DİYABET TEDAVİSİ VE KANSER

DİYABET TEDAVİSİ VE KANSER
Prof. Dr. ibrahim Şahin
Sunu Planı




Diyabet ve kanser
İnsülin tedavisi ve kanser
Oral antidiyabetikler ve kanser
Sulfanilüreler
Pioglitazonlar
GLP-1 analogları
DPP4 inhibitörleri
SGLT-2 Inhibitörleri
Metformin
Tedavileri birliktede değerlendiren 2 çalışma
Diyabetli hastalarda kanser sıklığı artıyor mu?
Diyabetli hastalarda kanser sıklığı artıyor mu?
Suh S, Diab Metab J. 2011, 35: 193
DM kanser ilişkisi
Diyabete bağlı








Hiperglisemi
İnsülin direnci
IGF-1 artışı
Hiperinsülinemi
Artmış inflamasyon
Artmış oksidatif stress
DNA hasarı
Obezite(tip2 DM)
Tedaviye bağlı







İnsülinler
Sulfanilüreler
Glitazonlar
Glp-1
DPP4 inh.
SGLT 2 inh
Metformin
İnsülin tedavisi ve kanser
Hiper ve hipoinsülinemi kanser gelişimi



Streptozosin ve alloxan
ile diyabet oluşturulmuş,
yani hipoinsülinemik olan
fare ve sıçanlarda
Tümör gelişiminin daha
az olduğu, daha az
agresif seyrettiği ve
tümör çapının daha küçük
olduğu,
İnsülin verildiğin de ise
tam tersi bir tablonun
oluştuğu gösterilmiştir
Heuson JC, et al. Cancer Research 32
233–238 (1972).
İnsülin kanser gelişimini nasıl etkiler?
Direk etki

İnsülinin veya
metabolitlerinin ligand
olarak hücrelerdeki
reseptörlerle (insülin
reseptörleri ve IGF -1
reseptörleri) olan
ilişkileri sonucunda
ortaya çıkmaktadır
İndirek etki

İnsülin uygulandığında
düzeyleri veya
aktiviteleri değişen
glukagon, adiponektin
ve IGFBPs gibi
moleküller üzerinden
etki etmektedir.
Normoinsülinemi
İnsülin direnci/hiperinsülinemi
Diabetes 2010
2009 yılında Diabetologia‘ da glarjin insülinin kanser
riskini artırabileceğine dair 4 Kohort yayınlandı
Almanya
Alman sigorta sistemi veri tabanı
1998-2005 tarihleri arası
177.031insülin kullanan hasta
İnsan ve analog insülinleri
karşılaştırılıyor
İsveç
2005- 2007 tarihleri arası
114.841 insülin kullanan hastalar
Malinite gelişimi takip ediliyor
Garjin insülinle diğer insülinler karş.
İskoçyada
2002-2005 yılları arası
Ulusal diyabet veri tabanın kullanılıyor
36. 254 Insülin kullanan hasta
715 kanser gelişimi
The subset of patients using insulin glargine alone (n = 447)
had a significantly higher incidence of all cancers than those using other insulins only
(n = 32,295) (HR 1.55, 95% CI 1.01–2.37, p = 0.045),
İtalya
1998-2007 tarihleri arasında
1533 insülin kullanan hasta
Kanser gelişimi açısından takip
Metoloji eleştiren yazılar



Gerstein HC, et al. Does insulin therapy promote,
reduce, or have a neutral effect on cancers? JAMA
303: 446 – 447 (2010).
Smith U, et al. Does diabetes therapy influence the
risk of cancer? Diabetologia 52:1699 –
1708
(2009).
Pollak M, et al. Insulin analogues and cancer risk:
cause for concern or cause for ce le` bre? Int J Clin
Pract 64:628 – 636 (2010).
Eleştiriler.......

Alman çalışması:
Insüline maruziyet süresi kisa (median 1.3 yıl)
Tüm nedenlere bağlı ölümlerde nedeni belli olmayan farklılık?
Hasta gruplarında kanser riski verilerinin olmaması
Doz-cevap analizinde VKİ için düzeltme yapılamaması

İsveç çalışması:
>30 yaş üzeri sadece glargin kullananların hepsi Tip 2 DM kabul ediliyor.
Kullanılan insülin dozu?, reçeteden takip edilmiş
Doz-cevap eğrisi?
2005 öncesi için insülin tedavi süresi ve diğer insülinlere maruziyet süresi ?
Sadece glarjin kullanan hasta sayısı az, yaş ortalamaları eşit değil

İskoç çalışması:
Grupların başlangıç özellikleri aynı değil
Kanserli hasta sayısı az
Malinite riskini netleştirmek için iki tane prospektif kontrollü
glarjin çalışmasının verileri bu amaçla da değerlendirildi


Rosenstock J, et al. Similar risk of malignancy with insulin
glargine and neutral protamin Hagedorn (NPH) insulin in
patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year
randomised, open-label study. Diabetologia 52:1971–
73(2009).
Origin Trial Investigators. Gerstein HC, et al. Basal insulin and
cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J
Med 367(4):319-28 (2012).
Retinopati çalışması
1017 tip2 Diyabetli
NPH ve Glarjin alacak sekilde randomize
Kanser gelişimi açısından da değerlendirildi
Rosenstock J, Diabetologia- 2009
ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention)
12.537 hasta
standard tedavi veya glarjin alacak şekilde radomize ediliyor
Takip süresi ortalama 6.2 yıl
Esas olarak kardiyo vaskuler risklere etkisi
Ayrıca kanser gelişimine etkisi
Kansere bağlı ölüm
N Engl J Med 367(4):319-28 (2012).
ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention)
N Engl J Med 367(4):319-28 (2012).
ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention)
Ancak, standard tedavi grubundaki hastaların
%47’sinin sulfanilüre
%11’ nin ise insülin kullanıyor
N Engl J Med 367(4):319-28 (2012).
OADler ve Kanser
Sülfanilüreler




Teorik olarak sülfanilüreler insülin düzeyini
artırdıkları için Ca riskini artırabileceği öne
sürülüyor
Bu görüşü destekleyen çalışmalar var
SU’ler Metforminle karşılaştırıldığında göre kanser
açısından daha riskli
SU’ler arasında fark var mı?

Currie CJ, et al.. Diabetologia 52:1766-77(2009).

Home P. D, et al. Diabetologia 53:1838–1845 (2010).
Monami M, et al. Diabetes Metab Res Rev 23: 479–484 (2007).
Thakkar B, et al. Metabolism 2013 (article in press)
Sulfanilüreler
Cohorts
Case-control studies
RCT
Thakkar B, et al. Metformin and Sulfonylureas in Relation to Cancer Risk in Type II Diabetes Patients: A
Meta-analysis using primary data of published studies Metabolism 2013 (article in press)
Bütün sülfanilüreler aynı mı ?
Monami M, et al. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and
cancer-related mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007
Monami M et al .Sulfanilureas and Cancer . Acta Diabetol 2009
Five studies
Included 2,350,908 diabetic patients.
Pioglitazone was associatedwith a significantly higher risk of bladder cancer
(relative risk [RR] 1.17, 95% confidence interval (CI) 1.03–1.32, P = 0.013).
Diabetes Research and Clinical Practice Volume 98, Issue 1 2012 159 - 163
DPP4 inhibitörleri



DPP4 inhibitörleri ile yapılan hayvan çalışmalarında
transgenik ratların %25’inde duktal hiperplazi
yaptığı
Başka bir rat çalışmasında da beta hücre
neogenezini artırdığı ve beta hücre apopitozunu
azalttığı gösterilmiştir
Ancak insan çalışmalarında beta hücre kütlesini
artırdığına dair kanıt yoktur
Matveyenko AV, et al. Diabetes 58: 1604–1615 (2009).
Duttaroy A, et al. Eur J Pharmacol 650(2–3): 703–707(2011)
Foley JE, et al. Diabetologia 54: 1985 – 1991( 2011).
DPP4 inhibitörleri




FDA
veri
tabanındaki
advers
olayları
değerlendirerek yapılan bir analiz sonrasında tip
2 diyabetli hastalarda DPP4 inh. tedavisi ile bazı
kanser risklerinin artabileceği bildirildi
Büyük bir meta-analizde diğer tedavi seçenekleri
ile karşılaştırıldığında risk benzer bulunmuştur
Elashoff M, et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 141: 150–156 (2011).
Monami M. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta-analysis of randomized clinical trials. Current Medical Research & Opinion 27 (3) 57–
64(2011).
Monami M et al., Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. S3, 2011, 57–64
GLP-1 analogları





GLP-1 reseptörünün aktivasyonu farklı dokuda hücre proliferasyonunu ve hücre sağ kalımını
etkileyebilmektedir
Beta hücreleri,
Nöronlar,
Fibroblastlar
Kardiyomyositleride
Preklinik çalışmalarda kemirgenlerde GLP-1 tedavisinin tiroid C hücresi tümörlerini
artırabileceği gözlenmiştir
FDA veri tabanındaki advers olayları değerlendirerek 2011 yılında yayınlanan bir analiz, tip
2 diyabetli hastalarda GLP-1 tedavisinin de pankreas kanserini artırabileceğini rapor
etmiştir
Ancak insanlardaki klinik çalışmalarda GLP-1 analogları ile C-hücre patolojileri arasında
nedensel ilişki gösterilememiştir
Yine de bu grup ilaçların TMC ve MEN II öyküsü olan hastalarda başlanması önerilmiyor.
Brubaker PL et al.. Endocrinology 145 2653–2659 (2004)
Bjerre Knudsen L, et al.. Endocrinology 151 1473–1486 (2010)
Chiu WY, et al. Thyroid. Cancer Experimental Diabetes Research Epub may 28 (2012).
SGLT 2 İnhibitörleri


Kemirgenlerde dapagliflozinin insanlarda önerilen
dozunun 100 katı kullanılarak yapılan preklinik
çalışmalarda 2 yıllık takipte kanser oluşumunda artış
gözlenmemiş
‘Surveillance Epidemiology and End Results (SEER)
program’ verileri analiz edildiğinde;
Meme ve
Mesane kanserinin
beklenenden daha fazla gözleniyor
Eur Pharmaceut Rev 2011.
FDA briefing document NDA 202293.
Metforminin diyabetli hastalarda başta
pankreas,
prostat,
over
ve meme kanserleri
olmak üzere kanser riskini azalttığına dair pek çok çalışma bulunmaktadır

Laboratuvar çalışmalarında metforminin
kanser hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği,
koloni formasyonunu azalttığı,
hücre siklusunu parsiyel olarak yavaşlattığı gösterilmiştir

Bu etkisini ‘tumor suppressor protein kinase’ olan LKB-1 üzerinden ‘AMP- activated protein
kinase’ (AMPK)’ı aktive ederek yaptığı, aktive olan LKB-1, AMPK aksının ‘mammalian target
of the raptomycin’ (mTOR) sinyalizasyol yolağını inhibe ederek antiproliferatif ve
antiangiojenik etkiye neden olduğu düşünülmektedir

Libby G, et al Diabetes Care 32:1620–5 (2009).
Bodmer M, et al.. Diabetes Care 33:1304–8 (2010).
Kisfalvi K, et al. Cancer Res 69:2539–45. (2009).
Gotlieb WH, et al. Gynecol Oncol 110:246–50. (2008).
Zakikhani M, et al. Cancer Res 66:10269 –10273(2006).
Alimova IN, et al.. Cell Cycle 8:909 –915 (2009).
Dowling RJ, et al. Cancer Res 67: 10804 –10812(2007).
Evans JM, et al. BMJ 330:1304–5. (2005).
‘Tumor suppressor protein kinase’ olan LKB1 üzerinden ‘AMP- activated protein kinase’
(AMPK)’ı aktive ederek yaptığı,
aktive olan LKB-1, AMPK aksının
‘mammalian target of the raptomycin’
(mTOR) sinyalizasyol yolağını inhibe ederek
antiproliferatif ve antiangiojenik etki
gösterir
hücre siklusunu parsiyel olarak yavaşlattığı
gösterilmiştir
Metformin
Vaka-kontrol çalışmalar
Kohortlar
Randomize kontrollü çalışmalar
Thakkar B, et al. Metformin and Sulfonylureas in Relation to Cancer Risk in Type II Diabetes Patients: A
Meta-analysis using primary data of published studies Metabolism 2013 (article in press)
Az kaldı bitiyor…
• 2000–2010 arasında ‘UK General
Practice Research Database’ni kullanarak
yapılan retrospektif-kohort çalışma
• 5 farklı tedavi rejimi alan T2DM’li 84 622
hasta çalışmaya alınıyor
• Major kardiyo-vasküler olay , kanser
gelişimi ve mortalite tedavi rejimlerine
göre karşılaştırılıyor
İstatistiksel anlamlı
Prevalence of Diagnosed Cancer According to Duration
of Diagnosed Diabetes and Current Insulin Use
Among U.S. Adults With Diagnosed Diabetes
Amerika’da‘Behavioral Risk Factor
Surveillance’ sistemine 2009 yılında
kayıt olan ve yaşı 18’den büyük olan
25.964 diyabetli hastanın verileri
değerlendiriliyor.
Prevalence of Diagnosed Cancer According to Duration
of Diagnosed Diabetes and Current Insulin Use
Among U.S. Adults With Diagnosed Diabetes
Eşlik eden sonuçlara etki edebilecek faktörlere göre gerekli
istatistiksel yapıldıktan sonra : Sonuçlar
1. Diyabet tanısını süresi ne kadar fazla ise kanser tanısı o kadar
fazla (P < 0.0001 linear trend).
2. Tip 2 diyabet tanı süresi 15 yıldan fazla olanlarla 15 yıldan
az olanlar karşılaştırıldığında, hem erkeklerde (adjusted
prevalence ratio 1.6 [95% CI 1.3–1.9]) hem de kadınlarda
(1.8 [1.5–2.1]) beklenen kanser tanısı daha fazla
3. Tüm kanserlerin prevalansı göz önüne alındığında insülin
kullanan Tip 2 Diyabetli hastalarda kullanmayanlara göre
~1.3 kat daha fazla. Erkekler(1.3 [1.1–1.6]) ve kadınlar(1.3
[1.1–1.5])
Teşekkürler
Endojen ve eksojen insülinin farkı