ARISTOTLE - JournalAgent

ARISTOTLE (Apixaban for Reduction of
Stroke and Other Thromboembolic Events
in Atrial Fibrillation) ÇALIŞMASI
Dr. Özlem ÖZCAN ÇELEBİ*, Dr. Erdem DİKER**
*Tokat Devlet Hastanesi Kardiyoloji Bölümü, Tokat, Türkiye
**Medicana Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye
İLETİŞİM ADRESİ
Dr. Erdem DİKER
Medicana International Hastanesi, Kardiyoloji Bölümü, Ankara, Türkiye
ARISTOTLE (Apixaban for Reduction of Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) ÇALIŞMASI
V
arfarin atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme riskini 2/3 oranında azaltan efektif bir
ilaçtır. Ancak varfarinin terapötik düzey aralığının dar olması, ilaç ve yiyecek etkileşimi gibi nedenler varfarinin klinik kullanımında sorun teşkil etmektedir. Bu nedenle yeni antikoagülan tedavi arayışlarına gidilmiş ve çalışmalar
faktör Xa inhibitörleri ve direkt trombin inhibitörleri üzerinde yoğunlaşmıştır. Varfarinle karşılaştırıldıklarında; RE-LY çalışmasında dabigatranın; ROCKET-AF çalışmasında ise rivoraksabanın atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme riskinin azaltılmasında etkin ve güvenilir
oldukları bildirilmiştir (1-2).
Bir diğer faktör XA inhibitörü olan apiksabanın, inme riskinin azaltılmasında asetil salisilik asitten üstün olduğu gösterilmiştir (3). Apixabanın varfarinle karşılaştırıldığı ARISTOTLE çalışması sonuçları ise Eylül 2011’de New
England Journal of Medicine dergisinde yayınlanmıştır (4). Randomize çift kör ve çok merkezli olarak planlanan bu çalışmada apixaban
ve varfarin, atriyal fibrilasyonlu hastalarda inme riskinin azaltılmasında etkinlik ve güvenilirlikleri açısından karşılaştırılmıştır. Çalışmaya dahil edilme kriterleri; 1- Çalışmaya alınırken atriyal fibrilasyon veya atriyal flutter olması
veya son 12 ay içinde en az iki defa elektrokardiyografiyle dökümante edilmiş atriyal fibrilasyon veya atriyal flutter atağı olması 2- Bu hastaların inme açısından en az bir risk faktörü olması ( 75 y, inme veya TİA öyküsü, sistemik embolizm öyküsü, son üç ayda semptomatik kalp
yetersizliği olması veya sol ventrikül ejeksiyon
fraksiyonunun <%40 olması, diyabetes mellitus, farmakolojik tedavi gerektiren hipertansiyon. Atriyal fibrilasyonun döndürülebilir bir nedene bağlı olduğu hastalar, orta veya ciddi mitral darlığı olan hastalar, başka nedenle varfarin
kullanan hastalar (örn. prostetik kapak nedeniy-
153
le), son 7 gün içinde inme öyküsü olanlar, >165
mg/gün aspirin kullanması gerekenler ve aspirin ile klopidogreli beraber kullanması gerekenler, ciddi renal yetersizliği olanlar çalışmaya
alınmamıştır. Çalışmaya alınan hastalar 5 mg/
gün apixaban (80 yaş üzerinde ve vücut ağırlığı
<60 kg olanlarda 2,5 mg/gün) ve varfarin (INR
düzeyine göre doz ayarlamalı varfarin grubu)
gruplarına randomize edilmiştir. Çalışma öncesi varfarin kullanan hastaların varfarin tedavisi
kesilmiş ve INR<2 olunca çalışma ilaçları başlanmıştır. Çalışmanın birincil etkinlik sonlanım
noktası inme, ikincil etkinlik sonlanım noktaları ise herhangi bir nedene bağlı ölüm ve miyokard infarktüsüdür. Birincil güvenlik sonlanım
noktası majör kanamadır. Çalışmanın birincil
amacı apixabanın belirlenen sonlanım noktaları
açısından varfarine non-inferior olup olmadığının; ikincil amaç ise apixabanın belirlenen sonlanım noktaları için varfarinden üstün olup olmadığının araştırılmasıdır.
Çalışma Aralık 2006-Nisan 2010 tarihleri
arasında devam etmiş ve 1034 merkezden 18201
hasta (9120 hasta apixaban ve 9081 hasta varfarin grubunda) çalışmaya alınmışıtır. Hastaların
ortalama yaşı 70’dir ve %35,3’ü kadındır. Ortalama CHADS2 skoru ise 2,1’dir. Çalışma öncesinde vitamin K antagonisti kullanan hasta oranı ise %57’dir. Hastaların %19’unda öncesine
ait inme, TİA veya sistemik embolizm öyküsü
vardır. Çalışma sürecinde varfarin grubundaki
hastaların %66’sında INR değeri hedef değerde
(2-3) izlenmiştir.
İnme veya sistemik embolizm apixaban grubunda 212 hastada (%1,27/yıl); varfarin grubunda ise 265 hastada (%1,6/yıl) bildirilmiştir (non-inferior bazında p<0,001 ve üstünlük
bazında p=0,01). Hemorajik inme oranı apixaban grubunda varfarin grubuna kıyasla %49
azdır (%0,24/yıl’a %0,47/yıl, p<0,001). İstatisCİLT 9, SAYI 3, Ekim 2011
154
Türk Aritmi, Pacemaker ve Elektrofizyoloji Dergisi
tiksel olarak anlamlı fark olmasa da iskemik
veya nedeni bilinmeyen inme oranı da apixaban grununda varfarin grubuna kıyasla %8 azdır (%0,97/yıl’a %1,05/yıl, p=0,42). Ölümle sonuçlanan inme, apixaban grubunda 42; varfarin
grubunda 67 hastada bildirilmiştir. Herhangi
bir nedene bağlı ölüm oranı apixaban grubunda %3,52/yıl iken varfarin grubunda %3,94’tür
(p=0,047). Sistemik embolizm ve miyokard infarktüsü oranı açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Majör kanama oranı apixaban grubunda varfarine kıyasla anlamlı olarak azdır ( %2,13/yıl’a %3,09/yıl, p<0,001).
Benzer şekilde majör ve majör olmayan ancak kliniğe yansıyan kanama olayları apixaban grubunda varfarin grubuna kıyasla daha
az orandadır. İntrakraniyal kanama oranı apixaban grubunda %0,33/yıl iken; varfarin grubunda bu oran %0,80’dir (p<0,001). İstatistiksel
olarak bakıldığında majör kanama oranı açısından apixaban grubunda varfarin grubuna kıyasla %27 rölatif azalma mevcuttur. Ölümle sonuçlanan kanama olayı apixaban grubunda 34 hastada, varfarin grubunda ise 55 hastada bildirilmiştir. Advers olay oranı her iki grupta benzerdir. Apixaban grubunda ilacı bırakan hasta ora-
nı varfarin grubuna kıyasla anlamlı olarak azdır. Yan etki profiline bakarsak apixaban genel
olarak iyi tolere edilmiştir.
Bu çalışmayla, apixabanın atriyal fibrilasyonu ve inme için en az bir risk faktörü olan hastalarda varfarine kıyasla inme veya sistemik embolizm riskini %21, major kanama riskini %31
ve ölüm riskini %11 oranında azalttığı gösterilmiştir. İnme rskinde azalma büyük oranda hemorajik inme riskinin azalmasıyla ilişkilidir.
Sonuç olarak, rivoraxaban ve dabigatranla karşılaştırıldığında, apixaban tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde anlamlı azalmaya neden
olan ilk yeni nesil antikoagülandır. ARISTOTLE çalışması, apixabanın varfarine (belirtilen
hasta grubunda) çok iyi bir alternatif olduğunu göstermiştir. Özellikle antikoagülan tedaviye yeni başlananlarda veya varfarinle tedavide
güçlük yaşanan hastalarda ilk alternatif olabilecektir. Ancak daha önce varfarini herhangi bir
sorun yaşamaksızın kullanan hastalarda apixabana geçiş konusu tartışmalı olacaktır. Bunun
en önemli iki nedeni ilacın ekonomik olarak
varfarine kıyasla pahalı olması ve apixabanın
henüz bir antidotunun olmamasıdır.
K AYNAKLAR
3. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. AVERROES
Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364:806-17
1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran
versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med 2009; 361:1139-51
2. Pan G, Singer DE, Hacke W, et al. Rivaroxaban versus
warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med
2011; 365(10):883-91
CİLT 9, SAYI 3, Ekim 2011
4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al.
Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2011;365:981-92.