diabetes mellituslu hastalarda testesteron düzeyleri ve

T.C. SA LIK BAKANLI I
TAKS M E T M VE ARA TIRMA HASTANES
2. DAH L YE KL N
ef Uzm. Dr. smail EK ZO LU
D ABETES MELL TUSLU HASTALARDA
TESTESTERON DÜZEYLER VE
KARD YOVASKÜLER R SK FAKTÖRLER LE
L KS
(Uzmanlık Tezi)
Dr. F. Ela TEMELO LU KESK N
Koordinatör: Uzm. Dr. Aslan ÇELEB
stanbul 2009
TE EKKÜR
Uzmanlık e itimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandı ım 2. Dahiliye
Klinik
efi Sn.
smail EK ZO LU’na, tez koordinatörüm Sn. Uzm. Dr. Aslan
ÇELEB ’ye, uzman doktorlarım Sn. Uzm. Dr. Rıza AL CANO LU, Sn. Uzm. Dr. Erhan
SAYALI, Sn. Uzm. Dr. Deniz Ö ütmen KOÇ, Sn. Uzm. Dr. Tayfun GÜROL, birlikte
çalı maktan büyük keyif aldı ım asistan ve hem ire arkada larıma te ekkür ederim.
Tezimin ve asistanlık hayatımın her a amasında benden deste ini ve yardımını
esirgemeyen sevgili e im Uzm. Dr. Serkan KESK N’e sonsuz te ekkür ederim.
Gönülleri daima benimle olan, desteklerini her zaman yanımda hissetti im ve gurur
duydu um annem, babam ve karde lerime sonsuz saygı ve sevgilerimle.
Ve varlı ıyla hayatımı ola anüstü güzel kılan canım kızıma sonsuz te ekkürler.
Dr. Ela KESK N
stanbul 2009
Ç NDEK LER
Sayfa No:
GR
ve AMAÇ ................................................................................................
1
GENEL B LG LER ..........................................................................................
4
GEREÇ ve YÖNTEM ...................................................................................... 66
BULGULAR ....................................................................................................... 68
TARTI MA ........................................................................................................ 74
ÖZET ................................................................................................................... 84
SUMMARY......................................................................................................... 86
SONUÇ ................................................................................................................ 87
KAYNAKLAR .................................................................................................... 88
GR
VE AMAÇ
Vücutta androjenlerin sentezi kolesterolden ba lar. Testesteron testisin
interstisiyel (leydig) hücrelerinde,
salındıktan sonra dokularda 5-
5-prognonolondan sentezlenir. Testesteron
redüktaz enzimince asıl aktif
ekli olan
dihidrotestesterona çevrilir.
Vücuttaki testesteronun %95’i testis kaynaklıdır. Leydig hücrelerinde testesteron
sentezi ön hipofizden salınan luteinizan hormon’un (LH) etkisi altındadır. Testosteron
santral sinir sistemine girer ve (-) feed-back etki ile hipotalamustan gonodotropin
releasing hormon (GnRH) salını ını inhibe eder. Vücuttan salınan toplam
androjenlerin
2/3’ü
adrenal
korteks
kaynaklıdır.
Dihidroepiandosteron
ve
androstenedion adrenal korteksten en fazla salınan androjenik maddelerdir. Fakat
androjenik etkileri testesterona oranla çok dü üktür. Dihidroepiandrosteron sonrasında
sırasıyla androstenedion, testesteron ve dihidrotestesteron olu ur.
Tüm androjenler karaci erde metabolize edilirler ve 17-ketosteroid türevlerine
yıkılırlar. Androjenlerin bir kısmı hedef hücrelerde ve ya dokusunda aromataz enzimi
tarafından östrojene çevrilir.
Androjenlerin ba lıca etkisi seks karakterlerinin geli tirilmesi ve sürdürülmesidir.
Sekonder seks karakterlerinden kıllanma, ses kalınla ması, ruhsal de i iklikler, libido
ve ereksiyon, cilt kalınla ması ve ya bezlerinin salgısında artmaya yol açar. Puberte
sırasında olu an hızlı büyümeden sorumludurlar. Vücutta protein sentezini arttırır ve
bu etkiye ba lı olarak kas kitlesinde artı olur. Kemik ili inde eritropoezi stimüle eder,
eritrosit yapımını arttırır ve hematokriti yükseltir. Trombositlerin aggregasyon
1
e ilimini arttırabilir. Su, sodyum, kalsiyum, potasyum ve fosfor retansiyonuna neden
olur.
Testosteron düzeyleri ile çe itli hastalıklar arasındaki ili ki son zamanlarda
ara tırma konusu olmu tur. Testesteronun cinsel fonksiyonlarla olan bilinen ili kisinin
yanında son zamanlarda yapılan çalı malar diabetes mellitus, metabolik sendrom ve
kardiyovasküler hastalıklarla arasındaki ili kiyi de gözler önüne sermi tir (1).
Testesteron
eksikli i
sonucunda
meydana
gelebilecek
ateroskleroz
ve
komplikasyonlarındaki, özellikle miyokard infarktüsü riski arasındaki negatif ili ki ise
önemli ara tırma konulardan birini olu turmaktadır (1). Prostat kanseri nedeniyle
androjen supresyon tedavisi uygulanan hastalarda erken ba langıçlı fetal miyokard
infarktüsü görüldü ü çalı malarla kanıtlanmı tır (2,3). Akut miyokard infarktüsü
sırasında da total ve serbest testesteron ile sex hormonu ba layan globülin
düzeylerinde azalma oldu u gösterilmi tir (4).
Erektil disfonksiyonun do al seyri hakkında az ey bilinmektedir. Ereksiyon
kompleks bir nörovasküler fenomendir. Ereksiyon olu ması üç hemodinamik olay
(artmı arteryal kan akımı, sinüzoidal düz kas gev emesi ve azalmı venöz drenaj gibi)
dı ında nörojenik, psikojenik ve endokrinolojik olaylara da ba ımlıdır. Erektil
disfonksiyona yol açan risk faktörleri arasında diabetes mellitus, hipogonadizm,
hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar, psikojenik sorunlar ve ya
sayılabilir.
Erektil disfonksiyon, birçok endokrin hastalı ın klinik semptomlarından biri olarak
kar ımıza çıkabilmekte ve sıklıkla libido azalması ile birlikte görülebilmektedir.
te
sadece bu iki semptom hipogonadizm'in klini i olarak kar ımıza çıkabilmektedir (5).
Endokrin sebepli impotans vakalarının di er bir özelli i de, medikal tedavi ile yüksek
2
ba arı elde edilebilmesidir. Erektil disfonksiyonun önemli nedenlerinden biri diabetes
mellitustur. Diabetes mellitusun erektil disfonksiyona neden olma yolları çe itlidir.
Dünya Sa lık Örgütü'nün 1992 yılında yaptı ı impotans konsensus toplantısında,
eksikli i duyulan ve ara tırılması gereken konular arasında, erektil disfonksiyona yol
açan endokrin sebeplerin sıklı ı ve tedavi sonuçlarının tespitini önermi lerdir (6).
Çalı mamızda diabet ve ili kili di er kardiyovasküler risk faktörleriyle
testesteron düzeyleri arasındaki ili kiyi ara tırmayı amaçladık.
3
GENEL B LG LER
Diabetes mellitus (DM) karbonhidrat metabolizmasının heterojen ve primer bir
hastalı ı olup, çe itli etyolojik faktörler nedeniyle olu an, mutlak veya göreceli insülin
eksikli i, insüline direnç veya her ikisinin sonucu olarak geli en, hipergliseminin ana
belirleyici oldu u metabolik bir hastalıktır. Tüm diyabet hastalarının % 80–90’ını tip 2
DM olu turmaktadır ve toplumda sıklı ı giderek artmaktadır.
Diabetes mellitus’un akut metabolik komplikasyonlarının kontrol altına
alınmasında önemli geli meler kaydedilmesine ra men vasküler komplikasyonları
nedeniyle önemli morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Görme
kaybı, böbrek yetersizli i ve ayak amputasyonu nedenlerinin ba ında diyabet
gelmektedir. Diabeti olmayan ya ıtlarına göre tip 2 diyabetlilerde kardiyovasküler olay
riski 2- 4 kat daha yüksektir.
Hipergliseminin hem do rudan etkiyle hem de çe itli sitokin, kemokin ve
büyüme faktörlerinin lokal ve sistemik etkilerinde artı a yol açarak mikrovasküler
komplikasyonları tetiklemektedir. leri dönemde hipertansiyonun (HT) eklenmesi ile
hastalık süreci oldukça hızlanmaktadır.
Geli mi ülkelerde toplumun % 5–10’u tip 2 diyabetiktir (7, 8). Genellikle ortaileri ya hastalı ı olarak kabul edilmekle birlikte, son yıllarda daha genç ya larda tip 2
DM vakaları görülmeye ba lamı tır (9, 10). Yurdumuz için diyabet prevalansı 20 ya
üstü insanlarda %7,2 civarındadır, bozulmu glukoz toleransı (IGT) prevelansı ise
%6,7 bulunmu tur. Bu oranlara bakılarak ülkemizde 2,6 milyonun üzerinde diabetli
ya adı ı tahmin edilmektedir (8). Amerika Birle ik Devletleri’nde yılda yakla ık bir
4
milyon ki i, Almanya'da ise yılda 300–350 bin ki i M geçirmektedir (11). Diabetli
hastalarda inme riskinde 2 kat, kalp krizi riskinde 2–3 kat, bilhassa ayaklarda periferik
vasküler yetersizlik riskinde 50 kat artı söz konusudur (12).
Diabetes Mellitus tanı kriterleri 1997–2003 yıllarında Amerikan Diabet Birli i
(ADA-American Diabetes Association), 1999 yılında Dünya Sa lık Örgütü (WHO)
tarafından düzenlendi. Diabet tanısı için kan glukoz ölçümü ve Oral Glukoz tolerans
Testi (OGTT) en sık kullanılan tanı testleridir. Fruktozamin ve HbA1C de erleri tanı
testi olarak yer almamı tır (13).
ADA’ nın 1997 ve WHO’ nun 1999 raporlarındaki kriterlere göre;
1. Günün herhangibir saatinde, ki inin aç olup olmamasına bakılmaksızın ölçülen
plazma glukoz düzeyi 200 mg/dl (11.1mmol/L) e it veya üzerinde olması ve
beraberinde poliüri, polidipsi, glikozüri, ketonüri ve açıklanamayan kilo kaybı gibi
diabet semptomlarının bulunması,
2. En az 8 saatlik tam açlık sonrası iki farklı günde bakılan açlık plazma glukoz
düzeyinin 126 mg/dl (7 mmol/L) e it veya üzerinde olması,
3. 75 gramlık OGTT testinin 2. saat kan glukoz düzeyi 200 mg/dl (11.1mmol/L)
e it veya üzerinde olması.
Yukarıda belirtilen
bulunmaktadır.
Yapılan
kriterlerden
çalı malarda
herhangi biri DM
OGTT’nin
2.
saat
tanısı için yeterli
glukoz
de erinin
kardiyovasküler mortalite riskini gösterdi i, buna kar ılık açlık kan glukozunun böyle
bir prediktif de erinin olmadı ı ileri sürülmü tür (14). Bu yüzden 2003 yılında ADA
Uzmanlar Toplantısı’nda açlık kan glukozu için normal üst sınırı 100 mg/dl olarak
5
de i tirmi tir. Böylece bozulmu açlık glukozu (IFG)’nun bozulmu glukoz toleransı
(IGT)’na yakın bir riski yansıtması hedeflenmi tir. (Tablo1)
Tablo 1: Diabet ve bozulmu glukoz regülasyonu yeni tanı kriterleri
Kategori
Açlık plazma glukozu
OGTT 2.saat glukozu
Normal
<100 mg/dl
<140 mg/dl
IFG
100–125 mg/dl
----------------
IGT
-----------------
140–199 mg/dl
Diyabet
126 mg/dl
200 mg/dl
SINIFLANDIRMA
lk kez 1979 yılında Ulusal Diabet Veri Grubu (NDDG) ve daha sonra da 1985
yılında WHO tarafından diyabetin geni bir sınıflandırılması yapılmı tır (15, 16).
WHO' nun yaptı ı sınıflama kliniksel olup aynı zamanda diabeti terminolojik olarak
insüline ba ımlı (IDDM) ve insüline ba ımlı olmayan (NIDDM) olarak da
adlandırmı tır. Her iki grup diabet heterojen oldu undan WHO sınıflamasının genel
uygulanabilirli i sınırlıdır. Örne in, özellikle yeti kinlerde etiyolojik, fenotipik ve
klinik kriterlerin karı ımına dayanarak IDDM ve NIDDM arasında açık ve tam
anlamıyla birbirinden ba ımsız olduklarını gösteren bir faklılık gözlenememi tir. Buna
kar ı her iki sınıflama, epidemiyolojik çalı malarda ve hastaların tedavisinde klinik
ara tırma ayırımı için önemli ve gerekli yönergeleri sa lamı tır. Daha sonra ADA
tarafından 1997 yılında ba ka bir sınıflama önerildi. Önerilen yeni sınıflama etiyolojik
olup, insüline ba ımlı olan ve insüline ba ımlı olmayan diyabet yerine tip 1 ve tip 2
diabet terminolojisini getirmi tir.
6
Diabetes Mellitusun klasifikasyonu (ADA 1997)
1. Tip 1 Diabetes Mellitus
a. mmün aracılı (tip 1A)
b. dyopatik (tip 1B)
2. Tip 2 Diabetes Mellitus
a. nsülin rezistansı-rölatif insülin eksikli ib. nsülin sekresyon bozuklu u-insülin rezistansı
3. Di er spesifik tipler
a. Beta hücre fonksiyonunda genetik hata
b. nsülin etkisinde genetik hata
c. Ekzokrin pankreas hastalıkları
d. Endokrinopatiler
e. laç ve kimyasal maddeler
f. nfeksiyonlar
g. Nadir görülen immün aracılı diabet
h. Di er genetik sendromlar
4. Gestasyonel DM
Tip 1 diabetes mellitus, pankreas beta hücresinin selektif ve ilerleyici
harabiyetine ba lı tüm diabetes mellitus hastalarını kapsamaktadır. Tip 1 diabetes
mellitusun etyolojisinde genetik e ilim ve çevresel faktörler sorumlu tutulmaktadır.
Hastalık genellikle çocukluk ve adolesan ya ta ba lamaktadır. Vakaların ço unlu u
tanı anında 30 ya ın altında bulunmaktadır.
Tip 1 diabetes mellitus heterojen bir hastalık tablosunu olu turmaktadır ve çe itli
alt grupları mevcuttur:
1. Otoimmün tip 1 diabetes mellitus (tip 1A)
2. diyopatik tip 1 diabetes mellitus (tip 1B)
3. Yava seyirli tip 1 diabetes mellitus (LADA veya SODA).
7
Önceleri "insüline ba ımlı diabetes mellitus" (insulin dependent diabetes mellitus,
IDDM) veya "juvenil ba langıçlı diabetes mellitus" (juvenil onset diabetes) olarak ta
isimlendirilmekteydi. Bu terimler etyolojik olayı yansıtmaktan daha çok tedavi ile ili kili
oldu undan terkedilmeleri önerilmektedir. Tip 1 diabetes mellitus, otoimmün (tip 1A) ve
idiyopatik (tip 1B) olmak üzere iki alt gruba ayrılmaktadır.
Otoimmün tipte pankreas beta hücresinin çe itli komponentlerine kar ı otoantikorlar
bulunmaktadır: Adacık hücresi otoantikorları (islet cell antibody, ICA), glutamik asit
dekarboksilaz (GAD) antikorları, insülin antikorları, tirozin fosfataz, 38 K ve 52
karboksipeptidaz H (K-CPH) antikorları gibi. Bunlar, hastaların büyük bir kısmında tanı
anında tesbit edilirler. diyopatik diabetes mellitusta otoimmün beta hücresi harabiyeti ve
immünolojik bulgular görülmez. nsülin düzeyleri dü üktür ve insülin direnci saptanmaz.
Tip 1 diabetes mellitusun önemli özelliklerinden birisi de insülin tedavisinin tamamen
kesilebildi i bir remisyon, "balayı" dönemine girebilmesidir (honeymoon period, Brush
effect). Bu dönem bir yıla veya daha da uzun sürebilir.
Tip 1 diabetes mellitus genellikle hızlı geli ir. Bazı hastalarda ise yıllar süren
yava bir geli im gösterebilir. Böyle hastalar tip 2 diabetes mellitus gibi seyreder.
Yıllar içinde insülin eksikli i yava yava artarak oral antidiabetiklere cevap vermez
bir hale geçer. Böyle vakalar yava
seyirli bir otoimmünite gösterebilir (latent
autoimmune diabetes in adults, LADA veya slow onset diabetes in adults, SODA).
8
Tip 2 diabetes mellitusda heterojen bir hastalıktır. Bu kategori içine insülin
direnci ve/veya insülin salgılanma kusuru bulunan çe itli diabetes mellitus tipleri
girmektedir.
1. Tip 2 diabetes mellitus
2. Yava seyirli tip 1 diabetes mellitus (LADA veya SODA)
3. DIDMOAD sendromu (Wolfram sendromu, MIDD)
4. MODY
5. Atipik diabetes mellitus (atypical diabetes mellitus)
Böyle hastalarda plazma insülin düzeyleri mutlak anlamda artmı gözükmesine
ra men, yüksek kan glukozu düzeyleri göz önüne alındı ında göreceli olarak azalmı
bulunmaktadır. Önceleri "insüline ba ımlı olmayan diabetes mellitus" (noninsulin
dependent diabetes mellitus, NIDDM) veya "eri kin ba langıçlı diabetes mellitus"
(maturity onset diabetes, MOD) olarak da isimlendirilmekteydi. Bu isimler de,
etyolojiden daha çok tedavi ile ili kiyi yansıtmaktadır. nsülin direnci göreceli veya
mutlak insülin eksikli i ile karakterizedir. Tüm diabetes mellitus hastalarının yakla ık
% 90 gibi büyük bir kısmını olu tururlar. Hastalar orta ya tadır. Büyük bir ço unlu u
i mandır. Zayıf olan hastaların yava geli en tip 1 diabetes mellitus varyantı olan
LADA olma olasılı ı mevcuttur. LADA, adacık hücreleri (ICA) veya pankreas enzimi
olan glutamik asit dekarboksilaza (GAD) antikor geli en hastalarda görülmektedir.
Hipergliseminin kontrolü için di er tip 2 hastalarından daha erken ya ta insülin
ba lanması gerekmektedir. skandinav ülkelerindeki tip 2 diabetes mellitus vakalarının
yakla ık olarak % 10’unu LADA hastaları olu turmaktadır.
Tip 2 diabetes mellitus antitesi içinde yer alan tablolardan biri de DIDMOAD
sendromu (diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy, deafness) veya
9
Wolfram sendromudur. Genç ya larda ba layan diabetes mellitus, diabetes insipidus,
optik atrofi, sa ırlık veya yüksek tonlu sesleri i itme azlı ı ve alt üriner kanal atonisi
ile seyreder. Hastalarda tüm belirtilerin aynı anda ortaya çıkmayabilir. tRNA
sentezinde bir bozukluk oldu u dü ünülmektedir. Bu nedenle MIDD (maternally
inherited diabetes and deafness) olarak da isimlendirilmektedir. Mitokondrial DNA
sentezinde bir bozuklu a ba lı olarak geçmektedir. Transfer RNA (tRNA) sentezinde
lösin 3243 de A-G (adenin yerine guanin) tek baz mutasyonu vardır.
Tip 2 diabetes mellitus tablosu içinde yer alan bir di er tablo olan MODY
(maturity onset diabetes of young) hipergliseminin genç ya ta ba laması (25 ya ından
önce), ketoz yoklu u, hipergliseminin insülin kullanılmadan düzeltilmesi, diabetik
komplikasyon riski dü üklü ü ve otozomal dominant geçi
gibi özellikler
göstermektedir. Monojenik bir geçi örne i gösteren MODY farklı genetik defektler
tarafından meydana getirilmektedir. Her mutasyonun neden oldu u klinik tablo
birbirinden nisbeten farklılıklar göstermektedir.
Tip 2 diabetes mellitusun sık görüldü ü etnik gruplarda, hastalık çocuklar ve
gençler arasında da saptanabilir. Böyle hastalar genellikle Pima kızılderilileri,
Meksika-Amerikalılaları ve Afrika -Amerikalıları gibi etnik gruplara mensuptur.
Diabetes mellitus tablosu genellikle i manlık ve akantozis nigrikans ile birlikte
bulunmaktadır. Genç ve i man Afrikalı Amerikalılarda genel olarak akut olarak
ketoasidoz ile açılan ve tip 1 seyri gösteren, fakat daha sonra insülin tedavisi
gerektirmeyen atipik diabetes tablosu "flatbush diabetes" veya tip 1.5 diabetes mellitus
olarak ta isimlendirilmektedir. GAD antikorları daima negatif bulunan bu tabloya
"phasic insulin dependent diabetes" adı da verilmektedir.
10
Tip 1 ve tip 2 diabetes mellitus, insülin tedavisi bakımından da gruplara
ayrılabilir: "Ya amın devamı için insülin tedavisi gerektiren", "diabetik kontrol için
insülin tedavisi gerektiren" ve "insülin gerektirmeyen" (önceki “insülin gerektirmeyen
diabetes mellitus”) gibi.
BOZULMU GLUKOZ TOLERANSI
Bozulmu glukoz toleransı (impaired glucose tolerance, IGT) tanısı açlık plazma
glukozu 126 mg/dL’nin altında bulunan hastalarda OGTT ile konulmaktadır. Açlık
plazma glukozu normal olan hastalarda OGTT 2. saat de erinin 140 mg dL den
yüksek, fakat 200 mg/dL den dü ük olması bozulmu
glukoz toleransı olarak
tanımlanmaktadır. Böyle hastaların yakla ık % 30’unda 10 yıl içinde a ikâr diabetes
mellitus geli me riski mevcuttur. Bozulmu glukoz toleranslı hastalarda diabetes
mellitusun makrovasküler komplikasyonları yani aterosklerotik kardiyovasküler
hastalık geli me riski yüksektir ve insülin direnci sendromunun bir komponenti olarak
da ortaya çıkabilir.
BOZULMU AÇLIK GLUKOZU
Yeni bir antite "bozulmu açlık glukozu’ dur. Açlık kan glukozu 126 mg/dL’nin
altında fakat 100 mg/dL’nin üzerinde olan hastalarda insülin salınımının ilk fazı
bozulmu olabilir ve diabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarının geli me
riski yüksektir.
11
GESTASYONEL D ABETES MELL TUS
Gestasyonel diabetes mellitus terimi, hastalık ilk kez gebelik esnasında ortaya
çıktı ı zaman kullanılmalıdır. Ço unlukla, üçüncü trimesterde geli mektedir. Ço unun
ailesinde tip 2 diabetes mellitus anamnezi bulunur. Gebelik tarafından açı a çıkarılmı
tip 2 diabetes olarak da tanımlanmaktadır. Hastaların kesin tanısı için do umdan 6
hafta sonra açlık plazma glukoz düzeyleri tayin edilmelidir. Böyle hastalarda ilerde
a ikâr tip 2 diabetes mellitus geli me riski oldukça yüksektir.
Gestasyonel diabetes mellitus tanısında gebeli in 26–28. haftalarında 50 g
glukozun oral yolla verilmesini takiben bir saat sonraki glukoz de eri incelenir. Bu
de er 140 mg/dL veya üzerinde ise 100 g glukoz ile üç saatlik OGTT yapılmalıdır. ki
veya daha fazla glukoz de erinin a a ıdaki kriterlere e it veya daha yüksek bulunması
ile gestasyonel diabetes mellitus tanısı konulur: Açlık kan glukozu: 105 mg/dL, 1. saat:
190 mg/dL, 2. saat: 165 mg/dL ve 3. saat 145 mg/dL.
D
ER D ABETES MELL TUS T PLER
Bu grup içine tip 1 ve tip 2 diabetes ile ili kisi olmayan ve etyolojileri bilinen
diabetes tipleri girmektedir. Önceki sınıflamalarda bu grup sekonder diabetes mellitus
olarak isimlendirilmekteydi: Pankreas hastalıkları (kronik pankreatit, hemakromatoz),
hormon bozuklukları (feokromositoma, akromegali, hiperaldosteronizm, Cushing
sendromu), ilaçlar (kortikosteroid, tiazid), insülin reseptör anomalileri (Kahn tip A, B
ve C tipi reseptör anomalileri), genetik sendromlar (leprechaunism, Wermer sendromu,
Alström sendromu) ve tropikal diabetes gibi.
"Tropikal diabetes mellitus" ba lı ı altında geli mekte olan ülkelere has gibi
gözüken malnütrisyon ve pankreas kalsifikasyonu ve/veya fibrozuna ba lı "Jamaika"
12
(J tipi) diabeti, Madras'ın tropikal pankreatik diabeti, pankreas kalsifikasyonu diabeti
(Zuidema sendromu) ve Kenya (K tipi) diabeti gibi sendromlar toplanmaktadır.
Malnütrisyona ba lı diabetes mellitus terimi ADA tarafından kabul görmemektedir.
EP DEM YOLOJ VE PREVALANS
Tip 1 diabetes mellitus insidans ve prevalansı co rafik ve etnik farklılıklar
göstermektedir. Tip 1 diabetes mellitus insidans ve prevalansı kuzey ülkelerinde daha
yüksektir, güneye do ru azalma gösterir. Fakat kuzeydeki zlanda’da dü ük bir
prevalans görülürken, güneydeki Sardinya adasında yüksek bir oran bulunması dikkati
çekmektedir. En yüksek prevalans, skandinavya ülkeleri ve Sardinya adasında
görülürken; Malta, srail ve Kuveyt gibi ülkeler prevalansı en dü ükler arasında yer
almaktadır. ABD ve ngilterede prevalans yakla ık olarak % 0.25 civarındadır.
Tip 2 diabetes mellitus prevalansı açısından etnik gruplar arasında büyük
farklılıklar bulunmaktadır. ABD'de beyazlarda açlık kan glukozu de eri tanı kriteri
olarak kullanıldı ı zaman prevalans % 3,1 bulunurken, siyah ırkta ve spanyol kökenli
Amerikalılar arasında daha yüksek de erler dikkati çekmektedir. Arizonada ya ayan
Pima kızılderilileri ile Polinezya adalarında ya ayan Nauranlarda i manlık ile birlikte
çok yüksek bir tip 2 diabetes mellitus prevalansı gözlenmektedir.
Ülkemizde yapılan çalı malarda de i ik
prevalansın % 1,8–2 kadar oldu u dü ünülmektedir.
13
de erler bildirilmekle beraber
ETYOPATOGENEZ
Tablo 2: Tip 2 DM risk faktörleri
De i tirilebilir
De i tirilemez
Obezite (özellikle santral tip)
Etnik köken
Fiziksel aktivite azlı ı
Ya
Sigara
Cinsiyet
Alkol
Genetik faktörler
Dü ük lifli gıdalarla beslenme
Aile öyküsü,
A ırı doymu ya larla beslenme
Gestasyonel diabet öyküsü
Glukoz intoleransı öyküsü
Hipertansiyon
Dislipidemi
Dü ük do um a ırlı ı
T P 1 D ABETES MELL TUS
Tip 1 diabetes mellitusun ortaya çıkmasında genetik e ilim ve bazı çevresel
faktörler rol oynamaktadır. Tip 1 diabetes melitus geli imi esnasında çe itli dönemler
izlenmektedir.
1. Genetik e ilim ilk dönemi olu turmaktadır. mmün sistem fonksiyonlarının
düzenlenmesinde, membran antijenlerinden olu an "insan lökosit antijenleri" (human
leucocyte antigens, HLA) önemli bir rol oynamaktadır. lk defa insan lökositleri
üzerinde gösterildi inden bu isim verilmi tir. Membran antijenleri, 6. kromozomun
kısa (p) kolunda bulunan genler tarafından kodlanırlar. 6. kromozomun bu genleri
ta ıyan kısmına "major histokompatibilite kompleksi" (major histocompatibility
complex, MHC) adı verilmektedir.
14
nsan lökosit antijenlerinden A, B ve C sınıf I; D (Dw, DR, DQ, DO, DN ve DP)
grubu ise sınıf II moleküller olarak adlandırılmaktadır. Sınıf I moleküller tüm
çekirdekli hücrelerde bulunur ve vücudu infeksiyon ve malign hücrelere kar ı savunma
görevini üstlenir. Sınıf II moleküller ise makrofajlar, endotel hücreleri, B lenfositler ve
aktive T lenfositlerinde bulunmaktadır. Görevleri antijeni T hücre sistemine sunmaktır.
Sınıf III moleküller kompleman, properdin, 21-hidroksilaz enzimi, "heat-shock"
proteini ve tümör nekroz faktörü (tumour necrosis factor, TNF) genlerini içermektedir.
Çe itli HLA grupları diabetes mellitus geli imine e ilim yaratmaktadır. Önce
sınıf I moleküller içinde B8 ve B15 sorumlu tutulmu , sonraları sınıf II moleküller
daha çok önem kazanmı tır. Tip 1 diabetes mellitus hastalarının hemen hemen tümüne
yakın bir kısmında DR3 ve/veya DR4 pozitif bulunmaktadır. DR2 ise koruyucu bir
özelik göstermektedir. Tip 1 diabetes mellitus geli iminden asıl sorumlu genlerin Dw
veya DR de il, onlara yakın yerle en DQ ve di er moleküller oldu u ileri
sürülmektedir. Bunlar arasında HLA-DQA1*0301, DQB1*0302 veya DQA1*0501,
DQB1*0201 haplotipleri sayılabilir. Buna kar ılık DQA1*0102, DQB1*0602
haplotipi ise koruyucu özellik göstermektedir. HLA-DQ alfa zincirinde 57. pozisyonda
aspartik asit olmaması ve beta zincirinde 52. pozisyonunda arginin varlı ı diabete
e ilim yaratmaktadır. Bu moleküller diabetojenik peptidleri ba layarak kolayca hücre
yüzeyine sunarlar. Koruyucu moleküller ise diabetojenik peptidleri ba layarak
sorumlu moleküllerin etkisinden kaçırırlar (17).
2. kinci dönem genetik e ilimli ki ilerde çevresel olayların teti i çekmesidir.
Monozigot ikizler arasında tip 1 diabetes mellitus konkordans (ikizlerden biri tip 1
diabetes olunca di erinin olma olasılı ı) oranı % 50 civarındadır. Bu nedenle bazı
15
çevresel faktörlerin olaya karı tı ı dü ünülmektedir. Virüs infeksiyonları arasında
kabakulak, hepatit, infeksiyöz mononükleoz, konjenital rubella ve koksaki
infeksiyonları sayılabilir. Koksaki virüs proteinleri ile glutamik asit dekarboksilaz
enzimi arasında belirgin bir benzerlik mevcuttur. Ayrıca virüslerden salınan sitokinler,
normalde HLA-DR molekülleri içermeyen pankreas beta hücrelerinin HLA
ekspresyonuna neden olarak, onları antijen sunan hücreler haline çevirir. Bunlardan
ba ka, bir insektisid olan Vacor'un alınması, bebeklik ça ında inek sütü içilmesi,
hidrojen siyanür içeren "tapioka" veya "cassava" yenmesi veya hamile annelerin füme
et ürünleri kullanması gibi çevresel faktörler de patogenezden sorumlu tutulmaktadır.
3. Üçüncü dönemi immün mekanizmaların uyarılması ile geli en pankreas hasarı
olu turmaktadır. Genetik e ilim ve çevresel faktörler hücre yüzeylerindeki self
antijenlerin non-self haline geçmesine neden olur. Pankreas beta hücreleri monositmakrofaj ve aktive sitotoksik T lenfositler ile infiltre olur (insülitis veya isleitis). Beta
hücreleri üzerine adacık hücresi antikorları (islet-cell antibody, ICA) ve hücreyeba ımlı immünite (cell-mediated immunity) aracılı ı ile bir immün atak geli ir. Bu
dönem "prediabetes" olarak da isimlendirilir. Adacık hücresine kar ı geli en antikorlar
arasında insülin, proinsülin, GAD 65 ve GAD 67, karboksipeptidaz H, gangliozid
antijenleri olan GT3 ve GM2–1, inek albumini ile reaksiyona giren ICA–69 ve bir
protein fosfataz olan ICA–512 antikorları sayılabilir.
4. Dördüncü dönemde adacık beta hücrelerinin % 90 ından fazlasının harap
olmasıyla klinik diabetes mellitus ortaya çıkar. Harabiyet, hızlı bir ekilde geli irse
hastalar diabetik ketoasidoz ile ba vururlar. Aksine çok yava bir ekilde geli ir ise,
hastalar tip 2 diabetes mellitus benzeri bir seyir gösterirler (LADA).
16
T P 2 D ABETES MELL TUS
Tip 2 diabetes mellitusta genetik geçi in poligenik oldu u dü ünülmektedir.
Aday genler arasında pankreas beta hücresi ile kas ve ya
metabolizmasında yer alan moleküller sayılabilir.
dokusu glukoz
nsülin, insülin reseptörü,
mitokondriyal komponentler, glukokinaz ve glikojen sentetazı kodlayan genlerde
çe itli mutasyonlar saptanmı tır. Tip 2’de genetik geçi in tip 1’den daha önemli
oldu una inanılmaktadır. Monozigot ikizler arasında tip 1 diabetes mellitus
konkordans oranı % 50 civarında olmasına ra men tip 2 diabetes mellitusta
konkordans % 80 gibi de erlere çıkabilir.
Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda fizyopatolojik olarak ba lıca iki defekt
bulunmaktadır
1. Anormal insülin salınması
2. Hedef dokularda insülinin etkisine kar ı direnç.
Hangisinin primer oldu u açık de ildir. Tip 2 diabetes mellitus üç dönem halinde
seyretmektedir. Hastalarda genetik olarak belirlenmi
insülin direnci mevcuttur.
Birinci dönemde insülin direnci nedeniyle insülin yüksekli i olmasına ra men kan
glukoz düzeyi normal sınırlardadır. kinci dönemde insülin direnci daha da belirgin
hale gelirken yüksek insülin düzeylerine ra men, postprandiyal hiperglisemi geli ir.
Üçüncü
dönemde
insülin
direncinde
ilerleme
olmamasına
ra men,
insülin
salınmasında azalma meydana gelir ve açlıkta bile hiperglisemi geli erek a ikâr
diabetes mellitus ortaya çıkar. Bununla birlikte, di er çalı macılar aksine önce beta
hücresi fonksiyon bozuklu u oldu unu ileri sürmektedir.
17
Hiperglisemi sadece bir sonuç de ildir. Diabetik hastalarda, insülin duyarlılı ını
azaltarak ve hepatik glukoz outputunu arttırarak, glukoz toleransını daha da bozabilir.
Yani, ba ka bir neden olmaksızın sadece yüksek glukoz düzeyleri pankreasdan insülin
salgılanmasını daha da bozabilir ve insülin direncini artırır (glucose toxicity,
glucotoxicity). Devamlı hiperglisemi nedeniyle pankreas beta hücrelerinde glikojen
birikir. Diabetik hastaların dola ımında bulunan yüksek serum ya asitleri, karaci erde
insülin etkisine kar ı bir dirence yol açar. Artmı ya oksidasyonu, glukoz uptake'i ve
glikojen sentezini bozabilir (lipotoxicity).
Tip 2 diabetes mellitus hastalarının büyük bir kısmı i mandır.
ba ına insülin direnci nedeni olabilir.
i manlık tek
i man olmayan tip 2 diabetes mellitus
hastalarında da insülin direncinin görülmesi, di er faktörlerin de insülin direncinde rol
aldı ını akla getirmektedir.
Tip 2 diabetes mellitusta insülin direnci, insülin reseptör sayısında azalma ile
birlikte olmasına ra men, direncin önemli bir kısmı postreseptör yapısındadır. Tip 2
diabetes mellitus hastalarının pankreaslarında amiloid depolanması olmaktadır. Bu 37
aminoasitli peptid "adacık amiloid peptidi" (islet amyloid peptide of pancreas, IAPP)
veya "amilin" olarak isimlendirilmektedir. Amilin, insülin sentezi esnasında normal
olarak yapılmakta ve insülin salgılatıcılarına cevap olarak insülinle birlikte
salınmaktadır. Pankreastan a ırı insülin ve dolayısıyla amilin salınmasının artması
insülin direncine yol açabilir. Adacıklardaki amilin birikimi, insülin direnci nedeni ile
a ırı yapıma ba lı olarak geli ir ve insülin direncine katkıda bulunur. Yani, primer
adacık hücre defekti insülinin a ırı salınmasına bu da insülin direncine yol açmaktadır.
18
Amiloid fibrilleri adacık hücrelerin üzerinde toksik bir etki gösterir. Beta hücresi
apoptozuna ve adacıkların amiloid ile i galine neden olur.
Glukoz ta ıyıcıları da etyolojide rol oynayabilir. Pankreasda bulunan ve insüline
ba ımlı glukoz ta ıyıcısı olan GLUT–2 nin (insulin regutable glucose transporter)
düzeylerindeki dü üklük, glukoza kar ı erken insülin cevabının yoklu undan, kas ve
ya
dokusunda bulunan GLUT–4 düzeylerindeki dü üklük ise insülin direncinin
geli mesinden sorumlu tutulmaktadır.
KL N K BEL RT LER
Diabetes mellitus semptomları hastadan hastaya de i iklik gösterir. Hastalar
sıklıkla poliüri, polidipsi ve polifaji gibi hiperglisemi semptomları ile ba vurur. Bazen
ilk defa diabetik koma ile de gelebilirler. Bazı hastalar ise semptomatik hiperglisemi
görülmeden, nöropati gibi, diabetes mellitusun kronik komplikasyonları ile
ba vurabilir. Diabetes mellitustaki metabolik bozukluklar göreceli veya mutlak insülin
eksikli i ve göreceli veya mutlak glukagon fazlalı ına ba lıdır.
T P 1 D ABETES MEL TUS
Genç ya ların hastalı ıdır. Zirve insidans 14 ya civarındadır. Ama ilk ketoasidoz
ata ı ileri ya larda da olabilir. leri ya ta diabetik ketoasidoz geli en hastalar ya
özelli ine göre tip 2 diabetes melitus gibi de erlendirilmelerine ra men, onlardan
farklı olarak i man de ildirler (LADA). Susama, a ırı idrara çıkma, i tah artı ı ve
zayıflama gibi semptomlar ani olarak ortaya çıkar. Bazen cerrahi giri im veya araya
giren infeksiyon gibi faktörler ketoasidozun ortaya çıkmasına neden olur. Karakteristik
olarak plazma insülin düzeyleri dü ük veya ölçülemeyecek düzeylerdedir. Hastalarda
19
insülin tedavisi gereklidir. Bazen, hastalar ketoasidoz ortaya çıktıktan sonra, hiç bir
tedavinin gerekmedi i bir remisyon dönemine girilebilir ("balayı dönemi",
"honeymoon period", "Brush effect").
T P 2 D ABETES MELL TUS
Tip 2 diabetes mellitus ya amın orta ve ileri ya larında görülmektedir. Hastalar
tipik olarak i mandır. Semptomlar yava yava geli ir veya tesadüfen kan glukozu
yüksekli i saptanır. Tip 1 diabetes mellitusun aksine, plazma insülin düzeyleri mutlak
de er olarak normal veya yüksek bulunur. Yüksek plazma glukoz düzeylerine göre
de erlendirilirse dü ük oldu u ortaya çıkar, yani göreceli bir insülin eksikli i
mevcuttur. Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda diabetik ketoasidoz geli mez, buna
kar ılık, hiperosmolar nonketotik koma geli mesine kar ı bir e ilim mevcuttur.
Hastalar sadece diyet ile regüle edilebilir. Diyet tedavisine cevapsız kalan hastaların
büyük bir kısmında oral antidiabetik ilaç tedavisine cevap alınabilir. Diabet kontrolü
için yeterli cevap alınamayan tip 2 diabetes mellitus hastaları insülin ile tedavi edilir
("diyabetik kontrol için insülin tedavisi gerektiren" hastalar).
TEDAV
Diabetes mellitus tedavisi çe itli basamaklardan olu maktadır. Bunlar arasında
diyet, egzersiz, insülin ve oral antidiabetik ajanlar sayılabilir.
Günümüzde DM diyet programlarında hastaların kolayca uygulayabilecekleri bir
esneklik sunulmaktadır. Önce hastanın total kalori gereksinimi hesaplanır. Standart
olarak erkek için 36 kcal/kg (150 kJ/kg) ve kadın için 34 kcal/kg (140 kJ/kg) ba langıç
için uygun düzeylerdir. Burada hesaplar hastanın mevcut a ırlı ına göre de il, ideal
20
kilosuna göre yapılmalıdır. i man hastalarda daha da dü ük düzeyler tercih edilebilir.
Daha sonra kalori içeri inin protein, ya ve karbonhidrat da ılımı hesaplanır. yi bir
beslenme için minimal protein gereksinmesi 0,9 g/kg/gün ( sınırları 1,0 ile 1,5
g/kg/gün) kadardır. Nefropatili hastalarda dü ük proteinli diyet nefropatinin
ilerlemesini yava lattı ı için, böyle hastalarda 0,8 g/kg/gün veya günlük kalorinin %
10 u kadar protein verilmelidir. Karbonhidrat ve ya
arasındaki kalori da ılımı
bireysel olarak belirlenmelidir. Kilo kaybı isteniyorsa, ya kısıtlanması uygun olur.
A ırlı ı ve kan ya ları normal ki iler için ortalama ya
miktarının, total kalori
gereksiniminin % 30 undan az olması ve bunların % 10 undan azının doymu ya
olması önerilmektedir. Protein ve ya
içeri i seçildikten sonra kalan kaloriler
karbonhidrat olarak verilir.
Ya lar iki karbon atomu arasında tek ba varsa doymu , çift ba varsa doymamı
olarak ya asidi olarak isimlendirilir. Çift ba bir tane ise tekli doymamı , birden çok
ise çoklu doymamı ya
asitleri olarak isim verilir. Aterosklerotik kalp hastalı ı
riskinden uzak kalmak için doymu ya asidi alımı günlük enerji alımının % 10’undan
ve total ya
alımı ile sa lanan enerji günlük enerji alımının % 30’undan dü ük
olmalıdır. Ya ların cis ve trans biçimleri de önemlidir. Doymamı ya asitlerinde
bulunan hidrojen kökleri aynı yönde ise cis, farklı yönde ise trans olarak
isimlendirilmektedir. Trans ya asitleri genel olarak ticari ya lar içinde fazla miktarda
bulunur ve aterojeniktir. Ya
asitleri ayrıca metil ucundaki karbon atomu omega
olarak isimlendirilmektedir. lk çift ba metil ucuna göre 3. karbon atomunda ise
omega–3 ya
asitleri denir. Omega–3 ya asitleri deniz ürünlerinde bol miktarda
bulunur ve koroner arter hastalı ı riskini azaltı ı ileri sürülmektedir. Omega–6 ya
21
asitleri sıvı bitkisel ya larda ve omega-9 ya asitleri ise zeytin ya ında bol miktarda
bulunmaktadır.
Glisemik indeks 50 g karbonhidrat içeren test yiyece inin 2 saat içerisinde
olu turdu u kan glukozu artı alanının, aynı miktarda karbonhidrat içeren beyaz
ekme in olu turdu u kan glukozu artı alanına kıyaslanması ile elde edilir. Diabetik
hastalarda glisemik indeksi yüksek karbonhidratlardan kaçınmalıdır.
Diyetin posa içeri i arttırılmalıdır. Lifler suda eriyen ve erimeyenler olarak iki
gruba ayrılır. Suda erimeyen lifler ba lıca sellüloz ve hemisellülozdan olu maktadır.
Asıl kaynakları hububat tohumlarının kepek kısmıdır. Linyin, a açların önemli bir
kısmını olu turur ve bitkilerin tahtamsı yapısına katılır. Tahta ba lıca, sellüloz,
hemisellüloz ve linyinden olu maktadır. Linyin meyvelerin yenen kabuk ve
tohumlarında da bulunur. Suda erimeyen lifler daha çok feçes miktarının artmasını
sa lar. Bu nedenle ba lıca kabızlı ın ilaç dı ı tedavisinde etkili olabilir. Suda eriyen
lifler aslında suda erimezler. Sadece su ile kar ıla tı ı zaman jel olu tururlar. Bu tip
lifler arasında pektin, sakızlar, zamklar ve bazı hemisellülozlar sayılabilir. Pektinler
ba lıca elma, portakal ve havuç gibi meyve ve sebzelerde bulunmaktadır. Di er suda
jel yapan lif örnekleri yulaf kepe i, arpa ve baklagillerdir. Böyle maddeler hidrofilik
jellerdir ve bol miktarda sıvı ile alındı ı zaman büyük miktarlarda su çekerek
gastrointestinal distansiyon yaparlar ve doygunluk hissine neden olurlar. Suda jel
yapan lifler, suyu tutarak meydana getirdikleri jel kolonda bakterilerin fermentasyonu
için subsrat olu turur. Bu tür lifler kolesterol dü ürücü etki gösterebilir. Yulaf kepe i
a ırı miktarlarda yulaf zamkı içerir. Bu madde beta glukan yapısındadır ve yulaf
kepe inin kolesterol dü ürücü etkisinden sorumlu olabilir.
22
Diabetik hastalar diyetlerinde glukoz dı ında kalan tatlandırıcıları kullanabilirler.
ki grup tatlandırıcı mevcuttur: Besin de eri olanlar (kalorik tatlandırıcılar), kalorik
etkisi olan tatlandırıcılardır ve organik maddelerden olu urlar. Örnek olarak fruktoz,
sorbitol, mannitol, ksilitol, izomalt ve laktilol sayılabilir. Besin de eri olmayan
tatlandırıcıların pratik olarak kalorik de eri yoktur. Sentetik yolla elde edilirler. Bunlar
arasında siklamat, sakkarin, aspartam ve asesülfam-K sayılabilir.
Diabetik hastalarda dengeli bir diyet uygulanıyorsa, ilave vitamin ve eser element
alınımına gerek yoktur.
Alkollü içkilerin hem kalori hem de bazılarındaki karbonhidrat ve ya içeri i
dikkate alınmalıdır. Bir mililitre alkol 0,8 g alkol içerir. Bir gram alkol ise 7 kcal enerji
sa lamaktadır. Alkol ile alınan kalori total enerji alınımını arttırır.
Diabetes mellitus tedavisinde diyet düzenlenmesinin önemli bir yeri vardır. Diyet
düzenlenmesinde kolaylık sa lanması amacıyla besin de i im listeleri düzenlenmi tir.
Enerji ve besin de eri aynı olan yiyecekler bir gruba toplanarak de i im listeleri
meydana getirilmi tir. De i im listeleri gıda örnekleri içindeki enerjinin alınabilmesi
için makrobesinler açısından birbirlerinin yerine geçebilen besinleri göstermektedir.
Böyle bir sisteme göre alınan yiyecekler içerdikleri kalori, karbonhidrat, protein ve
ya miktarı özelli ine göre altı gruba ayıran bir liste halinde sunulmu tur. Gıdalar
ba lıca altı grup de i im listesi halinde toplanmaktadır: Ya de i imi, süt de i imi, et
de i imi, meyve de i imi, sebze de i imi ve ekmek, tahıl ve ni a ta de i imi gibi.
Ayrıca bazı gıdalar serbest olarak isimlendirilmektedir. De i im kelimesi bir listede
miktarı ile birlikte yer alan bir gıdanın aynı listenin di er bir yerinde miktarı belirtilen
di er gıda ile de i tirilebilece ini yansıtmaktadır. Alınan besin veya kalori içeri inde
23
de i iklik yapılmak istenirse alınan gıda di er bir de i im listesindeki gıda ile
de i tirilebilir.
Hazırlanan diyet listesinde total kalori miktarı ö ünlere da ıtılır. nsülin kullanan
hastalarda,
hipoglisemiden
kaçınmak
amacıyla
ö ünlerin
da ıtılması
önem
kazanmaktadır. Tipik bir örnek total kalorinin % 20’sini sabah, % 35’ini ö le yeme i,
% 30’unu ak am yeme i ve % 15 ini gece yatmadan önce vermektir. Sıklıkla sabah ile
ö le arası veya ö le ile ak am arası ve gece yatmadan önce birer ara ö ün gerekli
olabilir. Çok sayıda enjeksiyon veya insülin pompası ile sıkı kontrol uygulaması
yapılan hastalarda daha sık aralıklarla beslenme önerilebilir. Böylece enerji alınımının
% 20’si kahvaltı ve ö le yeme inde, % 30’u ak am yeme inde ve geri kalan % 30’u
hastanın gün boyu plazma glukoz de erlerine göre ö le, ak am ve gece ara
yemeklerine da ıtılmalıdır.
Egzersiz diabetes melitus tedavisinin önemli bir basama ını olu turmaktadır.
Glukoz intoleransı, kan basıncı kontrolü, a ırlık kontrolü, lipid profili ve
kardiyovasküler status üzerinde yararlı etkileri bulunabilir. Proliferatif retinopatili
hastalarda, özellikle yo un egzersizden sonra ciddi bir kanama hatta retina dekolmanı
riski vardır. Diabetik hastaların fonksiyonel durumu, sa lık gereksinimi ve medikal
durumlarına göre egzersizin tipi, ciddiyeti (maksimal kalb hızının % 70’ine varan),
süresi (en az 30 dakika) ve sıklı ı (haftada 3-5 gün) belirlenmelidir.
Hastalar egzersiz öncesi kan glukozu düzeylerini ölçmelidir.
nsülin veya
sülfonilürea kullanan hastalarda egzersiz esnasında veya sonra hipoglisemi geli me
riski yüksektir. Egzersize ba landı ında kan glukozunun hastaya göre de i mekle
birlikte, 100–180 mg/dL arasında olması önerilebilir. Bu nedenle egzersiz uygulayan
24
hastaların diyetinde ayarlamalar yapılmalıdır. Tüm hastalara ilave aktivite veya
egzersiz planlandı ı zaman insülin dozlarının azaltılması gerekti i ö ütlenmelidir.
Aerobik ve "calisthenic" (vücut esteti i sa layıcı) tür egzersizler diabetik hastalar için
daha uygundur.
nsülin tip 1 diabetes mellituslu hastaların tümünde ve bazı tip 2 diabetes mellitus
hastalarında kullanılmaktadır.
nsülin enjeksiyonları ile tedavi edilen hastalarda
fizyolojik insülin cevapları taklit edilemez. nsülin preparatları 1980’lerin ortalarına
kadar domuz ve sı ır gibi hayvanların pankreaslarından ekstrakte edilmi insülinlerdi.
Günümüzde insülin preparatları sentetik yollardan ticari olarak E.coli ve çe itli mantar
kültürlerinde rekombinan DNA teknolojisi ile elde edilmektedir.
laç piyasasında etki süreleri farklı çe itli insülin preparatları bulunmaktadır:
(1) Erken etkili insülin anologları yemekten 10–20 dakika önce verilirler. Yemek
sonrası glukoz oynamalarının daha az oldu u ileri sürülmektedir.
(a) nsülin anologu lispro, rekombinan DNA yöntemiyle elde edilir ve B
zincirinin 28. pozisyonunda lizin, 29. pozisyonunda prolin mevcuttur. Etki, kristalize
insüline göre daha erken ba lar ve daha kısa sürer. Enjeksiyonlar, yemekten hemen
önce yapılır.
(b) Bir di er insülin anologu olan aspart insülin, regüler insüline göre iki misli
hızla emilir ve kandaki düzeyler de regülar insülinden iki misli yüksektir.
(2) Çabuk etkili. Yemekten 30–60 dakika önce verilirler.
(a) Regular (kristalize, solubl veya modifiye edilmemi ) insülinin etkisi erken
ba lar ve kısa sürer. Damariçi, kas içi ve cilt altı yollarından verilebilir. Intravenöz
verildi i zaman etkisi hemen ba lar.
25
(b) Semi-lente insülin, asetat tamponunda insülin ve çinko içeren kısa etkili
preparattır.
(3) Orta etkili.
(a) NPH insülin, izofan insülin olarak da isimlendirilmektedir. nsülin ve
protaminin e it miktarlarda (izofan), nötral pH’da ve az miktarlarda çinko ve fenol ile
karı tırılmasıyla elde edilir. Protamin katılması emilimin gecikmesini sa lar.
(b) Lente insülin. Lente insülinler, insülinin asetat tamponunda ve fizyolojik
pH’da karı tırılması ile elde edilir. ki tipi mevcuttur: kristalize ve amorf. Amorf olanı
hızla emilir ve çabuk etkili insülin olarak etki eder. Yukarıda bahsedilen semilente
insülini olu turur. Daha güç çözünen kristalize form ise uzun etkilidir ve ultralente
insülin olarak bilinmektedir. Orta etkili lente insülin ise, kabaca % 30 amorf ve % 70
kristalize formdan olu maktadır. Etki özellikleri di er orta etkili insülin olan NPH ya
benzemektedir.
(c) nsülin lispro protamin (neutral protamin lispro). Kısa etkili insülin olan
lispro insülini yava salınımlı orta etkili insülin haline getirebilmek için protamin ile
kristalize hale sokulur. Kısa ve orta etkili insülin preparatlarının beraber kullanılması
istendi i zaman kısa etkili lispro insülinler, orta etkili NPH yerine, orta etkili NPL
insülinler ile karı tırılmalıdır.
(4) Uzun etkili.
(a) Ultralente insülin, lente insülinler arasında çözünmesi daha güç olan kristalize
formdan olu maktadır. Etkisi geç ba lar ve uzun sürer.
(b) Glargine insülin de insülin anologudur. Etkisi 24 saat sürer. Belirli
Escherichia coli (K12)
u ları tarafından üretilmektedir. A21 pozisyonundaki
26
asparagine yerine glycine geçmi ve B zincirinin C terminaline iki arginin ilave
olmu tur. Di er insülin tipleri ile karı tırılmamaktadır
(5) kili etkili
Çe itli endikasyonlarda çabuk ve uzun etkili insülinlerin birlikte kullanılması
gerekebilir. Hızlı ve orta etkili karı ım hazırlanırken, regular insülin, NPH ile ve
semilente insülin ise lente insülin ile karı tırılmalıdır. Aynı ırınga içinde ikisinin de
etki özellikleri devam eder (bir hafta kadar sürebilir). Regular insülin, lente ve
ultralente insülin ile aynı ırınga içinde karı tırılıp beklenirse, 2–10 dakika içinde
regüler insülinin ani etkisi kaybolabilir.
Çabuk etkili preparatlar diabetik acillerde, çok sayıda cilt altı enjeksiyon ve
devamlı cilt altı insülin infüzyonu protokollerinde; orta etkili preparatlar ise klasik
tedavi yöntemlerinde ve çok sayıda cilt altı enjeksiyon protokollerinde ve uzun etkili
insülinler ise hemen hemen sadece üç enjeksiyonlu cilt altı enjeksiyon protokollerinde
kullanılmaktadır.
Regular (kristalize, solubl veya modifiye edilmemi ) insülinin etkisi erken ba lar
ve kısa sürer. Damariçi, kas içi ve cilt altı yollarından verilebilir. ntravenöz verildi i
zaman etkisi hemen ba lar. nsülin anolo u lispro’nun etkisi kristalize insüline göre
daha erken ba lar ve daha kısa sürer. Bu nedenle, yemekten hemen önce enjeksiyonlar
yapılır. NPH insülin ve di er orta ve uzun etkili insülinler sadece cilt altı
injeksiyonlarında kullanılır.
Çe itli endikasyonlarda çabuk ve uzun etkili insülinlerin birlikte kullanılması
gerekebilir. Çabuk ve orta etkili karı ım hazırlanırken, regular insülin NPH ile ve
semilente insülin lente insülin ile karı tırılmalıdır. Bu ekilde aynı ırınga içinde
27
ikisinin de etki özellikleri devam eder. Bu özellik bir hafta kadar bile sürebilir. Buna
kar ılık regular insülin, lente ve ultralente insülin ile aynı ırınga içinde karı tırıldı ı
zaman beklenirse, 2–10 dakika içinde regüler insülinin ani etkisi kaybolabilir.
Günümüzde ticari olarak hazırlanmı ve çe itli oranlarda regular ve NPH insülin
içeren karı ım preparatları ilaç piyasasında bulunmaktadır.
nsülin verilmesinde tek bir standart plan mevcut de ildir. Tedavi planı hekimden
hekime ve hekimler için de hastadan hastaya de i ir. Üç ayrı tip tedavi rejimi
kullanılmaktadır: klasik, çok sayıda cilt altı enjeksiyon ve devamlı cilt altı insülin
enfüzyonu. Çok sayıda cilt altı enjeksiyon ve devamlı cilt altı insülin enfüzyonu,
komplikasyonlara kar ı korumak amacıyla planlanan yo un tedavi programlarında
kullanılmaktadır.
Klasik insülin tedavisinde orta etkili bir insülinin, küçük miktarlarda çabuk etkili
(kristalize) insülin ile veya tek ba ına günde bir veya iki defa yapılmasından
olu maktadır. Günlük insülin gereksinimi 0.25–0.75 ünite/kg/gün (ortalama 0.55
ünite/kg/gün) arasında de i im göstermektedir. Normal a ırlıklı yeti kinlerde 15–20
ünite/gün, i man hastalarda ise insülin direncinden dolayı, 25–30 ünite /gün dozu
tercih edilir. Dozu de i tirmeden önce bir kaç gün aynı doz ile gidilmesi tercih edilir.
De i imler, her adımda 5 veya 10 üniteden fazla yapılmaz. Sadece, pankreas insülin
salgılama kapasitesi nisbeten devam eden hastalarda günde tek doz insülin enjeksiyonu
ile uygun bir kontrolün sa lanması olasıdır. Kötü kontrol edilen hastalarda birden fazla
enjeksiyon uygulanmalıdır. Günlük total dozun yakla ık olarak 2/3 ü kahvaltıdan önce
yapılır ve geri kalanı ak am yeme inden önce verilir. Günlük insülin gereksinmesi 50–
60 ünite/gün dozuna yakla ırsa, hemen hemen daima çift doz rejimi uygulanmaktadır.
28
Bazı hekimler, ba langıç tedavisinde bile orta etkili insülinlere regülar insülin ilave
eder. Böylece, tek doz rejimleri, tek ba ına 25 ünite orta etkili insülin yerine 20 ünite
orta etkili ve 5 ünite regülar insülin ile ba layabilir. ki doz insülin enjeksiyonu
tedavisindeki hastaların büyük bir kısmı, orta ve çabuk etkili insülin karı ımı ile tedavi
edilir, yani, 25 ünite NPH + 10 ünite çabuk ekili insülin kahvaltıdan önce ve 10 ünite
NPH + 5 ünite çabuk etkili insülin ak am yeme inden önce yapılır. Kontrol
problemleri olan hastalar hastaneye yatırılıp, kan glukoz düzeyi ayarlanmalıdır.
Çok sayıda cilt altı insülin enjeksiyonunun en sık uygulanan ekli ise ak amları
orta veya uzun etkili insülin enjeksiyonu ile birlikte her yemekten önce küçük
miktarlarda çabuk etkili insülin yapılmasıdır. Doz ayarlaması glukoz düzeylerine göre
belirlenir. Çok sayıda cilt altı insülin enjeksiyonu, plazma glukoz düzeylerinin kontrol
edilmesinde etkilidir ve devamlı cilt altı insülin enfüzyonu kadar ba arılı olabilir.
Devamlı
cilt
altı
insülin
enfüzyonunda
insülin
infüzyon
pompası
kullanılmaktadır. Bu pompa karın duvarına yerle tirilir ve ince bir kelebek i ne (27
gauge) ile çabuk etkili insülin karın cildi altına verilir. nsülin gün boyunca bazal bir
tempo ile verilir, ayrıca hastalar gereksinimlere göre yemeklerden önce boluslar
halinde ilave dozlar yaparlar. Doz ayarlamaları, kapiller kan glukozu ölçümlerine
dayanarak, çok sayıda cilt altı infüzyon tekni i gibi yapılmaktadır. Günlük total dozun
% 40’ı bazal tempo için harcanır. Dozun geri kalanı yemek öncesi boluslar eklinde
verilir. Devamlı cilt altı insülin enfüzyonu, klasik insülin tedavisine göre daha iyi bir
kontrol sa lamaktadır. Hipoglisemi, özellikle kan glukozu düzeyi 100 mg/dL nin
altında tutulmaya çalı ılan hastalarda geceleri problem yaratabilir. Pompa kullanan
hastalar arasında açıklanamayan ölüm olayları bildirilmi tir. Devamlı cilt altı insülin
29
enfüzyonu hastalarında ayrıca diabetik ketoasidoz sıklı ı artmı bulunmaktadır. Pompa
kullanımı tecrübeli hekimlerin kontrolü altındaki disiplinli ve motive hastalara
saklanmalıdır.
ORAL ANT D ABET K LAÇLAR
Diabetes mellitus tedavisinde çe itli oral ilaçlar kullanılmaktadır: Sülfonilürealar,
biguanidler, alfa-glukosidaz inhibitörleri, tiyazolidinedionlar ve meglitinid grubu gibi.
Sülfonilürea grubu oral antidiabetik ilaçlar etkilerini Kir6.2/SUR reseptörleri ile
göstermektedir. Bu reseptörler ATP’ye ba ımlı potasyum kanalları (ATP-sensitive K+
kanalları, K+ATP kanalları) olarak da bilinmektedir. Her kanal santral bir açıklık
olu turan dört Kir6.2 proteini ve bunu çevreleyen dört sülfonilüreaya hassas bölgeden
olu mu tur. Kir6.2 proteinleri K+ iyonunun transportunda, SUR subünitesi ise kanal
aktivitesinin düzenlenmesinde yer almaktadır. Üç tip sülfonilürea reseptörü mevcuttur.
Bunlardan SUR1 reseptörleri ba lıca pankreas beta hücresi membranında, SUR2A
reseptörleri kalpte, SUR2B reseptörleri ise damarlarda eksprese edilmektedir.
Sülfonilürealar reseptöre ba lanınca, beta hücresi membran potansiyelini kontrol eden
ATP kanalları kapanır (açılması inhibe edilir). Kanallar kapanınca hücrede
depolarizasyon meydana gelir ve kalsiyum kanalları açılır. Kalsiyum hücre içine girer
ve beta hücresinden insülin salınmasına neden olur. Sülfonilürea grubu ilaçlar
sulfonilürea veya benzamido kökleri içerir. SUR1 reseptörleri üzerinde her ikisi için de
yapı ma yeri vardır. SUR2A ve SUR2B reseptörlerinde ise sadece benzamino kökü
için yapı ma yeri bulunmaktadır. Gliklazid sadece sülfonilürea kökü içerir.
Glimepiridde ise her iki kök de vardır.
30
SUR1 reseptörlerine ba lanma özelliklerine göre sulfonilüreaların etkileri
farklılık gösterir. Yüksek affinite gösterenler daha dü ük dozlarda etkilidir ve reversibl
ba lananlarda ise hipoglisemi riski dü üktür. Gliklazid, glimepirid’e göre daha yüksek
affinite gösterir. Gliklazid, tolbutamid ve meglitidinler reversibl ba lanma
göstermektedir.
Sülfonilüreaların reseptörlere etkisi oldukça farklıdır. Tolbutamid ve gliklazid,
sadece sülfonilürea kökü içerir ve beta hücre reseptörleri (Kir6.2/SUR1) üzerine etki
eder. Kardiyak ve vasküler reseptörler üzerine etki göstermez. Buna kar ılık, hem
sülfonilürea hem de benzamido gruplarını içeren glibenklamid ve glimepiride, hem
beta hücresi SUR1 reseptörleri ve hem de myokard ve damar hücresi Kir6.2/SUR2A
reseptörlerine kar ı yüksek affinite göstermektedir.
Kalpteki SUR2A ve damar cidarında bulunan SUR2B reseptörlerine yapı an
sülfonilürealar potasyuma ba ımlı ATP kanallarının kapanmasına ve hücre içine
kalsiyum girmesine yol açar. Hücre içine giren kalsiyum kalpte myositlerin
kasılmasına ve damarda konstriksiyona neden olur. Böylece kalb koruyucu myosit
inhibisyonunun ve damar koruyucu damar dilatasyonunun engellenmi olur. Myokard
ve koroner dola ımın hasardan korunmasını önler ve myokard iskemisine neden olur.
Bu nedenle, sadece beta hücresi üzerine etki eden tolbutamid ve gliklazid gibi türevler
iskemi
durumlarında
kalp
ve
damar
cidarı
hasarlarını
artırmaz.
Pankreasta ayrıca iki türlü K+ hassas ATP kanalı bulundu u ileri sürülmektedir.
Bunlardan bir tanesi klasik sülfonilürea grubunun etki etti i gecikmi ve uzamı etkili
kanallar, di eri ise meglitinid türevlerinin yapı tı ı hızlı ve çabuk etkili kanallardır.
31
Sülfonilürealar pankreas beta hücrelerinden insülin salınmasını arttırarak etki
göstermektedirler. Yukarda belirtildi i gibi sülfonilüreaların reseptöre ba lanması,
beta hücresi membran potansiyelini kontrol eden ATP kanallarının kapanmasına,
depolarizasyona, kalsiyumun hücre içine giri ine ve insülin salınmasına neden
olmaktadır. Sülfonilüreaların pankreas dı ı etkileri de vardır. Bunlar arasında, insülin
reseptörlerinin sayısını arttırmaları ve artmı insülin ba lanmasından ba ımsız olarak
insüline ba ımlı glukoz transportunu arttırmaları sayılabilir. Pankreas dı ı etkiler olsa
bile fazla önemli bulunmamaktadır.
Sülfonilürealar birinci ve ikinci jenerasyon olmak üzere sınıflandırılır. Birinci
jenerasyon ürünleri arasında klorpropamid, tolozamid, tolbutamid ve asetoheksamid
sayılabilir. Klorpropamidin etkisi uzundur ve renal tubulusların antidiüretik hormona
kar ı duyarlılı ını artırmaktadır. Bu nedenle parsiyel diabetes insipidusu olan bazı
hastalarda kullanılabilir, fakat diabetes mellituslu hastalarda su tutulmasına ve kalp
yetmezli ine neden olabilir. Ciddi hipoglisemilere de yol açabilir. Birinci jenerasyon
ürünleri artık ülkemizde ilaç piyasasından çekilmi gibidir.
kinci jenerasyon ürünler arasında yer alan gliburid (glibenklamid), glibornurid,
gliklazid, glipizid ve glimepirid gibi ilaçlar daha küçük miktarlarda etkilidir. kinci
jenerasyon ilaçlar daha potenttir ve yarı ömürleri daha uzundur. Bunlar ba lıca
karaci erde metabolize ve inaktive edilirler. kinci jenerasyon ilaçlar, proteinlere
noniyonik olarak ba lanır. Bu nedenle ilaç kar ılıklı etkile imi fazla görülmez.
Karaci erde metabolize olduklarından hafif böbrek yetmezli i bulunan hastalarda
güvenli bir
ekilde kullanılabilir. Glibenklamid pankreasta en çok biriken
sülfonilüreadır. Bu nedenle en potent ilaçlardan birini olu turur. Glimepirid ise çok
32
küçük dozlarda etkilidir. Etkisi hızlı ba lar ve uzun sürelidir. Bu nedenle günde tek
doz halinde verilebilir. Hipoglisemi riski en dü ük ilaçlardan biridir. Gliklazid,
sekonder yetersizli in en az geli ti i ilaçlardan biridir. Diabetes mellitusun vasküler
komplikasyonları üzerinde do rudan iyile tirici etkisi oldu u ileri sürülmektedir.
Trombosit agregasyonunu engeller ve serbest radikalleri temizleyici özellikler gösterir.
Sülfonilürea tedavisinde küçük dozlardan ba lanarak doz yükseltilmelidir. Günde tek
veya iki doz halinde verilebilir.
Sülfonilürealara cevapta hem primer hem de sekonder yetersizlik görülebilir.
Hastaların % 10–20’sinde primer cevapsızlık mevcuttur. Yani ilaca ba langıç anında
bile cevap vermezler. lave olarak her sene hastaların % 5–10’unda sekonder
cevapsızlık geli ir; yani önce ilaca cevap verildi i halde sonraları bu cevap kaybolur.
Böyle hastalarda insülin tedavisine geçilmelidir.
Meglitinidler kısa (çok kısa) veya erken etkili insülinotropik ajanlar olarak ta
bilinir (glukoza duyarlı insülinotropik ajanlar). Sülfonilürea grubundan de ildir.
Fenilalanin deriveleridir. Sülfonilürealardan çok daha erken
ekilde pankreastan
insülin salınmasını uyarır. Yine sülfonilürealardan farklı olarak, pankreasta hızlı ve
çabuk etkili K+ hassas ATP kanalı üzerinden etki göstermektedir.
Bu gruptan repaglinid, karbamoilmetil benzoik asit derivesidir. Nateglinid ise bir
fenilalanin derivesidir. Beta hücreleri üzerindeki K+ ATP kanalları için daha spesifik
oldu u ileri sürülmektedir. Etkisi repaglinide göre daha erken ba lar ve daha kısa
sürer. Yemeklerle beraber alınır. Daha fizyolojik yemek sonrası insülin düzeyleri
sa ladı ı ileri sürülmektedir. Yemek sonrası hipo ve hiperglisemilere daha seyrek
rastlanmaktadır. Bilhassa
i man tip 2 diabetes mellitus hastalarında seçilmi
33
tedavilerden biri olarak görünmektedir. Nateglinid ile hipoglisemi riski di er
sulfonilürealara göre daha dü üktür. Ayrıca, hiperinsülinemi süresi de çok kısadır.
Metformin ile kombine olarak kullanılabilir.
Biguanide türevi olan metformin, hepatik glukoneogenezi inhibe eder; ayrıca
adale ve ya dokusunda da glukoz yıkımını arttırabilir. Diyet ve egzersize cevap
vermeyen tip 2 diabetes mellitus hastalarında kullanılabilir. i man hastalarda tek ilaç
olarak da verilebilir. Metformin, sülfonilüreaların aksine hipoglisemiye neden olmaz.
Seyrek de olsa, fenformin gibi metforminle de laktik asidoz geli ebilir. Bu nedenle,
böbrek hastalı ı olanlarda ilaç kullanılmamalıdır. Bulantı, kusma, ishal veya araya
giren bir hastalık durumunda ilaç kesilmelidir.
Alfa glikozidaz inhibitörü olan akarboz, barsaklarda kompleks karbonhidratların
disakkarit ve emilebilen monosakkaritlere parçalanmasından sorumlu olan intestinal
alfa-glukozidaz enzimini reversibl olarak inhibe eden bir oligosakkarittir. Barsaklardan
emilmedi i için sistemik yan etkisi yoktur. Ba lıca yan etkisi gastrointestinal sistem
üzerinedir: gaz hissi, karın a rısı ve ishal gibi. Gastrointestinal semptomlardan
kaçınmak amacıyla tedaviye küçük dozlarla ba lamalı ve dozlar tedricen
yükseltilmelidir.
Thiazolidinedion grubu ilaçlar “Peroksizom proliferasyonunu aktive edici
reseptör”-gama (peroxisome proliferator activated receptor-gamma, PPAR) üzerine
etki ederler. Bu subsellüler elemanlar en çok ya
dokusu ve karaci erde
bulunmaktadır. PPAR, çe itli insüline cevaplı genlerin transkripsiyonunu düzenleyen
bir nükleer reseptör olarak görev yapar. Thiazolidinedion türevleri bu elemanları
uyararak insülin reseptörünün kinaz aktivitesini arttırır. Böylece insülin duyarlılı ında
34
artı meydana getirererek, kan glukoz, serbest ya
asit ve trigliserit düzeylerini
dü ürür. Etkileri 4–6 hafta kadar sonra ba lar. Bu grup ilaçlar arasında ciglitazone,
pioglitazone, englitazone ve troglitazone sayılabilir. Yan etkilere kar ı dikkatli
olunmalıdır. Troglitazone ciddi hepatik yan etkilere neden oldu u için ngilterede
piyasadan çekilmi tir. Di er yan etkiler arasında kilo alma ve ödem sayılabilir.
Yemek öncesi sülfonilürea ve yatmadan önce insülin tedavisi kombinasyonu,
sekonder yetersizli i geli en tip 2 hastalarında kan glukozu kontrolünü kolayla tırır ve
insülin gereksinimini azaltabilir. Kombine tedavinin tek ilaç tedavisine üstünlü ünü
savunmak güçtür. Kombine tedavi ilaç kar ılıklı etkile im ve uzamı hipoglisemi
olasılı ını artırmaktadır.
NSÜL N TEDAV S SORUNLARI
H POGL SEM
Hasta uyanık ise hipoglisemi atakları otonomik semptomlar, yani, terleme,
sinirlilik, titreme ve açlık hissi eklinde görülür. Uyku esnasındaki hipoglisemide ise
semptom görülmez, fakat gece terlemesi, korkulu rüyalar ve sabahları ba a rısı ve
rektal ısı dü üklü ü olabilir. Hipoglisemi, insülin-kar ıtı hormonların salınması veya
yemek yenilmesi ile düzelmezse, merkez sinir sistemi bulguları ortaya çıkar.
Konfüzyon, anormal davranı lar, uur kaybı veya konvülsiyonlar belirir. nsan insülini
kullanılmasının hipoglisemi semptomlarını köreltti i ve daha sık hipoglisemiye neden
oldu u ileri sürülmektedir.
Normalde hipoglisemiye kar ı iki mekanizma geli mektedir: nsülin salınmasının
durması ve kar ıt hormonların salınması. Glukagon ba lıca insülin kar ıtı hormondur,
35
epinefrin ve norepinefrin ise yardımcı hormonlar olarak rol oynarlar. Kortizol ve
büyüme hormonu akut etki göstermez. Tip 1 DM’lu hastalarda öncelikle
hipoglisemiye kar ı glukagon salınma kapasitesi, daha sonra hipoglisemiye kar ı
epinefrin ve norepinefrin salınma kapasitesi bozulur.
Bazı diabetik hastalar hipogliseminin farkına varamazlar. Bu "hipoglisemi
habersizli i" ("hypoglycemia unawareness") olarak isimlendirilmektedir. Sendromun
uzun süredir diabetik olan hastalarda sadece otonomik nöropatiden dolayı oldu u
dü ünülmekteydi. Ama erken dönemlerdeki bazı hastalarda da görülmesi, di er
nedenlerin rol oynadı ını dü ündürmektedir. Olu an bir hipoglisemi ata ının, ertesi
gün hipogliseminin tanınmamasına neden oldu u ileri sürülmü tür. Önceki
hipoglisemi ata ı, sonraki hipoglisemiye cevabın ortaya çıkması için gerekli glukoz
e i ini azaltır. Yani hipogliseminin tanınması için çok dü ük kan glukozu düzeylerinin
olu ması gerekir.
Otonomik nöropatiye ba lı habersizli in aksine hipoglisemiye ba lı habersizlik
hipoglisemiden kaçınılarak düzeltilebilir. Tedavinin daha serbest bırakılması sorunu
çözebilir.
Uzun süredir diabetik olan bazı hastalarda, hiperglisemi varlı ında veya kan
glukozunun yüksek düzeylerden yine normalin üzerindeki düzeylere azalması
durumlarında katekolamin salınmasını andıran semptomlar görülmektedir. Kötü
kontrol edilen hastaların yüksek düzeylerdeki glukoz de erlerinde bile kar ıt
hormonları salgıladı ı görülmektedir. Yani kar ıt hormonların salınması için gerekli
glukoz e i i yukarı çekilmi tir.
36
Tedavi altındaki diabetik hastalarda hipoglisemi nedenleri ise bir yeme in
atlanması, beklenmeyen a ırı egzersiz yapılması durumlarında veya bilinen hiç bir
faktör olmadan geli ebilir. Diabetik nefropati geli mesi insülin gereksiniminin
azalmasına yol açar ve ilaç dozları azaltılmazsa, hipoglisemi geli ebilir.
Otonom nöropatiye ba lı gastrik parezi mide bo almasını geciktirerek
hipoglisemiye neden olabilir. Hipofiz yetersizli inde (insanlarda "Houssay" fenomeni)
ve otoimmün sürrenal yetersizli i geli mesinde hipoglisemi görülebilir. Hipoglisemi,
yüksek düzeylerdeki dola an insülin antikorları ile birlikte olabilir.
Somogyi fenomeni
Bazı hastalarda görülen kan glukozu yüksekli i insülin dozlarının arttırılmasına
ra men devam eder veya artı
gösterir. Böyle hastalardaki hiperglisemi, bir
hipoglisemi ata ını takiben, kar ıt-hormonların salınmasına ba lı bir "rebound"
olayına ("posthypoglycemic hyperglycemia") dayanmaktadır. Kısa zaman aralıklarında
plazma glukoz düzeylerinde büyük oynamalar görülüyorsa, asemptomatik olsa bile bu
tablo akla getirilmelidir. nsülin kesilmesinden sonra bile böyle hızlı de i meler
gözükmez, aksine 12–24 saatlik bir süre içinde yava bir ekilde hiperglisemi ve
ketozis geli ir. Hipergliseminin kötüle mesi, hastanın a ırı acıkma hisi ile birlikte kilo
aldı ını ifade etmesi, dozun yüksek tutuldu unu yansıtabilir; çünkü insülin azlı ına
ba lı kötü kontrol ozmotik diürez ve glukoz atımına ba lı zayıflama ile birlikte
seyreder. Somogyi fenomeninden
üphe ediliyorsa, insülin a ırılı ı semptomları
olmasa bile, doz deneme-yanılma yöntemi ile azaltılmalıdır.
afak fenomeni Bazı
hastalarda sabahları görülen hiperglisemi, hipoglisemi sonrası de il, büyüme
hormonunun gece yarısı salınma pikine ba lı olarak geli mektedir ("dawn
37
phenomenon"). Sabahleyin 03.00 da kan glukozu tayin edilerek, afak fenomeni
hipoglisemi sonrası hiperglisemiden ayırt edilebilir. Bu ikisi arasında ayırım yapmak,
tedavi farklılı ı açısından önemlidir. Somogyi fenomeni, insülin dozu azaltılarak
önlenebilir; hâlbuki afak fenomeninde insülin dozlarının artırılması veya dozun gece
yarısına do ru kaydırılması gerekmektedir.
"BRITTLE" D ABETES MELL TUS"
Oynak veya kırılgan diabet ("brittle" diabetes), uygun medikal tedaviye ra men
kan glukozu düzeylerinde geni
oynamalar görülen hastaları tarif etmek için
kullanılmaktadır. Böyle hastalarda sık sık ketoasidozis ve hipoglisemi atakları
görülmektedir. Çe itli faktörlerin bir araya gelmesiyle ortaya çıkmaktadır; bunlar
arasında insülin direnci, hastalardaki psikiyatrik ve davranı problemleri, diabetik
otonom nöropati (gastroparezi), hekim ile hasta arasındaki ileti im sorunları, Somogyi
ve afak fenomenleri sayılabilir. Sebebin bulunmasıyla hastalarda uygun bir tedavi
protokolu düzenlenebilir.
TEDAV HEDEFLER
Diabetes Mellitus tedavisinin hedefleri ise öyle sıralanabilir:
Açlık kan ekeri 70-110 mg/dL
Tokluk kan ekeri 120-160 mg/dL
HbA1C < 6.5
Trigiserit <130
Tansiyon <130/80 mm-Hg
drarda protein olmaması
38
D ABET N KRON K KOMPL KASYONLARI
Diabetik hastaların büyük bir kısmında zaman içinde çe itli komplikasyonlar
geli mektedir. ngilterede yürütülen “United Kingdom Prospective Diabetes Study”
(UKPDS) bulguları sıkı glisemik kontrolün mikrovasküler komplikasyon geli me
riskini azaltı ını göstermektedir. Diabetes mellitusta, hiperglisemi veya anormal
metabolizma
ürünleri
komplikasyonların
geli mesine
neden
olmakta
veya
kolayla tırmaktadır. Genetik faktörler de etkili olabilir. Yıllarca kötü kontrol ile
seyreden bazı diabetiklerde geç komplikasyonlar görülmemekte, buna ra men bazı
diabetiklerde tanı anında veya hatta açlık hiperglisemisi yoklu unda bile tipik diabetik
komplikasyonlar bulunabilmektedir.
KOMPL KASYONLARIN PATOGENEZ
Protein glikasyonu
Glikasyon terimi, heksozların proteinlere nonenzimatik, glikozilasyon ise
enzimatik ba lanmasını yansıtmaktadır. Nonenzimatik glikasyon hızı kan
ekeri
düzeyleri ile oranlı bir ekilde geli mektedir. Önceleri kimyasal olarak reverbisl Schiff
bazları olu ur. Sonra daha dengeli Amadori ürünlerini olu turacak ekilde yeniden
düzenlenirler. Bunların olu ma hızı hipergliseminin derecesi ile ili ki göstermez.
Böyle glikasyon ürünlerinden biri olan hemoglobin A1c diabet kontrolünün
izlenmesinde kullanılmaktadır. Hemoglobinin a ırı glikasyonu dokulara oksijen
sunulmasını bozarak hipoksiye yol açar. Ayrıca reolojik özelliklere etki ederek
39
eritrosit esnekli ini de zedeler. Vücutta çok sayıda protein aynı ekilde etkilenmekte
ve fonksiyonları bozulmaktadır. Lipoprotein glikasyonu önemli etkilere yol
açmaktadır. Glike "dü ük dansiteli lipoprotein" ("low density lipoprotein", LDL)
normal reseptörler tarafından tanınmaz ve plazma yarı-ömrü uzar. Aksine glike
"yüksek dansiteli lipoprotein" ("high density lipoprotein", HDL), natif HDL’den daha
çabuk yıkılır. Bunun yanısıra glike kollajen, normal kollajene göre LDL’yi 2-3 misli
daha
fazla
ba lar.
Böyle
de i imler
diabetik
hastalardaki
aterosklerotik
nedenlerindendir. Glike kollajen, natif kollajene göre daha az erir ve kollajenezlar ile
yıkıma kar ı daha dirençlidir.
leri glikasyon son ürünleri
Kololajen gibi uzun ömürlü Amadori ürünleri hipergliseminin kontrolü ile
gerileme göstermezler. Glike proteinler, bir seri biyo imik reaksiyon sonucu, keza
"ileri glikasyon son ürünleri" ("advanced glycation end products", AGE) denilen
çarpraz ba lı proteinler olu turur. Bunlar ömür boyu damar duvarı proteinlerinde
birikirler. Makrofaj ve endotelyal hücreler üzerinde AGE reseptörleri bulunur.
AGE'nin reseptörlerine yapı ması; sitokinler, vasküler adhezyon molekülleri,
endotelin–1, tümor nekrozis faktörü ve interlökin–1 sentezine veya salınımına yol
açar. Bunlar da parçalayıcı enzimlerin uyarılmasına neden olur. Bu
ekilde
koagülasyonun ba lamasında rol almaktadırlar. Endotelden türeyen antiproliferatif
özellikli nitrik oksidi yıkar, akson büyümesini yava latır ve pro-oksidan bir eki
gösterir. Deney hayvanlarında aminoguanidinin AGE olu umunu engelleyerek,
retinopati, nefropati ve nöropati geli imini önledi i gösterilmi tir.
40
Sorbitol yolu
Burada glukoz, aldoz redüktaz enzimi ile sorbitole, sorbitol de sorbitol
dehidrogenaz enzimi ile fruktoza parçalanır. Bu yol normal insanlarda da bulunmakla
birlikte sadece hiperglisemi varlı ında çalı maktadır. Bu glukoz alkolleri hücre
membranı dı ına rahatça çıkamaz ve hücre içinde birikerek hipertonisiteye neden
olurlar.
Sorbitol
retinopati,
nöropati,
katarakt,
nefropati
ve
aort
hastalı ı
patogenezinden sorumlu tutulmaktadır. Deneysel nöropati modellerinde sorbinil,
ponalrestat, alrestatin ve tolrestat gibi aldoz redüktaz inhibitörleri ile nöron
rejenerasyonunun artması ve segmental demiyelenizasyonun normale dönmesi bu
yolun önemini göstermektedir.
D ABET K MAKROANJ YOPAT
Diabetik makroanjiyopati, yani koroner arter hastalı ı, serebrovasküler hastalık
ve periferik vasküler hastalık prevalansı diabetik hastalarda non-diabetik olanlardan 2–
4 misli daha sık görülmektedir. Diabetik makroanjiyopati, diabete spesifik bir hastalık
olmaktan çok hızlanmı bir aterosklerozdur. Diabetik hastalarda ateroskleroz genel
popülâsyona göre daha sıktır ve daha yaygın bir damar tutulumu gösterir. Bunun
yanısıra, daha küçük damarları da tutma e ilimi vardır. Premenopozal diabetik
kadınlarda da görülebilmektedir. Diabetik hastalarda lipoproteinlerin nonenzimatik
glikasyonu önemli olabilir. Aterosklerotik lezyon, asetil LDL veya çöpçü reseptörlerin
de yer aldı ı bir zincirde LDL oksidasyonu ile ba lar görünmektedir. HDL, LDL
oksidasyonunu engelleyerek, antiaterojenik özellik göstermektedir.
41
Dü ük testosteron düzeylerinin vücut ya
da ılımını etkileyerek kolesterol
konsantrasyonunda artı a neden olabilece i bildirilmi tir (1). Testosteron düzeyi HDL
ile pozitif; trigliserid ve VLDL ile negatif bir korelasyon oldu unu gösteren çalı malar
mevcuttur (18). Orta ya taki erkeklerde yapılan kesitsel ara tırmalarda, serum
testosteron düzeyi ile HDL arasında pozitif bir ili ki oldu u gösterilmi tir. Dü ük
testosteron düzeyinin aterojenik dislipidemiye e lik etti i görüldü. Bu durum, dü ük
testosteron düzeyi ile ateroskleroz arasındaki ili kiyi açıklayabilir. Her ne kadar
testosteron düzeyi ile dislipidemi arasında ili ki oldu u gösterilse de, erkeklerde
testosteron uygulamasının lipidler üzerinde anlamlı bir etki göstermedi i bildirilmi tir.
Testosteron uygulananlarda total kolesterol, trigliserid ve LDL düzeylerinin çok az
etkilendi i; ancak, LDL partikül büyüklü ünde önemli azalma meydana geldi i
bildirilmi tir (19, 20).
Diabetik hastalarda HDL düzeyleri dü ük, LDL düzeyleri ise yüksek
bulunmaktadır. Dü ük HDL/LDL oranı aterosklerozu hızlandırır. Arter dı ına ters
kolesterol transportunun bozulması ve HDL ile birlikte olan paraoksonaz enziminin
antioksidan aktivitesinin azalması, köpük hücre/plak olu umunu kolayla tırır.
Potansiyel önemli di er faktörler olasılıkla artmı tromboksan A2 sentezi ve
azalmı prostasiklin sentezine ba lı artmı trombosit adhezyonudur. Hiperglisemi, in
vitro endotelin-I sentezini artırır ve insan koroner mikrosirkülasyonunda nitrik oksit
yapımı azalır. Endotelin, kuvvetli bir vazokonstrüktördür ve vasküler düz kas hücreleri
için mitojenik özellik gösterir. Nitrik oksit ise vazodilatördür. Damar düz kas hücreleri
için antimitojenik özelik gösterir ve trombosit agregasyonunu inhibe eder. Diabetes,
doku faktör düzeylerinin artması ve doku faktör yolu inhibitör tip I eksikli i ile
42
prokoagulan bir durum yaratır. Fibrinoliz bozulmu tur. Periferik lezyonlar claudicatio
intermitents, erkeklerde vasküler kökenli impotans nedeni olabilir. Büyük damar
lezyonlarının cerrahi olarak tedavisi, küçük damarlarda da yaygın lezyonlar mevcut
oldu undan, ba arısız kalabilir. Koroner arter hastalı ı ve inme sıktır. Diabetik
hastalarda sessiz miyokard infarktüsü sıktır. Diabetik hastalarda, koroner arterler
normal iken ve di er kalp hastalı ı bulguları olmaksızın, kardiyomiyopati geli ebilir.
Diabetik hastalarda inme sıklı ı diabetik olmayanlardan iki misli daha sıktır ve
bunların büyük bir kısmı iskemik serebral infarktüs sonucu geli mektedir.
D ABET K M KROANJ YOPAT
Diabetik retinopati
Diabetik retinopati en sık görme kaybı nedenidir. Retinopatik lezyonlar iki büyük
gruba ayrılır: Basit ("background") ve proliferatif. Basit retinopati diabetik retina
tutulumunun erken dönemini yansıtır. Mikroanevrizmalar, nokta eklinde kanamalar,
eksüdalar ve retina ödemi görülür. Bu dönemde kapiller permeabilite arttı ından retina
içine protein, lipid veya eritrosit sızması görülür. Bunu retina arterlerinin oklüzyonu ve
arkasından sakküler veya fusiform anevrizma geli imi takip eder. Arteriyö-venöz
antlar da gözükmektedir. Sızıntılar makülada olu ursa, görme keskinli i azalır. Bu tip
2 diabetes mellitus hastalarında en sık görülen görme bozuklu u nedenidir. Hastaların
görme keskinli i gözlük ile düzelmiyorsa ve özellikle arka kutup eksüdaları mevcut
ise maküler ödemden üphe edilmelidir. Maküler ödemin laser ile tedavisi sonucu
görme korunabildi inden erken tanı önemlidir.
43
Diabetik nefropati
Terminal dönem böbrek hastalarının yakla ık yarısını diabetik nefropatili hastalar
olu turmaktadır. Di er komplikasyonlar gibi nefropati geli imi de hastanın genetik
kökenine dayanmaktadır. En yüksek oranlar Pima kızılderililerinde gözükürken, en
dü ük düzeyler Avrupalı hastalarda izlenmektedir.
Diabetik nefropati seyri kabaca be dönem halinde incelenebilir. Akut böbrek
hipertrofisi ve hiperfonksiyonu ilk dönemi temsil eder. Bu dönem 10–15 yıl gibi uzun
bir süre seyredebilir. kinci dönemi normoalbüminürik sessiz dönem olu turur. Bu
dönemde mikroalbüminüri geçici ve diabetes dı ındaki mekanizmalara ba ımlıdır.
Mikroalbüminüri ba lıca, glomerül bazal membranında bulunan anyonik heparansulfat-proteoglikan düzeyinin azalması ile ilgilidir ve 20 µg/min düzeylerinin
altındadır
(normoalbuminüri).
Üçüncü
dönem
ba langıç
halindeki
diabetik
nefropatidir. Bu dönemde mikroalbüminüri 20–200 µg/min (30–300 mg/gün) kadardır.
Normal ki ilerde bu düzey 20 µg/min’dan daha azdır. Mikroalbüminürinin kendisi
kardiyovasküler mortalite göstergesi olabilir. Dördüncü dönem klinik diabetik
nefropatidir. Protein atımının devamlı olarak günde 200 µg/min (300 mg/gün) den
fazla olması takip eden makroproteinürinin habercisidir. Mikroalbüminüri, standart
idrar protein çubukları ile belirlenemez. Burada devamlı 550 mg/günden fazla
proteinüri izlenir ve bu standart idrar protein çubukları ile saptanabilir. Bu düzey
makroproteinüri olarak isimlendirilir. Makroalbüminürik faz ba ladıktan sonra,
glomerül filtrasyon oranının ortalama olarak 1 ml/dakika/ay hızıyla dü mesiyle böbrek
fonksiyonlarında azalma ba lar. Serum kreatinin düzeyleri ile zaman arasındaki ili kiyi
gösteren tablolardan kötüle me hızı belirlenebilir. Be inci dönem üremi dönemidir.
44
Azotemiden önce nefrotik sendrom geli ebilir. Hipertansiyonun eklenmesiyle böbrek
hastalı ının ilerlemesi hızlanır.
Diabetik nefropati beraber de görülebilen iki ayrı histolojik örnek gösterir: difüz
ve nodüler. lki daha sıktır, yaygın mezangiyal kalınla ma ile birlikte glomerül bazal
membranında geni lemeden olu ur. Nodüler formda glomerül yuma ının periferinde
periyodik asit-Schiff (PAS) ile boyanan büyük birikimler izlenir. Buna "KimmelstielWilson" lezyonu adı verilmektedir. Diabetik glomerülosklerozun en spesifik lezyonları
afferent glomerüler arterlerin hiyalinizasyonu ve Kimmelstiel-Wilson nodülleridir.
Diabetin böbrek hastalı ının klinik bulguları, histopatoloji ile ili ki göstermez.
Diabetik nefropatinin spesifik bir tedavisi yoktur. Hipergliseminin dikkatli
kontrolü mikroalbüminüriyi durdurabilir. E er mevcutsa hipertansiyon yo un bir
ekilde tedavi edilmelidir. Anjiyotensin konverting enzim inhibitörleri ve anjiotensin
reseptör blokörleri diabetik nefropatinin ilerlemesini kan basıncını dü ürücü etkiden
ba ımsız bir
ekilde yava latmaktadır. Bu ilaçlar hipertansif hastaların yanısıra
mikroalbüminürili normotansif hastalarda da etkili olabilir. Dü ük proteinli diyetler
yarar sa layabilir. Azotemik faz geli ti i zaman tedavi di er böbrek yetmezliklerinden
farklı de ildir. Diabete ba lı böbrek yetmezli inde kronik diyaliz ve böbrek nakli rutin
uygulamalar arasına girmi tir.
Diabetik nöropati
Periferik
ve
otonomik
nöropati,
diabetes
mellitusun
sık
görülen
komplikasyonlarındandır. Bazı sinirlerde iskemik infarktüs sonucu geli ebilir.
Di erlerinde daha önce bahsedilen metabolik ve ozmotik faktörler etkili olabilir.
Bazıları akut olarak geli ir. Öyleki bazı tip 2 diabetes mellitus hastaları doktora ilk
45
defa nöropati ile ba vurabilir. Di erleri ise sinsi ve kronik bir seyir gösterebilir. En sık
görülen periferik sensoriyel nöropatidir, genellikle bilateral olur. Bulguları arasında
uyu ma hissi, ciddi hiperestezi ve a rı sayılabilir. A rı hafif paresteziden, derin,
iddetli ve zonklayıcı olana kadar uzanabilir. Fizik muayenede, çorap ve eldiven
tarzında hipo- veya hiperesteziler saptanır. Vibrasyon hissi ve kemik veter refleksleri
kaybı görülebilir. Proprioseptif liflerin tutulması, yürüyü bozukluklarına ve özellikle
ayakta tipik "Charcot" eklemine yol açar. Mononöropati, polinöropatiden daha seyrek
olarak görülmektedir. Aniden el bile i, ayak bile i dü mesi veya üç, dört veya altıncı
kafa çiftleri paralizisi görülür. Bunlar diabetin ilk bulgusu olabilir. Reküran larengeal
sinir gibi di er tek sinir tutulmaları da bildirilmi tir.
Radikülopati, bir sensoriyel sendromdur. Gö üs veya batında bir veya daha fazla
spinal sinirin da ılım alanında a rı geli ir. iddetli a rı, herpes zoster veya akut batın
tablosunu taklit edebilir.
Otonom nöropati çe itli
ekillerde seyredebilir. Bunlar arasında, ortostatik
hipotansiyon, istirahatte sabit ta ikardi, nabız hızında Valsalva manevrasına
cevapsızlık, gastroparezi, kabızlık-diare atakları, atonik mesane ve impotans
sayılabilir. Gastroparezi, özellikle diabetik kontrolü etkileyen komplikasyonlardan
biridir. nsülin kullanan hastalarda, mide bo alma hızı yava oldu u için hipoglisemi
geli ebilir. Böylece "oynak diabet" ("brittle diabetes") tablosuna neden olur.
Radyolojik veya radyoaktif yöntemler midenin geç bo almasını net bir
ekilde
gösterebilir. Diabetik hastalarda gastrointestinal sistemin çe itli organlarının tutulması
ile çe itli bulgular görülebilir. Özafagus tutulması reflü veya disfaji, mide tutulması
bulantı, kusma veya yemek sonrası dolgunluk, ince barsak ve kolon tutulması kabızlık
46
ve özellikle yemek sonrası veya gece görülen ishal, anal sfinkter disfonksiyonu fekal
inkontinans ve safra kesesi tutulumu safra ta larına neden olabilir. Diabetik diyare,
besinlerin ince barsaklarda duraklaması sonucu olu an "bakteriyel a ırı ço almaya"
(“bacterial overgrowth") ba lı olabilir.
Nöropatiye ba lı impotans, psikolojik olandan farklı seyreder. Diabetik impotans
kalıcı olmasına ra men, psikolojik impotans intermitant bir özellik gösterir. Nöropatik
impotans, vasküler impotansdan farklı olarak korpus kavernozum içine yapılan
papaverin enjeksiyonuna cevap verir. Erektil disfonksiyon, damar yata ında nitrik
oksit olu umu yetersizli i ile beraberdir. Vazoaktif intestinal peptid (VIP) eksikli ide
sorumlu tutulmaktadır. Pelvik nöropati, ayrıca ta ma inkontinansına ve retrograt
ejekülasyona neden olmaktadır.
Ortostatik hipotansiyon ve senkop görülebilir. Otonom nöropati sonucu kalp
durması ve ani ölüm olabilir. Kardiyak otonomik nöropati tanısı, Valsalva manevrası
veya ayakta durmaya kalp hızı cevabını ölçen klinik testler ile konabilir.
Diabetik amiyotrofi üst kol ve pelvik kav ak kaslarında akut a rı ve halsizlik ile
ba layan ve ilerleyici kas atrofisi ve zayıflama ile seyreden bir nöropatidir.
Paraneoplastik nöropati ile karı abilir.
Diabetik nöropati tedavisinde a rı için aspirin, asetoaminofen veya di er
nonsteroidal anti-inflamatuvar ajanlar kullanılabilir. Bazı hastalarda kodein yararlı
olabilir. Fenitoin bazen etkilidir. Bazı hastalarda amitriptilin ile flufenazin
kombinasyonu faydalı olabilir. Önerilen doz yatmadan önce 75 mg amitriptilin ve
günde 3 kez 1 mg flufenazin verilmesidir. Diabetik diyare, geni
spektrumlu
antibiyotikler, difenoksilat ve atropin kombinasyonu veya loperamide tedavisinden
47
yarar görebilir. Ortostatik hipotansiyon, hastaların gece yüksek yastıkta uyuması,
aniden aya a kalkmaktan sakınmaları ve kalın, elastik çorap giymeleri ile kontrol
altına alınabilir. Bazen, bir mineralokortikoid olan fludrokortizon ile volüm
ekspansiyonu gerekebilir. Mesane disfonksiyonu veya paralizisi kronik mesane
sondası kullanılmasına yol açabilir. Bazı hastalar bethanechol tedavisinden yarar
görebilir.
Diabetik Ayak
Diabetik hastalarda bazen alt ekstremitelerde, özellikle ayaklarda ülser
geli mektedir. Etyolojide diabetik nöropati, vasküler faktörler ve infeksiyonlar rol
oynamaktadır. Diabetik nöropatiye ba lı anormal basınç da ılımı olayı ba latan faktör
gibi görünmektedir. Olu an yeni basınç noktaları ülserlerin ortaya çıkmasına zemin
hazırlar. Nöropatik ülserli ayaklar ılık ve kurudur. A rı olmaz. Ayak nabızları palpe
edilebilir. Genellikle bası bölgelerinde ülser geli ir. skemik ayak ise so uktur ve a rılı
olabilir. Nabızlar palpe edilemez ve ülserler bası bölgelerinde yerle mez.
Diabetik ayak ülserleri Wagner sınıflaması ile de erlendirilebilir: derece 0:
Yüksek riskli hasta, ayakta ülser yok; derece 1: yüzeysel ülser geli mesi; derece 2:
tendon, kemik veya mafsala penetre ülser; derece 3: derin abse ve osteomyelit; derece
4: lokalize kangren ve derece 5: büyük ampütasyon gerektiren geni kangren.
Dokulara kan akımı azaldı ı için vasküler hastalıklar ülser geli imine katkıda
bulunur. Multipl mikroorganizmalar ile infeksiyon sıktır.
48
D
ER KOMPL KASYONLAR
nfeksiyonlar
Diabetes mellitus hastalarında infeksiyonlar, diabetik olmayanlara göre daha
sıktır. Deri, üriner sistem, akci er infeksiyonları ve sepsis gibi sık görülen
infeksiyonlar dı ında, neredeyse diabetik hastalara özgü infeksiyonlar da mevcuttur.
Malign eksternal otitis genellikle pseudomonas aeruginosa'ya ba lı olarak geli ir.
Ya lı hastalarda daha sıktır ve kulakta a rı, akıntı, ate ve lökositoz ile karakterizedir.
Kulak çevresindeki yumu ak dokular i ve hassastır. Fasyal sinir paralizisi kötü
prognostik belirtidir ve böyle hastalarda mortalite oranı % 50 kadardır. Rinoserebral
mukormukozis nadir bir mantar infeksiyonudur ve genellikle diabetik ketoasidoz ata ı
esnasında veya onu takiben geli mektedir. Sorumlu organizmalar mucor, rhizopus ve
absidia grubundandır. Periorbital ve perinazal i lik, a rı, kanlı nazal akıntı ve
lakrimasyon artı ı görülür. Nazal mukoza ve altta yatan dokular nekrotiktir. Kraniyal
sinir paralizileri, internal jugular ven ve beyin sinüslerinde tromboz geli ebilir.
Amfotericin B tedavisi ile birlikte geni debridman yapılmalıdır.
Amfizematöz kolesistit diabetik erkeklerde daha sık görülmektedir. Safra kesesi
perforasyonu ve mortalite oranı yüksektir. Tanı, ayakta direkt karın grafisinde safra
kesesi lojunda gaz görüntüsünün saptanması ile konulmaktadır. Tedavi kolesistektomi
ile birlikte geni spektrumlu antibiyotiklerin kullanılmasıdır. Amfizematöz piyelonefrit
tanısı böbrek lojunda gaz imajı saptanması ile konulur. Antibiyotik tedavisi etkisizdir,
nefrektomi gerekebilir. Mortalitesi yüksektir.
49
Hiperlipidemi
Diabetik hastalarda çe itli dislipidemi örnekleri görülmektedir. Diabetik hastalar
için tipik örnek VLDL, trigliserit düzeylerinde artı ve HDL kolesterol düzeylerindeki
azalmadır. Ayrıca, küçük ve yo un LDL varlı ı, IDL lipoprotein düzeylerinde
yükselme ve postprandiyal lipemi gibi özelikler de görülmektedir. Adipositlerdeki
hormona duyarlı lipaz enzimi etkisine kar ı direnç sonucu karaci ere serbest ya asidi
(FFA) geli i artar. Ayrıca, lipoprotein lipaz enzimi aktivitesindeki azalma VLDL
klirensini azaltır. Kontrolsüz hastalarda hem karaci erde VLDL yapımı fazlalı ından
hem de periferdeki yıkım azalmasından dolayı VLDL trigliserit düzeylerinde artı
geli mektedir. Diabetik hastalarda uzamı
postprandiyal lipidemi görülür. Bu,
aterojenik bir özelli i yansıtabilir. Diabetik hastalarda VLDL büyük ve trigliseritten
zengindir. LDL ve HDL ise küçük ve yo un partiküller halindedir ve trigliseritten
zengindir. Bu insülin direnci sonucu geli mektedir. Apo E ve trigliseritten zengin bu
partiküller subendotelyal aralıkta protoglikanlar ile reaksiyona girer. Sonra monosit ve
makrofajlar tarafından tutulur, köpük hücresi haline dönerek aterosklerotik plak
olu umunu ba latır. Bazen ilomikronemi sendromu da geli ebilir. LDL partiküllerine
kolesterol ester transfer protein (CETP) aracılı ıyla trigliserit ve fosfolipid transfer
protein aracılı ıyla fosfolipidlerin ta ınması trigliseridden zengin küçük yo un LDL
partiküllerinin olu masına neden olur. HDL de trigliseritten oldukça zengindir. Bu
nedenle karaci erde HDL2 yerine aterosklerozdan daha az koruyucu olan HDL3
haline çevrilir. Böyle glike HDL in reseptörüne yapı ması ve dolayısiyle kolesterol
ta ıyıcı yetene i bozulur. HDL nin koruyucu özelli i azalır.
50
Deri lezyonları
"Nekrobiozis lipoidika diabetikorum" plak benzeri bir lezyondur. Merkezdeki
sarı alan, siyah bir kenar tarafından çevrilidir. Genellikle ayak ön yüzlerinde yerle ir
ve ülserle ebilir. Diabetik dermopati ("shin spots") ise genel olarak ayakların ön
yüzlerinde yerle ir. Lezyonlar kenarlardan kabuk ba lar ve ortasından ülserle ir. Erken
dönemde
pigmentasyon
belirgin
de ildir,
fakat
lezyonlar
iyile tikçe,
hiperpigmentasyon ile birlikte, nedbe dokusu geli ir.
Di er bir nadir tablo "bullosis diabetikorum"dur. Büller yüzeldir. çerdikleri sıvı
berrak veya hemorajik olabilir. Derinin kandida veya dermatofitler ile infestasyonu
sıktır ve çe itli sekonder bakteryel infeksiyonlar geli ebilir. Kadınlarda glukozürik
dönemler esnasında inatçı vajinal moniliasis geli ebilir. Medikal tedaviye cevap
vermesine ra men, glukozüri önlenmezse, nüks görülür.
Tip 1 diabetes mellitus hastalarında görülen bir di er bulgu el sırtında görülen
sıkı, mumsu deri ile birlikte eklem kontraktürlerinin ("Dupuytren kontraktürleri")
bulunmasıdır.
Eklem
kontraktürleri
veya
diabetik
el
sendromu
olarak
da
isimlendirilmektedir. Hastanın el görünümü sklerodermayı andırır. Etyolojide kollajen
yapısındaki kar ıt-ba lanmadaki glikasyon sorumlu tutulmaktadır. Diabet kontrolü ile
ili ki gösterebilir.
51
Metabolik Sendrom (Senrom X, nsülin Direnci Sendromu)
Gerald M. Reaven, 1988 yılında insülinle uyarılmı glukoz uptake'ine direnç,
glukoz intoleransı, hiperinsülinemi, artmı
VLDL ve azalmı
HDL-kolesterol
düzeyleri ve hipertansiyondan olu an ve iskemik kalp hastalı ı riskini yükselten bir
semptom serisine "syndrome X" adını vermi tir. Bu tablo içinde i manlık veya
i manlık tipleri yoktu.
Bu tanımlamadan sonra de i ik çalı macılar iskemik kalp hastalı ına yol açan
semptomlar serisini geli irerek adeta bir salgına yol açmı lar ve bu ili ki de i ik
zamanlarda çe itli yazarlar tarafından de i ik isimler ile belirtilmi tir: Sendrom X
tablosu içine sonraları üst vücut i manlı ı eklenerek "syndrome X plus" ; vücut üst
yarısı i manlı ı, hipertrigliseridemi, glukoz intoleransı, ve hipertansiyon birlikteli ini
kardiyovasküler riski arttırması nedeni ile “deadly quartet” (ölümcül kuartet, mah erin
dört atlısı); insülin direnci buzda ının, yüzeyde görünen kısmı olan i manlık, diabetes
mellitus, hipertrigliseridemi ve HDL-kolesterol dü üklü ü, hipertansiyon ve
ateroskleroz birlikteli i “deadly pentad” (ölümcül be li); yukarda belirtilen diziye
kardiyovasküler risk faktörü olarak eritrositoz ve ürik asit yüksekli i eklenmesi
“deadly sextet” (öldürücü altılı) olarak isimlendirilmi tir. skemik kalp hastalı ının
geli mesinde çok sayıda risk faktörünün yer alması, hastalı ın artık küçük gruplar
yerine “deadly orchestra” (ölümcül orkestra) olarak anılmasına neden olmu tur.
Yukarda tanımlanan tüm tabloların hepsinde insülin direnci ortak sorumlu olarak yer
almaktadır. Çe itli risk faktörleri içinde insülin direnci, bozulmu glikoz toleransı,
hipertansiyon, VLDL artı ı, HDL azalması ile birlikte abdominal i manlı ın yanısıra
artmı postprandiyal lipemi ve küçük ve yo un LDL partikülleri hâkimiyeti de
52
sayılabilir. Bu tablolar günümüzde artık metabolik sendrom, pluri-metabolik sendrom
ve insülin direnci sendromu gibi isimler ile anılmaktadır.
i imanlık ve Diabetes Mellitus
Tip 1 diabetes mellitus hastaları arasında i manlık nadir görülmektedir ve
etyopatogenezinde i manlık önemli bir rol oynamamaktadır. Tip 2 diabetes mellitus
hastaları arasında i manlık sık görülmektedir. Tüm diabetiklerin yakla ık olarak %
85’ini tip 2 diabetes mellitus olu turmaktadır ve bunların % 90’ı i mandır. Belirgin
i man hastaların % 40–60 inde diabetes mellitus geli mektedir.
i man ki ilerde ba lıca iki türlü ya
da ılım tipi dikkati çekmektedir. Ya
toplanması ya batın bölgesinde abdomen içinde olmaktadır (santral, abdominal, elma
tipi veya android tip
i manlık) veya gluteus ve femur bölgesinde deri altına
toplanmaktadır (gluteofemoral, armut tipi, jinoid tip veya periferik i manlık).
Batında biriken ya dokusu çe itli komponentlerden olu maktadır. Bunlardan cilt
altı ya
dokusu artı ı bir risk yükü ta ımamaktadır. Buna kar ılık omental ve
retroperitoneal ya dokuları asıl riskli ya dokusunu olu turmaktadır.
daha çok vücudun üst kısmında ya
i manlıktan
toplanmasının zararlı etkileri oldu u ileri
sürülmektedir.
Android i manlık "metabolik sendrom" olarak isimlendirilen insülin direnci,
hiperinsülinemi, hipertansiyon, diabetes mellitus, trigliserit yüksekli i ve HDLkolesterol dü üklü ü gibi metabolik risk faktörlerinde artı ile birliktedir. Buna
kar ılık, jinoid tip
i manlıkta böyle kardiyovasküler komplikasyonlarda artı
görülmemekte ve daha çok venöz dola ım bozuklukları ve osteoartroz gibi sorunlara
rastlanmaktadır.
53
nsülin Allerjisi
nsüline allerji, insüline kar ı geli en IgE antikorlarına ba lıdır. Bölgesel
ka ıntılar ve ürtiker, yaygın ürtiker veya belirgin anaflaksi geli ebilir. Sistemik
reaksiyonlar, genellikle insülin tedavisini bırakan ve arkasından tekrar ba lanan
hastalarda görülmektedir. Allerjik reaksiyonlar tedavinin yeniden ba lanmasından
hemen sonra tekrarlayabilir. Hafif reaksiyonlar antihistaminiklere cevap verebilir.
Problem ciddiyse, desentizasyon i lemleri gereklidir. Hasta desentize edilirken insülin
tedavisi kesilmemelidir. Günümüzdeki sentetik insülin preparatları ile allerji önceki
hayvan preparatlarından daha seyrek görülmektedir.
Gebelik ve Diabetes Mellitus
Diabetik hastalarda geli en gebelik hem anne hem de fetus için çe itli problemler
çıkarabilmektedir. Diabetik anneler sadece diyet veya insülin ile tedavi edilirler. Oral
antidiabetik ilaçların gebelikte kullanılması kontrendikedir. Diabetik kadında geli en
gebelik annede hem hipoglisemi hem de ketoasidoz risklerini artırır, ayrıca tedavide
kullanılan insülin dozlarında da artı görülür. Fetus için de çe itli riskler mevcuttur.
Gebeli in ilk haftası içinde kötü regülâsyon hem spontan abortus hem de
malformasyon riskinde artı a neden olmaktadır. Malformasyon riskindeki artı tan
korunmak için hastalar hamile kalmadan önce, yo un bir tedavi ile iyi bir kan glukozu
regülâsyonu sa lanmalıdır. Gebelik ilerledikçe kötü regüle hastalarda polihidroamnios
ve dolayısiyle prematür do um riski artmaktadır. Üçüncü trimesterdeki kötü
regülâsyon fetal distress ve ölü do umlara yol açabilir. Kötü regülasyona ba lı fetal
makrozomi (fetus a ırlı ının 90. persantilden fazla olması), vajinal do um travması
riskini ve seksiyo olasılı ını arttırır. Vasküler hastalık bulunan annelerin fetuslarında
54
intrauterin geli me gerili i görülebilir.
Gestasyonel diabet diyet uygulaması ile tedavi edilebilir: 25–35 kcal/kg/ideal
a ılık, % 40–55 karbonhidrat, % 20 protein ve % 25–40 ya . Kaloriler üç ana ve üç
ara ö üne da ıtılmalıdır. Yemekten sonraki 1. saat kan glukozu 130 veya 2. saat de eri
105 mg/dL in üzerinde ise insülin tedavisine geçilmelidir.
Oral antidiabetik ilaç kullanan tip 2 diabetik kadın hastalar hamile kalmak
istiyorlarsa, ilaç kesilip insülin tedavisine ba lanır. Tip 1 diabetik hastalarda ise
hamilelikten önce yo un bir insülin tedavisine geçilmelidir. Açlık glukoz düzeyi 60–
100 mg/dL, yemekten sonraki 1. saat de erleri ise 100–140 mg/dL civarında
tutulmalıdır.
Ya lılık ve Diabetes Mellitus
Ya ları 65’in üzerinde olan ki iler ya lı nüfus olarak kabul edilmektedir.
Ya lılarda diabetes mellitus sıklı ı, seyri, komplikasyonları ve tedavisi di er
popülâsyondan farklılık göstermektedir. Diabetes mellitus sıklı ı ya
ile artı
göstermektedir ve ya lı diyabetiklerin büyük ço unlu u tip 2 diabetes mellitus
hastasıdır. Tedavi olanaklarının geli mesiyle tip 1 diabetes mellitus hastaları da
ya lılık dönemine eri ebilmektedir. Ayrıca, yetmi ya ın üzerinde diabetes mellitus
ba layan hastaların % 10 unun tip 1 diabetes mellitus oldu u ileri sürülmektedir.
Ya lılarda diabetes mellitus görülme sıklı ı % 20 olarak kabul edilebilir.
Ya lılarda diabetin klasik semptomları olan poliüri, polidipsi ve polifaji yerine
i tahsızlık, zayıflama, inkontinans ve uyku düzensizlikleri ön plandadır. Bazı hastalar
ise aksine diabetin kronik komplikasyonları ile ba vurabilirler. Görme kaybı ile
gelenler sıktır. Susuzluk hissinin kaybolması poliüri ve polidipsinin kaybına ve
55
sonuçta hiperozmolar komanın geli mesine neden olabilir. Bu nedenle atipik
yakınmaları bulunan ya lı hastalarda mutlaka açlık kan glukoz düzeyleri gözden
geçirilmelidir.
Ya lı diabetiklerde tedavi de farklı özellikler göstermektedir. Ya lı hastaların
genellikle yalnız veya bakımevlerinde ya amaları ve di sorunları diyet tedavisinde
sorunlara yol açabilir. Ya lı hastalarda etkili bir egzersiz tedavisi uygulanması güçtür.
Tedavide hipoglisemi geli mesi dikkatle takip edilmelidir. Hipoglisemi ya lılarda
önemli bir mortalite nedeni olabilmektedir. Bu nedenle enerjik ve yo un tedavilerden
kaçınmalı ve potent oral antidiabetik ilaçlar yerine daha hafif ve kısa etkili olanlar
tercih edilmelidir. Ya lıların çe itli de er hastalıkları nedeniyle çok sayıda ilaç
kullanması yan etkileri artırabilir. Birlikteki karaci er ve böbrek hastalıkları nedeniyle
ilaç dozları dikkatli bir ekilde ayarlanmalıdır.
KARD YOVASKÜLER R SK FAKTÖRLER
Kardiyovasküler risk föktörlerini öyle sıralayabiliriz.
1. Sigara kullanımı
2. Hipertansiyon
3. Dislipidemi
4. Metabolik sendrom - insulin direnci – diabetes mellitus (DM)
5. Hareketsiz ya am ve obezite
6. Psikososyal stres – depresyon
7. Yeni risk faktörleri
• Reaktif protein (CRP)
• Homosistein
• Fibrinojen
• Lipoprotein (a)
56
Bu risk faktörlerini kısaca gözden geçirirsek
Sigara kullanımı
Halen koroner arter hastalı ı için düzeltilebilen en önemli risk faktörüdür.
Ülkemizde yapılan bir çalı mada (TÜMAR) miyokard infarkyüsü geçiren erkeklerin
% 55’inin sigara içti i saptanmı tır. Sigarayla ili kili ölümlerin % 35-40’ını iskemik
kalp hastalıkları olu turur. Sigara içmeyen insanların pasif olarak sigara, puro, pipo
dumanını soluması da koroner arter hastalı ı riskini arttırmaktadır. Sigara dumanına
pasif olarak maruz kalmak bile koroner dola ımda endotel disfonksiyonuna neden
olmaktadır. Tüm dünyada yakla ık 1 milyar insan sigara kullanmaktadır ve yakla ık
1,5 milyar insanın sigaraya ba lı komplikasyonlar nedeniyle ölece i tahmin
edilmektedir. Sigara özellikle geli mekte olan ülkelerde çok yaygındır. Türkiye’de 17
milyon ki inin sigara içti i, yılda 100 bine yakın insanımızın sigaraya ba lı
nedenlerden öldü ü bilinmektedir. Son 50 yıldır yapılan çalı maların sonucuna göre,
günde 20 ve daha fazla sigara içen insanlarda içmeyenlere göre koroner arter
hastalı ının 2–3 kat arttı ı gösterilmi tir. Günde 1–4 adet sigara içen insanlarda bile
koroner risk artmı tır. Sigara kullanımı aynı zamanda ani ölüm, aortik anevrizma
olu umu, periferik damar hastalı ı ve iskemik inme riskini artırır. Son çalı malar,
sigara kullanımının hemorajik inme riskini de artırdı ını göstermi tir. Sigara kullanan
hastalarda kardiyovasküler hastalık (KVH) komplikasyonları daha genç ya larda
görülür. Sigaranın bırakılması, koruyucu kardiyolojideki en önemli giri imdir ve
öncelikli hedef olmalıdır. Sigarayı bırakan bireylerde, bırakmayanlara göre kalp ve
damar hastalı ına ba lı mortalite % 36 oranında azalır.
57
Hipertansiyon
Hipertansiyon (HT), yakınma olu turmayan bir risk faktörüdür ve prevalansı
gittikçe artmaktadır. Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derne i’nin 2004
yılında yaptı ı çalı mada, ülkemizde HT prevalansı % 31.8 bulunmu tur. Çalı malar
devam ettikçe, sistolik basınç ve nabız basıncı yüksekli inin, daha önce bilinenin
aksine, KVH riskini diyastolik kan basıncı yüksekli inden daha fazla artırdı ı
görülmü tür. Sistolik hipertansiyon total kalp ve damar mortalite ve iskemik inmeyi
artırır. Framingham çalı masında, “hipertansiyon geli mesine aday - yüksek normal”
düzeyde kan basıncı yüksekliklerinin bile KVH riskini iki kat artırdı ı gösterilmi tir.
Kan basıncı düzeylerindeki 4-5 mmHg gibi minimal azalmalar bile inme, vasküler
mortalite, konjestif kalp yetmezli i ve total koroner arter hastalı ı oranlarında klinik
olarak anlamlı azalmalar sa lamı tır. Sistolik kan basıncının 20 mmHg ve diyastolik
kan basıncının 11 mmHg dü ürülmesi inme riskinde % 63 ve koroner arter hastalı ı
riskinde % 46 azalma sa lar.
Dislipidemi
Kolesterol ile ateroskleroz arasında ili ki iyi bilinmektedir. Son yirmi yılda
yapılan birçok çalı mada kolesterol dü ürücü giri imlerin kardiyovasküler mortalite ve
morbiditeyi azalttı ı gösterilmi tir. Özellikle HMG Co-A Redüktaz inhibitörlerinin
bulunması ile LDL kolesterol düzeylerini % 20–60 oranında azaltmak mümkündür.
Daha önceden M sonrası hastalarda yapılan çalı malarda olumlu sonuçlar alınırken
son zamanlarda koroner arter hastalı ı oldu u kesin olmayan ve kolesterol düzeyleri
çok yüksek olmayan hastalarda bile HMG Co-A Redüktaz nhibitörleri ile kolesterol
düzeyinin dü ürülmesinin 5 yıllık bir izlem süresi içerisinde koroner olayları 1/3
58
oranında azalttı ı bildirilmi tir. Son zamanlarda yapılan bazı çalı malar kolesterol
düzeylerinin ciddi olarak dü ürülmesinin ılımlı dü ürmeye göre daha yararlı oldu unu
göstermi tir. Olayın genç ya larda ba laması nedeniyle, bu hastalarda erken ya ta
ya am tarzı de i ikli i uygulaması önemlidir. Bu grupta ilaç tedavisi maliyet etkinlik
bakımından uygun olmaması nedeniyle, ya am biçimi de i ikliklerine öncelik
verilmelidir.
HDL-kolesterol düzeyi dü üklü ünün de hiperkolesterolemiden ba ımsız olarak
risk faktörü oldu u bilinmekle birlikte, HDL düzeylerini etkin olarak yükseltecek bir
tedavi yöntemi bilinmemektedir. Ülkemizde kolesterol yüksekli i ve HDL
dü üklü ünün yanı sıra trigliserid yüksekli inin de koroner arter hastalı ı olu umuna
katkısının bulundu u çe itli çalı malarla ortaya koyulmu tur. Bu durumun ülkemizde
özellikle 40 ya üstü kadınlarda daha da önem kazandı ı bilinmektedir.
Metabolik sendrom - insulin direnci – diabetes mellitus
Ateroskleroz ve DM geli imi ortak bir enflamatuvar yolak üzerinden
gerçekle mektedir. Diabetli hastaların kardiyovasküler atak geçirme riski diyabetik
olmayanlara göre 5 kat artmı tır. Diabetik hastalardaki ölümlerin yakla ık 3/4’ü
koroner arter hastalı ı sonucunda olmaktadır. Diabetik hastaların majör arterlerinde ve
mikrovasküler dola ımında ateroskleroz geli imi artmı tır. Bunun ötesinde, kalp ve
damar hastalık riskinin klinik diabet ortaya çıkmadan çok önce arttı ı gösterilmi tir.
Diabet te his edilmeden önce kalp ve damar olayı geçirme riski 3 kat artmı tır. Benzer
biçimde, metabolik sendrom ve insulin direnci de majör KVH risk faktörlerinden
biridir. Diabetik hastalarda koroner olayların çok sık görülmesi ve bu hastaların
lezyonlarının yaygınlı ı nedeniyle, DM artık kanıtlanmı koroner arter hastalı ına e it
59
derecede riskli kabul edilmektedir. Diabetik hastalarda mikroalbuminüri derecesinde
nefropati bulunması risk oranını daha fazla artırır. Diabetik hastalarda inme ve
periferik damar hastalı ı görülme sıklıkları da anlamlı derecede artmı tır.
Hareketsiz ya am ve obezite
Düzenli egzersiz miyokardın oksijen gereksinimini azaltır ve egzersiz
kapasitesini artırır. Egzersiz ya lanmayı engelleyerek, DM insidansı ve kan basıncını
dü ürerek vasküler enflamasyon ve dislipidemi üzerine olumlu etkiler göstererek kalbi
korur. Egzersizin kalbi koruyucu etkileri; ya lanmayı, diabet insidansını, kan basıncını
azaltması; vasküler enflamasyon ve dislipidemi üzerine olumlu etkiler göstermesidir.
Egzersiz ayrıca endotel disfonksiyonunu iyile tirir; insulin duyarlılı ı ve endojen
fibrinolizi artırır. Bir meta-analizde düzenli egzersizin hipertansif hastalarda ortalama
5 mmHg’lık sistolik kan basıncı dü ü ü sa ladı ı, HDL düzeylerinde artı
ve
trigliserid düzeylerinde azalma olu turdu u, diabetik hastalarda glisemik kontrolü
kolayla tırdı ı, C-Reaktif Protein düzeyini dü ürdü ü gösterilmi tir. Prospektif
epidemiyolojik çalı malarda bedensel aktivite dereceleri ile kalp ve damar mortalite ve
morbidite oranlarının azalması arasında güçlü bir ili ki bulunması a ırtıcı de ildir.
Haftada 5 kere, 30’ar dakikalık egzersizin kalp ve damar olayları anlamlı oranda
azalttı ı bildirilmi tir.
Psikososyal stres – depresyon
Psikososyal stres ve depresyon kalp ve damar riskini artırır ve bazı klinisyenler
tarafından kalp ve damar risk faktörü olarak kabul edilir. Son çalı malarda,
psikososyal stres ile trombosit ve endotel disfonksiyonu, metabolik sendrom ve
60
ventrikül aritmileri arasında ba lantılar bulunmu tur. Akut streslerin koroner olay
geli iminde önemli bir faktör oldu u uzun zamandan bu yana bilinmektedir. Son
zamanlarda i hayatına ba lı stresin de MI ve inme riskini yakla ık 2 kat artırdı ı
bulunmu tur.
Klinik depresyon koroner arter hastalı ı geli iminde güçlü bir öngördürücüdür.
Yeni bir meta analizde, klinik depresyon (göreceli risk: 2,7) ve depresif duygu durumu
(göreceli risk: 1,5) tanısıyla izlenen hastalarda takipler sırasında koroner arter hastalı ı
geli im riskinin arttı ı gözlenmi tir. Depresyon aynı zamanda hipertansiyon, sigara
kullanımı ve bedensel inaktivite ile yakın ili ki içindedir. Tüm bu bulgularla birlikte
depresyonlu hastalarda trombosit aktivasyonu, CRP düzeylerinin artması ve kalp hızı
de i kenli indeki azalma; depresyonun kalp ve damar olaylarının geli iminde
ba ımsız bir öngördürücü oldu unu göstermektedir.
Yeni risk faktörleri
A a ıda sıralanan yeni risk faktörleri, toplum sa lı ı açısından, kanıtlanmı risk
faktörleri kadar öncelikli de ildir. Ço u kez bireysel de erlendirmede öteki risk
faktörleri ile birlikte anlam kazanabilir.
C-reaktif protein
nflamasyon, aterotrombozun bütün evrelerinde etkin olan bir süreçtir.
nflamasyonun basit bir belirteçi olan ve bir akut evre reaktanı olan CRP yüksekli i
artık bir kalp ve damar risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Geni çaplı birçok
epidemiyolojik çalı mada CRP’nin yüksek duyarlıklı olarak ölçüldü ü takdirde
(hsCRP) sa lıklı bireylerde bile M , inme, periferik arter hastalı ı ve ani kardiyak
61
ölüm riski için güçlü ve ba ımsız bir risk faktörü oldu u gösterilmi tir. Ölçümlerde 3
mg/L’den daha yüksek hsCRP düzeyi olan hastalar kalp ve damar yönden yüksek
riskli kabul edilmektedir. Yeni bulunan kalp ve damar hastalık risk faktörleri içerisinde
öngördürücü de eri en yüksek olan belirteç “hsCRP”dir. Yüksek duyarlıklı CRP, kalp
ve damar olay geli imi dı ında Tip 2 DM geli imi için de önemli bir öngördürücüdür.
Yapılan çalı malar, hsCRP düzeylerini dü ürmenin kalp ve damar olaylarını azalttı ını
göstermi tir. Klinik kullanımda en yararlı olan enflamatuvar belirteç hsCRP iken;
interlökin
6,
intrasellüler
adezyon
molekülleri
(sICAM-1),
P-selektin,
miyeloperoksidaz gibi belirteçlerin de vasküler risk öngördürücüleri oldu u
gösterilmi tir.
Homosistein
Diyette alınan metiyoninin demetilasyonundan türeyen ve sülfidril içeren bir
aminoasittir. Nadir kalıtsal defektlere ba lı olarak plazma homosistein düzeyleri çok
yüksek olan (>100 mikromol/L) hastalarda belirgin erken ateroskleroz riski vardır.
Popülasyonda yetersiz folat alımı ve homosistein eliminasyonunun azalmasına ba lı
(KBY, hipotiroidi) ılımlı homosistein yüksekli i (>15 mikromol /L) olan hastalar çok
daha fazladır.
nflamatuar belirteçlerden farklı olarak, yüksek homosistein
düzeylerinin, popülasyonda vitamin dı ı tedaviden (statin tedavisi gibi) fayda görecek
yüksek riskli popülasyonu belirledi i yönünde herhangi bir veri yoktur. Vitamin
tedavisi ile (Folat ve Vit B12) homosistein düzeyleri normal düzeylere dü ürülmekle
birlikte kalp ve damar risk azaltılamamı tır. Bu nedenle, homosistein düzeylerini
dü ürmek amacıyla taze sebze ve meyve tüketiminin artırılması önerilmekte, rutin
vitamin tedavisi ise önerilmemektedir.
62
Fibrinojen
Fibrinojen, trombosit agregasyonunu ve kan viskozitesini artırır ve trombinle
birlikte pıhtı olu umunun son basama ını meydana getirir. Ya , obezite, sigara
kullanımı, diabet, yüksek LDL kolesterol düzeyleri ile ili kilidir. HDL kolesterol, alkol
kullanımı, bedensel aktivite ve egzersiz düzeyi ile ters ili kilidir. Fibrinojen, CRP gibi
bir akut evre reaktanıdır. Birçok büyük çalı ma, fibrinojen düzeylerinin ileride
olabilecek kalp ve damar olaylar ile sıkı ba lantısı oldu unu göstermi tir. Niasin ve
fibratlar ile fibrinojen düzeyleri dü ürülmekle birlikte çalı malarda fibrinojen düzeyi
dü mesinin klinik olarak vasküler riski azaltmada olumlu bir etkisinin olmadı ı
gösterilmi tir. Fibrin D-Dimer, dola ımdaki fibrin döngüsünün yaygınlı ını gösterir ve
epidemiyolojik delillere göre gelecekteki kalp ve damar olaylarını göstermede orta
derecede etkilidir.
Lipoprotein (a)
Birçok retrospektif ve kesitsel çalı mada Lp (a) düzeyleri ile kalp ve damar
olaylar arasında bir ili ki bulunmu tur. Ancak, öteki risk faktörleri ile birlikte
oldu unda daha fazla anlam kazandı ından Lp(a) yüksekli i olan bireylerde öteki risk
faktörleri mutlaka tedavi edilmelidir.
63
MPOTANS
Impotans, libido veya ejekülasyon yetene inde bozukluk ile birlikte olan veya
olmayan erektil disfonksiyonu içeren bir sorundur. mpotansin genel populasyondaki
prevalansı tam olarak bilinmez. Fakat olasılıkla erkeklerin ço unun, ya amları
sırasında bazı dönemlerde böyle deyimler ya adı ı sanılmaktadır. Erektil disfonksiyon
psikojenik ya da organik nedenli olabilir. Organik nedenlerin ço u, ereksiyonu
ba latmak ve devam ettirmek için gerekli olan nörolojik yolakların bozuklu undan ya
da penisin kan deste indeki bozukluktan kaynaklanır. Birçok endokrin bozukluk (en
sık olarak diabetes mellitus), sistemik hastalık ve ilaç libidoyu nörolojik yolakları ya
da penisin kan deste ini etkiliyerek impotansa yol açmaktadır. Bazı hastalarda
impotans, birden çok nedene ba lı olabilmektedir. Tanı ve ayırıcı tanıda noktümal
penil tumesansın gözlenmesi, vazoaktif ilaçların intrakavernöz injeksiyonuna alınan
yanıt
penisin
doppler
ultrasonografisi,
bulbakavernöz
refleks
yanıtı
veya
sistometrografi, serum hormon ve biokimyasal parametrelerin ölçümleri (serum
testosteron, prolaktin, açlık ve tokluk kn glükozu gibi) kullanılabilir. Psikojenik
impotansta psikoterapi ve çe itli davranı tedavileri yapılabilir. Organik impotansta ise
altta yatan sistemik veya endokrin hastalı ın tedavisi, impotansa neden olan ilacın
kesilmesi, vazoaktif ilaçlar ve penil protez uygulamaları kullanılabilir.
Vücutta androjenler kolesterolden sentezlenir (21). Testesteron testisin
interstisiyel (leydig) hücrelerinde,
salındıktan sonra dokularda 5-
5-prognonolondan sentezlenir. Testesteron
redüktaz enzimince asıl aktif
ekli olan
dihidrotestesterona çevrilir.
Testesteron düzeyleri ile çe itli hastalıklar arasındaki ili ki son zamanlarda
64
ara tırma konusu olmu tur. Testesteronun cinsel fonksiyonlarla olan bilinen ili kisinin
yanında son zamanlarda yapılan çalı malar metabolik sendrom ve ili kili hastalıklar
arasındaki ili kiyi de gözler önüne sermi tir (1). Testesteron eksikli i sonucunda
meydana gelebilecek ateroskleroz ve komplikasyonlarındaki, özellikle miyokardiyal
infarksiyon riski arasındaki negatif ili ki ise önemli konulardan birini olu turmaktadır
(1, 22). Prostat kanseri nedeniyle androjen supresyon tedavisi uygulanan hastalarda
erken ba langıçlı fetal miyokard infarktüsü görüldü ü çalı malarla kanıtlanmı tır (2,3,
23). Akut miyokard infarktüsü sırasındada total ve serbest testesteron ile sex hormonu
ba layan globülin düzeylerinde azalma oldu u gösterilmi tir (4, 24).
Erektil disfonksiyonun önemli nedenlerinden biri diabetes mellitustur. Diabetes
mellitusun erektil disfonksiyona neden olma yolları çe itlidir. Biz çalı mamızda diabet
regülasyonu ve ili kili di er parametrelerle erektil disfonkisyon patogenezinde önemli
bir rol oynayan testesteron düzeyleri arasındaki ili kiyi ara tırmayı amaçladık.
ANDROJENLER VE METABOL ZMASI
Testosteron, erkeklerde testisler ve adrenal korteksten salgılanır ve erkek seks
hormonu olarak spermatogenez, gonadotropin salgısı ve sekonder seks karakterlerinin
geli mesinde rol oynar. Kadınlarda ise testosteron erkeklere göre 3–4 kat daha dü ük
düzeylerdedir, az miktarda adrenal bezlerden ve overlerden salgılanır. Büyük
ço unlu u ise androstendion ve dihidroepiandrosteron hormonların periferdeki
metabolizması sonucu olu ur.
Testosteron ölçümü erkeklerde testis faaliyet noksanlı ının ( hipogonadal ),
kadınlarda
kıllanma
ve
ikincil
erkeklik
seks
karakterlerinin
bulunmasının
de erlendirilmesinde çok yardımcı olmaktadır. Erkeklerde, yüksek testosteron
65
düzeyleri androjen rezistansında, azalan testosteron düzeyleri ise hipogonadizmde,
or iyektomi'de, estrojen terapisinde, Kleinfelter's sendromunda, azalmı hipofiz bezi
faaliyetinde ve karaci er sirozu varlı ında görülmektedir. Kadınlarda testosteron
düzeyleri hafifçe yükselmeye ba ladı ında kıllanma açı a çıkabilir. Kadınlardaki
kıllanma, androjenlerin verilmesi veya testosteronun a ırı üretimi ile ilgilidir. Serum
testosteron düzeyleri ve kıllanmanın derecesi arasında bir korrelasyon gözükmekte ise de
de i ik düzeylerde kıllanma gösteren kadınların %25'inde testosteron düzeyleri kadın
referans aralı ında bulunmaktadır. Adet düzensizlikleri, polikistik over sendromu, akne,
over tümörleri, adrenal tümörler ve adrenal hyperplasia testosteronun yükseldi i di er
durumlardır. Androjenin hafif artı ı; Cushing sendromlu, postmenapozal dönem ile
hamile kadınlarda ve androjen tedavisi gören hastalarda gözlenebilir.
Testosteron bir kez salgılanınca hemen hemen tümü ta ıyıcı proteinlere ba lanır.
Dolayısıyla periferal kanda testosteron üç formda bulunur:
1. Serbest
2. Albumin veya kortizol ba layıcı globuline zayıfça ba lı olanlar.
3. Seks hormon ba layıcı globuline ( SHBG )'e sıkıca ba lı olanlar.
Serbest testosteron biyolojik olarak aktif olan formdur. Albumine ba lı olan
kısım da kolayca serbestle ebilir. Bu nedenle serbest ve zayıf ba lı olan testosterona
"bioavailable" ya da "SHBG"'e ba lı olmayan testosteron ( NSBT ) olarak adlandırılır.
66
Tablo 3: Androjenler ve proteine ba lanma oranları
ANDROJEN
TA IYICI PROTE N
Serbest testosteron
Yok
Zayıf ba lı testosteron
Albumin
Kuvvetli ba lı testo.
SHBG
TOTAL' N %
%0.01–3,0(kadınlarda)
%0.16–0.68(erkeklerde)
%25–65(kadınlarda)
%45–85(erkeklerde)
%35–75(kadınlarda)
%14–50(erkeklerde)
Serbest testosteron konsantrasyonunu sabit bir düzeyde korumak için total
testosteron düzeyleri SHBG seviyeleri ile birlikte de i ir. SHBG düzeyleri
azaldı ında, Total testosteron aynı düzeyde veya hafifçe yükseldi inde, serbest
testosteron fraksiyonu (aktif olan fraksiyon) yükselir.
67
GEREÇ VE YÖNTEM
Çalı mamıza Taksim E itim ve Ara tırma Hastanesi’ne 2008 1-28 ubat tarihleri
arasında ba vuran 65’i diabetik 105 erkek hasta alındı. Hastalar diabetes mellitus
nedeniyle antidiabetik ilaç kullanmaktaydı. Ba vuran diabetik hastaların diabet
süreleri, cins ve ya kayıtları yapıldı. Lipid profilleri incelendi. Testesteron, HbA1c,
kan ekeri, ürik asit, total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol, HDL kolesterol,
kreatinin, prostat spesifik antijen, free prostat spesifik antijen düzeylerinin tayini için
kanları alındı. Diabetik komplikasyonlar sorgulanarak kaydedildi.
Kan ekeri, ürik asit, total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol, HDL kolesterol
için veriler Modüler Roche P 800 Otomatik Analizörü’nde enzimatik kolorimetrik
yöntemle, kreatinin için veriler Modüler Roche P 800 Otomatik Analizörü’nde kinetik
kolorimetrik yöntemle, HbA1c için veriler Roche Diagnostik
ntegra 400
Analizörü’nde immüno türbidimetrik yöntemle, testesteron, prostat spesifik antijen ve
free prostat spesifik antijen için veriler Modüler Analytics E 170 cihazında
elektrokemilüminesans immunoassay test kullanılarak çalı ıldı.
Diabetes mellitusu olan hastaların testesteron düzeyleri ile diabet regülasyonunda
gösterge olan HbA1c konsantrasyonları arasındaki ili ki incelendi. Bunun yanında
di er kardiyovasküler risk faktörleri ve diabet komplikasyonları arasındaki korelasyon
ara tırıldı.
68
STAT ST KSEL YÖNTEM
Bu çalı mada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmı tır.
Verilerin de erlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart
sapma) yanı sıra çoklu gruplar arası kar ıla tırmalarda tek yönlü varyans analizi, ikili
grupların kar ıla tırmasında ba ımsız t testi, nitel verilerin kar ıla tırmalarında ki-kare
testi, de i kenlerin birbirleri ile ili kilerini belirlemede Pearson korelasyon testi
kullanılmı tır. Sonuçlar, anlamlılık p<0.05 düzeyinde de erlendirilmi tir.
69
BULGULAR
Çalı mamıza DM’u olan 65 hasta ile DM’u olmayan 40 erkek hasta alındı.
Diabetes mellituslu hastalarımızın HbA1c ortalamaları 8.46±2.24, kan
ekeri
ortalamaları 188.5±74.23, diyabet süreleri 39.77±61.05 ay olarak tespit edildi. Veriler
Tablo 1’de görülmektedir.
Tablo 4. Vakalarımızın diyabet regülasyonu ve hastalık süreleri
HbA1c
Kan ekeri
Süre (Ay)
Süre (Yıl)
DM (+)
8.46±2.24
188.5±74.23
39.77±61.05
3.31±5.09
DM olan hastaların ya ortalamaları 55.86±12.2 iken DM olmayan hastaların ya
ortalaması 56.16±12.06 bulundu. ki grubun ya ortalamaları arasında istatistiksel
olarak anlamlı farklılık gözlenmedi (p=0.905). Veriler tablo 2’de görülmektedir. DM
olan hataların ürik asit ortalamaları 5.58±1.51 iken olmayan grubun ürik asit
ortalamaları 5.93±1.43 olup p de eri 0.261 bulundu. ki grubun ürik asit ortalamaları
arasında fark bulunmadı. DM olan hastaların total kolesterol de eri ortalamaları
193.75±42.5 iken DM olmayan grubun ortalamaları 191.45±43.4 olup p de eri 0.791
olarak tespit edildi. DM olan hastaların trigliserid de eri ortalamaları 166.98±101.56
iken DM olmayan grubun ortalamaları 176.84±123.77 olup p de eri 0.665 olarak
tespit edildi. DM olan hastaların LDL kolesterol de eri ortalamaları 120.68±35.44
iken DM olmayan grubun ortalamaları 120.41±33.91olup p de eri 0.97 olarak tespit
70
edildi. DM olan hastaların HDL kolesterol de eri ortalamaları 40±11.74 iken DM
olmayan grubun ortalamaları 58.5±104.94 olup p de eri 0.168 olarak tespit edildi.
DM olan hastaların kreatinin de eri ortalamaları 0.97±0.27 iken DM olmayan
grubun ortalamaları 0.99±0.22 olup p de eri 0.594 olarak tespit edildi. DM olan
hastaların testesteron de eri ortalamaları 3.56±1.24 iken DM olmayan grubun
ortalamaları 4.55±2.02 olup p de eri 0.003 olarak tespit edildi. ki grubun testesteron
de erleri kar ıla tırıldı ında diyabeti olan hastaların testesteron de erleri olmayan
gruptan dü ük bulunmu olup iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit
edildi. Diabeti olan hastaların PSA de eri ortalamaları 1.07±0.87 iken DM olmayan
grubun ortalamaları 1.47±1.96 olup p de eri 0.228 olarak tespit edildi. Diabeti olan
hastaların serbest PSA de eri ortalamaları 0.33±0.43 iken DM olmayan grubun
ortalamaları 0.42±0.54 olup p de eri 0.413 olarak tespit edildi. DM olan hastaların
PSA/Serbest PSA de eri ortalamaları 3.83±2.11 iken DM olmayan grubun ortalaması
3.38±1.51 olup p de eri 0.274 olarak tespit edildi. Diabeti olan hastaların kreatinin
de eri ile diabeti olmayan hastaların kreatinin de erleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı derecede fark bulamadık (p=0.594). DM (+) grubun testesteron ortalamaları
DM (-) gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede dü ük bulunmu tur (p=0.003).
DM (-) ve DM (+) grubun PSA, Serbest PSA, PSA/Serbest PSA ortalamaları arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemi tir (p>0.05).
71
Tablo 5. DM’lu hastaların özellikleri
Ya
Ürik Asit
Total Kolesterol
Trigliserid
LDL
HDL
Kreatinin
Testesteron
PSA
Serbest PSA
PSA/Serbest PSA
DM (+) n:65
55.86±12.2
5.58±1.51
193.75±42.5
166.98±101.56
120.68±35.44
40±11.74
0.97±0.27
3.56±1.24
1.07±0.87
0.33±0.43
3.83±2.11
DM (-) n:40
56.16±12.06
5.93±1.43
191.45±43.4
176.84±123.77
120.41±33.91
58.5±104.94
0.99±0.22
4.55±2.02
1.47±1.96
0.42±0.54
3.38±1.51
T
-0.119
-1.132
0.266
-0.435
0.037
-1.389
-0.53
-3.078
-1.215
-0.822
1.103
p
0.905
0.261
0.791
0.665
0.97
0.168
0.594
0.003
0.228
0.413
0.274
Hastalarımızdaki hipertansiyon varlı ı; sistolik kan basıncı 140 mmHg ve üzeri,
diastolik kan basıncı 90 mmHg ve üzeri veya antihipertansif tedavi alıyor olmak olarak
belirlendi. skemik kalp hastalı ı elektrokardiyografi, anamnez ve klinik muayene ile,
nöropati varlı ı ise anamnez ve klinik muayene ile de erlendirildi.
Vakalarımızdaki HT, KH ve nöropati sıklı ı de erlendirildi. Veriler tablo 6’da
görülmektedir. DM olan 65 hastanın 26’sında HT yok iken 38’inde HT tespit edildi. DM
olmayan gruptaki 40 hastanın 24’ünde HT yok, 16’sında HT vardı.
ki grup
kar ıla tırıldı ında p de eri 0.54 bulunmu olup iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık gözlenmemi tir.
Diabeti olan 65 hastanın 45’inde KH yok iken 18’inde KH tespit edildi. DM
olmayan gruptaki 40 hastanın 34’ünde KH yok, 6’sında vardı. ki grup kar ıla tırıldı ında
p de eri 0.112 bulunmu
olup iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
gözlenmemi tir.
DM olan 65 hastanın 31’inde nöropati yok iken 32’sinde vardı. DM olmayan gruptaki
40 hastanın 36’sında nöropati yok, dördünde vardı. ki grup kar ıla tırıldı ında p de eri
0.0001 bulunmu olup iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlendi.
72
Tablo 6. Vakalarımızdaki HT, KH ve nöropati sıklı ı
Yok
Hipertansiyon Var
Yok
KH
Var
Yok
Nöropati
Var
DM (+) n:65
26 40.6%
38 59.4%
45 71.4%
18 28.6%
31 49.2%
32 50.8%
DM (-) n:40
24 60.0%
16 40.0%
34 85.0%
6 15.0%
36 90.0%
4 10.0%
²:3.7
p=0.54
²:2.52
p=0.112
²:17.9
p=0.0001
Testesteron ve PSA düzeyleri ile çalı ma verilerimiz arasındaki korelasyonu
de erlendirdik. Veriler Tablo 4’de görülmektedir. Testesteron ile ya , HbA1c, kan
ekeri, ürik asit, total kolesterol, LDL kolesterol, kreatinin, DM süresi (yıl) arasında
istatistiksel olarak anlamlı korelasyon gözlenmemi tir p>0.05). Testesteron ile
trigliserid de erleri arasında negatif yönde (r=-0.204 p=0.043), HDL ile ise pozitif
yönde (r=0.353 p=0.0001) anlamlı korelasyon gözlenmi tir.
PSA ile HbA1c, kan ekeri, ürik asit, total kolesterol, trigliserid, LDL, HDL,
kreatinin, DM süresi (yıl) arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon
gözlenmemi tir p>0.05).
PSA ile ya
arasında istatistiksel olarak pozitif yönde anlamlı korelasyon
gözlenmemi tir (r=0.364 p=0.001).
Serbest PSA ile HbA1c, kan ekeri, ürik asit, total kolesterol, trigliserid, LDL,
HDL, kreatinin, DM süresi (yıl) arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon
gözlenmemi tir p>0.05). Serbest PSA ile Ya arasında istatistiksel olarak pozitif yönde
anlamlı korelasyon gözlenmemi tir (r=0.345 p=0.002).
PSA/Serbest PSA ile Ya , HbA1c, kan
ekeri, ürik asit, total kolesterol,
trigliserid, LDL, HDL, kreatinin, DM süresi (yıl) arasında istatistiksel olarak anlamlı
korelasyon gözlenmemi tir p>0.05).
73
Tablo 7. Çalı tı ımız özelliklerin korelasyon de erleri
Ya
HbA1c
Kan ekeri
Ürik Asit
Total
Kolesterol
Trigliserid
LDL
HDL
Kreatinin
Süre (Yıl)
R
p
R
p
R
p
R
p
R
p
R
p
R
p
r
p
r
p
r
p
Testesteron
-0.056
0.582
0.043
0.738
-0.035
0.786
-0.2
0.053
-0.012
0.905
-0.204
0.043
0.063
0.532
0.353
0.0001
-0.031
0.773
-0.056
0.582
PSA
0.364
0.001
0.148
0.362
-0.036
0.821
0.021
0.857
-0.115
0.311
-0.114
0.32
-0.142
0.211
0.11
0.332
-0.073
0.562
0.055
0.755
Serbest PSA
0.345
0.002
-0.13
0.423
-0.099
0.536
0.076
0.514
-0.033
0.769
0.046
0.691
-0.1
0.38
0.045
0.691
0.031
0.803
-0.091
0.57
PSA/Serbest PSA
-0.054
0.636
0.199
0.217
0.075
0.643
-0.144
0.219
0.049
0.667
-0.037
0.748
-0.016
0.887
0.08
0.48
-0.213
0.087
-0.228
0.152
DM süresi ile testesteron ve PSA de erlerini kar ıla tırdı ımızda (Tablo 5)
diyabet süresi bir yıldan az olanlarda testesteron düzeyi 3.52±1.47, iki ile be yıl
arasında olanlarda 3.85±0.97, be yıldan fazla olanlarda 3.31±0.76 olarak tespit edildi
ve f de eri 0.66, p de eri 0.519 olarak bulundu.
Diabet süresi bir yıldan az olanlarda PSA düzeyi 1.14±0.76, iki ile be yıl
arasında olanlarda 1.16±1.24, be yıldan fazla olanlarda 0.89±0.73 olarak tespit edildi
ve f de eri 0.37, p de eri 0.692 olarak bulundu.
Diabet süresi bir yıldan az olanlarda serbest PSA düzeyi 0.43±0.62, iki ile be yıl
arasında olanlarda 0.23±0.18, be yıldan fazla olanlarda 0.27±0.16 olarak tespit edildi
ve f de eri 0.89, p de eri 0.421 olarak bulundu.
Diabet süresi bir yıldan az olanlarda PSA/ serbest PSA düzeyi 3.93±2.11, iki ile
74
be yıl arasında olanlarda 4.62±2.65, be yıldan fazla olanlarda 3.09±1.44 olarak tespit
edildi ve f de eri 1.56, p de eri 0.223 olarak bulundu.
Tablo 8. DM süresi ve testesteron düzeyleri
Testesteron
PSA
Serbest PSA
PSA/Serbest PSA
<1
Yıl
n:35
3.52±1.47
1.14±0.76
0.43±0.62
3.93±2.11
2-5 Yıl
n:15
3.85±0.97
1.16±1.24
0.23±0.18
4.62±2.65
>5
Yıl
n:15
3.31±0.76
0.89±0.73
0.27±0.16
3.09±1.44
F
0.66
0.37
0.89
1.56
P
0.519
0.692
0.421
0.223
skemik kalp hastalı ı olmayan 45 hastanın testesteron düzeyleri 4.05±1.72 iken
KH olan 18 hastanın ortalamaları 3.51±1.37 olarak bulunmu olup t de eri 1.37, p
de eri 0.174 idi. skemik kalp hastalı ı olmayan 45 hastanın PSA düzeyleri 1.29±1.63
iken KH olan 18 hastanın ortalamaları 1.15±0.75 olarak bulunmu olup t de eri 0.33,
p de eri 0.742 idi. skemik kalp hastalı ı olmayan 45 hastanın serbest PSA düzeyleri
0.4±0.53 iken KH olan 18 hastanın ortalamaları 0.3±0.16 olarak bulunmu olup t
de eri 0.719, p de eri 0.474 idi. skemik kalp hastalı ı olmayan 45 hastanın
PSA/serbest PSA düzeyleri 3.52±1.9 iken
KH olan 18 hastanın ortalamaları
3.97±1.58 olarak bulunmu olup t de eri -0.853, p de eri 0.396 idi.
Tablo 9. KH ile testesteron düzeyleri arasındaki ili ki
KH (-) n:45
4.05±1.72
Testesteron
1.29±1.63
PSA
0.4±0.53
Serbest PSA
PSA/Serbest PSA 3.52±1.9
KH (+) n:18
3.51±1.37
1.15±0.75
0.3±0.16
3.97±1.58
75
T
1.37
0.33
0.719
-0.853
P
0.174
0.742
0.474
0.396
TARTI MA
Testesteron düzeyleri ile kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki ili ki son
yıllarda ara tırma konusu olmu tur. Testesteron düzeylerinin diabetli hastalarda dü ük
olması impotans etyolojisinde nöropati ve vaskülopatinin yanında testesteron
düzeylerindeki de i ikliklerinde önemli bir rolü oldu unu göstermi tir.
Bunun yanında testesteron düzeyleri ile kardiyovasküler hastalık sıklı ı
arasındaki ili kinin bulunması dü ük testesteron düzeylerinin kardiyovasküler hastalık
etyolojisinde bir risk faktörümü yoksa epifenomen mi konusunda tartı malara neden
olmu tur.
Çalı mamızda diabetik olan ve olmayan bireylerdeki testesteron düzeyleri ile
testesteronun kardiyovasküler risk faktörleri ile arasındaki ili kiyi bulmayı amaçladık.
Diabetik erkeklerin
’ünün testesteron düzeyleri dü üktür. Testesteron
replasmanı metabolik sendrom kriterlerinde ve dolayısıyla kardiyovasküler riskte
anlamlı düzelmelere neden olmu tur (1,2).
Testesteron bir sex hormonundan daha fazlasıdır (25). Testesteron birçok
metabolik fonksiyon ve birçok sistem ile ili kili etkilere sahiptir. Uzun zamandır
testesteronun
kardiyak
fonksiyonlar
üzerine
olumsuz
etkilerinin
oldu u
dü ünülmü tür. Klasik anabolik ajanlar, 17-alkylated steroids, gerçekten potansiyel
olarak karaci er, insülin metabolizması ve lipid metabolizması üzerine olumsuz
etkilere sahiptir. Ancak testesteron bu yan etkilere sahip de ildir.
testesteronun kardiyoprotektif oldu unu desteklemektedir.
imdiki kanıtlar
mplantabl testesteron
preperatlarının ise prostat kanseri riskini artırdı ı gösterilememi tir (25). Bu konudaki
76
kanıtlar güçsüzdür. Testesteron kemik, kas, eritropoietin, libido, mood ve bili sel
fonksiyonlar ve penil ereksiyon üzerine uyarıcı etkilere sahiptir.
Aynı zamanda metabolik sendrom ve diabetes mellituslu hastalarda testesteron
tedavisi LDL kolesterol, kan ekeri, glikolize hemoglobin ve insülin direnci üzerine
olumlu etkilere sahiptir.
TEKHARF Çalı masının Marmara ve ç Anadolu bölgelerinde oturan eski ve
yeni kohortundan 234 postmenopozal kadında yapılan çalı masında testesteron
düzeylerinin kardiyovasküler risk faktörleri, metabolik sendrom (MS) ve koroner kalp
hastalı ı (KKH) ile ili kisi incelenmi tir. Çalı maya alınan bireylerin ya ortalaması
61.5±8.4 olarak bulundu. Testesteron düzeylerinin ya la anlamlı ili kisi yoktu.
Kadında test edilen 27 risk parametresinden testesteron en yüksek korelasyonları
fibrinojen (r =0.26), beden kitle indeksi (r =0.26) ve bel çevresi (r =0.20) ile ayrıca,
kompleman C3 (r =0.15) ve (ters olarak) apo A-I (r = -0.21) ile anlamlı korelasyonlar
sergiledi. Metabolik sendrom tanısı (r =0.18) ve bireyin risk skoru (r =0.13) ile de
anlamlı korelasyon kaydedildi. Yedi de i keni içeren lineer regresyonda testesteron ile
yalnız açlık insülini arasında anlamlı ili ki kaydedildi: insülinin ikiye katlanması
testesteron düzeyinin 1.3 nmol/L yükselmesine e lik ediyordu. Lojistik regresyon
analiziyle KKH olasılı ı için testesteron ara tırıldı ında, ya tan ba ımsız bir faktör
olarak görünmedi (odds oranı 1.17 ile anlamlı çıkmadı, p<0.2). Testesteron’un bu
çalı mada, insülin düzeyi ve abdominal obeziteyle yakın ili ki içinde oldu u, kanda
fibrinojen, kompleman C3 gibi akut faz proteinleri ve apo A-I ile anlamlı korelasyon
gösterdi i do rulandı. Menopozal kadınlarda metabolik sendromda testesteron
düzeyinde anlamlı ölçüde yükseklik e lik etti i anla ıldı (26).
77
Hipertansif erkeklerde serum testesteron düzeyleri ve buna obesite ile sigara
içmenin etkisinin belirlenmesi amacıyla yapılan bir ba ka çalı mada ELISA tekni iyle
ve sfingomanometrik yöntemlerle 40 hipertansif erkek ve aynı ya grubundaki sa lıklı
ki ilerde serum testesteron düzeyleri ve kan basıncı ölçülmü tür. Hipertansif ve
hipertansif olmayan ki ilerde ortalama testesteron düzeyleri 2.50 ± 1.60ng/ ml ve 9.00
± 2.80 ng/ml olarak ölçülmü ve hipertansiflerde testesteron düzeyinin normotansiflere
göre önemli miktarda dü ük oldu u saptanmı tır (p<0.05). Ayrıca, sigara içen
hipertansif ki ilerin testesteron düzeyinin sigara içmeyenlerinkinden önemli miktarda
dü ük oldu u bulunmu (p<0.05). Testesteron düzeyi ile BMI arasında önemli bir fark
oldu u ve BMI arttıkça testesteron düzeyinin azaldı ı belirlenmi tir (p<0.05). Ki ilerin
tümünde ya
ile testesteron düzeyi arasında bir ili ki gözlenmedi. Erkeklerde,
hipertansiyon, obesite ve sigara içme ile dü ük testesteron düzeyi ili kilidir (27).
Çalı mamızda testesteron düzeylerini diabetik erkek hastalarda diabetik
olmayanlara göre daha dü ük bulduk. Ancak diabet regülasyonu ile testesteron
düzeyleri arasında korelasyon tespit etmedik. Bununla birlikte yapılan ba ka bir
çalı mada ise testesteron düzeyleri ile hemoglobin konsantrasyonu arasında pozitif,
glikolize hemoglobin ve glikolize albümin düzeyleri arasında ise negatif korelasyon
oldu u belirtilmi tir (28, 29, 30).
Kardiyovasküler risk faktörlerinden trigliserit yüksekli i ve HDL dü üklü ü ile
testesteron düzeyleri arasında anlamlı korelasyon oldu u tespit ettik.
Dü ük testosteron düzeylerinin vücut ya
da ılımını etkileyerek kolesterol
konsantrasyonunda artı a neden olabilece i bildirilmi tir (31). Bizim çalı mamıza
benzer sonuçlar ltümür ve arkada larının çalı masında gösterilmi tir: Testosteron
78
düzeyi HDL ile pozitif; trigliserid ve VLDL ile negatif bir korelasyon. Orta ya taki
erkeklerde yapılan kesitsel ara tırmalarda, serum testosteron düzeyi ile HDL arasında
pozitif bir ili ki oldu u gösterilmi tir (32). Bu durum, dü ük testosteron düzeyi ile
ateroskleroz arasındaki ili kiyi açıklayabilir. Her ne kadar testosteron düzeyi ile
dislipidemi arasında ili ki oldu u gösterilse de, erkeklerde testosteron uygulamasının
lipidler üzerinde anlamlı bir etki göstermedi i bildirilmi tir. Testosteron uygulananlarda
total kolesterol, trigliserid ve LDL düzeylerinin çok az etkilendi i; ancak, LDL partikül
büyüklü ünde önemli azalma meydana geldi i bildirilmi tir (20, 33).
Testesteron sadece hormon de ildir. Diabetik hastalarda impotans etyolojisinde
dü ük seviyeleri ile yer alırken nöropati ve vaskülopatinin yanında etyolojik bir faktör
olarak görünmektedir. Bunun yanında dü ük düzeyleri ile bir kardiyovasküler risk
faktörüdür.
Testesteronun bizim çalı mamızda gördü ümüz dislipidemi ile ili kisinin
yanında hipertansiyon, metabolik sendrom, CRP, kompleman düzeyleri gibi birçok
faktörle de ili kili görünmektedir (34). Örne in 50 romatoid artritli erkek hasta ile
yapılan bir çalı mada ya tan ba ımsız olarak testesteron düzeyleri sa lıklı grupla
kar ıla tırıldı ında daha dü ük bulunmu tur (35). Yine izofrenili erkek hastalarda
testesteron düzeylerinin tedavi ile geriledi i görülmü tür (36).
Diabetik hastalarda önemli bir mortalite ve morbidite nedeni olan renal hastalık
ile testesteron düzeyleri arasındaki ili kinin de erlendirilmesine yönelikte çalı malar
yapılmı
ve önemli sonuçlar elde edilmi tir. Xu ve arkada larının yaptıkları
çalı malarında diyabetik ratlarda dü ük testesteron düzeyleri ile nefropati sıklı ı
arasında korelasyon tespit edilmi
ve
u sonuca varmı lardır: Sonuçlarımız sex
79
hormonları diabetik nefropatinin patofizyolojisinde önemli bir role sahiptir (37).
Bunların yanında fertil ve infertil ahıslarda seminal sıvı ile serum lipid ve
testesteron seviyeleri arasındaki ili kinin ara tırıldı ı bir çalı mada fertil ahıslarda
total ve serbest testesteron düzeyleri infertil ahıslarınkinden hafif yüksek iken, total
kolesterol düzeyleri anlamlı derecede dü ük, sperm sayısı ise anlamlı derecede yüksek;
infertil grupta serum total kolesterol düzeyi ile serum total ve serbest testesteron
düzeyleri arasında önemli negatif korelasyon, tüm vakalarda ise serum total kolesterol
düzeyi ile sperm sayısı arasında önemli negatif korelasyon bulunmu ve u sonuçlara
varılmı : Bu bulgular, hiperkolesteroleminin koroner kalp hastalı ı riski yanında
azospermiye ve sonuçta infertiliteye de yol açabilece ini göstermektedir (38).
Erektil
disfonksiyon
ile
kardiyovasküler
hastalıklar
arasındaki
ili ki
tartı ılmaktadır. Erektil disfonsiyonu hastalarda androjen eksikli i sıktır ve erektil
disfonksiyon diabetes mellitus, hiperkolesterolemi anemi ile ili kilidir (39, 40). Yine
total kolesterol düzeyi ile erektil disfonksiyon (ED) arasında do rudan bir ili kinin
olmadı ı, yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyindeki dü ü ün ED ile birlikte
bulunabilece i bildirilmi tir. Total kolesterol düzeyi ile ED arasında do rudan bir
ili ki gösterilmemi
olmakla birlikte, yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol
düzeyindeki dü ü ün ED ile birlikte bulunabilece i bildirilmi tir. Sistemik bir hastalık
olan ateroskleroz birçok kalp-damar hastalı ının temel nedeni oldu u gibi ED’nin de
ba lıca
sebeplerindendir.
Hayvan
çalı malarında
penisin
ana
arterlerindeki
aterosklerotik daralma ile ED arasındaki ili ki gösterilmi tir.
Çok yönlü olarak de erlendirilebilecek ara tırma sonuçlarından testesteron
düzeyleri
dü ük
olanlarda
koroner
arter
80
hastalı ı
riski
artmı
olarak
de erlendirilebilirken, kolesterol düzeyleri yüksek olanlarda testesteron düzeylerinin
dü ük oldu u ve infertilitenin bir basama ı oldu u sonuçları ifade edilmektedir. Yani
neden sonuç ili kisi çalı malarda net olarak ortaya konulmaya çalı ılmaktadır. Bizim
çalı mamız net olarak göstermi tir ki diabetik hastalarda testesteron düzeyleri
dü üktür. Diabetik hastalardaki dü ük testesteron de erleri ile trigliserit arasında ters,
HDL kolesterol arasında do ru orantının olması birçok çalı manın sonucu ile
paraleldir.
Kardiyovasküler hastalı ı olanlarda ED sık görülmektedir. Bunların bir kısmında
ED sonuç iken bir kısmında ise ED ve kardiyovasküler hastalıklar aynı etyolojik
faktörlerin sonucudur. Kardiyovasküler hastalıklardaki ED oranı Tablo 10’da
görülmektedir.
Tablo 10. Kardiyovasküler hastalı ı olanlarda ED
Nedenler
ED (%)
Hipertansiyon
7
Diabet
30
Geçirilmi MI
44
Geçirilmi vasküler cerrahi
39 – 64
Koroner by-pass
39 – 64
Aort anevrizması onarımı
83
Koroner arter hastalı ı testesteron ili kisi tedavi sonu de erlendirmeler ile de
gösterilmi tir. Kadınlarla kar ıla tırıldı ında, erkeklerde kardiyak repolarizasyon
süresi daha kısadır. QT dispersiyonu, ventriküler repolarizasyonun heterojenitesini
gösteren önemli bir parametredir. Hipogonad erkek hastalarda testesteron replasman
tedavisinin QT dispersiyonu üzerine etkisi ara tırıldı ı çalı mada (41) sekonder
81
hipogonodotropik hipogonadizm tanısı almı
15 hasta de erlendirilmi tir. Daha
önceden hastalık öyküsü bulunmayan ve fizik muayene, EKG testleri ile sa lıklı
oldu una karar verilen 15 erkek hasta ise kontrol grubunu olu turdu. Çalı ma ve
kontrol grubunda ba langıç EKG kayıtlarından QT dispersiyonu ölçülmesinden sonra
çalı ma grubundaki hastalarda testesteron tedavisi verilmesinin 10. gününde QT
dispersiyon ölçümü tekrar edildi. Testesteron tedavisi öncesinde sa lıklı bireylerle
kar ıla tırıldı ında hipogonad hastalarda QT ve QTc dispersiyonu de erlerinin anlamlı
seviyeye ula masa da daha uzun oldu u bulundu (sırası ile 45±18 msn'e kar ın 36±12
msn, p>0.05 ve 58±23 msn'e kar ın 50±17 msn, p>0.05). Testesteron tedavisi ile bu
hastalarda erken dönemde QT ve QTc dispersiyonunun anlamlı derecede azaldı ı
tespit edildi (QT dispersiyonu 45±18 msn'den 31±13 msn de erine, p=0.005; QTc
dispersiyonu 58±23 msn'den 39±16 msn de erine, p=0.01). QT dispersiyonunda
testesteron tedavisi ile anlamlı derecede kısalmanın sa lanması repolarizasyonun
heterojenli inin azaltılması yolu ile aritmi geli iminde etkili olabilece i sonucuna
varılmı .
Plasebo kontrollü, çift kör çalı malar ile de diabetik hipogonad erkek hastalar
üzerinde yapılan çalı malarda da testesteron tedavisinin glisemik kontrol, insülin
direnci, visceral adipozite ve hiperkolesterolemi üzerine olumlu etkilerinin oldu u
gösterilmi tir (12).
Koroner arter hastalı ı olan erkeklerde testesteronun koroner vazomotor
regülasyon üzerine olan etkisinin ara tırıldı ı çalı mada ise u de erlendirmelere yer
verilmi tir: Erkeklerde premenapozal kadınlarla kar ıla tırıldı ında koroner arter
hastalıklarının daha sık görülmesi erkek hormonlarının kardiyovasküler risk üzerinde
82
belirgin etkisi oldu u dü ünülebilir. Bununlar birlikte testesteron direkt koroner
arterler üzerinde geni letici etkisi bulunmaktadır. Koroner arter hastalı ı olan 13 hasta
de erlendirilmi .
ntrakoroner
uygulanan
testosteron
bazal
de erler
ile
kar ıla tırıldı ında koroner arter çapında belirgin artma yarattı ı gösterilmi . Bu etki
testesteronun bütün düzeylerinde saptanmı tır. Sonuçta kısa dönemli intrakoroner
testesteron uygulanması koroner arter dilatasyonu ve koroner kan akımında artı
yaratmı tır (42, 43).
Koroner arter hastalı ı, dolayısıyla ateroskleroz ile testesteron düzeyleri arasında
ili ki oldu u açıkça görülmektedir.
Kapoor ve arkada larının yaptıkları çalı mayı u ekilde özetlemi ledir: Erkeklerde
dü ük testesteron düzeyleri tip 2 DM, viseral obezite, dislipidemi ve metabolik sendrom
ile ili kilidir (44). Çalı malarında testesteron tedavisinin insülin direnci ve glisemik
kontrol üzerine olan etkilerini ara tırmı lardır. Çift kör, plasebo kontrollü olarak yapılan
çalı maya 30 ya ın üzerinde 24 hipogonadal erkek alınmı tır. Testesteron ile tedavinin
ba landı ı çalı manın pirimer son noktaları açlık insülin duyarlılı ı, açlık kan glikozu ve
glikolize hemoglobin düzeyleri olarak belirlenmi . Sekonder son noktalarını ise vücut
bile iminde de i iklik, açlık lipid düzeyleri ve kan basıncı olu turmu . Sonuçta testesteron
tedavisi ile HOMA indexi ve açlık glikoz duyarlılı ında düzelme olmu . Glikozile
hemoglobin ve kan ekeri düzeyleri azalmı . Viseral adipozite azalmı . Total kolesterol
düzeyleri azalırken kan basıncı üzerine etkisi görülmemi . Sonuçta u kanıya varmı lardır:
testesteron replasman tedavisi insülin direncini azaltır ve glisemik kontrolün sa lanmasına
katkıda bulunur. Glisemik kontrolde, insülin direncinde, kolesterol seviyelerinde ve
viseral adipozitede anlamlı düzelmeler sa layan testesteron toplam kardiyovasküler riskte
83
azalmalara neden olmaktadır.
Bununla beraber çalı mamızda testesteron düzeyleri ile iskemik kalp hastalı ı
arasında ili ki bulamadık. Ancak iskemik kalp hastalı ı olmayan hastalarda testesteron
düzeylerinin ortalaması 4.05±1.72 iken iskemik kalp hastalı ı olanlarda 3.51±1.37
olarak tespit ettik. P de eri ise 0.174’tü. statistiksel olarak anlamlı fark olmasa da
iskemik kalp hastalı ı olanlarda testesteron daha dü ük seviyelerdeydi.
Üzerinde
tartı ılan
konulardan
biride
erektil
disfoksiyonun
yeni
bir
kardiyovasküler risk faktörü olup olmadı ıdır (45). ED’nin organik nedenlerinin %
53’ünde tek ba ına ya da birlikte arteriyel hastalık oldu u bulunmu tur. Ayrıca
iskemik koroner hastalı ın iddeti ile erektil fonksiyonun kalitesi ve sıklı ı arasında
ters yönde bir ili ki saptanmı tır. Kalp-damar hastalı ı ile birlikte hipertansiyon ve
diabetin de olması bu hastalarda ereksiyon kalitesini daha fazla dü ürecektir.
Endotelden salgılanan nitrik oksit penis ereksiyonunun sürdürülmesi için
gereklidir. Endotel ve erektil fonksiyon bozuklukları nitrik oksitin fizyolojik etkileri
yolu ile birbirleriyle yakın ili kilidir. Hem endotel hem de erektil disfonksiyon multipl
kardiyak risk ta ıyan ki ilerde sık görülürler ve daha sonra ki kardiyovasküler olayları
öngörebilirler. Sistemik klinik sorgulama ile tanı konabilen erektil disfonksiyon
ba ımsız bir kardiyovasküler olay öngörücüsü olarak kabul edilebilir ve risk
faktörlerinin tedavisini ba latma nedenidir. Endotel fonksiyonunu düzelten ilaçların
erektil disfonksiyon tedavisinde de yararlı olabilecekleri ortaya çıkmı tır. Erektil
disfonksiyon tedavisinde yararlı olan fosfodiesteraz 5 inhibitörlerinin de potansiyel
kardiyak kullanımları ortaya çıkmaktadır.
Erektil disfonksiyon diabetik hastalarda önemli bir sorundur. Diabetik hastalarda
84
ilk akla gelen nedenleri ise otonom disfoksiyon ve vaskülopatidir. Çalı mamızın da
gösterdi i gibi diabetik hastalarda testesteron düzeyleri dü üktür ve diabetik hastalarda
etiyolojik faktör olarak yerini almalıdır.
Erektil disfonksiyon diabetik hastalarda dü ük biyoaktif testesteron ve viseral
adipozite ile ili kilidir (46). Kapoor ve arkada ları 198 diyabetik erkek hastayı içeren
çalı malarında erektil disfonksiyonu bulunanlarda biyoaktif ve serbest testesteron
düzeylerini ED olmayan hastalara göre belirgin olarak dü ük bulmu lardır. Yine sex
hormonu ba layıcı globülin düzeyleri de dü ük olarak bulunmu ancak istatistiksel
olarak anlamlı farklılık tespit edilmemi tir. Ancak total testesteron düzeylerinde ED
olan ve olmayan iki grup arasında önemli fark bulunmamı tır. ED, hipertansiyonu
bulunan ve bel çevresi daha fazla olan hastalarda daha sık tespit edilmi tir. Sigara
içenlerde ED daha yüksek görülmesine kar ın alkol kullanımı ve BM ile ED arasında
ili ki tespit edilememi tir. Sonuçta u ifadeyi kullanmı lardır: Diabetik hastalarla
yapılan bu çalı ma göstermi tir ki ED, dü ük biyoaktif ve serbest testesteron, ya ,
visceral adipozite ve hipertansiyon ile ili kilidir.
Çalı mamızda testesteron düzeyleri ile ya arasında istatistiksel olarak anlamlı
ili ki tespit edemedik. Ya ile testesteron düzeyleri arasında negatif korelasyon olsa da
R:-0.056, p:0.582 olarak bulundu. Ya lı erkek hastalardaki erektil disfonksiyon ile
dü ük testesteron düzeyleri arasındaki ili kinin iki farklı klinik antite oldu u, birlikte
görülmelerinin ise bir overlap oldu u da savunulmaktadır (47). 2794 erkek vakayı
içeren çalı mada erektil disfonksiyonun ya , irregüler DM, yüksek total kolesterol ve
anemi ile ili kisi oldu u saptanmı . Bizim çalı mamız ile paralel olarak prostat
spesifik antijen ve kreatinin ile testesteron düzeylerinin ili kisi bulunamamı tır.
85
ÖZET
AMAÇ: Çalı mamızda diabetik hastalardaki testosteron düzeyleri ile diabet
regülasyonu ve kardiyovasküler risk faktörleri arasındaki ili kiyi ara tırmayı
amaçladık.
GEREÇ-METOD: Çalı mamıza 65’i diabetik 105 erkek hasta alındı. Hastalar
DM nedeniyle antidiyabetik ilaç kullanmaktaydı. Ba vuran diabetik hastaların diabet
süreleri, cins ve ya kayıtları yapıldı. Lipid profilleri incelendi. Testesteron, HbA1c,
kan ekeri, ürik asit, total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol, HDL kolesterol,
kreatinin, prostat spesifik antijen, free prostat spesifik antijen düzeylerinin tayini için
kanları alındı.
BULGULAR: DM olan hastaların testesteron de eri ortalamaları 3.56±1.24 iken
DM olmayan grubun ortalamaları 4.55±2.02 olup p:0.003 olarak bulundu. Testesteron
de erleri kar ıla tırıldı ında diabeti olan hastaların testesteron de erleri olmayan
gruptan dü ük bulunmu olup iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit
edildi. Testesteron ile ya , HbA1c, glikoz, ürik asit, total kolesterol, LDL kolesterol,
kreatinin, DM süresi (yıl) arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon yoktu.
Testesteron ile trigliserid arasında negatif yönde (r=-0.204 p=0.043), HDL ile ise
pozitif yönde (r=0.353 p=0.0001) anlamlı korelasyon gözlenmi tir.
SONUÇ: Çalı mamızda testesteron düzeylerini diabetik erkek hastalarda
diabetik olmayanlara göre daha dü ük bulduk. Ancak diabet regülasyonu ile
testesteron düzeyleri arasında korelasyon yoktu. Kardiyovasküler risk faktörlerinden
trigliserit yüksekli i ve HDL dü üklü ü ile testesteron düzeyleri arasında anlamlı
86
korelasyon oldu u tespit ettik. Çok yönlü olarak de erlendirilebilecek ara tırma
sonuçlarından testesteron düzeyleri dü ük olanlarda koroner arter hastalı ı riski artmı
olarak de erlendirilebilirken, kolesterol düzeyleri yüksek olanlarda testesteron
düzeylerinin dü ük oldu u ve infertilitenin bir basama ı oldu u sonuçları ifade
edilmektedir. Yani neden sonuç ili kisi çalı malarda net olarak ortaya konulmaya
çalı ılmaktadır. Bizim çalı mamız net olarak göstermi tir ki diabetik hastalarda
testesteron düzeyleri dü üktür. Buna dislipidemininde e lik etmesi birçok çalı manın
sonucu ile paralellik göstermektedir.
Anahtar kelimeler: Diabet, kolesterol, testosteron, erektil disfonksiyon.
87
SUMMARY
OBJECTIVE: To examine the relationship between testesteron levels with
diabetes period and cardiovasculer risc factors.
MATERIAL AND METHODS: 105 male patients were enrolled in this study.
65 of them were diabetics treated by antidiabetic drugs. The patients’ diabet periods,
sexes, ages and lipid profills were determined. Blood analysis were taken for
testesteron, HBA1C, glucose, uric acid, total cholesterol, trigliserid, LDL cholesterol,
creatinin, prostat spesific antigen, free PSA levels.
RESULTS: We evaluate the mean values of testesteron levels in diabetic
patients. (3.56±1.14) and in non diabetc patients (4.55±2.02) Compared with non
diabetics, the testesteron levels of diabetic patients were lower. The difference
between two groups were stastistically significant. (p=0.0003) There were no
significant corelation between testesteron levels with the age, HBA1C, glucose, uric
acid, total cholesterol, LDL cholesterol, creatinin levels and DM periods. We
examined a negative corelation between testesteron and trigliserid (r =0.204, p =
0.043) and a positive corelation between HDL (r = 0.353, p= 0.001)
CONCLUSION: Testesteron levels are lower in diabetic patients than non
diabetics. And the patients with high cholesterol levels related with low testesteron
levels may play a role in cardiovasculer risc factors.
KEY WORD’S: Diabet, cholesterol, testosterone
88
SONUÇ
Çalı mamız 65’i diabetik 105 erkek hasta üzerinde yapılmı tır. Diabet ile ili kili
faktörleri kar ıla tırdı ımız çalı mamızda testesteron düzeyleri diabetik hastalarda
diabetik olmayanlara göre dü ük bulduk. Ancak diabet regülasyonu ile testesteron
düzeyleri arasında ili ki tespit edemedik. Bunun yanında testesteron düzeyleri ile
trigliserit arasında ters HDL kolesterol düzeyleri arasında ise do ru orantılı bir ili ki
tespit ettik.
Testesteron sadece cinsel fonksiyonlar üzerine etkili hormon de ildir. Diabetik
hastalarda impotans etyolojisinde dü ük seviyeleri ile yer alırken nöropati ve
vaskülopatinin yanında etyolojik bir faktör olarak görünmektedir. Bunun yanında
dü ük düzeyleri ile bir kardiyovasküler risk faktörü oldu unu iddia edebilecek kanıtlar
mevcuttur.
Diabete birçok endokrin fenomen e lik etmektedir. Ancak bunların neden sonuç
ili kileri tartı ılmaktadır. Testesteron düzeylerinin diabetli hastalarda dü ük olması
impotans etyolojisinde nöropati ve vaskülopatinin yanında testesteron düzeylerindeki
de i ikliklerinde önemli bir rolü oldu unu göstermi tir. Bunun yanında testesteron
düzeyleri ile kardiyovasküler hastalık sıklı ı arasındaki ili kinin bulunması dü ük
testesteron düzeylerinin kardiyovasküler hastalık etyolojisinde bir risk faktörümü
yoksa epifenomen mi konusunda tartı malara neden olmu tur. Diabetik erkeklerin
’ünün testesteron düzeyleri dü üktür.
89
KAYNAKLAR
1. Sprenkle PC., Fisch H. Pathologic effects of testosterone deprivation. Curr Opin
Urol. 2007;17(6):424–430.
2. D'Amico AV., Denham JW., Crook J., Chen MH., Goldhaber SZ., Lamb DS.,
Joseph D., Tai KH., Malone S., Ludgate C., Steigler A., Kantoff PW. Influence
of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and
timing of fatal myocardial infarctions. J Clin Oncol. 2007;25(33):5325–5326.
3. Sablik Z., Samborska-Sablik A., Boli ska-Sołtysiak H., Goch JH., Kula K.
Hyperandrogenism as a risk factor of coronary artery disease in young women.
Pol Arch Med Wewn. 2006;115(2):118–124.
4. Mohamad MJ., Mohammad MA., Karayyem M., Hairi A., Hader AA. Serum
levels of sex hormones in men with acute myocardial infarction. Neuro
Endocrinol Lett. 2007;28(2):182–186.
5. Zonzstein J. Diagnosis and management of endocrine disorders of erectile
dysfunction. Urol Clin N Amer. 1995; 22: 789.
6. NIH consensus conference: Impotence. JAMA 1993; 270: 83–87.
7. Lakso M. Epidemiology and diagnosis of tip 2 diabetes. Eds; B.J. Goldstein, D.
Müler Wieland. Texbook of Type 2 Diabetes. London, New York, Martin
Dunitz Taylor- Francis Group, 2003, 1–12
8. Satman ., Yılmaz MT., engül A. Population-based study of diabetes and risk
characteristics in Turkey: Result of the Turkısh Diabetes Epidemiology Study
(TURDEP). Diabetes Care 2002;25: 1551–1556.
9. Zimmet P., Williams J., de Courten M. Diagnosis and classification of diabetes
mellitus. In: Wass JAM, Shalet SM, Gale E, Amiel S, eds. Oxford Textbook of
Endocrinology and Diabetes. Oxford, New York: Oxford University Press,
s.1635–1646.
10. nternational Diabetes Federation, World Diabetes Foundation. Diabetes Atlas.
2nd edition. Brussels, International Diabetes Federation Publ. 2003.
11. Heper C. Multidisipliner Kardiyoloji, Miyokart nfarktüsü. 2. baskı. Bursa.
Format Matbaacılık. 2004:2;355–376
12. Cahill GF. Current concepts of diabetes mellitus. Ed: Marble A.; Krall LP.,
Bradley RF et. al. 12. baskı. Philadelphia. Lea and Febiger. 1985:3–12.
90
13. The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus:
Report of The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus. Diabetes Care 1997; 20: 1183–1197
14. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes
Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes
Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of
Diagnostic criteria in Europe. Lancet 354: 617–621,1999.
15. National Diabetes Data Group. Classification and Diagnosis of Diabetes
Mellitus and categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28: 1039–1057
16. World Health Organization: Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group.
Geneva. Technical Report Serries. l985;727: l–113.
17. http://www.yusuforhan.com/cgi-bin/index.pl?mod=news;op=news_id;id=60
18. ltümür K., Karabulut A., Toprak G., Yoku B, Toprak N. Metabolik sendromlu
erkeklerde testosteron düzeylerinin de erlendirilmesi. Türk Kardiyol Dern Ar .
2005; 33: 447–451
19. Tan KC., Shiu SW., Kung AW. Alterations in hepatic lipase and lipoprotein
subfractions with transdermal testosterone replacement therapy. Clin
Endocrinol. 1999; 51: 765–769.
20. Bhasin S, Herbst K. Testosterone and atherosclerosis progression in men.
Diabetes Care. 2003;26: 1929–1931.
21. Sevin G., Arun M., Üstünes L. Androjenler ve anabolik steroidler. Türkiye
Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri. 2005;1(35): 78–89
22. Sesmilo G., Miller KK., Hayden D., Klibanski A. Inflammatory cardiovascular
risk markers in women with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab.
2001;86(12): 5774–5781.
23.
Tan RS., Salazar JA. Risks of testosterone replacement therapy in ageing
men. Expert Opin Drug Saf. 2004;3(6): 599–606.
24. Ramazono lu DT., Gümü M., Koç Y., eker M., Sargın H., Tekçe M., Yayla
A. Akut myokard infarktüsü geçiren erkek hastalarda serum östradiol,
testosteron ve norepinefrin düzeyleri. Kartal Devlet Hastanesi Tıp Dergisi.
2003;14(3): 159–163
25. Bain J. The many faces of testosterone. Clin Interv Aging. 2007;2(4): 567–576
26. Onat A., Uyarel H., Türkmen S., Hergenç G.,Uzunlar B., Sarı ., Yazıcı M.,
Can G., Sansoy V. Menopozal Türk Kadınlarında Serum Testesteron Düzeyleri
ve Koroner Risk. Türk Kardiyoloji Derne i Ar ivi. 2004;32(3): 137–144
91
27. Usoro C., Agukpaha I., Nsonwu A. Hipertansif Nijeryalı Erkeklerde
Testosteron Düzeyleri. Türk Biyokimya Dergisi. 2005;30(4): 285–289
28. Fukui M., Tanaka M., Hasegawa G., Yoshikawa T., Nakamura N.
Association between serum bioavailable testosterone concentration and the
ratio of glycated albumin to glycated hemoglobin in men with type 2 diabetes.
Diabetes Care. 2008;31(3): 397–401.
29. Fukui M., Soh J., Tanaka M., Kitagawa Y., Hasegawa G., Yoshikawa T., Miki
T., Nakamura N. Low serum testosterone concentration in middle-aged men
with type 2 diabetes. Endocr J. 2007;54(6) :871–877.
30. Grossmann M., Thomas MC., Panagiotopoulos S., Sharpe K., Macisaac RJ.,
Clarke S., Zajac JD., Jerums G. Low Testosterone Levels are Common and
Associated with Insulin Resistance in Men with Diabetes. J Clin Endocrinol
Metab. 2008;93(5): 1834–1840.
31. Brodsky IG., Balagopal P., Nair KS. Effects of testosterone replacement on
muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men-a clinical
research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: 3469–3475.
32. Barrett-Connor E., Khaw KT. Endogenous sex hormones and cardiovascular
disease in men. A prospective population-based study. Circulation 1988;78:
539–545.
33. Tan KC., Shiu SW., Kung AW. Alterations in hepatic lipase and lipoprotein
subfractions with transdermal testosterone replacement therapy. Clin
Endocrinol 1999; 51: 765–769.
34. Önde ME., Kandemir E., Gürbüz K., Keskin Ö., Co ansel S., Haksever N.
Postmenopozal kadınlarda glukoz tolerans bozuklu u ile artmı androjen
aktivitesi arasındaki ili ki. Endokrinolojide Yöneli ler. 2000;9(3): 102–105
35. Erdem H., Ardıço lu Ö., Koca . Romatoid artritli hastalarda androjenik
düzeyler. Romatoloji & Tıbbi Rehabilitasyon Dergisi. 1992;3(2): 97–102
36. Özcan E., Bano lu R. izofreni ve nevrotik bozukluklarda testesteron düzeyleri
ve testesteron düzeylerinin antipisikotiklere cevabı. Klinik Psikofarmakoloji
Bülteni. 1999;9(4): 189–196
37. Xu Q., Wells CC., Garman JH., Asico L., Escano CS., Maric C. Imbalance in
sex hormone levels exacerbates diabetic renal disease. Hypertension.
2008;51(4): 1218–1224.
38. Mehmeto lu ., Gürbüz F., Gürbüz R., Gökçe R., Kurban S. Fertil ve nfertil
ahıslarda Seminal Sıvı, Serum Lipid ve Testosteron Düzeyinin Ara tırılması.
Türk Fertilite Dergisi. 2005;13(1): 21–27
92
39. Köhler TS., Kim J., Feia K., Bodie J., Johnson N., Makhlouf A., Monga M.
Prevalence of Androgen Deficiency in Men with Erectile Dysfunction. Urology.
2008;71(4): 693–697.
40. Hamdan FB., Al-Matubsi HY. Assessment of erectile dysfunction in diabetic
patients. Int J Androl. 2008 Feb 20
41. Baysan O., Bolu E., Demirkol S., Erdinç K., Ha imi A., Deniz F., Yoku o lu
M., Uzun M., kılıçarslan F., I ık E. Hipogonad Erkek Hastalarda Testosteron
Tedavisinin QT Dispersiyonu Üzerine Erken Dönem Etkisi. Gülhane Tıp
Dergisi. 2006;48(1): 22–24
42. Webb CM., McNeill JG., Hayward CS., de Zeigler D., Collins P. Effects of
testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart
disease. Circulation. 1999;100(16): 1690–1696
43. Akishita M., Hashimoto M., Ohike Y., Ogawa S., Iijima K., Eto M., Ouchi Y.
Low testosterone level is an independent determinant of endothelial dysfunction
in men. Hypertens Res. 2007;30(11): 1029–1034
44. Kapoor D., Goodwin E., Channer KS., Jones TH. Testosterone replacement
therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and
hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J
Endocrinol. 2006;154(6): 899–906.
45. Küçüko lu S. Erektil Disfonksiyon: Yeni Kardiyovasküler Risk Belirteci.
Turkiye Klinikleri J Surg Med Sci 2007; 3(38): 63–67
46. Kapoor D., Clarke S., Channer KS., Jones TH. Erectile dysfunction is
associated with low bioactive testosterone levels and visceral adiposity in men
with type 2 diabetes. Int J Androl. 2007;30(6): 500–507.
47. Köhler TS., Kim J., Feia K., Bodie J., Johnson N., Makhlouf A., Monga M.
Prevalence of Androgen Deficiency in Men with Erectile Dysfunction. Urology.
2008;71(4): 693–697.
93