Glokomlu ve Oküler Hipertansiyonlu Hastalarda Timolol

Glokomlu ve Oküler Hipertansiyonlu Hastalarda
Timolol-Dorzolamid ile Timolol-Brimonidin Sabit
Kombinasyonlarının Etkinlik ve Yan Etkilerinin Karşılaştırılması*
Comparison of the Efficacy and Adverse Effects of Timolol-Dorzolamid and TimololBrimonidine Fixed-Combinations in Glaucoma and Ocular Hypertension Patients
Taner KAR1, Ali AYDIN2, Ümit AYKAN3, Dilaver ERŞANLI4
Klinik Çalışma
Original Article
ÖZ
ABSTRACT
Amaç: Primer açık açılı glokomlu (PAAG) ve oküler hipertansiyonlu (OH) hastalarda topikal olarak kullanılan timolol
(%0.5)-dorzolamid (%2) (TD) ile timolol (%0.5)-brimonidin
(%0.2) (TB) sabit kombinasyonlarının göz içi basıncını (GİB)
düşürücü etkinliklerini ve yan etkilerini karşılaştırmak.
Purpose: To compare the intraocular pressure (IOP) lowering effect and adverse effects of 0.5% timolol-2% dorzolamid (TD) and 0.5% timolol-0.2% brimonidine (TB) fixedcombination in patients with primary open-angle glaucoma (POAG) or ocular hypertension (OH).
Gereç ve Yöntem: Glokom birimimizde PAAG ve OH tanısı ile takip edilen, en az altı aydan beri sadece TD kullanan 22 hastanın 44 gözü çalışmaya dahil edildi. TD kullanırken alınan son üç GİB ölçümlerinin ortalaması kaydedildi. İlaçsız bir aylık takipten sonra, bazal GİB ölçümleri alındı. Günde iki kez TB tedavisine geçilen hastalar iki
hafta ve dört hafta sonunda yan etkiler ve GİB açısından
değerlendirildiler. Bir eşel kullanılarak TD kullanılırken ve
TB’nin damlatılma sırasında gözde yarattığı lokal rahatsızlık da değerlendirildi.
Mateials and Methods: Forty-four eyes of 22 patients followed with the diagnosis of PAAG or OH and treated at least 6 months with only TD were enrolled to this study. The
mean of the last three IOP measurements recorded when
patients were using TD was calculated. After a month of
washout period without topical therapy, the baseline IOP
was measured. Then TB treatment was started 2 times daily. Follow-up visits were scheduled at 2nd and 4th weeks.
IOP was measured and adverse effects were observed in
these visits. Ocular discomfort with topical use of TB and
TD was evaluated using a scale.
Bulgular: Hastaların ortalama GİB ’ları TD kullanırken
16.62±2.50, ilaçsız dönem sonunda 23.20±1.79 ve TB
kullanırken 15.46±2.52 mmHg olarak saptandı. İstatistiksel olarak TB’ nin GİB’ nı anlamlı olarak düşürdüğü (p<
0.0001), TB ve TD’ nin GİB ‘nı düşürücü etkinlikleri arasında istatistiksel olarak düşük derecede anlamlı bir fark olduğu görüldü (p= 0.04). İlaçların gözde yarattığı lokal rahatsızlık hissi skorlaması; TD kullanırken 2.00±0.55, TB
kullanırken ise 1.20±0.41 olarak ölçüldü (p<0.001). TB’e
bağlı olarak üç hastada konjonktival hiperemi, beş hastada ağız kuruluğu ve bir hastada da geçici görme bulanıklığı ortaya çıktı.
Sonuç: Çalışmamızda TB sabit kombinasyonunun, PAAG ve
OH hastalarında TD kadar anlamlı düzeyde GİB düşüşü
sağladığını tespit ettik. Ayrıca TB, damlatma esnasında TD’
ye göre daha az rahatsızlık hissi vermektedir.
Anahtar Kelimeler: Timolol-dorzolamid sabit kombinasyonu, timolol-brimonidin sabit kombinasyonu, göz içi basıncı, glokom.
*
1234-
Results: Mean IOP measurement were 16.62±2.50 with TD,
15.46±2.52 with TB and 23.20±1.79 mmHg after washout period. TB fixed combination significantly reduced IOP
(p<0.0001). A low statistically significant difference was
observed between the mean IOP measurements obtained
with TD and TB (p=0.04). Ocular discomfort scores were
2.00±0.55 with TD and 1.20±0.41 with TB (p<0.001).
The side effects observed during the use of TB were conjunctival hyperemia in 3 patients, oral dryness in 5 patients
and temporary blurred vision in1 patient.
Conclusion: In this study, we observed that the fixed combination of TB has significantly reduced IOP as good as TD, in
patients with PAOG or OH. Also, TB was topically well tolerated with less ocular discomfort than TD.
Key Words: Timolol-dorzolamid fixed combination, timololbrimonidine fixed combination, intraocular pressure, glaucoma.
Glo-Kat 2009;4:226-229
Geliþ Tarihi : 05/10/2009
Received : October 05, 2009
Kabul Tarihi : 08/01/2010
Accepted : January 08, 2010
Bu çalışma 43. TOD Ulusal Kongresi’nde poster olarak sunulmuştur.
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Göz Hastalıkları Servisi, İstanbul, Asist. Dr.
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Göz Hastalıkları Servisi, İstanbul, Yrd. Doç. Dr.
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Göz Hastalıkları Servisi, İstanbul, Doç. Dr.
GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi, Göz Hastalıkları Servisi, İstanbul, Prof. Dr.
1-
M.D. Asistant Proffessor, GMMA Haydarpaşa Training Hospital, Department of
Ophthalmology İstanbul/TURKEY
KAR T., [email protected]
2M.D. Asistant Proffessor, GMMA Haydarpaşa Training Hospital, Department of
Ophthalmology İstanbul/TURKEY
AYDIN A., [email protected]
3M.D. Associate Professor, GMMA Haydarpaşa Training Hospital, Department of
Ophthalmology İstanbul/TURKEY
AYKAN Ü., [email protected]
4M.D. Professor, GMMA Haydarpaşa Training Hospital, Department of Ophthalmology
İstanbul/TURKEY
ERSANLI D., [email protected]
Correspondence: M.D. Asistant Professor, Ali AYDIN
GMMA Haydarpaşa Training Hospital, Department of Ophthalmology Üsküdar
İstanbul/TURKEY
Glo-Kat 2009;4:226-229
GİRİŞ
Göz içi basıncı (GİB) glokom hastalarında ilerleyici
görme alanı kaybı için primer risk faktörüdür.1 Bu nedenle GİB’nın düşürülmesi, glokom tedavisindeki en önemli hedeflerden birisidir. GİB’nın düşürülmesinin oküler hipertansiyonlu hastalarda glokom gelişmesini geciktirdiği
veya önlediği, glokomlu hastalarda ise görme alanı kayıplarındaki ilerlemeyi azalttığı gösterilmiştir.2-4 Glokom
hastalarında aköz hümörün yapımının azaltılması ve/
veya dışa akımının arttırılması ile GİB düşürülmeye çalışılmaktadır.  adrenerjik antagonistler ( blokörler), 
adrenerjik agonistler ve topikal karbonik anhidraz inhibitörleri glokom hastalarında sık kullanılmaktadır. Nonselektif  blokör timolol aköz hümör üretimini azaltarak,
 adrenerjik brimonidin aköz hümör üretimini azaltarak
ve üveoskleral yoldan dışa atımını arttırarak, dorzolamid
ise aköz hümörün üretimini azaltarak GİB’nı düşürürler.5
Glokom hastalarının çoğunda tek bir ilaç hedef GİB
seviyesini sağlamada yeterliyken, bazı hastalarda iki
veya daha fazla ilaç kullanımı gerekmektedir. Son yıllarda, birden fazla ilaç kullanan glokom hastalarında kullanmak üzere sabit ilaç kombinasyonları üretilmeye başlanmıştır. Bu ilaçların kullanımında başlıca amaç hasta
uyumunu artırmak ve maliyeti azaltmaktır. Ayrıca sabit
kombinasyonların sabit olmayan kombinasyonlara göre
GİB’ nı daha etkin düşürdüklerine dair yayınlar da vardır: timolol-dorzolamid (TD) ve timolol-brimonidin (TB)
sabit kombinasyonları, bu ilaçların tek tek kullanımına
göre GİB’ nı daha fazla düşürmektedirler.6-8
Bu çalışmamızda, ülkemizde kullanıma kısa bir süre
önce sunulan TB sabit kombinasyonunun GİB düşürücü
etkisini ve yan etkilerini primer açık açılı glokom (PAAG)
ve oküler hipertansiyonlu (OH) hastalarda değerlendirmeyi, ayrıca bu parametreleri TD sabit kombinasyonuyla
karşılaştırmayı amaçladık.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu prospektif çalışmaya servisimiz glokom biriminde erken dönem PAAG veya OH tanısıyla takip edilen ve
en az 6 aydır bilateral olarak sadece TD (Timolol %0.5
- dorzolamid %2 (Cosopt®, Merck and Co, Inc., USA))
kullanan 18 yaş üzerindeki gönüllü 22 hastanın 44 gözü
dahil edildi. Çalışma için lokal etik komitenin onayı alındı ve aydınlatılmış onam formu tüm gönüllülere imzalattırıldı. Tüm olgularda tam bir oftalmolojik muayene
yapıldı. Tüm GİB ölçümleri hep aynı Goldmann applanasyon tonometresiyle gerçekleştirildi. Glokom cerrahisi veya laser uygulaması hikayesi olan, retinal patolojileri olan, ilacını düzenli kullanmayan, son bir yılda görme
alanında ve glokom kliniğinde progresyonu olan, sekonder ya da kapalı açılı glokomu olan, 5 diyoptrinin üzerinde miyopi veya hipermetropisi olan, 3 diyoptrinin üzerinde astigmatizması olan, TD dışında glokom ilacı veya
GİB’ na etki edebilecek topikal steroid, midriatik kullanan, üveit ve alerjik konjonktivit gibi oküler inflamatuar
hastalığı olan hastalar çalışma dışında bırakıldı.
Aydın ve ark.
227
Hastaların TD kullanırken alınan son üç GİB değerinin ortalaması kaydedildi. Hastalardan TD sabit kombinasyonunu, ilacın sistemik dolaşımdan ve oküler dokulardan temizlenmesi için dört hafta süreyle bırakması istendi. Dört haftanın sonunda saat 8:00, 11:00 ve 14:00’da
olmak üzere üç kez GİB ölçülerek ortalama ilaçsız GİB
(bazal GİB) hesaplandı. Ölçümler alındıktan sonra günde iki kez TB (Timolol %0.5 - brimonidin %2 (Combigan,
Allergan Inc., USA)) tedavisi başlandı. Sonrasında, dört
haftalık kullanım sırasında ikinci hafta ve dördüncü haftanın sonunda hastalar kontrol muayenesine çağrıldı. Bu
muayenelerde saat 8:00, 11:00 ve 14:00’da olmak üzere üçer kez GİB ölçümü yapıldı. Bir ayın sonunda elde
edilen üç ölçümün ortalaması alınarak TB kullanımı sırasındaki ortalama GİB hesaplandı. Her kontrolde oküler ve sistemik yan etkiler sorgulandı. Hastalardan her iki
damlanın damlatma anında göze verdiği rahatsızlık hissini 1’den 4’e kadar bir ölçekte değerlendirmeleri istendi
(1=hiç rahatsızlık yok, 2=hafif batma, yanma ve rahatsızlık hissi, 3=orta düzeyde batma, yanma ve rahatsızlık
hissi, 4=şiddetli batma, yanma ve rahatsızlık hissi). TD
ve TB kullanımı sırasında elde edilen GİB ile ilaçsız bazal GİB ölçümleri, her iki ilaç kullanılırken saptanan lokal
rahatsızlık skorları paired samples t-test ile karşılaştırıldı.
Tüm istatistiksel analizler için ‘’SPSS for windows 10.0’’
programı kullanıldı.
BULGULAR
Yirmi iki hastanın 44 gözünde çalışma gerçekleştirildi. Hastaların 10’u (%45) erkek, 12’si (%55) kadındı.
Yaş ortalaması 65±15.24 yıl (20-83 yıl) olarak hesaplandı. Hastaların 20’sinde PAAG, 2’sinde OH mevcuttu.
Ortalama düzeltilmiş görme keskinliği Snellen eşeli ile
0.8±0.18 düzeyindeydi (Tablo 1).
Hastaların TD kullanırken, ilaçsız dönem sonunda ve TB kullanırken ölçülen ortalama GİB‘ları sırasıyla
16.62±2.50, 23.20±1.79 ve 15.46±2.52 mmHg olarak saptandı (Grafik) (Tablo 2). Ortalama bazal GİB‘nı
TB %33.3, TD ise %28.4 oranında düşürdü. İstatistiksel
olarak TB sabit kombinasyonunun GİB’nı anlamlı olarak düşürdüğü (p<0.0001), TB ve TD’nin GİB‘nı düşürücü etkinlikleri arasında istatistiksel olarak düşük derecede anlamlı bir fark olduğu görüldü (p=0.04), (Tablo
3). İlaçların damlatma esnasında gözde yarattığı lokal
rahatsızlık hissi skorlaması; TD kullanırken 2.00±0.55,
TB kullanırken ise 1.20±0.41 olarak ölçüldü (p<0.001).
Tablo 1: Çalışmaya alınan hastaların klinik özellikleri (n:22 ).
Yaş, yıl (ort.±SD)
Cinsiyet (erkek/kadın)
65±15.24
10/12
Glokom düzeyi (göz sayısı)
PAAG
Oküler hipertansiyon
20
2
Görme keskinliği (ort.±SD)
0.8±0.18
228
Glokomlu ve Oküler Hipertansiyonlu Hastalarda Timolol-Dorzolamid ile Timolol-Brimonidin...
Tablo 2: Hastalardan elde edilen göz içi basıncı, lokal
rahatsızlık hissi skoru ve ilaç yan etki bulguları (22 hasta, 44
göz).
Tablo 3: Elde edilen verilerin istatistiksel değerlendirmesi.
Karşılaştırılan parametreler
P* değeri
Göz İçi Basıncı (ort.±SD) (mmHg)
İlaçsız
Timolol-Dorzolamid komb.
Timolol-Brimonidin komb.
23.20±1.79
16.62±2.50
15.46±2.52
Göz İçi Basıncı
İlaçsız-TD
İlaçsız-TB
TD-TB
<0.0001
<0.0001
=0.04
Lokal Rahatsızlık skoru
Timolol-Dorzolamid komb.
Timolol-Brimonidin komb.
2.00±0.55
1.20±0.41
Lokal Rahatsızlık skoru
TD-TB
<0.001
Timolol-Brimonidin komb. yan etkileri*
Hiperemi, kaşıntı, sulanma
Ağız kuruluğu
Geçici görme bulanıklığı
3
5
1
*Ağız kuruluğu olan 5 hastanın 3’ünde aynı zamanda hiperemi,
kaşıntı ve sulanma da saptandı.
TB’e bağlı olarak beş hastada ağız kuruluğu, bu hastaların üçünde aynı zamanda konjonktival hiperemi, kaşıntı ve sulanma, ayrıca bir hastada da geçici görme bulanıklığı ortaya çıktı (Tablo 2). Çalışma sonunda yan etkiler
saptanan altı hasta ile eski ilacına dönmek isteyen gönüllülerde yeniden TD sabit kombinasyonuna geçildi.
TARTIŞMA
Genel olarak, glokom tedavisinin temel amacı; hastanın tahmin edilen yaşam süresi boyunca, normal faaliyetlerini engellemeden, kabul edilebilir bir maliyetle,
en az yan etkiyle ya da hiç yan etki olmadan bireyin ihtiyaçlarını karşılayacak düzeyde görme fonksiyonunun korunmasıdır. Glokomun olası tedavi şekilleri arasında GİB
düşüşü, oküler kan akımının iyileştirilmesi ve nöron korunması bulunmaktadır. Günümüzde görme fonksiyonunu koruma konusunda etkisi kanıtlanmış tek tedavi yöntemi GİB’nın düşürülmesidir.9
Erken glokom çalışmasına (Early Manifest Gaucoma Trial) göre GİB’ndaki her 1 mmHg düşüş glokom
ilerleme riskini %10 azaltmaktadır.10 Ayrıca ileri glokomda girişim çalışmasında (Advanced Glaucoma Intervention Study) glokom hastalarında GİB’nın sürekli 18 mmHg
altında tutulmasının glokomatöz görme alanı kayıplarını azalttığı bildirilmiştir.2 Glokom tedavisinde ilk hedef
GİB’nda %20-30 azalma sağlamaktır.11 Oküler hipertansiyonda ise bu hedefin GİB’nda en az %20 düzeyinde
Grafik: Timolol-dorzolamid (TD) ve Timolol-brimonidin (TB) sabit kombinasyonları kullanılırken ve ilaçsız bazal olarak ölçülen ortalama göz
içi basınçları (GİB).
* paired samples t-test, TD: Timolol-Dorzolamid, TB: TimololBrimonidin sabit kombinasyonu.
bir azalma olması gerektiği bildirilmiştir.3 Hastaların bir
bölümünde hedef GİB’nın ulaşmak için bir ilaç yeterliyken diğerlerinde iki veya daha fazla ilaç tedavisi gerekmektedir. Oküler hipertansiyon tedavi çalışmasına (The
Ocular Hypertension Treatment Study) göre hastaların
%40’ında GİB’nda %20’lik düşüş sağlamak için birden
fazla ilaç gereklidir.3 Diğer bir çalışmaya göre hastaların
%75’de 2 yıl sonra 2 veya daha fazla ilaç kullanımı gerekmektedir.12-13 Bu durum sabit ilaç kombinasyonlarının
kullanımını gündeme getirmiştir.
Günümüzde -blokörlerin, selektif -agonistler,
topikal karbonik anhidraz inhibitörleri ve prostaglandin analogları ile kombinasyonları mevcuttur. Timolol
%0.5’in; dorzolamid %2 (Cosopt®, Merck and Co, Inc.),
latanoprost %0.005 (Xalacom®, Pharmacia Inc.), brimonidin %2 (Combigan, Allergan Inc.), travoprost %0.004
(Duotrav®, Alcon Inc.) ve bimatoprost %0.03 (Ganfort®,
Allergan Inc.) ile kombinasyonları bilinen sabit kombinasyon ilaçlardır.14 İlaçların kombine edilmelerinin birçok faydası söz konusudur. Öncelikle hasta uyumunu
artırmaktadırlar. Ayrıca damla sayısı azaltılarak maliyet
düşürülmektedir. Birden fazla damlanın ardı sıra göze
damlatılmasıyla oluşan yıkama etkisi (wash out effect) de
engellenmektedir. Göze giren prezervan madde miktarı azalmakta, böylece oküler yüzey inflamasyonu azalmaktadır. 15-16
Biz bu çalışmamızda TD ve TB sabit kombinasyonlarının GİB’nı etkili bir biçimde düşürdüğünü gördük
(p<0.0001). Ortalama bazal GİB‘nda TB %33.3, TD
ise %28.4 oranında düşüş sağlamıştır. Hatanaka ve arkadaşları; 210 hasta üzerinde TD ve TB’in etkilerini ve
yan etkilerini karşılaştırdıkları çalışmada, TB’in ortalama GİB’nda %30.6 TD’nin %29.6 düşüş sağladığı sonucunu elde etmişlerdir.17 Arcieri ve arkadaşları; yüksek
GİB olan hastalarda aynı iki sabit kombinasyonun etkilerini ve yan etkilerini karşılaştırdıkları çalışmalarında, her
iki ilacın GİB’nı düşürmede benzer düzeyde etkili olduğu
sonucunu elde etmişlerdir.18 Diğer bir çalışmada TB’nin
glokom hastalarında GİB’nı etkin olarak düşürdüğü, iyi
tolere edildiği ve güvenli olduğu gösterilmiştir.19
Çalışmamızda TB sabit kombinasyonunun 20 hastanın 14’ünde (%70) iyi tolere edildiği saptandı. İlaçların damlatma esnasında gözde yarattığı lokal rahatsızlık hissi TD kullanan hastalarda daha yüksek olarak
Glo-Kat 2009;4:226-229
bulundu (p=<0.001). TB’e bağlı olarak üç hastada konjonktival hiperemi (%14.2), beş hastada ağız kuruluğu (%23.8) ve bir hastada da geçici görme bulanıklığı
(%4.7) ortaya çıktı. Hatanaka ve ark. yaptıkları çalışmada iki ilaç arasında yan etkiler açısından anlamlı fark olmadığı fakat TB’nin daha fazla alerjik yan etkilere sebep
olabileceği sonucunu elde etmişlerdir.17 Arcieri ve ark.
yaptığı çalışmada da iki ilaç arasında yan etkiler açısından anlamlı fark bulunmadığı fakat TD’in anlamlı derecede daha fazla batma hissine sebep olduğu sonucunu
elde etmiştir.18 Sherwood ve ark. timolol-brimonidin sabit
kombinasyonu ile timolol ve brimonidin monoterapisini
karşılaştırdıkları çalışmada, TB’nin brimonidin monoterapisinden daha iyi, timolol monoterapisinden ise daha
kötü tolere edildiği sonucu elde edilmiştir.20 Yine TD ve
TB’nin oküler uygulama rahatlığını araştıran bir çalışmada da TB’nin TD’e göre anlamlı derecede gözde daha az
rahatsızlık oluşturduğu gösterilmiştir.21 Bunlardan farklı olarak timolol-latanoprost sabit kombinasyonu (TL) ile
sabit olmayan timolol ve brimonidinin kombinasyonunu
karşılaştıran bir çalışmada TL’un GİB’nı anlamlı derecede daha etkili düşürdüğü ve daha iyi tolere edildiği sonucunun elde edildiği bildirilmiştir.22
Çalışmamızda gönüllü sayımızın az olmasına karşın, hem GİB düşürücü etkinlik, hem de yan etkiler açısından yukarıdaki çalışmalar ile benzer sonuçlar elde ettik.
Sonuç olarak PAAG ve OH’ lu hastalarda TB sabit kombinasyonu TD sabit kombinasyonu kadar etkili GİB düşüşü sağlamaktadır. TB damlatma esnasında TD’e göre
daha az rahatsızlık hissi vermektedir. Ancak, ilacın içerdiği brimonidin nedeniyle olguların yaklaşık %15-30’unda
görülen alerjik reaksiyonlar ve ağız kuruluğu gibi yan etkiler bazen ilacın bırakılmasını gerektirecek kadar ciddi
olabilmektedir.
Aydın ve ark.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
KAYNAKLAR/REFERENCES
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Cioffi GA, Durcan FJ, Girkin CA, et al.: Glaucoma. In Skuta GL,
Cantor LB, Weiss JS: Basic and Clinical Science Course AAO,
San Fransisco, CA, 2008;10:17-31.
The AGIS Investigators.: The advanced glaucoma intervention
study (AGIS) 7: The relationship between control of intraocular
pressure and visual field deterioration. Am J Ophthalmol. 2000;
130:429-440.
Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al.: The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical medication delays or prevents the onset of primary openangle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120:701-771.
Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group (CNTG):
Comparison of glaucomatous progression between untreated
patients with normal-tension glaucoma and patients with therapeutically reduced intraocular pressures. Am J Ophthalmol.
1998;126:487-497.
Gross RL.: Current medical management of glaucoma. In Yanoff
M, Duker JS: Ophthalmology 2 nd edition, Mosby, St.Louis, MO.
2004;12:1543-1552.
Arici MK, Sayici M, Toker M, et al.: A short term study of the additive effect of timolol and brimonidine on intraocular pressure.
Eye. 2002;16:39-43.
20.
21.
22.
229
Yuksel N, Altintas O, Karabas L, et al.: The short-term effect of
adding brimonidine 0.2% to timolol treatment in patients with
open-angle glaucoma. Ophthalmologica. 1999; 213:228-233.
Larsson LI.: Aqueous humor flow in normal human eyes treated
with brimonidine and timolol, alone and in combination. Arch
Ophthalmol. 2001;119:492-495.
Grehn F, Hollo G, Lachtar Y, et al.: General principles of glaucoma treatment. In Traverso CE: Terminology and guidelines for
glaucoma, 2 nd edition, Editrice Dogma®S.r.l., Savona, Italy.
2004;3:3-3.
Heijl A, Leske C, Bengtsson B, et al.: Early Manifest Glaucoma
Trial Group. Reduction of intraocular pressure and glaucoma
progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch
Ophthalmol. 2002;120:1268-1279.
Cioffi GA, Durcan FJ, Girkin CA, et al.: Glaucoma. In Skuta GL,
Cantor LB, Weiss JS: Basic and Clinical Science Course AAO,
San Fransisco, CA. 2008;10:167-186.
Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW, et al,: CIGTS Study Group.
Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma
Treatment Study comparing initial treatment randomised to medications or surgery. Ophthalmol. 2001;108:1943-1953.
Kobelt-Nguyen G, Gerdtham UG, Alm A.: Costs of treating primay open angle glaucoma and ocular hypertension:a retrospective, observational two-year chart review of newly diagnosed
patients in Sweden and the United States. J Glaucoma. 1998;
7:95-104.
Fechtner RD, Realini T.: Fixed combinations of topical glaucoma
medications. Curr Opin Ophthalmol. 2004;15:132-135.
Chrai SS, Makoid MC, Eriksen SP, et al.: Drop size and initial dosing frequency problems of topically applied ophthalmic drugs. J
Pharm Sci. 1974;63:333-338.
Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, et al.: Adverse effects of topical anti-glaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112:1446-1454.
Hatanaka M, Grigera DE, Barbosa WL, et al.: An eight-week,
multicentric, randomized, interventional, open-label, phase 4,
parallel comparison of the efficacy and tolerability of the fixed
combination of timolol maleate 0.5%/brimonidine tartrate 0.2%
versus fixed combination of timolol maleate 0.5%/dorzolamide
2% in patients with elevated intraocular pressure. J Glaucoma.
2008;17:674-679.
Arcieri ES, Arcieri RS, Pereira AC, et al.: Comparing the fixed
combination brimonidine-timolol versus fixed combination
dorzolamide-timolol in patients with elevated intraocular pressure. Curr Med Res Opin. 2007;23:683-689.
Thelen U, Buchholz P, Kimmich F.: Treatment of patients with primary open-angle glaucoma with a fixed combination of brimonidine 0.2%/timolol 0.5%: multicenter, open-label, observational
study in Germany. Curr Med Res Opin. 2009;25:1003-1009.
Sherwood MB, Craven ER, Chou C, et al.: Twice-daily 0.2% brimonidine-0.5% timolol fixed-combination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in patients with glaucoma or
ocular hypertension: a 12-month randomized trial. Arch Ophthalmol. 2006;124:1230-1238.
Chan K, Testa M, McCluskey P.: Ocular comfort of combination glaucoma therapies: brimonidine 0.2%/timolol 0.5% compared with dorzolamide 2%/timolol 0.5%. J Ocul Pharmacol Ther.
2007;23:372-376.
García-Sánchez J, Rouland JF, Spiegel D, et al.: A comparison of
the fixed combination of latanoprost and timolol with the unfixed
combinationof brimonidine and timolol in patients with elevated
intraocular pressure. A six month, evaluator masked, multicentre
study in Europe. Br J Ophthalmol. 2004;88:877-883.