Elife ERARSLAN - Güncel Gastroenteroloji

Güncel Gastroenteroloji
Kolorektal Kanser
Etyolojisi ve Predispozan
Faktörler
Elife ERARSLAN, Cansel TÜRKAY
Fatih Üniversitesi T›p Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dal›, Ankara
K
olorektal kanser dünyada en s›k görülen 4.
kanserdir ve Amerika’da kanserle iliflkili
mortalitenin ve morbiditenin 2. s›kl›kta sebebidir. Kolorektal kanserler Bat›l› toplumlarda
morbidite ve mortalitenin en önemli nedenidir (1-3).
Kolorektal kanserin moleküler ve biyolojik özellikleri hakk›ndaki bilgilerin h›zla artmas› patogeneze
›fl›k tutmaktad›r. Çünkü bu kanserler genetik yatk›nl›k ve çevresel etkiler aras›ndaki etkileflim sonucu
uzun sürede ortaya ç›kmaktad›r. Preneoplastik ve neoplastik lezyonlar›n erken tespiti survey h›z›n› iyilefltirmektedir. Kolorektal kanser patogenezindeki bilgilerin özellikle yüksek risk gruplar›nda h›zla artmas›, potansiyel küratif cerrahiyi takiben adjuvan tedaviden en fazla yararlanacak kiflileri belirlemede yeni
gruplar›n oluflmas›na yol açacakt›r (1, 4)
KOLOREKTAL KANSERE PRED‹SPOZAN
FAKTÖRLER
Kolorektal kanser geliflimini etkileyen muhtemel nedenler diyet ve di¤er çevresel faktörler, yafl, adenom
ve karsinom öyküsünün olmas›, di¤er predispozan
hastal›klar (özellikle inflamatuar barsak hastal›¤›) ve
aile hikayesidir (1, 5). Karsinogenezi etkileyen potansiyel çevresel faktörler yanda Tablo 1’de belirtilmifltir (1).
Güncel Gastroenteroloji 11/1
Tablo 1.
a-Muhtemel iliflkili faktörler
Yüksek ya¤ ve düflük lif tüketimi
Bira tüketimi
Diyette selenyum düzeyinin düflük olmas›
Çevresel karsinojenler ve mutajenler
• Fecapenteanes (kolonik bakterilerden)
• Heterosiklik aminler
b-Koruyucu olmas› muhtemel olanlar
Yüksek lif tüketimi
Aspirin, NSA‹ ilaçlar ve kalsiyum
Yeflil yaprakl› sebze ile beslenme
A vitamininden zengin beslenme
Vitamin C ve E
Siklooksijenaz-2 (COX-2) inhibitörleri
Azalm›fl vücut kitle indeksi (VK‹)
Hormon replasman (östrojen) tedavisi
YA⁄ ve SAFRA AS‹TLER‹
Kolon kanser h›z› total ya¤ al›m› yüksek toplumlarda s›k görülürken ya¤ al›m› düflük toplumlarda daha
azd›r. Ortalama ya¤ oran› kolorektal kanser h›z› yüksek olan Bat› ülkelerinde total kalorinin %40-50’sini
olufltururken düflük risk gruplar›nda yaln›zca %1015’ni oluflturmaktad›r (6). Bal›k ve tavuk etine karfl›
19
k›rm›z› et tüketiminin artmas› kolon kanseri insidans›nda artmayla kuvvetle iliflkili bulunmufltur (7).
Erkeklerde kolorektal kanser riski ile fiziksel aktivite aras›nda ters bir iliflki bulunurken, obezitede risk
yüksek bulunmufltur (8). Serum kolesterol ve beta lipoprotein düzeyleri kolorektal kanser ve adenom geliflimiyle uyumlu bulunmuflsa da tam olarak bu iliflki
aç›klanamam›flt›r.
Diyette ya¤ al›m›yla karaci¤er taraf›ndan kolesterol
ve safra asiti sentezi artar ve kolonda bu sterollerin
miktar› artar. Kolon bakterileri bu bileflikleri sekonder safra asitlerine, kolestrol metabolitlerine ve di¤er
toksik metabolik bilefliklere dönüfltürür. Safra asitleri ve serbest ya¤ asitlerinin (SYA) her ikisinin kolon
mukozas›nda hasar yapt›¤› ve epitel hücrelerinin
proliferatif aktivitesinde art›fla neden oldu¤u gösterilmifltir. Safra asitleri mukozada araflidonik asitin
sal›nmas›n› ve prostaglandinlere dönüflümünü uyararak hücre proliferasyonunu art›rabilir (1).
L‹FL‹ GIDALAR
Epidemiyolojik çal›flmalarda sebze ve meyvenin bol
tüketilmesi kolon kanseri riskiyle ters iliflkili bulunmufltur (9, 10). Diyetteki lif, gayta hacmini art›rarak
transit h›z›n› art›r›r böylece intraluminal karsinojenlerle temas azalm›fl olur. Lifli bileflikler ayn› zamanda fekal flora taraf›ndan k›sa zincirli ya¤ asitlerini
fermente ederek kolon pH’s›n› azalt›r ve karsinogenezi potansiyel olarak inhibe eder (1, 11). ‹laveten
lifli g›dalar barsaktaki prokarsinojen sekonder safra
asitlerinin konsantrasyonunu azalt›r. Sonuçta suda
eriyen lifler niflasta emilimini geciktirerek insülin
düzeyini stabilize eder ve böylece intestinal tümör
oluflumunu engellerler (1, 5).
KARS‹NOJENLER, FEKAL MUTAJENLER,
V‹TAM‹NLER ve M‹KRONUTR‹ENTLER
Mutajenik aktivite, kolon kanseri için yüksek risk tafl›yan topluluklar›n feçesinde s›kl›kla mevcutken, düflük risk gruplar›nda az veya yoktur. Rektal kanser ve
bira aras›nda muhtemel bir iliflki vard›r (12, 13). S›n›rl› say›da veri, vitamin A ve vitamin C’den zengin
beslenmenin kolon kanserinden korunmada antioksidan etki yapt›¤›n› göstermifltir (1).
20
Diyetteki folat DNA metilasyonunu, sentez ve tamirini etkileyebilir. Kolorektal mukoza gibi h›zl› ço¤alan dokularda DNA proçesindeki hasar karsinogenezi artt›rabilir. Folat eksikli¤i farkl› hayvan modellerinde intestinal karsinogenezi art›rabilir. Yap›lan çok
say›da epidemiyolojik çal›flmada folat›n diyetle veya
eklenerek al›nmas›yla kolorektal adenom ve kanser
riskini azaltt›¤› gösterilmifltir. Fazla miktarda alkol
tüketimi güçlü antifolat etki göstererek yüksek kolorektal neoplazi riskiyle iliflkilidir. Elde edilen veriler
yeterli folat düzeylerinin kolorektal kanser riskini
düflürmede önemli olabilece¤ini göstermektedir
(14).
Vitamin E’nin serbest radikallerin yapt›¤› oksidatif
DNA hasar›n› önledi¤i ve biyolojik membranlarda
lipid peroksidasyonunu inhibe etti¤i öne sürülmüfltür. Di¤er hipoteze göre, potansiyel karsinojen nitrit
düzeyini azaltt›¤› ve immün cevab› artt›rd›¤› öne sürülmektedir. Fakat vitamin E ve kolorektal kanser
riski aras›ndaki ters iliflkiyi destekleyen yeterli say›da veri yoktur (4).
Son zamanlarda vitamin D3 metabolitleri ve analoglar›n›n; hücre ço¤almas›, farkl›laflmas›, apoptozis ve
mineral dengesinin düzenlenmesindeki rolünün önemi gösterilmifltir. Vitamin D ve metabolitlerinin kolonda karsinogenezi önledi¤ini destekleyen birçok
potansiyel mekanizma gösterilmifltir (1). Kalsiyum
ve D vitamini büyük oranda birlikte etki yaparak kolorektal adenom rekürrens riskini azalt›rlar (15). En
son yap›lan randomize çal›flmalarda kalsiyum eklenmesi ile tekrarlayan kolorektal adenom riskinde azalma oldu¤u tespit edilmifltir (15-17). Kolon kanserindeki potansiyel etkileri iyi anlafl›lamam›flsa da, kalsiyumun sekonder safra asitlerini ve iyonize ya¤ asitlerini ba¤layarak kolonda epitel hücre proliferasyonunu uyarabilece¤i bildirilmifltir (15-18).
Ornitin dekarboksilaz, poliamin biyosentezinde yer
alan ve preneoplastik durumlarda yükselen bir enzimdir. Kalsiyum eklenmesi adenomatöz polipli yafll› hastalar›n mukozas›nda ornitin dekarboksilaz düzeyinin yükselmesini önler (1).
Vitamin D reseptörü (VDR) tek bafl›na, diyette vitamin D al›m› yada kalsiyum al›m›yla kolorektal kanMart 2007
ser riskini modüle edebilir. Bir çal›flmada kalsiyum
ve D vitamininin yüksek düzeyleri rektal kanser riskini azaltarak SS VDR ve BB VDR genotipleri için
zay›f koruyucu bir etki sa¤lam›flt›r (20).
ARAfi‹DON‹K AS‹T, S‹KLOOKS‹JENAZ-2
(COX-2), NONSTERO‹D
ANT‹‹NFLAMATUAR ‹LAÇLAR
NSA‹ ilaçlar›n kanserden koruma mekanizmas› bilinmemekle birlikte preklinik ve klinik kan›tlar NSA‹
ilaçlar›n prostaglandin sentezini azaltarak kolorektal
kanser insidans›n› azaltt›¤›n› göstermektedir. Siklooksijenaz-2’nin inhibisyonu bu aç›dan oldukça önemli
olabilir (19-21). Epidemiyolojik verilere göre NSA‹
ilaçlar›n kullan›m süresi artt›kça, kolorektal kanser
riski azalmas› daha fazlad›r (22).
Siklooksijenaz, prostaglandinler ve di¤er eikozanoidlerin oluflumu için gerekli anahtar bir enzimdir ve
bu enzimin iki izoformu vard›r; COX-1 ve COX-2.
COX-2, sitokinler, mitojenler ve büyüme faktörleri
taraf›ndan uyar›l›r ve düzeyi kolorektal kanserlerde
yüksek bulunmufltur. Siklooksijenaz-2 (COX-2) yap›m› kolorektal kanserlerin %85-95’inde belirgin
artm›fl bulunmufltur. COX-2 inhibisyonu karsinogenezin bafllang›ç ve ileri evresi boyunca kanser geliflimini önler. COX-2’nin afl›r› sal›n›m›nda apoptoz
azalm›flken, COX-2 inhibisyonunda apoptoz artm›flt›r (23, 24). COX-2 inhibisyonunun, vasküler endotel büyüme faktörü düzeyinde ve DNA replikasyon
h›z›nda azalmayla iliflkili oldu¤u bulunmufltur (1).
Klinik vaka kontrollü çal›flmalarda aspirin ve di¤er
NSA‹ ilaçlar› alanlarda, almayanlara göre kolorektal
kanserle iliflkili mortalitede %40-50 azalma oldu¤u
gösterilmifltir (3, 22, 25). NSA‹ bir ilaç olan sulindak, farelerde antikanserojeniktir. Kolon karsinogenezinde koruyucu etkisi, tümörü tedavi edici etkisinden daha iyidir. Antikanserojenik etkileri, orta ve
fliddetli derecede displazide daha fazlad›r. Son y›llarda familyal adenomatöz polipozisi (FAP) önledi¤i ve
kolorektal kanser hücrelerinin ço¤almas›n›, diferansiyasyonunu ve apoptozu etkiledi¤ini gösteren çok
say›da yay›n vard›r (24-26).
GG
Apoptozis iki major “pathway” ile kontrol edilmektedir; birincisi hücre membran›ndan kaynaklanan
ekstrensek yol, ikincisi ise mitokondride yer alan intrensek yoldur. Eldeki veriler COX-2’nin apoptozu
regüle etti¤ini ve malign fenotipi etkiledi¤ini gösterir. NSA‹ ilaçlar COX sentezini inhibe ederek kolorektal kanser hücrelerinde apoptozu indükler ve antitümör etkilerine katk›da bulunurlar (24, 27).
Siklooksijenaz-2 yap›m› deneysel modellerde ve kolorektal kanserlilerin %85-95’inde belirgin artm›flt›r.
Siklooksijenaz-2 inhibisyonu karsinogenezin bafllang›c› ve progresyonu boyunca kanser geliflimini önler
(1, 24).
Familyal adenomatöz polipozisli hastalarda sulindak
ve celecoxib gibi NSA‹ ilaçlar›n kemopreventif etkilerini gösteren çok say›da çal›flma varken tersine herediter nonpolipozis kolorektal kanserli (HNPCC)
hastalarda çal›flmalar devam etmektedir (27). Sulindak genetik yatk›nl›¤› olan insan ve hayvan modellerinde kolorektal kanser riskini azalt›r. Son çal›flmalarda sulindak’›n caspase 9 ve BAX içeren kolon
kanser hücrelerinde mitokondriyal yolakla apoptozise arac›l›k etti¤i gösterilmifltir. Yap›lan bir çal›flmada sulindak, HNPCC ve FAP’l› hastalar›n normal
kolorektal epitelinde apoptozisi ve DR4, DR5 ve P21
ekspresyonunu etkilemeden beta katenin ekspresyonu üzerine inhibitör etki göstermifltir (27).
YAfi
Adenomlar›n prevalans›n› belirleyen en önemli risk
faktörüdür. Genel populasyonda 40 yafl›ndan sonra
kolorektal kanser geliflme riski artmaya bafllar ve
her dekatta katlanarak artar. Kolorektal kanserin
%90’dan fazlas› 50 yafl›ndan sonra geliflti¤inden tarama programlar›n› bafllatma yafl› buna göre belirlenmifltir (1, 3). Asemptomatik ve 50 yafl civar›ndaki vakalar›n taranmas› sonucu adenom s›kl›¤› %25-30 bulunmufltur. Otopsi serilerinde 70 yafl›ndan itibaren
adenom görülme s›kl›¤› %50’ye ulaflmaktad›r (28,
29).
ÖZGEÇM‹fiTE ADENOM ve KARS‹NOM
Kolorektal kanserli kiflilerde ikinci senkron bir
21
kanser veya baflka bir zamanda geliflen metakron
kanser riski artm›flt›r. ‹kinci kanser s›kl›kla ilk lezyondan uzak bir alanda ortaya ç›kar (1).
Yap›lan çal›flmalardan elde edilen sonuçlara göre kolorektal kanserlerin büyük k›sm› daha önce var olan
adenomlardan kaynaklanmaktad›r. Kanser riski adenomlar›n say›s›yla artmaktad›r. Kanser geliflme riski,
çap› 1 cm’den büyük olan, villöz karekterde, fliddetli
displazi gösteren ve invaziv kanser belirtileri tafl›yan
adenomlarda artm›flt›r (1, 2).
A‹LE H‹KAYES‹
Sporadik kolorektal kanserlilerin birinci derece yak›nlar›nda kolorektal kanser geliflme riski 2-4 kat artmaktad›r. Bu risk hastan›n akrabas›nda erken yaflta
tan› konan adenom veya kanser varsa veya bir akrabadan daha fazlas›nda kanser varsa daha yüksektir.
Familyal adenomatöz polipozis ve HNPCC otozomal dominant kal›t›mla geçer ve tan›s› koyuldu¤unda kolektomi yap›lmazsa hemen tamam›nda kanser
geliflmektedir (1, 30).
‹NFLAMATUAR BARSAK HASTALI⁄I
‹nflamatuar barsak hastal›¤› olanlarda ve özellikle
ülseratif koliti olanlarda risk artm›flt›r. Distal kolitte
risk en düflüktür. Bir metaanalizde kanser riski tüm
ülseratif kolitli hastalarda %3.7 iken, pankolitlilerde
%5.4 olarak bulunmufltur (31).
Kolorektal kanser riskini art›ran faktörler
• Uzun süreli kolit
• Yayg›n tutulum (pankolit)
• Ailede kolorektal kanser öyküsünün olmas›
• Primer sklerozan kolanjit
• Hastal›¤›n süresi; Toplam risk, hastal›k süresi 8-10
y›l› geçenlerde %2, 20. y›lda %8 ve 30. y›lda %1820 bulunmufltur (32). Hastal›k süresi 8-10 y›l olanlarda kolonoskopik takibe bafllanmal›, negatif bulunanlarda her 2 y›lda bir tekrarlanmal›d›r. Ülseratif
kolitli hastalarda tüm ölümlerin %15’ini kolorektal
kanser oluflturur. Crohn hastal›¤›nda da risk daha az
olmakla birlikte artm›flt›r (1, 3, 33).
22
‹NSÜL‹N, ‘’INSUL‹N LIKE GROWTH
FAKTOR (IGF)’’
Kolorektal karsinogenezin abdominal obezite ve insülin rezistans›yla ilgili oldu¤u düflünülmektedir. ‹nsülin, IGF-1 aks› proliferasyon ve apoptozun major
determinantlar›d›r ve böylece kolorektal karsinogenezi etkileyebilir (11, 34). ‹nsülin normal mukozada
apoptozu azalt›r ve böylece kolorektal adenom geliflimini uyararak adenom-karsinom zincirini erken
uyarabilir. Epidemiyolojik çal›flmalardan elde edilen
sonuçlara göre yüksek IGF-1 düzeyi ve yükselmifl
açl›k plazma insülini, yüksek glukoz ve SYA, glukoz
intolerans›, artm›fl VK‹ ve visseral adipozite kolorektal kanser riskinde art›flla ba¤lant›l›d›r (11, 35).
OBEZ‹TE
Fiziksel aktivite kolon kanseriyle ters iliflkilidir.
VK‹, fiziksel aktivite düzeyinden ba¤›ms›z olarak
kolon kanseri riskiyle do¤rudan iliflkilidir. Epidemiyolojik çal›flmalarda bel çevresi, bel-kalça oran› ve
kolon kanseri aras›nda iliflki gösterilmifltir (34, 36).
Yap›lan çal›flmalar kolon kanseri riski ve fiziksel aktivite aras›ndaki ters iliflkiyi desteklerken, kilo al›m›
ve obezite, özellikle abdominal obezite yükselen
riskle iliflkili bulunmufltur. Baz› yay›nlarda kolorektal kanserle bozulmufl glukoz tolerans› aras›nda iliflki oldu¤u gösterilmifltir (8, 30).
PLAZMA AD‹PONEKT‹N DÜZEY‹
Adiponektin, adipoz doku taraf›n salg›lanan son zamanlarda tan›mlanm›fl bir mediatör olup, obezitede
adiponektin düzeyinin azald›¤› bildirilmifltir (34).
Kolonik epitelyal kanser hücreleri üzerine proinflamatuvar ve büyümeyi uyar›c› etkileri vard›r. Adiponektin apoptozu uyararak karsinogeneze katk›da bulunabilir (34, 35). Adiponektin insülin duyarl›l›¤›n›
etkileyebilir. Yap›lan prospektif bir çal›flmada plazma adiponektin düzeyi erkeklerde kolorektal kanser
riskiyle ters iliflkili olarak bulunmufltur. Bu iliflki
VK‹, bel çevresi, bel-kalça oran› ve fiziksel aktiviteden ba¤›ms›z bulunmufltur (35).
Yap›lan bir çal›flmada plazma adiponektin düzeyindeki azalma kolorektal adenom geliflimiyle iliflkili
Mart 2007
bulunmufltur. Adiponektin ayn› zamanda muhtemelen nükleer faktör B sinyali inhibe ederek apoptozis
ve inflamasyonun düzenlenmesine katk›da bulunur
(35). Yap›lan bir çal›flmada kolorektal adenomlar›n
say›s› ve adenomun boyutu, artm›fl visseral ya¤ birikimi ve azalm›fl plazma adiponektin düzeyiyle iliflkili bulunmufltur. Bu çal›flmada tubuler adenomdan,
tubulovillöz ve villöz adenoma histolojik progresyon
visseral ya¤ birikiminde artma ve azalm›fl adiponektinle iliflkili bulunmufltur (34).
KOLOREKTAL KANSER B‹YOLOJ‹S‹
Karsinojenlerin safra asidi ve di¤er tümör uyaranlar›
ile birlikte kolon mukozas›ndaki epitel hücrelerini
etkiledi¤i düflünülmektedir. Karsinogenez bir çok
basamaktan oluflan bir süreçtir Kanser geliflimi, normal kolon epitelinin genetik de¤iflikliklerle adenomatöz polip ve sonuçta invaziv kansere dönüflümüyle oluflur. ‹ki gen s›n›f›nda mutasyon vard›r; tümör
supressör genler ve protoonkojenler (1, 2). Kanser
geliflimi için hücreler genetik olarak yatk›n olmal›
(herediter dispozisyon veya genotoksik olaylar), ço¤almak için uyar›lm›fl olmal› ve sonuçta kontrolsüz
büyümeye neden olabilecek birtak›m olaylar zincirine maruz kalmal›d›r.
ANORMAL HÜCRESEL PROL‹FERASYON
Neoplazinin temeli anormal hücresel proliferasyondur. Aktif olarak ço¤alan hücreler karsinogenez uyar›c›lar›na (primer karsinojenler) ve genetik de¤iflikliklere karfl› daha hassast›rlar. Kolorektal kanserlerin
ço¤unun adenomlardan kaynakland›¤› düflünülse de
adenomlar›n ço¤u kansere ilerlemez. Adenomdan invaziv kanser geliflim riski yaklafl›k olarak %1-10 kadar hesaplanm›flt›r (28).
H›zl› hücresel proliferasyonun enzimatik bir göstergesi olan ornitin dekarboksilaz, familyal polipozisli
hastalar›n aile üyelerinde yüksek düzeylerde bulunur. Kolon karsinogenezi için kimyasal olarak uyar›lm›fl s›çanlarda kolon mukozas›nda bu enzim düzeyi artar. Ornitin dekarboksilaz kolon mukozas›nda
yaflla birlikte art›fl gösterir ve kolon adenomu olan
yafll› hastalarda yüksek olarak bulunur (1).
GG
MOLEKÜLER GENET‹K
Adenom ve karsinomlar epitel hücrelerinin mutasyon kazand›¤› genetik instabilite zemininde geliflirler. Kolorektal kanserlerin genetik de¤iflikliklerle
iliflkili oldu¤unu gösteren çok say›da kan›t mevcuttur. Kolorektal kanser geliflimine neden olabilecek
genetik de¤ifliklikler 3 ana s›n›fa ayr›l›r: proto-onkogenlerdeki de¤ifliklikler, tümör supresör gen aktivitesinin kayb› ve DNA “mismatch” tamirinde görev
alan genlerdeki anormallikler (1, 2).
Sporadik kolorektal kanserlerin yaklafl›k %40-65’inde ras geninde, ço¤unlukla da K-ras’da, nokta mutasyonlar› vard›r (1, 37). Ras gen mutasyonlar›n›n,
kanserlerin %47’sinde, 1 cm’den büyük adenomlar›n
%58’inde ve 1 cm’den küçük adenomlar›n %10’unda bulunmas› neoplazi oluflumuna erken evredeki
olaylar›n zemin haz›rlad›¤› fikrini destekler. Fakat
ras aktivasyonu tek bafl›na kansere progresyon için
yeterli de¤ildir (1).
Son 20 y›ld›r kolorektal kanserlerde kromozomal
anomaliler saptand›¤› bildirilmifltir ve son veriler
özellikle de 5q, 17p ve 18q kromozom lokalizasyonlar›ndaki allelik kay›plar›n major rolü oynad›¤›n›
göstermektedir. FAP’l› hastalarda 5. kromozomdaki
bir delesyon bu kromozomun uzun kolundaki (5q21)
APC geninin saptanmas›na neden olur (2, 3). APC
geninde somatik mutasyonlar sporadik kolorektal
kanserlerin ve adenomlar›n %60-80’inde ortaya ç›kmaktad›r. Bu genin inaktivasyonu kesintisiz hücresel
proliferasyon ve kolonda neoplazinin bafllang›c› için
gereklidir (1). 18. kromozomunun uzun kolu üzerindeki heterozigodite kayb› adenomdan kanser geliflmesinde geç olarak ortaya ç›kar ve bu mutasyon kötü prognozu gösterebilir. 18q bölgesinin kayb›n›n
DCC tümör supresör geninin inaktivasyonuna katk›da bulundu¤u düflünülmektedir (2). Kolorektal kanserlerde uzak metastazlar 17p ve 18q’nun yüksek
fraksiyonel allelik kay›p ve delesyonlar› ile anlaml›
olarak iliflkilidir (1).
Normal kolon epitelinin neoplastik transformasyonunda Wnt sinyal yolunun aktive oldu¤u san›lmaktad›r. Bunun sonucu APC veya beta katenin geninde
mutasyon oluflur (27). APC, β-katenine ba¤lanan ve
23
Tablo 2. Polipozis sendromlar›ndan sorumlu genler ve kal›t›m flekli
Sendrom
Gen
FAP
APC
HNPCC
MLH1
HNPCC
MSH2
HNPCC
MSH6
HNPCC
PMS2
Jüvenil polipozis SMAD4
Jüvenil polipozis ALK3
Yer
5q
3p
2P
2P
7P
18q
10q
Kal›t›m
OD
OD
OD
OD
OD
OD
OD
fosforilasyon ile y›k›m›na neden olan bir tümör süpresör gendir. Bu yüzden APC fonksiyonunun kayb›
β-katenin birikimine ve Wnt-Tcf sinyal yolu ile sürekli uyar›ma neden olur. Bu da sonras›nda artm›fl ve
düzensiz proliferasyona ve apoptoziste azalmaya yol
açar (1, 27).
DPC4 (SMAD4) inaktivasyonu kolorektal kanser
gelifliminde rol oynayabilecek di¤er bir tümör süpresör gendir. SMAD4 ve iliflkili bir gen olan SMAD2
mutasyonlar› baz› sporadik kolorektal kanserlerde
bildirilmifltir (1). Telomeraz aktivitesi hemen tüm
kanserlilerde mevcutken nadiren adenomatöz polip
gibi benign lezyonlarda veya normal dokuda bulunabilmektedir (2).
Kolorektal adenom-karsinom zincirinde genetik de¤iflikliklerin moleküler modeli ilk olarak Vogelstein
ve arkadafllar› taraf›ndan tan›mlanm›flt›r (28). Kromozom 17p üzerindeki tümör süpressör gen p53’ün
mutasyonu kolorektal karsinogenezde geç bir fenomen olarak görülür. Bu mutasyon kanserli vakalar›n
yaklafl›k %75’inde bulunur (2, 28).
p53 tümör supresör geni kolorektal kanserde yayg›n
olarak mutasyona u¤rar (3, 28 ). p53 geninin inaktivasyonu adenomdan karsinoma dönüflümde arac›l›k
edebilir. Protein afl›r› sal›n›m›n›n ölçülmesiyle
p53’ün rolünün belirlendi¤i erken kolorektal neoplazisi olan 157 hastan›n kat›ld›¤› bir çal›flmada, p53 sal›n›m› s›ras›yla, adenomatöz polip, insitu karsinom
ve intramukozal karsinomda %10.3, %21.7, ve
%34.9 bulundu. p53‘ü afl›r› salg›layan tümörlerin
%90’dan fazlas› distal kolon ve rektumda lokalizeydi. Ayr›ca bu çal›flmada erken kolorektal neoplazide
p53 afl›r› sal›n›m› alkol al›m›yla pozitif iliflkili bulun24
Fonksiyon
Wnt sinyal inhibisyonu
DNA tamir uygunsuzlu¤u
DNA tamir uygunsuzlu¤u
DNA tamir uygunsuzlu¤u
DNA tamir uygunsuzlu¤u
TGF-beta sinyali
TGF beta+BMP sinyali
Teflhis metodu
Linkage analizi
Linkage analizi
Linkage analizi
Aday geni
Aday geni
Linkage analizi
Linkage analizi
mufltu (28). Tablo-2’de polipozis sendromlar›ndan
sorumlu oldu¤u bilinen genler, kal›t›m flekilleri ve
teflhis metodlar› özetlenmifltir (3).
Son zamanlarda kolorektal kanser oluflumunda DNA
tamir genleri suçlanm›flt›r. HNPCC’de mismatch tamir genlerinde (MMR) germline mutasyonlar› vard›r. DNA mismatch tamir genlerinin %80’de
(hMSH2, hMLH1, HMSH6, PMS1 ve PMS2) germline mutasyonlar› vard›r. Belirlenen mutasyonlar›n
%90’› hMLH1 ve hMSH2’de ortaya ç›km›flt›r. Bunun sonucu DNA replikasyon hatalar› veya mikrosatellit instabilite (MSI) oluflabilir (38, 39). Bu hastalar›n tümörlerinin büyük k›sm› ve sporadik kolon kanserlilerin %10-15’i MSI sergiler (2). Mismatch tamir
gen mutasyonunun tip II TGF beta reseptör ve IGFII reseptör geninin inaktivasyonuna yol açt›¤› düflünülür (2). TGF-β yolunun tümör süpresse edici yolda önemli oldu¤unu ve bu yoldaki de¤iflikliklerin tümör geliflimine neden oldu¤unu destekleyen bir çok
kan›t mevcuttur (38).
Genomik instabilite bir hücrenin kanser hücresine
dönüflmesi için uygun bir durum oluflturmaktad›r. Bu
durum kolon kanserlerinin hepsinde olmasa da bir
ço¤unun gelifliminde s›k görülen bir mekanizmad›r.
Kromozomal instabilite (CIN), kromozom translokasyonlar› ve mikrosatellit instabilite kolon kanserlerinde s›kt›r. Kolon kanserlerinde MSI’n›n keflfi ile
genomik instabilitenin önemi aç›k hale gelmifltir (1).
B‹YOK‹MYASAL ve D‹⁄ER
DE⁄‹fi‹KL‹KLER
Metastaz, tümör hücrelerinin primer tümörden koptu¤u ve uzak bölgelerde ikinci bir odak oluflturduklar› çok evreli bir süreçtir. Primer tümördeki hücreler
Mart 2007
vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) arac›l›¤› ile damarlanarak primer tümörden koparlar. Bazal
membran› bozarak lenfatiklere ve dolafl›ma kat›l›rlar. Kan dolafl›m›nda kan komponentleri ve immün
sistem etkileflimini sürdürerek, bafll›ca karaci¤er olmak üzere uzak organlara tafl›n›rlar. Tümör hücreleri metastaz yapt›klar› organlarda spesifik etkileflimlerle hedef endotele yap›flarak ekstravaze olurlar ve
mikroçevre ile etkileflime girerek sekonder tümör
oda¤›n› olufltururlar (1).
A‹LESEL KOLON KANSER‹
Kolon karsinogenezinde genetik olaylar›n tan›mlanmas›nda son y›llarda çok h›zl› ilerlemeler olmufltur.
Bu bilginin oluflmas›n›n bafll›ca sebebi moleküler genetikteki ilerlemelerdir. Kolorektal kanserler herediter ve/veya sporadik tip olarak s›n›fland›r›lsa da, tüm
kanserlerin çeflitli derecelerde genetik bir zemini oldu¤unu kabul etmek daha uygun olacakt›r (40).
Genel populasyonda kolorektal kanserlere genetik
yatk›nl›k, sporadik adenom veya kolorektal kanserli
hastalar›n 1. derece yak›nlar›nda kolorektal kanserlerdeki 2-3 kat art›fl›n gösterilmesi ile desteklenir.
Kanser e¤er aile üyesinin 50 yafl›ndan küçük bir bireyinde ortaya ç›km›flsa risk daha da artar (1).
Buna göre ailesel kolon kanseri olan bireyler de¤iflik
bir genom ile do¤arlar. Sporadik kanser vakalar›nda
çevre çok say›da somatik mutasyonlara zemin haz›rlar. Familyal adenomatöz polipozis ve HNPCC kolorektal kansere predispozan iyi tan›mlanm›fl durumlard›r (27). Tüm kolorektal kanserlerin %15-20’si familyald›r. Bunlar aras›nda FAP %1’den az s›kl›kta
görülür. Ayn› zamanda Lynch sendromu olarak isim-
lendirilen HNPCC tüm kolorektal kanserli hastalar›n
%5-8 ni oluflturur (39-41).
Peutz Jegherz Sendromu ve juvenil polipozisin familyal formu ince ve kal›n barsak kanseri riskinde
art›flla iliflkili bulunmufltur. Bu hastalardaki hamartomlar›n %3-6’s›nda adenomatöz de¤ifliklik bildirilmifltir. Bunlarda kolon d›fl› karsinom %50-90 oran›nda görülür (1).
Kolon kanseri gelifliminde kal›t›m›n rolü kal›t›msal
polipozis sendromlar›nda (FAP, Gardner sendromu)
belirgindir. Bu sendromlar otozomal dominant olarak geçifl gösterir. Kolon d›fl› tümör olsun, olmas›n
kolonda yüzlerce, binlerce adenom varl›¤› ile karekterizedir. Adenomlar kanser ortaya ç›kmadan 10 y›l
önce geliflirler ve etkilenen bireylerin neredeyse hepsinde kolektomi yap›lmazsa kanser geliflir. HNPCC,
polipozisin olmad›¤› fakat adenomlardan kolon kanserlerinin geliflti¤i kal›t›msal bir hastal›kt›r (39-42).
Sonuç olarak, genetik de¤iflikliklerle yak›n iliflkili ve
büyük oranda adenom zemininde geliflti¤i belirlenmifl olan kolorektal kanserler toplumda çok s›k rastlanan kanserlerdir. Son y›llarda obezite, insülin direnci, visseral ya¤ dokusunda artma, adipoz dokudan
sal›nd›¤› belirlenen adiponektin, fiziksel aktivite azl›¤› ve vasküler endotelyal growth faktör gibi maddelerin kolorektal kanser oluflumu ve yay›l›m› ile yak›n iliflkili oldu¤u belirlenmifltir. Kolorektal kanserlerden sorumlu genetik faktörleri ve bunlar›n hücre
fonksiyonlar›n› nas›l etkiledi¤ini anlamak tedavi prati¤inde etkili olacakt›r. Yüksek riskli populasyonlar›n genetik belirteçlerle taranmas› ise kesin risk alt›ndaki gruplar› belirlemeye yard›mc› olacakt›r.
KAYNAKLAR
1.
Bresalier RS. Malignant neoplasms of the large intestine. Sleisen-
4.
Kana Wu, Walter C Willett, June M Chan, et al. A prospective
study on supplemental vitamin E intake and risk of colon cancer in
women and men. Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention 2002; 11: 1298-304.
5.
Nakaji S, Ishiguro S,Iwane S, Ohta M et al. The prevention of colon carcinogenesis in rats by dietary cellulose is greater than the
promotive effect of dietary lard as assessed by repeated endoscopic observation. The Journal of Nutrition 2004; 1935-8.
6.
Shike M, Winawer SJ, Greenwald PH: Primary prevention of colorectal cancer. Bull WHO 1990; 68: 377.
ger and Fordrand’s Gastrointestinal and Liver Disease Pathophysiology/diagnosis/management. 2004; 7th Edition: Section; 10,
Chapter: 155.
2.
Gryfe R, Swallo C, Bapat B, Redston M, et al. Molecular biology
of colorectal cancer. Curr Probl Cancer 1997; 21 (5): 233-300.
3.
Menck HR, Fremgen A, Winchester DP. Diagnosing colorectal
carcinoma clinical and molecular approaches. Cancer J Clin 1997;
47; 70-92.
GG
25
7.
Parkin DM, Whelen SL, Ferlay J, et a:. Cancer incidence in five
continents (IARC Sci. Series) Lyon, International Agency for Research on Cancer. 1997; Publ. No: 143.
25.
Sun BC, Zhao XL, Zhang SW, et al. Sulindac induces apoptosis
and protects against colon carcinoma in mice. World J Gastroenterol 2005; 14; 11(18): 2822-6.
8.
Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al: Physical activity,
obesity and risk for colon cancer and adenoma in men. Ann Intern
Med 1995; 122: 127.
26.
9.
Howe GR, Benitu E, Castelleto R, et al: Dietary intake of fiber and
decreased risk of cancer of the colon and rectum: Evidence from
combined analysis of 13 case-control studies. J Natl Cancer Inst
1992; 84: 1887.0
Slattery ML, Neuhausen SL, Hoffman M, Caan B. Dietary calcium, vitamin D, VDR genotypes and colorectal cancer. Int J Cancer 2004; 20; 111 (5): 750-6.
27.
10.
Le Marchand L, Hankin JH, Wilkens LR, Kolonel LN; Dietary fiber and colorectal cancer risk. Epidemiology 1997; 8(6): 658-65.
Koornstra JJ, Rijcken FEM, Oldenhuis CNAM, et al. Sulindac Inhibits beta–catenin expression in normal-appearing colon of
hereditary nonpolyposis colorectal cancer and familial adenomatous polyposis patiens. Cancer Epidemiology Biomarkers and
Prevention 2005; 14: 1608-12.
11.
Giovannuchi E. Insulin, Insulin-like growth factors and colon cancer; A review of the evidence, J Nutr 2001; 131; 3109-20.
28.
12.
Kikendall JW, Bowen PE, Burgess MB, et al: Cigarettes and alcohol as independent risk factors for colonic adenomas. Gastroenterology 1989; 97: 660.
Terrym MB, Neugut AI, Mansukhani M, waye Jet al. Tobacco, alcohol, and p53 overexpression in early colorectal neolasia. BMC
Cancer 2003; 3: 29.
29.
Kronberg O. Polyps of the large intestine. In: Gastroenterology
and Hepatology. Porro GB, Cremer M, Krejs G et al. Toronto
1999; 343.
30.
Michell RJ, Ferrington SM, Dunlop MG and H Campbell. Mismatch repair genes hMLH1 and hMSH2 and colorectal cancer.
Am J Epidemiol 2002; 156: 885-902.
31.
Eaden A, Abrams KR, Maybery JF. The risk of colorectal cancer
in ulcerative colitis: a metaanalysis. Gut 2001; 48: 526-35.
32.
Lakatos L, Mester G, Erdelyi Z, et al. Risk factors for ulcerative
colitis-associated colorectal cancer in a Hungrian cohort of
patients with ulcerative colitis; results of a population-based study.
Inflamm Bowel Dis 2006; 12:(3) 205-11.
33.
Banwich DR, Linchtenstein GR, Traber PG: Cancer in inflammatory bowel disease. Med Clin North Am 1994; 78: 1399-412.
34.
Otake S, Takeda H, Suzuki Y, Fukui t et al. Association of visceral fat accumulation and plasma adiponectin with colorectal adenoma: Evidence for Participation of Insulin Resistance, Clinical
Cancer Research 2005; 11, 3642-6.
35.
Wei EK, Giovannuchi E. Fuchs CS, Willett WC et al. Low plasma
adiponectin levels and risk of colorectal cancer in men: A prospective study. Journal of the National Cancer Institude, 2005; 97: 22.
36.
Keku TO, Lund PK, Glako J, Simmons JG et al. Insulin resistance, apoptosis and colorectal adenoma risk. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2005; 1489: 2076-81.
37.
Pollock CB, Shirasawa S, Sasazuki T et al. Oncogenic K-RAS is
recuired to maintain changes in cytoskeletal organisation adhesion
and motility in color cells. Cancer Res 2005; 65 (4), 1244-50.
38.
Chung DC, Rustgi AK. DNA mismatch repair and cancer. Gastroenterology 1995; 109: 685.
39.
Lynch HT and Chapelle AD. Genetic susceptibility to non poliposis colorectal cancer. J Med Genetic 1999; 36; 801-18.
13.
Baron JA, Sandler RS, Haile RW, et al: Folate intake, alcohol consumption, cigarette smoking and risk of colorectal adenomas. J
Natl Cancer Inst 1998; 90: 57.
14.
Giovannucci E. Epidemiologic studies of folate and colorectal neoplasia; areview J Nutr 2002; 132(8 Suppl): 2350-5.
15.
Grau MV, Baron JA, Sandler RS, Haile RW, Beach ML et al:
Vitamin D, calcium supplementation and colorectal adenomas;
results of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003; 95(23):
1765-71.
16.
Bostick RM, Potter JD, Sellers TA, et al: Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to incidence of colon cancer among
older women: The Iowa women’s health study. Am J Epidemiol
1993; 137: 1302.
17.
Kana Wu, Walter C Willett, Charles S, Fuchs, et al. Calcium intake and risk of colon cancer in women and men, Journal of the
National Cancer Institute 2002; 9.
18.
Alberts DS, Ritenbaugh C, Strong JA, et al: Randomized doubleblind, placebo-controlled study of wheat bran and calcium on fecal
bile acids in patients with resected adenomas of the colon. J Natl
Cancer Inst 1996; 88: 81.
19.
20.
21.
22.
Giovanucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, et al: Aspirin use and the
risk of colorectal cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med 1994; 121: 241.
Bresalier RS In search of a better aspirin: Suppression of intestinal
polyposis by targeted inhibition of cyclooxygenase-2. Gastroenterology 1997; 113: 1039.
Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL, et al: Suppression of intestinal polyposis in Apcδ716 knockout mice by inhibition of cyclooxygenase 2 (COX-2). Cell 1996; 87: 803.
Sansbury LB, Millikan RC, Schroder JC, Moorman PG et al. Use
of non steroidal antiinflammatory drugs and risks of colon cancer
in a population-based case-control study of African Americans
and whites. American Journal of Epidemiology 2005; 162: 6.
23.
Tsuji M, Dubois RN: Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide
synthase Cell 1995;(2) 83: 493.
24.
Sun Y, Tang XM, Half E, Kuo MT. Cyclooxygenose-2 overexpression reduces apoptotic susceptibility by inhibiting the cytochrome c dependent apoptotic pathway in human colon cancer cells.
Cancer Research 2002; 62: 6323-8.
26
40.
Ahnen DJ. Genetics of colon cancer. West J Med 1991; 154: 700-5.
41.
Rustgi AK Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis
syndromes. N Engl J Med 1994: 331: 1694.
42.
Rodriguiz-Bigas MD, Boland CR, Hamilton SR, et al. A National
cancer ›nstitute workshop on hereditary nonpolyposis colorectal
cancer syndrome: Meeting highlights and Bethesda guidelines. J
Natl Cancer Inst 1997; 89: 1758.
Mart 2007