antġfosfolġpġd sendromu tanılı hastalarda oküler posterġor segment
advertisement
T.C. MARMARA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GÖZ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI ANTĠFOSFOLĠPĠD SENDROMU TANILI HASTALARDA OKÜLER POSTERĠOR SEGMENT TUTULUMUNUN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ Dr. ELVAN KÜÇÜKKÖMÜRCÜ UZMANLIK TEZĠ İSTANBUL 2015 T.C. MARMARA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ GÖZ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI ANTĠFOSFOLĠPĠD SENDROMU TANILI HASTALARDA OKÜLER POSTERĠOR SEGMENT TUTULUMUNUN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ Dr. ELVAN KÜÇÜKKÖMÜRCÜ UZMANLIK TEZĠ DANIġMAN Prof. Dr. HALUK KAZOKOĞLU İSTANBUL 2015 ÖNSÖZ Tezim ile ilgili bana yol gösteren, destek veren, kıymetli bilgilerini paylaĢan, uzmanlık eğitimi sürecimde çok önemli ve değerli katkıları olan, her zaman yanımda olduğunu hissettiğim değerli hocam ve tez danıĢmanım Prof. Dr. Haluk Kazokoğlu’a öncelikle teĢekkürlerimi sunmayı borç bilirim. Hastaların romatolojik değerlendirmelerinde katkıları olan Prof. Dr. Haner Direskeneli’ye ve Uzm. Dr. Ali Uğur Ünal’a değerli emekleri için teĢekkür ederim. Tıpta uzmanlık eğitimi süresince değerli bilgi ve tecrübeleri ile eğitimime katkıda bulunan öğretim üyeleri Prof. Dr. Ebru Toker, Prof. Dr. Ahmet Temel, Prof. Dr. Özlem ġahin, Prof. Dr. Osman Çekiç, Yard. Doç. Dr. Eren Çerman, Yard. Doç. Dr. Muhsin Eraslan ve Uzm. Dr. Hande Çeliker’e ve uzmanlık eğitimim süresince beraber çalıĢtığım mesai arkadaĢlarıma teĢekkür ederim. Son olarak bugüne kadar eğitimim için hiçbir desteği esirgemeyen ve hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan her zaman yanımda olduklarını hissettiğim canım aileme teĢekkürü borç bilirim. Dr.Elvan Küçükkömürcü Ġstanbul 2015 i ĠÇĠNDEKĠLER ÖNSÖZ ......................................................................................................................... i TABLO LĠSTESĠ ...................................................................................................... iii RESĠM LĠSTESĠ ....................................................................................................... iv SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ ............................................................ v ÖZET........................................................................................................................... 1 SUMMARY ................................................................................................................ 3 1. GĠRĠġ VE AMAÇ .................................................................................................. 5 2. GENEL BĠLGĠLER ............................................................................................... 3 2.1. Tarihçe ........................................................................................................... 7 2.2 Antifosfolipid Sendromu Epidemiyolojisi ..................................................... 8 2.3. Antifosfolipid Sendromu Patogenezi ............................................................. 9 2.4. Antifosfolipid Sendromunda Klinik Bulgular ve Tedavi............................. 10 2.5. Antifosfolipid Sendromununda Göz Bulguları ............................................ 13 2.6. Sistemik Lupus Eritematozus Epidemiyoloji ve Patogenez ........................ 16 2.7. Sistemik Lupus Eritematozus Tanı ve Tedavisi........................................... 17 2.8. Sistemik Lupus Eritematozus’da Göz Bulguları.......................................... 15 2.9. Fundus Flöresein Anjiografi ........................................................................ 17 2.10. Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus’da Fundus Floresein Anjiografi Bulguları ..................................................................... 20 3. GEREÇ VE YÖNTEM ........................................................................................ 25 3.1. Hasta Seçimi ................................................................................................ 21 3.2. Hastaların Klinik Değerlendirmeleri............................................................ 22 3.3. Fundus Flöresein Anjiografi ........................................................................ 22 3.4. Optik Kohorens Tomografi .......................................................................... 24 3.5. Ġstatistiksel Analiz ........................................................................................ 29 4. BULGULAR ......................................................................................................... 30 4.1. Klinik Bulgular ............................................................................................ 30 4.2. Göz Bulguları ............................................................................................... 35 4.3. Fundus Flöresein Anjiografi Bulguları ........................................................ 37 4.3.1. FFA Görüntüleme Olgu Örnekleri: .........................................................40 4.4. Optik Koherens Tomografi Bulguları .......................................................... 41 5. TARTIġMA .......................................................................................................... 47 6. SONUÇLAR ......................................................................................................... 54 7. KAYNAKLAR ..................................................................................................... 55 ii TABLO LĠSTESĠ Tablo 1. Antifosfolipid Sendromu Tanı Kriterleri................................................. 12 Tablo 2. Antifosfolipid Sendromunda Oküler Bulgular ve Fundus Flöresein Anjiyografi Bulguları (7) ........................................................................ 16 Tablo 3. Sistemik Lupus Eritematozus ACR Tanı Kriterleri ................................ 19 Tablo 4. Hasta Grupları Temel Epidemiyolojik Özellikleri .................................. 30 Tablo 5. Hasta Gruplarında Klinik ve Laboratuvar Bulguları .............................. 31 Tablo 6. Hasta Gruplarında Klinik Bulgular ve Laboratuvar Bulguları Alt Grupların KarĢılaĢtırılması ...................................................................... 32 Tablo 7. SLE Hasta Grubunda Organ Tutulumu ................................................... 33 Tablo 8. Hasta Gruplarında Kullanılan Ġlaçlar ...................................................... 34 Tablo 9. Hasta Grupları FFA Bulguları ................................................................. 38 Tablo 10. Hasta gruplarına göre pigment epitel değiĢikliği mevcudiyeti ile yaĢ ve hastalık süresi kıyaslaması ...................................................................... 39 Tablo 11. Hasta gruplarına göre venöz tortiosite mevcudiyeti ile yaĢ ve hastalık süresi kıyaslaması ...................................................................... 40 Tablo 12. Hasta Grupları Arası Subfoveal Koroid Kalınlığı Kıyaslaması .............. 45 Tablo 13. Subfoveal Koroid Kalınlığı’nın Sağlıklı Kontroller ile Kıyaslaması ...... 46 iii RESĠM LĠSTESĠ Resim 1. Hemostazi ġeması ..................................................................................... 9 Resim 2. Periferal korneal ülser ............................................................................. 10 Resim 3. Anterior nekrotizan sklerit ...................................................................... 14 Resim 4. Santral retinal ven oklüzyonu .................................................................. 11 Resim 5. Cotton-wool spot ..................................................................................... 15 Resim 6. Fundus Flöresein Anjiografi ................................................................... 27 Resim 7. EDI-OKT Görüntü Üzerinden Subfoveal Koroid Kalınlığı Ölçümü ...... 28 Resim 10. Venöz dolum defekti ............................................................................... 40 Resim 11. Venöz dolum defekti ............................................................................... 41 Resim 12. Periferik druzen ....................................................................................... 41 Resim 13. Periferik druzen ....................................................................................... 42 Resim 14. Periferik druzen ....................................................................................... 43 Resim 15. Koroidopati olgu örneği. Sağ ve sol göz FFAgörüntülemede koroidopati .............................................................................................. 43 Resim 16. Koroidopati olgu örneği. Sol göz FFA görüntülemede koroidopati ....... 44 Resim 17. Pigment epiteli pencere defekti ............................................................... 44 Resim 18. Pigment epiteli pencere defekti ............................................................... 45 iv SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ aCL : Antikardiyolipin antikor ACR : American Collage of Rheumatology aFL : Antifosfolipid antikor AFS : Antifosfolipid Sendromu ANA : Antinükleer Antikor aPTT : aktive parsiyel tromboplastin zamanı ASA : Asetilsalisilik asit aβ2GPI : anti-β2 glikoprotein I FFA : Fundus Flöresein Anjiografi LA : Lupus Antikoagulanı MSS : Merkezi sinir sistemi OKT : Optik Koherens Tomografi RPE : Retina pigment epiteli SFKK : Subfoveal koroid kalınlığı SLE : Sistemik Lupus Eritematozus v ÖZET Amaç: Antifosfolipid Sendromu (AFS) vücutta tüm damarları etkileyebilmektedir. Bu hastalarda oküler tutulum en sık posterior segmentte izlenmektedir. Bu çalıĢmanın amacı AFS hastalarındaki oküler posterior segment tutulumu bulgularının değerlendirilmesi ve bulguların primer AFS, sekonder AFS hasta grupları ile hasta kontrol grubu olarak Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastaları arasında karĢılaĢtırılmasıdır. Gereç ve Yöntemler: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Kliniği’nde takipli 11 Primer Antifosfolipid Sendromlu, 2 Sjogren Sendrom’lu/27 Sistemik Lupus Eritematozus'lu 29 Sekonder AFS’li ve 29 Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hasta çalıĢmaya dahil edildi. Tüm hastaların oftalmolojik muayenesi ve Optik Koherens Tomografi (OKT) ile subfoveal koroid kalınlığı ölçümü yapıldı. Primer AFS hastalarından 10’una, Sekonder AFS hastalarından 23’üne ve SLE hastalarından 23’üne fundus flöresein anjiografi (FFA) görüntülemesi yapıldı. Bulgular: Hastaların yaĢ ortalamalarının, Primer AFS grubunda 34.8±12.5 yıl, Sekonder AFS grubunda 38.3±11.1 yıl ve SLE grubunda ise 38.3±10.9 yıl olduğu izlendi. Primer AFS hastalarının öyküsünde venöz tromboz %45.5, arteriyel tromboz %45.5 ve gebelik komplikasyonları %72.7 oranında izlendi. Sekonder AFS grubunda ise % 44.8 hastada venöz tromboz, % 27.6 hastada arteriyel tromboz ve %72.4 hastada gebelik komplikasyonu öyküsü mevcuttu. Subfoveal koroid kalınlığı ölçümlerinde hasta grupları ve sağlıklı kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı Primer AFS hastalarından 3 hastanın 6 gözünde ve sekonder AFS hastalarından 4 hastanın 8 gözünde venöz tortiosite artıĢı görüldü. Sekonder AFS hasta grubundan 1 hastada bilateral geçirilmiĢ arter dal tıkanıklığı ile uyumlu bulgular izlendi. Yapılan FFA görüntülemesinde en sık rastlanan bulgu olan pigment epiteli pencere defekti toplamda 12 hastanın 19 gözünde saptandı. 1 Sonuç: Bu çalıĢmada oküler posterior segment tutulumu Primer Antifosfolipid Sendromunda literatüre kıyasla daha az sıklıkta görülmüĢtür. Asemptomatik hastalarda ileri tetkik gerekli görülmeyebilir. Posterior segment bulguları açısından Primer ve Sekonder AFS hastaları ile SLE hastaları arasında da anlamlı bir farklılık görülmemiĢtir. Bu çalıĢmadaki hastalarda oküler tutulumun nadir görülmesi, hastalığın daha erken teĢhisine ya da hastaların tümünün düzenli takip ve tedavi altında olmalarına bağlı olabilir. Anahtar Kelimeler: antifosfolipid sendromu, fundus flöresein anjiografi, sistemik lupus eritematozus, oküler tutulum 2 SUMMARY Ocular Posterior Segment Findings in Antiphospholipid Syndrome Purpose: Antiphospholipid Syndrome (APS) can affect all vessels in the body. Ocular complications are seen most commonly in posterior segment of the eye in these patients. The purpose of this study is to evaluate the posterior segment signs in APS patients and to compare these signs between Primary APS, Secondary APS and Systemic Lupus Erythematosus (SLE) patients for the disease control group. Material and Methods: We have included 11 Primary APS, 2 Sjogren’s Syndrome/ 27 SLE diagnosed 29 Secondary APS and 29 SLE patients followed at Marmara University Rheumatology Division in this study. All of the patients had an ophthalmology examination and subfoveal choroid measurement with Optical Cohorence Tomography (OCT). 10 patients with Primary Antiphospholipid Syndrome, 23 patients with Secondary APS and 23 patients with SLE had fundus florescein angiography imagining. Results: Mean age of the patients were 34.8±12.5 years in Primary APS, 38.3±11.1years in Secondary APS and 38.3±10.9 years in SLE group. In Primary APS 45.5% of patients had venous thrombosis, 45.5% had arterial thrombosis and 72.7% had obstetric complications. In Secondary APS, 44.8% patients had venous thrombosis, 27.6% had arterial thrombosis and 72.4% had obstetric complications. There was no statistically significant difference of subfoveal choroid thickness between both the patient groups and healthy subjects. Venous tortiosity was observed in 6 eyes of 3 patients in Primary APS group and 8 eyes of 4 patients in Secondary APS group. One patient with Secondary APS had bilateral branch retinal arterial occlusion. The most common ocular finding of the FFA was pigment epithelial window defect and it was observed totally in 19 eyes of 12 patients. Conclusion: In this study, ocular posterior segment findings of Primary APS had been observed less commonly than previous studies. There was no statistically 3 significant difference of ocular findings between the Primary APS, Secondary APS and SLE patients. The lower prevalence of ocular complications in this study can be the result of early diagnosis and controlled treatment of these patients. Key words: antiphospholipid syndrome, fundus florescein angiography, systemic lupus erythematosus, ocular complication 4 1.GĠRĠġ VE AMAÇ Antifosfolipid sendromu (AFS), antifosfolipid antikorların varlığı, arteriyel veya venöz tromboz ve tekrarlayan fetal kayıplarla seyreden otoimmün bir hastalıktır. Bu sendrom Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) gibi diğer otoimmün hastalıklara eĢlik edebileceği gibi herhangi baĢka bir hastalık olmaksızın primer olarak da görülebilmektedir. Antifosfolipid sendromu, hiperkoagulopatif semptomlarla karakterize olup tüm kan damarlarını etkileyebilir (1). Oküler tutulum, %88 oranında görülebilmekle birlikte, eski çalıĢmalarda daha düĢük oranlar da bildirilmiĢtir. Bununla birlikte oküler komplikasyonlar hastalığın baĢlangıç klinik bulgusu olabilir (2). Antifosfolipid sendromu olan ve antikoagulan tedavi almayan hastalarda rekürren tromboz insidansı yılda %29 olarak bildirilmiĢtir (3). Bu nedenle göz muayenesi erken tanı ve tedaviye yardımcı olarak ileri oküler veya sistemik morbidite ve mortaliteyi engelleyebilir. Hastalar asemptomatik olabilecekleri gibi, monoküler veya binoküler bulanık görme, amarozis fugaks ve görme alanı defektleri ile baĢvurabilirler. Bilinen sistemik risk faktörü olmayan, özellikle genç hastalarda oklüzif vasküler hastalık ya da etiyolojisi bilinmeyen vaskülitin eĢlik ettiği üveitlerde bu sendrom düĢünülebilir (4). Antifosfolipid sendromu görme yollarında anterior segment, posterior segment ya da santral sinir sistemi düzeyinde hastalık yapabilir. En sık görülen oküler tutulum retinal trombozdur. Miserocci ve ark.’nın yaptığı çalıĢmada AFS’li hastaların %84’ünde arka segment tutulumu olduğu bildirilmiĢtir (5). 5 Santral retinal ven oklüzyonu, santral retinal arter oklüzyonu, retinal ven dal oklüzyonu ve retinal arter dal oküzyonu sıklıkla görülen posterior segment bulgularıdır. Coniglio ve ark.larının yaptığı çalıĢmada, primer AFS’li hastaların %33’ünde retinal ven oklüzyonu izlenmiĢtir (6). Koroid infarktı, siliyoretinal arter okluzyonu, mikrovasküler retinopati, neovaskülarizasyon ve hemorajinin eĢlik edebileceği periferik retina iskemisi ve maküler koroid neovasküler membran da diğer bulgular arasındadır. Nadiren vaskülit, arteritik ya da nonarteritik iskemik optik nöropati, optik nörit, ekstraoküler hareket bozuklukları, kraniyal sinir palsisi ve görme yolları boyunca santral sinir sistemi infarktı görülebilir. Fundus flöresein anjiografi (FFA), normal ve hastalık durumlarında retina ve koroid dolaĢımının incelenmesine olanak sağlar. Herhangi bir arter, ven ya da kapillerlerdeki oklüzyon, FFA’da vasküler dolum defekti olarak bulgu verir. Dolayısıyla AFS’li hastalarda da görülebilecek retinal vasküler patolojiler FFA’da bulgu vererek tanı koymaya yardımcı olur. Ön segment bulguları ise daha az sıklıkla görülmekte olup bunlar; konjonktivitis sikka, konjonktival vaskülopati, episklerit, sklerit, periferal korneal değiĢiklikler ve anterior üveittir (7). Bir çalıĢmada, Antifosfolipid Sendromunun eĢlik ettiği SLE hastaları ile AFS’nin eĢlik etmediği SLE hastalarında görülen retinal vasküler lezyonların sıklığı araĢtırılmıĢ ve AFS ‘nin eĢlik ettiği SLE hastalarında retinal vasküler oklüzyonun daha sık görüldüğü bildirilmiĢtir (8). Biz bu araĢtırmamızda Antifosfolipid Sendromu olan hastalarda daha sıklıkla görülen oküler posterior segment bulgularını değerlendirmek ve bu bulguları, Primer AFS, Sekonder AFS ve AFS’nin eĢlik etmediği SLE hastaları arasında karĢılaĢtırmayı amaçladık. 6 2.GENEL BĠLGĠLER 2.1.Tarihçe Antifosfolipid sendromu, ilk olarak laboratuvar özellikleriyle ortaya çıkmıĢtır. Ġlk çalıĢmalarda, 1952’de SLE’li hastaların kanlarında in vitro, lupus antikoagulanı (LA) denilen bir antikoagulan dolaĢtığı gözlendi (9). Bu “antikoagulan’’ın, sifiliz VDRL testiyle yanlıĢ pozitif bir iliĢkisi olduğu bulundu (10). Sonraki araĢtırmalarda, SLE’li hastalarda bir antikoagulan aktivite olduğu ve aktive parsiyel tromboplastin zamanının (aPTT) uzadığı görüldü (11). Fakat bu in vitro antikoagulan özellik, in vivo olduğunda, beklenenin tersine kanamalara değil vasküler tromboz, embolizm ve tekrarlayan düĢüklere yol açıyordu (12, 13). 1983’te, bu hasta grubunu daha iyi ayırdedebilmek için, kantitatif antikardiyolipin ELISA testi geliĢtirildi (14). Lupus antikoagulan antikorları (LA) ve antikardiyolipin antikorlar (aCL), genellikle birarada bulunmakla birlikte farklı Ģeylerdir. Önceleri, antifosfolipid antikorların, kardiyolipin ve diğer anyonik fosfolipidlere karĢı olduğu sanılırken, artık AFS’de majör otoantijenlerin belirli fosfolipid bağlayıcı plazma proteinleri olduğu kabul edilmektedir(15). 1990’larda bazı kardiyolipin antikorlarının, kardiyolipine bağlanabilmek için β2 glikoprotein I’ya gerek duyduğu bulunmuĢtur (16, 17). Antifosfolipid antikor sendromunda en sık saptanan antikorlar, lupus antikoagulanı, antikardiyolipin antikorlar ve anti-β2 glikoprotein I’dır (aβ2GPI). Lupus antikoagulanı klinik koagulasyon testlerinde uzamayla, antikardiyolipin ve anti-β2 glikoprotein I antikorları ise klinik immunasseyler’le saptanır. LA için, seyreltilmiĢ protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), seyreltilmiĢ aPTT, kaolin pıhtılaĢma zamanı, kolloidal silika pıhtılaĢma zamanı, seyreltilmiĢ Russel viper-zehiri zamanı, Taipan zehiri zamanı, Textarin ve Ecarin zamanları gibi en az bir fosfolipide-bağlı in vitro testte uzamanın gösterilmesi gerekir. Bu uzama, aĢırı fosfolipid veya iĢlenmiĢ trombosit eklenmesiyle kısmen düzelmeli ancak hastanın plazmasını normal plazmayla karıĢtırarak düzelmemelidir. Antikardiyolipin antikorlar da sığır β2-glikoprotein I’nın varlığında, kardiyolipin 7 kaplı plaklar üzerinde yapılan katı-faz immunoassey’le saptanır. Genel olarak AFS için, LA daha spesifik, aCL ise daha sensitiftir. 2.2Antifosfolipid Sendromu Epidemiyolojisi Antifosfolipid Sendromu genellikle 35-45 yaĢ arasında görülmekle birlikte Primer AFS’de kadın erkek oranı 2:1 ve SLE’nin eĢlik ettiği AFS’de 9:1 oranda görülmektedir (18). Genel sağlıklı popülasyonun kesitsel çalıĢmalarında antifosfolipid antikor (aFL) prevalansı %5-10 civarındadır. Kalıcı LA testi pozitifliği, orta-yüksek titrede aCL ve aß2GPI pozitifliği ise nadirdir. Yapılan prospektif bir çalıĢmada, sağlıklı kan vericilerinde, aCL %10 ve LA %1 vericide pozitif bulunmuĢtur. Bununla birlikte, bir yıl sonra aynı sağlıklı kan vericilerinin %1’inden daha az kiĢide aCL veya LA testi pozitif olarak saptanmıĢtır (19). Sınırlı sayıda yapılan çalıĢmalarda, tromboz geliĢtiren hastalarda kalıcı LA ya da orta-yüksek titrede aCL ve aβ2GPI pozitifliğine bakıldığında, bu tip hastalarda aFL prevalansı %5-20 arasındadır (20, 21). Lupus hastalarının %30-40’ında (22) ve tekrarlayan fetus kaybı olan kadınların yaklaĢık %20’sinde (23) aFL tespit edilmiĢtir. Diğer otoimmün hastalıkları ya da oral kontraseptif kullanımı gibi tromboz risk faktörleri olmayan aFL pozitif bireylerde yıllık ilk tromboz riski çok düĢüktür (<%1) (24). Bununla birlikte, SLE gibi sistemik otoimmün hastalıklara ya da diğer tromboz risk faktörlerine sahip olan hastalarda yıllık ilk tromboz riski daha yüksektir (%4-5) (24). aFL pozitif hastalarda tromboz riski, aFL dıĢındaki diğer tromboz riski faktörlerinin bulunduğu durumlarda artar. Vasküler tromboz hikayesi olan AFS hastalarının en azından yarısı tromboz geliĢtirdikleri dönemde aFL’den baĢka risk faktörlerine sahiptirler (25, 26). 8 2.3. Antifosfolipid Sendromu Patogenezi Antifosfolipid Sendromu’nda tromboz patofizyolojisi henüz tam olarak açıklanamamıĢtır. Patogenezi anlayabilmek için öncelikle normal hemostaziden bahsedilecek olursa; hemostazi primer ve sekonder hemostazi olmak üzere iki basamağa ayrılır. Primer hemostazi, trombositlerin endotele adhezyonu ve trombositlerin pro-koagulan aktivasyonunu içerir. Sekonder hemostazide ise koagulasyon kaskadı, intrensek ve ekstrensek yollara ayrılır. Sonuç olarak protrombin, trombine çevrilir, fibrinojen fibrine çevrilir (Resim 1). Resim 1. Hemostazi ġeması Lupus antikoagulan varlığında fosfolipid bağımlı enzimatik reaksiyonlar azalır, dolayısıyla aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) uzar (27). Ayrıca doğal anti-koagulan aktivitenin inhibe olduğu, kompleman ve inflamatuar yolların ise aktive olduğu bildirilmiĢtir (28). Antifosfolipid antikorlar, direkt olarak antifosfolipid sendromuna yol açmasalar da hemostatik dengeyi protrombotik yöne kaydırırlar. Ġki tetikleyici basamağın patogenezde yer aldığı son zamanlarda en çok kabul edilen teoridir (29). Ġlk tetikleyici basamak, endotel hücreleri için protrombotik ve proinflamatuar özellik gösteren antifosfolipid antikor varlığıdır. Ġkinci tetikleyici 9 basamak ise enfeksiyon, cerrahi, immobilizasyon, hamilelik ve oral kontraseptif kullanımı gibi pıhtılasmaya neden olabilecek bir faktör varlığıdır. Antifosfolipid antikorların, β2GPI’yı hedef aldığı bilinmektedir. β2GPI’nın bazı genotiplerinin anti-β2GPI ve AFS oluĢum riskini arttırdığı gösterilmiĢtir (30). Bu protein beĢ homolog bölge içerir ve iki farklı konfigürasyonu mevcuttur. Bölge Ι, otoantikorlara bağlanırken bölge V, fosfolipidlerin anyonik yüzeyine bağlanır. Plazmada dairesel ve kapalı konfigürasyonda dolaĢır fakat negatif yüklü fosfolipid ile karĢılaĢtığında lineer açık konfigürasyona geçer ve bölge Ι açığa çıkarak otoantikor oluĢumuna neden olur. β2GPI’e bağlı otoantikorlar, endotel hücreleri, monosit ve trombositleri aktive eder (29). Cucnik ve ark.larının yaptığı çalıĢmada, anti-β2GPI titresinden bağımsız olarak, bu antikora yüksek avidite olanlarda tromboz ve obstetrik komplikasyonlar arasında anlamlı bir korelasyon bildirilmiĢtir (31). Kompleman aktivasyonunun da hastalık patogenezinde rol oynadığı düĢünülmektedir. Yapılan bir çalıĢmada antifosfolipid antikorların sürülmüĢtür (32). Bununla kompleman aktivasyonunu birlikte β2GPI’nın tetikleyebileceği ileri kompleman inhibe edici etkisi otoantikorun β2GPI’ya bağlanması ile azalmakta ve kompleman regulasyonu bozulmaktadır (33). 2.4. Antifosfolipid Sendromunda Klinik Bulgular ve Tedavi Antifosfolipid Sendromu, arteriyel ve venöz sistemin komplikasyonları ve obstetrik komplikasyonlar ile seyreden bir trombotik hastalıktır. Vücuttaki herhangi bir organ etkilenebilir ve akut ya da kronik iskemi ile bulgu verebilir. Trombotik komplikasyonlar herhangi bir boyuttaki arter ve venlerde görülebilir ve tekrarlama eğilimindedir. Venöz trombozun en sık görüldüğü yer, derin bacak venleridir. Arteriyel sistemde ise en sık serebral dolaĢım etkilenir (34). Geçici iskemik atak ve inme ile ortaya çıkabilir. 10 Küçük damar tutulumu AFS’de daha nadirdir. Renal tutulum, kronik kortikal iskemi formunda olabilir; hastalar proteinüri, hipertansiyon veya renal yetmezlik geliĢtirebilirler. Pulmoner hipertansiyon, tekrarlayan pulmoner emboli ya da küçük damar tutulumu sonucunda geliĢebilir; hastalarda diffüz pulmoner hemoraji de görülebilir. Mikrotromboza bağlı iskemik deri ülserleri AFS’de nadir görülen baĢka bir durumdur. Antifosfolipid antikorlarına bağlı olarak hafif trombositopeni, livedo retikülaris Coombs-pozitif hemolitik anemi, kalp kapak hastalıkları da görülebilir. Obstetrik komplikasyonlar ise fetal ölüm, spontan abortus, eklempsiye ikincil erken doğum, ağır preeklempsi ve plasental yetmezliği içerir. En ciddi komplikasyonu katastrofik AFS’de görülen akut çoklu-organ yetmezliği sendromudur. Bu sendrom büyük ve küçük damarlarda çoklu oklüzyonlar sonucu üç major organ sisteminde tromboz oluĢmasıdır. Katastrofik AFS’de en sık etkilenen organ böbrek, daha sonra sırasıyla ,akciğerlerler, santral sinir sistemi ve cilttir (35, 36). Bu klinik tablo, AFS’li hastalarda % 1 oranında görülmekle birlikte, çoklu organ yetmezliğine ikincil olarak mortalitesi yüksektir. Tanı, Sappora kriterlerine dayanır (37). En az 1 klinik ve 1 laboratuvar kriteri bulunmalıdır. Tromboembolik olay laboratuvar bulgusu pozitifliğinin görüldüğü 5 yıl içerisinde olmalıdır. Laboratuvar testi pozitifliği 12 hafta sonra tekrarlanmalıdır (Tablo 1) 11 Tablo 1. Antifosfolipid Sendromu Tanı Kriterleri Klinik Kriterler: 1) Vasküler Tromboz: Herhangi bir doku veya organda arteriyel, venöz veya küçük damar trombozuna yol açan bir veya daha fazla klinik atak olması, 2) Gebelik morbiditesi: a) Bir veya daha fazla sayıda, 10. gestasyon haftası ve daha ileri dönemde, morfolojik olarak normal olduğu ultrason veya direkt muayene ile gösterilmiĢ fetüs kaybı, b) Ağır preeklampsi, eklampsi veya plasental yetersizlik nedeniyle 34. gestasyon haftası veya daha ileri dönemde, morfolojik anomalisi olmayan, bir veya daha fazla prematüre doğum olması, c) Üç veya daha fazla sayıda 10. gestasyon haftasından önce açıklanmayan spontan düĢüklerin olması (kromozom anomalisi, annede hormonal veya anatomik bir patoloji saptanmamalı) Laboratuvar Kriterleri : 1) Orta veya yüksek titrede antikardiolipin IgG veya IgM antikorlarının pozitifliği (>40 GPL ya da MPL , veya >99 persantil) 2) Lupus antikoagülanı pozitifliği. 3) Anti-β2GPI antikor Ig G ve/veya Ig M pozitifliği (>99 persantil) Tanı için en az 1 klinik ve 1 laboratuvar kriteri bulunmalıdır. Tromboembolik olay, laboratuvar bulgusu pozitifliğinin görüldüğü 5 yıl içerisinde olmalıdır. Laboratuvar testi pozitifliği 12 hafta sonra tekrarlanmalıdır. 12 Tedavide ise, öncelikle hastanın trombotik risk faktörleri değerlendirilir. Hipertansiyon, hiperlipidemi, diabetes mellitus, oral kontraseptif kullanımı, hormon replasman tedavisi ve sigara kullanımı gibi değiĢtirilebilir risk faktörleri kontrol altına alınmalıdır. Ġlk venöz trombotik olay varfarin veya heparin, arteriyel trombotik olay ise anti-platelet ajanlarla tedavi edilir. Khamashta ve ark., varfarin tedavisi ile INR’si >3 olan hastalarda, INR’si 2-3 arasında olanlara göre rekürren tromboz riskinin daha az olduğunu bildirmiĢlerdir (38). SLE’li ve sekonder AFS ‘li hastalarda, hidroksiklorokin ve düĢük doz prednizon, tromboza karĢı koruma sağlayabilir (39). Oküler vazo-okluzif hastalık geliĢtiğinde, akut dönemde heparini takiben varfarin tedavisi kısa zamanda baĢlanmalıdır. Antikoagulan ya da antiagregan tedaviye rağmen aktif retinal trombozu olan hastalarda, steroidler ya da siklofosfamid ve azatiyoprin gibi immünsupresan ilaçlar tercih edilebilir 2.5.Antifosfolipid Sendromununda Göz Bulguları Antifosfolipid Sendromu’unda göz tutulumu %8-88 oranında bildirilmiĢtir (2). Oküler semptomlar hastalığın baĢlangıç klinik bulgusu olabilir. Dolayısıyla erken tanı ve tedavi hastalığın sistemik morbidite ve mortalitesini azaltabilir. Hastalar asemptomatik olabilir ya da görme alanında kayıp ve geçici skotomlar, monoküler ya da binoküler bulanık görme, amarozis fugaks ile baĢvurabilirler. Literatürde kuru göz semptomları, kızarıklık ve ağrı gibi Ģikayetler de bildirilmiĢtir (4). Antifosfolipid Sendromunda göz bulguları; anterior segment, posterior segment ve nörooftalmolojik bulgular olmak üzere 3 gruba ayrılabilir. a) Anterior Segment Bulguları; Retinal okluzif hastalıklara göre daha az sıklıkta görülür. Konjonktivada vasküler tortiosite, mikroanevrizma ve telenjiektaziler bildirilmiĢtir (5). Miserocchi ve ark.’ları, AFS’li 13 hastanın 8’inde retinal vaskülite eĢlik eden anterior üveit bildirmiĢlerdir (5). Ayrıca episklerit ve sklerit de hastalığın baĢlangıç bulgusu olarak 13 bildirilmiĢtir (5, 40). Korneada ise punktat epitelyal keratopati, filamenter keratopati, periferal marjinal incelme, ülserasyon görülebilir (4, 5) (Resim 2-3). Resim 2. Periferal korneal ülser (4) Resim 3. Anterior nekrotizan sklerit (4) b) Posterior Segment Bulguları; AFS’de en sık göz tutulumu posterior segmentte görülmektedir (41). Retinal bulgular, venöz tortiosite, dilatasyon ve leke tarzında hemorajileri içerir (41). Unilateral ya da bilateral santral retinal ven oklüzyonu (Resim 4), santral retinal arter oklüzyonu, retinal ven dal oklüzyonu, retinal arter dal oklüzyonu görülebilir (41) (42). Siliyoretinal arter oklüzyonuna bağlı koroidal infarkt, lokalize koroid infarktına bağlı skotom (43, 44), maküler koroidal neovasküler membran ve santral seröz koryoretinopati de AFS hastalarında bildirilmiĢtir. (45, 46). Bu hastalarda iki farklı retinopati alt tipi tanımlanmıĢtır. Bunlardan birincisi immün kompleks depozisyonuna ikincil cotton-wool spotlar ve intraretinal hemorajilerin (Resim 5) görüldüğü hafif mikrovasküler retinopati (5), ikinci ve daha ağır olan ise lokal ya da diffüz periferal iskemi, neovaskülarizasyon ve vitreus hemorajisinin görüldüğü retinopatidir (47). 14 Resim 4.Santral retinal ven oklüzyonu (48) Resim 5. Cotton-wool spot (48) c) Nörooftalmolojik Bulgular; Nörooftalmolojik bulgular, ekstraoküler hareket bozukluklarından, görme yollarındaki infarkta kadar geniĢ bir spektrumda görülebilir (49). Bir çalıĢmada, okülomotor paralizi olan 6 SLE hastasının 4’ünde, aCL ve LA’nın pozitif olduğu görülmüĢtür. Shin ve ark., idiyopatik intrakranial hipertansiyonu olan ve bilateral 6. sinir ve unilateral 3. ve 4. sinir paralizisi olan hastada AFS olduğunu bildirmiĢlerdir (50). Non-arteritik ve arteritik optik nöropati, retrobulbar optik nörit, optik sinirde glokomatöz değiĢiklikler de AFS ‘li hastalarda görülebilir (51). 15 Tablo 2. Antifosfolipid Sendromunda Oküler Bulgular ve Fundus Flöresein Anjiyografi Bulguları (7) Anterior Segment Posterior Segment Nörooftalmolojik Bulguları Bulguları Bulgular Vitreus: Hemoraji Retina: Venöz tortiosite Cotton wool spotlar Preretinal ve intraretinal hemoraji Retinal venöz oklüzyon Retinal arteriyel oklüzyon Periferal okluzif retinopati Retinal vaskülit Kranial sinir paralizileri Non-arteritik optik nöropati Retrobulbar nörit Glokomatöz optik nöropati Görme yollarında iskemik infarktlar Konjonktival telenjiektazi Episklerit Anterior diffuz ve noduler sklerit Keratokonjonktivitis sikka Punktat keratopati Anterior üveit Rubeozis iridis Neovaskülarizasyon Koroid: Siliyokoroidal oklüzyon Koroidal infarkt Koroidal neovaskülarizasyon Santral seröz koroidopati FFA Bulguları Venöz duvarda boyanma ya da sızıntı Optik diskte ödem ya da sızıntı Makula ödemi Periferal kapiller nonperfüze alanlar Arteriyel faz ya da venöz dönüĢte gecikme Koroidal dolum defekti Periferal lokalize kapiller sızıntı Arka kutupta ya da periferde pigment epiteli pencere defekti 2.6.Sistemik Lupus Eritematozus Epidemiyoloji ve Patogenez Sistemik Lupus Eritematozus, çok sayıda organ sistemini etkileyen, aktif hastalık ve iyileĢme dönemleri ile seyreden, kronik otoimmün bir hastalıktır. Lupus eritematozus, ilk kez 1833 yılında Cazenave ve Schedel tarafından tanımlanmıĢtır. 1845’te cilt lezyonları Hebra tarafından bildirilmiĢ, 1872’de sistemik semptomlara da dikkat çeken Kaposi tarafından cilt biyopsisi yapılmıĢtır (52). 16 Hastalık, çocuklar ve yaĢlılar da dahil olmak üzere her yaĢta, cinsiyette ve tüm etnik grup ve ırklarda görülebilir. Hastalık en sık 2.,3, ve 4. dekadda ortaya çıkmaktadır. SLE prevelansı 20-150/ 100.000’dir (53). Kadınlarda erkeklerden 9 kat daha sık görülmektedir. SLE, multifaktöriyel patogeneze sahip bir hastalıktır. Genetik, immünolojik, hormonal, çevresel ve enfeksiyöz faktörlerin patogenezde etkiliği olduğu görülmüĢtür. Özgül etnik gruplar, aileler ve ikizlerde genetik katkı gösterilmiĢtir (54). Gen haritalama çalıĢmalarında SLE ile iliĢkili olabilecek 31 lokus bulunmuĢtur (55). Lupusta otoantikor ve immün kompleks oluĢumuna karĢı geliĢen immün yanıt ve kompleman aktivasyonuna bağlı olarak inflamasyon görülür. Bunun sonucunda artrit, vaskülit ve nefrit gibi çoklu organ hasarları meydana gelir (52). Retinal vasküliti olan bir hayvan modelinde yapılan immünhistokimyasal çalıĢmada, damar duvarında immün kompleks birikimine bağlı vasküler oklüzyon olduğu görülmüĢtür (52). SLE’de otoimmünite, hem B hücrelerinin hem de T hücrelerinin otoantijenlere karĢı immün yanıtı sonucudur. SLE hastaların T hücrelerindeki değiĢiklikler proinflamatuar Th 17 hücrelerinde artıĢ ve antiinflamatuar T hücrelerinde azalmaya neden olur (56). Ayrıca ilaç kullanımı, hormonal etkiler ve güneĢ ıĢığı gibi diğer faktörlerin hastalığın Ģiddetlenmesine neden olabileceği bildirilmiĢtir. 2.7.Sistemik Lupus Eritematozus Tanı ve Tedavisi SLE tanısı, American College of Rheumotology (ACR) tarafından tanımlanan 11 kriterin 4’ünün aynı anda ya da geçmiĢ zamanda bulunması ile konulur (57) ( Tablo 3). Bu kriterler; malar döküntü, diskoid döküntü, 17 fotosensitivite, oral ülser, non-erozif artrit, serözit, renal tutulum, nörolojik bozukluk ( nöbet geçirme, psikoz), hematolojik bozukluk ( anemi, lökopeni, trombositopeni), immünolojik bozukluk (anti-DNA antikor, anti-Sm antikor ve yalancı pozitif VDRL testi ) ve antinükleer antikor ( ANA) pozitifliğidir. Tedavide amaç immün yanıtı baskılayarak ve otoantikor seviyesini düĢürerek hastalığı kontrol altına almaktır. Bu amaçla non-steroidal anti-inflamatuar ilaçlar, kortikosteroidler, anti-malaryal ilaçlar, immünsupresif veya biyolojik ajanlar kullanılır. BaĢlangıçta kortikosteroidler tercih edilse de tedaviye yanıtsız kalındığında ya da ciddi yan etkilere neden olabilecek yüksek doz tedavi gerektiğinde diğer ilaçlar kullanılabilir. Klorokin ve hidroksiklorokininin doz bağımlı retinal toksisite riski vardır. Bu durumda, siklofosfamid, siklosporin, azatiyoprin, klorambusil, mikofenolat mofetil ve metotreksat gibi immünsupresif ilaçlar tercih edilebilir. Ġmmünsupresif tedaviye cevap vermeyen hastalarda ise sitokinler, B hücre ve T hücreleri hedef alan biyolojik ilaçlar kullanılabilir. Retinal vaskülit ve vazooklüzif hastalıkta erken dönemde siklofosfomid ve rituksimab kombine tedavisinin klinik tabloda ve görmede iyileĢme sağladığı bildirilmiĢtir (58). Oküler tutulum olan hastaların tedavisinde ise, retinal iskemi ve neovaskülarizasyon varlığında lazer fotokoagulasyon, vazooklüzyon, vaskülit ve neovaskülarizasyonda intravitreal anti-VEGF ajanlar kullanılabilir. Ayrıca Antifosfolipid Sendromunun eĢlik ettiği SLE hastalarında, trombotik komplikasyonlara yönelik antikoagulan ve antiplatelet ajanlar verilebilir. 18 Tablo 3. Sistemik Lupus Eritematozus ACR Tanı Kriterleri 1.Malar Döküntü 2.Diskoid Döküntü 3.Fotosensitivite 4.Oral Ülser 5.Artrit (non-erozif, >1 periferal eklem) 6. Serözit ( plevrit, perikardit) 7. Renal Tutulum (proteinüri, nefrit) 8. Nörolojik Tutulum ( nöbet, psikoz) 9. Hematolojik Tutulum (hemolitik anemi, lökopeni,lenfopeni, trombositopeni) 10. Ġmmünolojik Tutulum (anti-DNA antikor, anti-Sm antikor ve yalancı pozitif VDRL testi) 11.ANA ( ilaca bağlı lupusa neden olabilecek ilaç kullanımı yokluğunda) 2.8.Sistemik Lupus Eritematozus’da Göz Bulguları Lupus’ta ilk göz tutulumu 1929 yılında bildirilmiĢtir. 1933 yılında ise Semon ve Wolff koroidit ve subretinal eksudasyonun histopatolojik özelliklerini tanımlamıĢlardır (59). SLE’ de oküler tutulum hastalar arasında değiĢiklik gösterir ve sistemik hastalık aktifliği ile korelasyon gösterir. En sık görülen göz bulgusu kuru göz iken retina ve koroid tutulumu en fazla görme kaybına neden olan durumlardır (60). Orbital tutulum nadir görülmekle birlikte vaskülit, myozit ve pannikülit bildirilmiĢtir. Hastalar, ağrı, görme bulanıklığı, kemozis, propitozis, enoftalmus ve göz hareketlerinde kısıtlılık gibi semptomlarla baĢvurabilirler. Göz kapağında diskoid döküntü skarlaĢma ve madarozise neden olabilir (61). 19 Hastaların yaklaĢık 1/3’ünde görülen kuru göz sendromu, SLE’de en sık görülen göz bulgusudur ve sıklıkla sekonder Sjogren Sendromu ile iliĢkilidir (62). Manoussakis ve ark.larının yaptığı 283 SLE hastasını içeren çalıĢmada Sjogren Sendromu %9.2 oranında bildirilmiĢtir (63). Korneada Sjogren Sendromu’na bağlı yüzeyel punktat keratopati görülebilir. Episklerit, sklerit ve nadiren iridosiklit diğer ön segment bulgularındandır. Heron ve ark.’larının yaptığı çalıĢmada 1358 sklerit hastasının %2’sinde SLE saptanmıĢtır (64). SLE’de görmeyi tehdit eden komplikasyonlardan birisi de lupus retinopatisidir. Retinopati sıklığı bu hastalarda %3 ile % 29 arasında değiĢmektedir (65). Ayrıca retinopati varlığı ile santral sinir sistemi tutulumu arasında güçlü bir iliĢki de bulunmuĢtur (66). Retina ve koroid, immün kompleks aracılı vaskülit yoluyla ya da indirekt olarak böbrek tutulumuna bağlı sekonder hipertansiyon ile hasar görebilir. Retinal hasar, vaskülit, mikroanjiyopati ya da vazooklüzyona bağlı olarak gerçekleĢir. En sık olarak intraretinal hemoraji ve cotton wool spotların görüldüğü mikroanjiopati Ģekline rastlanır. FFA’da arteriyol ya da venüllerde sızıntı ve kapiller non-perfüze alanlar Ģeklinde bulgu verir. Lupus retinopatide en Ģiddetli görülen tablo ise retinal iskemi ve santral retinal damarlar ya da siliyer arterlerde oklüzyon ya da küçük damarlarda mikroembolizasyonlardır. Santral retinal arter, santral retinal ven, retinal arter dal , retinal ven dal tıkanıklığı, kapiller non-perfüzyon görülebilir (8, 67). Arteriyol ve venüllerle vasküler kılıflanma ile giden vaskülit Ģeklinde de retinal tutulum görülebilir. Tekli ya da çoklu seröz veya eksudatif retina dekolmanı, pigment epitel dekolmanı, retinal pigment epitelyopati ile seyreden koroidopati de SLE’de izlenebilen oküler komplikasyonlardır (68). Nörooftalamolojik tutulum yetiĢkin SLE hastalarında %3.6, çocuklarda ise %1.6 oranında görülmektedir. En sık optik nörit görülmekle birlikte (%1), myastenia gravis, görme alanı defekti ve optik disk ödemi de bildirilmiĢtir (69, 70). Göz hareketlerinde bozukluk ise %29 oranında bildirilmiĢtir (71). 20 2.9.Fundus Flöresein Anjiografi Flöresein anjiografi (FA) normal ve hastalık durumlarında retina ve koroid dolaĢımının incelenmesine imkan verir. 376 dalton molekül ağırlıklı turuncu –kırmızı renkli sodyum flöresein intavenöz enjeksiyon sonrası tüm vücut sıvılarına dağılır ve sonrasında retinanın fotoğrafları çekilir. %25 ‘lik konsantrasyonda 2-3 ml ya da % 10’luk konsantrasyonda 5ml sulu çözelti hazırlanır. Atılım, karaciğer ve böbreklerden idrar yoluyla 24-36 saatte gerçekleĢir. Flöreseinin, proteinlere ve esas olarak albümine bağlanan %80’lik kısmı flöresans vermez. Kalan %20’lik serbest kısım dolaĢımda retina ve koroidde görüntülenebilir. Sodyum flöresein, 465-490 nm ıĢıkla (mavi) uyarılma sonrası 520-530 nm (yeĢil) dalga boyunda flöresans verir. Flöresein anjiografi görüntüsü elde etmek için, kameranın beyaz ıĢığı mavi (uyarıcı) filtreden geçirilir ve göze mavi ıĢık girer. 465 490 nm dalga boylu mavi ıĢık , retina ve koroid damarlarında dolaĢan ya da damar dıĢına sızmıĢ serbest flöresein moleküllerini uyarıp 520-530 nm dalga boylu yeĢil ıĢık yaymalarını sağlar. Hem sarı-yeĢil ıĢık hem de flöresein içermeyen yapılardan yansıyan mavi ıĢık gözden çıkıp kameraya ulaĢır. Kamera merceğindeki sarı-yeĢil (bariyer) filtre yansıyan mavi ıĢığı engelleyip sadece flöresein moleküllerinden kaynaklanan sarı-yeĢil ıĢığın kameraya girmesine izin verir. Yayılan flöresans ile oluĢan görüntü siyah-beyaz yüksek kontrastlı 35 mm film, video kaseti ya da dijital kameraya kaydedilir. Santral retina arteri ve dalları, retinanın internal limitan membrandan iç nükleer tabakaya kadar olan iç 2/3’lük kısmını kanlandırır ve endotel hücre sıkı bağlantıları iç kan-retina bariyerini oluĢturur. Koryokapillaris, retinanın iç nükleer tabakası dıĢındaki 1/3’lük dıĢ kısmını besler ve retina pigment epiteli (RPE) dıĢ kanretina bariyerini oluĢturur. Proteine bağlanmamıĢ flöresein partikülleri 21 koryokapillarisin fenestre duvarlarından geçer ancak RPE’den geçip subretinal mesafeye ulaĢamaz. Bu yüzden, koroidde bulunan flöresein RPE’de defekt olmadığı sürece nörosensöriyel retinaya ulaĢamaz. Koroiddeki flöresans RPE tarafından bir miktar engellense de derinde yaygın bir arka plan flöresansı olarak görünür. Flöresein periferik vene enjekte edilir. Hastanın yaĢı, kardiyovasküler durumu ve enjekte etme hızına bağlı olarak 8-12 saniye (sn) sonra oftalmik arter yoluyla oküler dolaĢıma katılır. 10-15 saniye süren geçiĢ fazında retina ve koroid damarları dolar. Retina dolaĢımı daha uzun anatomik yol izlediğinden bu damarlar koroid dolaĢımından 1-2 sn sonra dolmaya baĢlar. Siliyoretinal arter mevcut ise, koroidal flöresansın görülmesi sırasında flöresans verir. Koroidal flöresansın 1-3. saniyesinde ya da enjeksiyonun 10-15. saniyesinde, santral retinal arter flöresans vermeye baĢlar. Santral retinal arterin dolmaya baĢlaması ile birlikte flöresein, retinal arter, prekapiller arteriyol, kapillerler, postkapiller venüller ve son olarak retinal venlere doğru ilerler. Anjiografinin arteriyel fazı, koroid fazından sonra, retina arterlerinin dolmasıyla baĢlar. Arteriyovenöz faz , retina arter ve kapillerlerinin tam olarak dolmasıyla baĢlayıp retina venlerinin laminer olarak dolmasıyla biter. Boya enjeksiyonundan yaklaĢık 1 dakika sonra ortaya çıkan bu faz , flöresansın tepe noktası olarak değerlendirilir, burada fovea en detaylı olarak görülür. Takip eden birkaç dakika içinde boya kan dolaĢımından temizlenirken flöresein azalır. Geç fazlarda koroid, Bruch membranı ve sklera boyanır. Flöresein retina damarları dıĢına kapiller endoteli hasarlı olduğu zaman sızabilir. Retina interstisiumu anormal olduğunda, koryokapillaristen sızıp pigment epitelyum hücrelerinden subretinal bölge ve retina interstisiumuna geçebilir. FA ‘da görülen anormallikler 3 gruba ayrılabilir; 1) Otoflöresans: Flöresein boyası enjekte edilmeden önce görülen flöresanstır. Optik disk druzeninde görülür. 22 2) Hipoflöresans: Normal flöresansın azaldığı ya da kaybolduğu zaman ortaya çıkar. Ġki paterni vardır; a) Vasküler dolum defekti; arter, ven veya kapillerlerin perfüze olmamasıdır. b) Flöresansın engellenmesi (blokaj); flöresein uyarılması veya görüntülenmesinin, fibröz doku, pigment, kan gibi baĢka bir bariyer tarafından engellenmesi ile ortaya çıkar. 3) Hiperflöresans: Normalden fazla flöresans olduğunda görülür. Birkaç paterni vardır; a) Sızıntı; anjiografi boyunca flöresansın giderek artmasıdır. Hiperflöresans sınırlarının keskinliği gittikçe bozulur. Flöresein molekülleri, pigment epitelinden subretinal boĢluk veya nörosensör retinaya, retina kan damarlarından interstisiuma ya da retina neovaskülarizasyonlarından vitreusa sızmaktadır. b) Boyanma; flöresans iĢlem boyunca giderek yoğunlaĢır, geç fazda devam eder ancak sınırları hep aynı kalır. c) Göllenme; retina ve koroidde bulunan sıvı dolu bir boĢlukta flöreseinin birikmesidir. Anjiografinin baĢında sıvı dolu boĢlukta flöresein yoktur, boĢluk görünmez. Flöresein boĢluğa sızdıkça boĢluk sınırları boyayı tutar. d) Pencere defekti: RPE’ de pigment kaybı ya da defekti nedeniyle normal koroid flöresansının görünmesidir. Flöresansın Ģekli ya da büyüklüğü değiĢmez. Flöresein anjiografinin yan etkileri: Flöresein güvenli enjekte edilebilir bir ilaçtır. Enjeksiyon sonrası tüm hastalarda 6-12 saat süren ciltte ve konjonktivada geçici sararma görülür. Ġdrarda 2436 saat sarı-turuncu renk değiĢimi görülebilir. 23 Bulantı, kusma, vazovagal rekasiyonlar, daha nadiren bradikardi, hipotansiyon , Ģok , subkutan granülom, toksik nörit görülebilir. 100.000’de 1’den daha düĢük oranda anafilaktik reaksiyon görülebilir. Teratojenik etkisi gösterilmemiĢ olmasına rağmen gebeliğin ilk trimesterinde tercih edilmez. Flöresein anne sütüne geçer. Böbrek fonksiyonu bozuk hastalarda da flöresein dozu azaltılmalıdır (American Academy of Ophtalmology Cilt 12 Retina ve Vitreus 2008-2009). 2.10.Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus’da Fundus Floresein Anjiografi Bulguları FFA, Sistemik Lupus Eritematozus ve Antifosfolipid Sendromu hastalarında mikroanevrizma, retinal kapiller dilatasyon ve sızıntı gibi subklinik bulguların değerlendirilmesine yardımcı olur. Ayrıca koroidal dolum gecikmesi, koroidal nonperfüze alanları saptayarak koroidal patoloji varlığının görülmesine de olanak sağlar. Primer antifosfolipid sendromunda fundus flöresein anjiografi bulgularını değerlendiren bir çalıĢmada FFA çekilen 13 hastanın 10 gözünde anormal FFA bulgusu izlenmiĢ. Bunlardan birinde perimaküler arteriolde oklüzyon, 2’sinde pencere defekti, bir hastada pigment epiteli retiküler dejenerasyonu, 4 gözde vazookluzif retinopati, 1 gözde maküler seröz dekolman ve 1 hastada makula komĢuluğunda temporal arteriol ve venüllerde fokal oklüzyon, kapiller hipoperfüzyon, flöresein sızıntısı ve retinal neovaskülarizasyon görülmüĢtür (2). Ayrıca venöz duvarda boyanma, optik disk ödemi ve sızıntısı, makula ödemi, periferal kapiller perfüzyon defekti, arteriyel faz ve venöz dönüĢte gecikme, koroidal dolum defekti, periferal kapiller sızıntı, periferal pigment epiteli pencere defekti de bildirilmiĢtir (41). 24 3.GEREÇ VE YÖNTEM 3.1.Hasta Seçimi Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı’nda takip edilen 11 Primer Antifosfolipid Sendromu, 2 Sjogren Sendromu ve 27 SLE hastası olmak üzere toplam 29 baĢka bir otoimmün hastalığın eĢlik ettiği Antifosfolipid Sendromu ve hasta kontrol grubu olarak, 29 Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hasta göz muayenesi için polikliniğimize davet edildi. ÇalıĢmaya 68 kadın 1 erkek hasta katıldı. Primer Antifosfolipid Sendromu olan hastaların yaĢ ortalamaları 34.8±12.5 (18-56), Sekonder Antifosfolipid Sendromu olan hastalarınki 38.3±11.1 (18-59) , Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) hastalarınınki ise 38.3±10.9 (22-63) olarak saptandı. ÇalıĢmaya katılmak üzere baĢvuran hastalardan retinal vasküler patolojiye neden olabileceğinden Diabetes Mellitus, Hipertansiyon, Hiperlipidemi tanısı olan ya da sigara kullanımı olanlar, ayrıca göz muayenesi sırasında kronik bir göz hastalığı tespit edilenler, koroid kalınlığı sonuçlarını etkileyebileceğinden refraksiyon değerleri -3.00 D ile +3.00 D aralığı içinde olmayanlar çalıĢma dıĢında bırakıldılar. Antifosfolipid Sendromu tanısı olan hastaların tümü Sappora Kriterleri’ne (37) uymaktaydı. Hastalarda en az 1 klinik ve 1 laboratuvar bulgusu pozitifliği, laboratuvar bulguları pozitifliği içerisindeki 5 yılda geçirilmiĢ 1 tromboembolik olay ve 12 hafta sonra tekrarlanan laboratuvar bulgusu pozitifliği mevcuttu. Hasta kontrol grubu olarak alınan Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hastaların tümü ACR tanı kriterlerine (57) uymaktaydı. Ayrıca bu hastalardan, renal, hematolojik, eklem tutulumu ya da merkezi sinir sistemi (MSS) gibi major organ tutulumu olanlar çalıĢmaya dahil edildi. 25 3.2.Hastaların Klinik Değerlendirmeleri ÇalıĢmaya dahil edilen, Primer Antifosfolipid Sendromu, otoimmün hastalığın (SLE, Sjogren) eĢlik ettiği Sekonder AFS ve Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hastalar olmak üzere 3 gruba ayrılan tüm hastaların, tanı konuldukları tarih, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi, koroner kalp hastalığı, sigara kullanım öyküsü, kullandıkları tedavi sorgulandı. Hastalar göz muayenesine geldiklerinde romatolojik muayene dosyalarından romatizmal klinik bulguları, geçirilmiĢ tromboembolik olay öyküsü, gebelik komplikasyonları, SLE tanılı hastaların göz muayenesi sırasında mevcut olan hematolojik, eklem, böbrek, merkezi ya da periferal sinir sistemi, akciğer, cilt tutulumları, ayrıca antinükleer antikor (ANA), lupus antikoagulanı (LA), antikardiyolipin (aCL) antikor Ig G ve Ig M, anti- beta2 glikoprotein I Ig G ve Ig M hemogram, kanama zamanı gibi laboratuvar bulguları not alındı. Tüm katılımcılara detaylı göz muayenesi yapıldı. Hastaların tashihsiz ve tashihli görme keskinliklerine bakıldı. Biyomikroskopik ön segment muayenesi yapıldı. Goldmann applanasyon tonometrisi ile göz içi basınçları ölçüldü. Göz hareketleri değerlendirildi. Hastaların pupilleri tropikamid ve fenilefrin göz damlası ile dilate edilerek lens muayenesi ve katarakt durumu değerlendirildi. Dilate fundus muayenesi Volk SuperField NC lens yardımı ile tüm retina periferi de dahil olmak üzere ayrıntılı olarak yapıldı. 3.3. Fundus Flöresein Anjiografi ÇalıĢmaya katılan hastalardan fundus flöresein anjiografi çekimi için sistemik açıdan herhangi bir kontraendikasyonu olmayan, gebelik ya da emzirme döneminde olmayıp tetkikin yapılmasına gönüllü olan, 10 Primer AFS, 23 Sekonder AFS, 23 SLE hastasına fundus flöresein anjiografi görüntülemesi yapıldı. 26 Hastalar iĢlem öncesinde görüntülemenin nasıl yapılacağı ve olası tüm yan etkiler hakkında bilgilendirildi, onamları alındı. Sonrasında fenilefrin ve tropikamid göz damlası ile pupil dilatasyonu uygulandı. Topcon TRC-50DX fundus kamerası yardımı ile fundus fotoğrafları çekildi. Hastanın kolundan ya da elinden açılan damar yolu ile venöz yoldan 5 ml % 10’luk flöresein birkaç saniye içerisinde enjekte edildi. Daha sonra her iki gözden 1-2 saniye aralıklarla retina periferi de dikkate alınarak 8 kadran görüntüleme yapıldı ve kaydedildi. Tüm hastaların görüntülemeleri bu konuda tecrübeli tek bir sağlık personeli (MM) tarafından yapıldı. Resim 6. Fundus Flöresein Anjiografi 27 3.4. Optik Kohorens Tomografi Tüm katılımcılara göz sağlığı taraması kapsamında Optovue spektral domain optik kohorens tomografi cihazı ile görüntüleme yapıldı. Koroid değerlendirilmesi amacı ile line modunda koryoretinal görüntüleme seçeneği seçildi ve 12 mm uzunluğunda optik sinir ve fovea merkezinden geçen kesit görüntüsü alındı. Koroid görüntülemesi her iki gözde üç kez tekrarlanarak görüntünün en net olduğu çekim üzerinden ölçüm alındı. Koroid kalınlığı ölçümleri fovea merkezi, fovea merkezinin 500 mikron temporali ve 500 mikron nazalinden olmak üzere üç ayrı noktadan yapıldı (Resim 7). Koroid kalınlığı ölçümünde manuel olarak retina pigment epitelinin hiperreflektif bandının dıĢ kenarı ile skleral hiperreflektivitenin iç sınırı arasındaki mesafe ölçüldü. OKT görüntülemesi tüm katılımcılara daha önceden bildirilen koroid kalınlığındaki diürnal varyasyondan kaçınmak üzere saat 11.00-13.00 arasında uygulandı. Ayrıca hastaların koroid kalınlığı, kliniğimizde yapılan baĢka bir çalıĢmada yer alan yaĢ ortalamaları ve cinsiyet dağılımları benzer 50 sağlıklı katılımcının koroid kalınlığı ile karĢılaĢtırıldı. Tüm hastaların ve sağlıklı katılımcıların OKT görüntülemeleri ve koroid kalınlığı ölçümleri bu konuda tecrübeli iki farklı hekim tarafından (EK ve FE) yapıldı. Ölçülen iki ayrı koroid kalınlığı değerlerinin ortalaması alındı. Resim 7. EDI-OKT Görüntü Üzerinden Subfoveal Koroid Kalınlığı Ölçümü 28 3.5.Ġstatistiksel Analiz AraĢtırmada elde edilen bulguların istatistiksel analizler ile değerlendirilmesinde SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 21.0 programı kullanıldı. Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama ± standart sapma ve oran değerleri kullanıldı. Verilerin dağılımı Kolmogorov - Smirnov testi ile değerlendirildi. Ġstatistiksel analiz yapılırken veri dağılımın düzenli olduğu durumlarda parametrik testler; dağılımın düzenli olmadığı verilerde ise nonparametrik testler tercih edildi. Parametrelerin gruplar arası ve grup içi ortalamaların ikili karĢılaĢtırmalarında Student’s T Test ve Mann Whitney testleri kullanıldı. Ġkiden fazla grubun gruplar arası ve grup içi ortalamaların ikili karĢılaĢtırmalarında ANOVA testi kullanıldı, posthoc analizler için Tukey testi uygulandı. Oransal verilerin analizinde Ki-kare testi kullanıldı, beklenen frekanslarının 5 altında olduğu durumlarda Yates’ düzeltmesi uygulandı. Aynı aileden değiĢkenlerin bulunmadığı analizlerde istatistiksel anlamlılık sınırı olarak p<0,05 kabul edildi. Aynı aileden değiĢkenlerin birlikte analiz edildiği durumlarda ise anlamlılık sınırına p<0,05 üzerinde yapılan Bonferoni düzeltmesine göre karar verildi. 29 4.BULGULAR 4.1.Klinik Bulgular Hastaların temel epidemiyolojik özellikleri Tablo 4’te özetlenmiĢtir. ÇalıĢmaya dahil edilen hastalardan Primer AFS grubunda 1 hasta erkek olmakla birlikte geri kalan hastaların hepsinin kadın olduğu izlendi. Hastaların tümü, Romatoloji Kliniği’nde düzenli takip ve tedavilerine devam etmekteydi. Tablo 4. Hasta Grupları Temel Epidemiyolojik Özellikleri Primer AFS Sekonder AFS SLE (AFS (n=11) (n=29) olmayan) (n=29) YaĢ Cinsiyet 34.8±12.5 (18- 38.3±11.1 (1856) 59) p değeri 38.3±10.9 (22-63) 0.75 10:1 29:0 29:0 0.68 Tanı Süresi 5.8±7.04 (yıl) 8.7±6.1 (122) 0.32 (0.08-20) 6.9±5.3 (0.420) Kadın:Erkek Tüm hastaların refraksiyon değerleri -3.00D ile +3.00D aralığında idi. Hastaların hiçbirinde retinal vasküler patolojiye neden olabilecek Diabetes Mellitus, Hipertansiyon, Hiperlipidemi tanısı ya da sigara kullanımı ve ayrıca kronik bir göz hastalığı mevcut değildi. 30 Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hastalarda mevcut olan klinik ve laboratuvar bulgularının görülme oranı Tablo 5’te ve alt grup analizleri Tablo 6’da bildirilmiĢtir. Klinik bulgulardan gebelik komplikasyonları, Primer AFS’de %80, Sekonder AFS’de %72.4 ve SLE grubunda %31 sıklıkla her 3 grupta da yüksek oranda görülürken, laboratuvar bulgularına bakıldığında LA, %81.8 ile Primer AFS’de, aCL Ig G Sekonder AFS’de %62.1 oranla en yüksek oranda pozitif bulunan antifosfolipid antikorlardır. Tablo 5. Hasta Gruplarında Klinik ve Laboratuvar Bulguları Primer AFS (n=11) Sekonder AFS (n=29) Venöz Tromboz 5 (%45.5) 13 (%44.8) SLE (AFS olmayan) (n=29) 2 (%6.9) Arteriyel Tromboz 5 (%45.5) 8 (%27.6) 0 (%0) Gebelik Komplikasyonu ANA 8 (%80) 21 (%72.4) 9 (%31) 4 (%36.4) 29 (%100) 29 (%100) LA 9 (%81.8) 17 (%58.6) 1 (%3.4) aCL Ig G 5 (%45.5) 18 (%62.1) 0 (%0) aCL Ig M 5 (%45.5) 8 (%27.6) 0 (%0) aß2GPI Ig G 5 (%45.5) 8 (%27.6) 0 (%0) aß2GPI Ig M 5 (%45.5) 8 (%27.6) 0 (%0) 31 Tablo 6.Hasta Gruplarında Klinik Bulgular ve Laboratuvar Bulguları Alt Grupların KarĢılaĢtırılması Venöz Tromboz Arteriyel Tromboz Gebelik Komplikasyonu ANA LA aCL Ig G aCL Ig M aß2GPI Ig G aß2GPI Ig M Hasta Grupları P değeri Primer AFS- Sekonder AFS 0.74* Sekonder AFS- SLE 0.002 Primer AFS-SLE 0.016* Primer AFS- Sekonder AFS 0.48* Sekonder AFS- SLE 0.007 Primer AFS-SLE <0.001* Primer AFS- Sekonder AFS 0.70* Sekonder AFS- SLE 0.001 Primer AFS-SLE 0.04* Primer AFS- Sekonder AFS <0.001* Sekonder AFS- SLE 1* Primer AFS-SLE <0.001* Primer AFS- Sekonder AFS 0.31* Sekonder AFS- SLE <0.001 Primer AFS-SLE <0.001* Primer AFS- Sekonder AFS 0.55* Sekonder AFS- SLE <0.001 Primer AFS-SLE <0.001* Primer AFS- Sekonder AFS 0.48 Sekonder AFS- SLE 0.007 Primer AFS-SLE <0.001* Primer AFS- Sekonder AFS 0.48 Sekonder AFS- SLE 0.007 Primer AFS-SLE <0.001* Primer AFS- Sekonder AFS 0.48 Sekonder AFS- SLE 0.007 Primer AFS-SLE <0.001* * Örneklem sayı sınırlaması nedeniyle Yates’ düzeltmesi uygulandı. 32 Venöz trombozun bir komplikasyonu olarak görülen ve Antifosfolipid Sendromu’nda baĢlangıç bulgusu olabilen pulmoner emboli öyküsünün SLE ‘nin eĢlik ettiği AFS tanılı 2 hastada, Sjogren Sendromunun eĢlik ettiği AFS tanılı 1 hastada mevcut olduğu görüldü. Ayrıca Primer AFS grubundan 1 hastanın öyküsünden arteriyal tromboz sonucu splenik infarkt olduğu öğrenildi. Hasta kontrol grubu olarak seçilen SLE grubundaki hastaların tümünde renal tutulum, MSS tutulumu, eklem tutulumu gibi en az bir major organ tutulumu bulunmaktaydı (Tablo 7). Tablo 7.SLE Hasta Grubunda Organ Tutulumu SLE+ AFS (n=27) p değeri Hematolojik 6 (% 22.2) SLE (AFS olmayan) (n=29) 8 (%27.6) Eklem 24 (%88.8) 14 (%48.3) 0.001 Renal 5 (%18.5) 19 (%65.5) 0.0003 MSS 5 (%18.5) 1 (% 3.4) 0.16* Cilt 8 (%29.6) 6 (% 20.7) 0.44 Akciğer 2 (%7.4) 1 (% 3.4) 0.94* 0.64 *Örneklem sayı sınırlaması nedeniyle Yates’ düzeltmesi uygulandı. Hastaların göz muayenesi sırasında aldıkları tedavi Tablo 8’de bildirilmiĢtir. Primer AFS grubunda 7 hasta (%63.6) antikoagulan tedavi (heparin ve/veya varfarin), 6 hasta (%54.5) antiagregegan tedavi (asetilsalisilik asit), sekonder AFS grubunda 15 hasta (%51.7) antikoagulan tedavi, 14 hasta (% 48.3) antiagregan tedavi almaktaydı. SLE grubunda ise sadece 1 hasta antikoagulan tedavi alırken, 5 hasta antiagregan tedavisi altındaydı. 33 Sekonder AFS grubunda 21 (%72.4) hasta, SLE grubunda 28 hasta(%96.6), Primer AFS grubunda ise 5 hasta (%45.5) hidroksiklorokin tedavisi almaktaydı. Bu hastalardan SLE ‘nin eĢlik ettiği AFS tanılı bir hastada hidroksiklorokine bağlı bilateral retinopati izlendi. Çoğunlukla düĢük doz olmak üzere (4-16 mg), Primer AFS grubunda 2 hasta (% 18.2), sekonder AFS grubunda 15 hasta (%51.7), SLE grubunda ise 17 hasta (%58.6) steroid tedavisi altındaydı. Steroid kullanımına bağlı posterior subkapsüler katarakt Primer AFS grubunda görülmezken sekonder AFS grubunda 1 hastanın her iki gözünde SLE grubunda 3 hastanın 6 gözünde saptandı. SLE ‘nin eĢlik ettiği AFS tanılı 2 hasta ise bilateral psödofakik olarak izlendi. Tablo 8. Hasta Gruplarında Kullanılan Ġlaçlar Primer AFS (n=11) 2 (%18.2) Sekonder AFS (n=29) 15 (%51.7) SLE (AFS Olmayan) (n=29) 17 (%58.6) 5 (%45.5) 21 (%72.4) 28 (%96.6) Varfarin (5-10 mg) 4 (%36.4) 13 (%44.8) 0 (%0) Enoksaparin (80-120mg) 4 (%36.4) 6 (%20.7) 1 (%3.4) ASA (100 mg) Azatiyoprin (50-150 mg) Metotreksat (10-15mg/hafta) 6 (%54.5) 14 (%48.3) 5 (%17.2) 1 (%9.1) 6 (%20.7) 6 (%20.7) 0 (%0) 4 (%13.8) 3 (%10.3) Mikofenolat Mofetil 0 (%0) (2-3 gr/gün) 1 (%3.4) 1 (%3.4) Rituksimab (2000mg/ 6 ay) 0 (%0) 4 (%13.8) Steroid (4-16 mg) Hidroksiklorokin (200-400 mg) 0 (%0) 34 4.2. Göz Bulguları Primer AFS hastalarının hiçbirinde herhangi bir oküler semptom görülmedi. Bu gruptaki hastaların tümünün görme keskinliği her iki gözde de tam seviyesindeydi. Sekonder AFS tanılı hastalardan birinde bilateral posterior subkapsüler katarakta bağlı, 1 hastada bilateral klorokin retinopatisine bağlı, bir hastanın sol gözünde ambliyopiye bağlı, 1 hastada ise bilateral geçirilmiĢ arter tıkanıklığına bağlı görme keskinliğinde azalma mevcuttu. SLE hasta grubundan ise 3 hastada bilateral posterior subkapsüler katarakta bağlı 1 hastada ise izoametropik ambliyopiye bağlı görme keskinliğinde azalma Ģikayeti izlendi. Geri kalan hastaların hiçbirinde herhangi bir oküler semptom görülmedi. Ön segment bulguları değerlendirildiğinde 2 hastada Sjogren Sendromuna bağlı kuru göz, SLE’nin eĢlik ettiği AFS grubundan 2 hastada,SLE grubundan 3 hastada kuru göz izlendi. Üç hasta grubunda da tüm hastaların göz hareketleri her iki gözde her yöne serbest olarak izlendi. Ayrıca tüm hastaların göz içi basıncı her iki gözde de normal sınırlar içerisindeydi. Hastalarda görülen en sık posterior segment bulgusu Primer AFS hastalarının 3’ünde ve Sekonder AFS hastalarının 4’ünde görülen periferik venöz tortiosite artıĢı olarak görüldü. Hastalardan SLE’nin eĢlik ettiği AFS grubundan olmak üzere sadece birinde Antifosfolipid Sendromu’na bağlı bilateral arter dal tıkanıklığı sonucu kalıcı görme azalması görüldü. Bilinen 4 yıldır AFS’nin eĢlik ettiği SLE tanısı olan bu 46 yaĢında kadın hastanın öyküsünden, geçirilmiĢ serebrovasküler olay öyküsü ve tekrarlayan abortusları olduğu öğrenildi. Hastanın muayenesi sırasında SLE’ye bağlı merkezi sinir sistemi ve eklem tutulumu mevcuttu. Aspirin tedavisi altındaki hastanın muayenesinde, görme keskinliği sağ gözde 0.4, sol gözde tam seviyesindeydi. Ön segment muayenesi bilateral doğal iken fundus muayenesinde her iki göz alt temporalde hayalet damar görünümü izlendi (Resim 8). 35 Resim 8.Retinal arter dal tıkanıklığı olgu örneği. SLE+AFS tanılı GK 0.4/1.0 olan 46 yaĢında kadın hastanın fundus foto ve FFA görüntülemesi ac) sağ ve sol göz fundus fotoda alt temporal arter dalında hayalet damar görüntüsü b-d) sağ ve sol göz FFA görüntülemede alt temporal arter dalında dolum defekti Bilinen 16 yıldır AFS’nin eĢlik ettiği SLE tanısı olan 33 yaĢında kadın hastanın muayenesinde görme keskinliği her iki gözde 0.4 seviyesindeydi. Ön segment muayenesi her iki gözde de doğal iken fundus muayenesinde bilateral bull’s eye görüntüsü izlendi (Resim 9). Hastanın öyküsünden 8 yıl hidroksiklorokin tedavisini 400 mg/gün dozda aldığı ve bu tedavi süresince düzenli göz muayenesine gitmediği fakat görme keskinliğinde azalma fark etmesi üzerine baĢvurusu sonrası hidroksiklorokin retinopatisi tanısı ile hidroksiklorokin tedavisinin 8. yılında ilacının kesildiği öğrenildi. 36 Resim 9.Klorokin retinopati olgu örneği. SLE+AFS tanılı GK 0.4/0.4 olan 33 yaĢında kadın hastanın sağ ve sol göz fundus foto ve FFA görüntülemesi 4.3. Fundus Flöresein Anjiografi Bulguları Primer Antifosfolipid Sendromu hasta grubundan 11 hastanın 10’una, Sekonder AFS hasta grubundan 29 hastanın 23’üne, 29 SLE hastasının 23’üne Fundus Flöresein Anjiografi görüntülemesi yapıldı. Fundus Flöresein Anjiografi görüntülemesi yapılan Primer AFS hastalarından 1 hastanın 1 gözünde periferik venöz dolum gecikmesi, 1 hastanın 2 gözünde koroidopati ve 1 hastanın 2 gözünde periferik pigment epiteli pencere defekti görüldü. Sekonder AFS hastalarından 2 hastanın 2 gözünde periferik venöz dolum gecikmesi, 1 hastanın 2 gözünde periferik druzen ve 3 hastanın 5 gözünde periferik pigment epiteli pencere defekti izlendi. SLE hastalarından ise 1 hastanın 2 gözünde periferik venöz dolum gecikmesi, 1 hastanın 1 gözünde koroidopati, 1 hastanın 2 gözünde periferik druzen ve 8 hastanın 12 gözünde periferik pigment epiteli pencere 37 defekti görüldü ( Tablo 9). Posterior segment bulgusu Primer AFS grubunda toplam 11 gözde, Sekonder AFS grubunda 17 gözde, SLE grubunda 17 gözde izlenmekle birlikte istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmadı. (p = 0.32) Tablo 9.Hasta Grupları FFA Bulguları p değeri DüzeltilmiĢ p değeri* 4 SLE (AFS olmayan) (n=46 göz) 0 0.027 0.11 3 4 0 0.027 0.11 0 2 1 0.57 0.93 1 0 1 0.35 0.85 1 3 7 0.23 0.47 1 2 5 0.41 0.68 0 1 1 0.79 0.85 Sol Periferik Druzen 0 1 1 0.79 0.85 Sağ Koroidopati 1 0 0 0.09 0.73 Sol Koroidopati 1 0 1 0.35 0.85 Sağ Periferik Venöz Tortiosite Sol Periferik Venöz Tortiosite Sağ Vasküler Dolum Gecikmesi Sol Vasküler Dolum Gecikmesi Sağ Pigment Epiteli Pencere Defekti Sol Pigment Epiteli Pencere Defekti Sağ Periferik Druzen Primer AFS (n=20 göz) 3 Sekonder AFS (n=46 göz) *Örneklem sayı sınırlaması nedeniyle Yates’ düzeltmesi uygulandı. 38 Sekonder AFS hasta grubunda, pigment epitel değiĢikliği olan hastaların, pigment epitel değiĢikliği olmayan hastalara göre yaĢ ortalaması daha yüksek ve ortalama hastalık süresi daha uzun olarak izlendi. Fakat örneklem sayısı yeterli olmadığından, istatistiksel analiz yapılamadı. SLE hasta grubunda da pigment epitel değiĢikliği olan hastaların, olmayan hastalara göre yaĢ ortalaması ve ortalama hastalık süresi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. (Tablo 10). Tablo 10. Hasta gruplarına göre pigment epitel değiĢikliği mevcudiyeti ile yaĢ ve hastalık süresi kıyaslaması Sekonder AFS SLE YaĢ (yıl) Hastalık Süresi (yıl) Pigment Epitel DeğiĢikliği var (n=3) 45±15.3 (28-58) 9.3±7 (3-17) Pigment Epitel DeğiĢikliği yok (n=20) 40.10±10.3 (24-59) 6.6±5.3 (0.4-20) Pigment Epitel DeğiĢikliği var (n=8) 36.5± 9.6 (22-51) 7.2±4.2 (2-14) Pigment Epitel DeğiĢikliği yok (n=15) 38.56±12.6* (24-63) 8.7±6.4** (1-22) * p=0.87 **p=0.82 Primer AFS hasta grubunda periferik venöz tortiositesi olan hastaların, olmayanlara göre yaĢ ortalaması düĢük, ortalama takip süresi ise daha kısa olarak izlendi. Sekonder AFS hasta grubunda periferik venöz tortiositesi olan hastaların, olmayanlara göre yaĢ ortalaması birbirine benzer, ortalama takip süresi daha uzun olarak izlendi (Tablo 11). Bununla birlikte örneklem sayısı yeterli olmadığından, istatistiksel analiz yapılamadı. 39 Tablo 11. Hasta gruplarına göre venöz tortiosite mevcudiyeti ile yaĢ ve hastalık süresi kıyaslaması Primer AFS Sekonder AFS YaĢ (yıl) Hastalık Süresi (yıl) Tortiosite var (n=3) Tortiosite yok (n=8) Tortiosite var (n=4) Tortiosite yok (n=25) 30.3±2.3 (29-33) 36.5±14.5 (18-56) 39.5±10.2 (28-53) 38.1±11.4 (18-59) 5±3 (1-8) 6.1±8.1 (0.08-20) 9.5±7.8 (1-20) 6.5±4.9 (0.42-17) 4.3.1.FFA Görüntüleme Olgu Örnekleri: Olgu 1: 33 yaĢında kadın hasta, 16 yıldır bilinen SLE ‘nin eĢlik ettiği AFS tanısı ve SLE’ye bağlı hematolojik, eklem ve cilt tutulumu mevcut. Herhangi bir ilaç kullanmıyor. Görme keskinliği 0.4/0.4, klorokine bağlı bilateral retinopatisi mevcut (Resim 9). Sağ göz alt temporalde 2.24. dakikada venöz dolum gecikmesi izleniyor (Resim 10). Resim 10. Venöz dolum gecikmesi 40 Olgu 2 : 29 yaĢında kadın hasta, 6 yıldır bilinen SLE’nin eĢlik ettiği AFS tanısı ve SLE’ye bağlı hematolojik ve eklem tutulumu mevcut. Hidroksiklorokin, heparin, ASA ve MTX tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. Sağ göz alt temporalde 2.33. dakikada venöz dolum gecikmesi izleniyor (Resim 11). Resim 11. Venöz dolum gecikmesi Olgu 3: 30 yaĢında kadın hasta 5 aydır bilinen SLE’nin eĢlik ettiği AFS tanısı ve SLE’ye bağlı eklem tutulumu mevcut. Varfarin tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/ 0.2 (ambliyopi) . FFA görüntülemede sağ gözde yaygın periferik druzen ile uyumlu bulgular izleniyor (Resim 12). Resim 12. Periferik druzen 41 Olgu 4: 34 yaĢında kadın hasta, 14 yıldır bilinen SLE tanısı ve SLE’ye bağlı böbrek tutulumu olup hidroksiklorokin tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. Fundus foto (Resim 13a-14a) ve FFA görüntülemede ( Resim 13b-14b) bilateral periferik druzen izleniyor. Resim 13. Periferik druzen görülen hastanın sağ göz a) fundus foto ve b) FFA görüntülemesi 42 Resim 14. Periferik druzen görülen hastanın sol göz a) fundus foto ve b) FFA görüntülemesi Olgu 5: 56 yaĢında erkek hasta, 5 aydır bilinen Primer AFS tanısı mevcut. Hidroksiklorokin, heparin ve ASA tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. FFA görüntülemede sağ gözde makula inferiorunda, sol gözde makula superotemporalinde hiperflöresans veren koroidopati izleniyor ( Resim 15). Resim 15.Koroidopati olgu örneği. Sağ ve sol göz FFAgörüntülemede koroidopati 43 Olgu 6: 42 yaĢında kadın hasta, bilinen 4 yıldır SLE tanısı ve SLE’ye bağlı eklem ve böbrek tutulumu mevcut. Steroid, hidroksiklorokin ve azatiyoprin tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. sol göz inferior periferde hiperflöresans veren koroidopati izleniyor (Resim 16). Resim 16. Koroidopati olgu örneği. Sol göz FFA görüntülemede koroidopati Olgu 7: 28 yaĢında kadın hasta, bilinen 8 yıldır SLE’nin eĢlik ettiği AFS tanısı, SLE’ye bağlı eklem tutulumu mevcut. Hidroksiklorokin, varfarin ve azatiyoprin tedavisi alıyor. Görme keskinliği Tam/Tam. FFA görüntülemede sol göz inferotemporal periferde pigment epiteli pencere defekti izleniyor (Resim 17). Resim 17. Pigment epiteli pencere defekti 44 Olgu 8: 40 yaĢında kadın hasta, bilinen 7 yıldır SLE tanısı, SLE’ye bağlı eklem, böbrek ve cilt tutulumu mevcut. GK :0.6/0.5 (ambliyopi). Steroid ve hidroksiklorokin tedavisi alıyor. FFA görüntülemede sağ göz alt temporal damar yayı üzerinde pigment epiteli pencere defekti izleniyor (Resim18) Resim 18. Pigment epiteli pencere defekti 4.4.Optik Koherens Tomografi Bulguları Primer AFS , Sekonder AFS ve SLE hastalarının subfoveal koroid kalınlığı (SFKK) karĢılaĢtırıldığında tüm gruplar analizinde ve tüm alt grup analizlerinde koroid tutulumunu düĢündürecek istatistiksel anlamlı bir fark izlenmedi. Ayrıca bu hastaların koroid kalınlığı, kliniğimizde yapılan baĢka bir çalıĢmada saptanan sağlıklı bireylerin koroid kalınlıkları ile karĢılaĢtırıldığında da anlamlı bir fark izlenmedi (Esen ve Kazokoğlu 2015). Katılımcıların SFKK bulguları Tablo 12 ve 13 ’de gösterilmiĢtir. Tablo 12. Hasta Grupları Arası Subfoveal Koroid Kalınlığı Kıyaslaması Sağ SFKK (μm) Sol SFKK (μm) Primer AFS 351.9 ±71.9 400.8 ±113.7 Sekonder AFS 334.6 ±93.1 341 ±77 SLE (AFS olmayan) 332.3 ±59.4 326.3 ±63.2 p değeri 0.77 0.052 SFKK:Subfoveal Koroid Kalınlığı 45 Tablo 13. Subfoveal Koroid Kalınlığı’nın Sağlıklı Kontroller ile Kıyaslaması Sağ SFKK (μm) Sol SFKK (μm) Primer AFS 351.9 ±71.9 400.8 ±113.7 Sekonder AFS 334.6 ±93.1 341 ±77 SLE (AFS Olmayan) 332.3 ±59.4 326.3 ±63.2 Sağlıklı Kontrol 343.1±74.4 348.6±68.5 p değeri* 0.86 0.07 SFKK:Subfoveal Koroid Kalınlığı *Gruplar arasında her iki göz ayrı ayrı incelendiğinde SFFK dağılımında istatistiksel anlamlı farklılık izlenmedi. Tukey testi ile yapılan posthoc kıyaslamalarda da gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir farklılık saptanmadı. 46 5.TARTIġMA Antifosfolipid Sendromunda göz tutulumu, birlikte (2) oküler komplikasyonlar, görmeyi %8-88 sıklıkta bildirilmekle tehdit etmeyen kuru göz semptomlarından, kalıcı görme azalmasına neden olabilecek retinal vasküler okluzif hastalık ya da optik sinir tutulumuna kadar geniĢ bir spektrumda görülebilmektedir. Antifosfolipid antikorların vasküler tromboz üzerindeki etkisi tam olarak anlaĢılamamıĢ olsa da bu antikorların varlığında, fosfolipid bağımlı enzimatik reaksiyonların azaldığı, doğal anti-koagulan aktivitenin inhibe olduğu ve kompleman ve inflamatuar yolların aktive olduğu, bu antikorların endotel hücreleri için protrombotik ve proinflamatuar özellik gösterdikleri ileri sürülmüĢtür (27, 28). Bu durum vücuttaki tüm damarlarda olduğu gibi retinal damarlarda da tromboza eğilimi arttırarak oküler komplikasyonların geliĢmesine neden olmaktadır. Antifosfolipid Sendromunda en sık oküler tutulum posterior segmentte görülmektedir. Ġki farklı retinopati tipi tanımlanmıĢtır. Bunlardan biri immün kompleks birikimine bağlı mikrovasküler oklüzyonlar sonucu oluĢan cotton-wool spot ya da intraretinal hemoraji ile bulgu veren hafif retinopatidir. Bu retinopati tipi, bizim hastalarımızdan herhangi birinde izlenmemiĢtir. Diğer retinopati tipi ise, diffüz arteriyel oklüzyon, kapiller non-perfüzyonun neden olduğu retinal ve koroidal iskemi ile giden ve retinal neovaskularizasyon, vitreus hemorajisi, traksiyonel retina dekolmanına neden olabilen oküler vazo-okluzif hastalıktır ve bizim çalıĢmamızda, SLE’nin eĢlik ettği AFS tanılı 1hastada retinal vazo-okluzif hastalık görülmüĢtür. Sistemik Lupus Eritematozus’ta ise en sık görülen oküler tutulum keratokojonktivitis sikka iken, görmeyi tehdit eden oküler komplikasyon %3-29 oranında görülen lupus retinopatisidir (65). Lupus retinopatisi, damar duvarında immün kompleks birikimi ve mikroemboliye bağlı olarak baĢlangıçta intraretinal hemoraji ve cotton-wool spot ile bulgu veren mikroanjiopati Ģeklindedir. Ayrıca retinal arteriyol ve venüllerde inflamasyonla giden retinal vaskülit de görülebilir. 47 Montehermoso ve ark.’larının yaptığı çalıĢmada retinal tutulumu olan SLE’li hastaların %77’sinde antifosfolipid antikor pozitifliği görülürken, retinal tutulumu olmayan SLE hastalarında antifosfolipid antikor pozitifliği %29 oranında bildirilmiĢtir (72). Asherson ve ark. da yaptığı çalıĢmada, antifosfolipid antikor pozitifliği olmayan lupus hastalarındaki oküler vazookluzif hastalık prevelansının %2 olduğunu, bu oranın antifosfolipid antikor pozitifliğinde 4 katına çıktığını bildirmiĢlerdir (73). Dolayısıyla Antifosfolipid Sendromunun, SLE ‘li hastalarda retinal vasküler oklüzyon riskini artırabileceği ileri sürülmüĢtür . Literatürde Primer AFS hastalarında oküler tutulum sıklığını araĢtıran birkaç kesitsel çalıĢma olsa da Primer AFS, Sekonder AFS ve SLE hasta gruplarının bir arada değerlendirildiği bir çalıĢma bulunmamaktadır. Castanon ve ark. tarafından 1995 yılında yapılan bir çalıĢmada 17 Primer AFS hastasının 15’inde (%88) oküler posterior segment tutulumu olduğu görülmüĢtür. Bu seride 14 hastanın 28 gözünde venöz tortiosite , 3 gözde optik disk ödemi, 2 gözde vitreus hemorajisi, 1 gözde kapiller dilatasyon, mikroanevrizma ve intraretinal mikrovasküler anomali, 2 gözde cotton-wool spot, 7 gözde leke hemoraji, 3 gözde mikroanevrizma, 2 gözde venöz kılıflanma bildirilmiĢtir. FFA çekilen 13 hastanın 10 gözünde (%54) anormal bulgu saptanmakla birlikte bu bulgular, genel olarak funduskopi görüntülemesini destekler nitelikte görülmüĢtür. 1 gözde, fundoskopide bulgu vermeyen perimaküler arteriol oklüzyonu, 2 gözde koryokapiller damar oklüzyonuna bağlı pigment epiteli pencere defekti bildirilmiĢtir. Flöresein sızıntısı ve hipoperfüzyon alanlarının görüldüğü vazo-okluzif retinopati 4 gözde izlenmiĢtir. 1 gözde ise makula komĢuluğunda temporal arteriyol ve venül oklüzyonu, kapiller hipoperfüzyon, flöresein sızıntısı ve retinal neovaskülarizasyon saptanmıĢtır . Ayrıca bu çalıĢmada santral sinir sistemi vasküler patolojisi bulunan 4 hastanın 3’ünde oküler vazo-okluzif hastalık olduğu saptanmıĢ ve oküler tutulum ile santral sinir sistemi tutulumu arasında bir iliĢki olabileceği ileri sürülmüĢtür (2). Bizim çalıĢmamızda sadece 1 hastada vazo-okluzif hastalık görülürken bu vakada da benzer Ģekilde santral sinir sistemi vasküler hastalığı mevcuttu. Ayrıca hasta gruplarında organ tutulum oranlarına bakıldığında, renal tutulum, SLE’nin eĢlik ettiği AFS hastalarından 5’inde (%18.5), SLE hasta 48 grubundan ise 19’unda (%65.5) ve eklem tutulumu ise SLE’nin eĢlik ettiği AFS hasta grubunda 24 hastada (88.8), SLE grubunda ise 14 hastada (% 48.3) saptanmıĢ olup istatistiksel farklılık saptanmıĢtır (p=0.0003, p=0.001). Romatoloji kliniğinden, AFS hastalarının tümü, SLE hastalarından ise olası oküler komplikasyonlar açısından özellikle böbrek tutulumu gibi major organ tutulumu olanlar yönlendirildiğinden burada bir yanlı seçilme (bias) söz konusu olabilir. Bununla birlikte, örneklem sayısı küçük olduğundan bu sonuçların raslantısal olabileceği düĢünülebilir. Demirci ve ark.’nın 1998 yılında yaptığı bir diğer çalıĢmada, Primer AFS tanılı 22 hastanın 16’sında (%72.7) monoküler ya da binoküler geçici görme bulanıklığı, görme keskinliğinde azalma, fotopsi, geçici diplopi, ve geçici görme alanı kaybı gibi semptomlar izlenmiĢtir. Bu çalıĢmada 15 hastada (%68.2) posterior segment bulgusu izlenmiĢtir.2 hastada unilateral non-iskemik santral retinal ven oklüzyonu, 2 hastada unilateral iskemik santral retinal ven oklüzyonu, 1 hastada unilateral santral retinal arter oklüzyonu olmak üzere toplam 5 hastada (%22.7) retinal vasküler tromboz izlenmiĢtir. Ayrıca 6 hastanın 9 gözünde arka kutup ya da periferik pigment epitel değiĢikliği ve 5 hastanın 9 gözünde hafif venöz dilatasyon ve ve tortiosite izlenmiĢtir. Retinal vasküler oklüzyon olan hastalarla birlikte değerlendirildiğinde 11 gözde hafif ,4 gözde belirgin bulunan venöz dilatasyon ve tortiosite bu hasta grubunda en sık rastlanan posterior segment bulgusu olmuĢtur (%34). FFA çekilen 18 hastanın 14’ünde (% 77.8) anormal görüntü izlenmiĢtir. 7 hastanın 8 gözünde görülen arka kutup ya da periferik pigment epiteli pencere defekti, en sık görülen FFA bulgusu olarak bildirilmiĢtir. Bunun dıĢında 4 gözde venöz duvar boyanması ve sızıntı, 4 gözde optik disk ödemi ve sızıntısı, 2 gözde makula ödemi, 2 gözde periferal kapiller non-perfüzyon alanları, 1 gözde arteriyel faz ve venöz dönüĢte gecikme, 3 gözde koroidal dolum gecikmesi, ve 2 gözde lokalize periferal kapiller sızıntı izlenmiĢtir (41). Bu çalıĢmada retinal vasküler oklüzyon geçiren hastaların tümünün Primer AFS tanısı göz muayenesi sonrasında konmuĢ olup bizim çalıĢmamıza dahil edilen hastaların aksine hiçbiri tedavi almamaktadır. Bu durum retinal vasküler oklüzif hastalık sıklığının bizim çalıĢmamıza göre daha fazla olmasının bir nedeni olabilir. 49 Gelfand ve ark.’nın 1999 yılında yaptığı çalıĢmada, Primer AFS tanılı 39 hastanın 13’ünde (%33) amarozis fugaks, görme keskinliğinde azalma, diplopi, homonim hemianopsi, migrenöz skotom ve kuru göz gibi oküler semptomlar bulunmaktaydı. Oküler semptomların birçoğu geçici olmakla birlikte bu durumun, geçici merkezi sinir sistemi iskemisine bağlı olduğu düĢünülmüĢtür. 1 hastada cotton-wool spot ve 1 hastada leke hemoraji olmak üzere 2 hastada (%5) hafif retinopati , 2 hastada homonim hemianopsi ve 1 hastada kuru göz olmak üzere toplam 5 hastada (%6) Primer AFS’ye bağlı oküler patoloji izlenmiĢtir. FFA görüntüleme yapılan 20 hastanın hiçbirisinde fundoskopide görülmeyen ek bir patoloji saptanmamıĢtır. Bu çalıĢmada, Castanon ve ark.’nın çalıĢmasına benzer Ģekilde , yüksek oranda bulunan santral sinir sitemi tutulumunun (%44) oküler semptom sıklığı ile iliĢkili olabileceği, oküler tutulumun bu hastalarda sık rastlanan bir komplikasyon olduğu ileri sürülmüĢtür (74). Ayrıca bu çalıĢmada yer alan hastalardan 34’ü (%87), bizim çalıĢmamızda ise Sekonder AFS ve Primer AFS hastalarının 38’i (%95) antitrombotik tedavi almaktaydı. Dolayısıyla bu durum daha önceki çalıĢmalara kıyasla oküler komplikasyonun daha az sıklıkta görülmesinin bir nedeni olabilir. Bizim çalıĢmamızdaki hastalardan oküler semptomu olan 2 hastanın 1’inde, hastalıkla iliĢkili retinal arter dal tıkanıklığı, diğerinde ise tedavinin bir komplikasyonu olarak klorokin retinopatisi izlenirken, geri kalan hastaların hiçbirinde hastalığa bağlı semptom bulunmamaktaydı. Asemptomatik hastalardan 2’sinde fundoskopide herhangi bir patoloji izlenmezken FFA görüntülemede koroidopati saptandı. Dolayısıyla Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus hastaları asemptomatik olduğu sürece bu hastalarda oküler patoloji bulunma ihtimali bizim sonuçlarımıza göre oldukça düĢüktür. Glacet-Bernard ve ark., retinal ven oklüzyonu olan 75 hastada antifosfolipid antikor pozitifliğini %5 oranında saptamıĢ ve bu oranın kontrol grubu ile anlamlı bir farklılık göstermediğini bildirmiĢlerdir (75). Bununla birlikte Antifosfolipid antikor varlığının retinal vasküler oklüzyon riskini arttırdığı yakın zamanda yapılan metaanaliz çalıĢmalarında ileri sürülmüĢtür (76, 77). Literatürde antifosfolipid sendromuna bağlı bir çok oküler komplikasyon vakası da bildirilmiĢtir. Hong-Kee 50 ve ark.,santral retinal ven oklüzyonu ve lupus retinopatisi olan iki SLE’nin eĢlik ettiği AFS sendromlu vaka bildirmiĢlerdir (48). Saraf ve ark., bilateral santral retinal arter oklüzyonu olan katastrofik AFS vakası (78) ,Bisighini ve ark., AFS’ye sekonder retinal arteriyel dal oklüzyonu (79) ,Zajdenweber ve ark., arter oklüzyonuna bağlı lokalize retinal iskemi görülen Primer AFS vakası (80), Tsironi ve ark. AFS’ye bağlı 1 bilateral retinal arteriyel okluzif vaskülit ve 2 unilateral non-arteritik anterior iskemik optik nöropati vakası (81) , Farooqui ve ark., nöroretinit ile bulgu veren AFS vakası (82), Tang ve ark., serpijinöz koroidopati benzeri yaygın periferal vasküler oklüzyon ve neovaskülarizasyon izlenen bir AFS vakası (83), Bahar ve ark., kombine santral retinal arter ve ven oklüzyonlu katastrofik AFS vakası (84) , Tugcu ve ark., Primer AFS’ye sekonder non-arteritik anterior iskemik optik nöropati vakası (85) , Shin ve ark., Primer AFS baĢlangıç bulgusu olarak idiyopatik intrakraniyel hipertansiyona bağlı bilateral 6. ve unilateral 3. ve 4. sinir paralizi vakası (50) ve Ang ve ark., bilateral koroidal infarkt vakası (43) bildirmiĢlerdir. Ayrıca antifosfolipid Sendomunun eĢlik etmediği SLE hastalarında da bildirilen retinal vasküler oklüzyon vakaları mevcuttur (86-88) . Bizim çalıĢmamızda 11 Primer AFS, 29 Sekonder AFS ve 29 SLE hastasının göz bulguları değerlendirildiğinde sadece 1 Sekonder AFS hastasında retinal arter dal tıkanıklığı ile uyumlu bulgular izlendi. FFA bulgularına bakıldığındaysa, 1 Primer AFS hastasında ve 1 SLE hastasında koroidopati izlendi. 1 SLE’nin eĢlik ettiği AFS hastasının 2 gözünde, 1 SLE hastasının 2 gözünde izlenen periferik druzenin hastalığın bir komplikasyonu olduğu düĢünülmedi. Onun dıĢında, daha önceki çalıĢmalarda bildirilen hastalıkla iliĢkili olabilecek , mikroanevrizma, intraretinal hemoraji, cotton-wool spot gibi bulgulara ya da retinal ven dal oklüzyonu, santral retinal ven oklüzyonu, santral retinal arter oklüzyonu, periferik kapiller nonperfüzyona bağlı iskemi, non-arterik ya da arterik iskemik optik nöropati gibi oküler komplikasyonlara rastlanmadı. Bu çalıĢmada oküler komplikasyonların , önceki çalıĢmaların aksine sık rastlanmamasının bir takım etmenlere bağlı olabileceği düĢünülebilir. Bu etmenlerden biri, diğer çalıĢmalardan sonra geliĢen tanı ve tedavi yaklaĢımları sayesinde hastaların hastalıklarının daha iyi kontrol altında tutulabilmesinin 51 sağlanması olabilir. Ayrıca hastaların tümünün Primer AFS ve SLE konusunda uzman bir merkezde tedavi edilmeleri nedeniyle sistemik ve oküler komplikasyonların daha az görülmesi söz konusu olabilir. Önceki çalıĢmalarda, Antifosfolipid Sendromu ya da Sistemik Lupus Eritematozusa bağlı bildirilen oküler komplikasyonlar daha çok olgu sunumu Ģeklinde olup, bu vakaların hepsi göz kliniği baĢvurusu sonrasında değerlendirilmiĢlerdir. Yine daha önceden oküler komplikasyonların değerlendirildiği çalıĢmalardaki hasta grubu Primer AFS olup, literatürde bizim çalıĢmamızda olduğu gibi Primer AFS, Sekonder AFS ve SLE hasta gruplarını karĢılaĢtıran bir çalıĢma bulunmamaktadır. Sistemik Lupus Eritematozus hastalığında damar duvarına lökosit adhezyonu ve immün kompleks birikimi sonucu retinopati görülebildiği gibi fibrin birikimine bağlı koroidal damarlar da hasar görebilir. Bir çok çalıĢmada SLE’de koroidal tutulum olduğu bildirilmiĢtir (52, 68, 89, 90) . Benzer Ģekilde antifosfolipid sendromuna bağlı koroidopati de bildirilmiĢtir (91, 92). Baglio ve ark.’nın yaptığı bir çalıĢmada SLE hastalarını, renal tutulumu olan ve olmayan olmak üzere 2 gruba ayırarak bu hastalara Ġndosiyanin YeĢili Anjiografi (ICG) ve FFA görüntülemesi uygulamıĢlardır. Renal tutulumu olmayan 9 SLE hastasının 4’ünde (%44.4) koroidopati görülürken, renal tutulumu olan 7 hastanın hiçbirinde koroidopati saptanmamıĢtır (93). Bizim çalıĢmamızda biri Primer AFS, diğeri renal tutulumu olan SLE hastası olmak üzere 2 hastada koroidopati izlenmiĢtir. Bizim çalıĢmamızda en sık görülen oküler bulgulardan birisi de periferik venöz tortiosite olup Primer AFS grubundan 3 hastanın 6 gözünde, Sekonder AFS grubundan da 4 hastanın 8 gözünde izlenmiĢtir. Demirci ve ark.’nın çalıĢmasında da venöz tortiosite en sık rastlanan bulgu olup toplam 10 hastanın 15 gözünde (% 34) saptanmıĢtır . Venöz dolum gecikmesi ise bu seride 1 gözde izlenirken, bizim serimizde AFS tanılı 3, SLE tanılı 2 gözde saptanmıĢtır. Castanon ve ark.nın çalıĢmasında toplam 3 hastanın 5 gözünde (% 14), Demirci ve ark.’nın çalıĢmasında ise 7 hastanın 8 gözünde %18 oranında pigment epiteli pencere defekti izlenmiĢ olup bu durumun koryokapiller damar tıkanıklığında bağlı olabileceği ileri sürülmüĢtür. Bizim çalıĢmamızda, pigment epiteli pencere 52 defekti, Primer AFS grubunda 1 hastanın 2 gözünde Sekonder AFS grubunda 3 hastanın 5 gözünde ve SLE grubunda 8 hastanın 12 gözünde olmak üzere toplamda 12 hastanın 19 gözünde görülerek en sık rastlanan posterior segment bulgusu olmuĢtur. Antifosfolipid Sendromu hastalarında koroid tutulumunu inceleyen bir çalıĢma bulunmamaktadır. Yakın zamanda Sistemik Lupus Eritematozus hastalarında koroid kalınlığını inceleyen bir çalıĢma yayınlanmıĢtır. Bu çalıĢmada 58 SLE hastası ile 58 sağlıklı bireyin subfoveal, nazal ve temporal koroid kalınlıkları ölçülmüĢ ve SLE ‘li hastaların tüm koroid kalınlığı değerlerinin sağlıklı bireylere oranla anlamlı olarak düĢük olduğu bildirilmiĢtir. Ayrıca hastalık süresi ile koroid kalınlığı arasında da anlamlı bir iliĢki saptanmıĢ ve kronik hastalığa bağlı olarak koroidal kan akımında azalma sonucu koroidal incelme olabileceğini ileri sürmüĢlerdir (94). Bizim çalıĢmamızda ise koroid kalınlığı açısından hem Primer AFS, Sekonder AFS ve SLE hasta grupları arasında hem de bu hasta grupları ile sağlıklı bireyler arasında istatistiksel anlamlı bir farklılık saptanmamıĢtır. Sonuç olarak, Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus hastalarında oküler posterior segment tutulumu literatüre kıyasla daha az sıklıkta gözlemlenmiĢtir. Saptanan oküler semptomlar, Primer AFS, Sekonder AFSve SLE hasta grupları arasında anlamlı farklılık göstermemiĢtir. Asemptomatik hastalarda FFA görüntüleme çoğunlukla ek bilgi sağlamamıĢtır. Dolayısıyla bu hastalarda ileri tetkik gerekli olmayabilir. Literatüre kıyasla oküler tutulumun nadir görülmesi, bu çalıĢmalardan sonra geliĢen tanı ve tedavi yaklaĢımları ile hastaların erken tanı alması ve düzenli tedavi ve takip altında olmalarının sonucu olduğunu düĢündürmektedir. 53 6.SONUÇLAR 1. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Polikliniği’nde takip edilen Antifosfolipid Sendromu tanılı hastalarda göz tutulumu literatüre kıyasla çok daha düĢük saptanmıĢtır. Bu çalıĢma, Primer Antifosfolipid Sendromu, Sekonder Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus tanılı hastalarda oküler komplikasyonu karĢılaĢtıran ilk çalıĢmadır. 2.Bu çalıĢmada oküler komplikasyonların literatüre kıyasla daha az sıklıkta görülmesinin nedeni, önceki çalıĢmaların aksine hastaların primer göz hastası değil göz taraması için yönlendirilen asemptomatik hastalar olması, geliĢen tanı ve tedavi yöntemleri ve hastaların düzenli takip ve tedavi altında olmaları gibi etmenlere bağlı olduğu düĢünülebilir. 3. Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus hastalarında izlenen venöz dolum gecikmesi ve periferik venöz tortiosite hastalığın komplikasyonu sonucu oluĢabilen retinal vasküler oklüzyon öncülü olabilir. 4. Antifosfolipid Sendromu ve Sistemik Lupus Eritematozus hastalarında izlenen koroidopati ve pigment epiteli pencere defektinin, hastalığın bir komplikasyonu sonucu oluĢan koryokapiller damar tıkanıklığına bağlı gerçekleĢmiĢ olması mümkündür. 5.Sistemik Lupus Eritematozus ve Sekonder Antifosfolipid Sendromu hastalarında izlenen periferik druzenin hastalığın bir komplikasyonu olmadığı, raslantısal bir bulgu olduğu düĢünülmüĢtür. 6. Subfoveal koroid kalınlığının, Primer AFS, Sekonder AFS, SLE hasta grupları arasında ve bu hasta grupları ile sağlıklı popülasyon arasında farklılık göstermediği literatürde ilk kez bildirilmiĢtir. 54 7.KAYNAKLAR 1. Giordano N, Senesi M, Battisti E, Traversi C, Mattii G, Palumbo F, et al. Antiphospholipid antibodies in patients with retinal vascular occlusions. Acta ophthalmologica Scandinavica. 1998;76(1):128-9. 2. Castanon C, Amigo MC, Banales JL, Nava A, Reyes PA. Ocular vaso-occlusive disease in primary antiphospholipid syndrome. Ophthalmology. 1995;102(2):256-62. 3. Ruiz-Irastorza G, Hunt BJ, Khamashta MA. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies. Arthritis and rheumatism. 2007;57(8):1487-95. 4. Suvajac G, Stojanovich L, Milenkovich S. Ocular manifestations in antiphospholipid syndrome. Autoimmunity reviews. 2007;6(6):409-14. 5. Miserocchi E, Baltatzis S, Foster CS. Ocular features associated with anticardiolipin antibodies: a descriptive study. American journal of ophthalmology. 2001;131(4):451-6. 6. Coniglio M, Platania A, Di Nucci GD, Arcieri P, Modzrewska R, Mariani G. Antiphospholipid-protein antibodies are not an uncommon feature in retinal venous occlusions. Thrombosis research. 1996;83(2):183-8. 7. Utz VM, Tang J. Ocular manifestations of the antiphospholipid syndrome. The British journal of ophthalmology. 2011;95(4):454-9. 8. Au A, O'Day J. Review of severe vaso-occlusive retinopathy in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome: associations, visual outcomes, complications and treatment. Clinical & experimental ophthalmology. 2004;32(1):87-100. 9. Moore JE, Mohr CF. Biologically false positive serologic tests for syphilis; type, incidence, and cause. Journal of the American Medical Association. 1952;150(5):467-73. 10. Haserick JR, Long R. [Systemic lupus erythematosus preceded by false-positive serologic tests for syphilis: presentation of five cases]. Annals of internal medicine. 1952;37(3):559-65. 55 11. Conley CL. Disorders of the blood in disseminated lupus erythematosus. The American journal of medicine. 1952;13(1):1-2. 12. Bowie EJ, Thompson JH, Jr., Pascuzzi CA, Owen CA, Jr. Thrombosis in Systemic Lupus Erythematosus Despite Circulating Anticoagulants. The Journal of laboratory and clinical medicine. 1963;62:416-30. 13. Laurell AB, Nilsson IM. Hypergammaglobulinemia, circulating anticoagulant, and biologic false positive Wassermann reaction; a study in two cases. The Journal of laboratory and clinical medicine. 1957;49(5):694-707. 14. Harris EN, Gharavi AE, Boey ML, Patel BM, Mackworth-Young CG, Loizou S, et al. Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1983;2(8361):1211-4. 15. Roubey RA. Antiphospholipid antibodies: immunological aspects. Clinical immunology. 2004;112(2):127-8. 16. Galli M, Comfurius P, Maassen C, Hemker HC, de Baets MH, van BredaVriesman PJ, et al. Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet. 1990;335(8705):1544-7. 17. Hunt JE, McNeil HP, Morgan GJ, Crameri RM, Krilis SA. A phospholipid-beta 2-glycoprotein I complex is an antigen for anticardiolipin antibodies occurring in autoimmune disease but not with infection. Lupus. 1992;1(2):75-81. 18. Lockshin MD. Antiphospholipid antibody syndrome. Rheumatic diseases clinics of North America. 1994;20(1):45-59. 19. Vila P, Hernandez MC, Lopez-Fernandez MF, Batlle J. Prevalence, follow-up and clinical significance of the anticardiolipin antibodies in normal subjects. Thrombosis and haemostasis. 1994;72(2):209-13. 20. Mateo J, Oliver A, Borrell M, Sala N, Fontcuberta J. Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism--results of the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia (EMET-Study). Thrombosis and haemostasis. 1997;77(3):444-51. 21. Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review. Jama. 2006;295(9):1050-7. 22. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. Journal of autoimmunity. 2000;15(2):145-51. 56 23. Stephenson MD. Frequency of factors associated with habitual abortion in 197 couples. Fertility and sterility. 1996;66(1):24-9. 24. Barbhaiya M, Erkan D. Primary thrombosis prophylaxis in antiphospholipid antibody-positive patients: where do we stand? Current rheumatology reports. 2011;13(1):59-69. 25. Erkan D, Yazici Y, Peterson MG, Sammaritano L, Lockshin MD. A crosssectional study of clinical thrombotic risk factors and preventive treatments in antiphospholipid syndrome. Rheumatology. 2002;41(8):924-9. 26. Kaul M, Erkan D, Sammaritano L, Lockshin MD. Assessment of the 2006 revised antiphospholipid syndrome classification criteria. Annals of the rheumatic diseases. 2007;66(7):927-30. 27. Tripodi A. Testing for lupus anticoagulants: all that a clinician should know. Lupus. 2009;18(4):291-8. 28. de Groot PG, Derksen RH. Pathophysiology of the antiphospholipid syndrome. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2005;3(8):1854-60. 29. Yang P, Kruh JN, Foster CS. Antiphospholipid antibody syndrome. Current opinion in ophthalmology. 2012;23(6):528-32. 30. Chamorro AJ, Marcos M, Miron-Canelo JA, Cervera R, Espinosa G. Val247Leu beta2-glycoprotein-I allelic variant is associated with antiphospholipid syndrome: systematic review and meta-analysis. Autoimmunity reviews. 2012;11(10):705-12. 31. Cucnik S, Kveder T, Ulcova-Gallova Z, Swadzba J, Musial J, Valesini G, et al. The avidity of anti-beta2-glycoprotein I antibodies in patients with or without antiphospholipid syndrome: a collaborative study in the frame of the European forum on antiphospholipid antibodies. Lupus. 2011;20(11):1166-71. 32. Breen KA, Seed P, Parmar K, Moore GW, Stuart-Smith SE, Hunt BJ. Complement activation in patients with isolated antiphospholipid antibodies or primary antiphospholipid syndrome. Thrombosis and haemostasis. 2012;107(3):423-9. 33. Gropp K, Weber N, Reuter M, Micklisch S, Kopka I, Hallstrom T, et al. beta(2)glycoprotein I, the major target in antiphospholipid syndrome, is a special human complement regulator. Blood. 2011;118(10):2774-83. 57 34. Levine JS, Branch DW, Rauch J. The antiphospholipid syndrome. The New England journal of medicine. 2002;346(10):752-63. 35. Rovensky J. Asherson's syndrome - catastrophic antiphospholipid syndrome. Autoimmunity reviews. 2006;6(2):61-3. 36. Stojanovich L, Marisavljevic D, Rovensky J, Djokovich A, Kozakova D, Milinic N. Clinical and laboratory features of the catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical reviews in allergy & immunology. 2009;36(2-3):74-9. 37. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2006;4(2):295-306. 38. Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GR. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. The New England journal of medicine. 1995;332(15):993-7. 39. Erkan D, Merrill JT, Yazici Y, Sammaritano L, Buyon JP, Lockshin MD. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin. Arthritis and rheumatism. 2001;44(6):1466-7. 40. Durrani OM, Cameron-Swaby DA, Bowman S, Ainsworth JR. Scleritis as the presenting sign of primary antiphospholipid syndrome. Eye. 2001;15(Pt 4):5589. 41. Demirci FY, Kucukkaya R, Akarcay K, Kir N, Atamer T, Demirci H, et al. Ocular involvement in primary antiphospholipid syndrome. Ocular involvement in primary APS. International ophthalmology. 1998;22(6):323-9. 42. Ang LP, Lim AT, Yap EY. Central retinal vein and ophthalmic artery occlusion in primary antiphospholipid syndrome. Eye. 2004;18(4):439-40. 43. Ang LP, Yap EY, Fam HB. Bilateral choroidal infarction in a patient with antiphospholipid syndrome: a case report. Clinical & experimental ophthalmology. 2000;28(4):326-8. 44. Dori D, Gelfand YA, Brenner B, Miller B. Cilioretinal artery occlusion: an ocular complication of primary antiphospholipid syndrome. Retina. 1997;17(6):555-7. 58 45. Curi AL, Jacks A, Pavesio C. Choroidal neovascular membrane presenting as a complication of pre-eclampsia in a patient with the antiphospholipid syndrome. The British journal of ophthalmology. 2000;84(9):1080. 46. Costen MT, Parkin BT, Davison CR, Crick MP. Central serous chorioretinopathy and antiphospholipid antibodies--results of a pilot study. Eye. 2004;18(9):938. 47. Jabs DA, Fine SL, Hochberg MC, Newman SA, Heiner GG, Stevens MB. Severe retinal vaso-occlusive disease in systemic lupus erythematous. Archives of ophthalmology. 1986;104(4):558-63. 48. Hong-Kee N, Mei-Fong C, Azhany Y, Zunaina E. Antiphospholipid syndrome in lupus retinopathy. Clinical ophthalmology. 2014;8:2359-63. 49. Giorgi D, Gabrieli CB, Bonomo L. The clinico-ophthalmological spectrum of antiphospholipid syndrome. Ocular immunology and inflammation. 1998;6(4):269-73. 50. Shin SY, Lee JM. A case of multiple cranial nerve palsies as the initial ophthalmic presentation of antiphospholipid syndrome. Korean journal of ophthalmology : KJO. 2006;20(1):76-8. 51. Giorgi D, Balacco Gabrieli C. Optic neuropathy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome (APS): clinical features, pathogenesis, review of the literature and proposed ophthalmological criteria for APS diagnosis. Clinical rheumatology. 1999;18(2):124-31. 52. Silpa-Archa S, Lee JJ, Foster CS. Ocular manifestations in systemic lupus erythematosus. The British journal of ophthalmology. 2015. 53. Pons-Estel GJ, Alarcon GS, Scofield L, Reinlib L, Cooper GS. Understanding the epidemiology and progression of systemic lupus erythematosus. Seminars in arthritis and rheumatism. 2010;39(4):257-68. 54. Block SR, Winfield JB, Lockshin MD, D'Angelo WA, Christian CL. Studies of twins with systemic lupus erythematosus. A review of the literature and presentation of 12 additional sets. The American journal of medicine. 1975;59(4):533-52. 55. Deng Y, Tsao BP. Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era. Nature reviews Rheumatology. 2010;6(12):683-92. 59 56. Konya C, Paz Z, Tsokos GC. The role of T cells in systemic lupus erythematosus: an update. Current opinion in rheumatology. 2014;26(5):493501. 57. Yu C, Gershwin ME, Chang C. Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus: a critical review. Journal of autoimmunity. 2014;48-49:10-3. 58. Donnithorne KJ, Read RW, Lowe R, Weiser P, Cron RQ, Beukelman T. Retinal vasculitis in two pediatric patients with systemic lupus erythematosus: a case report. Pediatric rheumatology online journal. 2013;11(1):25. 59. Semon HC, Wolff E. Acute Lupus Erythematosus, with Fundus Lesions. Proceedings of the Royal Society of Medicine. 1933;27(2):153-7. 60. Palejwala NV, Walia HS, Yeh S. Ocular manifestations of systemic lupus erythematosus: a review of the literature. Autoimmune diseases. 2012;2012:290898. 61. Ghauri AJ, Valenzuela AA, O'Donnell B, Selva D, Madge SN. Periorbital discoid lupus erythematosus. Ophthalmology. 2012;119(10):2193-4 e11. 62. Read RW. Clinical mini-review: systemic lupus erythematosus and the eye. Ocular immunology and inflammation. 2004;12(2):87-99. 63. Manoussakis MN, Georgopoulou C, Zintzaras E, Spyropoulou M, Stavropoulou A, Skopouli FN, et al. Sjogren's syndrome associated with systemic lupus erythematosus: clinical and laboratory profiles and comparison with primary Sjogren's syndrome. Arthritis and rheumatism. 2004;50(3):882-91. 64. Heron E, Gutzwiller-Fontaine M, Bourcier T. [Scleritis and episcleritis: diagnosis and treatment]. La Revue de medecine interne / fondee par la Societe nationale francaise de medecine interne. 2014;35(9):577-85. 65. Davies JB, Rao PK. Ocular manifestations of systemic lupus erythematosus. Current opinion in ophthalmology. 2008;19(6):512-8. 66. Ushiyama O, Ushiyama K, Koarada S, Tada Y, Suzuki N, Ohta A, et al. Retinal disease in patients with systemic lupus erythematosus. Annals of the rheumatic diseases. 2000;59(9):705-8. 67. Hwang HS, Kang S. Combined central retinal vein and artery occlusion in systemic lupus erythematosus patient. Retinal cases & brief reports. 2012;6(2):187-8. 60 68. Nguyen QD, Uy HS, Akpek EK, Harper SL, Zacks DN, Foster CS. Choroidopathy of systemic lupus erythematosus. Lupus. 2000;9(4):288-98. 69. Man BL, Mok CC, Fu YP. Neuro-ophthalmologic manifestations of systemic lupus erythematosus: a systematic review. International journal of rheumatic diseases. 2014;17(5):494-501. 70. Frigui M, Frikha F, Sellemi D, Chouayakh F, Feki J, Bahloul Z. Optic neuropathy as a presenting feature of systemic lupus erythematosus: two case reports and literature review. Lupus. 2011;20(11):1214-8. 71. Keane JR. Eye movement abnormalities in systemic lupus erythematosus. Archives of neurology. 1995;52(12):1145-9. 72. Montehermoso A, Cervera R, Font J, Ramos-Casals M, Garcia-carrasco M, Formiga F, et al. Association of antiphospholipid antibodies with retinal vascular disease in systemic lupus erythematosus. Seminars in arthritis and rheumatism. 1999;28(5):326-32. 73. Asherson RA, Merry P, Acheson JF, Harris EN, Hughes GR. Antiphospholipid antibodies: a risk factor for occlusive ocular vascular disease in systemic lupus erythematosus and the 'primary' antiphospholipid syndrome. Annals of the rheumatic diseases. 1989;48(5):358-61. 74. Gelfand YA, Dori D, Miller B, Brenner B. Visual disturbances and pathologic ocular findings in primary antiphospholipid syndrome. Ophthalmology. 1999;106(8):1537-40. 75. Glacet-Bernard A, Bayani N, Chretien P, Cochard C, Lelong F, Coscas G. Antiphospholipid antibodies in retinal vascular occlusions. A prospective study of 75 patients. Archives of ophthalmology. 1994;112(6):790-5. 76. Kolar P. Risk factors for central and branch retinal vein occlusion: a metaanalysis of published clinical data. Journal of ophthalmology. 2014;2014:724780. 77. Zhu W, Wu Y, Xu M, Wang JY, Meng YF, Gu Z, et al. Antiphospholipid antibody and risk of retinal vein occlusion: a systematic review and metaanalysis. PloS one. 2014;10(4):e0122814. 61 78. Saraf SS, Patel YP, Desai A, Desai UR. Catastrophic antiphospholipid syndrome presenting as bilateral central retinal artery occlusions. Case reports in ophthalmological medicine. 2015;2015:206906. 79. Bisighini S, Zerilli-Zavgorodni T. Branch retinal artery occlusion secondary to antiphospholipid syndrome. Optometry and vision science : official publication of the American Academy of Optometry. 2012;89(11):e78-84. 80. Zajdenweber ME, Muccioli C, Moraes RT, Logan P, Fernandes BF, Burnier MN, Jr. Localized retinal ischemia as an ocular manifestation of primary antiphospholipid syndrome. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie. 2007;42(3):479-80. 81. Tsironi E, Gatselis N, Kotoula MG, Zachou K, Pefkianaki M, Zacharaki F, et al. Ocular disorders as the prevailing manifestations of antiphospholipid syndrome: a case series. Cases journal. 2009;2:159. 82. Farooqui SZ, Thong BY, Teoh SC. Neuroretinitis as an initial presentation of lupus-like illness with antiphospholipid syndrome. Lupus. 2010;19(14):1662-4. 83. Tang J, Fillmore G, Nussenblatt RB. Antiphospholipid antibody syndrome mimicking serpiginous choroidopathy. Ocular immunology and inflammation. 2009;17(4):278-81. 84. Bahar I, Hershcovici T, Axer-Siegel R, Molad Y, Weinberger D, Kramer M. Systemic and ocular manifestations of catastrophic antiphospholipid syndrome: a case report. Retinal cases & brief reports. 2007;1(1):10-1. 85. Tugcu B, Acar N, Coskun CT, Celik S, Yigit FU. Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy as the presenting manifestation of primary antiphospholipid syndrome. Indian journal of ophthalmology. 2014;62(5):642-4. 86. Ostovan VR, Ghorbani A. Chorea and retinal vessel occlusion in a patient with systemic lupus erythematosus. Iranian journal of neurology. 2013;12(2):66-8. 87. Hua L, Patel K, Corbett JJ. Bilateral central retinal artery occlusion in a patient with systemic lupus erythematosus. Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association. 2015;24(6):e13941. 88. Fouad el A, Hanane M, Mounir B, Rachid Z, Karim R, Abdelber O. Severe ischemic retinopathy in a patient with systemic lupus erythematosus without 62 antiphospholipid syndrome: A case report. Saudi journal of ophthalmology : official journal of the Saudi Ophthalmological Society. 2015;29(2):169-71. 89. Edouard S, Douat J, Sailler L, Arlet P, Astudillo L. Bilateral choroidopathy in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2011;20(11):1209-10. 90. Ozturk B, Bozkurt B, Karademir Z, Kerimoglu H. Follow-up of lupus choroidopathy with optical coherence tomography. Lupus. 2011;20(10):1076-8. 91. Rehak M, Meier P, Buhner E, Petros S, Wiedemann P. Occlusion of choroidal vessels in a patient with catastrophic antiphospholipid syndrome. Acta ophthalmologica. 2011;89(6):595-6. 92. Silva RA, Moshfeghi DM. Antiphospholipid antibody-associated choroidopathy. Eye. 2014;28(6):773-4. 93. Baglio V, Gharbiya M, Balacco-Gabrieli C, Mascaro T, Gangemi C, Di Franco M, et al. Choroidopathy in patients with systemic lupus erythematosus with or without nephropathy. Journal of nephrology. 2011;24(4):522-9. 94. Altinkaynak H, Duru N, Uysal BS, Erten S, Kurkcuoglu PZ, Yuksel N, et al. Choroidal Thickness in Patients with Systemic Lupus Erythematosus Analyzed by Spectral-domain Optical Coherence Tomography. Ocular immunology and inflammation. 2015:1-7. 63 EK-1: ETĠK KURUL ONAYI 64
