03/Trombozis (Trom

3
TROMBOZ‹S (Trombus
Oluflumu)’nun PATOGENEZ‹1
K›saca; Trombus oluflumu aterosklerotik plak rüptürü sonucunda trombositlerin kollajen ve di¤er mediyatörlerin etkisi ile aktivasyonu-agregasyonu bafllar, trombosit aktivasyonu agonistler taraf›ndan trombosit
membran›nda fosfoinositol ve fosfolipaz-C’nin hidrolize olmas› sonucunda trombosit-dens tubuler sisteminden kalsiyumun mobilizasyonu,
trombosit aktivasyonunda önemli bir
mediyatör.
Trombosit aktivasyonu: Damar
duvar›ndaki kollajen ile temas ve koagulasyon kaskad›ndan meydana gelen trombin, dolafl›mdaki epinefrin
önemli trombosit aktivatörleridir.
Trombosit agregasyonunda bir di¤er
yol, hasarl› damar bölgesinde hidrolize olan eritrositlerden a盤a ç›kan
Adenozin Difosfat (ADP) ve bunun
trombositleri stimüle etmesi ile tubuler sistemlerinden kalsiyumun boflalmas› ile a盤a ç›kan kalsiyum ise granül sal›m›na neden olan trombosit
kontraksiyonunu meydana getirir.
Trombositten sal›nan ADP ve serotonin yak›ndaki di¤er trombositleri aktive ederler. Trombosit- aktivasyon reaksiyonu böylece fliddetlenmifltir.
Araflidonat trombosit membran›ndan Kollajen, Trombin, ADP ve di¤er
trombosit agonistlerinin stimulator
etkileri soncunda sal›n›r. Araflidonat;
Siklooksigenaz ve Tromboksan Sentetaz enzimlerinin peflpefle etkileri sonucunda Tromboksan A2’ye (TXA-2)
çevrilir. TXA-2 trombosit agregasyonu ve vazokonstriksiyona deden olmaktad›r, bu yollar›n herbirisi glikoprotein reseptörlerini (GP-IIb/IIIa olarak isimlendirilen) meydana getirir37
38 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
ler, adesiv-makromoleküller; Fibrinojen, Fibronektin, vWF, GP-IIb/IIIareseptörlerine ba¤lanarak birbirine
komflu trombositler aras›nda köprüler
olufltururlar bu, trombosit agregasyonunda bulunmas› elzem bir olayd›r.
Reseptörlerin yönlendirdi¤i trombositlerin karfl›l›kl› hareketinin mekanizmas› halen araflt›r›lmaktad›r, iki
GP’nin trombosit damar duvar› iliflkisindeki önemi tan›mlanm›flt›r. GP-Ib
reseptörleri normal trombositin yüksek sürtünme h›z›nda vWF etkisi ile
endotele adhezyonu için gereklidir.
vWF GP-IIb/IIIa reseptörlerine de
ba¤lan›r, bu glikoproteinler trombosit
adhezyonunu ve sonunda trombus
oluflturan karfl›l›kl› trombosit harekretlerini sa¤larlar.
-ii). koagulasyon sistemlerinin aktivasyonu: plak rüptürü s›ras›nda hasarl› bölgeye trombosit depolanmas›n›n
yan›nda, damar endotelinin yokolmas› sonucu damar yüzeyinden dokufaktörünün sal›m› ile koagulasyon
mekanizmalar› aktive olurlar. En güçlü trombosit aktivatörü olan trombinin meydana gelmesi, h›zla Fibrinin
oluflmas› ve polimerizasyonu gerçekleflir, fibrinin varl›¤› trombosit trombusunun için stabilleflmesi için zaruridir böylece trombus yüksek intravasküler bas›nç ve sürtünme kuvvetine
karfl› dirençli hhale gelir. Özetlenen
bu temel görüfl; akut koroner send-
romlar›n plak rüptüründen t›kay›c›
sabit koroner trombus oluflumuna
kadar giden fizyopatolojisi ile uyumludur.
Miyokard infarktüsünde fibrinolitik ilaçlar›n etkisi trombusun yap›s›ndaki fibrin ile ilgilidir. Fibrin oluflumu
yüksek sürtünme kuvvetinde azal›r.
Trombozis; Kan/DamarDuvar› Etkileflimi
Arteryel trombuslar genellikle trombositten zengindirler (Beyaz Trombus) ve de¤iflik miktarlarda Fibrin a¤›
ile bir arada tutulurlar, fibrin ve eritrositten zengin trombus (K›rm›z›
Trombus) ise venöz sistemde ve kan
ak›m› staz› ile birlikte görülür. Genel
olarak trombusun büyüklü¤ü afla¤›daki faktörlere ba¤lidir:
a. Arteryel lezyonun trombojenitesi,
b. Kan ak›m›n›n dinamik etkileri,
c. Hemostatik sistemin aktivitesi.
- Lokal trombojenite ve kan ak›m›n›n hemodinamik etkileri: Arteriyel endotelin soyulmas›n› takiben trombositler subendotel tabakas›na yap›fl›rlar ve hasar›n tekrarlamas› ile
derinli¤ine ba¤l› olarak tabakalar
halinde depolan›rlar, fliddetli trombojenik uyar› (biyo-uyumlu arteryel greft gibi) sonucunda damarda
total trombotik t›kanma meydana
gelir.
TROMBOZ‹S (Trombus Oluflumu)’nun PATOGENEZ‹ •
Ak›m flekli trombositleri damar
duvar›na do¤ru yöneltir. Trombositlerden sal›nan ve aktive edilen maddecikler damar duvar›nda konsantre
olurlar veya burada muhafaza edilirler. Damar lumeninde darl›¤›n bulunmas› trombositler ile damar duvar›n›n
etkileflimini art›r›r, ancak pratikte birçok klinik olarak stabil hasta ak›m›
azaltan stabil aterosklerotik plakla aylarca ve y›llarca miyokardiyal iskemi
semptom ve bulgular›n› göstermeden
stabil kalabilmifllerdir. Kronik kritik
koroner darl›klar›n trombojenik etkilerinin olmay›fl› kronik lezyonlarda
lokal trombojenik aktivasyonu artm›fl
ak›m h›z›nda; aktive edilmifl trombositlerin ve koagulasyon aktivasyon
ürünlerinin burada dilüsyonu ve h›zla buradan uzaklaflt›r›lmalar›. Lokal
olarak belirgin trombojenitenin bulunmad›¤› dur›mda mural trombusun
t›kay›c› duruma gelmesi için; ak›m›n
kesilmesi ve stazis gereklidir. Lokal
trombojenitenin fliddetinin fazla oldu¤u veya ak›m›n h›zla kesildi¤i durumlarda ise; trombusun büyümesi
ile, lokal veya distal vazokonstriksiyon sonucunda kan distal ve okluzyona kadar olan proksimal bölümde
durgun kal›rve eritrositten zengin
trombus oluflmaya bafllar.
- Trombosit Adhezyon ve Agregasyonu:
- Arteryel trombus trombositten
39
zengindir. Trombositlerin arteryel
trombozisin bafllamas› ve progresyonunda de¤iflmez rolleri vard›r.
Trombosit trombusunun oluflumu
üç aflamada gerçekleflir; trombosit
adhezyonu, aktivasyon ve salma
reaksiyonlar›, fliddetlenme reaksiyonu. Trombositler subendotelyal
yap›lar, makrofajlar ve aktive edilmifl lokositler, inflamatuar sitokinler taraf›ndan aktive edilmifl endotel hücreleri ile temas edince, trombosit membran ailesi glikoprotein
reseptörlerinin ekspresyonu sonucu buralara yap›fl›rlar. Bu reseptörler ekstrasellüler matriksin her
komponentine spesifiktir. Subendotelyal en önemli adheziv protein
von Willebrand faktörüdür (vWF).
Bunun ile temas sonucunda trombosit adezyonunu, trombosit aktivasyonu, degranülasyonu, sal›m
sonucunda trombosit aktivasyonunda fliddetlenme olur. Sal›m reaksiyonunun ürünleri, 5-HT (5hidroksi triptamin), Tromboksan
A2, ADP, PAF (platelet activating
factor) güçlü ve ba¤›ms›z olarak
trombositlerin aktivasyonunu sa¤l›yan agonistlerdir. En güçlü trombosit aktivasyonu ise Trombin,
Kollajen, Tromboksan-A2, ve
ADP’den sonra meydana gelir.
Fizyolojik konsantrasayonlarda 5HT, epinefrin ve norepinefrin di¤er
40 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
ajanlarla birlikte olduklar›nda
trombosit agregasyonunu srt›r›rlar.
trombosit agregasyonu glikoprotein-IIb/IIIa reseptörlerinin Fibrinojen lifleri taraf›ndan iflgal edilmesi
neticesinde gerçekleflir. GP-IIb/IIIa
reseptör defisiti olan Trombastenide bundan dolay› ciddi kanama
bozukluklar› vard›r. Aktive olmufl
trombositler kontraksiyon ve agranüllerinin içeri¤ini(trombosit
faktör 4,-PF-4, b-tromboglobin) salmak için uyar›l›rlar, nunlar antiheparin etkisi bulunan adheziv, antikoagulan proteinlerdir, ayr›ca hücre büyümesi ile düz-kaslar›n kontraksiyonunu sa¤lar. TGFb (Transforming Faktörb), düz kas hücrelerinin proliferasyon ve migrasyonunu inhibe eder. Fosfolipaz-C ve
Fosfolipaz-A2’nin
aktivasyonu
membran fosfolipidlerinden Tromboksan A2 ve PGI2’ye metabolize
olan ’Araflidonik Asidi (AA) serbestlefltirir. Aktive edilmifl membran koagulasyonun bafllamas›na
yard›mc› olur. Trombositler ayr›ca
fibrinolizis inhitörü (PA‹-1) tafl›rlar,
böylece fibrinolizisi yönetirler.
- Trombin Teflekkülü2,3
Trombin koagulasyonun aktivasyonunda son ad›md›r. Çünkü insolubl fibrini çözünür prekürsörü fibrinojenden meydana getirir. Trombinin
kayna¤› intrensek ve ekstrensek ko-
agulasyon sistemlerindeki Protrombinaz kompleksindeki F- X’un aktivasyonudur (fiekil 1). Trombin teflekkülünün vasküler hasar bölgesine s›n›rl›
olmas›n› belirleyenler:
a. destek yüzeye reaksiyonu lokalize
eden faktörler.
b. ak›m kan›nda h›zla inaktivasyonu.
Koagulasyon enzimlerin meydana
gelifli; inaktif zimogenler (F-X, F-IX,
Protrombin gibi), aktif çevirici enzimler, serin proteazlar (F- VIIa, F- Xa,
Trombin gibi) ve destek yüzeyde reaksiyonun lokalize olmas›n› sa¤layan
faktörlerin (Doku Faktörü, F-V veya
F-VIII gibi) karfl›l›kl› etkileflimi ile düzenlenmektedir. Bunun için do¤al yüzeylerde uygun makromoleküler
kompleks meydana getirmeleri gerekmektedir (aktifleflmifl trombositler,
beyaz kan hücreleri, endotel hücreleri
gibi). Multimoleküler komplekslerindo¤al yüzeylere ba¤lan›fl› kofaktörler
F-V F-VIII taraf›ndan yönetilir. Bunun
sonucu: Reaksiyonun dramatik olarak
h›zlan›r, trombus oluflumu lokalize
olur. Ayr›ca trombusun içerisindeki
makromoleküler komplekste bulunan
ve ak›m halindeki kanda aktif güçlü
plazma inhibitörlerinin (AT-III, a2makroglobin, a1-antiripsin) kendi aktivasyonlar›n› sa¤l›yan aktivatörler
taraf›ndan meydana getirilen pozitif
geri besleme ile koagulasyon reaksiyonuh›zland›r›l›r; F-Xa ve Trombinin
TROMBOZ‹S (Trombus Oluflumu)’nun PATOGENEZ‹ •
r›
sa
a
H
ar
m
Da
XII
XIIa
XI
XIa
Ekstrensek
Faktör-Xase
Ca+2
TF
41
Entrensek Xaz
IXa
IX
VIIa
Ca+2
VIIIa
Fosfolipid yüzeyler
Fosfolipid yüzeyler
Xa
Protrombinaz
Ca+2
Xa
Va
Fosfolipid yüzeyler
PROTROMB‹N
TROMB‹N
TF: Doku Faktörü
fiekil 1. Koagülasyon Kaskad›n›n Xaz* ve Protrombinaz** komplekslerinin rolü: (Fosfolipid yüzeylerdeki TF, Faktörler VIII, V faktörlerinin aktivasyonunu fliddetlendirir.
herikisininde oluflma h›zlar›n› faktörler-V,-VII ‘nin aktivasyonu katalize
ederek art›r›r.
Ayr›ca trombin, AT-III taraf›ndan
inhibe edilir. AT- III; faktörler-IXa, Xa,
XIa, XIIa’y› da inhibe eder. TrombinAntitrombin reaksiyonunun h›z› baz›
durumlarda artar bunlar; AT-III endotel yüzeyinde heparin sülfatlara veya
heparinin s›v› faz›nda heparine ba¤la-
42 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
narak. Trombin bunlara karfl›l›k komflu normal endotelinde koagulasyon
sisteminde negatif geri besleme etki
gösterir:
a. Trombomoduline ba¤lan›r. Trombomodulin; protein-C’yi aktive
eder sonra ise faktörler-V, VIII’y›
inaktive eder (Fva, VIIIa).
b. NO ve PGI2 sal›m›n› stimüle eder.
Trombin, sülüklerin üretti¤i antikoagulan-hirudin taraf›ndan inhibe edilebilir.
Trombin oluflumu direk olarak afla¤›dakilerin ölçülmesi ile saptanabilir.
i- Protrombinden Trombine de¤iflirken ayr›lan fragman, Protrombin
fragman1+2(F1+2).
ii- Trombinin fibrinojene etkisi s›ras›nda ayr›lan peptid, fibrinopeptidA(FPA).
iii-Trombinin Antitrombine ba¤lanmas› oluflmufl Trombin-AntitrombinIII kompleksleri(T-AT).
Bu markerler trombin oluflumunu
hak›nda bilgi vermektedir. Trombin
oluflumunun fliddeti bu markerlerin
her birisinin birim zamandaki de¤ifliklikli¤i ile karar verilebilir. Örne¤in,
T-AT’nin yar›lanma zaman› 5 dakika
olup, trombin oluflumunun h›zlanmas› sonucu 25 dakikada hala yüksek kal›r, F1+2’nin yar›lanma zaman› 90 dakika olup trombin oluflumunun artmas› ile 9 saat sonra hala yüksek düzeylerde saptan›r.
F‹BR‹N: Oluflumu; lokalizasyonu,
tahditi, trombusun Lizisi:
Fibrin monomerinin teflekkülü
trombinin fibrinojene etki etmesi sonucundad›r. Fibrin yuma¤›n›n oluflmas›nda polimerizasyon ve çaprazba¤lanma önemlidir. F-XIIIa’n›n (FXIII’ün Trombin taraf›ndan aktive
edilmesi sonucunda) varl›¤›nda fibrin
yuma¤› çapraz- ba¤larla stabilize olur.
Fibrinojenden fibrin meydana gelifli
damar hasar›n›n oldu¤u bölge ile tahdit edilmifltir bunun mekanizmalar›:
1. F –X’un aktivasyonu. Makromoleküler komplekslerin ba¤l› oldu¤u
biyolojik yüzeylerde intrensek ve
ekstrensek yollarda F-X’un aktivasyonunu bafllat›rlar(ekstrensek
X- az, daha sonra protrombinaz) ve
trombusu lokalize eder, lokal olarak meydana getirilen trombin,
trombositleri aktive eder ve fibrini
oluflturur (fiekil 2).
2. Trombusun hasar bölgesi ile tahdit
edilmesi; (a) komflu sa¤lam endotelin uyar›lmas› ile PGI2, NO üretimi, (b) heparin sülfat, (c) heparin
sülfat, (d) trombomodulinin trombin aktivasyonu ve t-PA sal›m›.
3. Trombusun yay›l›m› aktive edilmifl
koagulasyon faktörlerinin kan ak›m› ile dilüsyonu. Trombus taraf›ndan tetiklenen inaktivatörler (protein-C (Faktörler-Va, VIIIa’n›n
TROMBOZ‹S (Trombus Oluflumu)’nun PATOGENEZ‹ •
43
F‹BR‹NOJEN
TROMB‹N
F‹BR‹N - MONOMER
F‹BR‹N-MONOMER
F‹BR‹N-MONOMER
XIIIa
XIII
ÇAPRAZ BA⁄LANMIfi
F‹BR‹N
POL‹MER
fiekil 2. Çapraz bafllanm›fl fibrinin teflekkülü: Trombin faktör XIII’i aktive edip (XIIIa)
çapraz fibrin bafllar›n›n dokusuna kat›l›r..
inaktivasyonu) ve plazmin(fibrinin
sindirimi).
4. Fibrin koagulasyon ve fibrinolizis
faktörlerini ba¤lay›p trombusun
büyümesi ve trombusun lizisine
yard›mc› olur: (-i) Fibrine ba¤lanm›fl Trombin, AT-III/-Heparin
kompleksi taraf›ndan inaktive
edilmekten korunur ve trombositleri aktive etmeye ve fibrin oluflturmaya heparin ve trombolitik tedaviye ra¤men devam eder. (-ii) Plazminojen ve t-PA Fibrinine ba¤lan›r
(normalde endotel hücreleri taraf›ndan Trombinle stimüle edilerek
oluflturulan) ve plazminojenin aktivasyonunu oldukça art›r›r. Plazminojenden lokal plazmin oluflumu, trombusun kenar k›s›mlar›na
lokalize fibrinde lizis meydana getirir. Böylece trombusun büyümesi
ve s›ntahditine yard›mc› olunur.
Plazminojen dolafl›mdaki aktivatörler u-PA ve t-PA taraf›ndan aktive
edilir, bu akyivatörlerin her ikiside
dolafl›m inhibitörü PA‹-1 taraf›ndan
inhibe edilir. Dolafl›mdaki Pai-1 üretimi endotel aktivasyonu ile artar. PA‹1 ayr›ca trombositlerde az›msanmayacak miktarda bulunur ve bun-
44 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹
dan dolay› trombusun içerisinde de
vard›r.
Fibrinin t-PA’ya ba¤lanmas›dan
dolay› plazmin teflekkülü trombusa
lokalize edilmifl olup, buradan kan
ak›m›na anlaml› miktarda kaçak olmaz.
Plazmin lokal olarak meydana gelmesi flunlarla sa¤lan›r:
a. Trombin taraf›ndan komflu sa¤lam
endotelden t-PA sal›m›.
b. t-PA’n›n fibrin spesifitesi.
c. serbest Plazminin a2- antiplazmin
taraf›ndan inaktivasyonu.
d. dolafl›mdaki t-PA fazlal›¤›n›n, dolafl›mdaki PA‹-1 taraf›ndan inhibisyonu.
- Prorotrombotik Durumlar: Vasküler
hasara cevap iki birbirine benzeyen ve birbirini fliddetlendiren prosesin toplam›d›r. Bunlar: (1) trombosit adhezyon-aktivasyon-agregasyonu, (2) lokal intrensek ve
ekstrensek olarak Faktör-X’un, Xase kompleksleri taraf›ndan aktivasyonu ile sonuçta; Trombin oluflmas›.
Protrombotik Durumun tan›m›; lokal
hasara karfl› hemostatik sistemin fizyolojik cevab›n, hiperkoagulan ortam›n etkisi ile antikoagulan mekanizmalardaki baz› spesifik defektlerden
dolay› daha h›zl› daha fazla-büyük
trombus meydana getirmesi. Ancak
protrombotik durum; "arteryel trombozise predispozan faktör" diye tan›mlansada bu tarif yetersiz kalmaktad›r. fiiddetli vasküler hasar, normal
hemostatik eflitli¤e (denge; Protrombotik=Litik) ra¤men daha h›zl› arteriyel trombozise nden olur. Mamafih
daha hafif hasarda hemostatik sistemin dengesi trombozisi iflaret etti¤inde (Trombotik>Litik: Protrombotik
Durum) total t›kay›c› trombus meydana gelebilirörne¤in: Trombosit adezyon/- agregasyonunun artmas›
ve/veya Koagulasyon Kaskad›n›n eksik düzenlenmesi.
- Artm›flTrombosit Adesivli¤i ve Agregasyonu: Ex vivo artm›fl trombosit
agregasyonu neticesinde; trombosit ömrü k›sal›r, trombositlerden
sal›nan maddelerin plazma düzeyleri artm›flt›r. Arteriyel iskemik
sendromlarda ex vivo normalde
agregasyon yapt›ran ajanlarla çok
de¤iflik trombosit cevaplar› al›nm›flt›r. ‹skemik arteriyel hastal›kta
art›r›lm›fl trombosit aktivasyonu,
akut damar duvar› hasar›na karfl›
patolojik yan›t sonucudur. Büyük
trombositlerin ‹skemik Kalp Hastal›¤› riskinin art›fl› ile korelasyon
gösterdi¤i bunlar›n oluflturdu¤u
protrombotik durum ile uyum
gösterir. Bununla ilgili hipotez; henüz bilinmeyen ve kesin olarak
tam tarif edilemiyen klinik infla-
TROMBOZ‹S (Trombus Oluflumu)’nun PATOGENEZ‹ •
matuar ve anormal immun-reaktivite faktörlerinin etkisi ile meydana gelen hiperaktif trombositlerin
oluflturdu¤u protrombotik durum.
- Koagulasyon Kaskad›n›n Düzenlenmesi: Koagulasyon kaskad›n›n negatif -geri besleme mekanizmalar›
üç tip proteinin de¤iflimini düzenler;
i. serin proteazlar›n oluflumu (antitrombin taraf›ndan inhibisyonu, sadece F-Xa için de¤il ayr›ca trombin, faktörler-IXa, -XIa, -XIIa içinde
geçerlidir.
ii. Aktive edilmifl ko-faktörleri oluflturmak. Protein-C taraf›ndan faktörler-Va, -VIIIa’n›n, inhibisyonu.
Bunu trombinin trombomoduline
ba¤lan›fl› takip eder.
iii. Plazminojenin plazminojen aktivatörleri taraf›ndan aktivasyonu sonucunda Fibrinin parçalanmas›.
Trombozisi aktive eden durumlar›
de¤erlendirmek, inaktif enzimlerin,
de¤ifltirici enzimlerin veya ko-faktörlerin konsantrasyonunu ölçmekle
mümkün de¤ildir. Normal koflullarda
bunlar›n plazma düzeyleri reaksiyon
h›z›n› etkilemez. Aksine bunlar›n ayr›lma reaksiyonlar›n›n ürünlerinin
plazma konsantrasyonu (ki bunlar›n
plazmda mahdut yaflamlar› vard›r).
Örne¤in; trombin Fragmant 1,2
(F1+2), Fibrinopeptid-A ve T-TAT
kompleksleri, PPCP (Protein-C aktivasyon h›z›, Protein-C aktivasyon
peptidi). Fibrinolitik sistemin aktivas-
45
yonu, fibrin parçalanma ürünleri ve
plazmin-antiplazmin
kompleksi
(PAP) ile de¤erlendirilebilir.
Protein-C, -S ve antitrombin s›kl›kla devaml› olarak artm›fl trombin teflekkülü ile birliktedir. Ayr›lma Reaksiyonu ürünlerinin tayini ile de¤erlendirilebilirler. Venöz Trombosis Arteriyele göre, Hemostatik sistemin aktivitesinin art›fl› ile birliktedir. Normal
yafll›larda in vivo benzer flekilde
trombin oluflumunda art›fl saptanm›flt›r, bunun sebebi; artm›fl vasküler hasara efllik eden artm›fl tamir sürecinin
yans›mas› olabilir.
Miyokard ‹nfarktüsünden sonra
genç hastalarda PA‹-1 aktivitesi tekrarl›yan iskemik olaylar, için ön belirleyici bulunmufltur. Bu akut faz reaksiyon proteinlerinden biri olarak PA‹1’in indirek iliflkisidir. Yüksek fibrinojen, F-VII düzeyleri iskemik kalp hastal›¤›n›n bilinen önbelirleyicileridir.
TEMEL KAYNAKLAR
1. Badimon JJ, Badimon L, Fuster V: Pathogenesis of Thrombosis. Fuster V, Verstrate
M(ed). Thrombosis in Cardiovascular Disorders. WB. Saunders Company, 1992.
P.17
2. Becker RC, Bovill EG, Seghatchian MJ, Samama MM: Pathobiology in acute co›ronary syndromesam Heart J1998; 136: S19S31.
3. Ferguson JJ, Waly HM, Vilson M: Fundamentals of coagulation and glycoprotein
IIb/IIIa receptor inhibitions.1998;135:S35S42.