Tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ve plazma

ISSN 1300-526X
Göztepe T›p Dergisi 19: 152-155, 2004
KL‹N‹K ARAfiTIRMA
‹ç Hastal›klar›
Tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ve plazma
homosistein düzeyleri aras›ndaki iliflkinin
de¤erlendirilmesi
Atalay SURARDAMAR (*), M. Fatih AKDO⁄AN (*), Figen NOYAN (*), Göksel SOMAY (**),
Hanife ERKAL (**), Nurcan HATIRNAZ (***), Bülent ERDO⁄AN (***)
ÖZET
SUMMARY
Daha önce tip 2 diyabetik hastalarda yap›lan çal›flmalarda,
nöropati ile plazma homosistein düzeyi aras›ndaki iliflki konusunda çeliflkili yay›nlar yap›lm›flt›r ve bu konuda yeterli bilgi
bulunmamaktad›r. Bu çal›flman›n amac›, tip 2 diyabetik hastalarda diyabetin kronik komplikasyonlar›ndan baflta nöropati olmak üzere, iskemik kalp hastal›¤› (IKH), hipertansiyon
ve homosistein düzeyi aras›ndaki iliflkinin de¤erlendirilmesidir.
Evaluation of relationship between neuropathy with
fasting homocysteine level on type 2 diabetic patients
Çal›flmaya Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi diyabet poliklini¤ine baflvuran ve ADA (American Diabetes Association) kriterlerine göre tip 2 diyabet tan›s› konulan,
53’ü kad›n, yafl ortalamas› 56.9±9.2 olan 73 hasta al›nd›.
Hastalar›n açl›k plazma homosistein düzeyleri ölçülerek diyabetin makro ve mikrovasküler komplikasyonlar›ndan iskemik
kalp hastal›¤› ve nöropati, geliflen ve geliflmeyen gruplar birbirleriyle karfl›laflt›r›ld›. Çal›flman›n sonucunda diyabetin
makro ve mikrovasküler komlikasyonlar›ndan, iskemik kalp
hastal›¤› ve nöropati geliflen hasta grubunda plazma homosistein düzeylerinin yüksek oldu¤u saptand› (s›ras›yla; 15.4±3.5
µmol/L'e karfl› 11.3±2.7 µmol/L, p=0.001; 13.4±3.5 µmol/L'e
karfl› 11±2.7 µmol/L, p=0.001). Ayr›ca arteriyal hipertansiyon saptanan hasta grubununda da plazma homosistein düzeyi yüksek idi (14.3±3.1 µmol/L'e karfl› 10.1±2.1 µmol/L,
p=0.001). Yap›lan çal›flma, Tip 2 diyabetik hastalarda yüksek
plazma homosistein düzeyinin nöropati, iskemik kalp hastal›¤›
yada arteriyal hipertansiyon geliflmesinde risk faktörü olabilece¤ini desteklemektedir. Yüksek homosistein düzeyinin tedavi ile düflürülmesinin veya normalizasyonun sa¤lanmas›yla
diyabetin kronik komplikasyonlar›n›n (IKH, nöropati) azalt›l›p, azalt›lmad›¤›n›n gösterilmesi için multipl prospektif çal›flmaya gereksinim vard›r.
There is different results in studies made with type 2 diabetic
patients to evaluate relationship between neuropathy with fasting plasma homocysteine levels, and also there is not enough
knowledge on this subject. The purpose of this study is to evaluate relationship between chronic diabetic complications neuropathy, ischemic hearth disease and hypertension with fasting plasma homocysteine levels on type 2 diabetic patients.
We evaluated 73 type 2 diabetic patients ( 53 women, 20 men
mean age 56.9±9.2 ) whose diagnosis established according
to ADA criteria at Haydarpafla Numune Hospital Diabetes
Mellitus Outpatientclinic. Plasma fasting homocysteine levels
are determined. Patients are grouped according to presence
and absence of ischemic hearth disease and neuropathy and
then they compared with each other. As a result patients having ischemic hearth disease, neuropathy have high fasting
plasma homocysteine levels (In order; 15.4±3.5 µmol/L to
11.3±2.7 µmol/L, p=0.001; 13.4±3.5 µmol/L to 11±2.7
µmol/L, p=0.00001). In addition patients who have arterial
hypertension have higher fasting plasma homocysteine levels
then patients who do not have arterial hypertension (14.3±3.1
µmol/L to 10.1±2.1 µmol/L, p=0.0001)
High plasma homocysteine level may be an important risk
factor for ischemic hearth disease and diabetic neuropathy in
type 2 diabetes mellitus. New researches are needed to prove
the effects of lowering high plasma homocysteine levels with
treatment on diabetic complications.
Anahtar kelimeler: Diabetes mellitus, homosistein, iskemik
kalp hastal›¤›, nöropati, hipertansiyon
Key words: Diabetes mellitus, homocystein, ischemic hearth
disease, neuropathy, hypertension
Diabetes mellitus insülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azl›¤› sonucu
karbonhidrat, protein ve ya¤ metabolizmas›nda bozuk-
luklara yol açan kronik hiperglisemik bir grup metabolizma hastal›¤›d›r. Tip 2 diabetes mellitus, tüm diyabet
olgular›n›n % 80-90'›n› oluflturur (1).
Haydarpafla Numune, E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dahiliye Klini¤i Uz. Dr.*; Asist. Dr.***; Nöroloji Klini¤i Uz. Dr.**
152
A. Surardamar ve ark., Tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ve plazma homosistein düzeyleri aras›ndaki iliflkinin de¤erlendirilmesi
Diyabetin makrovasküler komplikasyonlar› koroner
kalp hastal›¤›, periferik damar hastal›¤› ve serebrovasküler hastal›k olarak s›n›fland›r›l›rken, mikrovasküler
komplikasyonlar› diyabetik nefropati, diyabetik retinopati ve diyabetik nöropatidir (2).
Homosistein, metionin metabolizmas› esnas›nda oluflan,
yap›s›nda sülfür bulunduran bir aminoasittir (3). Yüksek
homosistein konsantrasyonlar› altta yatan sebepten ba¤›ms›z olarak vasküler yap›ya ve fonksiyonuna bir çok
mekanizma ile zarar vermektedir. Bu mekanizmalardan
baz›lar›; endotelyal disfonksiyonu, trombosit aktivasyonu ve trombüs formasyonu, sitotoksik reaktif oksijen
radikalleri oluflumu, lipid peroksidasyonu, LDL-kolesterolün oksidasyonu ve vasküler düz kas proliferasyonudur (4-8). Çal›flmalar plazma homosistein seviyesindeki % 5 civar›ndaki bir art›fl›n dahi koroner, periferik
ve serebral damar hastal›¤›nda art›fla neden oldu¤unu
göstermifltir (9-11).
kg/boy(m2) cinsinden hesapland›.
Nöropati; klinik nöropati öyküsü, nöropati muayene bulgular›
ve elektrofizyolojik çal›flma ile tespit edildi. Elektrofizyolojik
de¤erlendirmede Medelec-MS 92 cihaz› ile polinöropati tan›s›
için üst ekstremitelerde medyan ve ulnar sinirlerde, alt ekstremitelerde fibular, posterior tibial ve sural sinirlerde motor sinir iletim h›z› (MNCV), bileflik kas aksiyon potansiyeli (CM
AP), motor sinir distal latans› (MNDL), motor sinir F dalgas›
(MNFW); duysal sinir aksiyon potansiyeli (SNAP), duysal sinir iletim h›z› (SNCV), duysal sinir distal latans› (SNDL) ölçüldü. Bununla birlikte i¤ne elektromiyografisi ekstremitelere
uyguland›. ‹ncelenen sinirlerde motor ve duysal sinirlerde distal latanslarda uzama, iletim h›zlar›nda yavafllama, aksiyon
potansiyellerin amplütüdünde düflme ve F dalgas› yan›tlar›nda
uzama veya elde edilememe patolojik olarak de¤erlendirildi.
Elektrokardiyografilerinde (EKG) patolojik Q dalgas› saptanan, miyokard infarktüsü öyküsü olan, koroner anjiografide %
50'den fazla koroner darl›¤› tespit edilen, koroner revaskülarizasyon uygulanan ya da miyokard stres testi (eforlu stres
EKG testi veya miyokard perfüzyon sintigrafisi) pozitif olarak
saptanan hastalar iskemik kalp hastas› olarak tan›mland›.
Hastalar›n kanlar› 12 saatlik açl›¤› takiben saat 09:00’da Becton Dickinson vacutainer jelli tüplere al›nd›. Kanlar 5000 rpm
h›z›nda santrifüj edilerek serumlar›na ayr›ld›. Glukoz, BUN,
kreatinin, total kolesterol, trigliserid, LDL-kol, HDL-kol, ürik
asit, ferritin, vit B12, folik asit çal›fl›ld›. Homosistein için ayr›lan serumlar Eppendorf tüplerine al›narak -20ºC’de donduruldu ve 6. ay›n sonunda derin dondurucuda saklanan serumlar
al›narak homosistein düzeyi çal›fl›ld›. Yöntem olarak "fluorescence polarization immunoassay (FPIA) (Imx System-Abbott)
kullan›ld›. Bu yöntem total homosisteini tiol, disülfit, mikst
disülfit ve proteine ba¤l› homosisteinin toplam› olarak vermektedir. Hiperhomosisteinemi açl›k plazma homosisteininin
15 µmol/L'in üzerinde olmas› olarak tan›mlanm›flt›r (3).
Tip 2 diyabette artm›fl kardiyovasküler hastal›k riski,
hipertansiyon, hiperlipidemi ve obezite gibi kan›tlanm›fl
risk faktörleri ile k›smen aç›klanabilir. Buna ek bir risk
faktörünün de diyabette kan›tlanmam›fl olmas›na ra¤men hiperhomosisteinemi oldu¤u bildirilmektedir (2,12).
Diyabetik nöropati farkl› klinik tablolar ile karfl›m›za
ç›kmakta olup bunlar içinde en s›k gözlenen distal simetrik sensoriomotor polinöropatidir. Bu tip nöropati
s›kl›kla sinsi bafllang›çl› ve progresif olabilen klinik
tablo olup, diyabete ba¤l› geliflen komplikasyonlar›n
önemli sorumlusudur. Daha önce yap›lan çal›flmalarda
tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ile plazma homosistein düzeyi aras›ndaki iliflki konusunda çeliflkili yay›nlar yap›lm›flt›r. Biz bu çal›flmam›zda tip 2 diyabetik hastalarda açl›k plazma homosistein düzeyleriyle diyabetin
kronik komplikasyonlar› aras›ndaki iliflkiyi araflt›rd›k.
Çal›flmada elde edilen bulgular de¤erlendirilirken, istatistiksel
analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences)
for Windows 10.0 program› kullan›ld›. Çal›flma verileri de¤erlendirilirken tan›mlay›c› istatistiksel metodlar›n (ortalama,
standart sapma) yan›s›ra niceliksel verilerin karfl›laflt›r›lmas›nda student t testi, Mann Whitney U test kullan›ld›. Hipertansiyon, nöropati ve iskemik kalp hastal›¤›na di¤er parametrelerin
etkisi lojistik regresyon analizi ile yap›ld›. Sonuçlar % 95'lik güven aral›¤›nda, anlaml›l›k p<0.05 düzeyinde de¤erlendirildi.
MATERYAL ve METOD
BULGULAR
Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi diyabet
poliklini¤ine Nisan 2002-May›s 2002 aylar› aras›nda baflvuran ADA kriterlerine göre tip 2 diyabet tan›s› konan (53’ü kad›n, yafl ortalamas› 56.9±9.2) 73 hasta baflvuru s›ras›na göre
seçilerek dahil edildi. Metabolik kontrolü kötü, kontrolsüz arteriyal hipertansiyon, konjestif kalp yetersizli¤i, kronik böbrek yetersizli¤i, serebrovasküler ve periferik arter hastal›¤› geçirmifl olan, karaci¤er fonksiyon testleri bozuk olan, metformin kullanan, vitamin B12 ve folik asit düzeyi düflük olan ve
70 yafl üzeri hastalar çal›flma d›fl›nda b›rak›ld›.
Çal›flmaya 53’ü kad›n, yafl ortalamas› 56.9±9.2 y›l olan
toplam 73 tip 2 diyabetik hasta (minumum 40-maksimum 70) dahil edildi. Diyabet süresi ortalama 75.3±
34.8 ay olarak belirlendi. Çal›flmay› oluflturan tip 2 diyabetik hasta grubu IKH, nöropati, arteriyal hipertansiyonu olan ve olmayan hastalar olarak alt gruplara ayr›ld›. Bu alt gruplar, homosistein düzeylerine göre birbiriyle karfl›laflt›r›ld›. Toplam 73 hastan›n 45’inde nöropati, 42’sinde hipertansiyon, 20’sinde iskemik kalp hastal›¤› tespit edildi.
Her hastan›n yafl›, diyabet süresi, hipertansiyon tan›s› olup olmad›¤› sorularak kaydedildi. Vücut kitle indeksleri (BMI)
153
Göztepe T›p Dergisi 19: 152-155, 2004
Nöropati saptanan hastalarda diyabet süresi daha uzun
(p=0.001), homosistein düzeyi (p=0.001) ve trigliserid
düzeyi daha yüksek (p=0.001), B12 vitamin düzeyiise
daha düflük (p=0.03) olarak belirlendi. Diyabetin süresi,
trigliserid, homosistein, T.kol/HDL oran›, B12 vitamini
ve HDL kolesterol düzeyleri ile nöropati aras›ndaki iliflkiyi de¤erlendirmek için lojistik regresyon analizi uyguland› (Tablo 1). Nöropati üzerinde öncelikle homosistein düzeyinin etkisi çok önemli bulundu, daha sonra da önemli bir etken olarak trigliserid görüldü. B12 vitaminin etkisi istatistiksel olarak anlaml›l›¤a yak›n olarak saptand›.
Hastalardan 20’sinde iskemik kalp hastal›¤› vard›. ‹skemik kalp hastal›¤› olanlarda yafl ortalamas› (p=0.02) ve
diyabet süresinin daha uzun (p=0.005), homosistein düzeyi (p=0.001) ve ürik asit düzeyinin (p=0.001) daha
yüksek oldu¤u belirlendi.
Hastalardan 42’sinde arteriyal hipertansiyon vard›. Arteriyal hipertansiyonu olan hastalarda yafl ortalamas›n›n
daha yüksek (p=0.002) ve diyabet süresinin daha uzun
(p=0.001), homosistein (p=0.001), ürik asit (p=0.001)
ve BUN düzeyinin (p=0.01) daha yüksek oldu¤u belirlendi. Tablo 2’de komplikasyonu olan ve olmayan hastalarda homosistein düzeylerinin karfl›laflt›r›ld›.
TARTIfiMA
Tip 2 DM’lu hastalarda, mortalite ve morbiditenin en
önemli nedenini kardiyovasküler hastal›klar oluflturmaktad›r (13). Tip 2 diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastal›k s›kl›¤›n›n fazla görülme nedeni arteriyal hiTablo 1. Lojistik regresyon analiz tablosu.
Trigliserit
Homosistein
B12
Constant
B
S.E.
Sig.(p)
Exp(B)
(ODSS) oran›
0.013
0.237
-0.002
-3.062
0.006
0.101
0.001
1.577
0.025
0.019
0.117
0.052
1.013
1.267
0.998
0.047
Tablo 2. Komplikasyonu olan ve olmayan hastalarda homosistein
düzeyinin karfl›laflt›r›lmas›.
Homosistein (Ort.±SD)
Nöropati
‹KH
Hipertansiyon
154
Var
Yok
p
13.45±3.49
15.38±3.53
14.29±3.14
10.80±2.72
11.32±2.71
10.06±2.14
0.001
0.001
0.001
pertansiyon, dislipidemi, obesite, sigara içimi gibi klasik risk faktörleriyle kesin olarak aç›klanamam›flt›r (13).
Bu durum araflt›rmac›lar› diyabete ba¤l› geliflen komplikasyonlar›n oluflumunu engellemek için homosistein gibi yeni risk faktörlerini saptamaya yönelik, prospektif
ve olgu kontrol çal›flmalar› yapmaya zorlam›flt›r. Diabetes mellitus prematür vasküler hastal›¤a yol açarak kardiyovasküler morbidide ve mortaliteyi art›r›r (13). Son
y›llarda plazma homosistein yüksekli¤inin kardiyovasküler risk faktörü oldu¤u yönünde önemli raporlar yay›nlanm›flt›r. Yüksek homosistein düzeyinin altta yatan
sebepten ba¤›ms›z olarak vasküler yap›ya ve fonksiyonuna bir çok mekanizma yoluyla zarar verdi¤i bildirilmifltir. Bu mekanizmalardan baz›lar›; endotel disfonksiyonu, trombosit aktivasyonu ve trombüs formasyonu,
sitotoksik reaktif oksijen radikalleri oluflumu, lipid peroksidasyonu, LDL-kolesterolün oksidasyonu ve vasküler düz kas proliferasyonudur (4-8).
1995'de Robinson’un yay›nlad›¤› çal›flma bulgular›na
göre, artan homosistein serum düzeyleri ile ‹KH risk art›fl› aras›nda pozitif bir korelasyon saptanm›flt›r (14). Bu
pozitif korelasyon homosistein ve ateroskleroz/‹KH
aras›nda doz-etki iliflkisinin kan›t›n› oluflturmaktad›r.
Araflt›rmac› grup, söz konusu doz-etki iliflkisinin ‹KH
ile kolesterol düzeyleri aras›ndaki basit iliflkiden daha
anlaml› oldu¤unu saptam›fllard›r. Bulgulara göre homosistein konsantrasyonundaki her 5 µmol/L’lik kademeli
art›fl ‹KH oluflum riskini % 240 oran›nda art›r›r (14).
Boushey ve ark.’n›n yapt›¤› bir meta analizde, homosisteindeki her 5 µmol/L art›fl›n ‹KH riskini erkeklerde
1.6, kad›nlarda ise 1.8 kat art›rd›¤› bildirilmifltir (15).
Ubbink ve ark., ateroskleroz ve homosistein düzeyleri
aras›ndaki iliflkiyi araflt›rmak üzere yapt›klar› çal›flmada, ‹KH olan 163 erkek olgunun total serum homosistein ve kolesterol düzeyleri ölçülerek koroner anjiyografi1eri yap›lm›flt›r (16). Olgular›n % 41.9'unda hiperhomosisteinemi saptanm›fl, iki veya üç koroner arteri t›kal›
olgularda ise homosistein düzeylerinin anlaml› biçimde
yüksek oldu¤u görülmüfltür. Elde edilen bulgular, serum homosistein düzeylerindeki yükselme ile t›kal› koroner damar say›s› aras›nda do¤ru orant›l› bir iliflki oldu¤unu da göstermektedir (16).
Von Eckardstein ve ark., yafllar› 36-65 aras›nda de¤iflen
‹KH olan 199 erkek olguyu incelemifller ve Ubbink
grubu bulgular›n› do¤rulam›fllard›r (17). Homosisteini
kardiyovasküler hastal›k risk faktörü olarak de¤erlendi-
A. Surardamar ve ark., Tip 2 diyabetik hastalarda nöropati ve plazma homosistein düzeyleri aras›ndaki iliflkinin de¤erlendirilmesi
ren araflt›r›c›lar ‹KH olan olgular›n homosistein düzeylerinin kontrollere k›yasla % 20 daha yüksek oldu¤unu
saptam›fllad›r. Ayn› zamanda homosistein düzeylerinin
daralan veya t›kanan koroner damar say›s›yla orant›l›
oldu¤unu, ancak serum kolesterol düzeyleriyle t›kal›
damar say›s› aras›nda orant›sal bir iliflki bulunmad›¤›n›
saptam›fllard›r (17).
Yvo ve ark., 85 tip 2 DM’lu hasta üzerinde yapm›fl olduklar› çal›flmada, açl›k homosistein düzeyi ile ‹KH ve
arteriyal hipertansiyon aras›nda iliflki oldu¤unu saptam›fllard›r. Fakat ayn› çalflmada, nöropati ile homosistein
aras›nda iliflki saptanmam›flt›r (18). Biz de çal›flmam›zda
‹KH ve arterial hipertansiyonu olan hastalarda homosistein düzeyini, ‹KH ve arterial hipertansiyonu olmayan
hastalara göre daha yüksek bulduk. Smulders ve ark.’n›n yapt›¤› çal›flmada, tip 2 diyabetli hastalarda, açl›k
total homosistein konsantrasyonu ile ‹KH aras›nda iliflki saptan›rken nöröpati ile iliflki bulunmam›flt›r (19).
Homosisteinin vasküler endotel hücreler üzerinde toksik etkisi saptand›¤›ndan beri homosistein ve tip 2 diyabetik hastalarda görülen nöropati prevalans› aras›ndaki
iliflki araflt›r›lmaktad›r. Günümüze kadar az say›da yap›lm›fl klinik çal›flmada farkl› sonuçlar elde edilmifltir.
Tip 2 diyabetik hastalarda görülen diyabetik sensoriomotor periferik nöropati prevalans›n›n homosistein seviyesi ile anlaml› iliflkisi oldu¤unu saptayan çal›flmalar
oldu¤u gibi, diyabetik sensoriomotor periferik nöropati
ile homosistein seviyesi aras›nda anlaml› iliflki saptanmay›p, sadece diyabetik otonom nöropati ile homosistein seviyesini iliflkili bulan çal›flmalar da vard›r (20-23).
Bundan dolay›d›r ki, tip 2 diyabetli hastalarda hiperhomosisteinemi riskinin erkenden fark›nda olunmal›d›r,
çünkü bu durum tedavi edilebilir bir özelliktir. Sonuç
olarak, tip 2 diyabetik hastalarda homosistein seviyesini
düflürmeye yönelik tedaviler nöropatiyi geriletebilece¤i
bilinmemekle beraber, koroner kalp hastal›¤› üzerinde
olumlu etkileri olabilir. Bu tedavinin sonucu olarak da
kardiyovasküler mortalitenin azalabilece¤i sonucuna
var›labilir (25). Bu sorulara yan›t bulabilmek için daha
fazla prospektif çal›flmalara ihtiyaç vard›r.
KAYNAKLAR
1. Altuntafl Y: Diabetes mellitusun tan›m›, tan›s› ve s›n›flamas›. Her
Yönüyle Diabetes Mellitus, edt. Yenigün M. 2’inci bask›. Nobel T›p, ‹stanbul 51-62, 2001.
2. Kolo¤lu S: Diabetes mellitus. Temel ve Klinik Endokrinoloji, edt.
Kolo¤lu S. 1’nci bask›, Medical network, Ankara 367-386, 1996.
3. Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, et al: Total homocysteine in
plasma or serum methods and clinical applications. Clin Chem 39:17641779, 1993.
4. Lentz SR, Sobey CG, Piegors DJ, et al: Vascular dysfunction in
monkeys with diet induced hyperhomocyst(e)inemia. J Clin Invest
98:24-29, 1996.
5. Celermajer DS, Sorensen K, Ryalls M, et al: Impaired endothelial
function occurs in the systemic arteries of children with homozygous
homocystinuria but not in their heterozygous parents. J Am Coll Cardiol
22:854-858, 1993.
6. Van den Berg M, Boers GH, Franken DG, et al: Hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral
arterial occlusive disease. Eur J Clin Invest 25: 176-181, 1995.
7. Rowley DA, Halliwell B: Superoxide-dependent formation of
hydroxyl radicals in the presence of thiol compounds. FEBS Lett
138:33-36, 1982.
8. Heinecke JW, Kawamura M, Suzuki L, et al: Oxidation of low
density lipoprotein by thiols: superoxide-dependent and -independent
mechanisms. J Lipid Res 34:2051-2061, 1993.
9. Ueland PM, Refsum H: Plasma homocysteine, a risk factor for vascular disease plasma levels in health, disease, and drug therapy. J Lab
Clin Med 114:473-501, 1989.
10. Mc Cully KS: Homocysteine and vascular disease. Nat Med 2:386389, 1996.
11. Kang SS, Wong PW, Malinow MR: Hyperhomocyst(e)inemia as a
risk factor for occlusive vascular disease. Ann Rev Nutr 12:279-298,
1992.
12. Labovitz HE: Diagnosis and classification of diabetes mellitus.
Therapy for diabetes mellitus and related disorders. In: American
Diabetes Association Clinical Education Series. Edt. Labovitz HE. 3 st
edition. Virginia 4-7, 1998.
13. O¤uz A: Diabetes mellitus ve ateroskleroz. Her Yönüyle Diabetes
Mellitus, edt Yenigün M. 2’inci bask›. Nobel T›p, ‹stanbul 697-711, 2001.
14. Nygard O, Vollset SE, Refsum H, et al: Total plasma homocysteine and cardiovasculer risk profile. The Hordoland Homocysteine
Study. JAMA 274:1526-1533, 1995.
15. Boushey Cl, Beresford SAA, Omen GS, et al: A quantitative assessment of p1asma homocyst(e)ine as a risk factor for vascular disease.
Probable benefits of increasing folate intakes. JAMA 274:1049-1057,
1995.
16. Ubink JB, Van der Merwe A, Vermack WJH, et al: Homocysteinemia and response to vitamin supplements. Clin Investig 71:993998, 1993.
17. Graham I M, Daly LE, Refsum HM, et al: Plasma homocysteine
as a risk factor for vasculer disease: the European concorded action project. JAMA 277(22):1775-1781, 1997.
18. Smulders YM, Rakic M, Salaats EH, et al: Fasting and post-methionine homocysteine levels in NIDDM. Determinants and correlations
with retinopaty, albuminuria, and cardiovasküler disease. Diabetes Care
22(1):125-132, 1999.
19. Smulders Y M, Brower CB, Silberbusch J: Is plasma homocysteine related to albumin excretion rate in patients with diabetes mellitus.
Diabetologia 42:382-383, 1999.
20. Ambrosch A, Dierkes J, Lobmann R, et al: Relation between
homocysteinemia and diabetic neuropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 18(3):185-192, 2001.
21. Sally R, Raymond E: Total homocysteinemia. Metabolism
48:1049-1101, 1999.
22. Cohen A, Effer BW, Stabler S, et al: Increasing homocysteine levels and diabetic autonomic neuropathy. Auton Neurosci 87(2-3):268273, 2001.
23. Hyperhomocysteinaemia is not related to risk of distal somatic polyneuropathy. The Hoorn Study. J Intern Med 246(6):561-566, 1999.
24. Hoogeven EK, Kostense PJ, Jakobs C, et al: Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow up of the Hoorn study. Circulation 101(13):1506-1511, 2000.
25. Buysschaert M, Dramis AS, Wallemacq PE, et al: Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopaty,
nephropaty and insulin resistance. Diabetes Care 23:1816-1822, 2000.
155