DĠABETES MELLĠTUSLU HASTALARDA MĠKROVASKÜLER
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI OKMEYDANI EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ 1. ĠÇ HASTALIKLARI KLĠNĠĞĠ ġef Vekili: Uzm. Dr. Ali Çetin ÖLEK DĠABETES MELLĠTUSLU HASTALARDA MĠKROVASKÜLER KOMPLĠKASYONLARLA AÇLIK SERUM HOMOSĠSTEĠN DÜZEYLERĠ ARASINDAKĠ ĠLĠġKĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ UZMANLIK TEZĠ Dr. Ahmet YAVUZ ĠSTANBUL 2007 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerini bize aktaran, kiĢiliği, davranıĢları ve etik kurallara gösterdiği hassasiyeti ile örnek olan, her türlü desteğini bizden esirgemeyen, asistanlığımın son döneminde emekli olan değerli hocamız klinik Ģefi Dr .Metin ACAR’a; Bilgi, deneyim, hayat tecrübelerinden yararlandığımız, her zaman sınırsız destekçimiz olan değerli hocamız klinik Ģef vekili Dr. Ali Çetin ÖLEK’e; Asistanlığım süresince bilgi ve birikimlerinden yararlandığım uzmanlarımız Dr. Ertan CEVĠZCĠ, Dr. Yücel ARMAN, Dr. Mustafa TEMĠZEL, Dr. Meral MERT’e; Tez çalıĢmalarımda yardımcı olan Dr. Serkan ĠPEK’e; Asistanlığım süresince birlikte çalıĢmaktan zevk duyduğum asistan arkadaĢlarım Dr. Müge KORKMAZ, Dr. Mustafa ERGÜL, Dr. Serhat KARADAĞ, Dr. Yasemin ġAHĠNKAYA, Dr. Deniz ARSLAN, Dr. Ahmet BOYOĞLU, Dr. Hakan YANAR, Dr. Selahattin EROL, Dr. Aysun ÇAKILLI, Dr. Remzi YILDIZ’a; Değerli servis hemĢirelerimiz ve servis çalıĢanlarına; Uzmanlık eğitimimde büyük katkıları olan Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ġefi Dr. M.Taner YILDIRMAK, Biyokimya Klinik ġefi Dr. Sembol TÜRKMEN YILDIRMAK’a; Hastanemiz BaĢhekimi Dr. M.Hayri ÖZGÜZEL’e; Her zaman bana destek olan aileme sonsuz teĢekkür ederim. ĠÇĠNDEKĠLER GĠRĠġ VE AMAÇ……………………………………………..1 GENEL BĠLGĠLER…………………………………………...3 Diyabetin Tanımı……………………………………….....3 Epidemiyoloji……………………………………………...3 Diabetes Mellitus Sınıflaması…………………………...5 Diyabetin Tanı Kriterleri……………………………….....9 Tip 1 Diabetes Mellitus………………………………....10 Gestasyonel Diabetes Mellitus………………………...11 Diğer Spesifik Diyabet Tipleri……………………….....12 Prediyabet………………………………………………....13 Tip 2 Diabetes Mellitus……………………………….....14 Diabetes Mellitusun Komplikasyonları……………….17 Diabetik Nefropati……………………………………….18 Diabetik Retinopati……………………………………...28 Diabetik Nöropati………………………………………..31 Homosistein……………………………………………...32 MATERYAL METOD……………………………………….46 BULGULAR…………………………………………………48 TARTIġMA VE SONUÇ……………………………………56 ÖZET…………………………………………………………61 KAYNAKLAR………………………………………………..63 KISALTMALAR DM: Diabetes Mellitus ADA: Amerikan diyabet birliği IFG: BozulmuĢ açlık glukozu IGT: BozulmuĢ glukoz toleransı OGTT: Oral glukoz tolerans testi GDM: Gestasyonel diabetes mellitus ACE: Anjiyotensin konverting enzim ARB: Anjiyotensin reseptör blokeri GFH: Glomerüler filtrasyon hızı ĠĠAH: Ġdrarda albümin atılım hızı GBM: Glomerüler bazal membran SDBY: Son dönem böbrek yetmezliği SAM: S-Adenozil metiyonin SAH: S-Adenozil homosistein Hcy: Homosistein GSH: Glutatyon GĠRĠġ VE AMAÇ Diabetes mellitus karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarında anormallikler ve bunlara eĢlik eden klinik ve biyokimyasal bulgularla karakterize kronik bir hastalıktır(1). Diabetes mellitus tüm dünyada en sık rastlanan endokrin hastalıktır. Türkiye diyabet epidemiyoloji çalıĢması (TURDEP)’nın sonuçlarına göre ülkemizde Tip 2 diyabet prevalansı %7,2 bulunmuĢtur(2). Ülkemizde Tip 1 diyabet insidansı ile ilgili ulusal ölçekte yayınlanmıĢ bir çalıĢma bulunmamasına rağmen, 1994 yılında yapılan bir çalıĢmada Türkiye’de çocukluk çağı Tip 1 diyabet insidansının nispeten düĢük olduğu (2,8/100000/yıl) saptanmıĢtır(3). Diyabetik hastaların büyük bir kısmında zaman içinde çeĢitli komplikasyonlar geliĢmektedir. Komplikasyonlar hipergliseminin görülmesinden 15-20 yıl sonra ortaya çıkmaktadır. Bu komplikasyonların kesin nedeni bilinmemekle birlikte muhtemelen bir çok faktör etkili olmaktadır(19). Diyabetin makrovasküler komplikasyonları; koroner kalp hastalığı, serebrovasküler hastalık ve periferik damar hastalığı olarak sınıflandırılırken mikrovasküler komplikasyonları diyabetik retinopati, nefropati ve nöropatidir(4). Diyabette artmıĢ koroner kalp hastalığı riski arterial hipertansiyon, hiperlipidemi ve obezite gibi kısmen kanıtlanmıĢ risk faktörleriyle açıklanır. Buna ek bir risk faktörü de diyabette kesin olarak kanıtlanmamıĢ olmasına rağmen hiperhomosisteinemidir(5).Diyabetin mikrovasküler komplikasyonları ile hiperhomosisteinemi arasındaki iliĢki çeĢitli çalıĢmalarla araĢtırılmıĢtır. Homosistein metionin metabolizması esnasında oluĢan, yapısında sülfür bulunduran bir aminoasittir(6). Yüksek homosistein konsantrasyonları altta yatan sebepten bağımsız olarak vasküler yapıya ve fonksiyonuna birçok mekanizma ile zarar vermektedir. Bu mekanizmalardan bazıları endotelyal disfonksiyon, trombosit aktivasyonu ve trombüs formasyonu, sitotoksik reaktif oksijen radikalleri oluĢumu, lipid peroksidasyonu, LDL-kolesterolün oksidasyonu ve vasküler düz kas proliferasyonudur(7,8). Hiperhomosisteinemi vasküler endotelyal hücreler üzerine toksik etki gösterdiğinden homosistein ile mikrovasküler komplikasyonlar arasında iliĢki olması muhtemeldir. Türkiye’de ve dünyada sıklığı giderek artan diyabet günlük pratikte önemini korumaktadır. Diyabet çok fazla sayıda insanı etkilediğinden üzerinde en çok çalıĢılan ve yeni geliĢmelere açık bulunan bir hastalıktır ve bu nedenlerle güncelliğini korumaktadır. Vasküler toksik etkileri olduğu bilinen homosisteinin diyabetin mikrovasküler komplikasyonları geliĢimi üzerine olan etkileri hakkında tartıĢmalı, farklı sonuçlar bildirilmiĢtir. Biz de çalıĢmamızda diabetes mellitusta mikrovasküler komplikasyonlarla açlık serum homosistein düzeyi arasındaki iliĢkiyi değerlendirdik. GENEL BĠLGĠLER DĠYABETĠN TANIMI Diabetes eski Yunanca’da ‘sifon’ anlamına gelir ve aĢırı idrar yapımını anlatır. Mellitus ise yine Yunanca’da bal anlamına gelen mel kelimesinden geliĢtirilmiĢtir(28). Diabetes mellitus (DM) insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli eksikliği sonucu karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastalığıdır(9). Diabetes mellitus iki bin yıldan beri insanlar tarafından bilinmektedir. Ġnsan sağlığı için sinsi bir düĢman olan bu hastalık insülin ve antibiyotikler keĢfedilmeden önce koma ve enfeksiyonlar ile ölüme sebebiyet vermekteydi(10). Diabetes mellituslu hastalarda doku ve organlarda biyokimyasal, morfolojik ve fonksiyonel bir çok değiĢiklikler oluĢur. Akut komplikasyonlar yaĢamı tehdit edecek düzeyde olabilir. Ancak bugün asıl sorun uzun sürede oluĢan küçük ve büyük damar hastalıklarına bağlı oluĢan organ disfonksiyonlarıdır. Koroner arter hastalığı, serebrovasküler hastalık, periferik damar hastalığı, diyabetik retinopati, diyabetik nefropati, diyabetik nöropati ve diğer komplikasyonlar erken evrede glukoz seviyesi normal sınırlar içinde tutulursa ilerlemeleri engellenebilir(10,11). EPĠDEMĠYOLOJĠ Günümüzde bütün dünya tip 2 diabetes mellitus pandemisi ile karĢı karĢıyadır. 2000 yılında dahi sebebi kesin belli olmayan bu hastalık geliĢmiĢ ve geliĢmekte olan ülkelerde sık görülmektedir. Modern çağda genetik özelliklere; çevresel ve kültürel faktörlerin eklenmesi özellikle tip 2 diabetes mellitus prevalansında artmaya neden olmuĢtur. Diabetes mellitusun sinsi seyirli olması nedeniyle prevalansının saptanması kayıtları en iyi tutulan ülkelerde bile mümkün olmamaktadır. Ancak bölgesel ve ırksal farklılıklar vardır. En yüksek rakam USA’da pima kızıl derililerinde % 55 ile saptanmıĢtır. Gelecek yıllarda diabetes mellitus sıklığı giderek artacak ve bu hızla giderse 2010 yılında 220 milyondan fazla diyabetli hasta olacaktır. Hali hazırda 100 milyondan fazla diyabetli olup bunun büyük çoğunluğu tip 2 diyabettir. 2003 yılı ADA uzmanlar toplantısında dünya diyabet prevalansı(20-79 yaĢ) %5.1, IGT prevalansı(20-79 yaĢ) %8,2 olarak bulunmuĢtur. Bu durum gelecekte halk sağlığını tehdit edecek önemli bir sorundur. Tüm diyabetik hastaların %5-10’unu tip 1 diabetes mellitus oluĢturur. Prevalansı toplumlara göre değiĢmekle birlikte yaklaĢık %0.25-1 civarındadır. Her yıl yaklaĢık yüzbin kiĢide 7-17 tip 1 diyabet geliĢmektedir. BaĢlangıç tanı taĢı 2. dekatta pik yapmaktadır. 6. ve 7. dekatta da küçük bir 2. pik vardır. Ġnsidens hızı Asya, Karayipler ve Latin Amerika’da oldukça düĢükken (0.13.5/100.000), kuzey ülkeleri, Ġngiltere, Kanada, Amerika BirleĢik Devletleri, Yeni Zelanda, Portekiz, Sardinya Genetik faktörler kadar gibi ülkelerde çevresel yüksektir(21.2-36.8/100.000). faktörlerde etiyolojide oldukça önemlidir(4,10,13,14,25). Ülkemizde diyabet sıklığını belirlemeye yönelik ilk çalıĢmalar 1940’lı yıllarda baĢlatılmıĢ olmasına rağmen, yakın zamana kadar diyabet epidemiyolojisi alanında toplum genelini yansıtacak Ģekilde planlanmıĢ ve uluslararası standartlarda gerçekleĢtirilmiĢ araĢtırma bulunmamaktaydı.1997-98 yıllarında ülke genelinde gerçekleĢtirilen ve randomize olarak seçilmiĢ 20 yaĢ üstünü kapsayan Türkiye Diyabet Epidemiyoloji ÇalıĢması (TURDEP)’nın sonuçlarına göre ülkemizde tip 2 diyabet prevalansı %7,2; IGT prevalansı ise %6,7 bulunmuĢtur.TURDEP sonuçları ülkemizde diyabet prevalansının artmakta olduğunu göstermektedir.Ülkemizde tip 1 diyabet insidansı ile ilgili ulusal ölçekte yayınlanmıĢ bir çalıĢma bulunmamasına rağmen, 1994 yılında yapılan bir çalıĢmada çocukluk çağı tip 1 diyabet insidansı 2,8/100000/yıl olarak bulunmuĢtur(2,12,14,26,27). DĠABETES MELLĠTUS SINIFLAMASI (1,15) 1. Tip 1 Diabetes Mellitus (beta hücre yıkımı, çoğunlukla mutlak insülin eksikliği) a. Ġmmun nedenli b. Ġdiopatik 2. Tip 2 Diabetes Mellitus Rölatif insülin eksikliği ile birlikte insülin direncinin baskın olduğu tipten, insülin direnci olsun ya da olmasın insülin salınım kusurunun baskın olduğu tipe uzanan geniĢ bir spektrum gösterir. 3. Gestasyonel Diabetes Mellitus Bu hastalarda glukoz intoleransının baĢlangıcı veya ilk tanınması gebeliktedir. Primer tedavi; fetal makrozomiyi önlemek için glisemik kontrolü sağlamaktır. 4. Diğer Spesifik Tipler A. Beta Hücre Fonksiyonunda Genetik Defektler a. Kromozom 20, Hepatik Nükleer Faktör (HNF)-4 Alfa (MODY 1) b. Kromozom 7, Glukokinaz (MODY 2) c. Kromozom 12, HNF-1 β (MODY 3) d.Ġnsülin Promotor Factör – 1 (MODY 4) e. Neuro D1 / BETA 2 (MODY 6) f. Mitokondrial DNA g. Mutant Ġnsülinler h. Hiperproinsülinemi i. Diğerleri B. Ġnsülin Etkisinde Genetik Defektler a. Tip A Ġnsülin Direnci b. Leprehaunism c. Rabson-Mendenhall Sendromu d. Lipoatrofik diyabet e. Diğerleri C. Ekzokrin Pankreas Hastalıkları a. Pankreatit b.Travma / Pankreatektomi c. Neoplazi d. Kistik Fibrozis e. Hemokromatozis f. Fibrokalkülöz Pankreotopati g. Diğerleri D. Endokrinopatiler a. Akromegali b. Cushing Sendromu c. Glukagonoma d. Hipertiroidizm e. Somatostatinoma f. Aldosteronoma E. Ġlaca ve Diğer Kimyasallara Bağlı a. Vakar b. Pentamidin c. Nikotinik Asit d. Glukokortikoidler e. Tiroid hormonu f. Diazoksid g. β Adrenerjik Agonistler h. Thiazidler ı. Dilantin i. α interferon j. Proteaz Ġnhibitörleri (Ġndinavir, Saqunavir, Ritanavir, Nelfinavir) k. Atipik antipsikotikler Risperidon) l. Diğerleri F. Enfeksiyonlar a. Konjenital Rubella b. Sitomegalovirüs (Klozapine, Alanzapine, Quetiopine, c. Diğerleri G. Ġmmun Aracılıklı Diyabetin Nadir Formları a. Stiff-Man Sendromu b. Anti insülin antikorları c. Diğerleri H. Bazen Diyabetle ĠliĢkili Olan Diğer Genetik Bozukluklar a. Down Sendromu b. Klinefelter Sendromu c. Wolfrom Sendromu d. Friedrich Ataksisi e. Huntington Ataksisi f. Laurence-Moon-Biedl sendromu g. Myotonik Distrofi h. Porfiria i. Prader Willi Sendromu j. Diğerleri 5. Prediyabet Bu bireylerde ya açlık glukoz seviyesi veya glukoz tolerans testi sonuçları normalin üzerindedir. Ancak diyabet için tanısal değildir (Açlık kan Ģekeri 100125, OGTT: 2. saat 140-199). Bu hastalar ileride diabet geliĢtirme riski fazla olduğu için sınıflamaya alınmıĢtır. DĠYABETĠN TANI KRĠTERLERĠ ADA (Amerikan Diabet Birliği)’ya göre en az iki ölçümde açlık kan Ģekerinin ≥126 mg/dl (≥7.0 mmol/lt) ölçülmesi, günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin ≥200 mg/dl (11.1 mmol/lt) olması ve diyabetik semptomların oluĢu veya 75 gram OGTT sırasında 2. saat plazma glukoz değerinin 200 mg/dl veya daha yüksek olması diyabet tanısını koydurur. ADA Diyabet Tanı Kriterleri (Tip 1 ve Tip 2 Diyabet) (1,15,16) 1. Diyabete özgü semptomlar + rastgele plazma glukoz konsantrasyonu ≥ 200 mg/dl (≥11 mmol/lt). Rastgele kelimesi en son alınan yemeği göz önüne almaksızın günün herhangi bir zamanı olarak tanımlanmıĢtır. Diyabetin klasik semptomları olarak poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı anlaĢılmalıdır veya; 2. Açlık plazma glukozu ≥ 126 mg/dl ( ≥ 7.0 mmol/lt ). Açlık en az sekiz saat süren gıda alımının olmadığı süreyi belirtmektedir veya 3. OGTT sırasında 2. saat plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/lt). Test dünya sağlık örgütünün belirttiği gibi 3 günlük yeterli karbonhidrat alımından sonra açlık durumunda su içinde çözdürülmüĢ 75 gr glukoz eĢdeğeri kullanılarak yapılmalıdır. Akut dekompansasyon ile birlikte anlamlı hiperglisemisinin olmadığı durumlarda bu kriterler baĢka bir günde testin tekrarı ile teyit edilmelidir. Semptomatik hastalarda pozitif idrar glukoz testi güçlü Ģekilde diyabeti düĢündürse de diabetes mellitusun kesin tanısı için kullanılmamalıdır(16). OGTT Ģayet uygun metodlara kesin Ģekilde uyularak yapılırsa yararlıdır. Bunlar üç gün boyunca yeterli karbonhidrat diyeti almak (150 gr/gün), altta yatan hastalığın olmaması ve etkileĢime girecek ilaçların yokluğudur. ġayet açlık plazma glukozu ≥ 126 mg/dl ise OGTT yapılmamalıdır. OGTT 75 gr. oral glukoz yüklemesinden sonra yapılır ve ara değerlendirme OGTT sırasında tanı için kullanılmamaktadır; Sadece 2. saat değeri kullanılır. (1,16) TĠP 1 DĠABETES MELLĠTUS Tip 1 diyabet absolü insülin eksikliğiyle sonlanan beta hücre destrüksiyonu ile karakterize kronik bir hastalıktır. Her yaĢta görülse de ağırlıklı olarak 30 yaĢın altında ortaya çıkar. Çocukluk çağında en sık görülen kronik hastalıklardan birisidir ve dünyada sıklığı giderek artmaktadır(29). 10-15 yaĢ grubunda görülme oranı daha yüksektir. Tip 1 diyabet tüm diyabetlerin yaklaĢık %7-10 kadarını kapsar. Tip 1 diyabet etyopatogenezinden sorumlu birçok faktör tanımlanmıĢtır. Tip 1 diyabet etyolojik olarak immün aracılı ve idiopatik olarak sınıflandırılmaktadır, bazı yazarlarca tip 1A ve tip 1B diyabet olarak isimlendirilmektedirler(30,31).Ġdiopatik tip 1 diyabet (tip 1B) nadir görülür, etyoloji bilinmemektedir, kalıtımsaldır, β-hücre otoimmünitesine iĢaret eden immünolojik bulgu yoktur, HLA ile iliĢkili değildir. Hastalık ketoasidoz atakları ile seyreder, ataklar arasında değiĢik derecelerde insülin eksikliği görülür(30). Genellikle tip 1 diyabet baĢlığı immün aracılı tip 1 diyabet (tip 1A) için kullanılır ve tip 1 diyabetli hastaların %90’ından fazlası bu grupta yer almaktadır. 1. Ġmmun kaynaklı diyabet Genetik yatkınlığı olan bireylerde infeksiyöz veya çevresel bir stimulus ile tetiklenen immun sistem aracılıklı β hücre harabiyeti vardır. β hücre yıkımı % 80’i aĢıncaya kadar klinik diyabet yoktur. Yıkım hızı kiĢiden kiĢiye değiĢkenlik gösterir. Hastalığın HLA DQA ve HLA B ile yakın iliĢkisi vardır. Klinik semptomlar çıkmadan önce β hücre yıkımının baĢlamasından itibaren otoantikorlar kanda saptanabilir. Bunlar: adacık hücre antikoru (ICA), insüline karĢı antikorlar (ĠAA) ve glutamik asit dekarboksilaza karĢı antikorlar (GAD)dır. Tüm tip 1 diyabetiklerin % 90’dan fazlasını oluĢturur(17). LADA (Latent Autoimmune Diabetes Adult): Klasik tip 1 klinik manifestasyonunun aksine eriĢkinde yanlıĢlıkla tip 2 diyabet tanısı konulacak kadar yavaĢ seyreden otoimmun tip 1 diyabet formudur(1,4).LADA’nın teĢhisinde adacık otoantikorları özellikle GAD yardımcıdır(32). 2. Ġdiopatik Tip 1 Diyabet Bilinen bir etiyoloji yoktur. Bu hastaların bazılarının kalıcı insülopenisi vardır, fakat otoimmuniteye ait kanıt yoktur. Tip 1 diyabetiklerin çok az bir kısmı bu kategoriye girer. Bunların büyük bir kısmı Afrika ve Asya orijinlidir. Bu diyabet formunda kiĢiler episodik ketoasidoz atakları ve ataklar arasında çeĢitli derecede insülin eksikliği gösterirler. Kuvvetli kalıtsaldır. Ġnsülin replasman tedavisi ihtiyacı değiĢkenlik gösterir(4,30). GESTASYONEL DĠABETES MELLĠTUS Bu terim ilk kez hamilelikte tespit edilen glukoz intoleransını tarif etmekte kullanılmaktadır. Konsepsiyondan önce diyabet olduğu bilinen kadınlar bu sınıfa ait değildir. Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) gebeliklerin yaklaĢık % 47’sini etkilemektedir. GDM’si olan kadınların % 50’sinde daha sonra tip 2 diyabet geliĢmektedir. Çoğu gebe kadın için 50 gr oral glukozu takiben 1. saat plazma glukozunun tayini ile tarama testi gebeliğin 24.-28. haftaları arası önerilmektedir. Bu test için hastanın aç olması zorunluluğu yoktur. ≥ 130 mg/dl değeri GDM’yi tespit için % 90 sensitiviteye sahiptir(1,4). Bu değerin üstündeki ölçümler tam diagnostik testi gerektirir(açlık durumunda 100 gr oral glukoz ile 3 saatlik OGTT). DüĢük riskli gruplarda (25 yaĢından gençler, gebelik öncesi ağırlığı normal olanlar, GDM prevalansı düĢük etnik gruplar, birinci derece akrabada diyabet olmaması, önceden bozuk glukoz tolerans öyküsü olmaması, olumsuz obstetrik öykünün olmaması) tarama testi yapılmayabilir(1,4). GDM Tanısı (15) 1. 100 gr oral glukoz yüklemesinden sonra GDM tanısı eğer iki plazma glukoz değeri eĢit veya aĢıyorsa konulabilir: Açlık : 95 mg/dl 1. saat : 180 mg/dl 2. saat : 155 mg/dl 3. saat : 140 mg/dl 2. 75 gr oral glukoz yüklemesinden sonra GDM tanısı eğer 2 plazma glukoz değeri eĢit veya aĢıyorsa konulabilir: Açlık : 95 mg/dl 1. saat : 180 mg/dl 2. saat : 155 mg/dl DĠĞER SPESĠFĠK DĠYABET TĠPLERĠ Diyabetik hastaların küçük bir kısmını (<% 3) içermektedir. Bu gruptaki hasta sayısı az olsa da bu hastaların doğru tanınmaları tedavinin çoğunlukla farklı olması nedeniyle önemlidir. Diyabet sınıflamasında bu kategoride hastalıklar listelenmiĢtir. Diyabete yol açabilen çok sayıda insülin reseptörü ve mitokondrial DNA’ya ait spesifik mutasyon bulunmuĢtur(1). Biz burada klinik önemi olan bir kaç tipi ele alacağız. Malnütrisyonla ĠliĢkili Diabetes Mellitus Tropikal bölgelerde sık görülür. Ġki alt tipi vardır. Fibrokalkülöz pankreatik diyabette; tekrarlayıcı karın ağrıları, pankreasın ekzokrin fonksiyon bozukluğu ve pankreasta kalkulus oluĢumu vardır. Hiperglisemi oldukça Ģiddetlidir ve kontrol altına alabilmek için sık olarak insülin tedavisi gerekir. Protein yoksunluğu diyabeti ise; beslenme bozukluğu olan genç eriĢkinlerde görülür, insülin direnci vardır ve hiperglisemiyi kontrol altına alabilmek için yüksek dozlarda insüline gereksinim vardır(18). Beta Hücresinin Genetik Defektleri (Maturity Onset Diabetes of the Young) MODY erken baĢlangıçlı, insüline bağımlı olmayan, otozomal dominant geçiĢli olan tip 2 diyabetin monogenik mutasyonlu alttipidir. Prevalansı %1’dir. Esas olarak genetik kazanılan beta hücre disfonksiyonu vardır. Tip 2 diyabetin aksine obezite ve insülin direnci görülmez. Tip 1 diyabetin de aksine otoimmün fenomen içermez. Temel klinik özellik 25 yaĢından önce baĢlaması ve ketoasidoz olmamasıdır. MODY’de C peptid düzeyleri yeterlidir ve en az 5 yıl insüline ihtiyaç duyulmaz(33). PREDĠYABET Açlık plazma glukozunun 100-125 mg/dl olması ve 75 gr oral glukoz ile yapılan OGTT’de 2. saat ölçümünün 140-199 mg/dl bulunması normalden yüksek fakat diyabet tanısı için düĢük kan Ģekeri olan bireyleri tanımlamaktadır. Bu kategorinin önemi gelecekte diyabet ve kardiyovasküler hastalık için risk faktörü olmasıdır. Diyabetten korunma programı ve diğer çalıĢmalar göstermiĢtir ki yaĢam Ģekli değiĢiklikleri (vücut ağırlığını % 5-10 arasında azaltmak için yapılan diyet modifikasyonları ve haftanın çoğu günlerinde en az 30 dakika artan Ģiddette fiziksel aktivite) prediyabetik hastaların diyabete ilerlemesini önler veya geciktirir. Diyabet geliĢmesini engellemek için ilaç tedavisinin kullanılması tartıĢmalıdır. Metformin ile yapılan çalıĢmalarda elde edilen sonuçlar kilolu (BMI > 34 kg/m²) ve genç (özellikle < 40 yaĢ) bireylerde diyabet geliĢimini engellediği yönündedir. Akarboz ile ilgili yapılan çalıĢmalarda da diyabet riskini orta düzeyde azalttığı gösterilmiĢtir. Thiazolidinedion, pioglitasone ve rosiglitasone ile ilgili çalıĢmalar devam etmektedir (15). ADA, prediyabeti olan hastalarda yaĢam tarzı değiĢikliğini önermektedir. Diyabetin önlenmesinde rutin olarak ilaç tedavisinin önerilmesini destekleyecek yetersiz veri vardır(1,15). TĠP 2 DĠABETES MELLĠTUS Toplumda en sık görülen diyabet tipidir. Daha önceleri insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus olarak isimlendirilen (NIDM) Tip 2 DM ilerleyici bir hastalıktır ve değiĢken oranlarda insülin direnci, ilerleyici β hücre disfonksiyonu ile relatif, bazı bireylerde ise mutlak insülin sekresyonu eksikliği ile karakterizedir(1). Ġnsülin konsantrasyonları insülin direncinin büyüklüğüne bağlı olarak yüksek olabilir. Bu olay süreğen değildir. Sürekli uyarı ile insülin salgılayan β hücreleri yorulur, hatta amyline ile kaplanarak insülin salgısı azalır. Ġnsülin direncine insülin yetersizliği ve hatta yokluğu eklenerek diyabetin fizyopatolojik tablosu tamamlanır(20,21). Tip 2 diyabetik kiĢiler baĢlangıçta ve sıklıkla hayat boyu yaĢamak için insülin tedavisine gereksinim duymazlar. YaklaĢık 1/3-1/4’ ü insülin tedavisi ihtiyacı gösterir(1,4). Ġnsülin insanlarda ve diğer memelilerde pulsatil biçimde salgılanır. Açlık durumunda insanlar 11-13 dakika periyodisiteye sahip plazma insülin düzeyi dalgalanmaları gösterirler. Bu salgılanma glukoz konsantrasyonlarının dalgalanmaları ile eĢ zamanlıdır. Tip 2 DM’da insülin salgılanmasının hızlı dalgalanmaları kaybolmuĢtur ve büyük amplitüdlü salınımların (pulse) sayısı normal kalmakla birlikte amplitüdü azalmıĢtır. Bu kaybın tip 2 DM’un erken evrelerinde oluĢtuğu görülmektedir. Böylece bu dalgalanmaların kaybı yalnızca erken tip 2 diyabetin belirleyicisi olabilmekle kalmaz, aynı zamanda karaciğer ve hasta insülin etkisinin azalmasıyla hiperglisemiye katkıda bulunabilir(10,20). Tip 2 Diyabet Özellikleri 1. Tip 2 DM hem insülin sekresyonu hemde insülin etkisinde bozuklukla birliktedir. 2. Tip 2 DM herhangi bir yaĢta olabilir, fakat genellikle 30 yaĢından sonra tanı konur. Özellikle 45 yaĢ üstü sıklığı artar. 3. Bazı etnik gruplarda klinik olarak ortaya çıkıĢ yaĢı küçüktür. 4. Her ne kadar tanı anında hastaların yaklaĢık %80’inde obezite hikayesi olsa da özellikle yaĢlılarda tip 2 diyabet obez olmayanlarda da görülebilir. 5. Tip 2 diyabeti olan hastalar diyabetin klasik semptomları olan poliüri, polidipsi, polifaji, kilo kaybı ile veya bunlar olmadan ortaya çıkabilir. Çoğu kezde uzun süren bir asemptomatik dönemi vardır ve tesadüfen tanı konur. 6. Tip 2 diyabet hastaları ketoasidoza meyilli değillerdir, fakat ciddi stres durumlarında (enfeksiyonlar, travma, ilaçlar veya cerrahi) ketoasidoz geliĢebilir. 7. Tip 2 diyabet hastalarında genellikle diyabetin makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonları birlikte bulunur. Hatta bazı durumlarda tanı anında mevcut olabilirler. Patogenezinde ağırlıklı olarak insülin direnci rol oynamasına rağmen kesin etyoloji bilinmemektedir. Genetik faktörler tip 1 DM’a göre kesinlikle daha fazla rol almaktadır. Tek yumurta ikizi çalıĢmalarında % 75’in üzerinde bu hastalıkta beraberliğin var olduğu gösterilmiĢtir. Tip 1 DM’dan farklı olarak dolaĢan adacık hücre antikoru bulunmamaktadır. ArtmıĢ kalori alımı ve bunun sebep olduğu ağırlık artıĢı ve obezitenin tip 2 DM patogenezinde önemli rol oynadığı düĢünülmektedir. Obezitenin özellikle de viseral obezitenin tek baĢına tip 2 DM için risk faktörü olduğu bilinmektedir ve çoğu hastada hafif kilo kaybetmenin bile plazma glukoz düzeyinde normale doğru değiĢimi getirdiği gözlenmiĢtir. Sedanter yaĢam Ģekli de Tip 2 DM’a artmıĢ eğilim ile iliĢkilidir. Metabolik sendrom, hiperinsülinemi, bozulmuĢ glukoz toleransı ve geçmiĢte gestasyonel diyabeti olmak da tip 2 diyabet geliĢimi için güçlü risk faktörleridir. Diyabeti önleme programı ve bunun benzeri çalıĢmalar, yüksek riskli bireylerin tanımlanması ile bu kiĢilerde tip 2 diyabetin geliĢmesi veya geciktirilmesinin mümkün olduğunu göstermiĢtir(1). Tip 2 diyabet tedavisinde yaĢam tarzı değiĢiklikleri (diyet, egzersiz), oral antidiyabetikler (insülin direncini azaltan ilaçlar: metforminler, glitazonlar; sekretagoglar: sulfonilüreler, glinidler; glukoz emilimini azaltan ilaçlar) ve insülin (konvansiyonel insülin tedavi rejimleri, yoğun insülin tedavi rejimleri, rekombinant insan insülinleri, rekombinant insülin analogları, kısa-orta etkili insülin karıĢımları) ve eĢlik eden hipertansiyon, hiperlipidemi gibi hastalıklar ile diyabet komplikasyonlarına yönelik ilaçlar kullanılmaktadır(1). Diyabet Taraması Yapılacak KiĢiler (1,4,15) 1. Diyabet için tarama ≥ 45 yaĢtaki tüm bireylerde, özellikle BMI ≥ 25 kg/m² düĢünülmelidir. Eğer test normal ise 3 yıllık aralıklarla tekrar olanlarda edilmelidir. 2. Tarama fazla kilolu ( BMI ≥ 25 kg/m² ) olan ve ek risk faktörleri olanlarda daha genç yaĢlarda veya daha sık yapılmalıdır. Ek risk faktörleri : a. Fiziksel olarak hareketsiz yaĢam alıĢkanlığı olanlar b. Birinci dereceden akrabasında diyabet olanlar c. Yüksek riskli etnik kökene mensup olanlar (Afroamerikan, Latin, yerli Amerikalı, Asyalı, Pasifik adalar) d. > 4 kg bebek doğuranlar veya GDM öyküsü olanlar e. Hipertansifler ( > 140/90 ) f. HDL kolesterol ≤ 35 mg/dl, ve /veya trigliserid > 250 mg/dl olanlar g. Polikistik over sendromu olanlar (PKOS) h. Ġnsülin direnci ile iliĢkili klinik durumlar (PKOS, akantozis nigrikans vb) ı. Daha önceki testlerde IGT veya IFG olanlar i. Vasküler hastalık hikayesi olanlar. DĠABETES MELLĠTUSUN KOMPLĠKASYONLARI (18) A. Akut (Metabolik) Komplikasyonlar 1. Diyabetik ketoasidoz 2. Hiperosmolar non-ketotik koma 3. Hipoglisemi koması B. Kronik (degeneratif) komplikasyonlar 1. Makrovasküler komplikasyonlar a. Kardiovasküler hastalıklar b. Serebrovasküler hastalıklar c. Periferik damar hastalıkları 2. Mikrovasküler komplikasyonlar a. Diyabetik nefropati b. Diyabetik retinopati c. Diyabetik nöropati Diyabetin akut komplikasyonlarının sıklığı tedavi olanaklarının geliĢmesi ile beraber önemli ölçüde azalmıĢtır ve eskisi kadar önemli bir mortalite nedeni değildir. Kronik dejeneratif komplikasyonlardan makrovasküler komplikasyonlar önemli bir mortalite nedenidir. Diyabetik retinopati, genellikle nefropati komplikasyonuna eĢlik eder ve çeĢitli derecelerde görme kaybına neden olduğu için yaĢam kalitesini önemli ölçüde azaltır. Diyabetik nöropati tüm vücutta görülmekle beraber özellikle distal ekstremite sinirlerini tutar. Bu hastalarda çeĢitli derecelerde his kaybı yapar ve diyabetik ayak gibi komplikasyonların oluĢmasını kolaylaĢtırır. Biz çalıĢmamızda diyabetik nefropati ve retinopatiyi değerlendirdiğimiz için bunları daha ayrıntılı olarak aĢağıda anlatmaya çalıĢacağız. DĠYABETĠK NEFROPATĠ Diyabetik nefropati özellikle batı ülkelerinde terminal böbrek yetmezliğinin esas nedenidir. Diyabetik nefropatinin insidansı Tip 1 DM ve Tip 2 DM’da birbirine yakındır. Toplumsal verilere dayanan çalıĢmalara göre Tip 2 DM’da nefropati prevalansı % 5-10’dur. Bunun nedeni bu hastaların uzun bir subklinik hiperglisemi yaĢamıĢ olmalarıdır. Benzer çalıĢmalar diyabetik nefropatinin insidansının Tip 2 DM hastalarında 20. yıldan sonra %25-60 olduğunu göstermiĢtir(4). Yeni terminal böbrek yetmezlikli hastaların % 40’dan fazlası diyabete bağlıdır. Bazı ırklarda daha sık görülür. Beyaz ırk ile kıyaslandığında Meksika kökenli Amerikalılarda 6, Afrika kökenli Amerikalılarda 4 misli daha fazla görülür(1). Diyabetik bir hastada diyabetik nefropati tanısı 3 -6 aylık periyod içerisinde yapılan 3 tetkikin; 2 veya daha fazlasında 30-300 mg arası olarak tanımlanan mikroalbuminüri ve >300 mg albuminüri veya >500 mg proteinüri saptanması ile konur(18). Diyabetik nefropatinin klinik seyri Tip 1 DM’da, Tip 2 DM’a göre daha iyi bir Ģekilde tanımlanmıĢtır. Diyabetik nefropati mikroalbuminüri ile baĢlayıp sürekli proteinüri ve kötüleĢen azotemi ile giden karakteristik bir görünüm gösterir. Bu hastalar uygun Ģekilde tedavi edilmez ve izlenmez ise proteinüri sıklıkla nefropatik düzeye ilerler ve böbrek fonksiyonları bozulur, sıklıkla arterial hipertansiyon bu duruma eĢlik eder. Dikkat edilmesi gereken ve gözden kaçırılmaması gereken husus, mikroalbuminürinin tip 2 diyabetiklerde tanı anında mevcut olabileceğidir(4). DĠYABETĠK NEFROPATĠ EVRELERĠ Diyabetik nefropati geliĢim süreci Mogensenin tanımladığı beĢ evreden geçer(4,22,23). Evre 1 (Hiperfiltrasyon ve Hipertrofi Devresi) Diyabet tanısı alındığı anda mevcuttur. Bu baĢlangıç devresinde, renal hipertrofi ve hiperfiltrasyon (GFR>135ml/dk/1.73m²). Egzersiz vardır. GFR esnasında %20-40 belirgin üriner artabilir albumin ekskresyonu (UAE) artıĢı ile karakterizedir. Böbreklerin hipertrofik olduğu (%20 oranında büyür) ultrason ile de gösterilebilir. Bu dönemdeki değiĢikliklerin renal plazma akımı ve filtrasyon yüzeyinin artmasından kaynaklandığı, glomerüler bazal memranda hafif kalınlaĢma dıĢında önemli bir morfolojik değiĢme olmadığı ortaya konulmuĢtur. Normoglisemi sağlanması ile birlikte nefropati daha ileri klinik evrelere geçmeden geriler. Evre 2 ( Sessiz Dönem ) Klinik bulgu yoktur. 10-15 yıl kadar sürebilir. BaĢlangıçta glomerüler filtrasyon hızı hala yüksektir ve hiperfiltrasyon devam eder, ancak bunlar yavaĢça azalarak normale döner. Kan basıncı ve idrar albumin atılımı normal sınırlarda seyreder. Ancak egzersiz ile UAE devam eder. Yapılan sitomorfometrik çalıĢmalar, bazal membranda nonspesifik kalınlaĢma ve fraksiyonel mezengial volümde artma meydana geldiğini göstermiĢtir. Bir çok hastanın bu evreden 3. evreye geçmediği gösterilmiĢtir. Bu evrede iyi glisemik kontrol GFR’yi azaltır. Evre 3. BaĢlangıç Halindeki Nefropati Dönemi (Mikroalbuminürik Evre) Devamlı bir mikroalbuminüri vardır. Diyabetin baĢlangıcından itibaren 6-15 yıl sonra baĢlar. Ġdrarda albumin atılım hızı (ĠAAH) dakikada 20-200 μg veya 24 saatte 30-300 mg’dır. Önceleri aralıklı olan albuminüri daha sonraları devamlı olur. Hastanın mikroalbuminürik olduğunun kanıtlanması için, 6 ay içerisinde en az 3 adet 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri tayin edilmeli, en az ikisi pozitif bulunmalıdır. Mikroalbuminüri kan basıncında hafif, fakat farkedilebilir bir yükselme ile birliktedir. Kan basıncında bu değiĢiklik, 24 saatlik ambulatuar kan basıncı tayinleri sırasında, kan basıncında nokturnal olarak beklenen düĢmenin sıklıkla diyabetik hastalarda gözlenmemesi ile birliktedir. Bu devrede GBM ve fraksiyonel mezengial volüm daha da artar. Sonuçta filtrasyon yüzeyinde azalma oluĢur. Birçok araĢtırmacı bu değiĢikliklerin saptanabilen renal disfonksiyonun erken bir fazı olduğuna inanırlar. GFH yüksek veya normal olabilir. Daha az sıklıkta düĢme gözlenir. Bu devre 1-20 yıl sürebilir. Ġyi glisemik kontrol, protein kısıtlaması (< 0.8 g/kg/gün) ve antihipertansifler (özellikle ACE-Ġ’leri ve ARB’ler) ile ĠAAH artıĢı azaltılararak klinik nefropatiye gidiĢ süreci geciktirilebilir. Evre 4. Klinik (AĢikar) Diyabetik Nefropati Dönemi (Azotemik Devre) 3. devreden sonra değiĢmez bir Ģekilde 4. devre geliĢir. Hastalığın baĢlangıcından itibaren ortalama 17. yılda bu devreye ulaĢılır. Bu devre aĢikar veya yerleĢik nefropati diye de anılır. Histolojik değiĢiklikler belirgindir ve hipertansiyon yerleĢmiĢtir. Klasik olarak inatçı proteinüri (>0.5gr/gün) ile karakterizedir, proteinüri yılda %15-40 artar, GFH ayda ortalama 1ml/dk azalır. GFH’daki azalma kan basıncı düzeyi ile koreledir. Antihipertansif tedavi ile GFH’daki azalma hızı %60 azaltılabilir ve böylece üremi geliĢim süreci geciktirilebilir. Tercihen ACE-Ġ ve ARB’ler kullanılır. Böbreklerde morfolojik olarak glomerüllerde skleroz da izlenmeye baĢlanır. Terminal böbrek hastalığı devamlı proteinürinin yedinci yılında kendini gösterir. Evre 5. Son Dönem Böbrek Yetmezliği (Üremik Devre) Tabloya son dönem böbrek yetmezliği hakimdir. Üremi ile birlikte sıvı retansiyonu, ödem gibi diğer komplikasyonlar da görülmeye baĢlar. Ağır hipertansiyon, üre, kreatinin yüksekliği vardır. Hipoalbuminemi ve yaygın ödem nefrotik sendrom ile birlikte bulunabilir. YaĢlı hastalarda kalp yetmezliği ile birlikte, otonom ve periferik nöropati görülür. Kan basıncını kontrol etmek güçleĢir. Hepsinde büyük damar kalsifikasyonları (mönckeberg sklerozu) geliĢir. Koroner vasküler hastalık en sık ölüm nedenidir. GFH 15-20 ml/dk’nın altına indiğinde hastalar renal replasman (peritoneal diyaliz, hemodiyaliz vb.) programına alınmalıdır. KLĠNĠK DEĞERLENDĠRME Arterial hipertansiyon ve böbrek yetersizliği olsun veya olmasın proteinürinin varlığı en az 5 yıldır diyabeti olan hastada baĢka bir nedene bağlı değilse, diyabetik nefropati olarak değerlendirilir(24). Tip 2 DM’da tanı anında nefropati olabilir. Klinik seyri tip 1 DM’daki kadar iyi bilinmese de çalıĢmalar benzer seyri ortaya koymuĢtur(4). Sağlıklı toplumda idrarda protein atılımı 1.5-20 μg/dk ( ort: 6.5 μg/dk ) arasındadır. Son 6 ay içindeki 3 idrar örneğinin en az ikisinde pozitif sonuç elde edilmesi mikroalbuminüri varlığını kanıtlar(24) Kalıcı mikroalbuminüri böbrek hastalığı oluĢacak diyabetik hastalarda DN’in en erken ve en basit tayin edilme yöntemi olarak kabul edilmektedir. Ġdrar albumin atılım hızının baĢlangıç düzeyi ve yıllık artım miktarı, kalıcı mikroalbuminüriden aĢikar nefropatiye ilerleme için önemli risk faktörleridir. Yüksek normal ĠAAH’nın (>10μg/dk) mevcudiyeti ileride oluĢacak baĢlangıç veya aĢikar DN için önemli risk faktörüdür. > 50 μg/dk olanlarda risk daha da artar. ĠAAH’nın yıllık artıĢının % 5 olması aĢikar nefropatiye geçiĢin önemli bir belirleyicisi olarak kabul edilmektedir. Makroalbuminüri oluĢması sırasında renal fonksiyon henüz normal olabilir, fakat bu sırada genellikle hipertansiyon vardır ve bir süre sonra (ortalama 3 yıl) serum kreatinin yükselmesi ile kendini belli eden GFH azalması olur. Bu evrede masif proteinüri ve nefrotik sendrom sık olarak görülür ve renal yetmezliğe bağlı ilerler. Serum kreatinin yükselmesi (GFH’nın % 40-50 azalması anlamına gelir) ile 10 yıl içinde terminal böbrek hastalığı geliĢir(4) . Diyabetik Nefropatide Albuminüri ve GFH’de azalma hızı (24) GFH azalma hızı ( ml/dk-yıllık ) Normoalbuminüri : 0,96 Mikroalbuminüri : 2,4 AĢikar albuminüri : 5,4-7,2 ÇeĢitli tıbbi sorunlar renal fonksiyonun bozulmasını artırır. Bunlar: 1. Azotemik hastalarda kontrast madde infüzyonu 2. Sistemik ve glomerüler hipertansiyon 3. Kötü glisemik kontrol 4. EĢlik eden diğer hastalıklar (konjestif kalp yetmezliği, prostat hastalığı, idrar yolu enfeksiyonu-piyelonefrit, dislipidemi vb) 5. Nörojenik mesane 6. Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (1,4,17). DĠYABETĠK NEFROPATĠNĠN ÖNLENMESĠ VE TEDAVĠSĠ Tedavi ve önlem; primer (normoalbuminürik olan risk altındaki tüm hastalar), sekonder (mikroalbuminürik diyabetik hastalar) ve tersiyer (aĢikar DN’li hastalar) olarak planlanır. Primer Önlemler * Glisemik kontrolün temini * Varsa hipertansiyonun agresif kontrolü * Asemptomatik olabilecek üriner enfeksiyonlar ve mesane disfonksiyonu tedavisi *Normoalbuminürik olmasına rağmen anjiotensin dönüĢtürücü enzim inhibitörleri (ACE-Ġ)’nin kullanılmasının diyabetik nefropati progresyonunu ve mikroalbuminin oluĢmasını geciktirdiği bir çok çalıĢmada gösterilmiĢtir(4). Sekonder Önlemler Mikroalbuminürinin oluĢtuğu bu evrede glisemik kontrolün makroalbuminüriye geçiĢi engellediğine ait veriler azdır. Fakat mevcut tedavi rehberleri glisemik kontrolü aĢikar nefropatinin oluĢması ve ilerleme riski üzerine etkisi nedeniyle tavsiye etmektedir. Mikroalbuminürik hastalarda hipertansiyonun tarifi herkes tarafından kabul edilmemiĢ olmakla beraber 130/85 mmHg veya üstü kan basıncı değerleri bu tanım içine sokulmaktadır. Bu nedenle bunun üstündeki değerlerde nonfarmakolojik ve farmakolojik tedavinin baĢlanması ve iyi tolere ediliyorsa 120/80 mmHg’nın altına düĢürülmesinde ACE-Ġ veya ARB’ye ek olarak kalsiyum kanal blokerlerinin kullanılması önerilmektedir(1,4). DüĢük proteinli bir diyet uygulamasının diyabetik nefropatinin erken döneminde hiperfiltrasyonu azaltabileceği ve aynı zamanda bireysel yanıtlar değiĢmekle birlikte GFR’deki düĢmeyi geciktirebileceği ileri sürülmektedir. Genellikle önerilen günlük 0,8 g/kg/gün protein alınmasıdır(34,35). Nefropatisi olan diyabetik hastaların aterosklerotik komplikasyonlara eğilimli ve sıklıkla yüksek düzeyde aterojenik plazma lipid profiline sahip oldukları bilinmektedir. Bu nedenle lipid düzeyleri yakından izlenmeli, diyet uygulamaları dıĢında statin ve fibratların erken dönemde kullanılması önerilmektedir(36). Tersiyer Önlemler Kan glukozu kontrolünün bu evrede DN seyrini değiĢtirdiğine dair bazı araĢtırmalar mevcuttur. Oral hipoglisemik ilaçların bir çoğu böbreklerde metabolize ve elimine edildiği için, bu evrede toksisite yaratacağından kullanılmaları sakıncalıdır. Bu devrede hipertansiyon erken ve sık görülen bir olaydır. Ayrıca nokturnal hipertansiyon da vardır. Hipertansiyonun agresif tedavisi GFH azalmasını önler. Yeterli tedavi ile bu evrede özellikle tip 1 DM hastalarında SDBY’nin 7 yıl yerine 30 yıla kadar gecikmesi sağlanabilmektedir. Bu araĢtırmalar, hedef kan basıncı değerlerinin 130/80 ve hatta 120/75 mmHg (eğer tolere edebiliyorsa) olması gerektiğini bu Ģekilde GFH’daki azalmanın en aza indirgenebileceğini vurgulamaktadır. Agresif kan basıncı kontrolü için eldeki bütün imkanlar, özellikle ACE-Ġ’leri kullanılmalıdır. ACE-Ġ’leri günümüzde diabetik nefropati tedavisinde ilk seçenek ilaçlardır ve diğer antihipertansiflerden ayrıcalıklı bir yere sahiptir .Günümüzde ACE-Ġ’leri, ARB, non-dihidropiridin kalsiyum kanal blokerlerinin kombine kullanımı önerilmektedir. Sekonder önleme tedavisinde diyet önerileri açısından protein kısıtlı diyet verilirken, nitrik oksit prekürsörü L-Arginin kısıtlamasının olmadığı bir listenin tersiyer önlemede de verilmesi önerilmektedir(37). Diyabetik hastalarda üremi geliĢtiği zaman retinopati ve nöropati daha çabuk ilerler, glisemi ve tansiyon arterial kontrolü güçleĢir. Üremi ilerlediği zaman renal replasman tedavisi düĢünülmelidir. (4) Son Dönem Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi Diyabetik nefropati özenle tedavi edilmezse GFH’de 7-14 ml/dk/yıl azalma beklenir. Sıkı glisemik kontrol ve ACE-Ġ’lerinin kullanımı bu azalmayı 3-5 ml/dk/yıl düzeylerine indirebilir. Üreminin baĢladığını belirten bulgular genellikle diyabetik bulgular ile örtüĢerek tabloyu daha karmaĢık hale getirir. Diyabetik otonom nöropati bulantı ve kusmaya yol açtığında üremik döneme iĢaret edebilir. Üremi ve diyabete sekonder geliĢen komplikasyonlar ayırt edilemediğinden, diyabetik hastalar sıklıkla daha erken dönemde diyalize alınırlar. Non-diyabetikler genellikle 10 ml/dk, diyabetik hastaların ise 15-20 ml/dk düzeylerinde diyalize alındıkları bildirilmiĢtir(38). MĠKROALBUMĠNÜRĠ Ġdrar analizi tıp tarihinde önemli bir tanı aracı olarak kullanılmıĢ olup halen de kullanılmaktadır. Yüzyıllardır idrarda protein görülmesinin bir hastalık belirtisi olduğunun bilinmesine karĢılık, ancak 19. yy’ın ilk yarısında böbrek bozukluğunun belirleyicisi olarak kabul edilmiĢtir(39). Günümüzde ise idrar proteinlerinin kalitatif yada kantitatif analizleri bir çok renal hastalığın seyri ve ağırlığı konusunda bilgi veren önemli tanı araçları olarak kullanılmaktadır(22). Tanım Mikroalbuminüri standart laboratuar teknikleri ile belirlenebilen miktar olan 300 mg/lt altında, fakat normal atılım miktarının üzerinde (30-300 mg/lt/24 saat veya 20-200 μg/dk arası) albuminin idrarda çıkması olarak tarif edilir. Klinik proteinüri ise albumin atılım hızı değerinin 300 mg/24 h veya 200 μg/dk sınırının üzerinde olmasıdır(41,42). Tablo 1. Üriner Albumin Atılma Kategorilerinin Tanımları (34) Kategori spot idrar örneği 24 saatlik idrar (mg/mmol kreatinin) ( mg/24 h ) Normal Kadın < 3.5 Erkek < 2.5 Mikroalbuminüri Kadın 3.5-30 Erkek 2.5-30 Klinik albuminüri ≥ 30 Mikroalbuminürinin önemi(34) a)Tahmin göstergesi olduğu durumlar *Nefropati geliĢimi *Kardiovasküler hastalık gecelik idrar ( μg/dk ) < 30 <20 30-299 20-199 ≥ 300 ≥ 200 b)Bağlantılı olduğu durumlar *Diyabetik mikrovasküler komplikasyon *Sigara içme *PAĠ-1 yükselmesi *Glomerulde yapısal hasar ve tahribat *Sol ventrikül hipertrofisi *Endotel iĢlev bozukluğu *CRP yükselmesi *Anormal lipid profili *Hipertansiyon ve kan basıncının gece düĢmemesi *Ġnsülin direnci *Koagülasyon, fibrinolitik profil anormalliği *Tuza duyarlılık *Santral obezite Mikroalbuminüri Taraması Gündüz albumin atılım hızı (AAH) değeri gece değerinden yaklaĢık % 25 daha yüksek iken, bir günden diğerine %40-50’lik bir değiĢkenlik gösterir. Dolayısıyla herhangi bir mikroalbuminüri tanımında olası bütün karıĢıklık etmenleri göz önünde bulundurulmalı ve idrar toplama koĢulları standartlaĢtırılmalıdır. Genellikle mikroalbuminüri tanısı koyabilmek için, 3 ile 6 ayı aĢmayan bir zaman dilimi içinde en az 2 kez idrarla albumin atılım hızının 30 mg/24 h üstünde olması gerektiği husunda görüĢ birliği bulunmaktadır(34). Mikroalbuminüri taramasında 3 yöntem kullanılabilmektedir: 1. Günün ilk idrar örneğinde albumin/ kreatinin oranı (AKO) 2. 24 saatlik idrar toplanması 3. Gece boyunca belirli saatler arasında idrar toplanması Genellikle sabah ilk idrar örneği konsantrasyonları gündüz toplanan örneklerden daha az değiĢkenlik gösterir. Bu yüzden sabah ilk idrar örneği inceleme için tercih edilir. Yapılan çalıĢmalarda spot idrarda >2 AKO oranının gece boyunca toplanan idrar örneğinde AAH değerinin 30 μg/dk üzerinde olması açısından %96 duyarlılıkta ve %99.7 özgüllükte bir tahmin göstergesi olduğunu belirlemiĢlerdir(34). Amerikan Diyabet Birliği (Amerikan Diabetes Association) ve Ġngiltere Ulusal Klinik Mükemmellik Enstitüsü (National Instiute for Clinical Excellence: NICE) tarafından son yayınlanan kılavuzlarda Ģunlar önerilmektedir: * Tip 2 diyabetli hastalara tanı konulurken mikroalbuminüri bulunup bulunmadığını araĢtıran bir test yapılmalıdır. * Tip 1 diyabetli hastalarda hastalığın beĢinci yılından itibaren tarama baĢlatılmalıdır. * Hekim tek tek hastalarda bu önerileri klinik muhakeme temelinde uygulamalıdır. Ġlk taramada, sonra ve geçmiĢte mikroalbuminüri saptanmadıysa, yılda bir kez mikroalbuminüri testi yapılmalıdır(43,44). Mikroalbuminüri Ölçüm Yöntemleri Ġdrar proteinlerinin kalitatif ve kantitatif analizlerinin bir çok renal hastalığın ve kardiyovasküler hastalığın prognoz tayininde ve tedavi seçiminde giderek önem kazanmasıyla, mikroalbuminüri tayininde özel bazı proteinlerin miktarları hakkında en iyi bilgileri veren immunoassay yöntemleri kullanılmaya baĢlanmıĢtır. Son derece spesifik ve sensitif olan bu yöntemler, litrede miligram seviyesinde idrar albuminini tespit ederler. Bu yöntemler: 1. Radioimmunuassay – RĠA 2. Enzim bağlı immunoassay – ELĠSA 3. Radioimmuno diffuzyon – RĠD 4. Ġmmunoturbidimetriassay –ĠT 5. Ġmmunonephelometri chemiluminescense assay ELĠZA, RĠA ve ĠT duyarlılığının karĢılaĢtırıldığı bir çalıĢmada, mikroalbuminüri ölçümünde RĠA metodunun transferrin, üre, β2 mikroglobulin, retinol bağlayıcı protein, kreatinin, kappa-lamba hafif zincirler, Ġg G, hemoglobin, keton, glikoz gibi maddelerle etkileĢme göstermediği ve en hassas yöntem olduğu gösterilmiĢtir. RĠA yöntemi yerleĢmiĢ ve uzun süredir kullanılan bir metoddur. ÇalıĢmaların çoğunda referans metod olarak kabul edilmektedir(39). Taramada laboratuar testlerinin kullanılabilmesi için, çoğu zaman yalnızca laboratuvar ve hastanelerde bulunan geliĢmiĢ aletlerin varlığı zorunludur. Ancak diyabet hastalarının çoğu birinci basamakta izlendiği için doğru sonuç veren basit, kolayca uygulanabilen, güvenilir ve ekonomik tarama yöntemleri gerekmektedir. Son yıllarda bu alanda geliĢme kaydedilmiĢtir ve idrarda albumin ve kreatinin düzeylerini ölçen, daha kolay, daha az zaman alan ve özellikle yoğun çalıĢma ortamlarında yararlı olan yeni bazı yöntemlerin geçerliliği araĢtırılmıĢ ve hemen sonuç verme üstünlüğü yanında, duyarlılık ve özgüllük açısından bu testlerin mükemmel düzeylere ulaĢtığı gösterilmiĢtir. Micral II test çubukları ve mikroalbumintest bunlara örnek olup, hasta baĢında uygulanabilen basit, hızlı sonuç veren, yinelenebilirlik özelliğine sahip ve doğru kullanıldığında duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek (>%90 ) testlerdir(34). DĠYABETĠK RETĠNOPATĠ Diyabetin ciddi ve en sık rastlanan komplikasyonudur, ayrıca verimli yaĢta olanlar arasında rastlanan en önemli körlük nedenlerindendir(45). Diyabetik retinopati prevalansı ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group) ölçütlerinde genel olarak 3-4 yıllık tip 1 diyabetlilerde yaklaĢık %20, tip 2’lerde ise yaklaĢık %25 düzeyindedir(46). Ancak hastalık süresi uzadıkça bu oran farklı bir biçimde artmaktadır.20 yıllık DM sonunda tip 1’lerin tamamında DR gözlemlenirken tip 2’lerinse ancak %60’ında retinopati saptanmaktadır; ayrıca bu sürede tip 1 diyabetik retinopatililerde proliferatif değiĢiklikler görünme olasılığı %50 iken tip 2’lerde bu oran %10’un altında saptanmıĢtır. Tipik mikroanjiopatik lezyonlar retinopatiyi oluĢturur. Diyabetin süresi uzadıkça retinopati sıklığı ve derecesi artar. Diyabetik retinopatide kapiller permeabilite artıĢı, kan viskositesinde artıĢ ve trombosit agregasyonu artıĢı büyük önem taĢır. Sonuçta retinada iskemik alanlar ve mikrooklüzyonlar oluĢur. Diyabetik Retinopatinin Evreleri ve Sınıflaması(47,48,49) 1.Non-proliferatif retinopati a)Background retinopati *Mikroanevrizma ve hemoraji *Sert eksüda oluĢumu *Maküler ödem b)Preproliferatif retinopati *Venöz geniĢlemeler *AtılmıĢ pamuk görünümünde yumuĢak eksüdalar *Retina içi kanamalar *Retina içi mikrovasküler oluĢum(IRMA) 2.Proliferatif retinopati *Papilla ve retinada yeni damar oluĢumu *Vitreus içi kanamalar *Fibrovasküler proliferasyon *Retina dekolmanı *Ġriste yeni damar oluĢumu(rubeozis iridis) Diyabetik hastalarda retinopati dıĢında vitröz kanama, rubeozis iridis, glokom, juvenil katarakt ve oküler kas felcine (3.,4.,6. Kafa çiftlerinin felci) bağlı olarak da göz tutulumu olabilir(50,51). Diyabetik retinopatide prognozu belirleyen maküla ödemidir, en önde gelen görme azalması nedenidir. Maküla ödemi etyolojisi sitotoksik ya da vazojeniktir, yerleĢim olarak intrasellüler ya da extrasellüler olabilir. Vazojenik kaynaklı ödem ise fokal ve diffüz olmak üzere iki Ģekilde kendini gösterir(52). Tanı Yöntemleri -Direkt ya da indirekt oftalmoskopi -Retina fotoğrafı -Fluorescein fundus anjiografisi -Biyomikroskopi Nonproliferatif retinopatili hastaların %8-10’u 10 sene içinde proliferatif retinopatiye dönüĢür. Proliferatif retinopatisi olan hastaların yarısı 5 yıl içinde körlüğe doğru ilerler. Proliferatif retinopati insülin ile tedavi edilenlerde, edilmeyenlere oranla daha sık görülür(28). Diyabetik retinopati nefropatiden önce geliĢir, retinopati olmadan nefropati varsa nefropati etyolojisinden baĢka nedenler sorumludur. Diyabetik kiĢilerde hiperglisemi halinde aldoz redüktaz enzim aktivitesi artar ve glikoz sorbitole okside olur, sorbitol fruktoza dönüĢür, hücre içinde sorbitol ve fruktoz birikir, hücre içi miyoinozitol eksikliği ve Na-K ATPaz aktivitesinin azalması sonucu hücre içi Na birikmesi olur, hücre içi ödem ve zedelenme oluĢur(53,54). BaĢka bir teoride diyabetiklerde proteinlerin nonenzimatik glikozilasyonudur. Bu glikolize proteinler doku ve damar duvarında birikirler ve geri dönüĢümsüz glikozillenme son ürünlerini oluĢtururlar. Bunlar da diğer yapı proteinleriyle etkileĢerek enzimatik aktivite ve diğer biyolojik aktivitelerde değiĢikliklere yol açarlar(54). Diyabetik retinopatideki temel patoloji mikrooklüzyon ve damar permeabilitesindeki artıĢtır, oklüzyon sonucu retinal hipoksi geliĢir, ardından da geç evrelerde yeni damar oluĢumları izlenir. Diyabetik Retinopati Tedavisi Tedavide öncelikle iyi glisemik kontrol sağlanmalıdır. Yılda en az 1 kez göz muayenesi yapılmalıdır. Proliferatif retinopatide ve makula ödeminde en iyi tedavi yöntemi lazer fotokoagülasyondur. Aspirin ve aldoz redüktaz inhibitörlerinin yararı gösterilememiĢtir. Gerekli durumlarda cerrahi tedaviye baĢvurulabilir. DĠYABETĠK NÖROPATĠ Diyabetik nöropati yüksek morbidite ve mortalite ile seyreden ve diyabetik hastaların yaĢam kalitesini azaltan önemli bir komplikasyondur. Diyabetik nöropati prevalansı %10-90 arasında değiĢen oranlarda, insidansının ise yılda yaklaĢık %2 olarak bildirilmektedir. Diyabetik nöropati proksimal veya distal sinirleri ve duyu,motor veya otonom sinirleri farklı Ģekillerde etkileyerek oldukça heterojen bir klinik tablo oluĢturur.Kalın liflerin (A alfa ve A beta) etkilenmesi sonucunda güçsüzlük, ataksi ile vibrasyon ve pozisyon duyusunda azalma oluĢur. Ġnce liflerin (C-lif ve A sigma) etkilenmesi sonucunda da disestezi, hiperestezi, ısı duyusunda azalma ve otonom fonksiyon bozuklukları geliĢir. Halen diyabetik nöropati için diyabetin kendisinin tedavisi en iyi tedavi Ģeklidir. Patogenetik Ģekillerin aydınlatılması sonucunda yeni tedavi protokolleri bulunacaktır. Normogliseminin sağlanması diyabetik nöropatinin hangi formu veya devresi olursa edilmektedir(55,56) olsun tedavinin ilk basamağı olarak kabul Diyabetik Nöropatide Tedavi *Normoglisemi *Aldoz redüktaz inhibitörleri *Gama-linoleik asit *Alfa lipoik asit *Vasodilatörler Nöropatik Ağrı Tedavisi *Trisiklik antidepresanlar *Selektif seratonin reuptake inhibitörleri *Karbamazepin *Gabapentin *Tramadol *Meksiletin *Lidokain *Topikal kapseisin HOMOSĠSTEĠN Klinik ve deneysel çalıĢmalar, farklı nedenlerden dolayı kan homosistein düzeyindeki artıĢın, erken yaĢlarda baĢlayan ve tekrarlayıcı nitelikte olan tıkayıcı damar hastalıkları (tromboembolik hastalıklar) için ‘tek baĢına’ bir risk faktörü oluĢturduğunu göstermektedir. Bu durumdaki damar hastalıkları, genellikle 40 yaĢın altındaki bireylerde oluĢmaktadır. Vücutta homosistein düzeylerindeki artıĢın önemi, erken yaĢlarda geliĢen ve hayatı tehdit edecek derecede önemli olabilen damar tıkanıklıklarına (beyin, kalp-koroner ve periferik) yol açmasıdır. Vurgulanması gereken önemli bir konu ise, hafif düzeylerdeki artıĢın bile damarlardaki tıkayıcı mekanizmaları uyarabilmesidir. Yapılan çalıĢmalarda, 60 yaĢ altında venöz tıkayıcı damar hastalığı geçirenlerde yüksek homosistein prevalansının %30.4, arteriyel tıkayıcı damar hastalığı geçirenlerde ise % 37.5 olduğu saptanmıĢtır. Homosistein yüksekliği miyokard infarktüsünde de diğer major risk faktörleri olmadan tek baĢına risk faktörü olmaktadır. Homosistein düzeylerindeki artıĢ genetik olarak bazı enzim sistemlerindeki yetmezlikten olabileceği gibi, bu enzim yapılarının normal olmasına rağmen, B6, B12 vitaminleri ve folik asidin beslenme yolu ile alımındaki yetersizlik sonucunda da geliĢebilir. Genetik olarak enzimlerdeki yetersizlik sonucu oluĢan kan homosistein düzey artıĢında, taĢıyıcı bireylerin ve bu bireylerin çocuklarının belirlenmesi gerekmektedir. Böylece erken yaĢlarda geliĢme riski olan tıkayıcı damar hastalıklarının önlenmesine yönelik tedavi olanakları denenebilecektir. Beslenme yolu ile alım azlığında ise eksik olan vitamin veya folik asidin yerine konması hastalık riskinin azalmasını sağlayabilecektir. Homosistein düzeyinin erkeklerde ve menopozdaki kadınlarda daha yüksek olduğu, yaĢla birlikte artıĢ gösterdiği, yine baĢta böbrek yetmezliği olmak üzere pek çok organ hastalığı (hipotiroidi, psöriazis, lösemi, solid tümör v.b) durumlarda artabileceği saptanmıĢtır. Homosistein Metabolizması Homosistein metionin metabolizması esnasında oluĢan, yapısında sülfür bulunduran bir aminoasittir. Protein yapısında olmayan homosisteinin tek kaynağı diyetle alınan metiyonindir. Metiyonin önemli bir kısmı ATP ile aktive edilerek S-adenozil metiyonine (SAM) dönüĢür(57).Önemli bir metil vericisi olan SAM, guanidoasetat, nükleik asitler, fosfolipid ve hormonlar gibi çeĢitli alıcılara metil grubunu aktarır. SAM’in bu demetilasyon reaksiyonu sonucu S-adenozil homosistein (SAH) oluĢur.SAH daha sonra homosistein ve adenozine hidrolize edilir.Homosistein bu aĢamadan sonra iki yol ile metabolize olur(58). Remetilasyon yolunda, 5-metil tetrahidrofolat (5-metil FH4) veya betainden metil grubu alarak metiyonin yeniden oluĢur. 5-metil FH4’ın substrat olarak kullanıldığı reaksiyon metiyonin sentaz tarafından katalizlenir. Bütün dokularda gerçekleĢen bu reaksiyonda kofaktör olarak B12 vitamini kullanılır(59). Buradaki 5-metil FH4 remetilasyon yolu ile bağlantılı olan folat döngüsünden gelir. Bu döngüde önce folik asit, aktif Ģekli olan tetrahidrofolat (FH4)’a dönüĢür. FH4, serinden metil grubu alarak 5,10-metilen FH4 oluĢur,sonra metilen tetrahidrofolat redüktaz (metilen FH4 redüktaz) etkisi ile 5-metil FH4 meydana gelir. Betainin metil vericisi olarak yer aldığı ve betain-homosistein metil transferaz enziminin katalizlediği reaksiyon ise baĢlıca karaciğerde bulunur(60) ve B12 vitamininden bağımsızdır. Betain bu reaksiyonda metil grubunu verdikten sonra N,N-dimetilglisin ve metiyonin meydana gelir(61). Transsülfürasyon yolunda homosistein, serin ile kondanse olarak sistatiyonin oluĢur. B6 vitamininin aktif formu olan pridoksal 5’-fosfat (PLP)’ın kofaktör olarak kullanıldığı bu reaksiyon, sistatiyonin β sentaz tarafından katalizlenir. Sistatiyonin ise PLP’ bağımlı diğer bir enzim olan sistatiyonin γ liyaz tarafından, sistein ve α-ketobütirata hidroliz edilir. Sisteinin bir kısmı taurin ve inorganik sülfatlara okside edilirken, bir kısmı glutatyon (GSH) sentezinde kullanılır, fazlası ise idrarla atılır. Transsülfürasyon yolu, sistein sentezine ilave olarak homosisteinin fazlasının etkili bir Ģekilde katabolizmasını ve ayrıca heparin ve heparan sülfat gibi glikozaminoglikanlar için gerekli sülfatları sağlar. Hücresel homosistein taĢıma mekanizması sayesinde, plazma normalde düĢük miktarda hcy düzeylerine sahiptir. Bu taĢıma mekanizması transsülfürasyon aracılığıyla olan homosistein katabolizmasını tamamlar. Böylece potansiyel sitotoksik sülfür aminoasidin etkisi sınırlandırılmıĢ olunur(62,63). Sağlıklı bir insanda t-hcy düzeyleri 5-12 µmol/L arasında değiĢmektedir. Bunun yaklaĢık %70-80 arasında değiĢen kısmını homosisteinin proteine bağlı fraksiyonu, %20-30 kısmını hcy-sistein disülfid ve homosistin formlarından oluĢan serbest okside fraksiyonu, %1’lik kısmını ise sülfhidril (indirgenmiĢ) fraksiyonu oluĢturur. Plazmada homosisteinin bağlı olarak bulunduğu proteinlerin önemli bir kısmını albümin teĢkil eder. HĠPERHOMOSĠSTEĠNEMĠ Normal değer : 5-12 µmol/L Hiperhomosisteinemi Metiyonin *Ilımlı : 12-25 µmol/L *Orta : 25-50 µmol/L *ġiddetli : 50-500 µmol/L metabolizmasına hiperhomosisteinemi genetik ve ait bir diyetsel bozukluk nedenlerle sonucu geliĢen meydana gelebilir. Homosistein düzeylerinin plazmada belirli bir dengede tutulması için enzimatik olarak baĢka ürünlere dönüĢmesi gerekir. Homosistein katabolizmasında anahtar rol oynayan enzimlerin genetik defektleri ile kofaktör olarak kullanılan vitaminlerin yetersizliği ve böbrek fonksiyonlarındaki azalma homosistein konsantrasyonlarını artıran baĢlıca faktörlerdir. Hiperhomosisteinemi Nedenleri 1-) Edinsel sebepler a)Vitamin eksiklikleri ●Folik asit ●B6 vitamini ●B12 vitamini b)Kronik hastalıklar ●Kronik böbrek yetmezliği ●Hipotiroidi ●Psöriazis ●Maligniteler (akut lenfoblastik lösemi vb.) ●Sistemik lupus ertematozus ●Solid organ transplantasyonu c)Ġlaçlar ●Antiepileptikler ●Metotreksat ●Nitroz oksit d)Demografik nedenler ●Ġleri yaĢ ●Erkek cinsiyet ● Sigara kullanılması ● Alkolizm 2-)Kalıtsal sebepler ●Sistatiyonin β sentaz eksikliği ●Metilen tetrahidrofolat redüktaz eksikliği ve defekti ●Metiyonin sentaz defekti ●Vitamin B12 transport defekti ●Vitamin B12 koenzim sentez defekti Genetik faktörler Plazma homosistein artıĢlarının tipik olarak iki nedeni vardır. Homosistein metabolizmasından sorumlu bir enzimin genetik defekti veya vitamin kofaktör eksikliğine yol açan alım eksikliği. Homosistinüri veya hiperhomosisteinemi nadir genetik enzim eksiklikleri neticesi oluĢur ve yüksek miktarlarda plazma ve idrar homosisteinine yol açar. Sistation beta sentaz eksikliği ağır homosisteineminin en sık görülen genetik bozukluğudur. Bu hastalığın homozigot formu olan konjenital homosistinüri açlık esnasında 400 μmol/L’ e varan plazma homosisteini ile karĢımıza çıkar(64). Homozigot trait nadirdir (1/200.000) ve klinik olarak ektopia lentis, iskelet deformiteleri, zeka geriliği, tromboemboli ve ağır prematür ateroskleroz görülür(65). Ġlk olarak 1968 yılında Carey ve arkadaĢları tarafından tanımlanan homozigot formunda ateroembolik komplikasyonlar sık olarak genç eriĢkinlerde görülür ve genellikle ölümcüldür. Mudd ve arkadaĢları tedavi edilmeyen homosistinüri vakalarının %50’ sinin 30 yaĢına gelmeden önce tromboembolik bir olaya maruz kalacağını bunların da %20’sinin ölümle sonuçlanacağını tahmin etmiĢlerdir(66). Heterozigotların tipik olarak plazma homosistein seviyeleri normalin 2-4 katı olup 20-40 μmol/L civarındadır (67,68,69). Homozigot N5,N10 metilentetrahidrofolat redüktaz eksikliği ağır hiperhomosisteinemi nedeni olabilir (70). Bu enzim defektine sahip olan hastaların prognozu etkili bir tedavinin olmamasından dolayı sistationin beta sentaz eksikliğine göre daha ağırdır(71,72). Buna ek olarak Kang ve arkadaĢları N5,N10 metilentetrahidrofolat redüktazın termolabil bir formunu bildirmiĢtir. Alanin yerine valin geçmesine yol açan N5,N10 metilentetrahidrofolat bağlanma yerinin kodlanma bölgesinde meydana gelen bir nokta mutasyon (C677T) bu patolojiden sorumludur(64). Bu mutasyon Fransız Kanadalılarının %38’inde ve tüm Kanada halkının %5 ile %15’ inde görülür ve artmıĢ plazma homosistein konsantrasyonuna yol açar(64,65). N5,N10 metilentetrahidrofolat redüktaz geninin varyantı oldukça sık görüldüğü halde aterotrombotik vasküler hastalık açısından bağımsız bir risk faktörü teĢkil etmez(66,67,68). Bu mutasyon homozigot olan bireylerde ise folik asit eksikliğinde daha fazla homosistein yükselmeleri görüldüğü ve vasküler hastalık riskinin fazlalaĢtığı düĢünülebilir(68). Hiperhomosisteinemiye yol açan remetilasyon siklüsünün diğer anomalileri metionin sentaz eksikliği ve metionin sentazın ektivitesini bozan B12 vitamininin metabolizma bozukluklarıdır. Sonradan KazanılmıĢ Faktörler Homosisteinin diyetteki kaynağı L-metiyonindir. Sebze ve meyve %0,9-1,2 g. metiyonin içerirken, hayvansal proteinler daha yüksek metiyonin içeriğine sahiptir.Kırmızı et ve balık %2,7 g. inek sütü %2,9 g. metiyonin içerir. Metiyoninin yüksek konsantrasyonlarına maruz kalan hücreler homosistein yapımını arttırabilirler. Metiyonin yüklenmesinin karaciğer hücreleri tarafından homosistein düzeylerini yükselttiği invitro deneylerle kanıtlanmıĢtır(73). Homosistein metabolizmasının remetilasyon yolunda yer alan metiyonin sentaz enziminin kofaktörü olarak kullanılan B12 vitamini düzeyi ile homosistein konsantrasyonu arasında ters orantı vardır. B12 vitamini eksikliği olanlarda yapılan çalıĢmalarda, sağlıklı kontrol grubu ile karĢılaĢtırıldığında homosistein düzeylerinde anlamlı bir yükseklik saptanmıĢtır. Hidroksikobalamin tedavisi sonrasında homosistein değerlerinin 14 günde normale döndüğü gözlenmiĢtir(74). Folik asit eksikliği daha çok diyetteki yetersizlik, ince barsak patolojisi, alkolizm, ihtiyacın artması ve folat metabolizmasını etkileyen ilaçların kullanılması sonucu geliĢen sık rastlanan bir durumdur. Biyolojik aktif Ģekli FH4’dır ve folik asitin indirgenmesi sonucu oluĢur. Folik asitin metillenmiĢ türevi olan 5-metil FH4, homosisteinden metiyonin sentezinde metil grubu vericisi olarak kullanılır. Vitamin düzeyi ile homosistein konsantrasyonu arasında negatif korelasyon olduğunu ilk kez ortaya koyan Kang ve arkadaĢları bunu ilk önce folat eksikliği olan kiĢiler üzerinde göstermiĢlerdir(75). Yüksek doz oral folik asit tedavisi folat yetmezliği olan hastalarda plazma total homosistein düzeylerini birkaç gün içinde düĢürebilir. Böbrek yetmezliği hastalarında ise sistein-homosistein disülfid düzeyleri folik asit alımından sonraki 2-4 hafta içinde düĢmeye baĢlar. Folik asitin homosistein üzerindeki etkisi normal serum folat seviyelerine sahip, damarsal hastalığı olan kiĢilerde de gösterilmiĢtir(68). Sistatiyonin β sentaz enziminin ko-enzimi B6 vitaminidir. Bu vitaminin eksikliğinde sistatiyonin β sentaz enziminin aktivitesi düĢer ve sonuçta serbest ve proteine bağlı homosistein düzeylerinde artıĢ meydana gelir(76). B6 vitamini eksikliği olan sıçanlar üzerinde yapılan bir çalıĢmada metiyonin yüklemesi sonucu homosistein konsantrasyonlarında 35 kat artıĢ gözlenmiĢtir(77). Sigara, yüksek kan basıncı, yüksek kolesterol düzeyleri ve sedanter yaĢam homosistein değerlerinin yükselmesi ile iliĢkili bulunmuĢtur(78). Alkoliklerde homosistein değerleri yükselebilir, bunun beslenme yetersizliği veya emilim bozukluğuna bağlı olduğu düĢünülmektedir(79). Erkeklerde aynı yaĢtaki kadınlardan; postmenapozal kadınlarda premenapoz kadınlardan homosistein değerleri yüksek tespit edilmiĢtir(80).YaĢ arttıkça homosistein değerlerinin de arttığı görülmüĢtür(78). Böbrek homosistein katabolizmasında ve vücuttan uzaklaĢtırılmasında rol oynar. Homosistein metabolizmasının hem remetilasyon hem de transsülfürasyon yolundaki enzimlerin yüksek aktivitesine sahiptir(81,82).Böbrek fonksiyonlarındaki bozulma enzim aktivitelerinin düĢmesine yol açar. Glomerüler filtrasyon hızı ile homosistein konsantrasyonları arasında ters iliĢki vardır(83). Akut lenfoblastik lösemili hastalarla yapılan araĢtırmalarda homosistein düzeyleri yüksek bulunmuĢtur. Bu hastalarda tedavi öncesi yüksek olan homosistein düzeyleri tedavi sonrası düĢmüĢtür(84). Hipotiroidizm ve organ transplantasyonu hastalarında da homosistein düzeyleri yüksek bulunmuĢtur(85,86,87). Homosistein ile Ġlaç EtkileĢimleri Metotreksat: Akut lösemi ve bazı solid tümürlerin tedavisinde kullanılır ve dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek etkisini gösterir, buna bağlı folik asidin hücre içi düzeylerini düĢürür. Metotreksata direk maruz kalanlarda homosistein seviyeleri yükselir(86,88). Nitröz oksit: Bir anestezik ajan olan nitröz oksit, B12 vitamini bağımlı enzim olan metiyonin sentaz aktivitesini azaltır. Nitröz okside maruz kalındığında homosistein düzeyleri 8 saat içinde yükselir. Antikonvülzanlar (Fenitoim, karbamazepin): Folat yetmezliği olan bu ilaçların folik asidin barsak emilimini azaltarak ve folat metabolizmasını artırarak anti folat etki gösterir. Fenitoin tedavisi gören çocuklarda homosistein seviyeleri yüksek bulunmuĢtur(86,88). Penisilamin: Homosistinürili hastalarda serbest ve proteine bağlı homosistein fraksiyonunu etkili bir Ģekilde düĢürdüğü gözlenmiĢtir(75). Kortikosteroidler, teofilin, siklosporin homosistein düzeylerini artırır,oral kontraseptifler azaltır(89,90,91,92). HĠPERHOMOSĠSTEĠNEMĠNĠN PATOFĠZYOLOJĠK MEKANĠZMALARI Deneysel çalıĢmalar göstermiĢtir ki hiperhomosisteineminin aterojenik olma özelliği, endotel disfonksiyonu ve hasar sonrası geliĢen trombosit aktivasyonu ve trombus oluĢumu ile iliĢkilidir. Ġnsan ve hayvanlarda yapılan çalıĢmalarda homosisteine bağlı aterosklerozda endotel hasarı olan bölgelerde trombosit yığılımı ve trombositten zengin trombus oluĢumu görülmüĢtür (93,94,95). Harker ve arkadaĢları homosisteine bağlı endotel hasarının subendotelyal matriksi açığa çıkardığını ve trombosit aktivasyonuna yol açtığını ileri sürmüĢlerdir(93,94). Lentz ve arkadaĢları primatlarda diyete bağlı hiperhomosisteineminin in vivo vazomotor bozukluğa; in vitro ise endotelyal antitrombotik fonksiyona yol açtığını göstermiĢlerdir(96). Bu bulgular Celermajer ve arkadaĢlarının hiperhomosisteinemili hastalarda bozulmuĢ endotele bağlı vazodilatasyon hastalarda ve Berg bozulmuĢ ve arkadaĢlarının endotelyal genç antikoagülan hiperhomosisteinemili fonksiyonu gösterdikleri çalıĢmalarla desteklenmiĢtir (97,98). Endotel disfonksiyonunun mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber homosistein hasarını oksidatif hasara yol açarak yapar. Homosistein plazma ile karıĢtırıldığında hızla oto-okside olarak homosistin, mikst disülfitler ve homosistein tiolaktona dönüĢür (99,100,101). Homosisteinin oto-oksidasyonu esnasında açığa çıkan süperoksit ve hidrojen peroksit gibi oksijen serbest radikallerinin hiperhomosisteineminin vasküler toksisitede rol aldığı sanılmaktadır (102). Homosisteinin invitro endotel hasarının süperoksit dismutaz aracılığıyla oluĢtuğuna dair birçok bulgu saptanmıĢtır (103,104,105). Harker ve arkadaĢları süperoksit dismutazın subendotel matriksi açığa çıkardığını ve düz kaslarda proliferasyona yol açıp trombosit ve lökosit aktivasyonuna sebep olduğunu ileri sürmüĢlerdir (93). Homosisteinin oto-oksidasyonu süperoksit anyonu ve hidroksil radikalleri gibi diğer sitotoksik reaktif oksijen radikallerini de açığa çıkarır (106,107). Süperokside bağlı oluĢan hidroksil radikalleri endotel plazma membranında ve lipoprotein partiküllerinde (107,108,109). lipoproteinlerin Yine lipid peroksidasyonunu homosistein oksidasyonunu baĢlattığı otooksidasyonunun süperoksit anyon gösterilmiĢtir düĢük radikalleri dansiteli aracılığı ile desteklediği gösterilmiĢtir (108,109). Tam olarak mekanizması bilinmemekle beraber homosistein birçok düzeyde endotel hasarına sebep olur. Homosistein endotelin normal antitrombotik fenotipini faktör XII’nin ve faktör V’in aktivitesini arttırarak ve protein C’nin aktivasyonunu azaltarak değiĢtirir (110,111,112). Homosistein ayrıca trombomodülin ekspresyonunu azaltır, doku faktörü ekspresyonunu arttırır ve endotelden heparan sülfat ekspresyonunu arttırır (113,114).Tüm bu etkiler sonucunda trombin oluĢumu kolaylaĢır ve protrombotik bir ortam oluĢur. Endotele bağlı nitrik oksit de homosistein tarafından olumsuz yönde etkilenir. Normal endotel hücreleri oksijen varlığında nitrik oksit üreterek homosisteini S-nitroso-homosisteine çevirerek non-toksik hale getirir (100). Homosisteinin sülfidril gruplarının nitrozillenmesiyle sülfidrile bağlı hidrojen peroksit üretimi engelenir (100). S-nitrozo-homosistein ayrıca güçlü bir trombosit ve inhibitörü vazodilatatördür (115). Bu koruyucu etki hiperhomosisteineminin endoteli hasara uğratmasıyla ortadan kaybolur. Nitrik oksidin azalmasıyla endotel savunmasız kalır (115). Ayrıca homosistein nitrik oksidin sentezini de bozarak biyoyararlanımı azaltır(102). Lipid peroksidasyonuyla nitrik oksit sentaz yapımı azalır ve nitrik oksit yıkılır (115,116,117). Homosistein hücresel glutation sentetaz yapımını inhibe ederek homosistein oksidasyonundan açığa çıkan reaktif oksijen türevleri serbest kalır ve lipid peroksidasyonuna neden olur (118). Homosistein vasküler düz kaslarda transkripsiyon faktörü NF-(kapa)B’yi aktive ederek nitrik oksit üretimini arttırır. Harker ve arkadaĢları baboon türü maymunlara homosistein infüzyonunun damarlarda ateromatöz değiĢiklikler oluĢturduğunu göstermiĢlerdir (119). Ġnvitro homosistein vasküler düz kaslarda Messenger RNA’nın siklin D1 siklin A ekspresyonunu arttırarak proliferasyonuna neden olur (120). Tsai ve arkadaĢları homosisteinin aterojenik özelliğinin vasküler düz kaslarda proliferasyon yapmasından kaynaklandığını ileri sürer (121). Welch ve arkadaĢları homosisteinin vasküler düz kaslarda transkripsiyon faktörü NF-(kapa)B’yi aktive ederek nitrik oksit üretimini arttırdığını göstermiĢlerdir (86). NF-(kapa)B’nin reaktif oksijen türevlerinin tetiklemesiyle arttığı düĢünülmektedir (122). NF-(kapa)B vasküler düz kasların proliferasyonu için gerekli bir madde olduğundan homosisteinin mitojenik özelliği bu yolla açıklanabilir. Homosistein ayrıca vasküler hücrelerin biyokimyasal ve biyosentetik fonksiyonlarını direkt olarak etkileyerek vasküler matriksi bozar. Homosisteinin potent bir oksidasyon ürünü olan homosistein tiolakton, düĢük dansiteli lipoproteinlerle birleĢerek agregatlar oluĢur ve bu agregatlar intimal makrofajlar tarafından fagosite edilerek damar duvarında önceden oluĢmuĢ ateromatöz plaklardaki köpük hücrelere katılır(123). Fakat tiolaktonun bu etkileri in vivo oluĢturması için yeterli konsantrasyonlara ulaĢıp ulaĢmadığı Ģüphelidir. Jakubowski kültür ortamında sistation(beta)-sentaz eksikliği olan hücrelerin daha fazla tiolakton ürettiğini ve tiolaktonun aktif hale geçmiĢ karboksil gruplarının lizin asilasyonu ile hücrelere ve sentezlenmiĢ proterinlere yerleĢtiğini göstermiĢtir (124). Mc Cully homosistein tiolaktonun bu mikroçevrede mitokondriyal tioretinakoyu tiyokoya çevrilmesini kolaylaĢtırıp oksidatif fosforilasyonu bozarak düz kasların proliferasyonuna ve fibrozise neden olduğunu ileri sürmüĢtür (124,125,126). Homosisteine bağlı oksidatif metabolizmadaki bu bozukluklar oksidatif radikallerin daha fazla oluĢmasına yol açarak intimal hasar, elastaz aktivasyonu ve damarlarda kalsiyum birikimine yol açar(125,127). Homosistein ayrıca matrikse sülfatlanmıĢ glukozaminoglikanların birkimini kolaylaĢtırır; fosfoadenozin bu da fosfosülfata homosistein inkorpore tiolakton olması sülfir ve gruplarının sülfatlanmıĢ glikozaminoglikanların oluĢumu ile açıklanmaktadır (127). Hiperhomosisteineminin vasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olmasının bir diğer nedeni de homosistenin lipid peroksidasyonu üzerine olan etkisidir. DüĢük dansiteli lipoproteinlerin vasküler toksisitesi içerdikleri lipid peroksidasyonu ürünlerine bağlıdır (128,129). Homosistein aterojenik değeri yüksek oksikolesterol oluĢumunu, lipid peroksidasyonunu ve in vitro LDL oksidasyonunu arttırır(8). Bu gözlemler antioksidan tedavinin hiperhomosisteinemide rol oynayabileceğini düĢündürmektedir. Ancak henüz bu tedavi yaklaĢımı prospektif çalıĢmalarla ortaya konmamıĢtır. Homosistein ile Ġlgili Klinik Bulgular Hiperhomosisteinemi hiperkolesterolemi gibi toplumun bütün kesimlerinde önemli sağlık problemlerine yol açabilir(130). Plazma homosistein konsantrasyonlarındaki yükselme; koroner periferik ve serebral arter sistemini de içine alan klinik bulgulara neden olur(131). Arteryal hastalık ile Ģiddetli hiperhomosisteinemi arasındaki iliĢki ilk kez Mc Cully tarafından homosistinürik hastaların otopsilerinde aterotrombotik ve aterosklerotik lezyonların saptanması sonucu gösterilmiĢtir(132). Klasik homosistinüri , sistatiyonin β sentaz, metilen FH4 redüktaz ve metiyonin sentaz enzimlerinin genetik defektlerine bağlı olarak meydana gelen nadir görülen doğumsal metabolik hastalıktır ve ilk kez Ġrlanda’da Carson ile Neill tarafından tanımlanmıĢtır(133). Otozomal resesif geçiĢli olan bu hastalıkta iskelet anomalileri, oküler lens dislokasyonu ve mental retardasyon ile birlikte damar endoteli hasarının histopatolojik bulguları, ilerleyici arteriyel daralma ve vazookluziv hastalığa bağlı erken ölüm meydana gelir(67). Homozigot sistatiyonin β sentaz defektine sahip hastaların yaklaĢık %50’sinde 30 yaĢından önce prematür arterioskleroz ve venöz tromboz geliĢtiği gösterilmiĢtir(67). Homosistein konsantrasyonları semptomatik damarsal hastalığı olanlarda normal kontrol grubuna göre %31 daha yüksek bulunmuĢtur(63). Vasküler hastalığın prospektif olarak değerlendirilmesi homosistein düzeyleri ile miyokard infarktüsü arasında iliĢki olduğunu göstermiĢtir (134). Nygard ve arkadaĢlarının yaptığı hiperhomosisteinemi ile mortalite arasındaki iliĢkiyi gösteren bir çalıĢmada plazma t-hcy düzeyleri 9 µmol/L ve altında olan hastalarda tanı konulduktan sonraki ilk 4 yıl içinde ölüm oranı %3,8 iken, homosistein düzeyleri 15 µmol/L ve daha üzerinde olan hastalarda bu oran %24,7 bulunmuĢtur (135). Hiperhomosisteinemi ile koroner ateroskleroz arasındaki iliĢki yapılan çok çeĢitli araĢtırmalarda ortaya konulmuĢtur. T-hcy düzeylerindeki her 5 µmol/L yükselmenin koroner arterler üzerinde yarattığı risk ile total kolesterolün her 0,5 mmol/L artması sonucu ortaya çıkan risk eĢdeğer bulunmuĢtur (136). 60 yaĢından önce venöz tromboz saptanan kiĢilerin %25’inde plazma hcy düzeyleri yüksek bulunmuĢtur (137). Tekrarlayan venöz tromboembolizm ile ılımlı hiperhomosisteinemi arasındaki iliĢkiyi gösteren güçlü deliller vardır (138). Ayrıca yüksek homosistein düzeylerinin derin ven trombozu riskini de artırdığı gösterilmiĢtir. Petri ve arkadaĢları yaptıkları bir prospektif çalıĢmada hiperhomosisteineminin tromboz ve iskemik felç için bağımsız bir risk faktörü olduğunu ortaya koymuĢlardır(139). HĠPERHOMOSĠSTEĠNEMĠ TEDAVĠSĠ Hiperhomosisteinemi tedavisi sebebine göre değiĢmekle beraber genellikle vitamin (folik asit, piridoksin ve B12 vitamini) takviyesi ile düĢmektedir. Piridoksin ve folik asitin en düĢük etkili dozu henüz saptanmamıĢtır. Birçok hastada 1 ile 5 mg folat takviyesi homosisteini hızlı bir Ģekilde düĢürmektedir (140). Sadece folik asit, B6 ve B12 vitamini kombinasyonu veya B6 ve B12 vitaminleri kombinasyonunun homosisteini düĢürdüğü gösterilmiĢtir (141). Homosistein normalizasyonuna genellikle 4 ile 6 hafta içinde ulaĢılır. Bazen de 2 hafta içinde düĢebilir. Ġlginçtir ki 1960’tan bu yana uygulanan gıdalara B6 vitamini takviyesi ile kardiyovasküler ölümlerde düĢüĢ gözlenmiĢtir (142). MATERYAL VE METOD ÇalıĢmaya 24.07.2007 tarihinde Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Yerel Etik Kurulu’ndan 2007-91 sayılı yerel etik kurul raporu alındıktan sonra baĢlanıldı. ÇalıĢmaya Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Diyabet Polikliniği’nce takip ve tedavi edilen 70 diyabetik ( ADA 2004 kriterlerine göre) hasta alındı(35 hasta çalıĢma grubu, 35 hasta kontrol grubu). Bu çalıĢmada hastaların yaĢ, cinsiyet, diyabet tipi, diyabet süresi, kilo, HbA1c, kullandığı ilaç ve homosistein düzeyleri ile mikrovasküler komplikasyonlardan diyabetik retinopati ve nefropati arasındaki iliĢkiyi araĢtırdık. Sigara ve alkol kullanmayan, hipertansiyon, malignite, tiroid rahatsızlığı, konjestif kalp yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği, serebrovasküler rahatsızlık gibi herhangi bir ek kronik rahatsızlığı olmayan, oral antidiyabetik ve insülin harici kronik ilaç kullanımı olmayan tip 1 ve tip 2 diyabetik hastalar çalıĢmaya alındı. Retinopati muayenesi göz hekimlerince gözdibi muayenesi ile değerlendirildi. Nefropati varlığı 24 saatlik idrarda albümin seviyesi ölçülerek değerlendirildi. Hastalar nefropatisi olmayan (24 saatlik idrar albümin<30 mg) ve nefropatisi olan (24 saatlik idrar albümin>30 mg) olarak sınıflandırıldı. Serum total homosistein düzeyleri (t-hcy), Fluorescence Polarization Immunoassay (FPIA) yöntemi ile ölçüldü. Bu yöntemde örnekteki homosisteinin disülfide ve protein bağları dithiothreitol (DDT) ile indirgenerek serbest homosistein ortaya çıkar. Serbest homosisteinin S-adenosyl-L-homosistein hidrolaz ile adenozin varlığında S-adenosyl-L-homosisteine dönüĢür. Örnekler serumda çalıĢıldı ve sonuçlar µmol/L olarak değerlendirildi. Mikroalbüminüri; 24 saatlik idrarda Beckman Coulter Syncron Lx cihazında Beckman Coulter yöntemle çalıĢıldı. firmasının mikroalbüminüri kitleriyle immunoturbidimetric Diyabetin komplikasyonlarından herhangi biri olan hastalar (nefropati ya da retinopati) çalıĢma grubuna, hiçbirisi olmayan (nefropati ve retinopati yok) hastalar kontrol grubuna dahil edildi. ÇalıĢmaya alınan 70 hastanın 35 tanesi çalıĢma grubu, 35 tanesi de kontrol grubuydu. ÇalıĢma grubunun 16’sı erkek, 19’u kadın, 7’si tip 1 diyabetli 28’i tip 2 diyabetli idi. Kontrol grubunun ise 18’i erkek 17’si kadın, 3’ü tip 1 32’si tip 2 diyabetli idi. Ġstatistiksel analiz: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for windows 10.0 istatistik paket programı kullanıldı. KarĢılaĢtırmalarda student’s t, Mann Whitney U, Fisher exact ve ki-kare testleri kullanıldı. p<0.05 anlamlı kabul edildi. BULGULAR Biz çalıĢmamızda Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Diyabet Polikliniği’nce takip ve tedavi edilen 70 diyabetik hastayı değerlendirdik. Hastaların 35 tanesi diyabetik retinopati ya da nefropatiden en az bir tanesi olan çalıĢma grubu; retinopati ve nefropatiden ikisi de olmayan 35 hasta da kontrol grubuna alındı. ÇalıĢma grubunun 16’sı erkek, 19’u kadın; 7’si tip 1 diyabetli, 28’i tip 2 diyabetli idi. Kontrol grubunun ise 18’i erkek, 17’si kadın; 3’ü tip 1, 32’si tip 2 diyabetli idi. ÇalıĢma ve kontrol grubu arasında cinsiyet, diyabet tipi ve kullanılan ilaç bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05) (Tablo 2). Tablo 2. ÇalıĢma grubu ile kontrol grubunun cinsiyet, diyabet tipi ve ilaç bakımından karĢılaĢtırılması ÇalıĢma grubu Kontrol grubu n % n % Erkek 16 45,7 18 51,4 Kadın 19 54,3 17 48,6 Tip I 7 20,0 3 8,6 Tip II 28 80,0 32 91,4 OAD 2 5,7 8 22,9 Insulin 10 28,6 6 17,1 OAD+Ġnsülin 23 65,7 21 60,0 Ki-kare p 0,229 0,632 1,86 0,172 4,69 0,096 CĠNSĠYET DM TĠPĠ iLAÇ Komplikasyon geliĢen ve geliĢmeyen olgular arasında yaĢ, kilo, HbA1c ve homosistein düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05). Komplikasyon geliĢen olguların diabet süresi kontrol grubuna göre anlamlı derecede daha uzun bulundu (p<0.05) (Tablo 3). Tablo 3. ÇalıĢma grubu ile kontrol grubunun yaĢ, diyabet süresi, kilo, HbA1c ve homosistein düzeyleri bakımından karĢılaĢtırılması ÇalıĢma grubu Kontrol grubu Ortalama SS Ortalama SS p YAġ 51,71 12,31 50,03 10,41 0,538 SÜRE 13,23 7,10 9,40 5,93 0,017* KĠLO 76,97 15,59 80,09 13,39 0,373 HBA1C 8,08 1,18 8,10 1,27 0,961 Homosistein 9,53 3,72 9,41 4,48 0,903 30 25 20 15 Diabet süresi 10 5 0 Çalışma grubu Kontrol grubu ġekil 1:ÇalıĢma grubu ile kontrol grubunun diyabet süresi bakımından karĢılaĢtırılması. 20 16 12 Homosistein 8 4 0 Çalışma grubu ġekil 2:ÇalıĢma grubu bakımından karĢılaĢtırılması. ile Kontrol grubu kontrol grubunun homosistein düzeyi Nefropati geliĢen ve geliĢmeyen olgular arasında yaĢ, cinsiyet, kilo, HbA1c ve homosistein düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05). Nefropati geliĢen olguların diyabet süresi nefropati geliĢmeyen gruba göre anlamlı derecede daha uzun bulundu (p<0.05) (Tablo 4) Tablo 4. Nefropati olan ve olmayan hastaların yaĢ, cinsiyet, kilo, diyabet süresi, HbA1c ve homosistein düzeyleri bakımından karĢılaĢtırılması. Nefropati Yok Var Ortalama SS Ortalama SS p YAġ 51,00 9,93 50,69 13,29 0,911 CĠNSĠYET 1,51 0,51 1,52 0,51 0,967 SÜRE 10,02 6,53 13,14 6,80 0,045 KĠLO 79,95 13,88 76,52 15,38 0,333 HBA1C 8,28 1,29 7,82 1,06 0,120 Homosistein 9,32 4,18 9,69 4,01 0,712 20 16 12 Homosistein 8 4 0 Yok Var Nefropati ġekil 3. Nefropati olan ve olmayan hastaların homosistein düzeylerinin karĢılaĢtırılması. Nefropati geliĢen ve geliĢmeyen olgular arasında cinsiyet, diabet tipi ve kullanılan ilaç bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05) (Tablo 5) Tablo 5. Nefropati geliĢen ve geliĢmeyen olguların cinsiyet, diabet tipi ve kullanılan ilaç bakımından karĢılaĢtırılması Nefropati Yok Var n % n % Erkek 20 48,8 14 48,3 Kadın 21 51,2 15 51,7 Tip I 4 9,8 6 20,7 Tip II 37 90,2 23 79,3 OAD 8 19,5 2 6,9 Insulin 8 19,5 8 27,6 OAD+Ġnsülin 25 61,0 19 65,5 Ki-kare p 0,002 0,967 CĠNSĠYET TĠPĠ 0,299 ĠLAC 2,43 0,296 Retinopati geliĢen ve geliĢmeyen olgular arasında yaĢ, diyabet süresi, kilo, HbA1c ve homosistein düzeyleri bakımından istatistiksel farklılık saptanmadı (p>0.05) (Tablo 6) olarak anlamlı bir Tablo 6: Retinopati geliĢen ve geliĢmeyen olguların yaĢ, diyabet süresi, kilo, HbA1c ve homosistein düzeyleri bakımından karĢılaĢtırılması Retinopati Yok Var Ortalama SS Ortalama SS p YAġ 50,92 10,47 50,81 12,49 0,969 CĠNSĠYET 1,47 ,51 1,56 ,50 0,466 SÜRE 10,24 6,43 12,59 7,04 0,148 KĠLO 79,63 13,20 77,22 16,05 0,492 HBA1C 8,03 1,25 8,16 1,19 0,664 Homosistein 9,45 4,33 9,50 3,85 0,957 20 16 12 Homosistein 8 4 0 Yok Var Retinopati ġekil 4. Retinopati olan ve olmayan hastaların homosistein düzeyleri bakımından karĢılaĢtırılması. Retinopati geliĢen ve geliĢmeyen olgular arasında cinsiyet, diyabet tipi ve kullanılan ilaç bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05) (Tablo 7). Tablo 7. Retinopati geliĢen ve geliĢmeyen olguların cinsiyet, diyabet tipi ve kullanılan ilaç bakımından karĢılaĢtırılması. Retinopati Yok Var n % n % Erkek 20 52,6 14 43,8 Kadın 18 47,4 18 56,3 Tip I 3 7,9 7 21,9 Tip II 35 92,1 25 78,1 OAD 8 21,1 2 6,3 Insulin 6 15,8 10 31,3 OAD+Ġnsülin 24 63,2 20 62,5 Ki-kare p 0,54 0,459 CĠNSĠYET TĠPĠ 0,169 ĠLAÇ 4,82 0,106 TARTIġMA VE SONUÇ Diyabet insidansında artıĢa paralel olarak, diyabete bağlı makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonların insidansı da hızla artmaktadır. Diyabet hastalarında mikrovasküler komplikasyonların geliĢimi multifaktöryeldir. Hiperglisemi hem doğrudan etkiyle, hem de çeĢitli sitokin, kemokin ve büyüme faktörlerinin, lokal ve sistemik olarak artıĢına yol açarak mikrovasküler komplikasyonları tetiklemektedir. Son yıllarda homosisteinin mikrovasküler komplikasyonların etyopatogenezinde de rolü olabileceğini gösteren kanıtlar elde edilmiĢ ve hiperhomosisteineminin mikrovasküler komplikasyonların geliĢiminde bağımsız bir risk faktörü olabileceği hakkında tartıĢmalı sonuçlar bildirilmiĢtir (143). Homosistein metionin metabolizması esnasında oluĢan, yapısında sülfür bulunduran bir aminoasittir. Protein yapısında olmayan homosisteinin tek kaynağı diyetle alınan metiyonindir. Homosistein düzeylerindeki artıĢ genetik olarak bazı enzim sistemlerindeki yetersizliklerden olabileceği gibi, bu enzim yapılarının normal olmasına rağmen, B6, B12 vitaminleri ve folik asidin beslenme yolu ile alımındaki yetersizlik sonucunda da geliĢebilir. Yüksek homosistein konsantrasyonları altta yatan sebepten bağımsız olarak vasküler yapıya ve fonksiyonuna birçok mekanizma ile zarar vermektedir. Bu mekanizmalardan bazıları endotelyal disfonksiyon, trombosit aktivasyonu ve trombüs formasyonu, sitotoksik reaktif oksijen radikalleri oluĢumu, lipid peroksidasyonu, LDL-kolesterolün oksidasyonu ve vasküler düz kas proliferasyonudur(7,8). Hiperhomosisteinemi, vasküler endotelyal hücreler üzerine toksik etki gösterdiğinden homosistein ile mikrovasküler komplikasyonlar arasında iliĢki olması muhtemeldir. Biz de çalıĢmamızda diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarının homosistein ile olan iliĢkisini değerlendirdik ÇalıĢmamızda; çalıĢma grubu ile kontrol grubu arasında yaĢ, cinsiyet, diyabet tipi, kilo, HbA1c, kullanılan ilaç ve homosistein düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulamadık. ÇalıĢma grubunda homosistein ortalaması 9,53 µmol/L, kontrol grubunda ise 9,41 µmol/L idi. ÇalıĢma grubu ile kontrol grubu arasında 0,12 µmol/L’lik farklılık bulunmasına rağmen, bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). Fakat çalıĢma grubunda kontrol grubuna göre diyabet süresi anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,05). Yani diyabet süresi uzadıkça mikrovasküler komplikasyonların sıklığında da artıĢ olduğu görüldü. Nefropati geliĢen ve geliĢmeyen olgular arasında yaĢ, cinsiyet, diyabet tipi, kilo, HbA1c, kullanılan ilaç ve homosistein düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı. Nefropati grubunda homosistein ortalaması 9,69 µmol/L, nefropati olmayan grupta 9,32 µmol/L idi. Ġki grup arasında 0,32 µmol/L’lik farklılık bulunmasına rağmen, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). Fakat nefropati geliĢen olguların diyabet süresi geliĢmeyenlere göre anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p<0,05). Yani diyabet süresi uzadıkça nefropati sıklığının da arttığı gözlendi. Retinopati geliĢen ve geliĢmeyen olgular arasında yaĢ, cinsiyet, diyabet tipi, diyabet süresi, kilo, HbA1c, kullanılan ilaç ve homosistein düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı. Retinopati grubunda homosistein ortalaması 9,50 µmol/L, retinopati olmayan grupta 9,45 µmol/L idi. Ġki grup arasında 0,05 µmol/L’lik farklılık bulunmasına rağmen, bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). Yvo ve arkadaĢlarının 85 tip 2 diyabetli ile yaptığı çalıĢmada, serum homosistein seviyesiyle iskemik kalp hastalığı ve hipertansiyon arasında anlamlı bir iliĢki saptanmıĢtır. Fakat homosistein seviyesiyle diyabetik retinopati arasında anlamlı bir iliĢki saptanmamıĢtır(144). Abdella ve arkadaĢlarının 358 diyabetik hasta ile yaptığı çalıĢmada, homosistein seviyesiyle diyabet kontrol parametreleri olan açlık plazma glukozu ve HbA1c arasında iliĢki bulmuĢlardır. Ayrıca bu çalıĢmada erkek diyabetiklerin homosistein düzeylerinin kadın diyabetiklerinkine göre anlamlı olarak yüksek olduğu tespit edilmiĢtir. Fakat homosistein düzeyleri ile diyabetik retinopati arasında anlamlı bir iliĢki saptanmamıĢtır(145). Dokuz Eylül Üniversitesi’nde yapılan bir çalıĢmada, tip 2 diyabetik hastalarda mikrovasküler komplikasyonların varlığı ile plazma homosistein düzeyleri arasındaki iliĢkiyi araĢtırmak amacı ile 260 hasta değerlendirildi.178’i kadın (%68,5), 82’si erkek (%31,5), yaĢ ortalamaları 60±10,3 yıl, ortalama diyabet süreleri 10,3±7,9 yıl idi. Mikroanjiyopatik komplikasyonlar yönünden hastalar değerlendirildiğinde 100 vakada diyabetik nefropati bulunduğu saptandı (%38,5). 84 hastada mikroalbuminüri gözlenirken, 16 hastada makroalbuminüri mevcuttu. 160 vakada ise nefropati yoktu (61,5). 260 hastanın 71’inde (%27,3) diyabetik retinopati, 94’ünde (%36,2) diyabetik nöropati olduğu gözlendi. Her bir komplikasyon için yapılan ayrı ayrı değerlendirmede komplikasyon olan ve olmayan vakalar arasında homosistein düzeyleri yönünden anlamlı bir farklılık saptanmadı. Fakat homosistein düzeyi için bir sınır değer alınarak incelendiğinde 15 µmol/L üzeri vakalarda mikroalbüminüri görülme oranı daha yüksek idi. Retinopati ve nöropatili vakalarda ise böyle bir farklılık saptanmadı. Bu çalıĢmanın sonucunda homosistein düzeyleri retinopati ve nöropatili vakalarda yüksek olarak saptanmazken, homosistein düzeyleri arttıkça mikroalbüminürili vaka oranı da artmıĢtır(143). H.C.Looker ve arkadaĢları, 396 tip 2 diyabetli ile yaptıkları çalıĢmada Pima Hintlilerinde serum total homosistein konsantrasyonları ile mikrovasküler komplikasyonlar arasındaki iliĢkiyi incelediler. Bu çalıĢmada her komplikasyonun insidansı baĢlangıçta komplikasyonu olmayan ve birden fazla takip muayenesi yapılmıĢ olan olgularda incelendi. Nefropati için 229, retinopati için 212 ve proliferatif retinopati için 266. Ortalama 8.6, 7.5, 8.9 yıl süreli takip sürelerinde sırasıyla 101 nefropati, 113 retinopati ve 40 proliferatif retinopati olayı görüldü. Nefropati insidansı homosistein konsantrasyonları ile iliĢkili bulundu. Bu bulgu yaĢ, cinsiyet ve diyabet süresi bakımlarından kontrol edildiğinde istatistiksel olarak anlamlı kalırken, baĢlangıç renal fonksiyonu bakımından kontrol edildiğinde anlamlılığını sürdürmedi. Homosistein konsantrasyonları herhangi bir retinopati insidansı ile iliĢkili bulunmadı fakat, proliferatif retinopati insidansı ile iliĢkiliydi. Bu iliĢki renal fonksiyon ve diyabet süresi bakımından kontrol edildiğinde istatistiksel açıdan anlamlığını sürdürdü. Bu çalıĢma sonucunda artmıĢ homosistein konsantrasyonları artmıĢ bir nefropati ve proliferatif retinopati insidansı ile iliĢkili bulundu fakat, nefropati insidansı ile iliĢki, baĢlangıç açıklanabilir görünürken, albüminüri durumu proliferatif retinopati konsantrasyonları ile insidansı ile olan iliĢkinin açıklanamayacağı belirtildi (146). Soedamah ve arkadaĢlarının 36 yaĢ altındaki 533 tip 1 diyabetik hasta ile yaptıkları büyük kesitsel çalıĢmada artmıĢ homosistein konsantrasyonları ile makroalbüminüri, renal fonksiyon ve hipertansiyon arasında anlamlı ve bağımsız bir iliĢki bulundu. Tip 1 diyabette homosistein ve makroalbüminüri arasında bulunan iliĢki kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsızdı. Bu çalıĢmada homosistein ve mikroalbüminüri arasında iliĢki saptanmamıĢtır. Tip 1 diyabetik hastalarda homosistein ve glomerüler filtrasyon arasında ters bir bağımsız iliĢki saptanmıĢtır. Glomerüler filtrasyondaki azalma homosistein düzeyinde artıĢa yol açmaktadır. Bu çalıĢmada proliferatif retinopati ile iliĢki saptanmıĢ fakat renal parametreler için düzeltme sonrası iliĢki kalmamıĢtır (147). Agullo ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada 57 tip 1, 32 tip 2 diyabetik hastanın ve 54 kontrol deneğinin plazma homosistein düzeyi ile makroanjiopati, nefropati, retinopati ve nöropati arasındaki iliĢkiyi incelediler. Kontrol grubunda erkek ve kadınlardaki plazma homosistein değerleri arasındaki belirgin farklılık nedeniyle, çalıĢma süresince iki grubu ayrı ayrı ele aldılar. Diyabetli hastalar kontrol olgularına göre daha yüksek homosistein değerlerine sahipti (11,7 ±5,4 karĢısında 10,1±2,4µmol/l,p<0,05). Açlık hiperhomosisteinemisi kontrol denekleri için ortalama plazma homosisteini + 2 SS olarak düĢünüldü (tüm grupta 14,9 µmol/l, erkeklerde 15,6 µmol/l ve kadınlarda 13,9 µmol/l). Ġncelenen komplikasyonlu gruplarda normohomosisteinemik tip 1 diyabetik hastalarla hiperhomosisteinemik olarak değerlendirilenler arasında anlamlı farklılık saptandı. Diğer taraftan tip 1 diyabet ve komplikasyonlarına sahip hastalar komplikasyonları olmayanlardan daha yüksek plazma homosistein konsantrasyonlarına sahipti. Bu çalıĢma sonucunda, tip 1 diyabetik hastalarda yüksek homosistein düzeyleri ile makroanjiopati, nefropati ve retinopati prevalansı arasında tip 2 diyabetik hastalarda gözlenmeyen bir iliĢki bulmuĢlardır (148). Yukarıda da belirtildiği gibi daha önce yapılan çalıĢmalarda, homosistein ile mikrovasküler komplikasyonlar arasındaki iliĢki konusunda farklı sonuçlar bildirilmiĢtir. Bizim çalıĢmamızda diyabetin mikrovasküler komplikasyonları ile homosistein düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir iliĢki saptanmadı. Anlamlı iliĢki saptamamamızın nedenleri; B6, B12 vitaminleri, folik asit düzeylerinin dikkate alınmaması, metformin kullanımının B 12 vitamini ve folik asit düzeyleri ile ilgili komplikasyonları, düzeltme katsayılarının kullanılmaması, hasta sayısının düĢük olması olabilir. ÇalıĢmamızda, diyabet süresi ile mikrovasküler komplikasyon sıklığı doğru orantılı çıkmıĢtır. Diyabet süresi uzadıkça mikrovasküler komplikasyon sıklığı da artmaktadır. Sonuç olarak; bizim çalıĢmamızda homosistein düzeyleri ile diyabetin mikrovasküler komplikasyonları arasında anlamlı bir iliĢki bulunamamasına rağmen, daha önceden yapılan baĢka çalıĢmaların ıĢığında diyabetin vasküler komplikasyonlarının patogenezinde homosistein önemli bir role sahip olabilir. . Homosistein düzeyleri; B6, B12 vitaminleri ve folik asit düzeylerindeki azalma ile artıĢ gösterdiğinden diyabet hastalarının nütrisyonel durumları belirlenerek vitamin eksikliklerinin tesbit edilmelisi, folat ve B kompleks vitaminleri tedavilerinin eklenmesi doğru bir tedavi ve izlem yolu gibi görünmektedir.Bu iliĢkinin net bir Ģekilde ortaya konabilmesi, mekanizmaların açığa çıkarılması ve yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi için geniĢ çaplı daha büyük çalıĢmalara ihtiyaç vardır. ÖZET Diyabet insidansında artıĢa paralel olarak, diyabete bağlı mikrovasküler komplikasyonların insidansı da hızla artmaktadır. Diyabet hastalarında mikrovasküler komplikasyonların geliĢimi multifaktöryeldir. Vasküler toksik etkileri olduğu bilinen homosisteinin diyabetin mikrovasküler komplikasyonları geliĢimi üzerine olan etkileri hakkında tartıĢmalı, farklı sonuçlar bildirilmiĢtir. Homosistein bu toksik etkiler neticesinde endotelyumun normal antikoagülan fenotipini değiĢtirerek damarsal hastalığa zemin hazırlayabilir. Biz çalıĢmamızda diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarının homosistein ile olan iliĢkisini değerlendirdik. ÇalıĢmaya 24.07.2007 tarihinde Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Yerel Etik Kurulu’ndan 2007-91 sayılı yerel etik kurul raporu alındıktan sonra baĢlanıldı. ÇalıĢmaya Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Diyabet Polikliniği’nce takip ve tedavi edilen 70 diyabetik ( ADA 2004 kriterlerine göre) hasta alındı (35 hasta çalıĢma grubu, 35 hasta kontrol grubu). Bu çalıĢmada hastaların yaĢ, cinsiyet, diyabet tipi, diyabet süresi, kilo, HbA1c, kullandığı ilaç ve homosistein düzeyleri ile mikrovasküler komplikasyonlardan diyabetik retinopati ve nefropati arasındaki iliĢkiyi araĢtırdık. ÇalıĢmamızın sonucunda diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarından retinopati ve nefropati ile serum total homosistein düzeyleri açısından çalıĢma ve kontrol grubu arasında küçük farklılıklar saptadık. Fakat bu farklılık istatiksel olarak anlamlı değildi (p>0.05). ÇalıĢmamızda ayrıca çalıĢma grubu ile kontrol grubu arasında yaĢ, cinsiyet, diyabet tipi, kilo, HbA1c, kullanılan ilaç bakımından istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulamadık (p>0,05). Fakat çalıĢma grubunda kontrol grubuna göre diyabet süresi anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0,05). Bu diyabet süresi uzadıkça mikrovasküler komplikasyon sıklığının arttığı anlamına gelmektedir. Bizim çalıĢmamızda homosistein düzeyleri ile diyabetin mikrovasküler komplikasyonları arasında anlamlı bir iliĢki bulunamamasına rağmen, daha önceden yapılan baĢka çalıĢmaların ıĢığında diyabetin mikrovasküler komplikasyonlarının patogenezinde homosistein önemli bir role sahip olabilir ve bunun daha kapsamlı Ģekilde araĢtırılması gerekmektedir. Nedensel iliĢkilerin saptanması, mekanizmaların açığa çıkarılması, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi, hiperhomosisteineminin tedavi edilmesinin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlara olan etkisinin gösterilmesi için daha büyük çalıĢmalara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1.Burant CF:Medical Management of Type Two Diabetes 5 th .Ed. American Diabetes Association 2004 2.Satman Ġ,Yılmaz MT,ġengül A,Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey:Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP).Diabetes Care 25:1551-1556,2002 3.Ġmamoğlu ġ.:Diabetes Mellitus 2006,44 4.Ġliçin G,Biberoğlu K,Süleymanlar G,Ünal S.Ġç hastalıkları 2.Baskı GüneĢ Kitabevi2003 5.Koloğlu S. Diabetes mellitus.Temel ve klinik endokrinoloji 1.Baskı.Medikal network ve Nobel.Ankara 1996.P:367-386 6.Ueland RH.Total PM,Refsum homocysteine H,Stabler in plasmo SP,Malinow or MR,Anderson serum:Methods and A,Allen clinical application.Clin Chem 1993;39:1764-79 7.Harker LA,Ross R.,Slichter SI,Scott CR.Homocysteine-induced arteriosclerozis:The role off endothelial cell injury and platelet respofise in its genesis.J.Clin mvest 1976;58:731-41 8.Parthasarathy S. Oxidation oflow-density lipoprotein by thiol compounds leads two its recognition by the acetyl LDL receptor Biochim Biophys Acta 1987;917:337-40 9.Kahn CR,Weir GC,King GL,Jacobson AM,Moses AC,Smith RJ.Joslin’s Diabetes Mellitus.14.th Edition.2005 LippincottWilliams-Wilkins 10.Yenigün M. Kardiyovasküler Diyabet Ġ.Ü.Basımevi ve Film Merkezi Ġstanbul 1997 11.Kannel WB.Contribution of the Framingham Study to the Coquest of Coronary Artery Disease.Am.J.Cardiol.1988;62:1109-1112 12.Satman Ġ,Yılmaz T,Bostar I et all.Diabetes Epidemiology Study in Turkey:First Step Data Results.Diabetes 1998;47:A384,1480 13.Zimmet P,Mccarthy D.Diabetes 1994 to 2010 Global Estimations and Projections.Melbourne:Ġnternational Diabetes Institute,1994 14.Wilson JD,Foster DW,Kronenberg HM,Larsen PR,Williams Textbooks of Endokrinology 9.th edition WB.Saunders Company 15.American Diabetes Associations:Diagnosis and Classication of Diabetes Mellitus.Diabetes Care 27(suppl.1);s:5-10 2004 16.Williams G,Pickup JC.Handbook of Diabetes,3.th edition Türkçe çevirisi.Blackwell Publishing Company.2004 17.Braunwald E,Fauci AS,Kasper DL,Hauser SL,Longo DL,Jameson JL.Harrison’s Principles of Ġnternal Medicine 15.Edisyon Türkçe çeviri Nobel tıp kitabevleri ltd. 2004 18.Yenigün M.Her yönüyle Diabetes Mellitus 2001 Ġstanbul 19.Endokrinoloji Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları Nobel Tıp Kitabevi Sencer E.2001;274 20.Hatemi H.Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavi.Yüce matbaacılık A.ġ.Ġstanbul 1989 21.Ferri C,Bellini C,Desideri G,et al.Relationship between insulin resistance and nonmodulating hypertension.Diabetes 1999;48:1623-30 22.Decker T,Norgorad K et al.Microalbuminuria:Impliction for Micro and Macrovascular Disease.Diabetes Care 1992 s:1181-91 23.Mogensen CE.Renal Changes and Nephropathy in Diabetes.Hoechst Marion Rousel.Bridgewater NJ.1996 s:3-12 24.Mogensen CE.Microalbuminuria,Blood Pressure and Development on Ġdeas.Diabetologica 1999;41:736-41 25.Ġnternational Diabetes Federation,World Diabetes Foundation.Diabetes atlas.2nd edition.Brussels,Ġnternational Diabetes Federation Publ.,2003 26.Skordis N,Hadjiloizou S.Ġncidence of insulin dependent diabetes mellitus in Grek Cypriot children and adolescents,1990-1994.Journal of pediatric endokrinology&Metabolizm 10:203-207,1997. 27.KeleĢtimur F,Çetin M,PaĢaoğlu H,Çoksevim B,Ünlühizarcı K.The prevalance and identification of risk factors for type 2 diabetes mellitus and impaired gucose tolerence in Kayseri,central Anatolia,Turkey.Acta Diabetologica 36:85-91,1999 28.Sodeman WA.,Sodeman TM:Sodemans mechanism of disease.Çevirenler:V.Cesur,N.Kemal Pathologic Physiology 1.Baskı Hekimler Birliği Vakfı Türkiye Klinikleri Yayınevi Ankara 1992 29.Onkarno P,Vaananen S,Karvonen M,Tuomilehto J.Worldwide increase in incidence of type 1 diabetes-the analysis of the data on published incidence trends.Diabetologia 1999;42(12):1395-403 30.American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus.Diabetes Care 2005;28:S37-42 31.American Diabetes Association.Report of the Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus.Diabetes Care 1997;20:118397 32.Eisenbarth GS.Type 1 diabetes mellitus.In:Kahn CR,Weir GC,King GL,Jacobson AM,Moses AC,Smith RJ.Joslin’s Diabetes Mellitus14 th Edition.Section 3,Ch 23.Lippincott Williams&Wilkins 2005;399-42433. 33.Andrew T. Hattersley.Maturity onset diabetes of the young.Textbook of diabetes.ed.John C.Pickup,Gareth Williams,Blackwell Science,Chapter 24. P24.1-24.12,2003 34.Mogensen CE,Cooper ME Diabetik renal disease:from recent studies to improved clinical practice.Diabetic Med 21(1):4-17,2004 35.Hollenberg NK Treatment of the patient with diabetes mellitus and risk of nefropathy:what do we know,and what do we need to learn?Arch Ġntern Med 26;164(2):125-30,2004 36.Tonolo G,Ciccarese M et al.Reduction albumin exretion rate in normotensive microalbuminuric type 2 diyabetic patients during long term simvastatin treatment.Diabetes care 20:1981-93 37.Prabhakar SS Role of nitric oxide in diabetic nephropathy.Semin Nephrol 24(4):333-44,2004 38.Stein G,Funfstuck R Diabetes mellitus and dialysis.Minerva Urol Nefrol 56(3):289-303,2004 39.Kural a,Bozdayı AM,Kantaroğlu N.Mikroalbuminüri ve klinik önemi,Türkiye Klinikleri Tıp Bilmleri Dergisi.1993;13(1):13-18 40.Viberti GG,Hill RD,Jarnet RJ,et all.Microalbuminuria as a predictor of clinical nephropathy in insulin dependent diabetes mellitus.Lancet 1982;1:14301426 41.Kaplan NM.Microalbuminuria:A risk factor of vascular and renal complications of hypertension.Am J Med 1992;92(4-13) 85-125 42.Ganda o.Microalbuminuria:Warth screening for in early morning urine samples in diabetic,hypertensive and elderly patients BMJ.1992;304:1196-1197 43.Malitch ME,DeFronze RA,Franz MJ et al.ADA Position statement diabetic nephropathy.Diabetes Care2003;suppl 1:s:94-98 44.National Institute for Clinical Excellence.Guidelineson renal disease management intype 2 diabetes.March 2002 45.Rohrschneider K,Greim .Erblindungsursachen in Baden von 1980 bis 1999.Klin Monatsbl Augenheilkd 221:116-121,2004 46.Klein R,Klein BE,Moss S,Davis MD,DeMets DL.The Wisconsin epidemiologic study ofdiabetic retinopathy.3.prevalance and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosisis 30 or more years.Arch Ophthalmol 102:527-32,1984 47.KleinR,Klein BE,Moss S,Davis MD,DeMets DL.The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy.7.Diabetic nonproliferative retinal lesions.Ophthalmology 94:1389-400,1987 48.Diabetic Retinopathy Study Research Group.A modification on the Airlie House classification of diabetic retinopathy.Report no 7.Ġnvest Ophthalmol Vis Sci 21:210-226,1981 49.Cockburn DM.Diabetic retinopathy:classification,description and optometric management.Clin ExpOptom 82:59-73,1999 50.Bağrıaçık N:Tanı,komplikasyonlara yaklaĢım,tedavi konsensus el kitabı;Novo Nordisk Diyabet Servisi Yayınları,Ġstanbul,1997 51.Alello LM,Cavallerano JD:Ocular complications of diabetes mellitus in:Joslin’s Diabetes Mellitus.Eds:CR Kahn,GC Weir,Lea&Febigen,13 thed,Philedelphia,Badlimore,771-773,1994 52.Fine BS,Brucker AJ.Macular edema and cystoidmacular edema.Am J Ophthalmol 92:466-481,1981 53.Kochner Em:Diabetic retinopathy.B.M.J.307:1195-1199,1993 54.Frak N.F:On the pathogenesis of diabetic retinopathy.Ophtalmology 98:586-593,1991 55.Shaw JE,Zimmet PZ.The epidemiology of diabetic neuropathy.Diabetes Reviews 7:245-252,1999 56.DCCT Trial Research Group:The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy.Ann intern Med 122:561568,1995 57.Finkelstein JD,Martin JJ:Methionine metabolism in mammals:adaptatione excess.J Biol Chem 261:1582-1587,1986 58.Selhub J,Miller JW:The pathogenesis of homocysteinemia:interruption of the coordinate regülation by S-adenosylmethionine of the remethilation and transsulfuration of homocysteine.Am J Clin Nutr 55:131-138,1991 59.Mayer EL,Jacobsen DW,Robinson K:Homocysteine and coronary atherosclerozis.JACC 27:517-527,1996 60.Finkelstein JD,Kyle WE,Harris BJ.Methionine metabolism in mammals.Regulation of homocysteine methyltransferases in rat tissue.Arc Biochem Biophys 146:84-92,1971 61.Wilchen DEL,Wilchen B,Dudman NPB,Tyrrel PA:Homocystinuria the effect of betaine in the treatment of patients not responsive pyridoxine.New Engl.J Med 309:448-453,1983 62.Christensen B,Refsum H,Vyntermyr O,Ueland PM:Homocysteine export from cells cultured in the presence of physiological or superflous levels of methionine:Methionine loading of nontransformed,transformed,proliferating and quescent cells in culture.J Cell Biol 146:52-62,1991 63.Ueland cardiovascular PM,Refsum disease.Ġn H,Brattstrom Francis L:Plasma homocysteine RBJ,ed.Atherosclerotic and Cardiovascular Disease,Hemostasis and Endothelial Fonction.New York.Marcel Dekker,pp 183,1992 64.Gallagher PM,Meleady R,ShieldsDC,et al.Homocysteine and risk of premature coronary disease.Evidence for a common gene mutation.Circulation 1996;94:2154-2158 65.Mudd SH,Levy HL,Skovby F.Disorders of transsulfuration.Ġn:Scriver CR,Beaudet Al,Sly WS,Vale D,eds.The metabolic and molecular bases ofinherited disease7.th ed.Vol.1.Newyork:McOraw-Hill,1995:1279-1327 66.Carey MC,Donovan DE,Fitz Oerald,McAuley FD.Homocystinuria.I.A clinical and pathologica 1 study ornine subjects in six families.Am J Med 1968;45:7-25 67.Mudd SH,Levy HL,et al.The natural history of homocystinuria due to cystathionine (beta)-synthase deficiency.Am J Hum Genet 1985;37:1-31 68.Malinow MR,Kang hyperhomocysteinemia in SS,Taylor patients with LM,et peripheral al.Prevalance arterial of occlusive disease.Circulation 1989;79:1180-1188 69.Coull BM,Malinow MR,Beamer N,Sexton O,Nordt F,De Oarmo P.Elevated plasma homocysteine concentration as a possible independent risc factor for stroke.Stroke 1990;21:572-576 70.Mudd SH,Uhlendorf VE.Homocystinuria associated BW,Freeman with decreased JM,Finkelstein JD,Shih methylenetetrahydrofolate reductase activity.Biochim Biophys Res Commun 1972;46:905-912 71.Erbe RW.Inbom errors of folate metabolism.Ġn:Blakely RL;Whitehead WM,EDS.Folate and pterins:Nutritional,pharmacological and physiological aspects.Newyork:Marcel Dekker,1986:413-425 72.Di Angelo A,Selhub J.Homocysteine and thrombotic disease.Blood 1997;90:1-11 73.Svardal A,Refsum H,Ueland PM.Determination of invivo protein binding of homocystein and its relation to free homocysteine in the liver and other tissues of the rat.J. Biol Chem 261:3156-3163,1986 74.Brattstrom LE,Ġsraelsson B,Lindgarde F,Huldberg B.Higher total plasma homocysteine in vitamin B12 deficiency than in heterozygosity for homocystinuria due to cystathionine B senthase deficiency.Metabolism 37:175178,1988 75.Kang SS,Passen EL,Ruggie N,Wong PWK,Sora H:Thermolabile defect of methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease.Circulation 88:1463-1469:1993 76.Elorante TD,Kajander ED,Raina AM:Anew method fort he assay of tissue S-adenosylhomocysteine and S-adenosylmethionine.Effect of pyridoxine deficiency on the metabolism of S-adenosylhomocysteine, S- adenosylmethionine and polyaminesin rat liver.Biochem J 160:287-294,1976 77.Miller JW,Nadeau MR,Smith J,Smith D,Selhub J:Folate deficiencyinduced homocysteinemia in rats:Disruption of S-adenosylmethionine’s coordinate regulation of homocysteine metabolism.Biochem J298:415-419,1994 78.Nygard O,Vollset SE,Refsum H:Total plasma homocystein and cardiovascular risk profile.J Am Med Assoc 274:1526-1533,1995 79.Cravo ML,Gloria LM,Selhub J:Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism:correlation with folate,vitamin B12 and vitamin B6 status.Am J Clin Nutr 63:220-224,1996 80.Boers GH,Smals AG,Trijbels FJ:Unique efficiency of methionine metabolism in premenapausal women may protect against vascular disease in the reproductive years.J Clin Ġnvest 72:1971-1976,1983 81.Boston AG,Athrop disease:Prevalance,etiolgy L: and Hyperhomocysteinemia potential relationship end-stage to renal arteriosclerotic outcomes.Kidney int 52:10-20,1997 82.Janssen MJFM,Vander Berg M,Boers GHJ: Hyperhomocysteinemia:Arole in the acclerated atherogenesis of chronic failure?Neth J Med 46:244-251,1999 83.Arnadottır M,Hultberg B,ThysellH:The effect of reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentration.Scand J Clin Lab Ġnvest 56:41-46,1996 84.Kredich NM,Hershfield MS,Faletta JM et al.:Effect of 2’deoxycoformycin on homocysteine metabolism in acute lymphoblastic leukemia.Clin res 29:541 A,1981 85.Mc Cully KS:Homocysteine and vascular disease.Nature Med 2:386389,1996 86.Welch GN,Loscalzo J:Homocysteine and atherotrombosis.New Engl J Med 338:1042-1050,1998 87.Bergar PB,Jones JD,Olson U:Ġncrease in total plasma homocysteine concentration after cardiac transplantation.Mayo Clin Proc 70:125-131,1995 88.Ueland PM,Refsum H:Plasma homocysteine a risk faktor for vascular disease and drug therapy.J Lab Clin Med114:473-501,1989 89.Massy ZA,Chadefaux-Vekemans B,Chevalier A:Hyperhomocysteinemia:A significant rik factor for cardiovascular disease in renal transplant recipients.Nephrol Dial Transplant 9:1103-1108,1994 90.Weksler BB,Moore A:PıhtılaĢma bozuklukları,Cecil Essentials of Medicine 577-592,1990 91.Arnadottır M,Hultberg H:Hyperhomocysteinemia in B,Vladov cyclosporin V,Nilsson-Ehle treated renal P,Thysell transplant recipients.Transplantation 61:509-512,1996 92.Van Der Mooren MJ,Wouters MGAJ,Blom HJ:Hormone replacement therapy may reduce high serumhomocystein in postmenopausal women.Eur J Clin Ġnvest 24:733-736,1994 93. Harker LA,Slichter SJ,Scott CR,Ross R.Homocysteinemia:vascular injury and arterial thrombosis.N Engl J Med 1974;291:537-43. 94. Harker LA.Ross R.Slichter SI,Scott CR.Homocysteine –induced arteriosclerosis:the role of endothelial cell injury and platelet respofise in its genesis.J Clin mvest 1976;58:731-41. 95. James TN.The spectrum of diseases of small coronary arteries and their physiologic consequences.J Am Coll Cardiol 1990;15:763-74. 96. Celermajer DS,Sürensen K,Ryalls M, et al.Impaired endothelial function occurs inthe systemic arteries of children with homozygous homocystinuria but not in the inheterozygous parents.J Am Coll Cardiol 1993;22:854-8 97.Van DEN Berg M, Boers GH, Franken DG, et al.Hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease.Eur J Clin Invest 1995;25:176-81. 98. Misra HP.Generation of superoxide free radical during the autooxidation of thiols.J Biol Chem 1974;249:2151-5. 99.Velury S,Howell SB.Measurement of plasma thiols arter derivatization with monobromobimane .J Chromatogr 1988;424:141-6. 100. Stamler JS,Osbome JA,Jaraki O,et al.Adverse vascular effects ofhomocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen.J Clin Invest 1993;91:308-18. 101. Anderson A,Lindgren A,Hultberg B.Effect ofthiol oxidation and thiol export from erytrocytes on determination of redox status of homocysteine and other thiols in plasma from healthy subjects and patients with cerebral infarction.Clin Chem 1995;41:361-6. 102. Welch GN, Upchurch GR Jr, Loscalzo J. Hyperhomocysteinemia and atherothrombosis.Ann N Y Acad Sci 1997;811:48-58. 103. Wall RT,Harlan JM,Harker LA, Striker GE.Homocysteine-induced endothelial cell injury in vitro:a model for the study ofvascular injury.Thromb Res 1980;18:113-121. 104. De Groot PG,Willems C,Boers GH,Gonsalves MD,VAN Aken WG,van Mourik JA.Endothelial cell dysfunction in homocysteinuria.Eur J Clin Invest 1983;13:405-10. 105. Starkebaum G,Harlan JM.Endothelial cell injury due to coppercatalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine.J Clin Invest 1986;77:1370-6 106. Rowley DA,Haliwell B.Superoxide-dependent formation of hydroxyl radicals in the presence of thiol compolounds.FEBS Lett 1982;138:33-6. 107. Heinecke JW,Kawamura M,Suzuki L,Chait A.Oxidation of low density lipoprotein by thiols:superoxide-dependent and-independent mechanisms .J lipid Res 1993;34:2051-61 108. Heinecke JW.Superoxide-mediated oxidation oflow density lipoprotein by thiols.In:Cemtti PA,Fridovich I,McCord JM,eds.Oxy-radicals in molecular biology and pathology.New York:AlanR.Liss,1988:443-57. 109. Loscalzo J.The oxidant stres ofhyperhomocysteinemia.J Clin Invest 1996;98:5-7 110. Ratnoff OD.Activation of Hageman factorby L-homocysteine.Science 1968;162:1007-9. 111. Rodgers GM,Kane WHO Activation ofendogenous factor V by a homocysteineinduced vascular endothelial cell activator.J Clin Invest1986;77:1909-1916. 112. Rodgers GM,Conn MT.Homocysteine,an atherogenic stimulus,reduces protein C activation by arterial and venolis endothelial cells.Blood 1990;75:895-901. 113. Fryer GM.Homocysteine,a RH,Wilson risk factor BD,Gubler for DB,Fitzgerald premature vascular LA,Rodgers disease and thrombosis,induces tissue factor activity in endothelial cells.Arterioscler Thromb 1993;13:1327-33. 114. Nishinaga M,Ozawa T,Shimada K.Homocysteine, a thrombogenic agent,supresses anticoagulant heparan suliate expressian in cultured porcine aortic endothelial cells.J Clin Invest 1993;92:1381-6. 115. Chin JH,Azhar S,Hoffman BB.Inactivation of endothelial derived relaxing factor by oxidized lipoproteins.J Clin Invest 1992;89:10-8. 116. Liao JK,Shinn WS,Lee WY,Clark SL.Oxidized low-density lipoprotein decreases the expression ofendothelial nitric oxide synthase.J Biol Chem 1995;270:319-24. 117. Bloom HJ,Kleinveld HA,Boers GH,et al.Lipid peroxidation and susceptibility of low-density lipoprotein to in vitro oxidation in hyperhomocysteinemia.Eur J Clin Invest 1995;25:149-54. 118. Upchurch GR Jr,Welch GN,Fabian AI,et al.Homocysteine decreases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase.J Biol Chem 1997;272:1701. 119. Harker LA,Harlan JM,Ross R.Effect of sulfinpirazone on homocysteine-induced endothelial injury and arteriosclerosis in baboons.Cire Res 1983;53:731-9. 120. Tsai J-C,Perrela MA,Yoshizumi M,et al.Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine:a link to atherosclerosis.Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:6369-6373. 121. Tsai JC,Wang H,Perella MA,et al.Induction of cyclin A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells.J Clin Invest 1996;97:146-53. 122.Bellas RE,Lee JS,Sonenshein GE.Expression ofa constitutive NFkappa B-like activity is essential for proliferation of cultured boyine vascular smooth muscle cells.J Clin Invest 1995;96:2521-7. 123. Naruszewicz M,Mirkiewicz E,Olszewski AJ, et al.Thiolation oflowdensity lipoprotein by homocysteine thiolactone causes increased aggregation and altered interaction with cultured macrophages.Nutr Metab Cardiovase Dis 1994;4:70-77. 124. McCully KS.Chemical pathology ofhomocysteine. I. Atherogenesis.Ann Clin Lab Sci 1993;23:477-93. 125. McCully KS.Chemical pathology ofhomocysteine.II.Carcinogenesis and homocysteine thiolactone metabolism.Ann Clin Lab Sci 1994;24:27-59. 126. McCully KS.Chemical pathology ofhomocysteine.III.Cellular function and aging.Ann Clin Lab Sci 1994;24:134-52. 127. McCully KS.Homocysteine metabolism in scurvy,growth and arteriosclerosis.Nature 1971;231:391-2. 128. Morel DW,Hessler JR,Chisolm GM.Low density lipoprotein cytotoxicity induced by free radical peroxidation of lipid.J Lipid Res 1983;24:1070-6. 129. Hughes H,Mathews B,Lenz ML,Guyton JR.Cytotoxicity ofoxidized LDL to porcine aortic smooth muscle cells is associated with the oxysterols 7ketocholesterol and 7- hydroxycholesterol.Arterioscler Thromb 1994;14:117085. 130.Stampher MJ and Malinow MR:N Engl J Med 332:328-329,1995 131.Malinow MR:Homocysteine and arterial occlusive disease.J Ġntern Med 236:603-607,1994 132.Mc Cully KS:Vascular pathology of homocysteinemia:Ġmplications fort he pathogenesis of arteriosclerozis.Am J Pathol56:111-128,1969 133.Carson NAJ,Neill DW:Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in nothern Ġrland.Arch DĠS Child 37:505-613,1962 134.Arnesen E,Refsum H,Bonaa KH:Serum total homocysteine coronary heart disease.Ġnt J Epidemiol 24:704-709,1995 135.Nygard O,Nordrehaug JE,Refsum H,Vollset SE:Plasma homocysteine leves and mortality in patients with coronary arter disease.N Engl J Med 337:230-236,1997 136.Bouskey CJ,Beresford SA,Omen GS,Motulsky AG:A quantitative assesment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease.Probabla benefits of increasing folic acid intakes.JAMA 274:10491057,1995 137.Bienvenue T,Ankri A,Chadefauz,Montalescot G,Kamoun B:Elevated total plasma homocysteine,a risk factor for thrombosis;relation to coagulation and fibrinolytic parameters.Thromb.Res 70:123-129,1993 138.Fermo Ġ,Vigano D,Angelo S,Paroni R.Prevalance of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous arterial occlusive disease.Ann Ġntern Med 123:747-753,1995 139.Petri M,Roubenoff R,Dallal GE,Selhub J:Plasma homocysteine as a risc factor for arterothrombotic events in SLE.Lancet 348:1120-1124,1996 140.Brattstrom LE,Israelson B,Jeppsson JO,Hultberg BL.Folic acid an innocuous means to reduce plasma homocysteine.Scand J Clin Lab mvest 1988;48:215-21 141.Saltzman E,Mason JB,Jacques PF,ET AL.B vitamin supplementation lowers homocystein levels in heart disease.Clin Res 1994;42:17.2 abstract 142.Mc Cully KS. Homocysteine and vascular disease.Nat Med 1996;2:386-389 143.Turkish Journal of Endokrinology and Metabolism,2003,volume 7 144. Yvo M Smulders, M. Rakıc: Fasting and post methionine homocysteine. Diabetes Care 22:125-132 (1998). 145. N.A.Abdella. Associations of plasma homocysteine concentration in subjects with type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol (2002) 39:183-190 146.H.C.Looker, A.Fagot-Campagna, E.W.Gunter, C.M.Pfeiffer, K.M.Venkat Narayan, W.C.Knowler, R.L.Hanson. Diabetologia,2003,46:766-772 147.S.S.Soedamah Muthu, N.Chaturvedi, T.Teerlink, B.Idzior Walus, J.H.Fuller, C.D.A.Stehouwer&The Eurodiab Prospective Complications Study Group. Journal of Ġnternal Medicine 2005;258:450-459 148. M.T.Agullo Ortuno, M.D.Albaladejo, S.Parra, M.Rodriquez Manotas, M.Fenollar, F.Ruiz Espejo, J.Tebar, P.Martinez. Clinica Chimica Acta 326,2002,105-112 .
