Benzen Esaslı Problar Bir Anti-Kanser İlaç Hedefinde İki Gizli

Yeni bir kanser tedavisi araştırmasında, A*STAR araştırmacıları, önceden bilinmeyen
bağlanma yerlerini veya “ceplerini” ortaya çıkaran hesaplamalı bir strateji geliştirdi.
Daha etkili kanser tedavileri muhtemelen ortaya çıkacaktır. Kanser ilaçlarının keşfi, hedef
proteindeki bağlayıcı ceplerin tanımlanması ve karakterizasyonuna dayanır. Tipik olarak, bu
değerlendirme statik protein yapılarına dayanan hesaplamalı bir teknik ile yapılır. Ancak
proteinlerin doğasından gelen esnekliği, ilaçlarla temas sırasında şekil değiştirme eğilime
sebep oluyor. Belli bağlayıcı cepler uygun bir substituent ile etkileşmezse saptanamadan
kalabiliyor ve bu nedenle konvansiyonel simülasyonlar tarafından atlanabiliyorlar. Bu gizli
cebin, genellikle su-itici veya hidrofobik kısımları ortamda sadece düşük polariteye sahip
substitüent varsa açılıyor.
Bununla başa çıkabilmek için, Biyoinformatik Enstitüsü’nden Yaw Sing Tan ve Chandra
Verma, ligand-haritalama moleküler dinamiği (LMMD) adı verilen prob esaslı bir yöntem
geliştirdi. Bu teknik anti-kanser hedef proteini olan MDM2’deki gizli bağlayıcı cepleri
bulmak için kullanıldı. Sonuca ulaşan tahminler, uzun süredir A*STAR ile ortak çalışan p53
Laboratuvarı, Kimyasal ve Mühendislik Bilimleri ve aynı zamanda İngiltere’deki Newcastle
Üniversitesi’nden biyologlar tarafından doğrulandı.
Tan ilk olarak bu prob esaslı yöntemi başka bir hedef protein için tasarladığını ve
konvansiyonel simülasyonlarda kapalı halde bulunan gizli bağlayıcı cepleri başarılı bir
şekilde tespit ettiğini belirtti. Ardından şunları ekledi, “Daha sonra bu yaklaşımı, mevcut
MDM2 inhibitörlerinde potansiyelini geliştirebileceğimiz bir bilinmeyen bağlanma yeri
İnovatif Kimya Dergisi kaynak gösterilmeden paylaşılamaz.
keşfedebilir miyiz diye düşünerek MDM2’ye uyguladık.”
Hidrofobik cep keşif probu olarak benzen molekülünü kullanarak, araştırmacılar
hesaplamalı olarak MDM2’de 2 yeni bağlanma yeri belirledi. Tan, “Bu bölgelerin tümör
süpresör proteini p53’e ne kadar yakın olduğunu görünce çok heyecanlandık.” Dedi.
Daha ötesi, araştırmacılar daha güçlü “zımbalanmış peptitlere” öncülük etmesi için yeni
bölgeler bulmayı umuyor. Bunlar, son zamanlarda güçlü p53 aktivatörleri olarak ortaya
çıkan, bir hidrokarbon zinciri tarafından kimyasal olarak kararlı hale getirilmiş aminoasit
helezonlarıdır. Sonuç olarak, MDM2 ile güçlü bağları olan ve p53’ü aktive ettiği bilinen
analoglardan zımbalanmış peptitler oluşturuldu ve bu peptitlerin MDM2’ye olan afiniteleri
belirlendi. Simülasyonları, MDM2’deki peptit bağlarının ceplerdeki p53’ten daha kuvvetli
olduğunu, biyofiziksel ve X ışınları kristalografisi deneyleri ile eşleştiğini gösterdi.
Tan, “Bu metod, inhibisyon için hedef olabilecek yeni bağlanma bölgelerini ortaya çıkarmak
amacıyla, diğer anti-kanser protein hedeflerini sorgulamak için kullanılabilir.” Dedi. Ekip şu
anda LMMD problarının diğer ligand tipleriyle bağlantısını sağlamak için çalışıyor.
Kaynak : phys.org
Yorumlar
İnovatif Kimya Dergisi kaynak gösterilmeden paylaşılamaz.