TM TERM - İstanbul Tıp Fakültesi

5/22/2014
Neoplazilerin Genel Özellikleri
TÜMÖR BİYOLOJİSİ
HÜCRE KİNETİĞİ
Doç. Dr. Yasemin Özlük

Anaplazi-Diferansiyasyon Kaybı

Çoğalma-Büyüme Hızı Değişiklikleri

Lokal İnvazyon

Metastaz

Displazi ise epitel hücresinin neoplastik hücreler gibi
anaplazi bulguları taşımasıdır, ancak displazide bu tür
hücreler epitel içinde sınırlıdırlar, bazal membranı
aşmazlar (hafif-orta-ağır)

Tüm epitel tabakasının displazik olması, yani epitelin
tümüyle anaplastik hücrelerden oluşmasına karsinoma in
situ ya da intraepitelyal karsinom denir
Diferansiasyon ve anaplazi

Anaplazi aslında diferansiasyonun olmayışını ifade eder
 Pleomorfizm (polimorfizm)
 Nükleus/Sitoplazma oranı
artışı
 Hiperkromazi
 Nükleol genişlemesi
 Tümör
DİSPLAZİ
dev hücreleri
İN SİTU
KARSİNOM
İNVAZİV
KARSİNOM
Lokal İnvazyon

Mikroskopide invazyon: örneğin epitel tabakasının
aşılması, bazal membranın anaplastik hücrelerce yırtılıp,
bu hücrelerin stromaya kümeler halinde ya da izole
olarak girmesi olarak ifade edilir

İnvaziv karsinom= in situ karsinom seviyesini aşan bir
karsinom

İnvazyon, metastazdan sonra en değerli malignite
kriteridir
1
5/22/2014
Metastaz

Metastaz; tümör hücrelerinin asıl kitle ile bağlantısını
koparıp başka bir doku/organ içinde yeniden kolonize
olması demektir

Metastaz en önemli (değerli) malignite kriteridir

Solid tümör olan vakaların yaklaşık %30’unda tanı
konduğu anda uzak mikrometastazlar bulunmaktadır
Neoplazilerin Doğal Seyri
Neoplastik transformasyon
 Transforme hücrenin çoğalması
 Lokal invazyon
 Metastaz

Neoplastik Lezyonun İçeriği

X1 X2
Neoplastik lezyon
Zigot
Neoplastik Lezyon
Monoklonal midir ?
X3 Y
X1 X3
X1 X3
Tek tip hücrenin (transforme kök hücre)
X1 X3
X1 X3
X1 X3
kontrolsüz çoğalması ile oluşur
X1 X3
Neoplastik
transformasyon
X1 X3
X1 X3
X1 X3
X1 X3
X1 X3
X1 X3
X1 X3
X1 X3
X1 X3
Tek tip hücreden meydana gelir ????
X1 X3
Neolastik Lezyon
Monoklonal midir
Neolastik Lezyon
Monoklonal midir
X kromozomu üzerinde yer alan G6PD
geni ve izoenzim formları ile ilgili
çalışmalar
 RFLP yöntemi ile X kromozom
incelemeleri
 KML de bcr-abl geni
 NHL larda TCR ve Ig genleri


X1 X3
X1 X3
X1 X3
Neoplastik lezyon bir adet transforme
hücrenin çoğalması sonucu gelişir ve bu
nedenle
 Evet, Monoklonaldir.
 Aksi notaMultifokal neoplaziler olabilir,
bu nedenle oligoklonalite de söz konusu
olabilir
2
5/22/2014
Neoplastik Lezyon
M
Tam diff.
G1
G2
G0
Apoptoz
Hücre ölümü
Tam diff.
•
Tek hücreden kaynaklanan
•
Tek tip hücreden oluşan
•
Standart makina düzeni ile çoğalan
hücreler topluluğudur
Tüm siklus süresi 20-72 saat
S
G0 ve G1
S
G2
2n
2n-4n
4n
Hipotezini sorgulayalım
1 hücre yaklaşık 10μm
Klinikte farkına varılan 1 cm lik bir tümör
10 bölünme periodu daha geçirirse
Bir tümörün klinikte fark edilme boyutu 1 cm
Yani 72x10 = 720 saat = 30 gün sonra
10 cm ye ulaşmalı
1cm büyüklüğünde bir tümör oluşumu için 109 hücre
109 hücreye ulaşmak için ana hücreden sonra
Klinik gözlemler ise tümörlerde bu tür hızlı bir büyümenin
söz konusu olmadığını gösteriyor.
30 bölünme periodu gerekiyor
30x72 saat=2160 saat=90 gün
Standart hızda düzenli bir çoğalma söz konusu
değilse nasıl bir çoğalma şekli söz konusudur?
Neoplastik lezyonlar, standart makina düzeninde
çoğalan hücreler topluluğu değildir!!
Neden normal dokularda hücre sayısı sınırlı,
dokunun volümü sabit kalıyor,
buna karşı
Çoğalma hızının ölçülmesi ve karşılaştırılması için
Doubling time parametresi kullanılmaktadır.
neoplazilerde hücre sayısı ve
doku volümü giderek artıyor?
Doubling time nedir?
Bu farkın nedeni nedir?
3
5/22/2014
1- Neoplastik hücrelerdeki hücre siklus süresi
normal hücrelere göre kısadır,
bu nedenle neoplastik hücrelerde
doubling time normal hücrelere göre kısalmıştır.
Bu hipotez geçerli değildir.
Normal hücrelerde,
hızlı ve yavaş büyüyen neoplazilerde
hücre siklus süreleri
belirgin farklılıklar göstermemektedir!
2- Proliferasyon ve dinlenme evresindeki
hücrelerin oranı önemlidir.
Bir hücre popülasyonundaki hücrelerin tamamı
aynı anda çoğalma evresinde bulunmaz !!!
Hücrelerin bir kısmı, değişik süreler boyunca
dinlenme evresinde bulunur.
Growth Fraction, Proliferatif İndeks
G1-G0 fazındaki hücreler dinlenme halindeki hücreler
olarak adlandırılır
S-G2M fazlarındaki hücrelerin toplamı,
çoğalmakta olan hücreleri yani
proliferasyon havuzundaki hücreleri
belirtir
Hücre kinetiği ile ilgili tüm olayları
GF-PI ile açıklayabiliyor muyuz ?
S+G2+M
fazındaki
hücre sayısı
/
Tüm hücre
sayısı
X
100 =
GF veya PI
GF u yüksek bir hücresel populasyon
GF u düşük bir hücresel popülasyona göre
daha hızlı büyüyecektir
Şimdiye kadar hep hücre kazanımı üzerinde duruldu
Hücre kazanımının karşıtı
Normal barsak epitel hücrelerinde GF...........................................%16
Solid tümörlerin çoğunda GF.........................................................%2-8
Nadir bazı neoplazilerde (NHL, Lösemi) GF.................................%20-30
O halde büyüme hızına etki eden
GF/PI dışında başka bir parametre daha vardır.
HÜCRE KAYBI tartışma dışı kaldı
Hücre kazanımı MİTOZ ile olur
Hücre kaybı ise APOPTOZ ve NEKROZ
ile gerçekleşir.
4
5/22/2014
Özetle
MİTOZ
1- Neoplastik lezyon, devamlı ve düzenli çoğalan
homojen bir popülasyon değildir.
APOPTOZ
NEKROZ
Büyüme Hızının Belirlenmesinde
Kullanılan Yöntemler

GF nun belirlenmesi
Mitoz sayımı
TLI, Brd LI
Akım sitometri
Hücre siklus proteinleri

Apoptotik indeksin
belirlenmesi
Apoptotik cisimcik
Bax, bcl-2, Fas
Elektroforez
Nick translation
2- Hücre siklus süresi; normal hücrelerde, selim veya
habis neoplastik hücrelerde farklılıklar göstermez.
3- Hücresel popülasyonların “doubling time” larının
farklı olması
a- GF(PI)
b- Apoptotik-nekrotik indekslerin
farklı olması ile açıklanabilir.
Hücre Siklus Proteinleri
PCNA: G0 dışında tüm fazlar
Ki-67: G1 in bir kısmı, S, G2, M
TLI, Brd LI: S fazı
Cycline B1: G2
Cycline B2: Kısmen G2 ve M
CKDK proteinleri
Neoplastik olay dinamik bir süreçtir
Statik bir olay değildir !!!
Tek hücreden, transforme neoplastik ana hücreden
kaynaklanan neoplastik hücre popülasyonu,
zamanla genotipik ve fenotipik değişikliklere uğrar,
bazı özellikler açısından birbirinden farklı hücre grupları
(neoplastik subklonlar) gelişir.
Her özellik için subklonlar oluşabileceği gibi
büyüme hızı açısından da birbirinden farklı subklonlar
meydana gelir.
“Doubling time” ı kısa olan subklon bu özelliğini yeterli
bir süre devam ettirebilirse, diğer klonlara karşı
sayıca üstün hale gelip ortama hakim olabilir.
5
5/22/2014
Modern Tıp Uygulamaları
Yaşlı Tümörler İle Uğraşmaktadır
Neoplastik Lezyonun
Büyüme Hızına Etkili Faktörler
Neoplastik lezyonlar subklinik dönemde genellikle hızlı büyürler.
Yaşlandıkça Doubling time uzar, büyüme yavaşlar.
Neoplastik hücrenin kendi iç dinamikleri
Hücre siklus kontrol mekanizmaları
Apoptoz mekanizmaları
Konağa ait özellikler
Vaskülarizasyon
Hormonal etkenler
İmmün yanıt
6