeksiyöz
komplikasyonlara karĢı, hospitalizasyon ve destekleyici tedavi gerekmiĢtir.
Ġntravesikal uygulama sırasında ilaç emilimi çok az olduğundan sistemik yan etkiler nadirdir;
bazen hemorajik olabilen kimyasal sistit gözlenmiĢtir.
3
Pre-lösemik faz olsun veya olmasın, sekonder akut miyeloid lösemi ortaya çıkması, DNA‟ya
zarar verici antineoplastik ajanlarla birlikte epirubisin ile tedavi edilen hastalarda nadiren
bildirilmiĢtir. Böyle vakalar kısa (1-3 yıl) latent periyoda sahiptir.
BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ.
İlaç etkileşimleri ve diğer etkileşimler:
Ġlacın hidrolizi ile sonuçlanacağından, alkali pH‟a sahip herhangi bir solüsyon ile uzun süreli
temasından kaçınılmalıdır. Epirubisin, belirli oranlarda karıĢtırıldıklarında çökelti oluĢumuna
yol açan kimyasal geçimsizlik nedeniyle, heparin ile karıĢtırılmamalıdır.
Kullanım şekli ve dozu:
Epirubisin oral olarak verildiğinde aktif değildir. Ġntramüsküler veya intratekal
uygulanmamalıdır. Ġlacın, iğnenin damara iyi yerleĢtiği kontrol edildikten sonra fizyolojik
serum içinde iv infüzyon yoluyla verilmesi tavsiye edilmektedir. Enjeksiyon esnasında
epirubisinin damar dıĢına sızması, ciddi doku lezyonlarının hatta nekroz oluĢmasına neden
olur. Ġnce damarlara enjeksiyon veya aynı damara tekrarlayan enjeksiyonlar sonucunda
venöz skleroz oluĢabilir.
Konvensiyonel dozlar: Epirubicin “Ebewe” tek ajan olarak kullanıldığında, yetiĢkinlerde
önerilen doz 60-90 mg/m2„dir. IV olarak 3-5 dakikalık bir sürede enjekte edilmelidir ve
hastanın hematomedullar durumuna bağlı olarak, doz 21 günlük aralıklarla tekrarlanmalıdır.
Yüksek dozlar: Yüksek dozda akciğer kanserinin tedavisinde tek ajan olarak Epirubicin
“Ebewe” aĢağıdaki tedavi rejimlerine göre uygulanmalıdır:
Küçük hücreli akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiĢ): 3 haftada bir, 1.gün 120 mg/m2.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (önceden tedavi edilmemiĢ skuamöz, büyük hücreli
ve adenokarsinom): 3 haftada bir, 1., 2. ve 3. günler, 135 mg/m2.
Ġlaç, 3-5 dakikalık bir sürede i.v. bolus Ģeklinde veya 30 dakikalık bir sürede infüzyon
Ģeklinde verilmelidir.
Kemik iliği fonksiyonları daha önce gördüğü kemoterapi veya radyoterapi nedeniyle, yaĢ
nedeniyle ya da neoplastik kemik iliği infiltrasyonu nedeniyle zarar görmüĢ hastalarda daha
düĢük dozlar (konvansiyonel tedavide 60-75 mg/m2 ve yüksek doz Ģemasında 105-120
mg/m2 ) tavsiye edilmektedir. Her bir siklustaki toplam doz, 2-3 güne bölünebilir.
Ġlacın diğer anti-tümör ajanlarla kombine kullanımında, dozlar uygun bir Ģekilde azaltılmalıdır.
Epirubisin baĢlıca karaciğer-safra yoluyla atıldığından, toksisite artıĢından kaçınmak için,
karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj azaltılmalıdır. Orta derecede karaciğer
bozukluğunda (bilirubin: 1.4-3 mg/100 ml) doz % 50 azaltılmalı, ağır karaciğer bozukluğunda
ise (>3 mg/100 ml) % 75 azaltılmalıdır.
Ġdrarla atılan epirubisin miktarı sınırlı olduğundan, orta derecede böbrek bozukluğunda doz
azaltılmasına gerek yoktur.
İntravesikal uygulama: Epirubicin “Ebewe” mesanenin papiller karsinomunun ve in situ
karsinomun tedavisinde intravesikal uygulanabilir. Sistemik tedavinin veya cerrahi tedavinin
daha uygun olduğu, mesane duvarına penetre olmuĢ invaziv tümörlerin tedavisinde, bu yolla
kullanılmamalıdır. Epirubisin ayrıca, yüzeyel tümörlerin transüretral rezeksiyondan sonra
nüksleri önlemek için profilaktik olarak intraveziküler yolla baĢarılı bir Ģekilde kullanılmıĢtır.
Pek çok tedavi rejiminin kullanımında, önerilen bir rehber Ģu Ģekildedir: terapi için, 8 hafta
süreyle haftada 50 mg/50 ml (fizyolojik serum veya steril distile suda seyreltilmiĢ) dozunda
damla, damla akıtma Ģeklinde (instilasyon). Lokal toksisite durumunda (kimyasal sistit) dozun
30 mg/50 ml‟ye düĢürülmesi önerilmektedir. Ġn situ karsinoma için, hastanın bireysel
tolerabilitesine bağlı olarak, doz 80 mg/50 ml‟ye kadar artırılabilir. Profilaksi için, 4 hafta
süreyle haftada 50 mg/50 ml‟lik uygulamadan sonra, aynı dozda 11 ay süreyle ayda bir kez
damlalar halinde uygulama en sık kullanılan dozaj Ģemasıdır.
Solüsyon 1 saat süreyle intravesikal olarak tutulmalıdır. Ġdrar ile gereksiz seyrelmeden
kaçınmak için instilasyondan önceki 12 saat içinde hastaya herhangi bir sıvı almaması
4
söylenmelidir. Ġnstilasyon sırasında, hasta ara sıra çevrilmeli ve instilasyon süresi sonunda
hastanın idrara çıkması söylenmelidir.
Doz aşımı ve tedavisi:
Epirubisinin çok yüksek tek dozlarının, 24 saat içinde akut miyokardiyal dejenerasyona ve
10-14 gün içinde ciddi miyelosupresyona neden olması beklenebilir. Bu süre içerisinde
hastaya destekleyici tedavi uygulanmalı, kan transfüzyonları ve geri döndürme bakımı gibi
giriĢimlerden yararlanılmalıdır. Antrasiklinlerle doz aĢımından sonraki 6 aya kadar gecikmiĢ
bir kardiyak yetmezlik görülmüĢtür. Hastalar dikkatle gözlenmeli ve eğer kalp yetmezliği
belirtileri artarsa, konvensiyonel çizgide tedavi edilmelidir.
Saklama koşulları:
2 – 8 0C arasındaki sıcaklıkta, ıĢıktan korunarak saklanmalıdır.
Çocukların ulaĢamayacağı güvenli bir yerde saklanmalıdır. Dondurulmamalıdır.
Ticari takdim şekli ve ambalaj muhtevası:
Epirubicin “Ebewe” 100 mg/50 ml‟lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu.
Piyasada bulunan diğer farmasötik şekilleri:
Epirubicin “Ebewe” 10 mg/5 ml‟lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu.
Epirubicin “Ebewe” 50 mg/25 ml‟lik 1 flakon, konsantre infüzyon solüsyonu.
Ruhsat sahibi
Liba Laboratuarları A.ġ.
Otağtepe cad. No.5
Kavacık-Anadoluhisarı 34810 Ġstanbul
Ruhsat tarih ve No:
05.02.2007-121/85
Üretim Yeri:
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
A-4866, Unterach , Avusturya
REÇETE ĠLE SATILIR.
Prospektüs Onay Tarihi: 14.02.2007
5