Obsesif Kompulsif Bozukluğun Nörobiyolojisi
advertisement
Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi Ersin Hatice Karslýoðlu1, Nevzat Yüksel2 1Uz.Dr., Abdurrahman Yurtarslan Ankara Onkoloji Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Psikiyatri Kliniði, 2Prof.Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, Ankara GÝRÝÞ Obsesif kompulsif bozukluk (OKB) DSM-IV'de, irrasyonel veya mantýksýz bulunan, belirgin gerginliðe neden olan veya iþlevselliði önemli ölçüde etkileyen; yineleyici, zorlayýcý düþünceler, imgeler ve/veya kompulsiyonlarýn varlýðý ile tanýmlanmýþtýr. Obsesyonlar genellikle bulaþma, kuþku, simetri, dini veya cinsel konularla aþýrý uðraþlarý içerir ve özgün bir ritüel yerine getirilmezse kötü þeyler olacaðý önsezisi ile birliktelik gösterir. Kompulsiyonlar yýkama, temizlik, kontrol, tekrarlama, sayma, düzenleme ve biriktirme þeklindedir. Kompülsiyonlar çoðunlukla fiziksel bir hareketi içermesine karþýn, özgün dualarý veya düþünceleri tekrarlama gibi mental ritüeller þeklinde ve daha basit tik benzeri bir karakterde olabilir. Bunlar, huzursuzluðun ortadan kalkmasý ve "þimdi oldu" duygusu yaþanana kadar tekrarlamalarý gerektirebilir (Swedo ve Snider 2004). Taný ve tedavi yöntemlerindeki ilerlemeler OKB'nin yaygýn bir saðlýk sorunu olduðunu fark etmemizi saðlamýþtýr. ECA (Epidemiological Catchment Area) çalýþmasýna göre OKB'nin yaþam boyu prevalansý %1.9 ile 3.3 arasýnda deðiþmektedir. Yine ECA çalýþmasýna göre ortalama baþlangýç yaþý 20-25 olarak bildirilmiþtir; ancak olgularýn yaklaþýk yarýsýnda, belirtilerinin çocukluk veya ergenlik döneminde baþladýðý bildirilmiþtir (Rosenberg ve Hanna 2000). OKB alanýndaki çalýþmalarýn çokluðuna raðmen, etyopatogenez konusunda kesin bir fikir birliðine varýlabilmiþ deðildir. Bu yazýda etyopatogenezde rol oynadýðý düþünülen nörobiyolojik bulgularýn gözden geçirilmesi amaçlanmýþtýr. Nöroanatomi: Bozukluðu Bazal Gangliyonlarda Ýþlev Bazal gangliyonlarda iþlev bozukluðuna dair kanýtlar, nörogörüntüleme çalýþmalarý ile Tourette sendromu (TS), Sydenham koresi, Huntington koresi gibi bazal ganglionlarý ilgilendiren nörolojik hastalýklarla OKB arasýndaki iliþkileri irdeleyen araþtýrmalardan elde edilmiþtir. Ýlk nörolojik temelli OKB tanýmý, Constantin von Economo'nun ciddi influenza enfeksiyonlarý sonrasý bazal gangliyonlarda yapýsal hasar oluþan hastalardaki, postensefalitik Parkinson hastalýðý üzerine olan tezinden kaynaklanmaktadýr. Von Economo, bu hastalarda kompulsif doðadaki motor tikler ve ritüel benzeri davranýþlardan bahsetmiþtir. Bu olgular týpký OKB hastalarý gibi, istemedikleri halde davranýþlarý yerine getirmekte ve kontrol kaybý yaþamaktadýrlar (Snider ve Swedo 2004). Öyleyse bu hastalýklardaki patoloji ile OKB patolojisi arasýnda ortak noktalar olabilir. TS patofizyolojisi striatumdaki nöronlarýn uygunsuz aktivasyonu ile iliþkilidir. Bu tür bir aktivasyon globus pallidustaki özgün nöronlarýn disinhibisyonuna neden olur. Bu globus pallidustaki anormal inhibisyon talamik nöronlarýn ve sonra da kortikal hedeflerin kontrol dýþý aktivasyonuna neden olur. TS ve OKB'de kortikostriatotalamokortikal döngünün inhibitör kont- 3 Karslýoðlu EH, Yüksel N. rolünde zayýflama sonucu, tekrarlayýcý belirtiler ortaya çýkmaktadýr (Lombroso ve ark. 2003). TS dahil olmak üzere, motor ve vokal tikler sýklýkla OKB ile iliþkili bulunmaktadýr. OKB'de kompulsiyonlar, obsesif düþüncelerle iliþkilendirilemediðinde ve ritüeller dokunma veya týkýrtý þeklinde basit olduðunda tike benzerken; karmaþýk motor tikler sýklýkla kompulsif ritüelleri düþündürebilir. OKB'si olan çocuklarýn yaklaþýk üçte ikisinde tik izlenirken; TS'u olanlarda OKB belirtileri oraný %20-80 olarak bildirilmiþtir (Leonard ve ark. 1992, Leckman ve ark. 1997). OKB'de bazal gangliyonlarýn iþe karýþtýðýnýn dolaylý bir kanýtý, kapsülotomi veya singulektomi yoluyla frontal korteks bazal gangliyonlar baðlantýlarýný birbirinden ayýran psikocerrahi yöntemlerinin belli düzeyde tedavi etkinliði saðlamasýndan gelmektedir. Her iki yöntemde de obsesyon ve kompulsiyonlarda azalma gözlenmektedir. Psikocerrahinin baþarýsý, OKB'de bazal gangliyonlardaki bozukluðun kesin göstergesi deðildir; ancak fronto-striatal yolaða dikkati çekmektedir (Swedo ve Snider 2004). Bazal gangliyonlar, korteksten talamusa ve geri kortekse ara baðlantýlarý saðlayan, ön beyin yapýlarý olup istasyon görevi görürler. Bu paralel yollar korteks, bazal gangliyonlar, globus pallidus, substantia nigra ve talamus arasýndaki baðlantýlardan oluþur. Motor, somatosensoriyel, biliþsel ve emosyonel iþlevlerle ilgili sinyalleri taþýr. Striatum bazal gangliyonlarýn iþlevsel bir alt parçasýdýr ve putamen ile kaudat çekirdekten oluþur. Korteksin tüm bölgelerinden eksitatör glutamaterjik uyarýlar alýr. Substantia nigra pars kompaktasýndan (SNc) ise ana dopaminerjik uyarýlarý alýr (Nigrostriatal yolak). Dopaminerjik girdi, korteksten gelen eksitatör glutamaterjik girdiyi modüle eder. Striatumla globus pallidus arasýnda GABA'erjik baðlantýlar vardýr. Bazal gangliyonlardan dýþarýya giden en önemli yol da GABAerjiktir. Talamustan kortekse ise uyarýcý glutamaterjik yol gider (Bartz ve Hollander 2006). Striatum üzerinde, kaudat çekirdeðin ventromedial bölgesi ile nükleus akkümbens olmak üzere iki türlü girdi toplanýr. Birinci tür girdi, anterior singulat korteksten (ASK) ve orbitofrontal korteksten (OFK) gelirken, ikincisi nesne ve seslerin tanýn4 masýnda iþlev gören kortikal asosiyasyon alanlarýndan (inferior ve süperior temporal bölgeler) gelir. Striatumun birincil görevi korteksten gelen uyarýcý projeksiyonlarý bütünleþtirmek ve kortekse geri giden talamik uyarýlarý düzenlemektir. Striatumdaki bu hücre gruplarý, globus pallidus üzerine tonik boþalýmlar yaparak inhibisyonu saðlar. Normalde pallidal hücreler talamik hücreleri inhibe ederken; striatumun tonik boþalýmlarý sayesinde talamus inhibisyonu ortadan kalkar ve uyarýcý çýktýlarla kortikal aktivasyon, böylece de hareket saðlanmýþ olur. Örneðin striatuma ellerin kirli olduðu þeklinde duyusal girdi olursa, striatal hücreler aracýlýðýyla duyu kirlilik olarak algýlanýr. Striatal boþalýmlar baþlar ve ilgili pallidal hücreler GABA aracýlýðýyla inhibe edilir. Talamusa giden inhibitör uyarýlar azalýr ve talamokortikal yol serbest kalýr. Glutamat aracýlýðýyla korteks uyarýlýr ve sonuç olarak el yýkama davranýþý ortaya çýkar. Bu iþleyiþ doðrudan yolak aracýlýðýyla olur. Doðrudan yolak korteksi güdüleyecek þekilde uyarýcý çýktýlar oluþtururken; dolaylý yolak karþýt etkiye sahiptir. Dolaylý yolak, istemli hareket oluþturulurken, istemsiz diðer hareketlerin inhibisyonunu saðlar. Bazal gangliyonlarýn önemli iþlevi, pekiþtireç (reinforcement) bilgileri ve öðrenme kurallarýný kullanarak kortikal yaygýn bilginin boyutsal olarak azaltýlmasýdýr. OKB'de doðrudan ve dolaylý yolaðýn dengesi bozulmakta ve doðrudan yolaðýn aktivitesinin artmasýyla orbitofrontal korteks, ventromedial kaudat, medialdorsal talamusta aktivite artmaktadýr. Bu durum tipik obsesif kompulsif (OK) belirtilerin oluþmasýnýn temel sebeplerindendir (Saxena ve Rauch 2000). Saxena ve Rauch'un modeline göre OFK ve ASK alanlarýnda hiperaktivite ile sonuçlanan bir patoloji sözkonusudur. OFK'te hiperaktivitenin belirtilere yansýmasý, zorlayýcý düþünceler olurken; anterior singulattaki hiperaktivite yaygýn anksiyete ile iliþkilidir. Bu modele göre kompulsiyonlar, striatumdaki etkisizliði gidermeye yönelik tekrarlayan hareketler olarak görülmektedir. Bazal gangliyonlar ile korteks ve talamusu baðlayan pek çok baðlantý tanýmlanmýþtýr; herbiri bilgi iþlemede ayrý rol oynar. Ýlk döngü OFK - kaudat çekirdeðin ventral parçasý arasýndadýr. Karar verme ve davranýþlarýn planlanmasýnda önemlidir. Duygulaným ve ödül bilgisinin birleþtirilmesinde kritik önemi vardýr. Ýkinci döngü Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi nükleus akkümbens ve amigdala ile baðlanan anterior singulat kortekstir. Dikkat, ödül ve hata deðerlendirmesi, motivasyon ve davranýþýn seçilmesinde rol oynar. Üçüncü döngü kaudat çekirdeðin dorsolateral parçasý ile baðlý dorsolateralprefrontal korteks (DLPFK) arasýnda olup yürütücü iþlevlerde önemlidir. Çalýþmalar OKB'de OFK, ASK ve DLPFK bölgelerinin karar vermede önemli rol oynadýðýný göstermektedir. OKB'de bu yolaklardaki bozulmayla ödül deðerlendirmesi, hata saptanmasý ve davranýþýn planlanmasý aksamaktadýr. Buna baðlý olarak bazal gangliyonlarýn aktivitesi yükselmekte ve anormal davranýþýn ifade bulma sýklýðýnda artýþ ortaya çýkmaktadýr (Westenberg ve ark. 2007). yolojik bir belirteci olabileceði öne sürülmüþtür (Rosenberg ve Hanna 2000). Modern MRI teknikleri kullanýlarak deðerlendirilen yapýsal beyin görüntüleme çalýþmalarýnda, kaudat çekirdek hacmi ile ilgili çeliþkili bulgular elde edilmiþtir. Bununla birlikte, OKB'de kontrole göre sol orbitofrontal korteks, sol superior temporal girus, sol inferior paryetal korteks, sol talamus ve bilateral hipotalamus gri cevher hacminde artma; küneus ve serebellumda ise gri cevher hacminde azalma bildirilmiþtir (Lombroso ve ark. 2003, Rosenberg ve Hanna 2000). Ýki araþtýrmada pediatrik OKB olgularýnda tedavinin talamik hacim üzerine etkisi incelenmiþtir. Gilbert ve ark. (2000), kontrolle karþýlaþtýrýldýðýnda ilaç kullanmayan 21 pediatrik OKB olgusunda - daha küçük bir hasta grubunda yapýlan öncü çalýþmaya (Rosenberg ve ark. 1997) benzer biçimde- talamus hacminin geniþlediðini bildirmiþlerdir. Bu gruptan 10 pediatrik hastaya paroksetin tedavisi baþlanmýþ ve tekrarlý MRI ile deðiþim incelenmiþtir. Tedavi ile talamus hacminde azalma olduðu; bu azalmanýn da belirtilerdeki düzelme ile iliþkili olduðu belirlenmiþtir. Ayný gruptan 10 hastaya ise biliþsel davranýþçý tedavi uygulanmýþ, tedavi öncesi ve sonrasý MRI görüntüleri deðerlendirilmiþtir. Belirtilerde düzelme olmasýna raðmen, talamus hacminde anlamlý bir deðiþme saptanmamýþtýr. Bu sonuç talamustaki hacim azalmasýnýn SSRI ile iliþkili olabileceðini, ancak doðrudan tedavi yanýtý ile ilgi kurmaya yetmeyeceðini düþündürmüþtür. Ventral prefrontal korteks ve talamustaki hacim artýþýnýn, bu bölgelerdeki metabolizma artýþý ve kan akýmý ile ilgili olabileceði de belirtilmiþtir. Yine de bu bölgelerdeki hacim artýþýnýn OKB'nin nörobi- Tedavinin etkisini inceleyen iþlevsel görüntüleme çalýþmalarý, orbitofrontal korteks, anterior singulat korteks, kaudat çekirdekteki anormal beyin aktivitesinin zayýfladýðýný göstermiþtir. Benzer deðiþiklikler hem farmakoterapi hem de davranýþçý tedaviler sonrasýnda izlenmiþtir. Tedavi öncesi frontal kortikal aktivitenin derecesinin, tedavi yanýtýnýn ön belirteci olduðu ileri sürülmüþtür. Ayrýca tedavi öncesi orbitofrontal korteks aktivitesi düþük olanlarýn, serotonerjik etkili ilaçlarla tedaviye daha iyi yanýt verebilecekleri sanýlmaktadýr (Swedo ve Snider 2004). Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Ýþlevsel görüntüleme bulgularý Ýstirahat halinde yapýlan pozitron emisyon tomografisi (PET) ve tek foton emisyon bilgisayarlý tomografi (SPECT) çalýþmalarýnýn tamamý deðilse bile (Crespo-Facorro ve ark. 1999) çoðu, orbitofrontal ve anterior singulat kortekste bölgesel beyin aktivitesinin arttýðýný göstermiþtir. Talamusta aktivite artýþý da bir çok çalýþmada bildirilmiþtir. Kaudat çekirdekteki bölgesel aktivite deðiþikliði daha az saptanan bir bulgudur (Baxter ve ark. 1987, Swedo ve ark. 1989, Alptekin ve ark. 2001). Ýþlevsel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) ve PET gibi görüntüleme çalýþmalarýnda anterior lateral OFK, ASK ve kaudatta beyin aktivitesinin arttýðý daha tutarlý olarak gösterilmiþtir. Diðer anksiyete bozukluklarýnda izlenen patolojilerle kýyaslandýðýnda, anterior/lateral orbitofrontal korteks ve kaudat aktivitesi görece OKB'ye özgün gibi durmaktadýr. Diðer anksiyete bozukluklarýnda ve normal anksiyete durumunda da aktive olduðundan posteromedial OFK ve ASK, anksiyetenin özgün olmayan bir diðer belirteci olabilir (Swedo ve Snider 2004). OKB'de biliþsel aktivasyon çalýþmalarýnda, striatumun iþe karýþtýðý örtük (implisit) öðrenme incelenmiþtir. Ýlk önce PET ile belirlenen deðiþiklikler sonra fMRI ile deðerlendirilmiþtir. OKB'de striatumun normal aktivasyonunun olmadýðý; bunun yerine bilinçli bilgi iþleme ile ilgili medial temporal alanýnýn aktive olduðu gösterilmiþtir (Rauch ve ark. 1997). Öðrenme normal olmasýna karþýlýk izlenen bu deðiþiklik, frontostriatal döngüdeki bozulmanýn 5 Karslýoðlu EH, Yüksel N. temporal korteks tarafýndan telafi edildiðine iþaret etmektedir. Nörotransmitter Anormallikleri Serotonin OKB'de serotonin hipotezi, özgün serotonerjik ilaçlarýn (SRI) seçici etkisi ve serotonin agonistleri ile yapýlan testlere dayanmaktadýr. Klomipramin ve SSRI (Seçici serotonin geri alým inhibitörü) gibi serotonin geri alýmýný engelleyen ilaçlarýn, OKB tedavisinde daha etkili olduklarý gösterilmiþtir. OKB belirtilerinin benzer antidepresan etkinliðe sahip desipramine yanýt vermezken klomipraminle azalmasý, ilaç tedavisi ile beyin omurilik sývýsý (BOS) 5-hidroksiindol asetik asit (5-HIAA) düzeyinin düþmesi, serotonin geri alýmýnýn OKB'de dikkate deðer bir etkisi olduðuna iþaret etmektedir. Þüphesiz, serotonin hipotezi karmaþýk bir hastalýk olan OKB'yi bütünüyle izah etmek için basit kalmaktadýr. Sorun sadece serotonin iþlev bozukluðu ile sýnýrlý ise tüm hastalarda klomipramin ve SSRI'larýn etkili biçimde belirtileri ortadan kaldýrmasý gerekir. OKB'de kýsmi yanýt yaygýndýr ve hastalarýn %40'dan fazlasý SSRI'a iyi yanýt vermemektedir (Hollander ve ark., 2000). Hastalarýn farklý SSRI'a farklý yanýt göstermeleri, ilaçlarýn serotonerjik olmayan özelliklerinin de rol oynayabileceðini düþündürmektedir. Antiobsesyonel etki serotonin ve diðer nörotransmitterler arasýndaki dengenin deðiþmesi ve/veya reseptör iþlev deðiþikliði ile ilgili olabilir (Murphy ve ark. 1989). Bu hipotezi destekleyen bulgular, OKB'de klomipraminin SSRI'lardan daha etkili olduðunun gösterilmesine dayanmaktadýr (Greist ve ark. 1995). Denys ve ark.’nýn, OKB'de paroksetin ve venlafaksinin etkinliðini karþýlaþtýrdýklarý ve etkinlik yönünden aralarýnda bir fark olmadýðýný bildirdikleri çalýþma, sadece serotoninin hastalýðýn geliþimi ile iliþkili olmayabileceði düþüncesini desteklemektedir. Triptofan deplesyonu depresyonda belirtilerde kötüleþmeye neden olurken, OKB'de deðiþiklik yapmamaktadýr. Ayrýca OKB'de SSRI'lara yanýt alýnmasý için, depresyona göre daha uzun zaman gerekmektedir. El Mansari ve Blier (2006) bu etki baþlangýç farkýný, OFK'te serotonin salýnýmýnda SSRI'lara baðlý deðiþikliðin geç ortaya çýkmasýna baðlamýþlardýr. Bu araþtýrýcýlara göre, OFK'deki gecikme, 5-HT otoreseptör duyarsýzlaþmasýndaki 6 gecikmeye baðlýdýr. Ayrýca OKB'de daha yüksek doz SSRI gerekliliðinin de terminal otoreseptörlerin duyarsýzlaþmasý için gerektiði þeklinde baðlantýlandýrmýþlardýr. SSRI etkinliðini OFK'te gecikmiþ postsinaptik 5-HT2A reseptör uyarýmýna da baðlayanlar olduðu; ancak böyle olsaydý, 5-HT2A antagonistik özelliði olan mirtazapinin ve atipik antipsikotiklerin OKB'de SSRI'larýn etkisini azaltmasý bekleneceði; oysa bu ilaçlarla yapýlan klinik çalýþmalarýn dirençli OKB hastalarýnda SSRI'a eklenildiðinde daha iyi yanýt alýnabildiði belirtilmiþtir (Westenberg ve ark. 2007). Serotonin agonistleri olan sumatriptan ve metaklorofenilpiperazin (mCPP) ile OKB belirtilerinin arttýðý gösterilmiþtir. Bazý çalýþmalarda mCPP'nin bu etkisi doðrulanýrken, bazýlarýnda desteklenmemiþtir. Aksine bir serotonin antagonisti olan metergolin ile mCPP'nin davranýþsal etkileri önlenebilmektedir. Seçici 5-HT1A agonisti olan ipsapiron etkili olmazken; 5-HT1D-1B agonisti sumatriptan OKB belirtilerinde artýþa yol açabilmektedir, ancak etkili olmadýðýný bildiren çalýþmalar da mevcuttur (Koran ve ark. 2001). Kan beyin bariyerinden sumatriptana göre daha iyi geçebilen, 5-HT1B agonisti zolmitriptan OKB belirtilerini etkilememektedir (Westenberg ve ark., 2007). Serotonerjik etki ile prolaktin ve kortizol yanýtýnda küntleþme mCPP uygulamasý sonrasý da gösterilebilmiþtir; ama farklý çalýþmalarýn sonuçlarý birbirleri ile tutarlý deðildir. Fenfluramin hem serotonin taþýyýcýsý (SERT) hem de dopamin taþýyýcýsý (DAT) ile etkileþir. Fenfluramin uygulanmasý ile küntleþmiþ prolaktin/kortizol yanýtý olduðunu ve olmadýðýný bildiren araþtýrmalar da mevcuttur (Swedo ve Snider 2004). OKB'de platelet SERT baðlama kapasitesinin azaldýðý gösterilmiþtir. Trombosit 5-HT2A alaný açýsýndan kontrol ve OKB gruplarý arasýnda fark izlenmemesi, santral ve periferik serotonin taþýyýcýsý baðlama alaný arasýnda farklýlýk olabileceðini düþündürmektedir (Westenberg ve ark., 2007). Flament ve ark.’nýn yaptýðý ilk çalýþma (198587) klomipramine yanýtýn tedavi öncesi platelet serotonin konsantrasyonu ile iliþkili olduðunu göstermiþtir. Tedavi öncesi yüksek platelet serotonin düzeyi iyi yanýtýn göstergesidir; daha ciddi düzeyde hastalýðý olanlarda platelet serotonin düzeyi düþüktür. Toplam 43 çocuk ve ergen has- Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi tanýn incelendiði bir baþka çalýþmada, BOS 5HIAA düzeyi ile klomipramine yanýt arasýnda güçlü bir iliþki belirlenmiþtir; 5-HIAA düzeyi yüksek olanlar tedaviye daha iyi yanýt vermiþlerdir (Swedo ve ark. 1992). Rosenberg ve ark. (1998) bir PET çalýþmasýnda ventral prefrontal korteks ve kaudat çekirdekte serotonin sentezinin azaldýðýný göstermiþlerdir. Bu son çalýþma OKB serotonin hipotezini ve basal ganglionlar-frontal korteks döngüsündeki iþlev bozukluðu hipotezini desteklemektedir. OKB'de hayvan modelleri, kompulsiyonlarý taklit eden davranýþlarýn incelenmesi esasýna dayanýr ve farmakolojik, davranýþsal veya genetik manipülasyonlarý içerir. Ýlk model 5-HT2C reseptörleri silinmiþ fare deneyleri ile kompulsif davranýþlarýn oluþtuðunun gözlenmesidir (Westenberg ve ark. 2007). Tsaltas ve ark. (2005), davranýþsal bir model kullanmýþlar ve kompulsiyonlarýn altýnda yatan düzeneðin 5-HT2C reseptörleri olduðunu bildirmiþlerdir. Özgün olmayan serotonerjik agonist mCPP, temelde 5HT2C üzerine etkili olmasýna karþýn 5-HT1A, 5HT1B ve α2-adrenerjik reseptörlere de etki eder ve akut uygulanmasý kompulsiyonlarý artýrmaktadýr. Bu artýþ, deney öncesi fluoksetin tedavisi ile engellenebilmektedir, ancak diazepam veya desipramin verilmesi kompulsiyonlarýn artýþýný önleyememektedir. Özgün 5-HT1B agonisti olan naratriptanýn bu hayvan modelinde etkili olmayýþý, mCPP'nin etkisinin 5-HT2C üzerinden olduðunu desteklemektedir. Ödül ile iliþkili olmaksýzýn pedala sýk basma davranýþýnýn incelendiði hayvan modelinde, OFK'te lezyon oluþturulan sýçanlarda kompulsif pedala basma ve striatal SERT düzeyinin artmasý arasýnda paralellik izlenmektedir. Bu modelde SSRI uygulamasý kompulsif pedala basmayý azaltmýþtýr (Brimberg ve ark. 2007, Westenberg ve ark. 2007). Serotonin reseptör baðlanmasýnýn incelendiði çalýþmalarda sonuçlar tutarsýzdýr. OKB'de orta beyin SERT yoðunluðunun arttýðý (Pogarell ve ark. 2003), orta beyin ile talamusta azaldýðý ve SERT yoðunluðu ile belirti þiddeti arasýnda negatif korelasyon olduðu (Hesse ve ark. 2005), hiç ilaç kullanmamýþ hastalarda ise deðiþmediði (van der Wee ve ark. 2004) bildirilmiþtir. Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 OKB hastalarýnda bazal ganglionlarda 5-HT2A reseptör yoðunluðunda artýþ olduðu, yoðunluðun SSRI tedavisinden etkilenmediði bildirilmiþ; bu durumun bazal ganglionlarda serotonin eksikliðine baðlý olduðu düþünülmüþtür. Bu yorumu destekleyen inandýrýcý bir kanýt henüz yoktur (Westenberg ve ark. 2007). Dopamin Bazal ganglion bozukluklarýnda OK belirtiler izlenmektedir; ancak OKB'de dopaminerjk sistemin iþe karýþtýðýný düþündüren tek bulgu, bazal ganglion normal iþlevlerinde dopaminin rol oynuyor olmasý deðildir. Yüksek doz stimülan uygulanmasýný takiben belirtilerin oluþmasý ve sonrasýnda antidopaminerjik ilaçlarla OK belirtilerin düzeldiðinin gözlenmesi patogenezde dopaminin rolü olduðu tezini kuvvetlendirmektedir. Yüksek doz stimülan uygulamasýnýn, karmaþýk OK davranýþlardan çok basit stereotipiler oluþturduðu düþünülmektedir. Bununla birlikte yüksek doz amfetaminlerle tedavi gerektiren dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðu olan çocuklarýn tedavisi sýrasýnda da kompulsif belirtiler izlenmiþtir. Stimülana baðlý olgularda, OK davranýþlarla ilgili psikolojik gerginlik izlenmemektedir. Bu ise tekrarlayýcý düþünce ve davranýþlarýn dopaminerjik aþýrý aktivasyona baðlý olabileceði, ancak egodistonisite için serotonin iþlev bozukluðunun daha önemli olduðu yönünde spekülasyona neden olmuþtur. TS'deki gözlemler de bunu desteklemektedir. TS'de motor ve vokal tikler fiziksel olarak rahatsýz edici olsa da egodistonik olarak tarif edilmemektedir ve serotonerjik inhibisyonun oluþmasýndan çok dopaminerjik artýþla ilgili ortaya çýkmaktadýr. Aksine OKB'de birincil serotonerjik bozukluk sözkonusudur. Birincil serotonin azlýðý, normal dopaminerjik aktivitenin baskýlanamamasý ile sonuçlanýr; sabit hareket paterni uygunsuz biçimde artar, OK belirtiler ortaya çýkar. Öyleyse, egodistonisite birincil serotonin eksikliðiyle veya istemli kontrolün kaybýna ikincil geliþiyor olabilir (Snider ve Swedo 2004, Swedo ve Snider 2004). Pedala basma hayvan deneylerinde, SSRI'lar yanýnda D1 reseptör antagonisti uygulamasý da kompulsiyonda azalmaya neden olmaktadýr. Bu da kompulsif pedala basmanýn, D1 reseptör uyarýmýnda fazik azalmaya baðlý olabileceðini düþündürmüþtür. Bir baþka hayvan deneyinde, kronik biçimde D2/D3 7 Karslýoðlu EH, Yüksel N. reseptör agonisti kuinpirol (QNP) uygulamasýnýn, kontrol kompulsiyonlarýna benzer davranýþlara neden olduðu gözlenmiþtir. QNP uygulamasý kesildiðinde ratlar, normal davranýþa dönmektedir. Bu hayvanlarýn postmortem incelenmesi ile sað prefrontal korteks ve nükleus akkümbenste dopaminerjik doku kitlesinin arttýðý belirlenmiþtir. Bu çalýþmalar, OKB'de özellikle D1 ve D2 reseptörleri olmak üzere dopaminin de iþe karýþtýðýna iþaret etmektedir (Westenberg ve ark. 2007). Psikotrop ilaç kullanmayan hastalarda bazal dopamin ve metaboliti homovanilik asit (HVA) düzeyleri, OKB'de dopaminin rolü olduðunu göstermektedir. Swedo ve ark. (1992), BOS HVA düzeyi ile klomipramin tedavisi arasýnda iliþki bulmazken, Hollander ve ark. (1992) fenfluramin tedavisi sonrasý, BOS HVA düzeyinin azaldýðýný bildirmiþlerdir. Dirençli OKB'de SSRI'a antipsikotik eklemesi ile yanýt alýnan hastalar olmakla birlikte, antipsikotik tedaviye ikincil obsesif kompulsif belirtilerin geliþtiði psikotik hasta bildirimleri de mevcuttur. OKB tedavisine düþük doz risperidon, olanzapin ve ketiyapin eklendiðinde etkili bulunmuþtur. Metin ve ark. (2003), amisülpirid eklenmesi ile dirençli OKB olgularýnýn %95'inde düzelme olduðunu bildirmiþlerdir. Ancak antipsikotik monoterapisi OKB'de etkili bulunmamýþtýr. 5-HT2A antagonizmasý, dopamin nöronlarýnda ateþleme hýzýný artýrarak OK belirtileri kötüleþtiriyorken; D2 reseptör antagonizmasý ile dopaminerjik nöronlarýn inhibisyonu OK belirtileri azaltýyor olabilir (Westenberg ve ark. 2007). OKB'de DAT yoðunluðunu araþtýran çalýþmalarda da tutarlý sonuca ulaþýlamamýþtýr. Sol kaudat çekirdekte D2 reseptör down-regülasyonu olduðu bildirilmiþtir. Bulgular OKB hastalarýnda bazal ganglionlarda sinaptik dopamin konsantrasyonunun arttýðýna iþaret etmektedir (Westenberg ve ark. 2007). Glutamat Rosenberg ve Keshavan (1998), OKB'de serotoninglutamat etkileþiminin anormal olduðu hipotezini öne sürmüþlerdir. Kortikostriatal glutamatýn, kaudat çekirdekte serotonin salýnýmýný azalttýðý ve serotonerjik nöronlarýn glutamaterjik aþýrýmda rol 8 aldýðý bilinmektedir. Rosenberg ve ark. (2000) 11 pediatrik OKB hastasýný eþleþtirilmiþ kontrol grubu ile karþýlaþtýrmýþlardýr. Ýki grup arasýnda glutamat konsantrasyonu bakýmýndan oksipital kortekste fark bulunamazken, kaudat çekirdek glutamat konsantrasyonunun kontrole göre arttýðýný ve 12 haftalýk paroksetin tedavisi ile glutamat konsantrasyonunun düþtüðünü gözlemiþlerdir. Kaudat glutamat konsantrasyonundaki düþme ile OK belirti þiddetindeki azalma arasýnda pozitif korelasyon belirlenmiþtir. Bu bulgular iþlevsel görüntüleme çalýþmalarýyla birleþtirildiðinde, pediatrik OKB olgularýnda glutamaterjik kontrol altýnda bir talamokortikal striatal iþlev bozukluðu olduðu düþünülmüþtür (Rosenberg ve Hanna 2000). OKB'de glutamaterjik sistemin iþe karýþtýðýnýn bir çok kanýtý vardýr. Glutamaterjik NMDA reseptör 2B alt ünitesi -NR2B- geni olan GRIN2B ile OKB arasýnda bir iliþki bildirilmiþtir (Arnold ve ark., 2004). Delorme ve ark. (2004) ise kainat reseptörleri alt tipleri olan GRIK2 ve GRIK3 ile OKB arasýnda iliþki saptamadýklarýný belirtmiþlerdir. Beynin farklý alanlarýnda glutamaterjik aþýrýmýn arttýrýldýðý hayvan deneylerinde OKB ve TS benzeri davranýþlar ortaya çýkmýþtýr. Manyetik rezonans spektroskopi (MRS) deðerlendirmelerinde striatal glutamat konsantrasyonunun arttýðý ve serotonerjik ilaçlarla bu artýþýn normale döndüðü izlenmiþtir (Rosenberg ve ark. 2000). Cerrahi giriþimlere alýnan yanýt da glutamaterjik iþlev bozukluðunu desteklemektedir. Ýnternal kapsülün ön boynuzunda gerçekleþtirilen lezyon sonrasý, tedaviye dirençli OKB olgularýnda iyileþme görülmüþtür. Bu yol OFK'ten kaudat çekirdeðe olan glutamaterjik projeksiyon alanýdýr. Bu nedenle OFK'te serotonerjik otoreseptör duyarsýzlaþmasý için uzun süre gerektiðinden, doðrudan bu alanlarda antiglutamaterjik etkili bir ilacýn hýzlý yanýt saðlayabileceði düþünülmüþtür. Otoreseptör özellikteki metabotropik glutamat tip 2 reseptörünün (mGLUR2), hiperaktiviteyi azaltmada önemli rol oynayabileceði belirtilmiþtir (El Mansari ve Blier 2006). Nörokimyasal görüntüleme çalýþmalarý MRS çalýþmalarý striatum, talamus ve singulat kortekse odaklanmýþtýr. Tutarlý biçimde striatal N- Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi Asetil Aspartat (NAA) düzeyinin düþük olduðu gösterilmiþtir (Rosenberg ve Hanna 2000, Swedo ve Snider 2004). Bu düþüklük striatum ve ventrolateral PFK'te gösterilirken, OKB'de etkilendiði düþünülmeyen paryetal kortekste belirlenmemiþtir. Glutamat düzeyi ile ilgili bir çalýþmada, tek bir pediatrik olguda striatumda glutamat düzeyinin arttýðý ve farmakoterapi ile normale döndüðü bildirilmiþtir (Moore ve ark. 1998). Bu bulgu orbitofrontal korteksten striatuma glutamaterjik projeksiyon alanlarýnda glutamat artýþýný yansýtan, orbitofrontal hiperaktivite modeli ile uyumludur. Nöropsikolojik bulgular OKB'de yürütücü iþlevler, bellek ve görsel-uzamsal yetilerde bozulma olduðu bildirilmiþtir (Yüksel 2006). Bu bozukluklar davranýþ inhibisyonu ve strateji oluþturmada yetersizliðe iþaret etmektedir. Bazý hastalarda ve OKB olmayan birinci derece akrabalarýnda karar verme korunmuþken, biliþsel esneklikte azalma ve dürtüsellik saptanmýþtýr (Chamberlain ve ark. 2007). Karar verme yetisiyle ilgili sonuçlarýn tutarsýzlýðý, hastalýðýn heterojenitesine baðlanmaktadýr (Westenberg ve ark. 2007). Nöroimmün Ýþlev Bozukluðu Çocukluk çaðý baþlangýçlý OKB ve romatizmal ateþin nörolojik bulgusu Sydenham Koresi (SK) arasýndaki benzerlik, her iki hastalýðýn ortak etyopatogenezi paylaþtýðýný düþündürmüþtür (Garvey ve ark. 1998). Her iki hastalýkta orbitofrontal-striatal döngüde iþlev bozukluðu olduðuna iliþkin veri vardýr. SK olan çocuklarýn %70'den fazlasý, kore belirtileri baþlamadan 2-4 hafta önce tekrarlayan, istenmeyen düþünce ve davranýþlarýn ortaya çýktýðýný bildirmiþlerdir. Obsesyon ve kompulsiyonlar, kore ile benzer yoðunlukta ve eþzamanlý artýþ gösterir. Aylar içinde yavaþça kaybolma eðilimindedir. Çocukluk çaðý baþlangýçlý OKB vakalarýnýn bir alt grubu, benzer bir seyirden söz etmektedirler. A grubu beta hemolitik streptokok enfeksiyonunu takiben, duygusal dalgalanma, ayrýlma anksiyetesi ve dikkat bozukluklarý yaný sýra alevlenen OKB belirtileri görülmektedir. Çocuklar çoðunlukla 6-7 yaþlarýnda, daha çok erkek ve sýklýkla ektaný (komorbid) tikleri olanlardýr. Bu alt grup PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Disorders Associated with Streptococcal infections) olarak tanýmlanmýþtýr (Swedo ve ark. 1998). PANDAS alt grubunun ayýrýcý özelliði, Streptokok enfeksiyonu ve nöropsikiyatrik belirtiler arasýndaki zamansal iliþkidir. Nöropsikiyatrik belirtilerin tekrarlama dönemlerinde antistreptokokal antikorlarýn artmasý veya boðaz kültüründe üreme olmasý ve düzelme dönemlerinde A grubu beta hemolitik Streptokok enfeksiyon kanýtýnýn olmayýþý iliþkiyi göstermektedir. Bu bire-bir baðlantý, PANDAS'ýn diðer tipik çocukluk çaðý OKB olgularýndan ve TS'daki obsesyonlardan ayýrt edilmesini saðlar. Ýmmun sistemin tik bozukluðu ve OKB'deki rolü açýk deðildir; ancak klinik gözlemler bölgesel ve sistemik anormalliklerin bileþimi sonucu belirtilerin ortaya çýktýðýný düþündürmektedir. Plazma deðiþimi (exchange) ve intravenöz immünglobulin (IVIG) gibi immunmodülatör tedavilerin çarpýcý etkisi, en azýndan ciddi etkilenmiþ bireylerde sistemik sorunlarýn varlýðýna iþaret etmektedir. MRI ile kaudat, putamen ve globus pallidusta geniþleme olduðunun gösterilmesi; bölgesel inflamatuar deðiþiklikleri yansýtmaktadýr (Giedd ve ark. 1996, 2000). Kaudat, putamen ve globus pallidustaki nöronlarla etkileþen antikorlarýn varlýðý, lokal otoimmün reaksiyonlarý gösterir. Antinöral olarak adlandýrýlan bu antikorlar A grubu beta hemolitik Streptokoklara karþýdýr ve kaudat çekirdek ile subtalamus hücrelerine karþý çapraz reaksiyon gösterir. Erken baþlangýçlý OKB ve tik bozukluklarýnda da antinöronal antikorlarýn varlýðý da bildirilmiþtir (Swedo ve Snider 2004). Nöroendokrin Ýþlev Bozukluðu Çoðu OKB araþtýrmalarý hormonal bozukluðun OKB'ye birincil deðil ikincil olduðu yönüne odaklansa da olgu sunumlarý ve anekdotal deneyimler, hormonal bozuklukla OKB arasýnda etyolojik bir iliþki olabileceðine iþaret etmektedir. OKB belirtileri sýklýkla ergenlik döneminde baþlamakta ve bazý kadýn hastalarda menstrüel dönemde þiddetlenmektedir. Bu iliþkiye iþaret eden baþka bir gözlem, postmenopozal dönemde hastalýða daha sýklýkla rastlanýlmasýdýr (Rasmussen ve Eisen 1992). Antiandrojen tedaviye olumlu yanýt alýnmasý bir baþka destekleyici bulgudur. Casas ve ark. (1986) OKB'si olan 5 hastanýn hepsinde, güçlü bir antiandrojenik etkili ilaç olan siproteron asetat ile belirti9 Karslýoðlu EH, Yüksel N. lerde düzelme izlediklerini bildirmiþlerdir. NIMH'de yapýlan bir çalýþmada, antitestosteron etkili spironolakton ile 2 erkek çocukta ve periferal antiöstrojen etkili testolakton ile bir kýz çocukta obsesyonlarýn geçici de olsa düzeldiði bildirilmiþtir (Salzberg ve Swedo 1992). OKB olduðu, kontrol yakýnlarýna göre 5 kat fazla bulunduðu ve obsesyonlarýn kompulsiyonlara göre daha fazla geçiþ gösterdiði bildirilmiþtir (Demet 2005). Monozigot ikizlerde dizigotlara göre eþtaný (konkordans) oraný daha yüksektir (sýrasýyla %75, ve %30). Leckman ve ark. (1994) OKB'de oksitosin anomalilerinin etkili olabileceðini öngörmüþlerdir. OKB veya TS olan çocuklarýn bir kýsmýnda BOS'ta oksitosin düzeyinde deðiþiklik olduðu belirlenmiþtir; ancak daha geniþ bir çalýþmada belirgin fark izlenmemiþtir. Obsesyonlarýn þiddeti ile oksitosin düzeyi arasýnda bir korelasyon belirlenmemiþ ancak depresyonla iliþkili olduðu görülmüþtür. Arjinin-vazopressin (AVP) konsantrasyonlarý OKB þiddeti ile ters korelasyon göstermektedir, fakat klomipramin tedavisi sonrasý bu iliþkinin kuvveti azalmaktadýr (Swedo ve ark. 1992). Altemus ve ark. (1992) eriþkin OKB hastalarýnda, bazal BOS AVP konsantrasyonunun belirgin arttýðýný izlediklerini ve kontrole göre hipertonik saline yanýt olarak daha fazla AVP salgýlayarak yanýt verdiklerini bildirmiþlerdir. Bu bulgu Barton'un gözlemi ile uyumludur; Barton (1987) santral AVP konsantrasyonunun arttýðý diabetes insipitus hastalarýnda OKB'ye rastladýðýný bildirmiþtir. OKB'nin hetorojen doðasýna bakýlarak, çok genli kalýtým olabileceði düþünülmüþtür. Bununla birlikte daðýlým (segregasyon) analizi, dominant Mendeliyan kalýtým gösteren major bir genin patofizyolojide iþe karýþtýðýna dair ipuçlarý vermektedir. (Nestadt ve ark. 2000). Faktör analizine göre OKB fenotiplerinin belirlendiði bir baþka çalýþmada, simetri ve düzenleme kompulsiyonlarýnýn bulunduðu faktörde tek bir major genin iþe karýþtýðýna dair bulgular bildirilmiþtir (Leckman ve ark. 2001). Sonraki aþamada baðlantý (linkage) analizi ile genler belirlenmeye çalýþýldýðýnda ise varlýðý tartýþýlan gen ortaya konulamamýþ ve OKB'de pek çok genin rol oynadýðý kabul edilmiþtir (Lombroso ve ark. 2003). Bu bulgulara raðmen, OKB'nin doðrudan nedeni olabilecek bir hormonal iþlev bozukluðu kanýtý bulunamamýþtýr. Olasýlýkla serotonerjik sistem üzerinden etkili olmakla birlikte, büyüme hormonu ve OKB arasýnda iliþki olduðuna iþaret eden bir olgu bildirilmiþtir. Epidemiyolojik bir çalýþmada ise yüksek okul öðrencileri arasýnda obsesif kompulsif bozukluðu olan erkeklerin, saðlýklý olanlara ve diðer psikiyatrik hastalýðý olanlara göre daha ince ve kýsa boylu olduklarý bildirilmiþtir (Flament ve ark. 1988, Hamburger ve ark. 1989). OKB'li ergen kýzlarda, kilo veya boyda azalma izlenmemiþtir. Ancak bununla iliþkili nedensel baðlantý gösterilememiþtir. Genetik Çalýþmalar OKB ve TS olan bireyler arasýnda yapýlan genetik çalýþmalar, etyolojide ve belirtilerin ortaya çýkýþýnda hem genetik hem de çevresel etmenlerin rol oynadýðýný göstermektedir. OKB'si olan çocuklarýn birinci derece akrabalarýnda %20-25 oranýnda 10 SSRI için hedef bölge olan, Kromozom 17 üzerindeki SLC6A4-serotonin taþýyýcýsý promotor bölgesinde (5-HTTLPR), 5HT2A reseptör geni promotor bölgesinde (1438 G/A, T102C, C516T), 5HT2B, 5HT1Dβ (G861C varyantý), 5HT1B (G861C) polimorfizminin OKB ile iliþkili olabileceði bildirilmiþtir. Çalýþmalar henüz baþlangýç düzeyindedir (Demet 2005, Chamberlain ve ark. 2005, Westenberg 2007). OKB hastalarýnda DAT, D2-D3-D4 reseptör genleri polimorfizmi araþtýrýlmýþ ve yalnýzca DRD4 varyantý ile OKB arasýnda bir iliþki bulunduðu, bunun da çok erken aþamada rolü olabileceði öne sürülmüþtür (Demet 2005). Çeliþkili sonuçlar olmakla birlikte katekol-o-metil transferaz (COMT) geni varyasyonlarýnýn OKB'ye yatkýnlýða neden olabileceði bildirilmiþtir. Kadýn OKB hastalarýnda monoamin oksidaz (MAO) geni EkoRV polimorfizmi belirlenmiþ ve erkek hastalara göre daha düþük MAO aktivitesi olduðu belirlenmiþtir; ancak bulgular tutarlý biçimde tekrarlanmamýþtýr (Demet 2005, Westenberg 2007). Opioid antagonisti olan naloksonun OKB belirtilerini alevlendirmesi, opioid agonisti tramodolun ise bazý hastalarda tedavi edici etkisinin olmasý dikatleri opioid reseptörler yöneltmiþtir. Ancak Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi genetik ve moleküler çalýþmalar henüz inandýrýcý bir iliþki gösterememiþtir (Demet 2005). PANDAS'ta obsesif kompulsif belirtilerin varlýðý immün yanýtla ilgili genlerin incelenmesine neden olmuþtur. Miyelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) bu genlerden biridir ve MOG4'ün 459-bp alleli ile OKB arasýnda anlamlý iliþki bildirilmiþtir (Demet 2005). OKB'de talamo-kortiko-striatal döngüdeki bozulmanýn glutamat ile ilgili olduðu düþünülmektedir. Bu nedenle incelenen glutamat reseptörü iyonotropik NMDA 2B geni (GRIN2B) incelenmiþ ve 5072 T/G varyantýnýn iliþkili olabileceði bildirilmiþtir (Demet 2005). Aile ve ikiz çalýþmalarý ile yönlenilen segregasyon ve baðlantý çalýþmalarý OKB'de genetik özelliði desteklemektedir. Ancak sonuçlar deðiþkenlik göstermekte olup henüz yeterli ölçüde test edilmemiþtir. Çeliþkili sonuçlarýn, hastalýðýn heterojen doðasý ile iliþkili olabileceði; araþtýrmaya katýlacak bireylerin, semptomlarý ölçen deðil de altta yatan patolojiyi ölçen yöntemlere göre belirlenmesinin bu karýþýklýðý azaltabileceði düþünülmektedir (Chamberlain ve ark. 2005). SONUÇ Obsesif-kompulsif bozukluk kortikostriatotalamokortikal yolakta iþlevsel patoloji olmasý sonucu geliþen bir hastalýktýr. Özellikle orbitofrontal korteks ve anterior singulat kortekste aktivite artýþý söz konusudur. Bu yolakta önemli role sahip nörotransmitterler ve reseptörleri bu bozukluktan sorumlu olabilirler. Bu alanda yapýlan çok sayýda çalýþma olmasýna karþýn, sonuçlarýn yeterli ölçüde tutarlý olmamasý, hastalýðýn heterojen doðasý ve patogenezinin karmaþýklýðý ile ilgili olabilir. Serotonin ve dopamin ile ilgili nisbeten çok veri olmasýna karþýn bu yolakta önemli rol oynayan glutamat, norepinefrin ve Gama-aminobutirik asit (GABA) gibi nörotransmitterler kýsýtlý sayýdaki araþtýrmaya konu olmuþtur. Serotonin ve dopamin arasýndaki etkileþim gibi serotonin ve glutamat arasýndaki etkileþim de hastalýðýn seyrinde önemli olabilir. Bunlar gelecekteki araþtýrmalar için ilgi çekici konular olarak görünmektedir. Yazýþma adresi: Dr. Ersin Hatice Karslýoðlu, Saðlýk Bakanlýðý Dr. A. Yurtarslan Onkoloji Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Psikiyatri Kliniði, Ankara, [email protected] KAYNAKLAR Alptekin K, Deðirmenci B, Kývýrcýk B ve ark. (2001) Tc-99m HMPAO brain perfusion SPECT in drug-free obsessive-compulsive patients without depression. Psychiatry Res, 107:51-56. Casas ME, Alvarez P, Duro C ve ark. (1986) Antiandrogenic treatment of obsessive-compulsive disorder neurosis. Acta Psychiatr Scand, 73:221-222. Altemus M, Pigott T, Kalogeras KT ve ark. (1992) Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49:9-20. Ceylan ME, Yazan B (2000) Anksiyete Bozukluklarý, Araþtýrma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri. 3. Cilt, Ýstanbul. Arnold PD, Rosenberg DR, Mundo E ve ark. (2004) Association of a glutamate (NMDA) subunit receptor gene (GRIN2B) with obsessive-compulsive disorder: a preliminary study. Psychopharmacology, 174:530-538. Barton R (1987) Diabetes insipitus and obsessional neurosis. Adv Biochem Psychopharmacol, 43:347-349. Bartz JA, Hollander E (2006) Is obsesive-compulsive disorder an anxiety disorder? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30:338-352. Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta JC ve ark. (1987) Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder: a comparison with rates in unipolar depression and in normal controls. Arch Gen Psychiatry, 44:211-218. Brimberg L, Flaisher-Grinberg S, Schilman EA ve ark. (2007) Strain differences in "compulsive" lever-pressing. Behav Br Res, 179:141-151. Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Chamberlain SR, Blackwell AD, Fineberg NA ve ark. (2005) The neuropsychology of obsessive-compulsive disorder: the importance of failures in cognitive and behavioural inhibition as candidate endophenotypic markers. Neurosci Biobehav Rev, 29:399-419. Crespo-Facorro B, Cabranes JA, Lopez-Ibor A ve ark. (1999) Regional cerebral blood flow in obsessive-compulsive patients with and without a chronic tic disorder. A SPECT study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 249:156-161. Delorme R, Krebs MO, Chabane N ve ark. (2004) Frequency and transmission of glutamate receptors GRIK2 and GRIK3 polymorphisms in patients with obsessive-compulsive disorder. Neuroreport, 15:699-702. Demet MM (2005) Obsesif-kompulsif bozuklukta genetik çalýþmalar. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 15:45-52. El Mansari M, Blier P (2006) Mechanisms of action of current and potential pharmacotherapies of obsessive-compulsive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30:362-373. 11 Karslýoðlu EH, Yüksel N. Flament MF, Rapoport JL, Berg CJ ve ark. (1985) Clomipramin treatment of childhood compulsive disorder: a double blind controlled study. Arch Gen Psychiatry, 42:977-983. Flament MF, Rapoport JL, Murphy DL ve ark. (1987) Biochemical changes during clomipraminte treatment of childhood obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 44:219-225. Flament MF, Whitaker A, Rapoport J ve ark. (1988) Obsessivecompulsive disorder in adolescence: an epidemiological study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 27:764-771. Garvey MA, Giedd J, Swedo SE (1998) PANDAS: the search for environmental triggers of pediatric neuropsychiatric disorders. Lessons from rheumatic fever. J Child Neurol, 13(9):413-423. Giedd JN, Rapoport JL, Garvey MA ve ark. (2000) MRI assessment of children with obsessive-compulsive disorder or tics associated with streptococcal infection. Am J Psychiatry, 157:281-283. Giedd JN, Rapoport JL, Leonard HL ve ark. (1996) Case study: acute basal ganglia enlargement and obsessive-compulsive symptoms in an adolescent boy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 35:913-915. Gilbert AR, Moore GJ, Keshavan MS ve ark. (2000) Decrease in thalamic volumes of pediatric patients with obsessive-compulsive disorder who are taking paroxetine. Arch Gen Psychiatry, 57:449-456. Greist JH, Jefferson JW, Kobak KA ve ark. (1995) Efficacy and tolerability of serotonin transport inhibitors in obsessive-compulsive disorder: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry, 52:5360. Hamburger SD, Swedo SE, Whitaker A ve ark. (1989) Growth rate in adolescents with obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 146:652-655. Hesse S, Müller U, Lincke T ve ark. (2005) Serotonin and dopamine transporter imaging in patients with obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Research: Neuroimaging, 140:63-72. Hollander E, Kaplan A, Allen A ve ark. (2000) Pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Clin North Am, 23(3):643-656. Hollander E, Stein DJ, Saoud JB ve ark. (1992) Effects of fenfluramine on plasma HVA in OCD. Psychiatry Res, 42:185-187. Koran LM, Pallanti S, Quercioli (2001) Sumatriptan, 5-HT1D receptors and obsessive-compulsive disorder. Eur Neuropsychopharmacol, 11:169-172. Leckman JF, Goodman WK, North WG ve ark. (1994) The role of central oxytocin in obsessive-compulsive disorder and related normal behavior. Psychoneuroendocrinology, 19:723-749. Leckman JF, Grice DE, Boardman J ve ark. (1997) Symptoms of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 154:911-917. Leonard HL, Lenane MC, Swedo S ve ark. (1992) Tics and Tourette disorder: a 2- to 7-year follow-up of 54 obsessive-compulsive children. Am J Psychiatry, 149:1244-1251. Lombroso PJ, Mecadante MT, Scahill L (2003) Obsessive-compulsive disorder and Tourette syndrome. The Molecular and Genetic Basis of Neurologic and Psychiatric Disease. Rosenberg 12 RN, Prusiner SB, Dimauro S ve ark. (Ed), Butterworth Heinemann, Philadelphia. Metin O, Yazýcý K, Tot S ve ark. (2003) Amisulpiride augmentation in treatment resistant obsessive-compulsive disorder: an open trial. Hum Psychopharmacol, 18:463-467. Murphy D, Zohar J, Pato M ve ark. (1989) Obsessive-compulsive disorder as a 5-HT subsystem behavioral disorder. Br J Psychiatry, 155(Suppl):15-24. Nestadt G, Samuels J, Riddle M ve ark. (2000) A family study of obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 57:358363. Pogarell O, Hamann C, Pöpperl G ve ark. (2003) Elevated brain serotonin transporter availability in patients with obsessivecompulsive disorder. Biol Psychiatry, 54:1406-1413. Rasmussen SA, Eisen JL (1992) The epidemiology and diffferential diagnosis of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry, 53(Suppl):4-10. Rauch SL, Savage CR, Alpert NM ve ark. (1997) Probing striatal function in obsessive-compulsive disorder: a PET study of implicit sequence learning. J Neuropsychiatry, 9:568-573. Rosenberg DR, Chugani DC, Muzik O ve ark. (1998) Altered serotonin synthesis in fronto-striatal circuitry in pediatric obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 43(Suppl 1):245. Rosenberg DR, Hanna GL (2000) Genetic and imaging strategies in obsessive-compulsive disorder: potential implications for treatment development. Biol Psychiatry 48:1210-1222. Rosenberg DR, Keshavan MS (1998) Toward a neurodevelopmental model of obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 43:623-640. Rosenberg DR, Keshavan MS, O'Hearn KM ve ark. (1997) Frontostriatal measurement in treatment-naive children with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 554:824830. Rosenberg DR, MacMaster FP, Keshavan M ve ark. (2000) Decrease in caudate glutamatergic concentrations in pediatric obsessive-compulsive disorder patients taking paroxetine. J Am Child Adolesc Psychiatry, 39:1096-1103. Salzberg A, Swedo SE (1992) Oxytocin and vasopressin in obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 149:713-714. Saxena S, Rauch SL (2000) Functional neuroimaging and the neuroanatomy of obsessive-compulsive disorder. Psychiatr Clin North Am, 23(3):563-586. Snider L, Swedo SE (2004) Nature and treatment of obsessivecompulsive disorder. Textbook of Biological Psychiatry, Panksepp J (Ed), Wiley-Liss, New Jersey. Swedo SE, Leonard HL, Garvey M ve ark. (1998) Pediatric Auotoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS): clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry, 155:264-271. Swedo SE, Leonard HL, Kruesi MJP ve ark. (1992) Cerebrospinal fluid neurochemistry of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 49:2936. Swedo SE, Shapiro MB, Grady CL ve ark. (1989) Cerebral glu- Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Obsesif Kompulsif Bozukluðun Nörobiyolojisi cose metabolism in childhood-onset obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry, 46:518-523. Swedo SE, Snider LA (2004) The neurobiology and treaetment of obsessive-compulsive disorder. Neurobiology of Mental Ilness, DS Charney, EJ Nestler (Ed), Oxford University Press, Oxford, New York. Tsaltas E, Kontis D, Chrysikakou S ve ark. (2005) Reinforced spatial alternation as an animal model of obsessive-compulksive disorder: Investigation of 5-HT2C and 5-HT1D receptor involvement in OCD pathophysology. Biol Psychiatry, 57:11761185. Klinik Psikiyatri 2007;10(Ek 3):3-13 Van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA ve ark. (2004) Enhanced dopamine transporter density in psychotropic-naive patients with obsessive-compulsive disorder shown by [123I]{beta}-CIT SPECT. Am J Psychiatry, 161:2201-2206. Westenberg HGM, Fineberg NA, Denys D (2007) Neurobiology of obsesive-compulsive disorder: Serotonin and beyond. CNS Spectrums, 12:2(Suppl 3):14-27. Yüksel N (2006) Obsesif kompulsif bozukluk. Ruhsal Hastalýklar, MN Medikal ve Nobel. 13
