Farmasötik Kimya I - Trakya Üniversitesi

Farmasötik kimya, kelime anlamıyla eczacılık kimyasıdır.
İlaç olabilecek yeni bileşiklerin tasarımı, geliştirilmesi, sentezi, bu
bileşiklerin kimyasal analizleri ve organizma ile olan etkileşimlerini
inceleyen bir bilim dalıdır.
İlaç molekülünün ilk tasarlanmasında piyasaya sunulmasına kadar
geçiridiği tüm aşamalar farmasötik kimyanın konusudur.
 Medisinal Kimya, ilaç tasarımı, geliştirilmesi ve sentezinin yanı
sıra daha çok ilacın aktivitesinde temel olan biyokimyasal
prensiplere ve moleküler farmakoloji esaslarına dayanan bir bilim
dalıdır.
Farmasötik Kimya’nın Kapsamı:
•İlaç etken maddesi sentezlemek
•Sentez yöntemlerini saptamak ve uygulamak
•Sentezlenen İlaç etken maddesinin yapısını aydınlatmak
•İlaç etken maddesinin fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal özelliklerini belirlemek.
•İlaç etken maddesinin in vitro ve in vivo deneylerle biyolojik aktivitesini
Yaptırtmak, bu sonuçları değerlendirmek.
•Biyolojik sistemlerdeki ilaç etken maddesinin metabolizma ürünlerini ve
metabolize olmadan kalan kısmını saptayacak yöntemleri belirlemek.
•İlaç etken maddesinin miktar tayinine ve tanısına yarayacak yöntemleri
geliştirmek ya da bulmak.
•Bir preparatta yer alan etken madde ya da maddelerin stabilitesini yani saklama
koşullarına ve zamana bağlı olarak bozunup, bozunmadığını saptayacak
yöntemleri araştırmak.
•İlaç etken maddesinin kimyasal parçalanma yolunu ve bu parçalanmada oluşan
bozunma ürünlerinin yapısını aydınlatmak ve miktar tayinleri yapmak.
https://www.youtube.com/watch?v=todL1n4Tnb0
İLAÇ
Hastalıkların teşhisi, tedavisi, profilaksisi (hastalıktan korunma)
cerrahi girişimlerin kolaylaştırılması ve bazı fizyolojik olayların
değiştirilmesi (doğum kontrolü gibi) amacıyla tıpta kullanılan ve
biyolojik etkinliği olan saf kimyasal madde veya ona eşdeğer
bitkisel veya hayvansal kaynaklı standart miktarda etkin madde ve
yardımcı madde içeren kimyasal preparattır.
İlaç Etken Maddesi
Kimyasal sentez yolu ile ya da doğal kaynaklardan kazanılan, insan
ve hayvan organizmasındaki hastalıkların engellenmesinde,
geriletilmesinde, iyileştirilmesinde ve tanısında kullanılan, kimyasal
yapısı ve özellikleri saptanmış olan maddelere ilaç etken maddesi
denir.
Tarihsel Gelişim
Ok zehirleri,
tütsüler,
boyalar,
bitkiler...
1762
Dover tozu
Diyaforik (terletici etki)
1844
Kokain
1805
Morfin
1898
Heroin
1899
Aspirin
1928
Penisilin
1912
Fenobarbital
1903
Coca Cola’ da kokain’in
yerine kafein
1920
Marijuana
1933
Amfetamin
Tarihsel Gelişim
1935
Sülfonamit
1937
Antihistaminik
1951
Steroit sentezi
1955
Metildopa
1952
Klorpromazin
1964
Propranolol
1960
Benzodiyazepin
1990
Omeprazol
1971
Levodopa
1967
Amantadin
1975
Insulin
1998
Klopidogrel
Son 3 yılda FDA tarafından onaylanan ilaçlar
2015
Lesinurad
Selexipag
Sugammadex
Alectinib
Sebelipase Alfa
Elotuzumab
Necitumumab
İxazomib
Daratumumab
Osimertinib
Cobimetinib
Mepolizumab
Asfotase Alfa
Trabectedin
Patiromer For Oral Suspension
İdarucizumab
Aripiprazole Lauroxil
İnsulin Degludec İnjection
Trifluridine And Tipiracil
Cariprazine
Uridine Triacetate
Rolapitant
Evolocumab
Flibanserin
Daclatasvir
Sonidegib
Alirocumab
Brexpiprazole
Sacubitril/Valsartan
Lumacaftor 200 Mg/İvacaftor 125 Mg
Cangrelor
Eluxadoline
Deoxycholic Acid
İvabradine
Cholic Acid
Dinutuximab
İsavuconazonium Sulfate
Ceftazidime-avibactam
Panobinostat
Lenvatinib
Palbociclib
Parathyroid Horomone
Secukinumab
Edoxaban
2016
Nusinersen
Rucaparib
Crisaborole
Bezlotoxumab
Olaratumab
Eteplirsen
Lixisenatide
Lifitegrast Ophthalmic Solution
Sofosbuvir And Velpatasvir
Gallium Ga 68 Dotatate
Fluciclovine F 18
Obeticholic Acid
Daclizumab
Atezolizumab
Pimavanserin
Venetoclax
Defibrotide Sodium
Reslizumab
İxekizumab
Obiltoxaximab
Brivaracetam
Elbasvir And Grazoprevir
2017
Secnidazole
Copanlisib
Benznidazole
Meropenem and Vaborbactam
İnotuzumab Ozogamicin
Glecaprevir And Pibrentasvir
Enasidenib
Sofosbuvir, Velpatasvir and Voxilaprevir
Neratinib Maleate
Guselkumab
Betrixaban
Delafloxacin
Sarilumab
Edaravone
Durvalumab
Abaloparatide
Midostaurin
Brigatinib
Cerliponase Alfa
Valbenazine
Deutetrabenazine
Ocrelizumab
Dupilumab
Niraparib
Naldemedine
Avelumab
Safinamide
Ribociclib
Telotristat Ethyl
Brodalumab
Deflazacort
Etelcalcetide
Plecanatide
İlaçların Sınıflandırılması
•Kimyasal yapı: taşıdıkları kimyasal yapıya göre
amino asitler, nitro bileşikleri, sülfonamitler gibi
•Farmakolojik etki veya Terapötik kullanım: İlaç etki tarzına göre
Merkezi sinir sistemi depresanları (Genel Anestezikler, SedatifHipnotikler, Merkezi Etkili Kas Gevşeticiler, Narkotikler)
Antihistaminikler,
Sitostatikler,
Antiinfektif bileşikler ( Antibakteriyel, Antimikotik, Antiviral,
Antiparaziter)
Antineoplastikler
Kalp-Damar sistemi ilaçları
İlaçların Sınıflandırılması
•Moleküler seviyede etki mekanizması: Henüz bütün ilaçların etki
mekanizmaları bilinmediğinden, bu sınıflama tüm ilaçları
kapsamayabilir.
Enzimler üzerine etki eden ilaçlar
enzim aktivatörleri,
enzim inhibitörleri,
enzim reaktivatörleri
•Anatomik terapötik kimyasal özellikler: Öncelikle bütün ilaçlar
14 ana anatomik sınıfta toplanır; daha sonra her birini kendi içinde
terapötik alt gruplara ayırır ve en son olarak da kimyasal alt
sınıflamaya tabi tutar.
Merkezi sinir sistemi → Psikoleptik → Trankilizan →
Benzodiazepin türevi → Diazepam.
İlaçların İsimlendirilmesi
•Kod numarası: Genellikle ilacı ilk elde eden veya test eden
laboratuvar, araştırıcı veya araştırma grubunun isminin ilk
harfleri ile bunu takibeden bir sayıdan oluşur.
SY 801
Kullanılış süresi kısıtlıdır; ilaca uygun bir isim bulununcaya
kadar kullanılır.
İlaçların İsimlendirilmesi
•Kimyasal isim: Bileşiğin kimyasal yapısını tam olarak açıklayan,
IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), CA
(Chemical Abstract) gibi kuruluşların nomenklatür (isimlendirme)
kurallarına göre yapılan isimlendirmedir.
Uzun ve karmaşık olduğundan pratikte kullanımı kısıtlıdır.
p-Asetilaminofenol
5-etil-5-fenil-2,4,6(1H,3H,5H)-pirimidintrion
5-Metoksi-2-{[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-pridinil)metil]sulfinil}1H-benzimidazole
İlaçların İsimlendirilmesi
Ticari isim (Proprietary name): İlacı
üreten firmanın kendi ürününe
verdiği özel isimdir. İsmin ilk harfi
büyük yazılır.
Parol ve Luminal
Eğer isimde birden fazla kelime
varsa, her kelimenin ilk harfi büyük
yazılır. Aynı ilaç çoğunlukla birden
fazla firma tarafından üretilir ve her
firma kendi ticari ismini verir. Ticari
isim bazen bir tek ilacı değil, bir ilaç
kombinasyonunu ifade eder.
İlaçların İsimlendirilmesi
Genel isim: İlaç isimlerinin her
yerde aynı olması amacıyla yapılan
çalışmalar sonucunda verilen
isimlerdir.
Dünya genelinde ortak bir
anlaşmaya varılmadan önce
kullanılan ismlerdir.
asetaminofen,
N-(4-hidroksifenil) asetamit,
40-hidroksiasetanilid,
p-asetamidofenol,
N-asetil-p-aminofenol,
parasetamol
İlaçların İsimlendirilmesi
Resmi isim (Official name)
Ticari olmayan isim (nonproprietary
name)
Jenerik isim:
İlaca, ulusal veya uluslararası düzeyde
iletişimde standardizasyonu sağlamak
için, resmi kuruluşlar tarafından verilen
isimdir; ticari üreticisinden bağımsızdır.
Parasetamol
Fenobarbital
Jenerik isimler, her ülkede ulusal resmi
kuruluşlar ve dünyada WHO tarafından
saptanır ve onanır.
İlaçların İsimlendirilmesi
Uluslararası ticari olmayan isim
(International Nonproprietary Names=INN)
•basit, kısa ve tercihan tek kelime olmalı,
•kolay söylenebilir ve yazılabilir olmalı
•kullanımda olan diğer isimlerle karışabilecek yakınlıkta da
olmamalı
•anatomik, fizyolojik, patolojik veya terapötik bir çağrışım
yapmamalı
Eğer bileşik, belirli bir “farmakolojik ilaç grubu”na dahilse, INN bu
farmakolojik grup ilişkisini, mümkünse, kullanılan özel eklerle
göstermelidir.
İlaçların İsimlendirilmesi
Belli bir farmakolojik grupla ilişkiyi göstermek amacıyla kullanılması önerilen ekler WHO tarafından bir
liste haline getirilmiştir.
Ek
İlaç grupları
Örnek
-ak
-al
-alol
-apin
-azepam
-azosin
-azon
-baktam
-bamat
-barb
-bendazol
-dil
-dipin
estr
-fenamik asit
-fibrat
-filin
-ikam
iyo-iyo- veya iyot-izin
İbufenak grubu antienflamatuar ajanlar
Aldehitler
Labetalol tipi -blokörler
Psikoaktif trisiklik bileşikler
Diazepam grubu bileşikler
Bir grup narkotik antagonist/agonistler
Fenazon grubu antienflamatuar analjezikler
-Laktamaz inhibitörleri
Propandiol ve pentandiol serisi anksiyolitik ilaçlar
Hipnotik aktiviteye sahip barbitürik asit türevleri
Tiyabendazol grubu antihelmintikler
Vazodilatörler
Nifedipin grubu kalsiyum antagonistleri
Estrojenik bileşikler
Antranilik asit türevi antienflamatuar bileşikler
Klofibrat türevi bileşikler
Teofilin türevleri
İzoksikam tipi antienflamatuar ilaçlar
İyot içeren kontrast bileşikler
Kontrast bileşikler dışında iyot içeren diğer bileşikler
Difenilmetilpiperazin türevleri
Sulindak, etodolak
Kloralhidrat
Nadolol
Klozapin, loksapin
Oksazepam
Pentazosin
Oksifenbutazon
Sulbaktam
Meprobamat
Barbital
Mebendazol
Minoksidil, izordil
Nitrendipin, nikandipin
Dietilstilbesterol, dienestre
Mefenamik asit
Siprofibrat
Aminofilin
Piroksikam
İyodipamit
Liyotironin
Meklizin
Ek
İlaç grupları
Örnek
-kain- (-cain-)
-kain (-caine)
-konazol
-misin (-micin)
-misin (-mycin)
nal-oksazin
-ol
-olol
-on
-peron (peridol)
-pramin
-prenalin
-presin
-pril
-profen
-salsef-semit
-siklin
-silin
-stigmin
sulfa-tidin
-toin
-vir
Lokal anestezik aktiviteli antifibrilat bileşikler
Lokal anestezikler
Mikonazol grubu sistemik antifungaller
Mikromonospor türlerinden izole edilen antibiyotikler
Streptomisin türlerinden üretilen antibiyotikler
Normorfinle ilgili narkotik antagonist/agonistler
Nalidiksik asit grubu antibakteriyel bileşikler
Alkol ve fenoller
Propranolol grubu -adrenerjik blokörler
Ketonlar
4-Fluoro-4-piperidinobutirofenon türevleri, nöroleptikler
İmipramin grubu bileşikler
Bronkodilatörler, fenetilamin türevleri
Vazokonstrüktör, vazopresin türevleri
Kaptopril grubu antihipertansif bileşikler
İbuprofen grubu antienflamatuar ajanlar
Salisilik asit türevleri
Sefalosporin türevi antibiyotikler
Furosemit grubu diüretikler
Tetrasiklin grubu antibiyotikler
6-Aminopenisillanik asit türevleri, antibiyotikler
Antikolinesterazlar
Sülfonamitler, antiinfektifler
Simetidin grubu H2-reseptör antagonistleri
Hidantoin türevi antiepileptikler
Antiviral bileşikler
Prokainamit
Lidokain
Ketokonazol
Gentamisin
Neomisin
Nalokson, nalorfin
Ofloksazin
Etklorvinol, kannabinol
Nadolol
Nalokson, ketobemidon, bemidon
Spiperon, haloperidol
Dezipramin
İzoprenalin
Dezmopresin
Enalapril
Fenoprofen
Flufenisal, salsalat
Sefaleksin
Torasemit
Doksisiklin
Nafsilin, oksasilin
Neostigmin, piridostigmin
Sulfadiazin
Ranitidin
Fenitoin
Asiklovir
İLAÇ TASARIMI VE YENİ İLAÇ GELİŞTİRME
5000 in üzerinde ilaç etken maddesi
20000 in üzerinde farmasötik ürün
Yeni ilaç molekülleri geliştirmek üzere yapılan
çalışmaların sayısı gittikçe artmaktadır.
Terapötik etkileri iyileştirilmiş yeni ilaçlar tedaviye sunulmakta ve 20-30
yıl önce yaygın olarak kullanılan bir çok ilaç, bugün güncelliğini
kaybetmekte veya tedaviden kalkmaktadır.
Tıp ve biyolojik bilimlerdeki gelişmelerle, nedeni bilinmeyen bazı
hastalıkların mekanizmaları açıklanmakta ve bu hastalıkları tedavi etmek
üzere geliştirilen yeni ilaçlar tedaviye girmektedir.
İlaç Geliştirme Aşamaları
Yaklaşık 500 milyon $
10-15 yıl
İlaç Geliştirme Aşamaları
Günümüzde, orijinal bir ilacın ortaya çıkışı, üretimi ve piyasada yer alabilmesi
birbirini takip eden dört temel süreçten başarılı bir şekilde geçilmesi sonucunda
mümkün olabilmektedir.
Bunlar;
1. İlaç etken maddesi kimyasal bileşiğin tasarımı ve eldesi.
2. Etken maddenin in vitro ve in vivo farmakolojik aktivite testleri ve toksikoloji
testleri (pre-klinik çalışmalar)
3. Etken madde ile ilgili klinik çalışmaların yürütülmesi.
4. İlaç olarak onayı ve imalatı.
İlaç Geliştirme Aşamaları
Araştırmalar sonucunda yeni ilaç etken maddesi olmaya aday
özgün bir kimyasal bileşik elde edilerek, etkisi ve güvenliği
hakkında yeterli bilgi sağlanır ise;
Klinik çalışmaların başlanmasına izin verilir.
Sürdürülen klinik araştırmalar sırasında, ilaç olmaya aday yeni
etken maddenin kullanılan diğer ilaçlarla olası etkileşmeleri araştırılır.
Farmasötik formu geliştirilir.
Biyoyararlanım çalışmaları gerçekleştirilir.
Stabilitesi saptanır.
İlaç Geliştirme Aşamaları
Edinilen klinik deneyimler sonucunda, yeni bir ilaç olarak
kullanımı uygun görülen ve gerekli farmasötik preparatı
hazırlanan müstahzarın piyasalarda satışa sunulması ancak onay
vermeye yetkili bir sağlık kuruluşu tarafından gerekli kontrolleri
yapıldıktan sonra mümkün olur.
İlaç Geliştirme Aşamaları
İlaç olmak üzere sentezi yapılan çok sayıda bileşik bu aşamalardan
herhangi birinde elenir. Çünkü, sentezi yapılan bileşikler:
Beklenen aktiviteyi göstermeyebilir,
Gösterdiği aktivitenin gücü düşük olabilir, yani var olan ilaçlara
göre bir üstünlük getirmeyebilir,
Yeterince aktif olmasına rağmen, toksik olabilir veya
istenmeyen, ciddi yan etkiler gösterebilir,
Dayanıklı olmayabilir,
Elde edilmesi çok zor veya pahalı olabilir,
Farmasötik preparat haline getirilmesinde teknolojik güçlükler
çıkabilir.
İdeal İlaç Geliştirmek
1. Daha etkili (Daha geniş spektrumlu)
2. Daha az toksik
3. Daha az yan etkili
İdeal İlaç Geliştirmek:
1. İstenen etki süreli
2. İstenen farmokinetik özelliklerini düzenleme
Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım
İdeal İlaç
 Maksimum 4 basamaklı sentez yolağı ile elde edilebilmeli.
•sentez basamakları ağır metalli katalizörler içermemeli,
•çevre düşmanı atık oluşturmamalı,
•kromatografik saflaştırma gerektirmemeli
•saflığı en az %99 olmalı
 Nemli havada ve ışıkta bile 70 °C'ye kadar dayanıklı olmalı.
Katı hal özellikleri tablet basımı için uygun olmalı
•Polimorfizm ve higroskopik özellik göstermeyen, kristal yapıda olmalı.
Suda çözünürlüğü yüksek olmalı.
Kişiler arasında farklılık göstermeden %90 oral biyoyararlanım gösterebilmeli.
5 - 10 mg'da günde bir kez dozlada çok yüksek biyolojik aktivite ve
farmakokinetik profil göstermeli.
İlaçların Keşfi
ŞANSESERİ
MEKANİSTİK TASARIM
BİYOLOJİK
ETKİ TARAMA
Hastalık Etmenin Tanımı
KİMYASAL
ÇEŞİTLEME
Efektör
Hedef
Tanımı
Tanımı
Bilgisayar Destekli İlaç
Tasarımı
Teorik İlaç Etken
Madde Tasarımı
Sentezi
YENİ İLAÇ ETKEN
MADDESİ
Biyolojik Etkinin
Gözlenmesi
Şanseseri İlaç Keşfi
İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir.
deneyimli ve şüpheci bir araştırıcılık
ciddi gözlemler
sabırlı bir çalışma
şans
Şanseseri İlaç Keşfi
1928 → Staphylococcus aureus bakterisi üzerinde çalışırken
bir kaba bulaşan küfün orada bakteri üremesine engel
olduğunu gözlemlemiş ve bu küfe penicillium notatum
ismini vermiş.
1931 → Penisilinle ilgili yayınladığı makale yeterince ilgi
çekmedi ve buluşun önemini kanıtlayamayınca penisilini
bıraktı.
1938 → Florey ve Chain, küf mantarının
ürettiği penisilini saflaştırmış ve çeşitli
enfeksiyonlarda kullanmaya başlamışlardır.
1945 → Nobel Fizyoloji ve Tıp Ödülü
Şanseseri İlaç Keşfi
Sentezlenmesi hedeflenen bileşikler
Yanlışlıkla sentezlenen ancak hedeflenen
bileşilerden daha etkili bulunan
benzodiazepin türevi
Biyolojik Etki Tarama
Çok sayıdaki sentetik kimyasal bileşiğin veya doğal ürünün biyolojik
aktivitelerini saptamak üzere belirli bir etki tarama (screening)
testinden geçirilmesi
Bilinen eleme yöntemi fazla
sayıda bileşiği istenen etki için
test etmektir.
Günümüzde ideal ilaç tasarım
yöntemi olarak görülmektedir.
(High throughput screening)
Biyolojik Etki Tarama
Avantajları:
• Çok çeşitli ve sayıdaki kimyasal bileşiğin aynı test sistemi üzerinden
aktivitelerinin taranarak, etkinliklerinin birbirleri ile sağlıklı şekilde
kıyaslanabilir.
Dezavantajları:
• Etki şekli doğru seçilmemiş ise bileşik etkili
olabilecek iken etkisi bulunamadan elenebilir.
• Etkili bulunan bir bileşik insan
organizmasında etkisiz, ya da tam tersi
olabilir.
• Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması
aydınlatılamaz
• Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.
Kimyasal Çeşitleme (Modifikasyon)
Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini
gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonların
yapılması.
Kimyasal Çeşitleme (Modifikasyon)
Kimyasal çeşitleme işlemi, genellikle, monovalen, bivalen ve/veya halka
eşdeğerleri gibi izosterik gruplar kullanılarak, eldeki moleküler yapının
türdeş (analog) veya benzeş (homolog) türevlerini oluşturacak
modifikasyonlar ile gerçekleştirilir.
1. Monovalan atom ve gruplar
a. -CH3
-NH2
b. -Cl
-PH2
c. -Br
-Pr (i)
d. -I
-Bu (t)
2. Bivalan atom ve gruplar
a. -CH2-NHb. -COCH2-CONH3. Trivalan atom ve gruplar
a. -CH=
-N=
b. -P=
-As=
4. Tetravalan atomlar
a.
C
-OH
-SH
-F
-Cl
-O-CO2-
-S-COS-
-Se-
Si
b. =C=
5.Halka ekivalanları
a.-CH=CHb. -CH=
c. -O-
=N+=
=P+=
-S-N=
-S-
(Örneğin; benzen, tiyofen)
(Örneğin; benzen, piridin)
-CH2- -NH(Örneğin; tetrahidrofuran,
tetrahidrotiyofen, siklopentan,
pirolidin)
Kimyasal Çeşitleme (Modifikasyon)
Bu modifikasyon işlemi, sterik, elektronik ve/veya lipofilik
özellikler açısından farklı fizikokimyasal nitelikler içeren yeni bazı
türevlerin ortaya çıkmasını sağlayarak, aktivite için optimum
moleküler nitelikleri taşıyan yapının ele geçirilmesini amaçlar.
Kimyasal Çeşitleme (Modifikasyon)
Bir deneme-yanılma yöntemi şeklinde gerçekleşen bu
uygulamada, hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye
gereksinim duyulmaz.
Eğer, modifikasyon işlemi sistematik bir kimyasal çeşitlendirme
yöntemi içerecek şekilde yürütülürse, elde edilen bilgi birikimi,
yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı verilerin
açığa çıkmasını da sağlayabilir.
Mekanistik Tasarım
Hastalıkla ilgili etmenin ve/veya hastalık-hedef-efektör
üçgenindeki ilişkilerle ilgili bilgilerin araştırılıp, tanımlanarak
açıklığa kavuşturulması ve elde edilen bu verilerin yeni ilaç etken
maddesi bileşiklerin tasarım çalışmalarında kullanılması esasına
dayanır.
•Biyolojik yolak bilinmelidir.
•Tüm çalışmalar moleküler
düzeyde gerçekleştirilir.
•Günümüzde ideal ilaç
tasarım yöntemidir.
Mekanistik Tasarım
Reseptörler, enzimler, nükleik asitler, iyon kanalları,
hücre membranı
Hedefin etkili yüzeyini işgal eden, hedefi olumlu ya
da olumsuz etkileyen doğal endojen maddeler,
ilaçlar, substratlar
Mekanistik Tasarım
•X-ışınları kristalografi çalışmaları ile reseptörlerin
•NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin
•Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama çalışmaları, reseptör
ve enzimlerin primer yapılarının aydınlatılması
Mekanistik Tasarım
1) Hastalık etmeni, sebepleri ve organizmayı nasıl etkilediği ile ilgili
gerekli bilgi birikiminin sağlanması.
2) Problemin çözümü için yaklaşım geliştirilmesi (hedefin veya hastalık
hedef- efektör üçgeninde yer alan bilgilerin araştırılması).
3) Etki göstermeye aday öncü moleküler yapların belirlenmesi ve
geliştirilmesi.
4) Belirlenen bu moleküler yapıların sentezlenmesi ve biyolojik
aktivitelerinin gözlenmesi.
5) Etkisi tanımlanan bu bileşiklerin yapı-etki ilişkilerinin analizlenerek,
uygun ve yeterli aktivite gösterecek yeni önder moleküler yapı ve/veya
yapıların tasarlanması.
6) Yeni tasarlanan moleküllerin sentezlenmesi ve biyolojik aktivitelerinin
gözlenmesi, teorik bazda varılan çözümlemenin in vitro ve in vivo
deney sonuçları ile kanıtlanması
İlaç ve Organizma
İlaçların aktivitesi yapılarının bir fonksiyonudur. Mayer-Overton ve Ferguson
ilacın fizikokimyasal özelliklerinin aktivitelerinde önemli olduğunu
göstermişlerdir (1898-1900).
Ferguson Prensibi:
Aktiviteden endobiyofazdaki konsantrasyon
sorumludur.
Ekzobiyofaz-endobiyofaz arasında dinamik
bir denge vardır.
Endobiyofazdaki konsantrasyon
ekzobiyofazdaki konsantrasyona eşittir.
İlacın aktivitesi termodinamik aktivitenin bir
ifadesi olan doygunluk derecesine bağlıdır.
Endobiyofaz
Ekzobiyofaz
Aktif İlaç Tipleri
Ferguson prensibine, yani termodinamik aktivitelerine göre
ilaçlar iki alt grupta toplanır:
•Yapı-nonspesifik (yapı-özgül olmayan) ilaçlar
•Yapı-spesifik (yapı-özgül) ilaçlar
Bir ilacın vücuda girişinden etki yöresine, kendine uygun reseptöre
veya kendine özel hücreye ulaşıncaya kadar geçen pek çok
karmaşık olaya, farmakolojik aktivitenin cinsine ve etki
mekanizmasının tipine bağlı olarak sınıflandırılır.
Kimyasal yapıları birbirinden çok farklı birçok bileşik aynı genel
farmakolojik özellikleri gösterebilir.
Farmakolojik aktivite → Fizikokimyasal özellikler ile ilişkili
(çözünürlük, partisyon katsayısı, pka…)
Kimyasal yapıdaki ufak değişiklikler biyolojik aktivitede önemli
değişikliklere neden olmaz.
 Etkiyi fizikokimyasal özellikler yönlendirir.
Yüksek dozlarda etkilidirler.
Uyku ilaçları, analjezikler, narkotik gazlar, antibakteriyeller vs. bu grupta
incelenebilir.
(Aspirin ve novaljin analjezik; eter, siklopropan ve CHCl3
genel anestezikler)
Merkezi sinir sistemi depresanı, hipnotik etki
ortak fizikokimyasal özellik
Yapı Spesifik İlaçlar
Bu ilaçların etkileri, fizikokimyasal özelliklerden tamamen bağımsız
olmamakla birlikte, esas olarak kimyasal yapılarına bağlıdır.
Biyolojik cevap, reseptörün üç boyutlu yapısıyla ilacın direkt etkileşmesi
sonucu ortaya çıkar.
Rezonans ve indüktif etkiler kadar kimyasal reaktivite, molekülün şekli,
büyüklüğü, stereokimyasal düzenlenmesi ve fonksiyonel grupların
dağılımı da aktivitede kesin rol oynar.
Yapı Spesifik İlaçlar
 Genel bazı yapısal özellikler vardır. Bu temel yapı grubun bütün
üyelerinde vardır.
 Moleküldeki değişiklikler bu temel yapı korunarak yapılır.
 Kimyasal yapıdaki ufak değişiklikler farmakolojik aktivitede antagonist
etkiye kadar varabilen çok önemli değişikliklere yol açabilir.
 Bu ilaçlar çok küçük dozlarda etki gösterir.
İlaç Aktivitesi
Fizikokimyasal özellikler
ADME
İlaç-reseptör
etkileşmeleri
Fizikokimyasal Özellikler
İlacların biyolojik sistemde etki yöresine taşınması, bu yöredeki
konsantrasyonu, metabolizması ve biyolojik sistemlerle
etkileşmesinde rol oynayan, ilacın yapısına bağlı önemli
fizikokimyasal özellikler;
Çözünürlük,
Partisyon katsayısı,
Yüzey aktivitesi,
İyonizasyon derecesi, asitlik-bazlık
Çözünürlük
Etki yerinde ilacın aktif konsantrasyonunu sağlama ve sürdürme açısından
önemli (çünkü organizmanın büyük bir oranı su iken ilaçların etkilerini
göstermek üzere geçmek zorunda olduğu membranlar lipit karakterlidir)
Çözünürlük, maddenin homojen dispersiyon oluşturabilme yeteneğidir.
Su gibi polar veya yağlar gibi nonpolar ortamlarda çözünmeyi ifade eder.
hidrofilik....................su seven
lipofobik.....................lipid sevmeyen
lipofilik.......................lipid seven
hidrofobik..................su sevmeyen
Çözünürlük
Çözünürlük;
1. Çözücünün özelliklerine  Polarite
2. Çözünen maddenin “   taşıdığı fonksiyonel gruplar
 molekül büyüklüğü
 iyonizasyon
 elektronik özellikler
 partikül büyüklüğü
 kristal yapısı
Benzerler benzerlerde çözünür. Yani polar moleküller polar çözücülerde,
nonpolarlar ise nonpolar çözücülerde kolay çözünür.
Çözünürlük
Teorik olarak bir madde hem polar, hem de nonpolar çözücülerde çözünebilir
ama çözünürlük dereceleri farklıdır.
Lipofillerle hidrofiller arasındaki çözünürlük ilişkisi
Suda çözünürlük
Yağda çözünürlük
Hidrofilik bileşik
Lipofilik bileşik
Artan lipofilisite
Çözünürlük
Polarite artar
Suda Çözünürlük artar
Moleküle N ve O gibi
heteroatomların veya bunları
içeren fonksiyonel grupların
girişi molekülün polaritesini
artırır, dolayısıyla suda
çözünürlüğünü artırır, yağdaki
çözünürlüğünü azaltır.
bu
Molekülde alkil zinciri
uzadıkça, C sayısı arttıkça
yağdaki çözünürlük
artarken, suda çözünürlük
de giderek azalır.
Polarite azalır
Yağda Çözünürlük artar
Çözünürlük
Su molekülleri ile hidrojen bağları yapabilen polar bileşikler suda çözünürken;
nonpolar bileşikler yaptıkları van der Waals ve hidrofobik bağlar sonucu organik
çözücülerde çözünürler.
Çözünürlük
Küçük molekül ağırlıklı maddelerin sudaki çözünürlüğü büyük moleküllerden
daha fazladır.
İstisna: R-CO-NH2 tipindeki amidler, R-CO-N(R1)2 türevlerinden daha az
çözünürler.
Bir yapıya halojen girmesi de suda çözünürlüğü azaltır. Eğer halojen organik
yapıya tuz şeklinde giriyorsa sudaki çözünürlük artar.
Dallanmış zincir taşıyan bir madde, aynı molekül ağırlığında olan düz zincirli
izomerlerinden daha iyi suda çözünür.
Moleküldeki fonksiyonlu grup molekülün orta kısmına ne kadar yakın olursa
sudaki çözünürlük o kadar fazla olur.
Fenil halkasının çözünürlük üzerine etkisi 4 karbon atomu taşıyan alifatik bir
zincirin etkisine eşdeğerdir.
Partisyon Katsayısı
Kimyasal bileşiğin lipid-su tabakaları arasına dağılan konsantrasyonu :
Bir molekülün hücre içinde etki gösterebilmesi için hücre duvarını aşması
gerekmektedir. Fosfolipid yaısındaki bu duvarı aşması için hem yağda çözünür
özelliği hem de hücre içinde etkisini gösterebilmesi için hücre içi sulu
ortamda çözünebilme özelliği gerekir.
İlaç moleküllerinin suda ve yağdaki çözünürlüğü bir denge göstermelidir.
Hücre duvarı
Fosfolipid tabaka
Partisyon Katsayısı
Bir maddenin birbiri ile karışmayan iki faz yani sulu ve yağlı faz arasındaki
dağılımının kantitatif ölçüsü Partisyon Katsayısıdır.
LogP = log
1-oktanol
vücudun yağlı dokularıyla büyük benzerlik
içinde
su
fizyolojik pH’yı (pH=7.4) taklit etmek üzere hazırlanan
tampon çözelti
Partisyon katsayısı
lipid ve su tabakasında çözünen nötral formdaki molekül konsantrasyonu
Dağılım katsayısı
lipid ve su tabakasında çözünen nötral/iyonize formdaki molekül konsantrasyonu
Partisyon Katsayısı
Partisyon katsayısı membranlardan geçiş özelliği yanında etki süreleri
bakımından da önemlidir.
Örneğin; tiyopental ve pentobarbital'in partisyon katsayıları çok farklıdır.
Kükürt atomu tiyopental'e büyük bir nonpolarlık kazandırır ve yağdaki
çözünürlüğü artırır. Bu nedenle vücuda verilince plazma konsantrasyonu hızla
düşer ve vücudun yağ dokularında toplanır. Bu nedenle tiyopental'in etki süresi
çok kısadır.
Partisyon Katsayısı
Bir bileşiğin partisyon katsayısı ne
kadar büyükse, yağda çözünürlüğü,
dolayısıyla lipid karakterli
membranlardan geçişi ve aktivitesi o
kadar fazla olur.
!!!Ancak bileşiğin gereğinden fazla hidrofobik olmasının da sakıncaları vardır.
Örneğin, partisyon katsıyısı çok yüksek bileşikler, yağ dokusu tarafından
tutularak depolandıkları veya kolaylıkla serum allbuminlerine bağlandıkları için
etki yöresine ulaşamazlar.
Ayrıca, hidrofobik ilaçlar, metabolize olmaya çok daha yatkın olduklarından
kolaylıkla metabolize olur ve hızla elimine edilirler.
Yüzey Aktivite
Bütün hücreleri kaplayan membranlar, organizmada çok büyük bir yüzey
alanına sahiptirler ve hücrelerin bütünlüğünün korunması ve fonksiyonları
açısından çok önemlidirler.
Biyolojik reaksiyonlar, organizmada, hücre dışı veya içi sıvıda, yüzeylerde veya
katılarla sıvıların yüzeyleri arasında meydana gelir.
İlaç patojen bir organizmaya etkiliyse, etkisini gösterebilmesi için hücre
membranına penetre olması gerekir.
Deterjanlar, dezenfektanlar ve antibiyotikler etkilerini genellikle biyolojik
yüzeylerle etkileşerek gösterirler.
Yüzey Aktivite
Yüzey Gerilimi
M
Ara yüzey
M
Sıvı içinde ve yüzeyde bulunan moleküllere
etki eden kuvvetlerin farklı olmasının yüzeyde
neden olduğu gerilime yüzey gerilim denir ve
membranlar için önemli bir özelliktir.
Sıvının yüzeyinde veya birbiri ile karışmayan iki fazın ara yüzeyinde belli
konsantrasyonlarda ve özel bir düzenlenme ile konumlanarak, yüzey gerilimi
düşüren veya bozan bu tip maddelere yüzey aktif ajanlar veya sürfaktanlar
denir.
Yüzey Aktivite
Yüzey aktif bileşikler; yapılarında hem hidrofilik ve hem de hidrofobik bazı grupları
belli oranlarda beraber taşıyan amfifilik bileşikler, yüzeylerde konumlanırlar.
Nonpolar kısım
Polar kısım
Yağ
Ara yüzey
Su
Etkileri, sıvının yüzeyinde belirli bir şekilde konumlanabilme yeteneklerine ve
konsantrasyonlarına bağlıdır. Bu konumlanmalar, molekülün polar kısımları polar (su),
nonpolar kısımları ise nonpolar (yağ) fazda bulunacak şekilde olur .
Eğer tek bir sıvı varsa ve bu su ise, yüzeyde konumlanmaları, polar kısımları suya,
nonpolar kısımları ise dışarıya, havaya doğru olacak şekildedir.
Bu konumlanmaları etkileyen önemli güçler van der Waals kuvvetleri, iyonik dipoller ve
hidrojen bağlarıdır.
Yüzey Aktivite
Yüzey aktif bileşikler, hidrofilik ve lipofilik gruplar taşırlar:
A- Hidrofilik gruplar: Moleküle hidrofilik özellik kazandıran bu gruplar, azalan
hidrofilisite sırasına göre üç grupta toplanabilirler:
a. -OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, =N+= , X, -OSO2H ve -SO2H
b. -OH, -SH, -O-, =CO, -CHO, -NO2, -NH2, -NHR, -NR2, -CN, -CNS,
- COOH, -COOR, -OPO3H2, -Cl, -Br, -I
c.
CH CH
ve
C C
B- Lipofilik gruplar: Moleküle lipofilik özellik kazandıran alifatik hidrokarbon
zincirleri, arilalkil grupları ve polisiklik hidrokarbonlar gibi gruplar.
Yüzey Aktivite
Yüzey aktif ajanlar, taşıdıkları fonksiyonel gruplara göre dört grupta toplanırlar:
1. Noniyonikler: Polioksietilen eter veya poliol esterleri gibi
O
Lipofilik grup
O
Hidrofilik grup (Polisorbat 80)
2. Katyonikler: Kuaterner amonyum tuzları, MA alifatik aminler
+
N
Lipofilik grup
Hidrofilik grup (Benzalkonyum klorür)
Yüzey Aktivite
3. Anyonikler: Karboksil, sülfat, sülfonat veya fosfat gibi anyonlar
O
S
O
-
O
Lipofilik grup
Hidrofilik grup (Sabunlaralkil sülfatlar)
4. Amfoterikler: Lipofilik grubun yanısıra biri karboksil, sülfat gibi anyonik, diğeri
amin tuzu, kuaterner azot gibi katyonik olmak üzere iki hidrofilik grup
+
N
Lipofilik grup
(CH2)n
Katyonik
hidrofilik grup
-
COO
Anyonik
hidrofilik grup
Yüzey Aktivite
Yüzey aktif ajanlar, çözelti halinde, belli konsantrasyonlara kadar monomerler
halinde bulunurlar; ancak bu konsantrasyonun aşılmasıyla agregatlar oluştururlar.
Bunlara misel, misellerin oluşmaya başladığı konsantrasyona ise kritik misel
konsantrasyonu (KMK) denir.
YAA sadece monomer halde etki gösterdiklerinden KMK aktivite için önemli.
Homolog serilerde karbon sayısı arttıkça, KMK hızla düşer.
Yüzey aktif ajanların etkileri aditif değildir.
Yüzey Aktivite
Farmasötik uygulamaları:
•Nonspesifik antibakteriyel ajanlardır.
Katyonikler gibi kuvvetli olanlar ancak
topik kullanılırlar: Dezenfektan fenol ve
krezoller, yanık ve yara antiseptiği
klorhekzidin.
•Noniyonik yüzey aktif ajanlar, bazı oral
farmasötik preparatların yapısına
çözündürücü olarak girerler (miseler
çözünürlük).
İyonizasyon Derecesi
İyonizasyon derecesi =
Asit-Baz Özellikleri ve İyonizasyon
Proton donörü (ortama proton salan) maddelere asit
proton akseptörü (ortamdan proton alan) maddelere ise baz
Bir asit-baz reaksiyonu:
I
AH + B (H2O)
_
A
+
BH
+
+
(H3O )
II
( Asit +
Baz
Konjüge baz + Konjüge asit )
Bu reaksiyonda iki asit-baz çifti vardır: 1. asit /konjüge baz çifti : AH/A2. baz/konjüge asit çifti : B/BH+
İyonizasyon Derecesi
Henderson-Hasselbach eşitliği:
İyonizasyon Derecesi
İlaçlar iyonlaşma açısından üç grupta toplanırlar.
1) Tamamen iyonize olanlar: Bunlar elektrolitlerdir. Na+, K+, Cl2) Nonelektrolitler: Tamamen noniyonizedirler. Steroidler, ozlar
3) Kısmen iyonize, kısmen noniyonize halde bulunanlar: İlaçların büyük çoğunluğu
bu grupta bulunur, zayıf asit veya zayıf baz karakterinde olabilirler.
Zayıf asit karakterde olanlar: Barbitüratlar, salisilatlar
Zayıf baz karakterde olanlar: Kateşolaminler, lokal anestezikler
Non-iyonize ilaçlar
Asidik özellikteki ilaçlar
5%
75%
Bazik özellikteki ilaçlar
20%
İyonizasyon Derecesi
İlaçlar genelde hücre membranını noniyonize formda geçerler, fakat iyonize
formda etki gösterirler.
Yani ortamın pH'sı, maddenin iyonize veya noniyonize durumu membranlardan
geçişlerini ve bileşiğin aktivitesini belirler.
Oral alınan bir ilaç;
asit ise → mideden
baz ise → barsaklardan
daha çok absorbe olur.
Farmakokinetik Özellikler
Vücudun ilaca yaptıkları
ADME
İlacın uygulandığı bölge
Sistemik Dolaşım
Etki
yöresi
Eliminasyon
yöresi
Diğer
dokular
Farmakokinetik Özellikler
İlaç
Konsantrasyonu
(C)
maksimum ilaç konsantrasyon
ilacın maksimum konsantrasyona ulaşma süresi
ilacın maksimum konsantrasyonunun yarısı
ilaç konsantrasyonunun yarıya inmesi için gereken
süre (yarılanma ömrü)
ilaca toplam maruz kalma (eğri altında
kalan alan)
Cmax
½ Cmax
tmax
t½
Zaman (t)
Farmakokinetik Özellikler
İlaç
Konsantrasyonu
(C)
Toksik etki
Maksimum etki konsantrasyonu
Cmax
½ Cmax
Minimum etki konsantrasyonu
tmax
t½
Zaman (t)
Absorbsiyon (Emilim)
Absorbsiyon: İlacın vücut yüzeyinden veya uygulama bölgesinden sistemik
dolaşıma alınması
Oral yoldan alınan ilaçlar gastrointestinal mukozadan, lokal uygulanan ilaçlar da
vücudun içinde veya dışında belli bir bölgeden absorbe olurlar.
İlaç, daha sonra sistemik lenf veya kan dolaşım sistemleri aracılığı ile
organizmanın diğer kısımlarına dağılır.
İlacın etkili olabilmesi için vücuttaki etki bölgesine yeterince yüksek
konsantrasyonda ulaşması gerekir. Bu nedenle ilaç damar içine veya direkt olarak
etki bölgesine verilmedikçe, terapötik etki sağlamak için ilaç absorpsiyonuna
gereksinim vardır.
İlaçların Veriliş Yolları
Biyolojik Membranlar
Bir ilacın vücuda uygulandığı yerden absorpsiyonu, dağılımı ve atılımı gibi
farmakokinetik olaylar için biyolojik membranlardan geçmesi gerekir.
Oral yolla alınan ilaç
Hedef Bölge
Gastrointestinal Kanal
Sistem Epiteli
Dolaşım Sistemine ait
Membranları
Etki Göstereceği
Organa ait Kapiler
Membranları
İlaç bir patojen mikroorganizmaya etkili ise, istenilen etkileri göstermek için
patojenin hücre membranına penetre olmalıdır.
Biyolojik Membranlar
Biyolojik membranlar; proteinler ve lipitler olmak üzere iki grup molekülden
oluşmuştur.
→ Proteinler, enzimler veya biyolojik katalizörler gibi davranır ve membrana özel
fonksiyonel nitelikler kazandırır.
→ Lipitler ise membrana yapısal özellikler sağlar ve membranın geçirgenlik
derecesini belirler.
Biyolojik Membranlar
İlaçlar
Transsellüler Geçiş
•Pasif difüzyon (A)
•Kolaylaştırılmış difüzyon (B)
•Aktif transport (C)
•Endositoz, pinositoz ve fagositoz (D)
Biyolojik Membran
Parasellüler Geçiş
(Porlardan geçiş)
Biyolojik
Membran
Biyolojik
Membran
Pasif Difüzyon
Geçişin yönü ve hızı membranın ayırdığı iki ortam arasındaki
konsantrasyon farkına bağlıdır.
Geçiş ilacın yüksek konsantrasyonda olduğu taraftan, düşük
konsantrasyonda olduğu tarafa doğru olur.
Membranın her iki tarafındaki konsantrasyonlar dengeye gelinceye
kadar geçiş devam eder.
Pasif Difüzyon
Fick kuralı
Difüzyon hızı=
APD (Cdış - Ciç)
d
A: Membranın yüzey alanı
P: Partisyon katsayısı
d: Membranın kalınlığı
D: İlacın difüzyon katsayısı
Cdış - Ciç: Konsantrasyon farkı
Pasif Difüzyon
İlaçlar genelde hücre membranını
noniyonize formda geçerler, fakat
iyonize formda etki gösterirler.
Yani ortamın pH'sı, maddenin
iyonize veya noniyonize durumu
membranlardan geçişlerini ve
bileşiğin aktivitesini belirler.
Kolaylaştırılmış Difüzyon
Kolaylaştırılmış difüzyon; bir taşıyıcının araya girdiği pasif transport
mekanizmasıdır.
Gönderici kuvvet, pasif difüzyonda olduğu gibi iki farklı
kompartman arasındaki konsantrasyon farkıdır.
Geçiş, ilaç moleküllerinin yüksek konsantrasyonda oldukları
taraftan düşük konsantrasyonda oldukları tarafa doğru bir taşıyıcı
aracılığıyla olur.
Aktif Transport
Aktif transport, ilaç moleküllerinin bir taşıyıcı molekül yardımıyla,
konsantrasyon farkına karşı membrandan geçmesidir.
İlaç molekülü, membranın bir yüzünde taşıyıcı görevi gören doğal
bir moleküle bağlanır ve düşük konsantrasyonda olduğu taraftan
yüksek konsantrasyonda olduğu tarafa doğru taşınır.
Taşıyıcı, membranın diğer tarafında ilaç molekülünü serbest
bırakır ve yeniden ilaç molekülü ile bağlanmak üzere geldiği tarafa
geri döner.
Çeşitli şekerler, amino asitler ve suda
çözünen bazı vitaminler aktif transport ile
absorbe edilir.
Aktif Transport
•Aktif transportta ilaç molekülü konsantrasyon yokuşuna karşı taşınır.
•Aktif transport enerji gerektiren bir olaydır. Metabolizma zehirleri ile
enerji kaynaklarının tüketilmesi nedeniyle nonkompetitif olarak inhibe
edilebilir.
•Taşıyıcı moleküller belirli kimyasal yapıya sahip endojen maddeler,
diğer doğal maddeler veya ilaçlar için spesifiktir. Aynı taşıyıcı ile
taşınabilen iki molekül, taşıyıcı ile birleşmek için birbiri ile yarışa girer.
Basit difüzyonda ilaçlar arasında bir yarış söz konusu değildir.
•Aktif transportun hızı, düşük ilaç konsantrasyonlarında ortamdaki ilaç
konsantrasyonu ile orantılıdır. Ortamdaki ilaç konsantrasyonu artarsa,
belirli bir eşik değerden sonra transport mekanizması doygunluğa
ulaşır ve taşıma hızı konsantrasyon ile ilişkili olarak artmaz. eşitliğine
uyar:
Aktif Transport
Taşıyıcı aracılığı ile yapılan transportta maddenin transportu başka
bir maddenin transportu ile kenetlenmemiş ise böyle bir transporta
uniport, taşıyıcıya da uniporter denir.
Transport diğer maddenin aynı yöndeki transportu ile kenetlenmişse
buna simport (veya kotransport), ters yöndeki bir transportla
kenetlenmiş ise buna antiport (veya kontratransport) denir.
Endositoz; Pinositoz ve Fagositoz
Endositoz; Yüksek molekül ağırlığına sahip maddelerin veya kolloidal
taneciklerin hücre içine girmesidir.
Pinositozda hücre membranının dış
yüzünde oluşan bir çukurluk içine giren
molekül veya tanecik, çevresindeki
membran parçası ile tamamen sarılır
(invajinasyon) ve oluşan pinositotik
vezikül, membrandan koparak hücre
içerisine girer.
Fagositozda ise küçük madde
partikülleri hücre içerisine alınır.
Örneğin bakterilerin lökositler
tarafından yutulması ve tutulması
fagositoz ile olur.
İlaç Absorpsiyonuna Etki Eden Faktörler
 İlacın fizikokimyasal (çözünürlük, LogP, pKa) ve
stereokimyasal özellikleri
 Partikül büyüklüğü ve yüzey alanı
 Dozaj şekli, içerdiği dolgu maddeleri
 Tatbik edilen doz
 Tatbik yolu ve bölgesi
 Absorpsiyon yüzeyi ile temas süresi
 Absorpsiyon yüzeyinin alanı
 Absorpsiyon bölgesindeki pH
 Membranın bütünlüğü
 Absorpsiyon bölgesindeki damarlanma
Dağılım
İlaç kana geçtikten sonra vücut sıvılarında dağılarak etki
bölgesine ulaşmalıdır. Vücut birçok dokudan oluşmuştur ve
ilacın her birine afinitesi farklıdır.
Organ ve dokulardaki kan akım hızı,
membranların geçirgenliği
plazma ile dokular arasındaki pH farkı
vücutta ilaç dağılımını etkileyen
önemli faktörlerdir.
Dağılım
İntrasellüler sıvı kompartmanı: Vücut ağırlığının yaklaşık % 75’ini teşkil eder.
İntrasellüler sıvılar ile sıvı olmayan hücre komponentlerinden oluşur.
Ekstrasellüler sıvı kompartmanı: Vücut ağırlığının yaklaşık % 22’sini oluşturur.
Plazma, interstisyel sıvı kompartmanı ve transsellüler sıvılardan oluşur.
Plazma: Vücut ağırlığının yaklaşık % 4’ünü oluşturur. İntravasküler
sıvılardan oluşur. Kan hacminin yaklaşık yarısı plazmadır. 70 kg ağırlığındaki
erişkinde 3-3.5 litre kadardır.
İnterstisyel sıvı kompartmanı: Vücut ağırlığının yaklaşık % 16-20’sini
oluşturur. Hücreler arası interstisyel boşluğu dolduran su, beyin-omurilik sıvısı
(BOS) ve vücut boşluklarındaki diğer sıvılardan ibarettir.
Transsellüler sıvılar: Vücut ağırlığının yaklaşık % 1.5’idir. Serebrospinal
sıvı, göz sıvıları, sinovial sıvılar, perilenf ve endolenf gibi sinüs ve küçük
boşluklardaki sıvılardır.
Sanal Dağılma Hacmi
Sanal Dağılma Hacmi (Vd): verilen dozdaki ilacın, plazmada
bulunan miktara eşit konsantrasyonda dağılması mümkün olan
sıvı hacmidir.
Ekstrasellüler hacim
(15lt)
Plazma hacmi (3lt)
Plazma
İnterstisyel
hacim
İnterstisyel
Hacim (12lt)
İntrasellüler
hacim
Vd =
İntrasellüler hacim (27lt)
70kg ağırlığındaki bir insanda 42 lt sıvı olduğu düşünülmekte
Vücuttaki total ilaç miktarı (mg)
Plazma konsantrasyonu (mg / mL)
Dağılım
İlacın vücuttaki çeşitli dokulara dağılımı
ilacın molekül büyüklüğüne,
plazma ve doku proteinlerine bağlanmasına,
çözünürlüğüne ve fizikokimyasal özelliklerine de bağlıdır.
Her ilacın dağılımı aynı değildir.
Bazen ilacın dağılamama özelliğinden yararlanılır. Örneğin, dekstran
gibi plazma artırıcı makromoleküller sadece plazmada dağılır, damar
dışına çıkamaz. Bu nedenle dekstran çözeltisi, aşırı kan kaybının
olduğu durumlarda damarlarda dolaşan sıvı hacmini normal
sınırlarda tutmak için intravenöz infüzyonla plazma veya kan yerine
verilir.
Kan Beyin Bariyeri
Merkezi sinir sistemi fazla kanlanan organlardan olmasına rağmen, ilaçların merkezi
sinir sistemine geçişi sınırlı olup ilacın yağda çözünürlüğüne ve disosiyasyon
sabitine bağlıdır.
Kan-Beyin Bariyeri:
Beyin ve omurilik dokusundaki kapilerler vücudun diğer yerlerinde bulunanlardan farklı bir
yapıya sahiptir. Merkezi sinir sistemi kapiler endotel hücreleri arasında por bulunmaz.
Bu endotel sıkı kavşaklı endoteldir. Dolayısıyla ilaç endotel hücrelerinin arasından geçemez;
sadece transsellüler geçiş olur. Endotel yapısındaki bu farklılık, kan-beyin engelinin ve kanmerkezi sinir sistemi engelinin temelini oluşturmaktadır ve merkezi sinir sistemini ekzojen
bileşiklerden korumaktan sorumludur. Ayrıca beyin kapilerleri, vücudun diğer yerlerindeki
kapilerlerden farklı olarak, tek sıra astroit hücrelerinden oluşan bir glia tabakası ile sarılmıştır.
Bu hücreler birbirine sıkı bir şekilde kenetlenmişlerdir. Astroitler, ilaç ve endojen maddeleri
inaktive eden çeşitli enzimleri içerirler; bu nedenle hem geçiş engeli, hem de metabolik
engel oluştururlar.
Kan Beyin Bariyeri
İlaçlar, kan-beyin engelini kanın pH’sı olan pH=7.4’teki partisyon katsayıları ile
orantılı hızda geçerler.
Partisyon katsayısı ↑
kan-beyin engelini kolay geçer
Partisyon katsayısı ↓
pH=7.4’te iyonizasyonu yüksek olan hidrofilik ilaçlar
merkezi sinir sistemine
düşük oranda penetre
olurlar.
Proteinlere Bağlanma
Kanın %6’sı proteinlerden oluşur ve bu proteinlerin % 50’si Albumin’dir
Albumin
MA: 69000 Dalton
pH 7,4’te (-) yüklüdür.
Hem anyonlarla hem de katyonlarla
etkileşebilir.
İyonize olabilen grupların varlığı, ilacın proteinlere karşı afinitesini artırır.
Proteinlere Bağlanma
İlaçların proteine bağlanması genellikle geri dönüşlü bir reaksiyon olarak
düşünülür:
P: Serbest protein konsantrasyonu
İ: Serbest ilaç konsantrasyonu
Pİ: Protein-ilaç kompleksi konsantrasyonu
Plazma proteinlerine bağlanan ilaçlar, vücuttaki biyolojik membranları
geçemezler.
Proteinlere Bağlanma
İlacın sadece kandaki proteine bağlanmamış kısmı kan-beyin engelini
geçebilir ve merkezi sinir sistemine penetre olur.
Kapiler membranları difüzyonla geçen ilacın kandan dokulara transfer
hızı, serbest ilacın konsantrasyon farkına bağlıdır. Proteine bağlanan
ilaç, genel dolaşım sisteminden çıkmadığı için, eliminasyon yapan
olaylar (metabolizma veya itrah) tarafından kolay etkilenmez ve kanda
genellikle ilaç deposu veya rezervuarı görevi yapar.
Serbest ilaç molekülleri plazmadan uzaklaştıkça, denge gereği bağlı ilaç
serbest ilaca disosiye olarak plazmaya salınır.
Proteinlere Bağlanma
Proteine bağlanmada, protein molekülü üzerindeki bağlanma
noktaları için bir yarış söz konusu olabilir ve bağlı ilaç miktarı
protein üzerindeki bağlanma noktası için yarışan diğer bir ilacın
varlığı ile azaltılabilir.
Serbest ilaç
konsantrasyonunun
artması, serbest ilacın
kan ve doku düzeylerini
artırdığından farmakolojik
cevapta da bir artış olur.
Metabolizma (Biyotransformasyon)
İlaçların, organizmada çeşitli enzimlerin etkisiyle kimyasal değişikliklere
uğramasına metabolizma veya biyotransformasyon denir.
• İlacın yapısında meydana gelen bu kimyasal değişiklikler ilacın:
*farmakolojik aktivite,
*toksisite,
*fizikokimyasal özellikler,
*etki süresi ve
*farmakokinetik özelliklerinde değişikliklere neden olur.
•Bu nedenle yeni ilaç geliştirmede önemli ipuçları verir.
Metabolizma (Biyotransformasyon)
• Metabolizma, ilaçların vücuttan atılımı için çok önemli bir mekanizmadır.
• Böbreklerden ancak çok küçük moleküller veya fizyolojik pH’da iyonize
olabilen bileşikler atılabilir; lipofilik bileşikler ise tübüllerden reabsorbe
olurlar.
• Lipofilik bileşikler, yapılarında bir değişiklik olmazsa, organizmada uzun
süre kalır ve yağ dokularında veya çeşitli dokularda birikirler ve ilaçların
çoğu lipofilik karakterdedir.
• Bu nedenle organizma, lipofilik bileşikleri vücuttan atılabilecek hidrofilik
ürünlere çevirecek enzim sistemleri geliştirmiştir.
• Bu enzimler, ilaç ve yabancı moleküllerin yanı sıra organizmanın
hormonlar, safra asitleri ve transmiterler gibi endojen maddeleri için de
önem taşımaktadır.
Metabolizma (Biyotransformasyon)
• Metabolizma sonucu ilacın dönüştüğü ürünlere metabolit denir.
• Oluşan metabolit, ilaçtan daha az etkili veya etkisizdir (metabolizmanın
amacı budur!). Yani metabolizma, bir detoksikasyon (detoksifikasyon)
reaksiyonudur.
Fakat bazı durumlarda:
• Daha toksik olabilir (toksik metabolit).
N
CONHNH2
İzoniazit
Asetilasyon
N
CONHNHCOCH3
Asetilizoniazit
Hidroliz
N
COOH + CH3CONHNH2
İzonikotinik asit
Asetilhidrazin
hepatotoksik
Ön-İlaç (Pro-drug)
Metabolit ilaç molekülünden daha aktif olabilir (ön-ilaç)
Ön ilaç; farmakolojik etkisini biyotransformasyondan sonra gösteren bileşiklerdir.
.Karbonil redüksiyonu
.Aromatik hidroksilasyon
.Oksidasyon
ÖN İLAÇ
O
İ
nıklı bağ
COOH
Dayanıksız bağ
HO
CH2COOH
T
/////
/////
İ
Fenbufen
Aktif metabolit
O
CH3S
CH3S
T
T
Redüksiyon
İ
Reseptör
CH3
F
CH2COOH
yok
İ: ilaç
T: taşıyıcı grup
Farmakolojik etki
Sulindak
CH3
F
CH2COOH
Aktif metabolit
Metabolizma Reaksiyonları
Faz I reaksiyonları; moleküle hidroksil, karboksil, amino ve tiyol gibi polar
bir fonksiyonel grup kazandırmaktır. Bu, hidroksilasyon reaksiyonlarında
olduğu gibi moleküle yeni bir fonksiyonel grup katmak veya var olan bir
fonksiyonel grubu değiştirmek (örneğin, esterlerin karboksilli asit ve
alkollere hidrolizi, alkollerin asitlere oksidasyonu, aldehit ve ketonların
alkollere redüksiyonu gibi) şeklinde olur.
Faz II reaksiyonları; Konjügasyon yapan enzimlerle katalizlenirler, ilaç
molekülüne, çoğu zaman da Faz I metabolitlerine, glükuronik asit, sülfat
veya amino asit gibi küçük, polar endojen moleküllerin eklenmesiyle
gerçekleşir. Bu reaksiyonlar, genellikle ilaç moleküllerini deaktive eder ve
idrar veya safra ile atılabilen suda çözünür metabolitler haline
dönüştürür.
Eliminasyon (Atım)
Vücutta değişmeden kalan ilaç ve metabolizma sonucu oluşan
metabolitler, çeşitli şekillerde vücuttan atılırlar:
1. Böbreklerden atılım
a. Glomerüler filtrasyon
b. Tübüler sekresyon (salgılanma)
c. Tübüler reabsorpsiyon (geriemilim)
2. Karaciğerden safra içine atılım
3. Akciğerlerden atılım
4. Salya içinde atılım
5. Süt içinde atılım
Eliminasyon (Atım)
Bir ilacın eliminasyon hızı, eliminasyon yarılanma ömrüyle (t1/2)
verilir.
Eliminasyon Yarılanma Ömrü (t1/2):
Çeşitli yollardan eliminasyon sonucu ilacın plazmadaki
konsantrasyonunun yarıya inmesi için geçen süredir.
KLERENS (Cl) ve SANAL DAĞILIM HACMİNE (Vd) bağlıdır.
t1/2=0.693(Vd /Cl)
Klerens (Cl): Birim zamanda (dakikada) belirli bir ilaçtan veya maddeden tamamiyle
temizlenen sanal plazma hacmidir. Birimi ml/dakika'dır.
Böbreklerden Atılım
Suda çözünen veya biyotransformasyon reaksiyonlarına yavaş giren ilaçların
eliminasyonunda böbreklerden atım önemli rol oynar.

Glomerüler filtrasyon
Pasif diffüzyon ile serbest ilaç filtre edilebilir.

Tübüler sekresyon (salgılanma)
Anyonik ve katyonik özellikteki taşıyıcılar
aracılığıyla aktif transportla gerçekleşir.

Tübüler reabsorpsiyon (geriemilim)
Pasif difüzyon ile glomerüler filtrasyona uğramış
bileşikler yeniden absorbe edilebilir.
Karaciğerden Atılım
İlaç veya metabolitleri, karaciğer
hücreleri tarafından safra kanalları içine
salgılanarak ince bağırsağa geçerek
feçesle vücuttan atılırlar.
Safra içinde bağırsağa gelen ilaç, özellikleri uygun ise, buradan tekrar
reabsorbe edilebilir. İlaç değişmemiş halde ise veya inaktif konjügat
bağırsakta sindirim enzimleri ile hidroliz edilirse, serbest hale geçen
ilaç tekrar geri emilebilir. Bu olaya enterohepatik siklus denir.
Akciğerlerden Atılım
Alveol membranı kapiler bakımından zengin olup, çok fazla kanlanan
membranlardır. Bu nedenle gaz halinde olan veya düşük ısıda
buharlaşabilen bileşikler, dolaşımla akciğere geldiklerinde basit difüzyonla
alveol lümenine geçer ve ekspirasyon yoluyla dışarı atılır.
Genel anestezide kullanılan gazların ve uçucu sıvıların, vücuda girişi ve
çıkışı bu yoldan olur.
Salya ve Süt İçinde Atılım
Kandaki organik ilaçların serbest kısmı ve inorganik iyonlar tükrük bezlerinden
pasif difüzyonla salya içine geçebilir ve bu yolla vücuttan atılır.
Emziren kadınlarda, meme bezlerindeki
süte pasif difüzyonla ilaç geçişi olur.
Bir çok ilaç için az veya çok süte geçme
söz
konusu
olduğundan,
emziren
annelerin mümkün olduğu kadar ilaç
kullanmamaları yerinde olur.