TM TERM - İstanbul Tıp Fakültesi
advertisement
5/22/2014 Neoplazilerin Genel Özellikleri TÜMÖR BİYOLOJİSİ HÜCRE KİNETİĞİ Doç. Dr. Yasemin Özlük Anaplazi-Diferansiyasyon Kaybı Çoğalma-Büyüme Hızı Değişiklikleri Lokal İnvazyon Metastaz Displazi ise epitel hücresinin neoplastik hücreler gibi anaplazi bulguları taşımasıdır, ancak displazide bu tür hücreler epitel içinde sınırlıdırlar, bazal membranı aşmazlar (hafif-orta-ağır) Tüm epitel tabakasının displazik olması, yani epitelin tümüyle anaplastik hücrelerden oluşmasına karsinoma in situ ya da intraepitelyal karsinom denir Diferansiasyon ve anaplazi Anaplazi aslında diferansiasyonun olmayışını ifade eder Pleomorfizm (polimorfizm) Nükleus/Sitoplazma oranı artışı Hiperkromazi Nükleol genişlemesi Tümör DİSPLAZİ dev hücreleri İN SİTU KARSİNOM İNVAZİV KARSİNOM Lokal İnvazyon Mikroskopide invazyon: örneğin epitel tabakasının aşılması, bazal membranın anaplastik hücrelerce yırtılıp, bu hücrelerin stromaya kümeler halinde ya da izole olarak girmesi olarak ifade edilir İnvaziv karsinom= in situ karsinom seviyesini aşan bir karsinom İnvazyon, metastazdan sonra en değerli malignite kriteridir 1 5/22/2014 Metastaz Metastaz; tümör hücrelerinin asıl kitle ile bağlantısını koparıp başka bir doku/organ içinde yeniden kolonize olması demektir Metastaz en önemli (değerli) malignite kriteridir Solid tümör olan vakaların yaklaşık %30’unda tanı konduğu anda uzak mikrometastazlar bulunmaktadır Neoplazilerin Doğal Seyri Neoplastik transformasyon Transforme hücrenin çoğalması Lokal invazyon Metastaz Neoplastik Lezyonun İçeriği X1 X2 Neoplastik lezyon Zigot Neoplastik Lezyon Monoklonal midir ? X3 Y X1 X3 X1 X3 Tek tip hücrenin (transforme kök hücre) X1 X3 X1 X3 X1 X3 kontrolsüz çoğalması ile oluşur X1 X3 Neoplastik transformasyon X1 X3 X1 X3 X1 X3 X1 X3 X1 X3 X1 X3 X1 X3 X1 X3 X1 X3 Tek tip hücreden meydana gelir ???? X1 X3 Neolastik Lezyon Monoklonal midir Neolastik Lezyon Monoklonal midir X kromozomu üzerinde yer alan G6PD geni ve izoenzim formları ile ilgili çalışmalar RFLP yöntemi ile X kromozom incelemeleri KML de bcr-abl geni NHL larda TCR ve Ig genleri X1 X3 X1 X3 X1 X3 Neoplastik lezyon bir adet transforme hücrenin çoğalması sonucu gelişir ve bu nedenle Evet, Monoklonaldir. Aksi notaMultifokal neoplaziler olabilir, bu nedenle oligoklonalite de söz konusu olabilir 2 5/22/2014 Neoplastik Lezyon M Tam diff. G1 G2 G0 Apoptoz Hücre ölümü Tam diff. • Tek hücreden kaynaklanan • Tek tip hücreden oluşan • Standart makina düzeni ile çoğalan hücreler topluluğudur Tüm siklus süresi 20-72 saat S G0 ve G1 S G2 2n 2n-4n 4n Hipotezini sorgulayalım 1 hücre yaklaşık 10μm Klinikte farkına varılan 1 cm lik bir tümör 10 bölünme periodu daha geçirirse Bir tümörün klinikte fark edilme boyutu 1 cm Yani 72x10 = 720 saat = 30 gün sonra 10 cm ye ulaşmalı 1cm büyüklüğünde bir tümör oluşumu için 109 hücre 109 hücreye ulaşmak için ana hücreden sonra Klinik gözlemler ise tümörlerde bu tür hızlı bir büyümenin söz konusu olmadığını gösteriyor. 30 bölünme periodu gerekiyor 30x72 saat=2160 saat=90 gün Standart hızda düzenli bir çoğalma söz konusu değilse nasıl bir çoğalma şekli söz konusudur? Neoplastik lezyonlar, standart makina düzeninde çoğalan hücreler topluluğu değildir!! Neden normal dokularda hücre sayısı sınırlı, dokunun volümü sabit kalıyor, buna karşı Çoğalma hızının ölçülmesi ve karşılaştırılması için Doubling time parametresi kullanılmaktadır. neoplazilerde hücre sayısı ve doku volümü giderek artıyor? Doubling time nedir? Bu farkın nedeni nedir? 3 5/22/2014 1- Neoplastik hücrelerdeki hücre siklus süresi normal hücrelere göre kısadır, bu nedenle neoplastik hücrelerde doubling time normal hücrelere göre kısalmıştır. Bu hipotez geçerli değildir. Normal hücrelerde, hızlı ve yavaş büyüyen neoplazilerde hücre siklus süreleri belirgin farklılıklar göstermemektedir! 2- Proliferasyon ve dinlenme evresindeki hücrelerin oranı önemlidir. Bir hücre popülasyonundaki hücrelerin tamamı aynı anda çoğalma evresinde bulunmaz !!! Hücrelerin bir kısmı, değişik süreler boyunca dinlenme evresinde bulunur. Growth Fraction, Proliferatif İndeks G1-G0 fazındaki hücreler dinlenme halindeki hücreler olarak adlandırılır S-G2M fazlarındaki hücrelerin toplamı, çoğalmakta olan hücreleri yani proliferasyon havuzundaki hücreleri belirtir Hücre kinetiği ile ilgili tüm olayları GF-PI ile açıklayabiliyor muyuz ? S+G2+M fazındaki hücre sayısı / Tüm hücre sayısı X 100 = GF veya PI GF u yüksek bir hücresel populasyon GF u düşük bir hücresel popülasyona göre daha hızlı büyüyecektir Şimdiye kadar hep hücre kazanımı üzerinde duruldu Hücre kazanımının karşıtı Normal barsak epitel hücrelerinde GF...........................................%16 Solid tümörlerin çoğunda GF.........................................................%2-8 Nadir bazı neoplazilerde (NHL, Lösemi) GF.................................%20-30 O halde büyüme hızına etki eden GF/PI dışında başka bir parametre daha vardır. HÜCRE KAYBI tartışma dışı kaldı Hücre kazanımı MİTOZ ile olur Hücre kaybı ise APOPTOZ ve NEKROZ ile gerçekleşir. 4 5/22/2014 Özetle MİTOZ 1- Neoplastik lezyon, devamlı ve düzenli çoğalan homojen bir popülasyon değildir. APOPTOZ NEKROZ Büyüme Hızının Belirlenmesinde Kullanılan Yöntemler GF nun belirlenmesi Mitoz sayımı TLI, Brd LI Akım sitometri Hücre siklus proteinleri Apoptotik indeksin belirlenmesi Apoptotik cisimcik Bax, bcl-2, Fas Elektroforez Nick translation 2- Hücre siklus süresi; normal hücrelerde, selim veya habis neoplastik hücrelerde farklılıklar göstermez. 3- Hücresel popülasyonların “doubling time” larının farklı olması a- GF(PI) b- Apoptotik-nekrotik indekslerin farklı olması ile açıklanabilir. Hücre Siklus Proteinleri PCNA: G0 dışında tüm fazlar Ki-67: G1 in bir kısmı, S, G2, M TLI, Brd LI: S fazı Cycline B1: G2 Cycline B2: Kısmen G2 ve M CKDK proteinleri Neoplastik olay dinamik bir süreçtir Statik bir olay değildir !!! Tek hücreden, transforme neoplastik ana hücreden kaynaklanan neoplastik hücre popülasyonu, zamanla genotipik ve fenotipik değişikliklere uğrar, bazı özellikler açısından birbirinden farklı hücre grupları (neoplastik subklonlar) gelişir. Her özellik için subklonlar oluşabileceği gibi büyüme hızı açısından da birbirinden farklı subklonlar meydana gelir. “Doubling time” ı kısa olan subklon bu özelliğini yeterli bir süre devam ettirebilirse, diğer klonlara karşı sayıca üstün hale gelip ortama hakim olabilir. 5 5/22/2014 Modern Tıp Uygulamaları Yaşlı Tümörler İle Uğraşmaktadır Neoplastik Lezyonun Büyüme Hızına Etkili Faktörler Neoplastik lezyonlar subklinik dönemde genellikle hızlı büyürler. Yaşlandıkça Doubling time uzar, büyüme yavaşlar. Neoplastik hücrenin kendi iç dinamikleri Hücre siklus kontrol mekanizmaları Apoptoz mekanizmaları Konağa ait özellikler Vaskülarizasyon Hormonal etkenler İmmün yanıt 6
