Zometa® 4 mg i

ORNA
Prospektüs
®
Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml
Enjektabl Solüsyon
FORMÜLÜ
100 ml’lik bir flakon içeriği:
Sisplatin
100 mg
Mannitol
100 mg
Sodyum klorür
900 mg
Enjeksiyonluk su k.m. 100 ml
FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
Farmakodinamik özellikleri
Sisplatinin biyokimyasal özellikleri çift-fonksiyonlu alkilleyici maddelere benzer. İlaç dizin-içi
zincir ve zincir-arası çapraz bağlar oluşturarak DNA sentezini inhibe eder. Daha düşük bir
düzeyde de olsa protein ve RNA sentezi de inhibe olur.
Sisplatinin esas etki mekanizması DNA sentezinin engellenmesidir, ancak antineoplastik
etkisi, tümör bağışıklığını güçlendirmek dahil olmak üzere diğer mekanizmaları da kapsar.
Sisplatin immünosupresif, ışın tedavisine duyarlık sağlayıcı ve antimikrobik özelliklere de
sahiptir.
Siplatin dozu hücre döngüsüne özgü görünmemektedir.
Farmakokinetik özellikleri
Dağılım: Sisplatin böbrekler, karaciğer ve barsaklar tarafından iyi tutulur. Kanda bulunan
ve platin içeren maddelerin % 90‘ından fazlası plazma proteinlerine bağlıdır.
Sisplatinin beyin-omurilik sıvısına geçişi zayıftır ancak, beyin içi tümörlerinde
geçişi
artmaktadır.
Metabolizma: İntravenöz uygulamadan sonraki ilk dört saat boyunca toplam platinin
plazmadan klerensi hızlıdır, ancak serum proteinlerine kovalent bağla bağlanması
nedeniyle daha sonra bu hız azalır. Plazma proteinlerine bağlanmamış platinin yarılanma
ömrü, infüzyon hızına bağlı olarak 20 dakika ila 1 saat arasında değişir.
Atılım: Değişime uğramamış ilaç ve çeşitli platin içeren biyotransformasyon ürünleri idrar
yoluyla atılır. Sisplatin uygulandıktan sonraki ilk 2-4 saatte, uygulanan platinin % 15-25
kadarı hızla atılır. Bu erken dönemde atılan ilaç çoğunlukla değişime uğramamış ilaçtır.
Uygulamadan sonraki ilk 24 saat içinde, % 20-80’i atılır, geri kalan ilaç doku tarafından
tutulmuştur veya plazma proteinlerine bağlıdır.
ENDİKASYONLARI
Sisplatin, metastatik, non-seminomatöz germ hücreli karsinom, primer veya ileri evredeki
ve refrakter over kanserleri, ileri evrelerdeki ve refrakter mesane kanserleri ve baş -
ORNA
Prospektüs
Sayfa 2 / 7
Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml
boyunun skuamöz hücreli kanserlerinde, Hodgkin ve non- Hodgkin lenfoma, nöroblastoma,
sarkoma,
mide, akciğer, ösofagus, serviks ve prostat kanserlerinde, miyeloma,
melanoma, küçük hücreli akciğer kanserleri ve osteosarkomanın tedavisinde endikedir.
Sisplatin metastatik testiküler kanser tedavisinde diğer antineoplastik ajanlar ile birlikte
kombinasyon şeklinde endikedir. Sisplatinin vinblastin ve bleomisin ile kombinasyonunun
oldukça etkili olduğu bildirilmiştir.
Sisplatin akciğer karsinomunda da kombinasyon şeklinde endikedir.
KONTRENDİKASYONLARI
Sisplatin bazı hastalarda alerjik reaksiyonlara neden olabilir. Sisplatin veya diğer platinum
içeren ilaçlara karşı alerjik reaksiyon öyküsü bulunan hastalarda kontrendikedir. Sisplatin
kümülatif nitelikte nefrotoksisiteye neden olur. Bu nedenle böbrek yetersizliği olan
hastalarda kontrendikedir.
Sisplatinin kümülatif ototoksik olduğu gösterilmiştir, bu nedenle duyma kusuru olan
hastalara uygulanmamalıdır. Sisplatin miyelosüpresif hastalarda
kontrendikedir.
Gebelerde de kontrendikedir.
UYARILAR / ÖNLEMLER
Sisplatin yalnızca sitotoksik kemoterapi tecrübesi olan hekimlerin gözetiminde
kullanılmalıdır. Anaflaktik reaksiyonları kontrol altına almak için gerekli destek üniteleri
mevcut olmalıdır.
Sisplatin alüminyum ile etkileşime girerek siyah platin çökeleği oluşturur. Alüminyum içeren
hiçbir i.v. set iğne, kateter ve enjektör kullanılmamalıdır.
İnfüzyon solüsyonu başka ilaçlar veya katkı maddeleri ile karıştırılmamalıdır.
Sisplatin kümülatif nitelikte nefrotoksisiteye neden olur ve bu durum aminoglikozid
antibiyotiklerle artar. Tedavinin başında ve tekrarlanan her kürden önce serum kreatinin,
BUN veya kreatinin klerens ve magnezyum, sodyum, potasyum ve kalsiyum düzeyleri
ölçülmelidir. Tedavi 3-4 haftadan daha sık periyodlarla uygulanmamalıdır (bkz. “Yan
Etkiler/Advers Etkiler”).
Sisplatin anaflaktik reaksiyonlara neden olur. Bu reaksiyonlar uygulamadan sonra birkaç
dakika içinde ve daha önce sisplatin tedavisi görmüş hastalarda görülür. Bu durumda
adrenalin, steroidler ve antihistaminler kullanılır.
Nörotoksisite kümülatif niteliktedir. Her kürden önce, periferik nöropati semptomlarının
yokluğundan emin olunmalıdır. Düzenli olarak nörolojik muayene yapılmalıdır (bkz. “Yan
Etkiler/Advers Etkiler”).
Sisplatinin ototoksisitesi kümülatif olduğundan, tedavinin başında ve tekrarlanan her kürden
önce odyometrik test yapılmalıdır (bkz. “Yan Etkiler/Advers Etkiler”).
Haftada bir periferik kan sayımları yapılmalıdır. Karaciğer fonksiyonları periyodik olarak
izlenmelidir (bkz. “Yan Etkiler/Advers Etkiler”).
Nefrotoksisiteyi azaltmak için, tedavi öncesi ve tedavi sırasında hidratasyon uygulanmalı ve
mannitol gibi ajanlar verilmelidir. Ayrıca, tedaviden sonra yeterli hidratasyon ve idrar çıkışı
idamesini sağlayıcı tedbirler ile birlikte uygulanmalıdır.
ORNA
Prospektüs
Sayfa 3 / 7
Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml
Tedavi esnasında ve tedavi sonrasında en az üç ay süreyle hem erkek hem de kadın
hastalar kontraseptif tedbirler almalıdırlar. Diğer tüm antikanser ilaçlarla olduğu gibi,
sisplatin erkeklerde geçici veya kalıcı infertiliteye neden olabilir.
Gebelik ve Emzirme Döneminde kullanımı
Gebelik kategorisi D’dir. Gebelikte güvenli kullanımı gösterilmemiştir. Hastadaki riske
rağmen hekim tarafından klinikçe zorunlu olduğunun düşünüldüğü durum haricinde
sisplatin gebelik esnasında kullanılmamalıdır.
Erkek ve kadın hastalar tedaviden sonra enaz üç ay süreyle gebeliği önleyici tedbirler
almalıdır.
Sisplatin süt veren annelere uygulanmamalıdır.
YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER
Nefrotoksisite: Tedavi öncesi hidratasyon uygulanmadığında, tek doz sisplatin ile tedavi
edilen hastaların üçte birinde nefrotoksisite bildirilmiştir. Uygulamadan sonra ikinci haftada
görülür ve BUN, serum kreatinin ve serum ürik asit düzeyinde yükselme ve/veya kreatinin
klerensinde azalmayla görülür. İlacın tekrarlanması halinde renal toksisite daha uzun süreli
ve şiddetli olmaktadır. Sisplatin tedavisine devam edilmek istendiği takdirde böbrek
fonksiyonlarının normale dönmesi sağlanmalıdır.
Böbrek fonksiyon bozukluğu böbrek tübül hasarı ile ilişkilidir. Nefrotoksisiteyi azaltmak için
intravenöz hidratasyon ve mannitol ile 6-8 saatlik infüzyonla sisplatin uygulanır. Ancak, bu
tedbirlerden sonra dahi böbrek toksisitesi olabilir.
Gastrointestinal toksisite: Hastaların çoğunda bulantı ve kusma görülür. Genellikle
tedavinin ilk saatinde başlar ve 24 saate kadar sürer. İştah kaybı, bulantı ve bazen kusma
bir hafta kadar sürer.
Kardiyotoksisite: Taşikardi ve aritmi dahil kardiyak reaksiyonlar bildirilmiştir.
Okular toksisite: Sisplatin ile tedaviyi takiben optik nevrit, papilla ödemi ve serebral körlük
bildirilmiştir. Sisplatin uygulaması hemen kesildiğinde düzelme ve /veya tamamen iyileşme
görülmüştür. Önerilen dozdan daha yüksek dozlar ile veya daha fazla sıklıkta alınan dozlar
ile bulanık görme ve renk algılamada değişiklik bildirilmiştir.
Ototoksisite: 50 mg/m2 lik tek doz sisplatin ile tedavi edilen hastalarda % 31’e varan
oranlarda ototoksisite gözlenmiştir. Ototoksisite çocuklarda daha şiddetli olabilir;
tekrarlayan dozlarda daha sık ve şiddetlidir. Sisplatin tedavisinin başında ve tekrarlanan
her kürden önce dikkatle izlenmelidir.
Genellikle geri dönüşümü olan tek taraflı veya çift taraflı kulak çınlaması ve/veya yüksek
dalga boyunda işitme kaybı olabilir. Genel olarak odiyogram anormallikleri sıklığı % 24’tür,
büyük ölçüde değişkenlik gösterir. Bu anormallikler genellikle ilacın uygulanmasından
sonra 4 gün içinde görülür ve normal konuşma ses tonunda en az 15 desibel kayıp oluşur.
Hasar kümülatif olduğu izlenimi vermektedir ve kalıcıdır. Odiyogram anormallikleri
çoğunlukla 4000-8000 Hz dalga boyundadır.
Hemotoksisite: Sisplatin tedavisindeki hastaların yaklaşık % 30’unda miyelosüpresyon
gözlenmiştir. Yüksek dozlarda lökopeni ve trombositopeni daha belirgindir. Genellikle 1823. günlerde (aralık 7.3-45) dolaşımdaki trombosit ve lökositler en düşük seviyeye ulaşır.
ORNA
Prospektüs
Sayfa 4 / 7
Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml
39. günde (aralık 13-62) hastaların çoğunda normala döner. 50 mg/m2 yi geçen dozlarda
trombositopeni ve lökopeni daha belirgindir. Anemi (hemoglobinde % 2’yi aşan düşüş)
sıklığı yaklaşık aynı olmakla beraber başlangıcı trombositopeni ve lökopeniye göre daha
geçtir. Trombosit sayısı 100.000/mm3 ve lökosit sayısı 4000/mm3 üstünde olmadığı sürece
sisplatin tedavisine devam edilmemelidir. Sisplatin içeren kemoterapi kombinasyonları alan
hastalarda eritrosit süspansiyonu transfüzyonu gerektiren ağır anemilerin sıklığı oldukça
yüksektir.
Anafilaksi: Daha önce sisplatin kullanmış hastalarda muhtemelen sisplatin tedavisinde
sekonder reaksiyonlar bildirilmiştir. Anemnezde ve aile öyküsünde atopi bildirilen hastalar
özellikle risk altındadır. Fasial ödem, nefes darlığı, taşikardi, hipotansiyon ve sipesifik
olmayan makülopapüler tipte ürtiker cilt döküntüleri uygulamadan sonra birkaç dakika
içinde ortaya çıkabilir. Ciddi reaksiyonlar i.v. adrenalin, kortikosteroidler veya
antihistaminikler ile kontrol altına alınabilmektedir.
Serum elektrolit bozuklukları: Hipomagnezemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipokalemi ve
hipofosfatemi sisplatin uygulamalarında ortaya çıkar ve muhtemelen böbrek tübül hasarı ile
ilişkilidir. Hipomagnezemi ve hipokalsemi tetani ile sonuçlanır.
Elektrolitlerin takviye
edilmesiyle ve sisplatin tedavisinin kesilmesiyle serum elektrolit düzeyleri genellikle eski
durumuna döner. Uygunsuz antidiüretik hormon sendromu bildirilmiştir.
Nörotoksisite: Genellikle hem kol hem de bacaklarda periferik nöropatiler ve parestezi ile
tanımlanır. Periferik nöropati geçici olmakla beraber, iyileşmesi bir yıl veya daha fazla
zaman alır. Tat alma kaybı ve nöbetler bildirilmiştir. Nöropatiler uzun süreli sisplatin
tedavisinden sonra ortaya çıkar, ancak nörolojik semptomların tek bir sisplatin dozundan
sonra ortaya çıktığı bildirilmiştir. Nöropati tedavi durdurulduktan sonra da gelişebilir.
Hiperürisemi: Sisplatin ile oluşan hiperürisemi 50 mg/m2’den daha yüksek dozlarla
belirgindir. Alopurinol etkin bir şekilde ürik asit düzeylerini azaltır.
Hepatik: Karaciğer enzimlerinde artış.
Diğer toksisiteler: Sisplatinin diğer antineoplastik ilaçlarla birlikte kullanımında nadiren
vasküler toksisiteler bildirilmiştir; miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olaylar, trombotik
mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom) veya serebral arterit olabilir. Sisplatinin
bleomisin, vinblastin ile birlikte veya tek başına kullanıldığı hastalarda Raynaud’s fenomeni
de bildirilmiştir. Sisplatin kullanımıyla gelişen hipomagnezemi bu olayla ilişkilendirilebilir.
Ancak, Raynaud’s fenomeni oluşmasının sebebi bilinmemektedir. Seyrek olarak bildirilen
diğer toksisiteler, taşikardi ve aritmi dahil kardiyak anormalliklerdir.
Sisplatinin ekstravazasyonu sonrasında ciddi lokal yumuşak doku toksisitesi bildirilmiştir.
Sisplatin çözeltisi sızarsa dokuda selülit, fibroz ve nekroz olabilir.
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.
İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER
Sisplatin, etki mekanizmaları uyumlu olan diğer sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.
Sisplatin tedavisinin neden olduğu nefrotoksisite, ototoksisite ve miyelosüpresyon, tedavi
öncesi mevcut olan bozukluğu daha da kötüleştirir.
ORNA
Prospektüs
Sayfa 5 / 7
Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml
Sisplatin ile birlikte nefrotoksik (örn. sefalosporinler, aminoglikozidler) veya ototoksik (örn.
aminoglikozidler veya furosemid gibi kıvrım diüretikleri) ilaçların verilmesi, sisplatinin bu
organlar üzerindeki toksik etkisini arttırır. Birlikte kraniyal radyoterapi uygulandığında
ototoksisite artabilir ve sisplatinin doruk plazma konsantrasyonu ile ilişkili olabilir.
Sisplatin, bleomisin ve metotreksatın böbrek yoluyla atılımını azaltır ve böylece toksisitesini
arttırır.
Anti-epileptikler: Sisplatin ve fenitoin alan hastalarda, fenitoinin serum düzeyi azalabilir. Bu
muhtelen emilimin azalması ve/veya metabolizmanın artmasından dolayıdır. Bu hastalarda,
fenitoin plazma düzeyleri izlenmeli ve doz ayarlanmalıdır.
Sisplatin aluminyum ile etkileşime girebilir (bkz. “Kullanım şekli ve dozu”).
Geçimsizlikleri
Metoklopramid ve sodyum metabisülfitin piyasada mevcut konsantrasyonları oranında
karıştırıldığında, sisplatin oda sıcaklığında 30 dakika içinde tamamen kayba uğrar.
Sisplatin ve sodyum bisülfitin kimyasal olarak reaksiyona girdiği bilinmektedir. Bu gibi
antioksidanlar intravenöz sıvılarda mevcutsa, sisplatin uygulanmadan önce bunlar etkisiz
hale getirilebilir.
KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU
Erişkinler ve çocuklar
Sisplatin 6-8 saat süreyle i.v. infüzyon ile verilmelidir. Sisplatinin erişkinler ve çocuklarda
önerilen dozu, 3-4 haftada bir 50-100mg/m2 lik tek i.v. dozu veya yine 3-4 haftada bir 5 gün
süreyle intravenöz olarak günde 15-20 mg/m2 ‘dir.
Alüminyum ile etkileşim
Sisplatin alüminyum ile etkileşime girerek siyah platinum çökeleği oluşturur. Alüminyum
içeren hiçbir i.v. set iğne, kateter ve enjektör kullanılmamalıdır.
1. Tedavi öncesi hidratasyon
Sisplatin uygulaması esnasında (ve sonrasında) diürezi sağlamak için tedavi öncesi
hidratasyon gereklidir. Bu hidratasyon ya % 0.9 sodyum klorür ya da 1/5 Normal salin (%
0.18) içinde % 4 dekstroz serumlarının birinden iki saat içerisinde 2 litre verilmesi ile
sağlanır.
Tedavi öncesi hidratasyonun son 30 dakikasında veya hidratasyondan sonra yan koldan
damla perfüzyon halinde 37.5 g mannitol (375 ml %10’luk mannitol) verilmelidir.
2. Sisplatin infüzyonunun hazırlanması
Cisplatin DBL® 1 mg/ml Enjektabl Solüsyon, 2 litrelik % 0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür
içinde seyreltilebilir. Çözelti buzdolabına konmamalıdır.
3. Tedavi
Ön hidratasyonu takiben, sisplatin infüzyonu 1-2 saat içerisinde verilmelidir. 6-8 saatten
oluşacak daha uzun bir infüzyon süresinin gastrointestinal ve renal toksisiteyi azaltacağı
düşünülmektedir. Şişe ışık geçirmeyecek şekilde kapatılmalıdır. Kullandıktan sonra kalan
atılmalıdır.
ORNA
Prospektüs
Sayfa 6 / 7
Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml
4. Tedavi sonrası hidratasyon
2 litrelik % 0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür veya % 0.18 enjeksiyonluk sodyum klorürde %
4 dekstroz ile 6 ila 12 saat süreyle i.v. hidratasyona devam edilir. İnfüzyonu takiben 24
saat süreyle yeterli hidratasyon sağlanmalıdır.
Uygulama
Kanser kemoterapisi ajanlarının kullanımında tecrübeli bir uzman doktor tarafından veya
onun gözetiminde uygulanmalıdır.
Hazırlık / Temel kurallar
1. Kemoterapötik ajanların uygulamaya hazırlığı, bu preparatların emniyetli kullanımında
eğitim görmüş profesyoneller tarafından yapılmalıdır.
2. Solüsyonun seyreltilmesi ve enjektöre çekilmesi gibi işlemler bu amaçla ayrılmış özel
alanda yapılmalıdır.
3. Bu işlemleri yapan personelin koruyucu elbise, eldiven ve gözlük gibi araçlarla güvenliği
sağlanmış olmalıdır.
4. Hamile personelin kemoterapötik ajanlar ile temas etmemesi önerilir.
Kontaminasyon
a) Cilt ve göz ile temas ettiği durumda, etkilenen bölge bol su veya normal salin ile
yıkanmalıdır. Ciltteki geçici batma hissi uygun bir krem ile giderilebilir. Gözler
etkilendiğinde doktora başvurulmalıdır.
b) Çevreye döküldüğünde, operatör eldiven giyerek çalışma alanında bu amaçla
bulundurulan sünger ile kirli alanı silmeli ve iki kez su ile yıkamalıdır. Tüm solüsyonlar ve
sünger bir plastik torbaya koyularak ağzı kapatılır.
Kullanılmış malzemenin atılması
Enjektör, absorban materyal, solüsyon ve diğer kontamine malzeme kalın bir plastik torba
veya benzeri su geçirmez muhafazaya konularak yakmak suretiyle imha edilmelidir.
DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ
Doz aşımında, yan etkiler bölümünde belirtilen toksik etkilere çok daha ağır derecede
neden olması beklenebilir. Doz aşımının hemen sonrasında uygulanan yeterli hidratasyon
ve ozmotik diürez, sisplatinin toksisitesini azaltmaya yardımcı olabilir.
Konvülsiyonlar uygun antikonvülsanlarla tedavi edilebilir.
Böbrek fonksiyonu,
kardiyovasküler fonksiyon ve kan sayımları, bu sistemlere muhtemel toksisiteyi
değerlendirmek üzere günlük olarak izlenmelidir. İstemli kas iritabilitesinin belirti ve
semptomları olarak serum magnezyum ve kalsiyum düzeyleri dikkatle izlenmelidir.
Semptomatik tetani gelişirse, elektrolit takviyesi yapılmalıdır. Akut doz aşımı sonrasında
serum karaciğer enzimleri ve ürik asit düzeyleri de günlük olarak izlenmelidir.
Uzun süreli miyelosupresyon esnasında ateş oluşursa, kültürden sonra uygun antibiyotik
uygulanmalıdır.
SAKLAMA KOŞULLARI
25 oC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Buzdolabına koymayınız.
Işıktan koruyunuz. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız.
ORNA
Prospektüs
Sayfa 7 / 7
Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI
Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml Enjektabl Solüsyon, 1 flakon içeren ambalajda.
PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ
Cisplatin DBL 10 mg / 10 ml Enjektabl Solüsyon, 1 flakon içeren ambalajda,
Cisplatin DBL 50 mg / 50 ml Enjektabl Solüsyon, 1 flakon içeren ambalajda.
Ruhsat Sahibi : ORNA İlaç Tekstil Kimyevi Maddeler
Sanayii ve Dış Ticaret Ltd. Şti.
Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok.,
Arın İş Merkezi No:9/ 4-5-6
Kavacık – İstanbul
Ruhsat Numarası: 01.04.1996 – 99/13
Üretim Yeri :
Reçete ile satılır.
Hospira Australia Pty Ltd.
Mulgrave, Victoria, Avustralya