Cervical Cancer Screening via HPV testing and/or Cytology

HPV testi ve/veya Sitoloji ile
Servikal Kanser Taraması
Doç Dr. Murat GULTEKIN
THSK, Kanser Daire Başkanı
0 532 256 0951
[email protected]
Her yıl, 530.000 yeni servikal kanser
vakasına tanı konuyor
275.000 kişi bu nedenle ölüyor
DSÖ Önerisi
Mutlaka Tarayın:
• Meme kanseri
• Servikal kanser
• Kolorektal kanser
Tüm yurtta
Kendi ulusal stratejinizi geliştirin
Servikal Tarama için DSÖ Önerileri:
• 25 yaş altını taramayın
• 65 yaş üstünü taramayın
• Asla yıllık tarama yapmayın
Hedef Grup:
Tarama Aralığı:
Tarama Testi:
33-64
Hayatta bir defa
Sitoloji
10 yıl
HPV-DNA Testi
7 yıl
VIA/VILI
5 yıl
Paralel ve ardışık
30-59
35-49
30-49
30-39
35-39
Arbyn, M. et. al. 2010. Europian Guidelines for Quality Assurance in
Cervical Cancer Screening Annals of Oncol. 21:448-458
Servikal Kanser: Son yüzyıl
1900- Öksüz bırakan hastalık (Çocuk sahibi her 5
kadından birinin ölüm nedeni).
İlk Epidemiyolojik Çalışmalar:
Asla serviks kanseri olmayan bakireler (rahibe)
İlk eşi serviks kanserinden ölen erkeklerin ikinci
eşlerinin de bu hastalığa yakalanması
1940- Sitoloji ile erken tanı imkanı (G. Papanikolaou)
1960-Sitoloji tabanlı tarama programları
1990- HPV ve Bugün
Servikal Kanser: Son yüzyıl
Sitoloji tabanlı tarama
programları geçen 50
yılda serviks kanseri
insidans ve
mortalitesini %75’ten
fazla azalttı.
Özellikle de gelişmiş
ülkelerde
İngiltere - 1971-1995
Kanser Taramaları
Avrupa Birliği
% 70
Kapsayıcılık
% 70
Kapsayıcılık
%70
Kapsayıcılık
12 Ülke
8 Ülke
0 Ülke
Finlandiya
İsviçre
Danimarka
Hollanda
İngiltere
Maccaristan
Slovenya
Almanya
İngiltere
Fransa
İtalya
Finlandiya
Belçika
Güney Kıbrıs
Estonya
Finlandiya
112 Fransa
Almanya
Macaristan
Lüksemburg
Hollanda
İspanya
İsviçre
İngiltere
Meme
Servikal
Başladı
Kolorektal
Sitoloji Tabanlı Tarama
• Çok zor ve kompleks bir halk sağlığı hizmetidir.
• Tarama için ana engeller aşılsa bile pap-testin
düşük sensitivitesi çok büyük bir sorun teşkil
eder.
• Sonuçta; servikal kanser gelişmiş ülkelerde
yaşayıp, rutin taramaya katılan kadınlarda bile
gelişmektedir.
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
• CIN2+ lezyonlar için tek bir pap-testin
sensitivitesi çok düşüktür.
• Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir.
• Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür.
• Pap-test servikal adenokarsinom tanısı koymada
yetersizdir.
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•CIN2+ lezyonlar için tek bir pap-testin
sensitivitesi çok düşüktür.
• Tek bir pap-testin sensitivitesi %50-60’tır.
Nanda K, et al, systematic review, Ann Intern Med. 2000;132(10):810-819
• Sık tekrar edilmesi gerekir.
• 3 kez negatif sonuç alınmaksızın tarama aralığı 3
yıla çıkarılırsa servikal kanser risk, 3 kat artar.
Kitchener HC, Castle PE, Cox JT. Chapter 7: Achievements and limitations of
cervical cytology screening. Vaccine 2006;24:S63-70
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-testin yanlış negatiflik oranı çok yüksektir.
2275 servikal kanser vakasının tarama öyküsü:
İtalyan
Verisi₁
Kaiser
Verisi₂
İsviçre
Verisi₃
Taranmadı
%62
%56
%64
Normal Sitoloji
%14
%32
%24
%24
%13
%7
n=262
n=833
n=1180
Tarama Öyküsü (%)
Anormal sitoloji &
Yetersiz takip
1 Amadori A, et al. Int J Gyn Can 1998, 8; 251-256
2 Leyden WA, et al. J Nat Can Ins 2005, 97; 675-683
3 Andrae B, et al. JNCI 2008, 100; 622-629
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür.
• İnter-observer ve inter-laboratuar variabilitesi
yüksektir.
• Bu variabilite klinik tutarlılığı azaltır.
• Eğitim farkı arttıkça variabilite daha da
belirginleşir.
• Bu durum özellikle taramanın yeni başlatılacağı
yerler için önemli.
Castle PE et al. ATHENA study. 2011 Lancet Oncol 12:880-90
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-testin tekrarlanabilirliği düşüktür.
Oran (%)
Lab A
Lab B Lab C Lab D
Normal
96,2
94,6
91,8
90,1
Anormal
3,8
5,2
8,1
9,9
ASC-US/LSIL
2,1
1,1
1,2
2,3
CIN2+ lezyonlar için
Sitolojinin Sensitivitesi
42,0
51,0
60,5
73,0
Wright TC et al. Insights from ATHENA. 2013
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-test servikal adenokarsinom tanısı
koymada yetersizdir.
• Sitoloji tabanlı etkin taramalara rağmen servikal
adenokarsinom insidansı artmaktadır.
Ault KA et al. 2011 Int J Can. 128, 1344-1353
• AIS özellikle <40 yaş grubunda artmaktadır.
Saslow D et al. 2012 CA Can J Clin. 62(3):147-172
• SCC’lerin %70’i HPV16/18’e bağlıyken
adenokarsinomların %85-90’ı bu tiplerle
ilişkilidir.
Katki HA et al. Lancet Oncol 2011;12:663-672
Sitoloji Tabanlı Taramanın Sorunları
•Pap-test servikal adenokarsinom tanısı
koymada yetersizdir.
Sensitivite
Histoloji (n)
Sitoloji
HPV
CIN3 (254)
%52
%92
AIS (16)
%63*
%88
Adenoca ve Adenosq ca (1)
%100
%100
SCC (3)
%100
%100
*%25 fark
%%25
Castle PE et al. ATHENA study. 2011 Lancet Oncol 12:880-90
Servikal Tarama için Daha Etkin Başka
Yöntemler Var mı?
• HPV testi tek bir pap-testin kaçırdığı vakaların
%25-50’sini yakalayabilir.
Servikal Kanser Patogenezi ve Preventif
Modeller
HPV Testlerinin Klinik Kullanımı
• Sitolojik anomalili olguların triajı
▫ HPV tekrar sitolojiden çok daha başarılı
• CIN lezyonları tedavisinden sonra izlem
▫ HPV testi ilerleyen olguları daha yüksek
sensitivite ve daha az olmayan spesivite ile daha
hızlı yakalar.
• Servikal Kanser ve pre-kanseröz lezyonlar için
primer tarama
Arbyn, M. et. al. Vaccine 2012 30S (2012) F88–F99
HPV Testi
1990lar
2000
2007
2012
• HPV servikal kanserlerin %100’ü için etken ajan
Munoz N. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2)278-85
• HPV testleri daha çok klinik kullanıma girdi
• İlk metaanalizler HPV testlerinin yüksek
sensitivitesini gösterdi
• Primer tarama için randomize kontrollü
çalışmalar planlandı
• İlk tur sonuçlar
• Avrupa ve Dünya’da primer taramalar
• İkinci tur sonuçlar
metaanalizler HPV testlerinin yüksek
sensitivitesini gösterdi
Sitoloji
HPV testi
Sensitivite
%53
%96
Spesivite
%97
%92
Mayrand MH et al. Int J Cancer 2006 119;615-623
Primer HPV Taraması için İlk Tur Sonuçlar
(10,000’de)
CIN3+ için Kümülatif İnsidans
Birleşik Avrupa Kohortu
İlk testten beri geçen zaman (ay)
Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754
Hindistan Çalışmasından Başka Sonuçlar
• 4 kollu randomize
kontrollü çalışma:
• N=131.476
• Tek bir HPV testi
mortaliteyi anlamlı
olarak azalttı
• HPV- vakalar 4 kat
daha az kanser riski
taşıyor
• HPV en objectif ve
tekrarlanabilir test
Sankaranarayanan R et al. 2009. NEJM 360;14
HPV Taramasındaki Problemler
• Sitoanomalisi olmayan çok fazla HPV + vaka
▫ Gerileyici lezyonların fazladan tanı alması
 Yaş aralığı uygun seçilmeli
 İkinci tur sonuçlar
 POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC
 Refleks Sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Testler
• HPV tek başına ya da pap ile kombine
• HPV testleri daha pahalı
▫ Tarama intervalini uzatıyor
• İletişim sorunları
HPV Taramasındaki Problemler
• Yaş aralığı uygun seçilmeli
Sensitivite özellikle 35 yaş sonrası kadınlar için yüksek
Cuzick J et al. 2006 Int J Cancer
HPV Taramasındaki Problemler
• Sitoanomalisi olmayan çok fazla HPV + vaka
▫ Gerileyici lezyonların fazladan tanı alması
 Yaş aralığı uygun seçilmeli
 İkinci tur sonuçlar
 POBASCAM, Swedescreen, ARTISTIC,NTCC
 Refleks Sitoloji / HPV Genotipleme / Moleküler Testler
• HPV tek başına ya da pap ile kombine
• HPV testleri daha pahalı
▫ Tarama intervalini uzatıyor
• İletişim sorunları
8 randomize kontrollü çalışmanın 4’ü 2. tur
sonuçlarını yayınladı:Uzun süreli sonuçlar
HPV – vakalar CIN3+ ve servikal kanser için
sitoloji – olanlara kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük riskli.
M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99
8 randomize kontrollü çalışmanın 4’ü 2. tur
sonuçlarını yayınladı:Uzun süreli sonuçlar
HPV vs. Pap
 İkinci tur taramada daha az CIN3+
 CIN3+ lezyonlar için 1. ve 2. tur total yakalama oranı daha yüksek

Preinvaziv lezyonların daha erken tespiti
 İkinci tur taramada daha çok CIN2+
 Spesivitedeki kayıp şunlarla karşılanabilir:
▫ Refleks sitoloji
▫ Düşük risk
▫ Orta risk (CIN3+ lerin %6’sı 5 yılda)
▫ Yüksek risk (CIN3+ lerin %17’si 5 yılda)
▫ HPV Genotipleme
▫ HPV 16/18 ve diğerleri
▫ Moleküler Testler (p16Ki67)
▫ Katı düzenlemeler gerekli
Rijkaart DC/ Int J Cancer (2012)
Katki HA, Lancet Oncology 2011
M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99
RKÇ:94.370 Kadında HPV ya da Sitoloji
Tarama
HPV Tarama
Pap Tarama
CIN2 CIN3/AIS Kanser
CIN2
CIN3/AIS
Kanser
1. Tur
108 98
6
54
47
8
2. Tur
8
0
15
17
9
Toplamda
116 106
6
69
64
15
8
Ronco et al, Lancet Oncol, 2010
İkinci Tur Taramada Daha çok CIN2+
HPV vs. Pap
 İkinci tur taramada daha az CIN3+
 CIN3+ lezyonlar için 1. ve 2. tur total yakalama oranı daha yüksek

Preinvaziv lezyonların daha erken tespiti
 İkinci tur taramada daha çok CIN2+
 Spesivitedeki kayıp şunlarla karşılanabilir:
▫ Refleks sitoloji
▫ Düşük risk
▫ Orta risk (CIN3+ lerin %6’sı 5 yılda)
▫ Yüksek risk (CIN3+ lerin %17’si 5 yılda)
▫ HPV Genotipleme
▫ HPV 16/18 ve diğerleri
▫ Moleküler Testler (p16Ki67)
▫ Katı düzenlemeler gerekli
Rijkaart DC/ Int J Cancer (2012)
Katki HA, Lancet Oncology 2011
M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99
Refleks Sitoloji ve HPV Genotipleme
Karşılaştırmasında CIN2+ riskine Bağlı
Yönetim Seçenekleri
CIN2+ riski
HPV Neg, Pap Neg
Neg Pap
ASC-US ya da
HPV +, Pap -, 16/18 -
Öneri
%0.1
5 yılda yeniden tara
%1
%5
3 yılda yeniden tara
12 ayda bir takip
ASC-US ve HPV + ya da
LSIL veya
HPV 16/18 +, Pap -
%10
Kolposkopi sonra 12 ayda bir
takip
ASC-H ya da AGC
%50
Kolposkopi sonra 6 ayda bir
takip
H-SIL
%80
LEEP
HPV tek mi kombine mi?
2. Tur Sonuçlarda Relatif Kesitsel Yeterlilik :
Primer tek başına HPV yeterli
M. Arbyn et al. / Vaccine 30S (2012) F88–F99
HPV tek vs. HPV+Sitoloji
Maliyet Etkinlik
• Tarama intervalini uzatıyor
Testin NPV değeri yüksek. İntervaller yeterli güvence ile
5 yıla kadar uzatılabilir.
Dillner, J. et al. BMJ 2008;337:a1754
Yeni bir Alman Mikrosimülasyon Analizine Göre
de Kok I MCM, et al. BMJ 2012;344
İletişim Sorunları
• Kişi risk altında, hastalık yok
• Tek risk overtreatment yapacak jinekolog
• Bu kadınlar Dünya’nın en şanslı kadınları,
izleme alınacaklar, hastalık gelişip tedavi
olmayacak
HPV taramasının ek faydaları
Parkin, D.M. and F. Bray, Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine,
2006. 24 Suppl 3: p. S3/11-25.
HPV taramasının ek faydaları
• Eğer kadın primer olarak HPV testi ile
tarandıyda örnekten genotipleme daha kolay.
• SCC’lerin %71i AIS’lerin %90’ı HPV16/18’e bağlı
70,7%
Munoz N. Int J Cancer 2004 Aug 20;111(2)278-85
HPV taramasının ek faydaları
• Objektif bir test ve sitoloji tabanlı taramaya kıyasla daha az
kompleks kalite kriterine sahip.
• Otomatize ve santralize edilebilir.
• HC2’nin sonuçları tüm Dünya’da uyumlu
• Daha uzun tarama intervali
▫ Tedaviye uyumu arttırıyor
• Kendi kendine HPV Testi
 Kadın örneği kendi kendine alıp lab’a yollayabilir. Vizit sayısı azalır
• HPV aşıları
• Tarama politikalarının geleceği
▫ Aşı
▫ Hayat boyu 3 ya da daha az vizit
▫ Servikal kanserin tam eradikasyonu
Primer Taramada HPV için Güncel
Durum
Avrupa
• Eğilim pap yerine HPV tarafına kaymış durumda
▫ Pap ile triaj
• Çoğu çalışma tamamlandı
• Pek çok ülkede pilot çalışma var
• Ulusal taramaya adapte edildi (Hollanda, İtalya)
Cuzick, J. Clinical workshop IPV 2012, Pueto Rico
Amerika
• 2012 ACS/ASCCP ve 2013 ACOG servikal tarama rehberlerine göre
pap+HPV testi (co-testing) önerilen strateji
• HPV+/Cyto- vakaların HPV16/18 tiplemesi ya da 12 ayda bir
izlemi triaj önerisi
Saslow, D. Et. al. CA Cancer J Clin. 2012 May-Jun 62(3):147-72
Türk Servikal Kanser Tarama Programı
YSH: 4/100.000
Yıllık ins: 1500
Yıllık mort:750
1992’den beri yürütülüyor
Hedef: 30-65 yaş arası kadın
İnterval:5 yıl
Hedef Pop:15.000.000
AH’leri entegre edildi
Sitoloji ile yapıldı
Katılım Oranı: %15
Farkındalık düşük
HPV Tarama
Her 13 yüksek risk için genotipleme
+ vakalar için refleks sitoloji ve genotipleme
Yerli üretim
TEŞEKKÜRLER