KRONIK OBSTRÜKTIF AKCIĞER HASTALIĞINDA FARMAKOLOJIK

KRONIK OBSTRÜKTIF AKCIĞER HASTALIĞINDA FARMAKOLOJIK TEDAVILER
Doç. Dr. Öznur AKKOCA YILDIZ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA
Pharmacologic Therapy for Chronic Obstructive Pulmonary Disease
Anahtar Kelimeler: Akciğer hastalığı, kronik obstrüktif, farmakolojik tedavi
Key Words: Pulmonary disease, chronic obstructive, pharmacologic therapy
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), kronik öksürük, balgam çıkarma ve nefes darlığı
gibi şikayetlerle karakterize bir kronik hava yolu obstrüksiyonudur. Kronik, genellikle
irreversibl ve progresif bir hastalıktır. Hastanın efor kapasitesini azaltır, yaşam kalitesini
etkiler, çeşitli komplikasyonlara neden olur ve mortalitede anlamlı artışlarla gider. KOAH,
dünyada morbidite ve mortalitesi giderek artmakta olan önemli bir sağlık problemidir.
"The Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD)", KOAH'a küresel girişim;
Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü ve Dünya Sağlık
Örgütü'nün görüşleri dikkate alınarak, KOAH tanısı ve tedavisinde uluslararası çabaları
standartlaştırmak için kurulmuştur. İlk kez 2001 yılında, bu hastalığın tanısı, tedavisi ve
korunmasına yönelik raporlarını yayınlayan topluluk, daha sonra, yapılan son çalışmalara
dayanarak, 2003 yılında hastalığın sınıflandırılması ve tedavisindeki yeni önerilerini de
ekleyerek tekrar yayınlamışlardır.
KOAH'ın tedavisinden beklenen hedefler şunlardır;
• Hastalığın progresyonunun engellenmesi,
• Semptomların azaltılması,
• Egzersiz toleransının artırılması,
• Yaşam kalitesinin düzeltilmesi,
• Komplikasyonların önlenmesi ve tedavisi,
• Mortalitenin azaltılması.
Stabil KOAH'da tedavi yaklaşımları aşağıda sıralanmıştır;
1. Hastanın eğitimi,
2. Risk faktörlerinin azaltılması; sigaranın bırakılması, çevresel ve mesleksel maruziyetin
azaltılması,
3. Farmakolojik tedavi,
a. Bronkodilatör tedavi,
b. Antiinflamatuvar tedavi,
c. Diğer farmakolojik tedaviler.
4. Nonfarmakolojik tedaviler; rehabilitasyon, oksijen tedavisi, ventilatör desteği, cerrahi
yöntemler.
Bu yazıda stabil KOAH'da uygulanan farmakolojik tedavi yaklaşımlarından bahsedilecektir.
KOAH'da farmakolojik tedavi, semptom kontrolü ve semptomların önlenmesi, atakların
sıklığının ve şiddetinin azaltılması, sağlık durumunun ve egzersiz toleransının artırılması
amacıyla uygulanır. Bu tedavilerin, KOAH'ın uzun dönem görülen akciğer fonksiyonlarındaki
kötüleşmeyi engelleyemediği görülmüştür.
1. BRONKODİLATÖR TEDAVİLER
Bronkodilatör ilaçlar, halen KOAH tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardır. Hava yolu düz kas
tonüsünü etkileyerek bronkodilatasyon sağlarlar. KOAH'da bronkodilatör tedaviler hem
fizyolojik olarak ölçülebilen hem de klinik olarak değerlendirilebilen etkilere neden olmaktadır.
KOAH'da bronkodilatör tedavinin etkileri şunlardır;
a. Fizyolojik etkiler:
• FEV1 ve FVC'de artma (minimal olarak),
• İstirahat ve dinamik hiperinflasyonda azalma,
• VO2 maks ve yürüme kapasitesinde artma (kısıtlı oranda).
b. Klinik etkiler:
• İstirahat ve egzersiz dispnesinde azalma,
• Egzersiz kapasitesinde artma (kısıtlı oranda),
• Gece semptomlarında azalma.
Bronkodilatör tedaviler KOAH'da;
• Gerektiğinde uygulanmak üzere (semptomlar arttığında kurtarıcı olarak)
veya
• Düzenli olarak almak üzere (semptomları azaltmak ve önlemek, kontrol altına almak için)
uygulanan majör ilaçlardır.
Antikolinerjik İlaçlar
Antikolinerjik ilaçlar; Datura stromonium bitkisinin yaprak ve köklerinin "astma sigarası"
olarak 20. yüzyılın son çeyreğinde hava yollarının otonomik innervasyonu ve kolinerjik
mekanizmaların daha iyi anlaşılmasıyla ve yan etkileri düşük antikolinerjik ilaçların
geliştirilmesiyle, bu ilaçların KOAH'da kullanımı artmıştır. Bunlar; ipratropium bromid,
oksitropium bromid ve son geliştirilen tiotropium bromiddir.
Etki mekanizması: Hava yolları oldukça zengin bir kolinerjik innervasyona sahiptir. Kolinerjik
sinirler asetilkolin yoluyla muskarinik reseptöre etki eder. Bu muskarinik reseptörler hava
yollarında özellikle santral yerleşimlidir. M3; düz kas hücresi ve submukozal bezlerde
bulunur. M1 ve M3, bronkokonstrüksiyon ve submukozal bezlerin uyarımından sorumlu iken,
M2 (otoreseptör) nöral iletide negatif "feedback" mekanizmasıyla etkili olur. Sağlıklı bir kişide
bazal kolinerjik innervasyon, bazal motor tonüsü sağlar, reversibl özelliktedir. Bu nedenle
hava yolu daralmasının tek reversibl komponentidir. KOAH'da oluşan bronkokonstrüksiyon
ve mukus hipersekresyonda kolinerjik sistemin rolü oldukça fazladır. Antikolinerjikler
muskarinik reseptörleri bloke ederek, uyarı geçişini engeller (vagal blokaj yaparlar). AK'nin
kompetatif agonistidir. İpratropium bromid ve atropin gibi nonselektif muskarinik antagonistler
M1 ve M3'ün yanı sıra M2'yi de inhibe eder, bu nedenle AK salınımını artırır, kas
hücresindeki muskarinik inhibisyonu azaltabilirler. M1 ve M3'e yüksek afinite gösteren M2'ye
ise düşük afinitesi olan veya olmayan antikolinerjikler KOAH tedavisinde ideal olan ilaçlardır.
Yeni geliştirilen tiotropium bromid bu özelliklere sahip bir antikolinerjiktir. Tiotropium bromid;
potent, uzun süreli etkili, selektif muskarinik reseptör antagonistidir. Reseptör afinitesi
ipratropium bromidden 10 kat daha fazladır. Tiotropium bromid ve ipratropium bromid M1 ve
M3 reseptörlere aynı hızda bağlandıkları halde tiotropium reseptörlerden 100 kat daha yavaş
ayrılır, bu nedenle uzun süreli etki gösterir. Öte yandan M2 reseptörlerinden ayrılması
oldukça hızlıdır, böylece M2 inhibisyonu bu ilaçta görülmez.
Tedavideki yeri: KOAH'da hava yolu obstrüksiyonunun tek reversibl komponenti kolinerjik
tonüsün artışıdır. Bu nedenle antikolinerjikler KOAH'da oldukça etkili bronkodilatörlerdir.
İpratropium bromid doz bağımlı bronkodilatasyon sağlar, inhalasyon sonrası 5-30 dakika
içinde etkisi başlar, 60-120 dakikada maksimum etkisi görülür. Altı-sekiz saat kadar etkisi
devam eder. Oksitropium bromidin maksimum etkisi 20-120 dakika içinde görülür ve yedidokuz saat kadar devam eder. Tiotropium bromidin etkisi ise 30-60 dakikada başlar, 90-120
dakika içinde zirve yapar ve etki 24 saat sürer. Antikolinerjiklerin KOAH tedavisinde inhaler
formları ve günlük dozları Tablo 1'de izlenmektedir. Ülkemizde halen sadece ipratropium
bromidin nebülizatör solüsyonu ve tiotropiumun KTİ formu bulunmaktadır.
Antikolinerjiklerin KOAH tedavisindeki etkinliğine yönelik çok fazla sayıda çalışma mevcuttur.
KOAH'da klinik olarak düzelmeye, spirometrik olarak FEV 1'de ve özellikle hiperinflasyon
parametrelerinde değişikliklere, egzersiz dispnesinde azalmaya, egzersiz kapasitesinde
kısmen artışa, yaşam kalitesinde artışa, atak sayısında azalmaya neden olmaktadırlar.
Tiotropium bromid: Uzun etkili, selektif bir antikolinerjiktir. KOAH tedavisindeki yerine ilişkin
yapılan çalışmalarda gösterilmiştir ki; tiotropium KOAH tedavisinde önemli seçeneklerden
birisidir. Tashkin ve Kesten tarafından yapılan tiotropiuma akut cevap veren ile vermeyen
hastaların uzun dönem tedavi sonuçlarının değerlendirildiği retrospektif çalışmada; bir yıl
sonunda sabah ilaç öncesi FEV1 değerinin, dispne skalasının (TDI) ve yaşam kalite
indeksinin (SGRQ) her iki grupta da anlamlı düzeldiği gösterilmiştir. Sonuç olarak yazarlar,
KOAH'da tiotropiumun, akut cevabın olup olmamasından bağımsız olarak tedavide oldukça
başarılı bir ilaç olduğunu ileri sürmüşlerdir. Fonksiyonel olarak alınan yanıt, salbutamol
kullanımını gerektiren ataklar ve güvenirlik bakımından ipratropium bromidden daha üstün
olduğu gösterilmiştir.
Günde tek doz uygulanımı, hasta uyumunun iyi olması, güvenirliliği ve tedaviye yanıtı ile
gelecekte KOAH tedavisinde tiotropium önemli bir seçenek olabilir.
GOLD'da uzun etkili bronkodilatörler KOAH'ın tüm evrelerinde önerilen bronkodilatörlerdir.
Yan etkiler: Mukozadan minimal oranda absorbe edildiklerinden sistemik yan etkileri çok
fazla görülmez, genellikle güvenle uygulanırlar. %6'dan az oranlarda ağızda kuruluk ve
metalik tat, %10 oranında hafif öksürük görülebilir. Prostatizm, mesane boynunda
obstrüksiyon, konstipasyon ve glokomda artış bildirilmiştir. İnhalasyon tekniğinin doğru
uygulanmaması sonucu akut glokom semptomlarının artmasına neden olabilir.
b2-Agonist İlaçlar
b2-agonistler, kısa etkili ve uzun etkili formları ile halen KOAH tedavisinde kullanılmakta olan
bronkodilatör ilaçlardır. Kısa etkili b 2-agonistler; salbutamol ve terbutalin, uzun etkililer;
formoterol ve salbutamoldür.
Etki mekanizması: Hava yolu düz kaslarında sempatik innervasyon olmamasına rağmen,
düz kas hücresi membranında bulunan b 2-reseptörlerin dolaşımda bulunan katekolaminler
tarafından uyarılmasıyla kas kontraksiyonu engellenir, bronkodilatasyon sağlanır. Bu b 2reseptörler akciğer dokusunda yoğun bir şekilde bulunur; hava yolu damar düz kas
hücrelerinde, epitel hücrelerinde, salgı bezlerinde ve alveollerde bulunur. b 2-agonistler, hava
yolu düz kas hücresi membranında yer alan bu b 2-reseptörleri aktive ederek
bronkodilatasyona sebep olur. b2-reseptörlerin aktive olmasıyla stimüle edici G proteinler
(Gs) uyarılır. Bu proteinler adenil siklaz (AC) yoluyla hücre içindeki adenozin 5' trifosfatın
(ATP), siklik adenozin 3'-5' monofosfata (cAMP) çevrilmesine neden olur. cAMP, protein
kinazın (PK) aktifleşmesini sağlar. Aktif PK'da; hücre içinde çeşitli proteinlerin
fosforilizasyonuna neden olur. Miyozin hafif zincir kinaz fosforilizasyonu, fosfoinositid
hidrolizisinin inhibisyonu ve kalsiyum (Ca++) bağımlı potasyum (K+) kanallarının aktivasyonu
ve K+'un dışarı atılmasına yol açar. PK aktivasyonu, önemli olarak, hücre içindeki Ca ++'un
hücre dışına çıkmasına veya sarkoplazmik retikulum (SR) içine alınmasına, böylece hücre içi
Ca++'un azalmasına yol açarak düz kas relaksasyonuna neden olur. Öte yandan, Gs, cAMP
yolundan bağımsız olarak, K+ kanallarının aktivasyonunu sağlayarak hücre içindeki Ca ++'u
azaltır.
Tedavideki yeri: Bronkodilatör tedavinin KOAH'da düzenli olarak uygulanmasının KOAH
seyrinde değişiklik yaptığına dair bir kanıt bulunamamıştır. Aralıklı şikayetleri olan hastalara
hızlı olarak etkileşim görülmesi nedeniyle "gerektiğinde" kısa etkili b2-agonistlerin verilmesi
uygun olur. Kısa etkili b2-agonistler, her ne kadar etkisinin KOAH'da astımdan daha yavaş
başladığı gösterilse de, hızlı aktiviteleri nedeniyle dakikalar içinde yanıt alınmasına neden
olur, bu etki 15-30 dakika içinde zirve yapar ve dört-altı saat kadar da devam eder. İnhaler
veya sistemik olarak verilebilir fakat genellikle inhaler formları tercih edilir
(Tablo 2). Uzun etkili b2-agonistler düzenli tedavi ihtiyacı olan orta-ileri dereceli KOAH
olgularında uygulanmalıdır. Bu hastalarda uzun süreli bronkodilatasyon etkileri, uygulama
kolaylığı ve uyumu artırması nedeniyle kısa etkili b 2-agonistlere göre daha çok tercih edilir.
Formoterolün etkisi dakikalar içinde başlarken, salmeterolün etkisi 20-30 dakika içinde
başlar. Formoterolün bu açıdan akut etki gerektiğinde de uygulanabileceği bildirilmektedir.
Etki her ilaç içinde iki saatte zirveye çıkar ve yaklaşık olarak 12 saat kadar devam eder.
Salmeterol ve formoterolün, KOAH tedavisindeki etkinliğini göstermeye yönelik yapılan
çalışmalarda, her iki ilacın benzer derecelerde etkili oldukları bulunmuştur. Fonksiyonel
yanıtlarla korele olmayan ölçüde gece ve gündüz semptomlarında anlamlı azalmalar dikkati
çekmektedir. Özellikle yapılan dispne skalaları ile (MRC ve BDI) hastaların dispnesinde
azalma belirgin olarak izlenmektedir. Öte yandan bu bronkodilatörlerin yapılan anketlerle
(SGRQ) yaşam kalitesini düzelttiği görülmektedir.
Yan etkiler: Tremor (ellerde), çarpıntı, baş ağrısı, hipokalemi, hiperglisemi,
hiperkolesterolemi, kas krampı, paradoksal bronkospazm, ürtiker ve kardiyotoksisite
görülebilir. Kardiyotoksisite; taşikardi, kan basıncı değişiklikleri, supraventriküler ve
ventriküler prematüre atımlar şeklinde ortaya çıkabilir. Bu yan etkiler sıklıkla, sistemik
kullanım veya çok yüksek doz inhaler kullanımlar sonrası görülebilmektedir. Uzun etkili b 2agonistlerle yapılan çalışmalarda genellikle hasta tarafından iyi tolere edildikleri gözlenmiştir.
Yapılan bir çalışmada %3 oranında hastada ilaca devam edememe, %6.4 oranında tremor,
%2.5 oranında da baş ağrısı bildirilmiştir.
Metilksantinler
KOAH tedavisinde teofilin yıllardır kullanılmasına rağmen 1990'lı yıllardan sonra daha yeni
bronkodilatörlerin bulunması ve tedaviye girmesi, teofilinin tedavi aralığının darlığı, düşük
etkinlik oranları ve yan etkileri gibi birtakım faktörler nedeniyle önemi giderek azalmış ve
üçüncü seçenek bronkodilatör ilaçlar haline gelmiştir. Fakat son yıllarda bu ilaçların etki
mekanizmalarında yeni görüşlerin ortaya atılmasıyla, özellikle antiinflamatuvar etkilerinin ileri
sürülmesiyle, tekrar üzerinde tartışılan ilaçlar olmaya başlamıştır. Metilksantinler; teofilin,
aminofilin ve 1,3 dimetilksantinlerdir. Diğerleri; teobramin (3,7 dimetilksantin) ve kafein (1,3,7
trimetilksantin)'dir. Enprofilin ise araştırma safhasında olan potent bir bronkodilatördür.
Etki mekanizması: Metilksantinlerin bronkodilatasyonda hücresel etki mekanizmaları tam
olarak bilinmemektedir. Birkaç mekanizmanın bundan sorumlu olduğu düşünülmektedir
(Tablo 3). Metilksantinler fosfodiesteraz enzimini nonselektif olarak inhibe ederek hücre içi
cAMP konsantrasyonunu artırırlar ve düz kas relaksasyonu yaparlar. Birkaç adet
fosfodiesteraz enzim reseptörünün varlığı bilinmektedir, teofilin bunlardan Tip III ve Tip IV'ün
inhibisyonuyla cAMP'yi, Tip V'in inhibisyonuyla cGMP'yi artırır. Aktifleşen protein kinaz A ve
G yoluyla bronkodilatasyon sağlanır. Teofilinin etkisi nonselektiftir. Teofilin aynı zamanda
cAMP seviyesindeki artışla kalsiyum ile aktive olan potasyum kanallarının da açılmasına
neden olur. Hava yolu epitel hücresinden su transportunu sağlayarak ve siliyer vuru sıklığını
artırarak, mukosiliyer klerens mekanizması üzerine de olumlu etkileri vardır. Teofilin,
transmembran kalsiyum hareketiyle diyafragma kontraktilitesini artırır.
Tedavideki yeri: Metilksantinlerin KOAH olgularındaki faydalı etkileri sadece bronşiyal düz
kas hücrelerindeki relaksasyon etkisiyle sınırlı değildir. Aynı zamanda mukosiliyer transportu
artırırlar, mediatör salınımını inhibe eder, pulmoner vazodilatasyon sağlar, sağ ventrikül
ejeksiyon fraksiyonunu artırır, diyafragmatik kontraktiliteyi artırır (hiperinflasyon ile kısalmış
diyafragma kası üzerine etkilidir), santral stimülasyonla ventilasyonu düzeltir, hava hapsini ve
dispneyi azaltır, egzersiz performansını artırır.
Metilksantinler, b2-agonistler ve antikolinerjik ilaçlara göre daha az bronkodilatör etkiye
sahiptir, bu etkileri doz bağımlıdır. Bronkodilatör etki sağlamak için gerekli olan serum
seviyeleri 8-15 µg/mL arasındadır. Nadiren 16-20 µg/mL seviyelerinde bronkodilatasyon
sağlanır, fakat yan etki ve ilaç toksisitesi yönünden iyi takip gerektirir. Antiinflamatuvar ve
diyafragma kontraktilitesini arttırıcı etkisi ise daha düşük serum seviyelerinde (5-10 µg/mL)
görülebilir. Teofilin ve aminofilin oral veya parenteral yolla uygulanır. Parenteral olarak,
intravenöz yolla uygulamada önerilen doz daha önceden teofilin almıyorsa 5-6 mg/kg,
yükleme dozu 30 dakika süre ile uygulanır ve idame olarak 0.5 mg/kg/saat dozunda yeterli
serum seviyesi sağlanana kadar devam edilir. Aminofilinin dozu, teofilin/0.8 olacak şekilde
ayarlanır. Bu doz uygulama, yükleme ve idamesiyle atak durumunda uygulanacak veya
gerektiğinde uygulanacak dozlama şemasıdır. Hasta stabilleştikten sonra uzun etkili oral
teofilinlerle tedaviye 10 mg/kg/gün dozuyla, belli aralıklarla (6-12 ay) serum seviyesi kontrol
edilerek doz ayarlaması yapılarak devam edilir. Tedavi sırasında ilacın etkili serum seviyesini
ve stabil kalmasını sağlamada teofilinin yavaş salınımlı preparatları oldukça kullanışlıdır.
KOAH'da yapılan çalışmalarda tedavinin 2-12 haftasında stabil serum seviyelerinin
sağlandığı gösterilmiştir
(Tablo 4).
Sonuç olarak metilksantinler stabil KOAH tedavisinde bronkodilatör olarak kullanılan üçüncü
seçenek ilaçlardır. Özellikle antikolinerjikler ve b 2-agonistlerle semptomları kontrol altına
alınamayan veya bu ilaçların kullanım formlarına (inhaler) koopere olamayan veya yan
etkileri nedeniyle kullanamayan hastalarda tek başına veya kombine olarak kullanılması
önerilmektedir.
Yan etkiler: Genellikle 20 µg/mL'nin üstündeki konsantrasyonlarda görülmektedir. Gastrik
irritasyon, bulantı, kusma, gastroözefageal reflü, ishal, tremor, baş ağrısı, huzursuzluk, uyku
bozukluğu, epileptik atak, felç ve kardiyak aritmiler yapabilir. Gastrik irritasyona bağlı
şikayetler ve tremor daha sıklıkla tedavi dozlarında görülmekle beraber, aritmi, konvülziyon
veya ölüm gibi yan etkiler özellikle artan serum seviyelerinde görülmektedir ve bunlar yüksek
riskli komplikasyonlardır.
2. ANTİİNFLAMATUVAR TEDAVİLER
Glikokortikosteroidler
KOAH'da hava yollarındaki kronik inflamasyonun gösterilmesi ile kortikosteroidlerin bu
hastalıkta kullanılabileceği ileri sürülerek bu alandaki çalışmalar artırılmıştır. Fakat
KOAH'daki inflamasyonun özellikleri, astımda gelişen inflamasyondan birtakım farklılıklar
içermektedir. KOAH'da hava yolları, parankim, vasküler yapıda nötrofil, makrofaj ve Tlenfositler (CD8+)'in hakim olduğu bir inflamasyon izlenir. Kortikosteroidler astımdaki,
eozinofillerin hakim olduğu inflamasyonda oldukça potent etki gösterirler, KOAH'da ise
nötrofillerden hakim bir inflamasyon olması nedeniyle kortikosteroidlerin bu inflamasyonda
çok etkili olamayacağı beklenebilir. Ayrıca, kortikosteroidler periferik nötrofil sayısını, bu
hücrelerin apopitozisini engelleyerek artırır. Yapılan bazı çalışmalarda, inhaler kortikosteroid
tedavisi sonrası bronkoalveoler lavajda nötrofil sayısında azalma tespit edilmemiştir. Yüksek
doz inhaler kortikosteroid tedavisi sonrası sitokin konsantrasyonunda ve proteaz
seviyelerinde azalma gösteren çalışmaların yanı sıra, bu azalmanın izlenmediği çalışmalar
da yayınlanmıştır. Bu konuda yapılan yeni çalışmalarla, KOAH'ın steroide rezistansı histon
deasetilaz (HDAC) aktivitesinin azalması ile açıklanmaktadır. Kortikosteroidler, glikokortikoid
reseptörlere bağlanarak ve aktive ederek HDAC aktivitesini düzeltmekte ve inflamatuvar gen
sentezini engellemektedir. Zira HDAC aktivitesi artınca, histon asetilasyonu ve bunun sonucu
gelişen inflamatuvar gen transkripsiyonu baskılanmaktadır. Fakat bu olgularda artan oksidatif
stres HDAC aktivitesini belirgin olarak azaltmaktadır. Bu nedenle KOAH'da kortikosteroidlerin
antiinflamatuvar etkilerine karşı bir rezistans olacağı düşünülmektedir. Teofilin ise, HDAC
üzerine direkt etkilidir, bu nedenle KOAH'da oksidatif stres ve sigaranın HDAC'ye olan
etkisini azaltacağı, böylece kortikosteroidlere olan yanıtı iyileştirebileceği ileri sürülmüştür.
Teofilin ve kortikosteroidlerin birlikte kullanımı sinerjistik olarak inflamatuvar gen sentezini
baskılayabilir. Fakat bu konuda yapılacak geniş çaplı, daha fazla klinik çalışmalara ihtiyaç
vardır.
Tedavideki yeri: Stabil KOAH'da inhaler kortikosteroidlerin kısa ve uzun süreli kullanımının
gerekliliği, yıllardan beridir açıklık kazanmamıştır. Uzun süreli kullanımının sonuçlarını
değerlendiren dört büyük çalışmada farklı inhaler kortikosteroidler, farklı dozlarda ve farklı
şiddetteki KOAH olgularına benzer sürelerde (3-3.3 yıl) verilmiştir. Bunlardan Vestbo ve
arkadaşlarının çalışmasında; semptomlar ve ataklar üzerine tedavinin yararı gözlenmemiş ve
hafif ve orta dereceli KOAH'da uzun süreli inhaler kortikosteroidlerin tedavide rolünün
olmadığı bildirilmiştir. EUROSCOP çalışmasında (Pauwels ve arkadaşları) üç yıl süreyle 800
µg budesonid uygulanmış, olguların yıllık FEV 1 düşüşünde azalma tespit edilmiştir. Sigara
içen hafif KOAH'lı olgularda uzun süreli inhaler kortikosteroidlerin akciğer fonksiyonları
üzerine oldukça küçük bir etkisinin olduğu ifade edilmiştir. "The Lung Health Study Research
Group" tarafından yapılan çalışmada da, 40 ay süreyle 1200 µg/gün triamcinalon tedavisi ile
klinik takiplerinde semptomlarda belirgin azalma ve solunum problemleri nedeniyle hekime
başvurma oranında azalma görülmüştür. Kortikosteroidlerin KOAH progresyonunu
engellemediği, fakat klinik olarak bazı iyileşmelere neden olduğu bildirilmiştir. ISOLDE
(inhaled steroids in obstructive lung disease) çalışmasında üç yıl süreyle verilen flutikazon
(1000 µg/gün) sonrası yıllık FEV1 düşüşüne belirgin etkinin olmadığı, atak sayısında %25
oranında azalma ve yaşam kalite indeksinde (SGRQ) bir miktar düzelme gözlenmiştir.
Yazarlar, orta-ileri KOAH'da uzun süreli yüksek doz inhaler kortikosteroid tedavinin olgularda
klinik olarak düzelmeye neden olduğunu bildirmişlerdir.
Tablo 5'te KOAH tedavisinde kullanılan inhaler kortikosteroidler izlenmektedir.
Çeşitli çalışmalarda farklı dozların kullanıldığı inhaler kortikosteroidlerin KOAH'da; özellikle
yüksek dozlarda daha etkili olduğu ileri sürülmektedir. Günde en az 1 mg flutikazon veya
1200 µg budesonid veya 2-3 mg beklometazon KOAH tedavisinde uygulanabilecek dozlar
olarak bildirilmektedir.
Stabil KOAH'da uzun süreli oral kortikosteroid tedavisinin; uzun dönemdeki yararlarına dair
kanıtların olmaması, yan etkilerinin fazlalığı (gelişen miyopatinin, kas güçsüzlüğü,
fonksiyonel kayıp ve solunum yetmezliğine neden olması) nedeniyle, özellikle iki haftayı
geçen oral tedaviler önerilmemektedir.
2001 yılı GOLD raporlarında; uzun süreli inhaler kortikosteroid tedavisinin; kısa süreli steroid
tedavisine spirometrik yanıtı olan semptomatik KOAH olgularında, FEV1'i %50'nin altında
olan olgularda (orta-ileri dereceli) ve antibiyotik ya da oral kortikosteroid tedavisi gerektiren
sık atakları olan olgularda uygulanması gerektiği bildirilmiştir. Fakat yenilenen raporlarda
(2003); uzun süreli inhaler steroid tedavisinin özellikle ileri ve çok ileri gruplara (yani bir
önceki sınıflandırmada Evre IIB ve Evre III olan olgulara) ve tekrarlayan atakları olan olgulara
verilmesi önerilmiştir.
Yan etkiler: İnhaler kortikosteroidlerin yan etkileri genellikle tolere edilebilir. Boğazda yanma
hissi, ses kısıklığı, öksürük en sık görülen lokal yan etkilerdir. Uzun süreli uygulanımlar
sonrası periorbital dermatit ve oral kandidiyazis gelişebilir. Fakat yüksek doz uygulanımı
sonrası bazı sistemik yan etkiler görülebilmektedir. Ciltte incelme, adrenal süpresyon, kemik
mineral dansitesinde azalma, katarakt ve glokom gibi yan etkiler bildirilmiştir.
Teofilin
Teofilin bronkodilatör etkisinin yanı sıra antiinflamatuvar etki mekanizmalarındaki
gelişmelerle, KOAH'da gelecekte tedavinin bu yönüyle de çok tartışılacak bir ilaçtır.
Teofilinin düşük dozlarda, KOAH'da antiinflamatuvar etkisi gösterilen ilk ilaç olduğu ve
hastalığın progresyonunu önleyebileceği iddia edilmektedir. Ayrıca, teofilinin KOAH'da
görülen steroid rezistansını ortadan kaldırarak kortikosteroidlerin inflamasyona olan etkisine
izin verdiğinden, gelecekte bu ilacın birlikte kullanımında tedavide önemli yerinin olabileceği
bildirilmektedir. Fakat bu konuda yapılacak geniş çaplı ve uzun süreli klinik çalışmalara
ihtiyaç vardır.
KOAH'da Uzun Etkili b2-Agonistler ile
Kortikosteroidlerin Kombine Kullanımı
Uzun etkili b2-agonistler KOAH'da semptomatik iyileşmeyi sağlar, yaşam kalitesini artırır,
atakların arasındaki süreyi uzatır ve fonksiyonel olarak kısıtlı oranlarda da olsa düzelme
sağlar. Kortikosteroidler ise yıllık FEV 1 azalmasını etkilememesine rağmen, atakları azaltır ve
yaşam kalitesini artırır. Uzun etkili b2-agonistlerle kortikosteroidlerin birlikte kullanımının,
KOAH'da da semptomların kontrolü ve fonksiyonel düzelmede etkilerinin olup olmadığına
yönelik az sayıda çalışma bulunmaktadır.
KOAH'da, uzun etkili b2-agonistlerle kortikosteroidlerin birlikte kombine olarak kullanıldıkları
tedaviler (salmeterol-flutikazon propionat ve formoterol-budesonid) ile ilgili yapılan bu
çalışmalarda görülmüştür ki, bu tedaviler, olgularda fonksiyonel ve klinik olarak iyileşmelere
neden olmaktadır. 2003 yılında yenilenen GOLD raporunda da, uzun etkili b 2-agonistlerle
kortikosteroidlerin kombine kullanımlarının, ilaçların tek tek kullanımından daha fazla etkili
olduğuna dikkat çekilmektedir.
3. DİĞER FARMAKOLOJİK TEDAVİLER
Aşılar
İnfluenza aşısı: İnfluenza epidemileri sırasında sık görülen sekonder bakteriyel
infeksiyonlardan ve kalp yetmezliğinden ölümleri azaltmak için uygulanır. KOAH'da ciddi
hastalık ve ölümleri %50 oranında azaltabilir. Virüsün mutasyon yeteneğinden dolayı
antijenik yapısı sürekli olarak değiştiğinden, aşı yıllık olarak gelecek mevsim prevalan olacağı
tahmin edilen üç tip virüs suşundan inaktive olarak hazırlanır. Yılda bir kez (sonbahar) veya
iki kez (sonbahar-kış) yapılmalıdır.
Pnömokok aşısı: Yirmiüç pnömokok serotipinin polisakkarid kapsülünden hazırlanan
polivalan bir aşıdır. Koruyuculuğu beş-sekiz yıl sürer. Aşının KOAH'da ve diğer kronik akciğer
hastalıklarında koruyuculuğunun %60 civarında olduğu söylenmektedir. Ancak bu aşının tüm
KOAH'lı hastalarda kullanımını destekleyen yeterli veri bulunmamaktadır.
Alfa-1 Antitripsin Artırıcı Tedavi
Şiddetli kalıtsal alfa-1 antitripsin eksikliği bulunan, amfizemi olan, genç, sigara içmeyen
olgularda kullanılmaktadır. Alfa-1 antitripsin eksikliğiyle ilgisi olmayan amfizemde
önerilmemektedir. Sentetik alfa-1 antitripsin ve rekombinant sekretuar lökosit proteaz
inhibitörü bu amaçla kullanılmaktadır.
Antibiyotikler
KOAH'da infeksiyöz nedenli ataklar dışında, antibiyotiklerin stabil olguların tedavisinde yeri
yoktur.
Mukolitik, Mukokinetik, Mukoregülatör İlaçlar
Bu ilaçlar KOAH'da genellikle balgamın akışkanlığını artırarak ekspektorasyonu kolaylaştırıcı
etkilerinden dolayı önerilir. Koyu balgamı olan az sayıdaki olguda, bu ilaçların kısmi
faydasının görüldüğü bildirilmektedir. Asetilsistein, karbosistein, ambroksol, bromheksin
içeren preparatların, bu amaçla ve gerektiğinde kullanılması önerilmektedir. Ambroksol
kronik bronşit olgularında; sürfaktan sentezinde artışa; mukusun bronş duvarına
yapışkanlığında azalmaya ve bakteri adezyonunda azalmaya neden olduğu, aynı zamanda
ambroksol ve asetilsistein preparatlarının antioksidan etkinliği de çeşitli çalışmalarda
gösterilmiştir.
Antitussifler
Stabil KOAH'da düzenli antitussif kullanımı kontrendikedir.
Solunum Uyaranları
Almitrin bismesilat, hipoksik vazokonstrüksiyon üzerinden ventilasyon/perfüzyon dengesini
ve oksijenizasyonu düzeltir. Survi ve yaşam kalitesi üzerine etkisi gösterilemeyen almitrin
bismesilatın çok sayıda yan etkisi nedeniyle stabil KOAH'da düzenli kullanımı
önerilmemektedir.
Vazodilatörler
KOAH'da pulmoner hipertansiyon kötü prognoz göstergesidir. Bu amaçla kullanılan birçok
vazodilatör ilaçla, nitrik oksit dahil, istenilen sonuçlar elde edilememiştir. Nitrik oksit
ventilasyon/perfüzyon dengesinin hipoksik regülasyonunu değiştirerek gaz değişimini
kötüleştirebilir, bu nedenle önerilmemektedir.
Narkotikler
Solunum deprese edici etkileri ve hiperkapniyi kötüleştirmeleri nedeniyle KOAH'da
kontrendikedirler.