giriş ve amaç - İstanbul İl Sağlık Müdürlüğü

T.C.
Sağlık Bakanlığı
İstanbul Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği
Klinik Şefi: Dr. Müferet Ergüven
UZUN SÜRELİ METOTREKSAT TEDAVİSİ ALAN JÜVENİL
İDİYOPATİK ARTRİTLİ ÇOCUKLARDA FOLİK ASİT DESTEĞİNİN
PLAZMA TOTAL HOMOSİSTEİN DÜZEYİNE ETKİSİ
(UZMANLIK TEZİ)
Dr. Emine Nida KARYAĞAR
İSTANBUL 2006
1
ÖNSÖZ
Hastanemizde eğitimin ve bilimsel çalışmaların düzenli bir şekilde yürütülmesi için
gerekli ortamı sağlayan Sn. Başhekim Doç Dr. Rafet Yiğitbaşı’na,
Uzmanlık eğitimim boyunca çalışma temposu, enerjisi, bilgi ve tecrübeleri ile örnek
aldığım, hastalık sürecimde, tezimin hazırlık ve çalışma aşamalarında yalnızca öğrencisi
olarak değil, bir yakını kadar emeğini ve desteğini esirgemeyen Kliniğimizin Şefi Sn. Dr.
Müferet Ergüven’e,
Disiplini, anlayışı ve sabrıyla örnek olan, kliniğimizin değerli başhekim yardımcısı ve
onkoloji uzmanı Sn. Dr. Asım Yörük’e,
Eğitimime olan katkılarından dolayı Şef Yard. Dr. Olcay Yasa’ya ve birlikte çalışma
fırsatı bulduğum, bilgi ve tecrübelerini aktarıp, ilgi ve destek gösteren kliniğimizin tüm uzman
doktorlarına,
Tezimin hazırlamasında gösterdikleri yakın destekleri ve yardımları için sevgili
arkadaşlarım Dr. Nurcan Cebeci, Dr. Emine Gök ve Dr. Mavuşen İşçen’e,
Yoğun çalışma temposu içinde birçok anıyı paylaştığımız, zorlukları birlikte aştığımız,
hastalığım süresince beni yalnız bırakmayıp sevgi ve destekleri ile yanımda olan tüm asistan
arkadaşlarıma ve kliniğimizin değerli hemşirelerine,
Hayatımın her döneminde sevgisini benden hiç esirgemeyen, artık aramızda olmadığı
halde hala desteğini hissettiğim ve benimle gururlandığını bildiğim sevgili babama, sevgileri
ve emekleri ile daima destek olan aileme, çocukluğumu, yaşamın tüm güzellik ve güçlüklerini
paylaştığım, hastalığım döneminde benim her şeyim olan sevgili kuzenlerime
TEŞEKKÜRLER....
2
İÇİNDEKİLER
KISALTMALAR.........................................................................................................................i
TABLO DİZİNİ.........................................................................................................................iii
ŞEKİL DİZİNİ...........................................................................................................................iv
GRAFİK DİZİNİ.........................................................................................................................v
GİRİŞ ve AMAÇ........................................................................................................................1
GENEL BİLGİLER....................................................................................................................3
I. TARİHÇE....................................................................................................................3
II. JÜVENİL İDİOPATİK ARTRİT SINIFLAMASI....................................................4
III. EPİDEMİYOLOJİ....................................................................................................5
IV. ETYOPATOGENEZ................................................................................................5
V. KLİNİK BELİRTİLER..............................................................................................6
V. I. SİSTEMİK JÜVENİL İDİOPATİK ARTRİT........................................................6
V. II. OLİGOARTİKÜLER JÜVENİL İDİOPATİK ARTRİT......................................8
V. III. UZAMIŞ OLİGOARTRİT................................................................................10
V. IV. POLİARTİKÜLER JÜVENİL İDİOPATİK ARTRİT......................................10
V. V. ENTEZİT İLE İLİŞKİLİ ARTRİT......................................................................11
V. VI. JÜVENİL PSÖRİATİK ARTRİT......................................................................13
VI. TANI.......................................................................................................................14
VII. TEDAVİ................................................................................................................18
VIII. METOTREKSAT................................................................................................21
VIII. I. FARMAKOLOJİSİ ve FARMAKOKİNETİĞİ...............................................21
VIII. II. ETKİ MEKANİZMASI..................................................................................22
3
VIII. III. METOTREKSATIN YAN ETKİLERİ........................................................25
IX. HOMOSİSTEİN ve METABOLİZMASI..............................................................28
IX. I. PLAZMA HOMOSİSTEİN DÜZEYİNİ ETKİLEYEN ETMENLER...............30
X. B12 VİTAMİNİ........................................................................................................32
X. I. EKSİKLİK BULGULARI....................................................................................33
XI. B6 VİTAMİNİ........................................................................................................34
XI.I. EKSİKLİK BULGULARI...................................................................................34
XII. FOLİK ASİT.........................................................................................................34
XII.I. EKSİKLİK BULGULARI..................................................................................35
HASTALAR ve YÖNTEM......................................................................................................37
BULGULAR.............................................................................................................................45
TARTIŞMA..............................................................................................................................52
SONUÇLAR.............................................................................................................................59
ÖZET........................................................................................................................................61
KAYNAKLAR.........................................................................................................................63
4
KISALTMALAR
JİA: Jüvenil İdiyopatik Artrit
RF: Romatoid Faktör
ILAR: International League Against Rheumatism
EULAR: European League Against Rheumatism
ANA: Anti-nükleer Antikor
HLA: Human Leucocyte Antigen
CRP: C-reaktif Protein
DİC: Dissemine İntravasküler Koagülasyon
IVIG: İntravenöz İmmünglobulin
NSAİİ: Non-steroid Antiinflamatuar İlaç
MTX: Metotrexat
DHFR: Dihidrofolat Redüktaz
AICAR: Aminoimidazol-Karboksamidribodit-Transforminaz
AMP: Adenozin Monofosfat
IMP: Inositol Monofosfat
MTHF: Metilen Tetrahidrofolat Redüktaz
THF: Tetrahidrofolat Redüktaz
BHMT: Betain-Homosistein Metil Transferaz
SLE: Sistemik Lupus Eritamatosus
ALT: Alanin Aminotransferaz
AST: Aspartat Aminotransferaz
GGT: Gamma-glutamil Transpeptidaz
ACR: American College of Rheumatology
tHcy: Total Homosistein
RA: Romatoid Artrit
5
TABLO DİZİNİ
sayfa
TABLO I. Jüvenil İdiopatik Artritte Sınıflama ve Tanılandırma
15-17
TABLO II. Çocukluk Çağında Kullanılan Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ve kullanım
dozları
19
TABLO III. JİA Tedavisinde Kullanılan Uzun Etkili İlaçlar
20
TABLO IV. Çalışma ve Kontrol Grupları Yaş ve Cinsiyet Dağılımı
38
TABLO V. Türk Çocuklarının Normal Plazma THcy Düzeyleri
39
TABLO VI . Çalışma Ve Kontrol Gruplarının WBC, Hgb, Htc, MCV
PLT, ESR, Plazma tHcy, Folik Asit, Vitamin B12 Düzeyleri
45
TABLO VII . Çalışma ve Kontrol Gruplarının Vit. B12, Folik Asit ve tHcy Düzeyleri
46
TABLO VIII . JİA Alt Gruplarının Vitamin B12, Folik Asit, Plazma Thcy Düzeyleri
48
TABLO IX . Çalışma ve Kontrol Grupları CRP Pozitifliği Oranları
49
TABLO X. Çalışma ve Kontrol Gruplarının Boy Persantilleri
50
TABLO XI . Çalışma ve Kontrol Gruplarının Kilo Persantilleri
50
TABLO XII. Folik Asit ile Total Homosistein Arasındaki Korelasyon
51
6
ŞEKİL DİZİNİ
sayfa
ŞEKİL 1. Metotreksatın Transmetilasyon Reaksiyonlarını İnhibisyonu ve
Poliamin Formasyonu
24
ŞEKİL 2. Homosistein’in Kimyasal Yapısı
28
ŞEKİL 3. Homosistein Metabolizması
29
7
GRAFİK DİZİNİ
sayfa
GRAFİK 1. Çalışma ve Kontrol Gruplarının Yaş ve Cinsiyet Özellikleri
37
GRAFİK 2. JİA Grubu Alt Tiplerinin Dağılımı
38
GRAFİK 3. Çalışma ve Kontrol Gruplarının Folik Asit ve tHcy Düzeyleri
46
GRAFİK 4. JİA Grubunun Alt Tiplere Göre Folik Asit ve tHcy Düzeyleri
46
GRAFİK 5. Çalışma ve Kontrol Gruplarının Vitamin B12 Düzeyleri
47
GRAFİK 6. JİA Alt Gruplarının Vitamin B12 Düzeyleri
47
GRAFİK 7. Çalışma ve Kontrol Grupları CRP Pozitifliği Oranları
49
8
GİRİŞ VE AMAÇ
Juvenil idiopatik artrit (JİA), çocukluk çağının en sık görülen romatolojik hastalığı
olup etyolojisi kesin bilinmemektedir. Kronik eklem tutulumu ile seyretmekle beraber artrit
dışında ateş, döküntü, nefrit, kardit, üveit gibi eklem dışı bulguların da görüldüğü sistemik bir
hastalıktır. Tanı için patognomik bulgular ve spesifik laboratuar testleri yoktur. JİA tanısı
temelde klinik bulgulara dayanarak Amerikan Romatoloji Koleji kriterlerine veya ILAR
kriterlerine göre diğer olası nedenler dışlanarak konulur.
Kronik sistemik bir hastalık olan JİA’in tedavisinde; akut dönemde enflamasyonu
kontrol altına almak, ağrıyı azaltmak, deformiteleri önlemek ve eklem fonksiyonlarını
korumak, uzun dönemde ise hastalığın ve tedavinin komplikasyonlarını azaltmak, normal
büyüme ve gelişmeyi sağlamak, rehabilitasyon ve ailenin eğitilmesi amaçlanır.
Juvenil idiopatik artritin medikal tedavisinde metotreksat 10 yılı aşkın süredir
kullanılmaktadır. Günümüzde metotreksat (MTX), uzun etkili antiromatizmal ilaçların
(DMARD) en sık kullanılanıdır. Çeşitli çalışmalarda JİA’de MTX’ın en az diğer DMARD’lar
kadar etkili bir tedavi olduğu, özellikle poliartiküler JİA’da ilk seçenek olarak başlanmasının
önerildiği bildirilmiştir. MTX tedavisinde ciddi yan etkiler olsa da çoğu yan etki hafiftir, geri
dönüşlüdür ve konservatif olarak tedavi edilebilir. Metotreksat’ın etki ve toksisitesi antifolat
bir ajan olmasına bağlanmıştır. Folik asit analoğu olan MTX dihidrofolat redüktaza reversibl
bağlanır ve folatın görev aldığı çeşitli reaksiyonları inhibe eder. Sonuçta timidilat ve inosinik
asit sentezinin inhibisyonu, glisinin serine dönüşümü, homosisteinin metiyonine dönüşümü ve
protein sentezi bozulur. Bunların sonucu olarak bir yandan romatolojik süreçte rol alan
enflamatuar hücrelerin fonksiyonlarında inhibisyon sağlanırken, diğer yandan hedef dokular
dışında da folat eksikliğine bağlı istenmeyen yan etkiler ortaya çıkar. Kemik iliği ve
gastrointestinal traktusda hücre döngüsü yüksek olduğu için DNA, RNA ve protein sentezi
için gerekli olan intrasellüler folat’ın azalması nedeniyle bu dokular MTX’ın yan etkilerine
çok daha duyarlıdır. Ayrıca MTX yine dihidrofolat redüktaz enzim inhibisyonuyla plazma ve
eritrositlerde folat düzeyini düşürür, metilentetrafolat redüktaz aktivitesinin azalmasıyla
homosistein
düzeylerini
yükselterek
hiperhomosisteinemi’ye
neden
olur.
Hiperhomosisteinemi prematür vasküler bozukluklar olan arteriyel ve venöz tromboz için
bağımsız ve önemli bir risk faktörüdür. Ilımlı hiperhomosisteinemi koroner kalp hastalığı,
serebral ve periferik vasküler hastalıklar ve derin ven trombozu riskini artırır.
9
Folik asit’in MTX etkinliğinde azalma yapmaksızın yan etkilerde azalma yaptığını
bildiren yayınlar vardır. Folik asit MTX’ın bazı toksisitelerini azaltır. Bunların en önemlileri
oral ülserler, mide bulantısı, diare gibi ilacın kesilmesine yol açabilen gastrointestinal
semptomlar, sitopeni ve alopesidir. Ayrıca MTX’la tedavi edilen hastalara folik asit desteği
verilmesinin homosistein düzeylerini düşürdüğüne ilişkin yayınlar da mevcuttur.
Biz çalışmamızda uzun süre metotreksat kullanan ve beraberinde folik asit desteği alan
JİA’li hastalarımızda, folik asit desteğinin plazma total homosistein (tHcy) düzeyleri üzerine
olan etkisini, 5 mg/hafta dozda verilen folik asit desteğinin uzun süreli metotreksat kullanan
hastalarda yeterli olup olmadığını belirlemeyi amaçladık.
10
GENEL BİLGİLER
JİA, ağırlıklı olarak periferik artrit ile ortaya çıkan, endojen ya da eksojen antijenlerin
patogenezinde rol aldığı immünoinflamatuar bir hastalıktır.(1-8)
Tarihçe
JİA, birtakım eski hastalıkların yeni ortak adıdır. JİA, jüvenil romatoid artrit (JRA) ve
jüvenil kronik artrit (JKA) yerine geçen ve her iki eski tanımı da kapsayan bir terimdir. JİA,
yüzyıllar öncesinden beri bilinen bir hastalıktır. Yapılan arkeolojik çalışmalarda M.S. 1000
yıllarından kalma iskelet değişikliklerinin olduğu kronik artritli çocuk kalıntıları bulunmuştur.
Hastalığın 1500’lerde tanımlanmasına karşın özenli çalışmalar 1800’lerde Cronil ve
Diamestberg’in çalışmalarına kadar yapılmamıştır. 1890 yılında kronik artritli çocuklarda
büyüme bozuklukları iki araştırmacı tarafından ilk kez bildirilmiştir. Bunu izleyerek 1897’de
Dr. Geoerge F. Still tarafından yapılan çalışma ile çocuklardaki süregen artritin
yetişkinlerdeki romatoid artritten oldukça farklı olduğu gösterilmiştir. 1972 yılında Amerikan
Romatoloji Birliği, JRA olarak adlandırılan hastalığı klinik formlarına göre sistemik
başlangıçlı, oligoartriküler ve poliartriküler tip olmak üzere 3 alt tipe ayırmışlardır (31). Fakat
bu sınıflamanın hastalığın bazı tiplerini tam olarak açıklayamadığını düşünen Avrupalı
Pediatrik Romatologlar (EULAR) 1977 yılında hastalığı JKA olarak adlandırıp yeniden
sınıflandırdılar. Bu sınıflamaya göre hastalık, klinik formlarına göre oligoartriküler, RF
pozitif poliartriküler, RF negatif poliartriküler, jüvenil spondiloartropati, jüvenil ankilozan
spondilit, jüvenil psöriatik artrit ve iltihabi barsak hastalıkları ile ilişkili artrit olarak alt tiplere
ayrılmıştır. Uluslararası bir sınıflandırma oluşturmak amacıyla 1995 yılında Santiago’da
toplanan Avrupalı ve Amerikalı bilim adamları hastalığı Jüvenil İdiopatik Artrit olarak
adlandırıp International League Against Rheumatism (ILAR) sınıflamasını oluşturdular. Bu
sınıflamaya göre sistemik artrit, oligoartriküler, RF (-) poliartriküler, RF(+) poliartriküler,
uzamış oligoartriküler, entezitle ilişkili artrit, jüvenil psöriatik artrit ve diğer olmak üzere 8 alt
tipe ayrılmıştır (1-10).
11
Jüvenil İdiopatik Artrit Sınıflaması
Hastalığın ana tanısal ölçütleri, 16 yaşından önce başlayıp 6 haftadan uzun süren, en
az bir eklemi tutan artrit ve başka bilinen bir etyolojinin ortaya konulamamasıdır. Artrit,
eklemde şişme, ısı artışı, hareket kısıtlılğı ya da kızarıklık olarak tanımlanır. Bu tabloya ağrı
da eşlik edebilir.
İlk kez 1995 yılında ILAR Santiago sınıflama ölçütlerini geliştirdi. Daha sonra bu
sınıflama Durban sınıflama ölçütleri olarak gözden geçirilip düzeltildi ve 1998 yılında
yayınlandı. 16 yaşından önce başlayan (jüvenil), nedeni bilinmeyen (idiopatik) ve en az 6
hafta süren artritlerin sınıflaması Durban sınıflam ölçütlerine göre aşağıdaki şekilde
yapılmaktadır (9-10):
a. Sistemik artritler
b. Oligoartriküler
-Persistan oligoartritler
-Uzamış (extended) poliartriküler
c. Poliartriküler
-RF pozitif poliartritler
-RF negatif poliartritler
d. Jüvenil psöriatik artrit
e. Entesit ile ilişkili artritler
f. Diğer artritler
-Üstteki kategorilere uymayanlar
- Üstteki kategorilerden birkaç tanesine birden uyanlar
Hastalık iki aşamada değerlendirilir. Başlangıç tipi derken ilk 6 aydaki tablo göz
önüne alınır. Hastalık seyir tipi saptanırken ise 6 aydan sonra tabloya eklenen değişiklikler ele
alınır. Örneğin tipik ateş, döküntü ile başvuran bir hastaya inceleme sonucu sistemik
başlangıçlı JİA tanısı konur. Ancak izlem sırasında hastanın sistemik bulguları gerileyip,
beşten fazla ekleminde artrit tabloya hakim olabilir. O zaman sistemik başlayan ama
poliartriküler devam eden JİA’dan söz edebiliriz. Bu yaklaşım özellikle hastalığın prognozunu
dolayısıyla tedavisini belirlemede ve daha homojen alt gruplar oluşturmada önem
kazanmaktadır.
12
Epidemiyoloji
Çocukların %7-8’i eklem ağrısından yakınırken bunların ancak %1’inde süregen artrit
gelişir. Buna rağmen bu hastalığın epidemiyolojisinde bazı sınırlandırmalar vardır. Jüvenil
idiopatik artritin sıklığı ülkeden ülkeye farklılıklar göstermektedir. Bu konuda birçok çalışma
yapılmış olmasına rağmen hastalığın net bir insidans ve prevelans değeri bulunamamıştır.
Yapılan çalışmalarda çeşitli ülkelerde saptanan ortalama insidans 9.2-25/100.000 prevalans
ise 12-113/100.000 bulunmuştur. Ülkemizde yapılan bir çalışmada ise JİA prevalansı
64/100.000 olarak bulunmuştur (15). JİA ile ilgili olarak yapılan epidemiyolojik çalışmalarda
saptanan önemli bulgulardan birisi de hastalığın dağılımının ve alt gruplarının özelikle farklı
etnik gruplarda ve sosyoekonomik düzeylerde değişkenlik göstermesidir. Gelişmiş ülkelerde
JİA’nın özelikle kızlarda daha sık görülmesine karşın, gelişmekte olan ülkelerde erkeklerde
hastalık daha sık görülmektedir. Gelişmiş ülkelerde en sık görülen JİA tipi ANA pozitifliği ve
üveit varlığı ile süren oligoartrit iken, buna karşın gelişmekte olan ülkelerde bu grup çok
nadiren ortaya çıkmaktadır. Buna karşın, bize benzeyen ülkelerde en sık görülen JİA tipi ise
geç başlangıçlı ya da entesitle ilişkili artrit ve poliartriküler JİA olmaktadır (1-26).
Etyopatogenez
JİA
başlığı
altında
toplanan
klinik
tabloların
etyopatogenezi
tam
olarak
bilinmemektedir. Fakat iki ana neden üzerinde durulmaktadır. Bunlardan birincisi hastalarda
bulunan immunolojik yatkınlık, ikincisi ise çevresel etkenlerdir. Çevresel nedenler içinde en
çok suçlanan enfeksiyonlar olmakla birlikte stres ve travma da etyolojide önemli rol
oynamaktadır. Özelikle düşme sonrası oluşan oligoartrit hasara bağlı yeni otoantikorların
ortaya çıkmasına bağlanabilir. İmmunolojik yatkınlıkta en çok suçlanan nedenler ise belirli
doku gruplarının varlığıdır. Bu başlık altında en çok sözü edilenler ise HLA B-27 ve HLA
DR-4’tür. Çevresel etmenler arasında en çok suçlananlar ise enfeksiyonlardır. Hastalık
enfeksiyonla ya da postenfeksiyöz süreçte ortaya çıkabilir. Özelikle enterik enfeksiyonlar,
parvovirüs B19, rubella, kabakulak, hepatit B, Ebstein-Barr virüs ve mikoplazma
enfeksiyonunu izleyerek söz konusu klinik tablolar ortaya çıkabilmektedir.
Çeşitli nedenler ile uyarılmış olan T lenfositleri Th1 ve Th2’ye ayrılır. JİA’da baskın
olan Th1 hücrelerdir. Bu hücrelerden salınan mediatörler makrofajları uyararak inflamatuar
sitokinlerin (özelikle interlökin 1 ve 6, tümör nekroz faktör α) ve öncülerinin salınmasına yol
açmaktadır. Bu salınım sonucu ise hedef eklem üzerinde çeşitli inflamatuar olaylar
başlamaktadır. Eklemde oluşan inflamatuar etkileşim sonucu sinovit ve eklem içi sıvı
13
miktarında artma olmaktadır. Sinovit, villöz hipertrofi ve subsinovyal dokuda hiperemi ile
karakterizedir. Süregenleşmiş enflamasyon sonucu oluşan sinovyal hipertrofi ve sinovit ise
pannus olarak adlandırılmaktadır (1-8).
Klinik Belirtiler
Çalışmamızda ILAR sınıflaması kullanıldığı için, bu sınıflamaya ait alt gruplardan
aşağıda söz edilecektir.
Sistemik JİA
Jüvenil idiopatik artritli hastaların yaklaşık %10-20’sini oluşturur. İntermittan
karakterli yüksek ateş ve diğer eklem dışı bulgularla karakterizedir. Kız erkek oranı eşittir.
Etkilenen çocuklar genellikle 4 yaşından küçük olmakla birlikte herhangi bir yaşta da
görülebilir. Ateş karakteristik olarak günde bir ya da iki kez 39.5 dereceye kadar yükselir.
Daha sonra normale hatta normalin altına iner. Ateş gün içinde sabah ve akşam olmak üzere 2
kez pik yapar. Hastaların çoğunda ateşle beraber vücudun herhangi bir bölümünde çoğunlukla
gövde ve proksimal ekstremitelerde pembe renkli, ateşin düşmesi ile kendiliğinden sönen;
bazen kaşıntılı olabilen tipik olarak maküler, ortası soluk, bir santimetreden küçük döküntüler
ortaya çıkar. Koebner işareti pozitif olabilir. Ateş pikleri hastalığın başlangıç dönemlerinde
tipik olmayabilir. Çoğunlukla tedavi başlandıktan sonra karakteristik ateş pikleri görülebilir.
Diğer sistemik bulgular yorgunluk, irritabilite, uykuya eğilim ve kas ağrılarıdır. Bu belirtiler
genellikle ateşin yükselme döneminde görülür. Ateşin düşmesi ile bu yakınmalar kaybolur.
Hastaların çoğuna yakın bölümünde belirgin myalji, artralji veya geçici artrit özellikle ateşli
epizot sırasında görülebilir. Bu belirtiler ateşin düşmesi ile geriler. Bazen hastalık sırasında,
bir kısmında persistan artritin görüldüğü multipl eklem tutulumunun olduğu hem küçük hem
de büyük eklemlerin tutulduğu poliartriküler tip gelişebilir. Başlangıçta oligoartriküler
olmasına rağmen zaman içinde hastalık çoğunlukla
poliartriküler tipe dönüşür. Tutulan
eklemler, çoğunlukla diz, dirsek, el-ayak bileği ve kalça eklemleri olmakla birlikte küçük
eklemler de tutulabilir. Kalça eklemi tutulduğunda çoğunlukla bilateraldir ve destrüktif
gidişlidir. Hastaların çoğunluğunda kullanılan steroide, immobilizasyona, kötü beslenme ve
artmış sitokin düzeylerine bağlı olarak osteoporoz vardır. Poliartrit geliştikten sonra tipik ateş
ve döküntü atakları çoğunlukla kaybolur. Bu durumda hastalık poliartriküler tipten ayırt
edilemez. Bazen hastalık sistemik semptomlar dışında herhangi bir klinik belirti göstermeden
ataklar halinde yineleyebilir (ateş ve döküntü gibi). Daha az sıklıkta hastalarda tenosinovit,
14
sinovyal kist, peritonit, myokardit olmadan valvülit veya beraberinde beraberinde myokardit,
pulmoner parankimal hastalık, santrak sinir tutulumu, renal tutulum, krikoaritenoid eklem
tutulumuna bağlı olarak stridor ve lenfödem gibi daha nadir klinik belirtilerle karşımıza
çıkabilir
(32).
Hastaların
yaklaşık
üçte
ikisinde
belirgin
lenfadenopati
ve/veya
hepatosplenomegali görülür. Yangısal sürece bağlı olarak karaciğer enzimlerinde hastalığın
aktif döneminde hafif yükseklik saptanabilir. Plörezi ve perikardit hastaların yaklaşık
%50’sinde görülür. Buna rağmen hastaların çoğu asemptomatiktir. Perikardit ve myokardit
steroid tedavisine çok hızlı yanıt verir. Artrit ise bu semptomlara eşlik edebilir ya da haftalar
veya aylar sonra ortaya çıkabilir ve tanıyı zorlaştırabilir. Sistemik artriti olan hastalarda
genellikle semptomların şiddeti daha belirgindir. Ancak nadiren ciddi ağrılar olur. Bu
durumda malignite şüphesi dışlanmalıdır. Sistemik artriti olan hastaların çoğu serozit ile
başvurabilirler. Bunların %33’ü perikardittir. Ateş ve diğer semptomlar nadiren aylarca
sürebilir ancak 6 aydan daha fazla sürekli olması nadirdir (1-8).
Sistemik JİA’li hastalarda belirgin lökositoz vardır. Bu sayı bazen 100.000/mm3’ü
aşabilir. Belirgin sola kayma vardır. C-reaktif protein (CRP), ferritin, C3, C4 düzeyinde
yükselme vardır. Hastalarda belirgin olarak normositik-normokrom ya da mikrositikhipokrom kronik hastalık anemisi görülür. Belirgin anemi hastaların % 40’da görülür.
Aneminin nedeni demir eksikliği, inefektif eritropoez, yetersiz beslenme ve kullanılan ilaçlara
bağlı olarak ortaya çıkan gastrointestinal kayıp olabilir. Sistemik başlangıçlı JİA’lıların hemen
hemen tamamında ANA ve RF negatiftir. Sedimentasyon hızlanmıştır, çoğunlukla 100
mm/saatten fazladır. Tüketim koagülopatisi ve karaciğer fonksiyonlarında ciddi bozukluk
görülebilir. Akut faz reaktanı olan ferritin belirgin olarak artmıştır. Yüksek sedimentasyon
hızı ve süregelen enflamasyonun diğer bulguları eşliğindeki düşük ve hatta normal trombosit
sayısı farklı bir tanıyı (lösemi, sepsis) ya da tüketim koagülopatisi ile komplike olmuş JİA’yı
düşündürmelidir. Sistemik artriti olanlarda orta şiddette koagülopati görünürde sıktır. Ancak
hastaların küçük bir kısmında hastalığın erken döneminde makrofaj aktivasyon sendromu
(MAS veya Hemofagositik sendrom) gelişebilir. MAS yaşamı tehdit edici bir hastalıktır. Bu
hastalarda tipik olarak, orta/ağır DIC (trombositopeni, artmış fibrin yıkım ürünü, artmış fibrin
d-dimer, azalmış fibrinojen, uzamış protrombin ve parsiyel tromboplastin zamanı) vardır.
MAS’lı hastalarda ayrıca belirgin olarak azalmış eritrosit sedimentasyon hızı, ağır anemi,
lökopeni, karaciğer fonksiyon bozuklukları görülür. MAS poliartritli hastalarda da bildirilmiş
ve özelikle EBV gibi viral enfeksiyonlar, NSAİD ilaçlar, intramusküler altın preperatları ve
sülfosalazine bağlı olarak gelişebileceği düşünülmektedir. MAS’ın görülmesi için hastaların
tipik sistemik başlangıçlı epizotta olmasına gerek yoktur. Hastalarda süregen ateş,
15
hepatosplenomegali, lenfadenopati ve ensefalopati vardır. Kesin tanı kemik iliği aspirasyonu
ve doku biopsilerinde hemofagositozun gösterilmesi ile konur. Tedavi genellikle
destekleyicidir. Taze donmuş plazma ve trombosit süspansiyonları akut kanama durumlarında
verilir. Karaciğer fonksiyonları bozuk olduğu için K vitamini etkisizdir. Hastaların çoğu
intravenöz yüksek doz kortikosteroide 24-48 saatte dramatik olarak yanıt verir.
Kortikosteroidlere yeterli yanıt vermeyen hastalarda siklosporin A 5 mg/kg iv veya 8 mg/kg
oral yoldan verilebilir. Ancak siklosporin A tüm laboratuar bulguları normale dönene kadar
başlanmamalıdır. Enfeksiyona bağlı geliştiği düşünülen MAS’lı hastalarda IVIG yararlı
olabilir. (1-8,33)
Sistemik başlangıçlı JİA’lı hastalarda genellikle üveit görülmez. Ancak nadir de olsa
superior oblik tenosinovitle beraber görülebilir. Bu durum Brown sendromu olarak
adlandırılır. Ancak yine de yıllık kontrol mutlaka yapılmalıdır (27-30).
Amiloidoz Amerika’da nadir görülmesine rağmen, Avrupa’da %5 olarak bildirilmiştir.
Ülkemizde 1991 yılında Özdoğan ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada bu oranın %16
olduğu bildirilmiştir (16). Biriken amiloid AA tipindeki amiloiddir.
Büyüme gelişme ve seksüel gerilik sıklıkla görülür. Bu durum aktif hastalık, yetersiz
beslenme ve kullanılan kortikosteroidlere bağlı olabilir. Ancak aktif hastalığın kontrol altına
alınması ve remisyonu ile birlikte normal büyüme yakalanabilir. JİA’lılarda mortalite oranı
Amerika’da %1’in altındadır. Ancak sistemik JİA’lılarda 15 yıllık sürvi %86’yı
geçmemektedir (1-8) .
Oligoartiküler JİA
Yapılan çalışmalarda JİA’ların %61-76’sının oligoartiküler başlangıçlı tip olduğu
belirlenmiştir. Hastaların üçte ikisini kızlar oluşturur. Hastalık genellikle 1 ve 4 yaşları
arasında başlar. Oligoartiküler tip, hastalığın izlem süresinde yeni eklem tutulumu olup
olmamasına göre iki alt grupta değelendirilir:
a. Persistan oligoartiküler JİA : 6 aydan sonra da tutulan eklem sayısı 4 veya daha az
ise hasta bu kategoride değerlendirilir.
b. Uzamış (extended) oligoartiküler JİA : 6 aydan sonra tutulan eklem sayısı giderek
5’i aşarsa hasta bu gruba alınır (1-10).
Daha önce kullanılan EULAR sınıflamasına göre oligoartiküler form, başlangıç yaşına
göre erken ve geç başlangıçlı olmasına göre 2 alt gruba ayrılmaktaydı. Durban sınıflaması
ölçütlerinde sözü edilen oligoartiküler form erken tipe uymaktadır. Geç başlangıçlı olan, yani
16
6 yaşından sonra başlayan, erkek çocuklarda daha sık görülen, alt ekstremitede, özelikle
kalçalarda, genelikle asimetrik artrit yapan ve sık olarak HLA B27 ilişkisi gösterilebilen alt
grup, oligoartiküler başlığı altından alınıp entesit ile ilişkili artritler grubuna sokulmuştur.
Bunun nedeni bu grupta izlem sırasında seronegatif spondilartropati özelikleri taşıyan
tabloların gelişmesidir.
Oligoartiküler JİA, ABD ve Batı Avrupa’dan bildirilen serilerin en büyük grubunu
oluşturmaktadır (%35-40). Buna karşılık Türk JİA populasyonunda bu forma daha az
rastlanmaktadır (%16).
Oligoartiküler tutulum genellikle 6 yaşından önce başlar ve özellikle kız çocuklarında
görülür (kız: erkek oranı 5:1’dir). Nadiren başlangıç yaşı 7 yaşını geçer. Hastaların tümünde
RF negatiftir, %70 kadarında ANA pozitif bulunur. Daha çok alt taraf eklemleri asimetrik
olarak tutulur. En sık diz, ayak bileği hastalığa katılırken kalça tutulumu çok nadirdir. Küçük
eklemlerde de artrit görülebilir. Erken dönemde ufak eklem tutulumu hastalık seyrinde tutulan
eklem sayısının artabileceğini ya da sedef artropatisinin gelişebileceğinin habercisi olabilir.
Bazen sadece tek eklem tutulumu da olabilir. Eklem bulguları genellikle geriler, ciddi bir
fonksiyon kaybına yol açmaz. Yakınmalar sinsi veya ani başlangıçlı olabilir. İlk yakınma
genellikle istirahat sonrası topallamadır. Hasta genelde başlangıçta farkında değildir. Sabah
sertliği geçtikten sonra hasta koştuğunda topallama daha belirgin hale gelir. Eklemde şişlik,
kızarıklık, ısı artışı da görülebilir. Ateş, yorgunluk ve kilo kaybı gibi genel hastalık belirtileri
nadiren görülür (1-10).
Bu grupta temel sakatlık nedeni eklemden çok göz tutulumudur. Çocukların ortalama
dörtte birinde sinsi olarak başlayan kronik ön üveit (iridosiklit) ortaya çıkmaktadır. Erken tanı
konmaz ve tedavi edilmezse band keratopati, katarakt ve körlük gelişebilir. Ancak elimizde
göz tutulma riski taşıyan çocukları önceden belirleme olanağı vardır. Bu çocukların %95’inde
ANA pozitif olarak bulunmaktadır. Bu ilişki gösterildiğinden beri üveite bağlı ciddi görme
kaybı anlamlı olarak azalmıştır. Erken dönemde yakalanan üveitler genellikle yerel tedaviye
yanıt vermekte, hastaların ancak ufak bir kısmında sistemik tedavi gerekmektedir. Türk JİA’li
hastalarda üveit sıklığı ve ANA pozitifliği Batı ülkelerine göre daha azdır (1-3, 16, 37-45).
Genel büyüme geriliği nadirdir. Ancak tutulan eklemdeki hasarın şiddetine bağlı
olarak ekstremiteler arası belirgin uzunluk farkı görülebilir. Oligoartritli hastaların yaklaşık
%20’i 5 yıl içinde nüks eder. Bu nedenle oligoartrit durumunda intraartiküler steroid
kullanımı gündeme gelmiştir.
17
Oligoartiküler erken başlangıçlı hastaların %70’inde ANA pozitifliği olmakla beraber
RF genellikle negatiftir. Hastalığın akut epizodik dönemi dışında akut faz yanıtı belirgin
değildir. Aktif artrit durumunda hafif anemi ve lökositoz görülebilir.
Uzamış Oligoartrit
Bu gruba giren hastalar daha önceki sınıflamalarda oldukça ciddi sorun oluşturmakta
idi. Hastalık başlangıcında oligoartiküler tipte eklem tutulumu olan fakat ne ANA pozitifliği
ne de üveiti saptanan ve çoğunlukla da erkek olan bu çocukların hangi başlık altında
toplanacağı belirsizdi. Bu grup çocukların en ilginç özelliklerinden birisi de bu hastaların belli
bir süre sonunda poliartiküler tutulum göstermeleridir. Bu grupta yer alan hastaların özgün bir
labarotuar verisi yoktur. Bu grup olgular çoğunlukla metotreksat tedavisine oldukça olumlu
yanıt verirler (1-8).
Poliartiküler JİA
Hastaların %30-40’ı bu gruptadır. Hastalarda 5 veya daha fazla eklem tutulumu vardır.
Hastaların yaklaşık %75’i kızdır. Hastalık 1-3 ve 8-10 yaşlarında yoğun olarak görülür. Bu
gruptaki olgular RF pozitif ve RF negatif olmak üzere 2 alt sınıfa ayrılır. RF negatif hastalık
tüm JİA’lıların %20-30’unu, RF pozitif hastalık ise %5-10’unu oluşturur. RF negatif poliartrit
herhangi bir yaşta görülebilir. Ancak çoğunlukla erken çocukluk yaşlarında görülür. RF
pozitif poliartrit ise 8 yaştan önce nadirdir. Her iki grupta da kızlar daha çok etkilenir. RF
pozitif olan hastaların %80’i erişkin tip romatoid artrite benzer. Bununla beraber RF negatif
olan olguların ancak %20’si erişkin tip romatoid artrite benzer. Her iki gruptan hastaların tipik
olarak hafif ateş, yorgunluk, hafif kilo kaybı ve anemiye ait bulgu ve semptomları vardır.
Ayrıca hastalarda orta derecede hepatosplenomegali ve hafif düzeyde büyüme geriliği
görülebilir. Herhangi bir sinovyal eklem tutulumu görülebilir. Ancak lumbotorasik eklem
tutulumu çoğunlukla yoktur. Artrit başlangıçta simetrik olabilir, bazen de asimetrik poliartrit
görülebilir. Başlangıçta bir kaç eklem tutulumu şeklinde başlayıp zamanla poliartrit şeklini
alır. Elin küçük eklem tutulumu (özelikle proksimal küçük eklemler ve metakarpofalengeal
eklemler) ve el bileği eklemlerinin simetrik olarak tutulumu tipiktir. Aynı zamanda ayakların
küçük eklem tutulumu daha az sıklıkla da olsa görülebilir. Daha büyük eklem tutulumu, kalça,
boyun, omuz, temporomandibuler eklem tutulumu hastaların yaklaşık %50’sinde görülebilir.
Zamanla servikal spinal eklem tutulumu füzyonlara, C1 ve C2 subluksasyonlarına ve buna
18
bağlı spinal kord basısına bağlı semptomlar görülebilir. Kalça tutulumu özellikle ağır olabilir
ve 20 yaşından önce eklem replasmanına ihtiyaç duyulabilir.
Başlangıçta üveit olmamakla birlikte hastaların %5’inde üveit gelişebilir. Bu nedenle
hastalara rutin olarak her 6 ayda bir yarık lamba ile göz muayenesi yapılmalıdır. Seronegatif
hastalarda yakınmalar ani başlangıçlı ya da sinsidir. Genellikle erken çocukluk yaşlarında
görülür. Sistemik hastalığa özgü olan ateş ve döküntü genelde görülmez. Tutulan eklemde
şişlik, kızarıklık, ağrı ve hareket kısıtlılığı belirgindir. Ancak destrüksiyon çoğunlukla
görülmez. Bu hastaların yaklaşık %25’inde ANA pozitif olabilir. Bu hastalarda başlangıçta
RF negatiftir ve hastalık süresince negatif seyreder.
Seropozitif poliartritli hastalarda da yakınmalar ani ve sinsi başlangıçlı olabilir. Bu
grup tüm JİA’lı hastaların %5’ini oluşturur. Bu grup hastalar çoğunlukla 8 yaşından büyük
çocuklardır. Subkutan nodüller genellikle basınca maruz kalan yerlerde daha belirgin olarak
görülürler. Histolojik olarak bu nodüller erişkin romatoid artritteki nodüllere benzer. Nodüller
spontan olarak gerileyip tekrar ortaya çıkabilir. Nodül varlığı RF titresi ile paraleldir. Bazı
hastalarda romatoid vaskülit kendini çoğunlukla alt ekstremitelerde ülseratif lezyonlar
şeklinde gösterir. Bu durum romatoid faktör, immunglobulin ve immun komplekslerin damar
duvarına oturması sonucu görülür. Eklemlerde destrüksiyon ilerleyicidir ve çoğunlukla bir yıl
içinde kalıcı deformite bırakır. Nadiren hastalarda lökopeni ve splenomegalinin eşlik ettiği
Felty sendromu veya Sjögren sendromuna ait bulgular eşlik edebilir. Ancak son iki durum
çoğunlukla erişkin romatoid artrite eşlik eder. Bu hastaların hemen hepsinde RF, yaklaşık
yarısında da ANA pozitiftir.
Poliartiküler tip JİA’de genellikle süregen inflamasyona bağlı olarak orta derecede
kronik hastalık anemisi vardır. Aktif hastalık döneminde genellikle orta derecede
lenfadenopati ve hepatosplenomegali vardır. Hastalığın aktivitesinin derecesine göre belirgin
olarak büyüme gelişme geriliği görülebilir. Karaciğer enzimlerinde hastalığın aktivitesi ve
kullanılan tedaviye bağlı olarak yükseklik olabilir. Aktif hastalığın ortadan kalkmasıyla
normale döner (1-8).
Entesitle İlişkili Artrit
Bu grupta yer alan hastalar özelikle son 20 yıldan bu yana pediatrik romatolojinin
önemli tartışma konularından birisini oluşturmaktadır. Çünkü bu çocuklar hem JİA
özeliklerini hem de jüvenil spondilartropati özelliklerini taşımaktadırlar. Bu grupta yer alan
hastaların tanımlanması amacı ile bugüne dek Tip 2 Oligoartiküler JİA, geç başlangıçlı JKA,
19
SEA (seronegatif entesopati ve artropati) sendromu, HLA B27 ile birlikte olan artropati ve
erken jüvenil spondilartropati tanımlarının kullanılması önerilmişse de artık bu grubu
sınıflamada entesitle ilişkili artrit (EİA) tanımı kullanılmaktadır. Bu çocuklar doğrudan
ankilozan spondilit ya da iltihaplı barsak hastalığına spondilartrit tablosu ile başlamayan
ancak zaman içinde spondilartritlerden birine dönüşme olasılığı taşıyan olgulardır. Batı
serilerinde %15-20, ancak ülkemizde %30-40’lara varan sıklıkta karşımıza çıkmaktadır.
EİA çoğunlukla erkek çocuklarda görülür ve 10 yaşından sonra ortaya çıkar. Bu grupta
yer alan çocukların en önemli özellikleri RF ve ANA’larının negatif olması, entesopatilerinin
ve alt ekstremite artrit ya da artraljilerinin olmasıdır. Hastaların yaklaşık %60’ında HLA B27
pozitif olarak saptanır (1-8).
Entesopati, tendonların kemiğe yapışma yerinde oluşan enflamasyondur. En çok aşil
tendonu etkilenir. Çoğunlukla topuk ağrısı ya da ilgili tendon bölgesinde belirginleşen ağrı ve
duyarlılık ile ortaya çıkar. Fakat entesopati sadece jüvenil spondilartropatilere özgü bir bulgu
değildir. Diğer JİA’lerde hatta SLE’de bile görülebilir. Ayrıca Ailevi Akdeniz Ateşi’nin gidişi
sırasında
da
hastaların
ortalama
%11’inde
entesopati
ve
spondilartropati
kliniği
görülebilmektedir.
Bu grup hastalarda görülebilen eklem tutulumu çoğunlukla alt ekstremiteye yerleşen,
asimetrik ve oligoartiküler tiptedir. Hastalarda artritin ortaya çıkışını ateşli hastalıklar ya da
travma provoke edebilir. Oligoartiküler JİA’dan ayıran en önemli farkı ise kalça ekleminin de
çok sık olarak etkilenebilmesidir. Hastalık başlangıcında alt ekstremiteye yerleşen, uzun süren
artralji de tabloya eklenebilir. Aksiyal iskelet sisteminde tutulum nadirdir. Eklem tutulumu
NSAİ ilaçlara hızla yanıt verir. Artropati yineler tarzda sürebilir ve bazen de uzun süren tam
ya da parsiyel remisyonlar olabilir. Eklemlerde sekel oluşma oranı diğer gruplara göre
oldukça azdır.
Hastalığın gidişini etkileyen en önemli gösterge HLA B27 pozitifliğidir. HLA B27
pozitif olan olgularda ankilozan spondilite dönüşme oranı oldukça yüksektir ve hastalık sık
sık yinelemeler ile sürer. Hastalık başlangıcında EİA ya da benzer tanı alan hastaların
%90’ının 10 yıl sonra ankilozan spondilite dönüştükleri 2 farklı çalışmada gösterilmiştir.
İlkinde 1982’de SEA sendromunun tanımlandığı 39 olgu ortalama 11 yıl sonra
değerlendirilmiş ve bunların 36’sında ankilozan spondilit geliştiği gösterilmiştir. Benzer
verileri Meksikalı araştırmacılar da göstermişlerdir. Bundan ötürü EİA’in aslında jüvenil
spondilartropatilerin erken dönemi olduğunu savunan ve bu grup hastalıkların JİA başlığı
altında değil, spondilitler içinde değerlendirilmesini öneren araştırmacılar vardır.
20
Akut semptomatik üveit entesitle ilişkili artritli hastaların yaklaşık %10-20’sinde
görülür. Üveit akut, ağrılı ve fotofobik iritis, sklera ve konjunktivanın belirgin kızarıklığı ile
karakterizedir. Üveit tek taraflı ve ataklar halinde belirginleşebilir. Hatta iskelet
yakınmalarından önce kendini gösterebilir. Tutulan eklemler ayak bileği, kalça, diz ve
metatarsofalengeal eklemlerdir. Akut anterior üveitin HLA B27 pozitif olan hastalarda
gelişme olasılığı daha yüksektir (16, 27-30, 37).
Jüvenil Psöriatik Artrit
Sedef artropatisi daha önce seronegatif spondilartritler grubunda ele alınmaktaydı.
Giderek daha iyi tanımlanması sonucu, kendi ismi ile anılabilecek kadar belirleyici özelikleri
olduğuna karar verildi. Sadece spondilit ve sakroileit ile seyreden tipi yine jüvenil
spondilartropatiler arasında değerlendirilmektedir. Genellikle 9-12 yaşlar arasında başlar ve
kız çocuklarında daha sık görülür (kız:erkek oranı 3:2’dir). Southwood’un (46) önerdiği
jüvenil psöriatik artrit (JPsA) tanı ölçütleri şöyledir: Majör olanlar artrit ve tipik sedef
plakları, minörler ise daktilit, yüksük tırnak, sedefe benzer döküntü, ailede sedef öyküsünün
bulunmasıdır. Kesin JPsA tanısı için 1 majör ve 3 minör ya da 2 majör kriter gerekmekte,
olası tanı için ise 1 majör ve 2 minör kriter yetmektedir. Artrit %50 olguda cilt lezyonlarından
önce ortaya çıkar. Eklem tutulumu değişik tablolar gösterir. Tipik olarak küçük eklemleri
tutan asimetrik bir oligo- veya poliartrit olarak başlar. Distal interfalengeal (DİF) eklem
tutulumu sedef artritini düşündürür. Genellikle bir ya da birkaç parmağın hem MCF, hem PİF
ve DİF eklemi tutulur ve sosis parmak denilen görüntü ortaya çıkar. Bu görüntü artrit yanında
fleksör tenosinovit ile de oluşur. Hastaların %20-40 kadarında bu klinik tablo vardır.
Etkilenen parmakta tırnaklarda çukurcuklar görülür (nail pitting). Bazı hastalar ise seropozitif
poliartiküler JİA’dekine benzer simetrik poliartrit ile karşımıza gelebilir. Hastaların bir
bölümünde ise sakroileit ve spondilit tipi tutulum olabilir. Sakroileit genelde tek taraflıdır.
Jüvenil psöriatik artritte aksiyel tutulum erişkinlere oranla azdır. Erişkinlerden bir farkı da
artroplasti gerektiren kalça tutulumunun çocuklarda daha fazla olmasıdır.
Sedefin deri bulguları bazen çok belirgin ve yaygın olabilir. Ancak bazı olgularda
özellikle aramak gerekebilir. Tipik olarak sedef plakları eklemlerin ektansör yüzlerine, saçlı
deriye, umblikal çukura, perineye yerleşir. Tırnaklardaki sedef bulguları oldukça tipiktir.
Yüksük tırnak görünümü, subungal keratoz, onikoliz gibi değişiklikler artritle seyreden sedef
olgularında %60 oranında görülmesine karşılık, artrit olmayanlarda %30-40 kadardır. Kronik
ön üveit JPsA’da %17 oranında görülmekte ve bunların %60-70’inde ANA pozitif olarak
21
bulunmaktadır. O nedenle 3-6 ay aralarla biomikroskopla göz muayenesi gerekmektedir (1-8,
37, 46, 47).
TANI
JİA tanısı tamamı ile klinik ölçütlere göre yapılır. JİA tanısının konulabilmesi ve tam
klinik tablonun oturması bazen uzun bir zaman dilimi alabilir. Hastalar başlangıçta farklı
tanılar ile izlenebilir. Hastalığın özgün bir laboratuar verisi yoktur. Laboratuar verileri
yalnızca ayırıcı tanıda, alt grupları ayırmada ve izlemde yardımcı olmaktadır. Tanıda mutlaka
her hastaya göz ön kamara muayenesi yapılmalıdır. JİA’de en büyük sorun tanı
konulmasından çok hastalık aktivitesinin nasıl değerlendirileceği konusunda yaşanmaktadır.
Hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde ailenin ve çocuğun kendini nasıl hissettiği, aktif
eklem sayısı, anemi düzeyi, trombosit sayısı, sedimentasyon hızı, Steinbrocker skoru ve
hekim değerlendirme skoru kullanılmakta ise de hiçbirinin aktiviteyi tam olarak ortaya
koymadığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bunu izleyerek özellikle 1990’lı yıllar boyunca
JİA’lı çocuklar için sağlık değerlendirme yöntemleri üretilmiştir. Bu konuda kullanımda olan
JAFAR (Jüvenil Artritis Functional Assesment Report) , JAFAS (Jüvenil Arthritis Functional
Assesment Scala) ve CHAQ (Childhood Health Assesment Questionnaire) testleri
bulunmaktadır (1-8). JİA daki kullanımda CHAQ testi özellikle çok etkin olarak saptanmış,
daha sonra bu testin çeşitli dillerdeki dönüşümleri yapılmış ve kullanılmaya başlanmıştır (48).
22
Tablo I: Jüvenil idiopatik artritte sınıflama ve tanılandırma
Hastalık
Ölçütler
1-Sistemik artrit
1-En az 2 hafta süren
a-Kesin
gösterilmiş, pik yapan ateş
2-Eritamatoz döküntü
Tanımlayıcılar
Dışlanacak hastalıklar
1-Başlangıç yaşı
1-Yenidoğan başlangıçlı
multienflamatuar hastalık
2-Artritin gidişi
2-Periodik sendromlar
a-Oligoartiküler
(özellikleailesel Akdeniz
b-Poliartiküler
ateşi )
c-Yinelemeyen tip
b-Olası
3-Artrit
3-Hastalık gidişi
Artritin olmadığı durumda
4-Pozitif ANA
3-İlaç duyarlılığı
yukarıdaki ikisine ek olarak
1- Yaygın lenf bezi
5-Pozitif RF
büyüklüğü
2- Hepatomegali ya da
splenomegali
3-Serosit
2-RF negatif
Hastalığın ilk 6 ayında 5 ya
Poliartrit
da daha fazla eklemin artriti
1-Başlangıç yaşı
Pozitif RF
2-Artrit dağılımı
a-
Simetrik
b-
Asimetrik
3- Pozitif ANA
4- Üveit
3-RF Pozitif
Poliartrit
1-Hastalığın ilk 6 ayında 5
1-Başlangıç yaşı
Ailede psoriasis öyküsü
ya da daha fazla eklemin
artriti
2-3 aylık süre dışında en
2- Artrit dağılımı
az 2 kez saptanan pozitif
a-
Simetrik
RF
b-
Asimetrik
3-Pozitif ANA
23
Hastalık
Ölçütler
4- Oligoartrit Hastalığın ilk 6 ayında 1-4
Tanımlayıcılar
1- Başlangıç yaşı
Dışlanacak hastalıklar
1- Ailesel psoriasis
eklemin tutulduğu artrit
2- Artrit dağılımı
2- Ailesel spondilartropati
a- Büyük eklemler
b- Küçük eklemler
c- Ağırlıklı üst
eksremitenin
tutulduğu
d- Ağırlıklı alt
ekstremitenin
tutulduğu
3- Pozitif ANA
3- Pozitif RF
4- Üveit
5- Uzamış oligoartrit 1-Hastalığın ilk 6 ayında 1-4
1- Başlangıç yaşı
1- Ailesel psoriasis
2- Hastalığın ilk 6 ayında
2- Artrit dağılımı
2- Pozitif RF
sonra 5 ya da daha fazla
a-Büyük eklemler
eklemin tutulduğu artrit
b-Küçük eklemler
eklemin tutulduğu artrit
c-Ağırlıklı üst
ekstremitenin
tutulduğu
3- Pozitif ANA
4-Üveit
24
Hastalık
Ölçütler
6- Entezitle ilişkili
Artrit ya da entesitin birlikte
artrit
olduğu ya da her birinin
Tanımlayıcılar
Dışlanacak hastalıklar
1- Başlangıç yaşı
1- Pozitif ANA
1- Sakroilyak eklem
2-Artrit dağılımı
2- Pozitif RF
duyarlılığı
a- Büyük eklemler
aşağıdakilerden en az ikisi
ile birlikte olduğu durum:
b- Küçük eklemler
c- Ağırlıklı üst
ekstremitenin
tutulduğu
d- Büyük, küçük
eklem tutulum
farkının olmadığı
e- Aksiyel iskelet
sistem tutulumu
2- Inflamatuar bel ağrısı
3- Inflamatuar barsak
hastalığı artriti
7- Psoriatik artrit
Artrit ve psoriasis ya da EİA’ de olduğu gibi
Pozitif RF
artritle birlikte psoriasisin
aile öyküsü ile birlikte
1- Daktilit
2- Tırnak bozuklukları
(yenik ya da onikoliz)
25
TEDAVİ
Tüm romatizmal hastalıklarda olduğu gibi JİA tedavisi de bir ekip işidir. Bu ekipte
pediatrik romatolog, fizyoterapist, ortopedist, çocuk psikiyatristi ve hasta ailesi aktif olarak
yer almalıdır. Tedavinin tıbbi boyutunda öncelikli amaç ağrının geriletilmesi ve hastalık
aktivitesinin baskılanmasıdır. Tedavide tüm romatizmal hastalıklarda kullanılması önerilen
piramit şeması kullanılabilinir. Başlangıçta tedavide aspirin veya NSAİİ kullanılmaktadır.
Çocuklarda en sıklıkla kullanılan nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ibuprofen, indometazin,
tolmetin ve naproksen sodyumdur. Bu ilaçlar öncelikle 12 yaş altı çocuklarda
kullanılmaktadır. Çoğu oligoartrit yalnızca NSAİİ tedavisine dramatik yanıt verir. Bu ilaçlar
düşük dozlarda analjezik etkiyle ağrıyı azaltırlar, ancak yüksek dozlarda antiinflmatuar etki
gösterirler. Yüksek dozlarda siklooksigenaz enzimini inhibe ederek prostaglandin oluşumunu
engellerler. Ayrıca fosfolipaz C inhibisyonu, oksijen radikallerinin oluşumunun engellenmesi
ve
inflamatuar
sitokinlerin
haberci
RNA
larının
transkripsiyonunu
engelleyerek
antiinflamatuar etkinlik gösterirler. Tedavinin ilk 1-3 günü ağrının azalması şeklinde yanıt
alınır. Ancak antiinflamatuar yanıt 1-3 ay kadar uzun sürebilir. Yan etkileri anoreksi, gastrit,
gastrointestinal kanama, daha az sıklıkla hepatik, renal ve santral sinir sistemine ait yan
etkilerdir. Gastrik yan etkileri azaltmak amacıyla yiyeceklerle alınmalı, sukralfat, misoprostol,
antiasit ve histamin-2 reseptör antagonistleri kullanılmalıdır. Yüksek doz NSAİİ alan hastalar
dışkıda gizli kan, karaciğer fonksiyonları ve böbrek fonksiyonları açısından 3-6 aylık aralarla
takip edilmelidir (1-8, 49, 50). Tablo II’de en sık kullanılan NSAİİ ilaçların doz ve kullanım
aralıkları verilmiştir.
Fakat tedavide çoğunlukla NSAİİ yalnız başına etkili olamadıkları için diğer uzun
etkili ve daha güçlü antiinflamatuar ilaçlara gereksinim duyulur. Özellikle oligoartrit ve
entezitle ilişkili artritlerde sulfosalazinin etkinliği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Yukarda
anlatılan NSAİİ’lara ek olarak 5-lipoksigenazı inhibe ederek, lökotrien sentezini de
engelleyerek antiinflamatuar etkinlik gösterirler. Bu nedenle oligoartrit ve entesitle ilişkili
artritli hastalarda sık kullanılmaktadır. Tedaviye yanıt birkaç hafta içinde alınır. Yan etkileri,
alerjik reaksiyonlar, kemik iliği baskılanması, gastrointestinal şikayetler, geriye dönüşlü
oligospermi, hepatik ve renal toksisitedir. Başlangıç dozu 10-20 mg/kg/gün olup haftalar
sonra 30-50 mg/kg/gün’e çıkılır (1-8).
26
Tablo II: Çocukluk çağında kullanılan nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar ve kullanım
dozları
İlaç adı
Doz (mg/kg/gün)
En üst doz(mg/gün)
Kullanım aralığı
80-100 mg/kg/gün
4900 mg/gün
2-4 doz/gün
Salisilatlar
Asetil salisilik asit
Propionik asit türevleri
Naproksen
10-20 mg/kg/gün
1000 mg/gün
2 doz /gün
İbuprofen
30-40 mg/kg/gün
2400 mg/gün
3-4 doz/gün
Ketoprofen
2-4 mg/kg/gün
300 mg/gün
3-4 doz/gün
İndometazin
1.5-3 mg/kg/gün
200 mg/gün
3 doz/gün
Tolmetin
20-30 mg/kg/gün
1800 mg/gün
3-4 doz/gün
Sulindak
4-6 mg/kg/gün
400 mg/gün
2 doz/gün
Diklofenak
2-3 mg/kg/gün
150 mg/gün
3 doz/gün
0.2-0.3mg/kg/gün
20 mg/gün
1 doz/gün
Asetik asit türevleri
Oksikamlar
Piroksikam
Kortikosteroidler antiinflamatuar ilaçlar içinde en etkili olandır. Ancak yan etkilerinin
fazla olması ve destrüktif eklem hasarını belirgin olarak önlememeleri nedeniyle kullanımı
sınırlıdır. Oligoartiküler tip hastalıkta özelikle monoartrit olarak kendisini gösteren büyük
eklem tutulumunda intraartiküler streoid kullanımı oldukça faydalıdır. Bu amaçla
metilprednizolon asetat ya da triamnicolon heksasetonid kullanılmaktadır. Bu şekille sistemik
yan etkilerden korunmuş olunur. Tedaviye yanıt genellikle yavaş olarak gelişir. Aynı ekleme
yineleyen intraartiküler steroid enjeksiyonu gerektiğinde aradan 3-4 aylık bir sürenin geçmesi
gereklidir(1-8, 51).
Sistemik tip artrit grubunda NSAİİ lere yanıt alınmadığından steroidlerin oral veya
parenteral kullanımı sistemik bulguları belirgin olarak geriletir. Eklemdeki ağrı, şişlik,
duyarlılık veya hastalıkla ilişkili kardit, hepatit, pulmoner hastalığa ek olarak ateş, kaşeksi ve
anemi gibi bulgular steroid tedavisine anlamlı yanıt verirken, eklemlerdeki destrüktif olaylar
çoğunlukla devam eder. Sistemik steroidlerin kullnılmasına bağlı olarak büyüme geriliği,
glukoz intoleransı, şişmanlık, hirsutizm, osteopeniye bağlı patolojik kemik kırıkları ve
vertebral kolaps, oküler katarakt oluşumu, hiperlipidemi, hipertansiyon, immunsupresyon,
psişik durumda bozulma ve miyopati gibi yan etkiler görülebilir. Ancak hastalığın aktif süreci
kontrol altına alındıktan sonra düşük doz veya gün aşırı doz yan etkilerin görülme sıklığını
27
azaltır. Doz kardit veya perikardite bağlı gelişen konjestif kalp yetersizliği veya tamponad
durumunda 1-2 mg/kg/gün verilebilir. Bunun dışında genellikle 1 mg/kg/günden az verilir.
Hastanın yakınmalarının ve fizik bulgularının azalmasına bağlı olarak doz azalması
yapılabilir. Nadir durumlarda 30 mg/kg gibi yüksek dozlarda pulse steroid kısa süreli şiddetli
sistemik hastalığı baskılamak için parenteral yolla kullanılabilir (1-8).
Yukarıda anlatılan ilaçlara yanıtın alınmadığı sistemik, destrüktif poliartrit ve psöriatik
artrit durumlarında tedaviye metotreksat eklenebilir. Düşük dozlarda interlökin-1 yapımını ve
birçok hücresel fonksiyonları inhibe ederek antiinflamatuar etkinlik göstermektedir. Çoğu
hasta tedaviye başlangıcın ilk 2-3 haftasında yanıt verir. Ancak tedaviye yanıt bazen uzun
sürebilir. Boş mideye alındığında çabuk emilir. Subkutan veya intramuskuler 10 mg/m2/hafta
kullanılır. Bulantı, kusma, oral ülser, orta derecede saç dökülmesi gibi yan etkiler 1
mg/kg/gün folinik asit kullanılarak azaltılabilir. Hepatit, karaciğer fibrozu, fertilitenin
olumsuz etkilenmesi gibi yan etkiler ilaç kesildikten kısa bir süre sonra düzelir. Hastalar bu
yan etkilerden dolayı rutin olarak karaciğer fonksiyon testleri, albumin seviyesi, protrombin
zamanı ve tam kan sayımı açısından yakın izlenmelidir.
Daha önce kullanılmakta olan altın tuzları, D-penisilamin ve hidroksi klorokin gibi
uzun etkili ilaçlar artık kullanılmamaktadır. Özellikle metotreksata yanıt vermeyen olgularda
yeni tedavi seçenekleri ortaya konulmaktadır. Bu konuda en çok dile getirilenler TNF
bağlayıcısı olan etanersept ve infliksimabdır. Bu iki ilacın etkinliği yapılan çalışmalarda
gösterilmiştir. Ancak bu ilaç ülkemizde henüz yeni kullanıma girmiştir (1-8).
Tablo III: JİA tedavisinde kullanılan uzun etkili ilaçlar
Adı
Dozu
En üst doz
Kullanım Aralığı
Sulfosalazin
50 mg/kg/gün
2000 mg/gün
2-3 doz/gün
Metotreksat
10 mg/m2/hafta
30 mg/m2/hafta
Haftada bir
Altın tuzları
0.75-1 mg/kg/hafta
50 mg/hafta
Haftada bir
Hidroksiklorokin
5-7 mg/kg/gün
400 mg/gün
2 doz/gün
D-Penisilamin
10 mg/kg/gün
1000 mg/gün
2 doz/gün
28
METOTREKSAT
Farmakolojisi ve Farmakokinetiği
Metotreksat bir folik asit anoloğudur. Diyetle alınan folinik asit, dihidrofolat redüktaz
enzimi ile dihidrofolat ve tetrahidrofolata indirgenir. Bu indirgenmiş folatlar, homosisteinin
metionine dönüşümü, histidin metabolizması, pürin sentezi ve DNA sentezi için gerekli olan
timidilat sentezinde rol alırlar. Bir antimetabolit olan metotreksat, dihidrofolat redüktazıa
geriye dönüşümlü bağlanarak onu inaktive eder. Netice olarak, timidilat ve inosinik asit
sentezinin yanı sıra, glisinin serine, homosisteinin de metionine dönüşümü engellenir ve
böylece protein sentezi bozulur. Bütün bu farmakolojik mekanizmaların sonucu olarak
romatolojik süreçte rol alan inflamatuar hücrelerin fonksiyonlarında inhibisyon sağlanmış olur
(51).
Metotreksat, folatların hücre içine aktif transportu ile rekabete girerek hücre içine
folatın yerine kendi girer. Karaciğerde diğer folatlarda olduğu gibi poliglutamilasyona uğrar.
Poliglutamilasyon sonrası metotreksat intrasellüler olarak uzun süre kalabilir. Hidrolitik
enzimlerle bu halinden tekrar eski haline dönebildiğinden haftalık tek doz şeklinde kullanım
önerilmektedir.
Metotreksatın gastrointestinal sistemden emilimi doza bağımlı olup gıdaların emilim
üzerine etkileri hakkındaki bilgiler çelişkilidir. Serum pik seviyesine emilimden 1-2 saat sonra
ulaşır. Romatolojik olgularda genel kullanım dozu 10 mg/m2/hafta olup, bu dozun haftada bir
gün ve tek dozda alınması önerilmektedir. Ancak bu dozun 2-3 eşit miktara bölünerek
alınması klinik etkinlik açısından fark oluşturmadığı için hasta toleransına göre tercih
edilebilir. Bu dozda emilimi iyidir ve %60 oranında biyoyaralanım gösterir. Doz
arttırıldığında intestinal flora tarafından metabolize edilerek atılımının sağlanması nedeniyle
emilimi azalır. Yaklaşık %50’si serum proteinlerine bağlanır ve diğer albümine bağlanan
maddelerle rekabete girer. Başlıca atılımı %80 oranında glomerüler filtrasyon ve tubuler
sekresyonla böbreklerden ve az bir kısmı da safra yolları ile olur. Plazma yarılanma süresi 68 saat kadardır. Birçok ilaç metotreksat ile etkileşime girebilmekte ve emilimi, yapısı ve
atılımı etkilenebilmektedir. Diğer antifolat ajanlarda olan trimetoprim-sulfametoksazol ile
birlikte alımı aşırı folat yetersizliğine, salisilatlarla alımı kan serumundaki serbest ilaç oranını
arttıracağından toksik etkilerde artışa neden olabilmektedir. Ayrıca NSAİİ larla alındığında
böbreklerle atılımın etkilendiği yönünde çelişkili yayınlar vardır, ancak renal fonksiyonları iyi
olanlarda rahatlıkla kombine edilebilmektedir. Yaşlı ve renal fonksiyonları iyi olmayan
hastalarda dikkatli olmak gerekir (51).
29
Etki Mekanizması
Çok geniş araştırmalara rağmen metotreksatın etki mekanizması hala tam olarak
bilinmemektedir. Metotreksat, bir folik asit antagonisti olup pürin metabolizmasının da dahil
olduğu folik aside bağımlılık gösteren birçok metabolik yolu birkaç mekanizma ile inhibe
edebilmektedir. Bunlar arasında en önemlisi dihidrofolat redüktaz (DHFR) enziminin
inhibisyonu ile folik asidin dihidro ve tetrahidrofolata indirgenmesinin önlenmesidir.
Metotreksatın poliglutamil deriveleri sadece metotreksattan daha güçlü inhibitör değil, aynı
zamanda folik asit metabolizmasında rol oynayan distal enzimlerin de inhibitörüdürler.
Metotreksatın antiromatizmal etkilerinin folik asit metabolizmasındaki proksimal enzimlerden
ziyade distal enzimler olan timidilat sentetaz ve aminoimidazol-karboksamidribodittransforminaz
(AICAR-transforminaz)
enzimlerinin
inhibisyonu
ile
ortaya
çıktığı
öngörülmektedir. Bu enzimler pürin ve pirimidin sentezi için gerekli olan enzimlerdir.
Pürinler nükleik asitlerin (adenozin monofosfat, guanozin monofosfat) ve sonuç olarak
deoksiribonükleik asit ve ribonükleik asit sentezi için gereklidir. Pürin metabolizması de novo
ve salvage olmak üzere iki yolla gerçekleşir. 5’ – nükleotidaz, pürin-nükleozid-fosforilaz,
hipoksantin-guanozin fosforibozil tranferaz ve adenozin deaminaz salvage yolunda rol alan
enzimlerdir (51, 52).
Pürin metabolizması romatizmal hastalıklarda ilginç bazı rollere sahiptir. İlk olarak
pürin metabolizmasındaki bozukluklar immun bozukluklarla ilişkilidir. Romatoid artritte
immun sistemin disregülasyonunun kısmen rol oynadığı ve pürin enzimlerindeki bazı
değişikliklerin etkili olduğu bazı yayınlarda bildirilmiştir. İkinci olarak Romatoid Artritli
hastaların azotioprin ile tedavisi sonucu pürin enzimlerinin aktivitesi düşer. Üçüncü olarak
metotreksatın antiinflamatuar etkisi adenozin salınımına dayandırılmaktadır. Metotreksat
toksisitesinin bir kısmı da pürin metabolizmasının inhibisyonu nedeniyledir. Metotreksatın
etkisi ve yan etkileri pürin enziminin düzeyiyle ilgilidir (52).
Metotreksatın tek bir dozundan sonra ilaç dolaşımda rölatif olarak kısa bir süre kalır,
ardından dokulara dağılır. Metotreksat hücre içinde biyokimyasal ve biyolojik etkisini
sürdürür. Metotreksat karaciğer parankiminde primer olarak poliglutamatlı formunda birikir.
Bu metabolitler uygun hücrelerde uzun ömürlüdür. Metotreksatın poliglutamatları DHFR’ı
içeren bazı enzimatik reaksiyonların aktif inhibitörüdürler. Bunlar içinde en güçlü inhibe
edilen enzimatik reaksiyon AICAR-transformilaz tarafından katalizlenen, AICAR’in formilAICAR’a dönüşmesidir. Bu enzimin metotreksat poliglutamatlar tarafından inhibe edilmesi,
enzimatik blok parsiyel bile olsa, hücre içi AICAR birikimine yol açabilir. AICAR birikimi
30
adenozin salınımını arttırır, AMP deaminaz aracılığıyla AMP’nin IMP’ye dönüşümünü inhibe
eder ve AMP’den fazla adenozin üretimine yol açabilir. Ayrıca AICAR, adenozin deaminaz
inhibisyonuyla adenozin metabolizmasında azalmaya da yol açar. Artmış üretim ve/veya
azalmış metabolizma sonucu biriken adenozin hücre dışına atılabilir (53).
Adenozin özel hücre yüzey reseptörlerine bağlanarak etki eden, birçok fizyolojik
işlemin güçlü bir endojen regülatörüdür. A1, A2a, A2b, A3 olarak 4 adenozin reseptörü
vardır. Genel olarak inflamatuar hücreler üzerindeki adenozin reseptörlerinin meşgul edilmesi
bu hücrelerin fonksiyonunda azalmaya yol açar. Bundan dolayı uyarılmış nötrofiller
üzerindeki adenozin resptörlerinin meşgul edilmesi, reaktif oksijen metabolitlerinin
üretilmesini, endotel hücrelerine yapışmayı ve zarar vermeyi, LTB4’ün sentezini ve salınımını
ve TNFα üretimini engeller. Adenozin ayrıca mitojenlere bağlı lenfosit proliferasyonunu
inhibe eder. Üstelik monosit/makrofajlar üzerindeki resptörlerden birini etkileyerek TNFα,
IL-6 ve IL-8 üretimini inhibe eder. IL-1 reseptör antagonisti için mesajın transkripsiyonunu
uyarır ve daha az açık bir mekanizma ile güçlü bir antiinflamatuar sitokin olan IL-10
salınmasını uyarır. Metotreksat ile tedavi edilen hastalarda sinovyal hücre kollajenaz sentezi
inhibe edilir, fakat metalloproteinazın doku inhibitörü veya stromelizin inhibe edilmez.
Metotreksatın bu seçici etkisi adenozin reseptörü aracılı etkisine bağlanabilir.
Metotreksatın antiinflamatuar etkileri primer olarak A2 reseptörü aracılı olarak
görülmektedir. TNFα sentezinin inhibisyonu A3, kollajenaz salınmasının inhibisyonu ise A2b
reseptörleri aracılığıyla olur. Adenozin metotreksatın bazı yan etkilerinden sorumlu
tutulmaktadır. Metotreksat tarafından arttırılmış adenozin salınımının hassas hastalarda
romatoid nodül oluşumunda artış yaptığı öne sürülmektedir. A1 resptörleri üzerinden etki
eden adenozinin, renal kan akımını ve dolayısıyla renal fonksiyonu azalttığı düşünülmektedir
(53).
31
Reaksiyonlar
Metotreksat basit haliyle ya da poliglutamat olarak DHFR’ı inhibe eder.
Putresin
Poliaminler
SAM
ATP
Metionin
Metotreksat
DHF
THF
Me-THF
Fosfolipidler, Proteinler,
RNA, DNA’nın metilasyonu
Homosistein
Adenozin
SAH
Şekil 1: Metotreksatın transmetilasyon reaksiyonlarını inhibisyonu ve poliamin formasyonu.
DHF: Dihidrofolat, THF: Tetrahidrofolat, Me-THF: N5-CH3-tetrahidrofolat, ATP: Adenozin trifosfat,
SAM: S-adenozil metionin, SAH:S-adenozil-homosistein
Folat indirgenmesinin bir ürünü olan THF, birçok değişik reaksiyonda bir proksimal
metil donörü olarak görev yapar. Homosisteinin metionine metilasyonu, THF’dan bir metil
grubu verilmesini gerektirir, ardından metionin S-adenozil metionine dönüşür. SAM bir çok
hücre içi reaksiyonda metil donörü olarak görev yapar. Bu reaksiyonlar, RNA ve DNA nın
metilasyonu, aminoasitlerin, proteinlerin ve fosfolipidlerin metilasyonu ve spermin gibi
poliaminlerin sentezini içerir.
SAM, demetilasyonla S-adenozil homosisteine (SAH), SAH ise hidrolaz aracılığıyla
adenozin ve homosisteine dönüştürülür. Adenozin salınabilir, deamine edilebilir ve nükleotide
fosforile edilebilir. SAM’e bağlı bütün metilasyon reaksiyonları ve bunların metillenmiş
ürünleri hücre yaşamı ve fonksiyonu için gereklidir. Ayrıca SAM putresinden spermin ve
spermidin sentezi için gereken bir metil grubu verir. Spermin ve spermidinin Romatoid
Artritli hastaların idrar, sinovyal sıvı, doku ve periferik kan monositlerinde biriktiği ve
monositler tarafından metabolize edilmeleri sonucu diğer toksik ajanların yanı sıra NH3 ve
H2O2 oluştuğu gösterilmiştir. Bu ajanlar lenfositlere zarar verebilir ve daha fazla T hücre
32
proliferasyonu için gereken IL-2 sentez kapasitelerini azaltabilirler. Monositlerin lenfositlere
ve diğer hücrelere zarar veren ajanlar salgılama kapasitesi sadece bunların poliaminleri
metabolize etme kapasitesine bağlı değildir. Bu hücreler Romatoid Artritli hastaların
sinovyumunda bulunan birçok stimulusa ekstraselüler bölgeye birçok toksik oksijen ürünü
salgılayarak cevap verir.
B hücrelerinde poliaminlerin birikimi in vitro olarak artmış RF üretimi ile ilgilidir ve
periferik kan mononükleer hücrelerinin metotreksat ile inkübasyonu bunların immunglobulin
ve RF salgılama kapasitesini azaltır. Bu sistemde lökoverin ve poliaminler metotreksatın
etkilerini geri döndürdüğünden gözlenen inhibisyon periferik kan B hücrelerindeki
poliaminlerin metotreksat aracılı azalmasından kaynaklanıyor görülmektedir. Makrofaj
fonksiyonu da poliamin birikiminden etkilenir ve metotreksat poliamin birikiminin makrofaj
fonksiyonu üzerindeki etkisini geri döndürür (53).
Metotreksatın Yan Etkileri
Uzun dönemdeki etkinliği göz önüne alındığında metotreksatın ilk ayda etkisinin
başladığı, maksimum etkinliğin 6. ayda elde edildiği, buna rağmen bazen etkisizliği için 4-6
aylık bir periyodun geçmesi gerektiği bildirilmiştir. Hastaların %50’sinden çoğu metotreksat
alımını 3 yıldan daha fazla sürdürebilmektedir (51).
Metotreksatın etkisizlik nedeniyle değil, ortaya çıkan yan etkilere bağlı olarak 1/3’ü
tarafından bir yıl içinde kullanıma son verildiği ve bu yan etkilerin de ancak %1’inin ciddi
yan etkiler olduğu bildirilmiştir (51,54,55). Toksik etkilerin ortaya çıkmasında bazı
predispozan faktörler rol oynayabilmektedir. Bunlar; folat eksikliği, ilacın gittikçe artan
dozlarda kullanımı, böbrek yetmezliği ve beraberinde diğer modifiye edici ilaçların ve
NSAİİ’ların kullanımıdır (51).
Gastrointestinal Sistem Yan Etkileri
İştahsızlık, mide bulantısı, kusma, ishal, kilo kaybı gibi yan etkiler sıktır. Hastaların
büyük kısmında hafif seyreder ve kısa sürer. Ancak %2.5 hastada ilacı kesecek şiddette
olabilir. Yine çeşitli şiddette ağrılı ülser ve eritemden oluşan stomatit görülebilir.
Gastointestinal yan etkileri düzenli verilecek folik asit takviyesi, dozun azaltılması veye
parenteral uygulamaya geçilmesiyle azaltılabilir (51, 56, 57).
33
Kutanöz Yan Etkiler
Alopesi, güneş ışığına hassasiyet, eritem, ürtikerve kutanöz vaskülit olabilir. Ayrıca
romatoid nodüllerin sayısında artış olabilir (51, 57).
Hematolojik Yan Etkiler
Yeterli folik asit desteği verilmeksizin uzun süre metotreksat kullanımı folat
eksikliğine ve eritrositlerde makrositoza neden olabilir. Lökopeni, trombositopeni,
megaloblastik anemi ve pansitopeni nadirdir ve %5’ten az görülür. Renal yetmezlik, folik asit
eksikliği, akut viral enfeksiyonlar, birlikte probenisid, trimetoprim-sulfometaksazol gibi
ilaçların kullanımı riski arttırır. Ortalama eritrosit hacminda artış hematolojik toksisiteye
eğilimi yansıtır. Hematolojik toksisite veya metotreksat aşırı dozundan kuşkulanılırsa derhal
folik asit tedavisine başlanılmalıdır. Metotreksat dozundan 24-48 saat sonra, metotreksatın
dozuna eşit miktarda verilmelidir. Kemik iliği toksisitesi folat tedavisine cevap verir, ancak
folik asit proflaktik olarak verilmelidir (51, 56, 57).
Renal Yan Etkiler
Düşük doz haftalık metotreksat ile renal toksisite bildirilmemiştir. İlaç böbreklerden
atıldığı için renal yetmezlikte kullanılmamalıdır. Renal fonksiyonların düzenli takibi
gerekmektedir (57).
Üreme Sistemi Üzerine Yan Etkiler
Kanser kemoterapisinde kullanılan yüksek doz metotreksat ile geçici oligospermi
olabilir. Overian disfonksiyon ise bildirilmemiştir. Metotreksat teratojen bir ajandır.
Konsepsiyon düşünüldüğünde kadınlarda en az 1 ovariyan siklus erkeklerde de 90 gün
önceden ilaç kesilmelidir (51-57).
Neoplastik Yan Etkiler
Son yıllarda metotreksat kullanan olgularda lenfoma sıklığında artış gözlenmektedir.
Hematolojik malignite sıklığında ise artış saptanmamıştır (51).
Akciğerler Üzerine Yan Etkiler
Metotreksat ile pulmoner toksite akut veya kronik olabilir. Pulmoner reaksiyon %3-5
sıklıkta bildirilmiştir. Akut başlayan öksürük, nefes darlığı, hafif ateş, taşipne, akciğer
bazallerinde iki taraflı rallerin ortaya çıkması hekimi uyarmalıdır. Akciğer grafilerinde
34
bilateral intersitisyel parankimal infiltrasyon tespit edilmesi ve balgam kültürlerinin negatif
olması metotreksata bağlı hipersensivite pnomonisini akla getirmelidir. Hastanın 60 yaşın
üzerinde olması, akciğer ve plevra hastalıklarının varlığı, daha önce başka modifiye edici
ajanların kullanılmış olması albüminde düşüklük, sigara, diyabetes melitus metotreksatın
akciğerlere toksisitesini kolaylaştırır. Hafif olgularda ilacın kesilmesiyle sorun çözülürken
ileri vakalarda yüksek doz steroid ve solunum desteği gerekebilir (51, 56, 57).
Karaciğer Üzerine Yan Etkiler
Haftalık düşük doz metotreksat tedavisi ile hepatotoksisite riski düşüktür, ancak alkol,
kullanımı diyabetes mellitus, kronik hepatit B ve C taşıyıcılığı, obezite α-1 antitripsin
eksikliği riski arttıran faktörlerdir. Metotreksat kullanan olgularda hastalık aktivitesi
düzelirken belirli aralarla yapılan karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve serum
albümininde düşme görülür. Amerikan Romatizma Derneği 4-8 hafta ara ile karaciğer
fonksiyon testleri ile takibi önermektedir. Eğer AST, ALT normalin 2 katından fazlaysa ilaç
kesilmelidir, hafif yükselmeler ise takip edilmelidir. İlaç kesilmesine rağmen takiplerde
karaciğer fonksiyon testlerinde düzelme olmazsa karaciğer biyopsisi gerekebilir (55, 56, 57).
Diğer Yan Etkiler
Baş ağrısı, kilo kaybı, yorgunluk,ateş, poliartralji, baş dönmesi, grip benzeri
semptomlar olabilir. Bu yan etkiler folik asit desteğine cevap verir (56).
İzlem
Tedavi başlangıcında laboratuar testleri olarak hemogram, karaciğer ve böbrek
fonksiyon testleri, akciğer grafisi gerekmektedir. Vitamin B12 ve folat düzeyleri kontrol
edilmelidir. Tedaviye başlandıktan sonra ise 6-8 hafta aralarla hemogram, karaciğer ve böbrek
fonksiyon testleri kontrol edilmelidir.
Folik asitin metotreksat etkinliğinde azalma yapmaksızın yan etkilerde azalma
yaptığını bildiren yayınlar vardır. Ya metotreksat başlanan hastalara profilaktik olarak folik
asit başlanmalı veya yan etkiler çıkana kadar beklenmeli görüşleri tartışılabilir. Folik asit
açıkça metotreksatın bazı toksisitelerini azaltır. Bunlardan en önemlileri oral ülserler, mide
bulantısı, diyare gibi ilacın kesilmesine yol açabilen gastrointestinal semptomlar, sitopeni ve
muhtemelen alopesidir (55, 56, 57).
35
HOMOSİSTEİN VE METABOLİZMASI
Homosistein, metioninden bir metil grubunun ayrılmasıyla ortaya çıkan ve proteinin
primer yapısında yer almayan kükürtlü bir aminoasittir. Kimyasal adı 2-amino 4merkaptobutirik asittir.
HS-CH2-CH2-CH-COOH
NH2
Şekil 2: Homosistein’in kimyasal yapısı
Metioninden Homosistein Oluşumu
Metioninin görevi metil verici olarak bazı sentezlere katılmaktır. Bunun için metil
grubunun bağlandığı kükürdün reaktif hale getirilmesi gerekir. Metionin, adenozin trifosfat ile
reaksiyona girerek adenozil takısına kükürt aracılığıyla bağlanır. Böylece kükürt pozitif
değerlikli hale geçer. Oluşan aktif metionin (S-adenozil metionin) metil grubunu vermek
üzere transmetilasyon reaksiyonlarına katılır. Metioninden metil grubu ayrıldıktan sonra,
adenozil takısı hidrolizle ayrılır ve geriye homosistein kalır (Şekil 3). Homosisteinin yaklaşık
yarısı yeniden metillenerek metionine dönüşebilir. Diğer yarısı transsülfürasyona uğrar.
36
REMETİLASYON YOLU
METİONİN
DNA
Tetrahidrofolat (THF)
S-Adenozil metiyonin
Folat
Döngüsü
5.10-metilen
tetrahidrofolat
(CH2 THF)
MS
B12
N.N-dimetil glisin
BHMT
Betain
Metiyonin
Döngüsü
S - {RNA
PROTEİN
Metil transferaz
SCH3
MTHFR
5-metil
tetrahidrofolat
CH3THF
S-Adenozil homosistein
HOMOSİSTEİN
CBS
B6
Sistatiyonin
CYS
CBS:Sistationin β sentaz
CYS:γ-sistationaz
MS:Metiyonin sentaz
MTHFR:Metilen tetrahidrofolat
Redüktaz
BHMT:Betain-homosistein
transferaz
B6
TRANSSÜLFÜRASYON
Sistein
Sülfat(SO4)
Şekil 3: Homosistein Metabolizması
Homosistein, 5-metil tetra hidrofolat varlığında (MTHF) B12’ye bağımlı metionin
sentaz (MS) tarafından metionine remetile olurken, THF, folat döngüsüne girerek tekrar
MTHF’a dönüştürülür. Karaciğer ve böbrekte homosistein remetilasyonu betain-homosistein
metil transferaz (BHMT) aracılığıyla da gerçekleştirilir. Metionin döngüsünde, diyetle alınan
metionin, metil transferaz için metil grubu vericisi olarak yardım eden SAM’e dönüşür. Bu
reaksiyonda oluşan diğer bir ürün, S-adenozil homosistein hidrolaz tarafından homosistein ve
adenozine hidrolizlenen S-adenozil homosisteindir (SAH). Homosistein, B6’ya bağımlı
sistationin β-sentaz (CBS)ile sistationine dönüştürülür. Sistationin ise yine B6’ya bağımlı bir
enzim olan sistationaz aracılığıyla sisteine dönüşür. Oluşan sistein daha sonra inorganik
37
sülfata dönüştürülerek idrarla atılır. Transsülfürasyon yolu sınırlı doku dağılımı gösterir
(karaciğer, böbrek, pankreas ve beyin) (58).
Plazma Homosistein Düzeyini Etkileyen Etmenler
Plazma homosistein konsantrasyonu çeşitli etmenler tarafından düzenlenir. Bunlar
genetik etmenler (MTHFR enziminin aktivitesinde azalma, diyabet, hipotiroidi, malignite,
psöriasis gibi), ilaç kullanımı (kolestiramin, metotreksat, antikonvülzanlar, siklosporin,
androjenler), yaşlanma, yaşam tarzı (alkol, kahve, çay, sigara kullanımı, fiziksel aktivite) ve
gebelik olarak sıralanabilir. Metotreksat, metionin sentazın kofaktörü folatı tüketerek, fenitoin
folat metabolizması üzerinden, bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofilin B6 vitamini sentezini
engelleyerek homosistein düzeyini yükseltir. Sigara da B6 vitamini sentezini engelleyerek
hem bazal homosistein düzeyini hem de metionin yüklemesi sonrası plazma homosistein
düzeyini yükseltir (58, 59). Süregen böbrek yetmezliğinde, kreatinin düzeyi ile ilişkili olarak
metabolizmadan mı, azalmış atılımdan mı kaynaklandığı açık değildir (60). B6, B12 ve folik
asit eksikliği hiperhomosisteinemiye yol açar. Pernisiyöz anemili hastaların yaklaşık
%96’sında homosistein düzeyleri normalin üzerindedir (60, 61). Serum homosistein düzeyleri
yaşlılarda yüksek bulunmuş ve yaşla pozitif ilişki gösterilmiştir (62). Yaşlı erkeklerde
kadınlardan, beyaz ırkta zencilerden ve Asyalılardan daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Yine
bazal ve metionin yükleme sonrası homosistein düzeylerinin, menopoz öncesi kadınlarda
menopoz sonrası kadınlardan daha düşük olduğu gösterilmiştir. Gebelikte ise homosistein
düzeyi düşer (62, 63, 64, 65).
MTHFR enziminin aktivitesindeki azalma, plazma homosistein düzeyinin artmasına,
folat düzeyinin ise azalmasına yol açar. Çünkü plazmada folat başlıca metil-tetrahidro folat
şeklinde bulunur. MTHFR, metil tetrahidrofolatı oluşturan enzimdir. Bu enzimi kodlayan
gende baz 677’de sitozin yerine timin gelmesi aktivitenin ve ısıya dayanıklılığın değişmesine
neden olur (termolabil MTHFR). Bu gende görülen diğer bir mutasyon 1298. bazda
adenozinin sitozine değişmesidir (A1298C). Bu tip mutasyonda ise enzimin aktivitesinde
azalmaya rağmen plazma homosistein ve folat düzeyleri normaldir (66).
Sistationin beta-sentaz enziminin eksikliği otozomal resesif olarak geçer ve homozigot
veya heterozigot oluşuna göre plazma homosistein düzeylerini etkiler (58, 66).
Normal metabolik koşullarda homosisteinin sentezi ve katabolizması arasında sabit bir
denge vardır. Metionin alımı arttığında transsülfürasyon yolu hızlanır. Her iki yolda enzim ya
da koenzimlerdeki bir bozukluk homosisteinin plazmadaki düzeylerinin artmasına yol açar.
Bu artış belirli bir düzeye eriştiğinde homosistinüri görülür. Sağlıklı yetişkinlerde total
38
homosistein düzeyi plazmada 5-15 mikromol/l, serumda ise 13-18 mikromol/l olarak tespit
edilmiştir. Pediatrik hastalardaki normal değeri 3.7-10.3 mikromol/l’dir (58).
Homosisteinemi prevalansı genel toplumda %5 civarındadır. Ancak trombotik olay
yaşayan kişilerde sıklık %15-50’ye çıkmaktadır. Hafif dereceli hiperhomosisteinemide serum
homosistein düzeyi 16-30 mikromol/l, orta dereceli hiperhomosisteinemide 31-100
mikromol/l, ağır hiperhomosisteinemide ise 100 mikromol/l üzeri olarak tanımlanmıştır.
Hiperhomosisteinemi, periferal, serebral ve koroner arter hastalıklarında ve venöz trombüs
durumlarında
ortaya
çıkan
bir
laboratuar
bulgusudur.
Çeşitli
çalışmalarda
hiperhomosisteineminin vasküler hastalık açısından bağımsız bir risk faktörü olduğu
gösterilmiştir (67-69). Hiperhomosisteinemi, hayatın erken döneminde inme riskini
arttırmaktadır. Bir çalışmada yenidoğan döneminde inme geçirenlerde homosistein düzeyleri
yüksek saptanmıştır (70). Hiperhomosisteineminin endotel hasarına yol açtığı ve buna bağlı
olarak hastalıkların geliştiği ileri sürülmektedir. Homosisteinin damar toksisitesi birbirinden
farklı bir çok etmenin katılımıyla ortaya çıkar. Bunlar şu şekilde sıralanmaktadır:
1. Homosisteinin
homosistin,
karışık
disülfidler
ve
homosistein
tiyolaktona
otooksidasyonu esnasında, hidrojen peroksit, süperoksit ve hidroksil radikali gibi
çeşitli sitotoksik reaktif oksijen türlerinin oluşumunu arttırır. Bunlar lipid
peroksidasyonunu uyararak düşük dansiteli lipoproteinin oksitlenmesine (LDL)
oksitlenmesine ve dolayısıyla trombosit aktivasyona ve kümelenmesine yol açar.
Endotelden serbestleşen NO, süperoksit radikaliyle birleştiği için tüketilir. Sonuçta
NO aracılığıyla gerçekleşen endotel bağımlı vasodilatasyon bozulmuş olur (58).
2. Hiperhomosisteinemi,
endotelin
antitrombotik
özelliğini
protrombotik
yönde
değiştirir.
3. Homosistein damar düz kasındaki hücre büyümesini arttırır. Hücre dışındaki matriks
bileşenlerinin birikimini hızlandırır.
4. Damar düz kas hücresindeki Ca salınımı ve damar reaktivitesi hiperhomosisteinemide
artar (60,71).
Tüm bunların sonucunda pıhtılaşma ile pıhtı yıkımı arasındaki denge pıhtılaşma
yönünde değişir. Böylece tromboz ve ateroskleroz artar.
Homosistein metabolizmasında yer alan vitamin kofaktörler olan folat, B6 ve B12’nin
ağızdan kullanılması ile homosistein seviyeleri düşürülebilir. Yalnızca total plazma
homosistein ölçümleri, hiperhomosisteinemili olguların %40’ından fazla tespit edilememesine
yol açar. Bu nedenle metionin yüklemesi sonrası plazma homosistein düzeylerinin de
39
değerlendirilmesi gerekir. Açlık homosistein düzeyleri daha çok B12 ve folat bağımlı
remetilasyon yolunu yansıtırken, yükleme sonrası homosistein düzeyleri ise B6 vitaminine
bağımlı transsülfürasyon yolunu yansıtır (67, 72, 73).
Karaciğer Hastalıklarında Homosistein
Karaciğer sirozunda yüksek metionin ve homosistein düzeyleri uzun zamandan beri
bilinmektedir. Bu durumu açıklayabilecek pek çok neden ileri sürülmüştür. Hem remetilasyon
hem de transsülfürasyon yolundaki enzim aktivitelerindeki azalmalar sorumlu tutulmuştur
(74, 75, 76).
B12 VİTAMİNİ
Yapısında karmaşık tetrapirol halkası ve merkezde kobalt iyonu olmasıyla diğer
vitaminlerden ayrılır. DNA sentezini ilgilendiren kimyasal reaksiyonlarda önemli bir koenzim
rolü üstlenen B12 vitamini, özellikle hematopoezin ve sinir devamlılığının sağlanması için
gereklidir. B12 vitaminine bağımlı 2 reaksiyon bilinmektedir. Bunlar metilmalonil koenzim
A’dan süksinil koenzim A oluşumu ve homosisteinden metionin oluşumudur.
Organizmada
aktif
olan
kobalaminler,
metilkobalamin
ve
adenozilkobalamindir.
Hidrokisikobalamin ise bu ikisine dönüşebilmektedir. Doğadaki diğer B vitaminlarinden
farklı olarak, B12 vitaminin bitkisel sentezi söz konusu değildir. Kolon bakterileri tarafından
sentezlenebilmekte, ancak burada üretilen vitamin B12 emilim alanının ucunda kalmaktadır.
Bu nedenle gıda ile alınması zorunludur. B12 vitamininden zengin gıdalar, karaciğer, böbrek,
kas, yumurta, peynir, süt ve deniz ürünleri gibi hayvansal besinlerdir. Diyetteki kobalaminler
adenozilkobalamin ve hidroksikobalamin şeklindedir.
Günlük B12 ihtiyacı yetişkinde 2 mikrogram, çocuklarda 0.4-2.4 mikrog’dır. Diyetle
ortalama 5-30 mikrog/gün B12 alınır. İnsan organizmasında bulunan B12 miktarı 2-5 mikrog
arasında olup, karaciğerde adenozilkobalamin olarak depo edilir.
Emilimi bir kaç aşamalıdır. Önce midede bulunan proteazlar ve asit sayesinde,
kobalamin gıdadan ayrılır. Tükrük salgısı ile gelen R-proteinlerle midede birleşir. Kobalamin,
midenin fundus ve korpusundaki parietal hücrelerden salgınanan intrensek faktör ile birleşir.
Pankreas enzimleri R-proteinleri sindirir. İntrensek faktör, B12 kompleksi ileumdaki
reseptörlerine bağlanır ve endositozla hücre içine alınır. B12 vitamini burada transkobalamin
II’ye bağlanır. Plazmadaki B12 daha çok metilkobalamin şeklindedir. Transkobalamin II’ye
bağlı şekli, plazma kobalaminlerinin %10-30’unu oluşturur ve fizyolojik olarak çok
40
önemlidir. Eksikliği ciddi megaloblastik anemi nedenidir. Diğer transkobalaminlerden
transkobalamin I, daha çok depo işlevine sahiptir ve B12 vitamininin %80 kadarını
bağlayabilmektedir. Transkobalamin III, transkobalamin I’e benzemektedir. Ancak çok az
vitamin B12 bağlayabilmektedir. Emilim tamamen durduğunda, organizmada bulunan B12
miktarı, yetişkinde 2-5 yıl süreyle klinik belirti oluşmasına engel olabilmektedir (77, 78).
Eksiklik Bulguları
Belirgin eksiklik bulguları arasında yorgunluk, güçsüzlük, bulantı, kabızlık, karında
gaz, iştahsızlık, parestezi, vibrasyon ve propriyosepsiyon duyularının bozulması sonucu denge
sağlamada güçlük, hipotoni, ataksi, konvülziyon, demans, paralizi, depresyon, konfüzyon,
hafıza zayıflığı, ağız içi ve dilde ağrı, deride pigmentasyon artışı ve kilo kaybı vardır. El ve
ayaklarda
uyuşukluk ve karıncalanmaya da neden olur. Pernisyöz anemi, nötrofillerde
hipersegmentasyon, lökopeni, trombositopeni, pansitopeni, sarı-mavi renk körlüğü, büyük ve
anormal kan hücreleri, pıhtılaşma sorunları, menstrüel düzensizlik, kas güçsüzlüğü,
büyümenin
duraklaması,
karbonhidrat
metabolizmasında
bozulma,
zayıf
nabız,
halüsinasyonlar, manik davranış, yürüme güçlüğü, reflekslerde azalma, solukluk, ağrılı ve
kırmızı dil, yutma güçlüğü yapabilir.
Metiyonin sentaz aktivitesi azaldığında tetrahidrofolat rejenerasyonu inhibe olur ve
folat kullanıma elverişli olmayan bir şekilde tutulur. Bu nedenle DNA sentezi
gerçekleştirilemez. Büyük ve hemoglobin konsantrasyonu düşük eritrositler ortaya çıkar.
Megaloblastik anemi gelişir ve hastalığa pernisiyöz anemi denilir. Folik asit verilmesi ile
normal eritrosit yapımı sağlanır. Hastalığın nedeni vitamin B12 eksikliği ise, folik asit
verilmesi ile anemi düzelse de değişiklikler devam eder. Bu nedenle altta yatan neden
bulunmadıkça megaloblastik aneminin sağaltımı folik asitle yapılmamalıdır.
Nörolojik belirtiler yavaş ilerlese de uzun süren olgularda vitamin B12 sağaltımı ile
bulgular gerilemeyebilir. Megaloblastik anemi eşlik etmeyebilir. Olguların %25’inde sadece
nörolojik bulgular vardır.
Vitamin B12 eksikliğinde aktiviteleri için bu vitamine gereksinmeleri olan iki enzim
çalışamaz ve homosistein ve/veya metilmalonik asit düzeyleri kanda artar.
Çocuklarda B12 vitamini eksikliğinin neden olduğu bulgular, büyüme geriliği,
iritabilite, güçsüzlük gibi daha çok özgül olmayan özelliktedir. Bu nedenle, tanı konulduğu
anda nörolojik bulgular ilerlemiş olduğundan kalıcı olabilir (78)
41
B6 VİTAMİNİ
B6 vitamini piridoksal, piridoksin ve piridoksami içerir. Bunlar aminositlerin
dekarboksilasyon, transsülfürasyon ve transaminasyon reaksiyonlarında koenzim olarak görev
yapan piridoksal-5-fosfata dönüşürler. Piridoksal fosfatın koenzim olarak görev yaptığı
reaksiyonlar
arasında,
serotonin
yapımında
5-hidroksitriptofanın
dekarboksilasyonu,
homosisteinin transsülfürasyonu, glikojen ve yağ asidi metabolizmasındaki reaksiyonlar
vardır. Sinir sisteminin normal işlevlerini sürdürmesi için B6 vitaminine gereksinim vardır.
Piridoksal fosfat aynı zamanda, glutamik dekarboksilaz ve gama aminobütirik asit
transaminaz anzimlerinin de koenzimi olarak normal beyin metabolizmasında gereklidir. B6
vitamini, hücre zarından aktif aminoasit geçişine katılmakta, metal şelasyonunda ve linoleik
asitten araşidonik asit sentezinde rol almaktadır. B6 vitamininin atılımını çoğunlukla 4piridoksik asit şeklinde olmaktadır. Piridoksin, anne sütünde, inek sütünde ve tahıllarda
yeterli miktarda bulunmaktadır. Ancak inek sütü ve tahılların uzun süre pişirilmeleri
piridoksine zarar verir. Yine çölyak gibi emilim bozukluğu durumlarında emilimi bozulur.
Eksiklik Bulguları
Eksikliğinde eritropez, deri ve sinir sistemi ile bulgular ortaya çıkar. Bunlar anemi,
ateroskleroz, erken miyokard enfarktüsü, erken inmeler, ekstremite uçlarında karıncalanma,
daha sonra yanma hissi ve parestezi, ekstremite uçlarında güçsüzlük, depresyon, irritabilite,
konfüzyon, jeneralize konvülziyonlar, iştahsızlık ve kusmadır. Piridoksinin hem eksikliği
hem de fazlalılığı periferal nöropatiye neden olur. Piridoksin eksikliği herhangi bir yaşta
ortaya çıkabilirse de daha çok yaşlılarda görülür. Otozomal resesif geçişli, piridoksin bağımlı
konvülziyonlar, ilk 3 ay içinde daha çok yenidoğan döneminde görülür. Piridoksine yanıt
veren kalıtsal siderobastik anemiye ise yaşamın ilk birkaç yılında rastlanır (78, 79).
FOLİK ASİT
B grubu vitaminler arasında yer alır. Doğal folatların çoğunluğu poliglutamat
şeklindedir. Metabolik reaksiyonlara katılabilmesi için poliglutamat folatın, dihidro ve
tetrahidrofolat şekline indirgenmesi gerekir.
Bitkiler ve bazı mikroorganizmalar tarafından üretilirler. Folat değeri yüksek besinler
yeşil yapraklı sebzeler, karaciğer ve böbrek parankimatöz organlar ve mayalardır. Keçi sütü
folik asitten fakir besindir. Anne sütü veya hazır bebek mamalarında ise folik asit mevcuttur.
42
Kaynatma ve pişirme sırasında ise bu vitaminin %50-90 kadarı kaybolmaktadır. Günlük
gereksinim 100 mikrog dolayındadır. Gebelikte gereksinim birkaç kat artar.
Folat emilim yeri esas olarak jejenumdur. Emilim için poliglutomatlar önce
mukozanın fırçamsı kenarında bulunan folat hidrolaz adlı enzimle monoglutamat haline
dönüştürülürler. Emilen folatlar dolaşıma katılmadan önce hücre içi hidrolaz tarafından
hidrolize edilirler. Çoğunluğu MTHF’a dönüştürülür. Folat için ayrıca enterohepatik dolaşım
da söz konusudur ve alkol bu dolaşımı engeller.
Yaşlılık, alkolizm, prematürelik, keçi sütü ile beslenme, hemodiyaliz, jejenum
rezeksiyonu ve diğer ince bağırsak hastalıkları (çölyak, tropikal sprue) gibi alım
eksikliklerinde, gebelik, süregen hemolitik anemi, eksfolyatif dermatit, hipertiroidi gibi
gereksinim artışlarında, doğum kontrol ilaçları, bazı antikonvülzanlar, triyamteren,
kolestiramin gibi ilaç kullanımı durumlarında folik asit eksikliği görülür.
Serumda MTHF ve monoglutamat halinde serbest veya bir kısmı proteinlere bağlı
olarak dolaşırlar. Normalde serum folat düzeyi 5-20 ng/ml dir. Total vücut folatı 5-20 mg
kadardır ve çoğunluğu MTHF poliglutamat halinde karaciğerde depolanır. Kayıplar ter,
tükrük, idrar ve dışkı yoluyla gerçekleşir. Alım tamamen durduğunda 3. haftada serum folatı
azalır. Eksiklik sürerse bunu nötrofil hipersegmentasyonu, histidin alımı sonrasında idrarda
formiminoglutamik asit atılımında artma, eritrosit makroovalositozu, kemik iliğinde
megaloblastik değişim ve 4-5 ay içinde anemi izler (80).
Eksiklik bulguları
İnsanlarda poliaminobutirik asit sentezlenemediği ve moleküle ilk glutamat grubu
eklenemediğinden folik asit vücutta yapılamaz. İnsanlar, bitkiler ve mikroorgganizmalar
tarafından sentezlenen folatı bitkisel ve hayvansal kaynaklı besinlerle alırlar. Besinlerde bol
bulunduğundan primer eksikliği enderdir. Deoksiribonükleik asit, RNA ve protein sentezi için
tek karbonlu üniteleri transfer ettiğinden, eksikliğinde hücre bölünmesi olumsuz etkilenir,
homosistein gibi toksik metabolitler birikir, gen ekspresyonu için metilasyon gerçekleşemez
ve neoplazi riski artar.
Folat eksikliğinin erken dönemlerinde bulgu olmayabilir. Fakat homosistein düzeyleri
artmıştır. Hızlı çoğalan hücreler folat eksikliği için daha duyarlıdır. Kemik iliğinde eksiklik,
iri ve az sayıda eritrosit yapılmasına neden olur. Bu şekilde anemiye megaloblastik anemi
veya makrositik anemi denir. Folat eksikliği demir eksikliğinden sonra en sık anemi
nedenidir.
Makrositoz,
hipersegmente
polimorfonükleer
lökositlerle
karakterizedir.
43
Eritrositlerin yarılanma ömrü 120 gün olduğundan, megaloblastik anemi bulgularının ortaya
çıkışı aylar alabilir. Yorgunluk, güçsüzlük, konsantrasyon yeteneğinde azalma, irritabilite, baş
ağrısı, çarpıntı ve nefes darlığı görülür. Taşikardi, postüral hipotansiyon ve laktik asidoz da
eşlik eder. Daha az sıklıkla nötropeni ve tombositopeni de bulunur, fakat anemi kadar şiddetli
değildir. Dil şiş, parlak ve ağrılıdır. Angüler stomatit ve sindirim sistemi bulguları da vardır.
Özellikle yemeklerden sonra bulantı, kusma, karın ağrısı, ishal, iştahsızlık ve kilo kaybı
görülür. Parmakların sırt kısmında, avuç içleri ve ayak tabanlarındaki çizgiler boyunca
esmerleşme görülür. Folat eksikliğinde homosistein düzeylerinin yükselmesinden dolayı
ateroskleroz riski artar. Gebelikte folat eksikliği nedeniyle kendiliğinden düşük, abruptio
plasenta ve nöral tüp defektlerigibi doğuştan malformasyonlar görülebilir. Folat eksikliğinde
SAM, metilasyonunun olmaması nedeniyle nöropsikiyatrik bulgular ortaya çıkabilir. Bunlar
irritabilite, unutkanlık ve uyuklama ile karakterizedir. Nörolojik bulgular 4-5 ay içinde ortaya
çıkar ve folat sağaltımına 48 saat içinda yanıt verir. Aynı bulgular B12 vitamini eksikliğinde
de olduğundan B12 vitamini eksikliği ayırıcı tanıda düşünülmelidir (78).
44
HASTALAR VE YÖNTEM
Bu çalışma Mart 2001-Mart 2005 tarihleri arasında SSK Göztepe Eğitim Hastanesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Romatoloji Polikliniği’nde yürütülmüştür.
Çalışma grubu, hastalığının başlangıcından itibaren kliniğimizde izlenip iki ay ara ile
düzenli kontrolleri yapılan, en az bir yıl metotreksat kullanan ve beraberinde folik asit
replasmanı alan, metotreksatın diğer yan etkileri (gastrointestinal sistem, hematolojik,
karaciğer, böbrek toksisitesi) görülmeyen Juvenil İdiopatik Artritli (JİA) hastalar arasından
seçildi. JİA ile birlikte endokrin, nörolojik vb. başka bir kronik hastalığı olan, bir yıldan az
metotreksat ve folik asit kullanan, düzenli takibi yapılamayan hastalar çalışma kapsamına
alınmadı. Çalışma grubu hastalarına metotreksat 10/mg/m2/hafta dozunda başlanarak, doz
klinik yanıta göre düzenlendi. Folik asit desteği 5mg/hafta dozunda verildi.
Kontrol grubu ise genel polikliniğe başvuran, multivitamin dahil olmak üzere herhangi
bir ilaç kullanmayan sağlıklı çocuklardan seçildi.
JİA tanıları anamnez, fizik muayene bulguları, eklem deformasyonu, hareket kısıtlılığı,
tutulan eklem sayısı, göz tutulumu, hepatomegali, döküntü, akut faz reaktanları yüksekliği
değerlendirilerek konuldu. Tiplendirme ILAR (Uluslararası Romatoloji Birliği) kriterlerine
uygun olarak yapıldı.
JİA grubunun yaş dağılımı 2.15 - 17 yaş arasındaydı ve yaş ortalaması 10.8 ± 4.65 yıl
bulundu. Hastaların 16’sı erkek (%53.3), 14’ü kız (%46.7) idi. 20 Kişilik kontrol grubunun
yaş dağılımı 3.6-17 yaş arası ve yaş ortalaması 10.45 ±3.95 bulundu. Kontrol grubunun 9’u
erkek (%45.0) , 11’i kız (%55.0) idi. (Tablo IV) (Grafik 1)
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Yaş
Erkek
Kız
45
Grafik 1: Çalışma ve kontrol gruplarının yaş ve cinsiyet özellikleri
Çalışma Grubu Kontrol Grubu
(n:30)
(n:20)
10.8±4.65
10.45±3.95
Erkek
16 (%53.3)
9 (%45.0)
Kız
14 (%46.7)
11 (%55.0)
Yaş (yıl)
Cinsiyet
t :0.27
p =0.788
χ²:0.584 p=0.444
Tablo IV : Çalışma ve Kontrol Grupları Yaş ve Cinsiyet Dağılımı
JİA’lı 30 hastanın 8’i poliartiküler (%27), 8’i oligoartiküler (%27), 5’i entezit ile
ilişkili (%17) , 9’u sistemik (%29) tipteydi.
Poliartiküler
27%
Sistem ik
29%
Ente zit
17%
Oligoartiküler
27%
Grafik 2: JİA grubu alt tiplerinin dağılımı
Hastalar ve sağlıklı kontroller açlık plazma total homosistein düzeyleri tespit edileceği
için kan alma işleminden önce en az 12 saat süreyle aç bırakıldı. Periferik venöz kan örnekleri
10 cc’lik EDTA (EthyleneDiamineTetraacetik Asit)’li steril tüplere alındı ve alındıktan
sonraki 1 saat içerisinde dakikada 1000 devirle 15 dakika boyunca çevrilip, şekilli elemanları
ile plazma ayrıştırıldı. Ayrıştırılan plazmalar, - 20 ºC’de saklandı.
Hastalara ve sağlıklı kontrollere ait plazmalarda ;
46
1. ICN Pharmaceutical SimulTRAC-SNB RADİOASSAY KİT VİTAMİN B12(57Co) /
FOLATE (125 I ) kiti ve RIASTAR Packard A Canberra Company marka Gamma
sayıcı ile vitamin B12 ve folik asit düzeyleri Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Biokimya Laboratuarı’nda tespit edildi.
2. Axis Homosistein Enzyme Immunoassay kiti ve Diagnostics Pasteur LP 400 Marka
ELİSA okuyucu ile total homosistein düzeyleri Maltepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Biokimya Laboratuarı’nda tespit edildi.
Hasta ve kontrol gruplarından plazma total homosistein, folik asit ve vitamin B12 ile
eş zamanlı alınan kan örneklerinden
Sedimantasyon Hızı (ESH)
C-Reaktif Protein nefelometrik yöntemle, Eritrosit
Westergren metodu ile ve tam kan sayımı parametreleri
Hematoloji analizörü kullanılarak
Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Bakteriyoloji
Laboratuarı’nda çalışıldı.
Normal plazma total homosistein düzeylerinin değerlendirilmesi Türk çocuklarında
normal homosistein düzeylerini inceleyen bir çalışma referans alınarak yapılmıştır (81). Yaşa
göre normal plazma total homosistein düzeyleri tablo V’de belirtilmiştir (81).
Yaş (yıl)
tHcy (µmol/l)
1-6
3.87±1.44
7-11
8.70±1.40
12-17
13.54±1.49
Tablo V:Türk çocuklarının normal plazma tHcy düzeyleri
Plazma Vitamin B12 düzeyleri için normal değer aralığı 160-970 pg/ dl olarak alındı.
Plazma folik asit düzeyi için sınır değer 3.4 nmol/ L alındı. 3.4 nmol/ L altındaki
değerler düşük üzerindekiler ise normal kabul edildi.
Hastaların boy ölçümleri tek gözlemci tarafından sabit Harpenden ölçüm cihazında
yapılıp, vücut ağırlıkları sabit tartı ile tartılıp, ölçüm sonuçları Türk çocukları için belirlenmiş
olan standart eğriler ile değerlendirilmiştir.
47
Çalışma Grubunun tüm verileri ( WBC, HGB, HTC, MCV, PLT, ESR, CRP, vit B12, folik
asit, tHcy, cinsiyet, JİA alt grup, yaş, boy ve kilo persantilleri, tHcy düzeyleri ) aşağıda
görülmektedir.
Ad
Soyad
WBC
3
HGB
HTC
MCV
PLT
3
ESR
CRP
B12
Folik Asit
(x10 /µl)
(g/dl)
(%)
(fl)
(x10 /µl)
(mm/h)
(mg/dl)
(pg/ml)
(ng/ml)
T. B.
4570
10,5
31,2
77,6
207
13
NEG
339,5
10,1
K. K.
8700
11,9
37,6
70,9
423
13
1,37
289,9
11,5
M. A.
11800
11,6
34,4
83,4
424
14
NEG
495
7,68
N. Y.
7800
10
30,6
72
312
50
1,25
307,6
8,53
H. İ. A.
6600
10,7
31,7
62,9
299
4
NEG
503,1
11,45
H. Y.
11500
11,8
35,6
82,8
458
25
NEG
271,2
1
İ. A.
M. A.
B.
5430
10,9
33,2
80,2
269
8
NEG
465,2
20
24160
9,2
29,5
73
705
114
14,1
344
10,6
Ö. T.
7830
13,2
38,5
72,8
283
9
NEG
225,7
20
Y. E. Y.
7490
13,7
40,2
78,1
243
7
0,8
198,9
4
S. İ.
5500
12,5
36,8
84
236
13
NEG
450,6
5,85
S. Y.
12600
11,5
36,5
84,5
413
24
5,13
574,6
5,69
L. U.
5630
12,8
37,4
78,2
182
14
0,8
702,3
16,48
R. S.
5800
13,4
41
84,4
237
9
NEG
167
13,41
E. K.
5500
12,1
36,3
77,6
275
19
0,94
298,5
9,88
K. A.
7700
12,2
36,7
82,7
345
25
0,812
197,9
6,71
K. Ö.
14600
11,6
36,1
78,4
420
85
6,45
245,2
20
A. D.
6530
13,2
39,6
83,9
215
22
0,82
202,7
20
S. A.
6120
14,3
40,6
77,8
214
14
NEG
265,5
6,36
S. K.
6660
11,8
34,6
82,2
223
25
NEG
770,6
4,63
Y. S.
6220
11,4
34,6
82
173
8
NEG
167
10,17
O. K.
6580
11,2
34,2
76
281
12
NEG
769
20
Ü. T.
6770
12,5
37,6
84,1
213
45
4,8
222,5
20
S. G.
9610
11,7
33,8
78,8
290
12
NEG
193,6
20
G. D.
8040
12,4
36,1
83,6
236
14
NEG
301,5
16
D. K.
9150
12,4
38,4
81,2
253
24
0,8
473,4
10,11
H. A.
6740
10,5
33
77,5
363
88
NEG
1098
16,5
E. P.
12180
10,4
32,4
75,2
522
112
5,1
196,3
8
E. B.
A. Ç.
7480
14700
11,2
12,9
34,1
39,4
89,3
84,4
275
279
18
10
NEG
1,8
332,5
706
15,6
16
48
Ad
Soyad
tHcy
(µmol/l)
Cinsiyet
T. B.
9,5
K
Poliartiküler
K. K.
9,3
E
M. A.
9,22
N. Y.
JİA Alt Grup
Yaş
Boy Pers.
Tartı Pers. tHcy Düzeyi
8
3p
3p
Y
Entezit ile ilişkili
8,25
50p
50-75p
N
E
Entezit ile ilişkili
12
75p
25-50p
N
8,15
K
Poliartiküler
2,15
3-10p
3-10p
N
H. İ. A.
6,78
E
Sistemik
3
3p
3p
Y
H. Y.
10,2
K
Sistemik
8
75p
50p
Y
İ. A.
6,32
K
Oligoartiküler
7
3p
10-25p
N
M. A. B.
17,64
E
Sistemik
8,25
50p
50-75p
Y
Ö. T.
8,97
E
Sistemik
8
25-50p
10-25p
N
Y. E. Y.
11,73
E
Oligoartiküler
11,5
97p
97p
Y
S. İ.
9,08
K
Poliartiküler
15,3
25-50p
50-75p
N
S. Y.
7,83
K
Oligoartiküler
14,4
10p
3-10p
N
L. U.
7,57
E
Poliartiküler
9
97p
97p
N
R. S.
11,66
E
Entezit ile ilişkili
17
50-75p
25-50p
N
E. K.
8,14
K
Oligoartiküler
7
3p
25p
N
K. A.
14,26
E
Entezit ile ilişkili
15,3
50-75p
10-25p
N
K. Ö.
19,72
E
Entezit ile ilişkili
15,3
10-25p
10-25p
Y
A. D.
18,14
E
Poliartiküler
17
50p
75p
Y
S. A.
14,96
E
Poliartiküler
17
3p
3p
N
S. K.
12,5
K
Poliartiküler
17
25p
90p
N
Y. S.
12,88
K
Oligoartiküler
15
3p
3-10p
N
O. K.
9,08
E
Oligoartiküler
5
3-10p
10-25p
Y
Ü. T.
12,6
E
Oligoartiküler
16
25-50p
50p
N
S. G.
13
K
Oligoartiküler
6,5
25p
25-50p
Y
G. D.
11,5
K
Sistemik
16,5
75-90p
3-10p
N
D. K.
10,4
K
Sistemik
6
25p
50p
Y
H. A.
9,02
E
Sistemik
10,5
3-10p
3-10p
N
E. P.
12,64
E
Sistemik
14
3p
3-10p
N
E. B.
A. Ç.
12,05
9,21
K
K
Poliartiküler
Sistemik
7
7
50p
25-50p
50p
90p
Y
N
49
Kontrol grubunun tüm verileri ( WBC, HGB, HTC, MCV, PLT, ESR, CRP, vit B12, folik asit,
tHcy, cinsiyet, JİA alt grup, yaş, boy ve kilo persantilleri, tHcy düzeyleri ) aşağıda
görülmektedir.
Ad
Soyad
WBC
3
HGB
HTC
MCV
PLT
3
ESR
CRP
B12
FolikAsit
(x10 /µl)
(g/dl)
(%)
(fl)
(x10 /µl)
(mm/h)
(mg/dl)
(pg/ml)
(ng/ml)
J. B.
6570
10,9
32,2
78,4
207
13
NEG
368,5
10,4
M. H. B.
8900
11,9
38,4
74,2
323
10
NEG
296
6,8
Z. G.
9460
12,1
36,4
80,2
424
14
NEG
590
9,6
D. A.
11190
12,8
37,6
78,9
339
25
NEG
459
6,82
N. A.
6600
10,5
32,7
65,4
299
14
NEG
203,1
5,12
M. A. Ö.
7830
11,8
35,6
78,3
458
12
NEG
329
4
M. C. O.
6900
11,9
34,4
79,3
284
8
NEG
368
8,67
K. O.
9470
12,5
36,9
76,2
224
12
NEG
428
7,8
M. O.
8940
12,7
38,2
78
243
7
NEG
398
8
S. G.
7360
10,3
33,1
72
336
13
NEG
250
4,7
G. G.
11600
11,5
35,6
84,5
413
18
0,8
478,6
6,74
E. O.
5630
12,8
37,4
78,2
182
14
0,8
702,3
16,48
D. K.
7310
12
36,4
84,1
232
32
NEG
229
2,92
M. E. Ç.
8460
11,4
33,6
78,6
198
18
NEG
514
4,45
Z. G.
6470
12,5
36,5
76,5
224
25
1,6
406
8,2
T. A.
5800
10,8
32,1
78,2
256
10
NEG
409
6,9
R. U.
12000
11,7
32,8
77,5
247
15
NEG
168
8,78
S. Ş.
Ö. E.
D. Ö.
7730
6450
7650
11,6
11,8
11,4
34,6
35,1
33,8
78,3
79,2
77,8
264
274
310
10
7
17
NEG
NEG
NEG
305
295
406
7,42
5,77
10,6
50
Ad
Soyad
tHyc
(µmol/l)
Cinsiyet
Yaş
BoyPers.
J. B.
5,1
K
3,6
50p
50-75p
N
M. H. B.
6,4
E
4,8
75p
97p
N
Z. G.
7,68
K
15,5
50p
50p
N
D. A.
9,68
K
8,8
3-10p
3-10p
Y
N. A.
9,05
K
9,8
50p
50-75p
Y
M. A. Ö.
10,2
E
17,0
75p
50p
N
M. C. O.
8,3
E
10,4
25-50p
50p
N
K. O.
10,5
E
11,5
50p
10-25p
N
M. O.
9,7
E
14,7
3-10p
10-25p
N
S. G.
8,4
K
12,6
50p
25-50p
N
G. G.
6,4
K
13,9
50p
25-50p
N
E. O.
7,57
E
9,4
90p
50-75p
N
D. K.
12,4
K
17,0
97p
97p
N
M. E. Ç.
6,87
E
5,3
75p
50-75p
Y
Z. G.
10,9
K
8,2
25p
10-25p
Y
T. A.
9,77
K
10,8
50p
50p
Y
R. U.
8,3
E
6,4
50p
75p
N
S. Ş.
Ö. E.
D. Ö.
9,42
9,05
8,6
K
K
E
9,7
9,2
10,2
3-10p
50-75p
50-75p
75p
90p
75p
N
N
N
Tartı Pers. tHcy Düzeyi
51
İstatistiksel Analiz:
Bu çalışmada istatistiksel analizler GraphPad Prisma V.3 paket programı ile
yapılmıştır.
Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart
sapma) yanı sıra gruplar arası karşılaştırmalarda Kruskal Wallis testi alt grup
karşılaştırmalarında
Dunn’s çoklu karşılaştırma testi, ikili grupların karşılaştırmasında
bağımsız t testi , nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Değişkenlerin
birbirleri ile ilişkileri Pearson korelasyon testi ile belirlenmiştir. Sonuçlar, anlamlılık p<0.05
düzeyinde değerlendirilmiştir.
52
BULGULAR
JİA grubu ile kontrol grubu yaş ve cinsiyet dağılımı açısından kıyaslandığında iki grup
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmedi ( Grafik 1) ( Tablo IV ).
JİA ve kontrol gruplarının plazma total homosistein ( t Hcy ), vitamin B 12, folik asit
düzeyleri toplu olarak Tablo VI’ da görülmektedir.
Çalışma Grubu
Kontrol Grubu
(n:30)
(n:20)
t
p
WBC (mm3)
8666.33±4007.56
8140.53±1920.09
0.53
0.597
Hgb (g/dl)
11.85±1.16
11.76±0.74
0.29
0.773
Hematokrit (%)
35.72±3.04
35.24±2.06
0.61
0.547
MCV (fl)
79.32±5.39
77.68±4.1
1.13
0.265
PLT(mm3)
308.93±115.6
285.63±78.85
0.77
0.445
ESR (mm/h)
28.33±30.61
14.58±6.6
1.92
0.061
VİT. B12 (pg/ dl)
392.49±226.81
378.76±134.32
0.24
0.813
Folik asit (nmol/l)
11.44±5.05
9.04±4.56
1.68
0.099
tHcy (µmol/l)
10.04±2.09
8.85±1.59
2.11
0.04
Tablo VI : Çalışma ve kontrol gruplarının WBC, Hgb, Htc, MCV, PLT, ESR, plazma
tHcy, folik asit, vitamin B12 düzeyleri
JİA grubunun plazma t Hcy düzeyleri 6.3 – 19.72 µmol/L arasında ( 10.04 ± 2.09 )
değişmekteydi. JİA grubunda yüksek plazma tHcy düzeyi 12 hastada saptandı. JİA hasta
alt gruplarından sistemik tipte 4 hastada (% 13.3), oligoartiküler tipte 3 hastada (% 10.0),
poliartiküler tipte 4 hastada (% 13.3), entezitle ilişkili tipte 1 hastada (%3.3) plazma tHcy
düzeyi yüksek bulundu.
53
Folik Asit
Homosistein
12,00
10,00
8,00
6,00
4,00
2,00
0,00
Çalışma Grubu(n:30)
Kontrol Grubu(n:20)
Grafik 3 : Çalışma ve kontrol gruplarının folik asit ve tHcy düzeyleri
Folik Asit
Homosistein
14
12
10
8
6
4
2
0
Entezitle ilişkili Oligoartiküler
(n:5)
(n:8)
Poliartiküler
(n:8)
Sistemik (n:9)
Grafik 4 : JİA grubunun alt tiplere göre folik asit ve tHcy düzeyleri
Kontrol grubunda plazma tHcy düzeyi yüksek 5 çocuk (% 25) vardı. Plazma tHcy
düzeyleri açısından kıyaslandığında; JİA grubunda tHcy düzeyi kontrol gruba göre
istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. (p < 0.05)
vit.B12
(pg/dl)
ÇalışmaN
30
Grubu
Mean
392.493
SD
226.808
Minimum 167.0
Maximum 1098.0
Folik Asit tHcy
(nmol/l) (µmol/l)
30
30
11.442
10.035
5.051
2.093
1.0
6.3
20.0
15.0
54
KontrolN
Grubu
Mean
SD
Minimum
Maximum
20
375.075
131.770
168.0
702.3
20
9.006
4.444
2.9
17.8
20
8.728
1.640
6.4
12.4
Total
50
385.526
193.008
167.0
1098.0
50
10.468
4.921
1.0
20.0
50
9.512
2.013
6.3
15.0
N
Mean
SD
Minimum
Maximum
Tablo VII : Çalışma ve kontrol gruplarının vitamin B12, folik asit ve tHcy düzeyleri
Çalışma ve kontrol gruplarının vitamin B12, folik asit ve tHcy düzeyleri Tablo VII’de
toplu olarak gösterilmiştir.
JİA grubunun plazma vitamin B12 düzeyleri 167.0 – 1098.0 pg/ml (392.49 ± 226.81),
kontrol grubunun 168.0 – 702.3 pg/ml (378.76 ± 134.32 pg/ml) arasındaydı. Her iki grup
arasında vitamin B12 düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
(p = 0.813 ) (Grafik 5)
B 12
395
390
385
380
375
370
Çalışma Grubu(n:30)
Kontrol Grubu(n:20)
Grafik 5: Çalışma ve kontrol gruplarının vitamin B12 düzeyleri
JİA grubu ve kontrol grubunda vitamin B12 düzeyi düşük olgu tespit edilmedi. JİA
grubunda 1 hastada (n=1) vitamin B12 düzeyi yüksek bulundu. (>970 pg/ml) (Tablo VII)
(Grafik 5)
55
JİA alt grupları, vitamin B12 düzeyleri açısından kıyaslandığında, istatistiksel olarak
anlamlı bir fark saptanmadı. (p = 0.324) (Tablo VIII) (Grafik 6)
B 12
500
400
300
200
100
0
Entezitle ilişkili Oligoartiküler (n:8)Poliartiküler (n:8)
(n:5)
Sistemik (n:9)
Grafik 6 : JİA alt gruplarının vitamin B12 düzeyleri
Entezitle
ilişkili
Oligoartiküler Poliartiküler
(n:5)
(n:8)
(n:8)
Sistemik (n:9) KW p
Vit B12
(pg/ dl)
Folik
(nmol/l)
279±129.46 361.16±219,73 421.41±207.5 457.69±289.01 3.48 0.324
Asit
10.86±3.58 12.22±6.04
10.19±4.64
12.18±5.69
1.30 0.73
10.63±2.33 9.82±2.18
10.24±2.63
9.71±1.58
0.29 0.962
tHcy
(µmol/l)
Tablo VIII :JİA alt gruplarının vitamin B12, folik asit, plazma tHcy düzeyleri
JİA grubunun plazma folik asit düzeyleri 1.0 – 20.0 nmol/l arasında (11.44 ± 5.05)
bulundu. JİA grubunda 1 hastada, plazma folik asit düzeyi düşük tespit edildi. (n = 1 , % 3.3)
56
Kontrol grubunun plazma folik asit düzeyleri 2.9 -17.8 nmol/l (9.04 ± 4.56) arasında
değişmekteydi. Kontrol grubunda 1 çocukta plazma folik asit düzeyi düşük bulundu.
(n = 1, % 5). Kontrol ve çalışma gruplarının plazma folik asit düzeyleri kıyaslandığında,
istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. (p = 0.99) (Tablo VII) (Grafik 3)
Toplu olarak bakıldığında, kontrol grubundan plazma folik asit düzeyi düşük (2.92
nmol/l) bulunan 1 çocuğun tHcy düzeyi normal (12.4 µmol/l) bulundu. Çalışma grubundan
folik asit düzeyi düşük bulunan (1 nmol/l) 1 hastanın tHcy düzeyi yüksek (10.2 µmol/l)
bulundu.
JİA alt gruplarına göre plazma tHcy düzeylerinin dağılımı incelendiğinde, entezitle
ilişkili tipte tHcy yüksekliği diğer alt tiplere göre düşük oranda bulundu. (% 3.3) JİA alt
gruplarında tHcy düzeylerinin ortalama dağılımları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir
fark saptanmadı.
JİA alt tiplerinin plazma folik asit, vitamin B12 düzeyleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı fark saptanmadı. (Sırasıyla p = 0.73 ve p = 0.34) (Tablo VII) (Grafik 4)
CRP(-)
CRP(+)
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
Çalışma Grubu(n:30)
Kontrol Grubu(n:20)
57
Grafik 7 : Çalışma ve kontrol grupları CRP pozitifliği oranları
CRP
(-)
(+)
Çalışma Grubu
(n:30)
16 (%53,3)
14 (%46,7)
Kontrol Grubu
(n:20)
17 (%85)
3 (%15)
χ²:5.36
p=0.021
Tablo IX : Çalışma ve kontrol grupları CRP pozitifliği oranları
Çalışma grubunda 16 hastada (%53.3) CRP düzeyi yüksek bulundu. Kontrol grubunda
ise yalnızca 3 çocukta (% 15) CRP yüksekti. Çalışma ve kontrol grupları CRP yüksekliği
açısından kıyaslandığında, çalışma grubunda istatistiksel anlamlı yüksek bulundu (p= 0.021)
(Tablo IX) (Grafik 7).
Çalışma ve kontrol grupları MCV, hemoglobin, hematokrit ve trombosit değerleri
açısından kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Sırasıyla p=0.265,
p=0.773 , p=0.547 , p=0.445) (Tablo VI).
Çalışma ve kontrol grupları boy persantilleri açısından kıyaslandığında ; 3.persantil
altında çalışma grubunda 3 hasta (%10.0) bulunurken, kontrol grubunda 3. persantil altında
çocuk yoktu. 97. persantilde çalışma grubunda 2 (%6.7), kontrol grubunda 2 (%10.0) olgu
bulundu (Tablo X).
10-25p
25-50p
25p
3-10p
3p
50-75p
50p
75p
90p
97p
Çalışma Grubu
(n:30)
5 16.70%
3 10.00%
1 3.30%
6 20.00%
3 10.00%
3 10.00%
4 13.30%
1 3.30%
2 6.70%
2 6.70%
Kontrol
Grubu
(n:20)
3 15.00%
2 10.00%
0.00%
1 5.00%
0.00%
4 20.00%
5 25.00%
2 10.00%
1 5.00%
2 10.00%
Tablo X: Çalışma ve kontrol gruplarının boy persantilleri
58
Çalışma ve kontrol grupları kilo persantilleri açısından kıyaslandığında ; 3. persantil
altında çalışma grubunda 7 hasta (%23.3) bulunurken, sağlıklı çocuklardan oluşan kontrol
grubunda 3. persantil altında çocuk yoktu. 97. persantilde çalışma grubunda 2 hasta (%6.7),
kontrol grubunda 1 çocuk (%5.0) bulundu. (Tablo XI)
10-25p
10p
25-50p
25p
3-10p
3p
50-75p
50p
75-90p
75p
90p
97p
Çalışma Grubu
(n:30)
1 3.30%
1 3.30%
4 13.30%
3 10.00%
3 10.00%
7 23.30%
2 6.70%
4 13.30%
1 3.30%
2 6.70%
0.00%
2 6.70%
Kontrol Grubu
(n:20)
0.00%
0.00%
1 5.00%
1 5.00%
3 15.00%
0.00%
1 5.00%
9 45.00%
0.00%
3 15.00%
1 5.00%
1 5.00%
Tablo XI : Çalışma ve kontrol gruplarının kilo persantilleri
Çalışma ve kontrol gruplarında folik asit ile tHcy arasında istatistiksel olarak negatif
korelasyon saptandı (p = 0. 013) (Tablo XII).
30
Folik Asit
25
20
r=-0,354
p=0,013
15
10
5
0
0
5
10
15
20
25
Homosistein
Tablo XII: Folik asit ile total homosistein arasındaki korelasyon
59
TARTIŞMA
JIA tedavisinde MTX, 10 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır (82,83). Günümüzde
MTX, uzun etkili antiromatizmal ilaçların (DMARD) en sık kullanılanıdır (84). Çeşitli
çalışmalarda JİA’te MTX’ın en az diğer DMARD’lar kadar etkili bir tedavi olduğu (85,86),
özellikle poliartiküler JİA’te ilk seçenek olarak başlanmasının önerildiği bildirilmiştir (87).
MTX
ayrıca
jüvenil
dermatomiyozit,
lokalize
skleroderma,
sarkoidoz,
Wegener
granülomatozu ve SLE’nin bazı tipleri gibi değişik romatizmal hastalıkların tedavisinde de
kullanılmaktadır. Çalışma grubuna alınan JİA’li hastalarımız en az bir yıl süreyle MTX
tedavisi uygulanan ve bu tedaviye klinik olarak iyi yanıt vermiş ve ciddi yan etki görülmemiş
hastalardı. 9 hastamız sistemik tip JİA, 8 hastamız poliartiküler tip JİA, 8 hastamız
oligoartiküler tip JİA ve 5 hastamız entezit ile ilişkili tip JİA alt grubundaydı.
MTX’ın etki mekanizması kesin belli değildir. Antifolat bir ajan olan MTX, folatların
rol aldığı pürin metabolizmasını bozar, adenozinde artışa yol açar, pirimidin metabolizmasını
bozar ve ayrıca homosisteinin metionine dönüşümünü bozarak homosisteinde artışa neden
olur (88).
MTX tedavisinde ciddi yan etkiler olsa da çoğu yan etki hafiftir, geri dönüşlüdür ve
konservatif olarak tedavi edilebilir. Yan etkilerin bir kısmı direkt folat antagonizmasıyla ve
kemik iliği, gastrointestinal traktus gibi özellikle yüksek hücre döngüsü olan dokulara
sitotoksik etkilerle ilişkilidir. Çünkü bu dokular yüksek miktarda pürin, timidin ve metionine
ihtiyaç duyarlar (88). Çalışmamızda hasta grubunu belirlerken uzun süreli MTX tedavisi alan
hastalarda karaciğer, böbrek ve hematolojik toksisite açısından serum ALT, AST, GGT, kan
üre azotu (BUN), kreatinin (Cr), MCV, Hb, Hct, trombosit sayısı bakıldı ve klinik olarak
hastalar oral ülser, dispepsi, bulantı, kusma, karın ağrısı gibi gastrointestinal şikayetler
yönünden değerlendirildi. Değerlendirme sonucu klinik ve laboratuar olarak MTX toksisitesi
göstermeyen hastalar çalışma grubuna seçildi.
Düşük doz MTX tedavisi alan JİA’li hastalara folik asit desteği verilmesi tartışmalıdır.
Ravelli MTX alan JİA’li hastalarda hepatotoksisite ve gastrointestinal toksisite gibi yan
etkilerden biri ortaya çıktıktan sonra, folinik asit desteğiyle hastalık alevlenmesi ve klinik
remisyonda fark olmaksızın yan etkilerde azalma saptamıştır (89). Çalışma grubuna alınan
uzun süreli MTX kullanan JİA’li hastalar, MTX dozunu takiben 24 saat sonra 5 mg/hafta
dozunda folik asit almaktaydılar. MTX’ın yaygın yan etkileri folat durumu ile ilgili
60
olduğundan MTX başlamadan önce ve tedavi süresince folat durumunu belirlemek önemlidir
(90, 91). Retrospektif çalışmamızda, bizim hastalarımıza MTX tedavisi öncesi folat düzeyi
bakılamamıştır. Folat ve vitamin B12 arasında yakın ilişki vardır. Yüksek doz folik asit,
vitamin B12 eksikliğini maskeleyerek artırabilir, bu yüzden yeterli vitamin B12 düzeyi
sağlanmalıdır (92, 93). MCV folat durumunu gösteren ölçütlerden biridir, MCV artışı kemik
iliğinde bozulmuş DNA sentezi nedeniyle oluşmuş megaloblastik durumu yansıtır ve MTX’ın
bir yan etkisini gösterir (92, 94, 95). Bizim çalışmamızda hasta grubu ile sağlıklı kontrol
grubu arasında MCV değerleri açısından fark yoktu.
Uzun süreli MTX tedavisi alan hastalara folik asit desteği önerilmektedir. Morgan ve
arkadaşlarına göre uzun süre düşük doz MTX kullanacak hastalara folik asit verilmesi için üç
gerekli neden bulunmaktadır (96).
1. MTX toksisitesini engellemek
2. Folat eksikliğini engellemek veya tedavi etmek
3. Hiperhomosistinemiyi önlemek
1 mg/gün folik asit veya 5 mg/hafta’dan daha az folinik asitin etki kaybı yapmaksızın
stomatit, alopesi, bulantı ve diyareyi azalttığı düşüncesiyle MTX alan tüm hastalara ACR
(American College of Rheumatology) tarafından folik veya folinik asit verilmesi önerilmiştir
(55). Biz de çalışmamızda 5mg/ hafta dozunda folik asit alan JİA’li hastalarımızda, 1 hasta
dışında folik asid düzeyini normal sınırlarda bulduk. Folik asid düzeyi düşük olan hastanın ise
ilaç uyumun iyi olmadığı düşünüldü. Bu sonuçlar, uzun süreli MTX tedavisi alan ve klinik
yanıt gözlenen hastalarda 5 mg/hafta dozunda folik asid desteğinin klinik yanıtı azaltmadan
folik asid eksikliğini engellemede yeterli olduğunu göstermektedir.
Vitamin B12 normal folat metabolizması için gereklidir ve vitamin B 12 eksikliğinde
folat etki etmeyecektir. MTX’ın B12 vitamini metabolizması üzerine etkisi yoktur (91).
MTX tedavisi alan hastalara folik asit desteği verilmesinin bir diğer yararı, MTX’a
bağlı hiperhomosistinemiyi önlemesidir(96). Birçok çalışmada düşük doz MTX tedavisinin
plazma homosistein düzeylerini artırdığı gösterilmiştir.(97, 98, 99). Hiperhomosisteinemi hem
arteriyel hemde venöz tromboz etyolojisinde yer alan önemli bir faktördür. Avrupa’da 9 farklı
ülke katılımıyla yapılan bir çalışmada arteriyosklerotik damar hastalığı olan (serebral,
kardiyak, periferal) 750 hastanın homosistein düzeylerinin 800 kontrol olgusuna göre daha
yüksek olduğu bulunmuş ve bunun da damar hastalıklarında sigara içme ve hiperlipidemi gibi
bir risk etmeni olduğu kabul edilmiştir (69). Yine bu çalışmada vitamin desteği alan olgularda
homosistein düzeyinin daha düşük olduğu görülerek vitamin (B12 ve folik asit) desteğinin
özellikle sigara içenlerde yararlı olacağı sonucuna varılmıştır.
61
Homosistein (tHcy), diyet ile alınan metionin demetilasyonu sonucu oluşan ve protein
yapısına katılmayan, yapısında sülfidril grubu bulunduran bir aminoasittir. Plazma tHcy
düzeyi konjenital olarak metabolizmasında rol oynayan enzimlerin eksikliklerinde ya da
edinsel olarak çeşitli hastalıklar ve fizyolojik durumlarda yükselmektedir.
Homosistein metabolizmasında rol oynayan sistatiyonin B-sentetaz, metilen
tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), metionin sentetaz gibi enzimlerin kalıtımsal defektlerinde
hiperhomosisteinemi görülebilir. Folat, vitamin B12 ve vitamin B6 eksikliklerinin
hiperhomosisteinemi etyolojisinde rolü olduğu bilinmektedir (100, 101). Ayrıca pernisiyöz
anemi, böbrek yetersizliği, hipotiroidizm, diabetes mellitus, çeşitli maligniteler (akut
lenfoblastik lösemi, meme, over ve pankreas kanserleri) ve ciddi psöriazis gibi çeşitli
hastalıklar da homosistein düzeylerini artırmaktadır (100).
Metotrexat, fenitoin, karbamazepin gibi folat antagonistleri, teofilin,azarabin, östrojen
içeren oral kontraseptifler gibi vitamin B6 antagonistleri de benzer etkiye sahiptir. Ayrıca
artan yaş, menapoz, sigara içimi ve erkek cinsiyet gibi faktörler de hiperhomosisteinemiye
neden olabilir (100).
Biz çalışmamızda uzun süreli MTX tedavisi kullanan JİA’li hastalarda folik asit
desteğinin, plazma homosistein düzeyleri üzerine etkilerini belirlemeyi amaçladık. Birçok
araştırmacıya göre MTX tedavisinin indüklediği plazma homosisteindeki artış, folik asit
desteği
ile
düzeltilebilir
(99).Düşük
doz
MTX
tedavisinin
romatoid
artritlilerde
hiperhomositeinemiye neden olduğu, birlikte folat (1-2 mg/gün folik asit veya 2.5-5.0
mg/hafta folinik asit) verilmesinin homosisteindeki artışı engelleyerek ve homosisteini
düşürerek potansiyel bir kardiyovasküler riske karşı koruyucu olduğu ileri sürülmüştür (97).
Özellikle MTX kullanımına bağlı beklenen folik asit eksikliği JİA’li hastalarda önem
kazanır. Uzun süreli MTX kullandığımız hastalarda, toksisiteyi engellemek amacıyla 5
mg/hafta dozunda verdiğimiz folik asit desteğinin plazma homosistein düzeyleri ile ilişkisinin
incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmamızın sonucunda hasta grubu ve sağlam kontroller
arasında plazma folik asit düzeyi bakımından anlamlı fark bulunmamışken, homosistein
düzeyleri hasta grupta sağlam gruba göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksekti
(p<0.04). JİA grubunda yüksek plazma tHcy düzeyleri toplam 12 hastada (%40) saptanırken,
kontrol grubunda plazma tHcy düzeyi yüksek 5 çocuk vardı (%25). Plazma tHcy düzeyi
yüksek 12 hastanın 4’ü sistemik tip, 4’ü poliartiküler tip, 3’ü oligoartiküler tip, biri entezit ile
ilişkili tip JİA idi. JİA alt gruplarında tHcy düzeylerinin ortalama dağılımları arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı.
62
Vitamin B12 düzeyleri bakımından hasta grubu ve sağlam kontroller arasında
istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. JİA ve kontrol grubunda vit. B12 düzeyi düşük olgu tespit
edilmedi. JİA alt tiplerinin plazma folik asit, vit. B12 düzeyleri arasında istatistiksel anlamlı
fark saptanmadı (p sırasıyla 0.73 ve 0.34). Bu sonuçlarla MTX tedavisi alan JİA’li hastalarda
plazma tHcy sağlam kontrollere göre yükselmiş olarak görülürken, bu duruma folik asit
eksikliğinin eşlik etmemesi, saptanan tHcy yüksekliğinin folik asit ve vit. B12’den bağımsız
olduğunu düşündürmektedir. B12 ve folik asit homosistein metabolizmasının kofaktörleri
olmakla birlikte daha çok remetilasyon yolunu yansıtır. Ancak karaciğerde bu yol dışında, bu
kofaktörlere bağımlı olmayan BHMT yolu ile de remetilasyon oluşabildiği için B 12 vitamini
ve folik asit düzeyleri normal olmasına karşın homosistein düzeyi yüksek olabilir (75).
Roubenhoff ve ark. RA’li hastaları normal kontrollerle karşılaştırdıklarında plazma
tHcy düzeyini RA’li hastalarda %33 daha yüksek bulmuşlardır (102). Bir diğer çalışmada
RA’li hastalarda plazma tHcy’i ve homosistein ile ilgili aminothiol bileşiklerinin düzeyi
normal sağlıklı kontrollere göre belirgin olarak yüksek bulunmuştur (103). Araştırmacılar
MTX ile tedavi edilen ve edilmeyen RA hastaları arasında fark bulamamışlar ve
homosisteindeki bu artışı transsülfürasyon yolundaki yetersizliğe ve homosisteinin siklik
regülasyonundaki hasarlanmaya bağlamışlardır. Birçok çalışmada da RA’li hastalarda bazal
tHcy düzeyleri göreceli olarak yüksek bulunmuştur (102-106). Ülkemizde yapılan bir
çalışmada MTX’ın ve folik asidin plazma tHcy düzeyleri üzerine etkilerinin belirlenmesi
amaçlanmıştır (107). Çalışmaya alınan RA’li hastaların başlangıç homosistein düzeyleri
göreceli olarak yüksek bulunmuştur. Altı ay boyunca hastalara MTX tedavisi veilmiş ve bu
hastalar folat desteği alan ve almayan olmak üzere iki gruba ayrılmışlardır. İki grup altı ay
sonra homosistein düzeyleri açısından karşılaştırıldıklarında folat desteği yapılan grupta
anlamlı düşüklük olduğu görülmüştür ve folik asitin, MTX’ın yükselttiği homosistein
düzeylerini düşürdüğü sonucuna varılmıştır. Bizim çalışmamız retrospektif olduğu için
hastaların MTX tedavisi öncesi bazal plazma homosistein düzeyleri belirlenememiştir. Ancak
bizim çalışmamızda farklı olarak folik asit desteğine rağmen hasta grubunda homosistein
düzeyi yüksek olarak bulunmuştur. Çalışma ve kontrol grupları arasında folik asit ve tHcy
arasında istatistiksel olarak anlamlı negatif korelasyon saptanmıştır.
MTX tedavisinin plazma tHcy’i üzerine yaptığı değişiklikler tartışmalıdır. JİA’li
çocuklarda yapılan bir çalışmada sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında JİA’li hastaların
bazal plazma tHcy konsantrasyonları yüksek bulunmuş olup, MTX tedavisinin ve folat
desteğinin tHcy konsantrasyonu üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir (108). Erişkinlerde
yapılan bir çalışmada MTX tedavisi ve folik asit desteği alan hastaların plazma tHcy düzeyleri
63
, MTX dışı tedavi alan hastaların plazma tHcy düzeylerinden farklı bulunmamıştır (109).
RA’li hastalarda plazma tHcy yüksekliği, MTX tedavisinden bağımsız nedenlerden
kaynaklanabilir. Genetik olarak MTHFR enziminin bir mutasyonunun homosistein yüksekliği
ile ilişkili olduğu bilinmektedir. C677T gen polimorfizmi olarak adlandırılan bu mutasyon
bazı populasyonlarda heterozigot olarak %50’ye, homozigot olarak %15’e kadar çıkmaktadır
(66). Eğer birey bu mutasyon için heterozigot ise tHcy düzeylerinde bir yükselme olmaz, ama
mutasyona homozigot sahip olan bireylerde özellikle eşlik eden vit B 12, folat ve vit. B6
düşüklüğü varsa yüksek tHcy düzeyleri bulunmaktadır. Bizim çalışmamızda hasta ve
kontrollerde bu mutasyon bakılamamıştır. Her iki grupta da folik asit eksikliği olmamasına
rağmen görülen tHcy yüksekliğinin bir nedeni gen polimorfizmi olabilir.
RA’li hastalarda basal tHcy’nin yüksek saptanmasının yanında bir çalışmada da
SLE’li hastaların plazma tHcy seviyeleri kontrollere göre anlamlı yüksek bulunmuştur (110).
Bu tür kronik romatizmal hastalıklarda homosistein yüksekliğinin kronik enflamasyona bağlı
olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca fiziksel aktivitenin kısıtlanmasına veya sekellere bağlı
immobilite ve kronik beslenme eksikliği de homosisteini arttıran diğer nedenler arasındadır
(108). Çalışmalarda folik asit ve proteinden zengin beslenme tHcy düzeyini azaltırken, kahve
ve sigara tüketiminin tHcy’ni arttırdığı gösterilmiştir (111,112). Bizim hasta grubumuzda
%23 hasta kilo bakımından 3. persantil ve altında, %10 hasta boy bakımından 3. persantil ve
altında idi, sağlıklı kontrol grubunda boy ve kilo açısından 3. persantil ve altında çocuk
bulunmamaktaydı. Hasta grubu, sağlıklı kontrollere göre daha düşük kilolu ve kısa boylu
olmasına rağmen plazma folik asid düzeyleri karşılaştırıldığında iki grup arasında anlamlı fark
bulunmaması beslenmeye bağlı folik asit eksikliğini düşündürmedi. Ayrıca her iki grupta da
kahve ve sigara kullanımı öyküsü olan denek bulunmamaktaydı.
Hasta grubunda 14 hastada (%46.7), kontrol grubunda 3 hastada (%15.0) CRP
pozitifliği saptandı. Bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=0.021). Ancak iki grup
arasında WBC ve ESR bakımından fark yoktu. Hasta grubunun CRP yüksekliğinin kronik
enflamasyondan kaynaklandığı düşünülmektedir. Hasta grubunun kontrol grubuna göre daha
yüksek tHcy düzeylerine sahip olmasının bir diğer nedeni de kronik enflamasyon olabilir.
JİA’li çocuklarda immobilizasyon ve kronik enflamasyonla birlikte genetik faktörlerin tHcy
yükselmesinde muhtemel etkenler olduğu ileri sürülmektedir (108). Çocuklarda MTX
tedavisinin ve folik asit desteğinin homosistein düzeyini etkilemediğini gösteren bir
çalışmada, MTX tedavisi nedeniyle klinik düzelmenin hastaların fiziksel aktivitesinde artışa
yol açarak, hiperhomosisteinemiyi kompanse ettiği iddia edilmiştir (108). Erişkinlerde erkek
cinsiyet ve ileri yaş ile yüksek plazma homosistein düzeyleri arasında
ilişki kurulmuş
64
olmasına rağmen, bizim çalışmamızda homosistein düzeyi yüksek bulunan hasta ve sağlıklı
çocuklarda yaş ve cinsiyet ile homosistein düzeyleri arasında korelasyon kurulamamıştır.
Uzun
dönemde
hiperhomosisteinemi
ciddi
toksisite
yapabilir.
Hafif
hiperhomosisteinemi (12-15 mikromol/l ve üstü) bağımsız vasküler bir risk faktörüdür (113).
Boushey ve ark. homosisteinde 5 mikromol/l artışın koroner arter hastalık riskini 1.7 kat,
serebrovasküler hastalık riskini 1.5 kat ve periferik arter hastalığı riskini 6.8 kat arttırdığını
göstermiştir (114). Seriolo ve ark. yaptıkları bir çalışmada trombotik bulguları ve tromboz
hikayesi olan RA hastalarında plazma homosistein ve antifosfolipid antikor düzeylerini
yüksek bulmuşlar ve hiperhomosisteineminin RA’de vasküler kaynaklı mortalitenin önemli
bir nedeni olduğunu ileri sürmüşlerdir (115). Bir çalışmada ortalama 10 mg/hafta MTX alan
RA ve psöriatik artritli hastalarda ilk 4 haftada folik asit eksikliği olmadan plasma tHcy
düzeylerinde belirgin artış olduğu gösterilmiştir (99). Bu hastalara eklenen 15 mg/hafta folik
asit,
homosistein
düzeylerini
tedavi
öncesi
değerlerin
altına
indirmiştir.
Hiperhomosisteineminin kardiyovasküler hastalık riskinı arttırması nedeniyle MTX’la tedavi
edilen hastalara folik asit başlanması önerilmiştir.
Çocuklarda da erişkine benzer şekilde yüksek plasma tHcy düzeyleri ile inme,
tromboz ve erken kardiyovasküler hastalık arasında ilişki saptanmıştır (116, 117). Bizim
plasma tHcy düzeyleri yüksek saptanan hastalarımız bu nedenle metabolik açıdan yakından
izleme alındı. Folik asit eksikliği olmasa da bu hastalara folik asit verilmesinin
hiperhomosisteinemiyi düzelttiği düşünüldüğünden hastalara 5 mg/hafta dozunda desteğe
devam edilmiştir. Hasta grubumuzda folik asid düzeyleri ile plasma tHcy düzeyleri arasında
istatistiksel anlamlı negatif korelasyon saptanmış olması da folik asit desteğinin
hiperhomosisteinemiyi engelleme de etkili olduğunu göstermektedir.
Sonuç olarak; JİA’li çocuklarda uzun süreli MTX tedavisinin vit. B12, folik asit ve
homosistein düzeylerine etkisini incelediğimiz çalışmamızda literatür ile uyumlu sonuçlar
bulunmuştur. MTX tedavisinin vit. B12 üzerine direkt etkisi bulunmamaktadır; bizim hasta ve
kontrol grubu arasında da vit. B12 düzeyleri bakımından fark bulunmadığı gibi, MTX alan
hastaların hiçbirinde de vit. B12 eksikliği saptanmamıştır.
Beklendiği gibi folik asit ve tHcy düzeyleri arasında negatif korelasyon vardı. Hasta
grubu ile kontrol grubu arasında folik asit düzeyleri bakımından anlamlı fark bulunmazken,
hasta grubunda plasma tHcy düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı yüksekti. Plasma tHcy
düzeyi MTX tedavisine bağlı folik asit eksikliği dışında immobilite, yaşam tarzı, beslenme
alışkanlıkları, kronik hastalıklar, genetik faktörler gibi birçok parametre ile de ilişkili
olduğundan ve hastalarımızda MTX tedavisine bağlı folik asit eksikliği olmadığından
65
saptanan hiperhomosisteineminin MTX tedavisinden bağımsız olduğunu düşünmekteyiz. Bu
nedenle JİA gibi kronik enflamasyonla seyreden, beraberinde immobilizasyon, yaşam
kalitesinde azalma ve beslenme problemleri oluşturan hastalıklarda homosistein düzeyi
ölçülerek, ciddi komplikasyonlara neden olabilecek hiperhomosisteineminin erken saptanması
mümkün olabilecektir. İdeal olan MTX tedavisi öncesi ölçüm ve tedavi süresince takipte 3-6
ayda bir ölçümün tekrarlanmasıdır. Bu çalışmada MTX tedavisi öncesi plasma tHcy
düzeylerinin ölçülememesi ve gen polimorfizminin araştırılamaması çalışmayı kısıtlayan
faktörlerdir. Çocuklarda folik asit ve homosistein ile MTX ilişkisi arasında yeterli çalışma
olmadığından, JİA ve diğer kronik çocukluk çağı hastalıklarında geniş populasyon tabanlı
çalışmalara gereksinim vardır. MTX tedavisi alan JİA’li hastalarda folik asit eksikliği olmasa
da destek tedavisi önerilmektedir.
66
SONUÇLAR
1.
Bu retrospektif çalışmaya en az bir yıl metotreksat kullanan ve beraberinde 5 mg
hafta dozla folik asit desteği verilen, klinik sınıflandırılması ILAR kriterlerine göre
yapılan 2.15- 17 yaş arasında 16 erkek 14 kız toplam 30 JİA’lı hasta alındı. Klinik ve
laboratuar olarak MTX’ in diğer yan etkileri dışlanan hastaların plazma folik asit, vit
B12 ve total homosistein düzeyleri yaşları 3.6- 17 arasında olan 9’ u erkek 11’ i kız
toplam 20 sağlıklı çocuktan oluşturulan kontrol grubu ile kıyaslandı. Her iki grubun
yaş ve cinsiyetleri açısından aralarında fark yoktu.
2.
Hasta ve kontrol grubunun folik asit ve vit B 12 düzeyleri arasında istatistiksel olarak
fark bulunmazken plazma total homosistein düzeyleri hasta grubunda yüksek bulundu.
3.
Hasta grubunun folik asit düzeyleri 1 hastada düşük diğerlerinde normal bulunurken
total homosistein düzeyleri kontrol grubuna göre yüksekti.
4.
Hasta grubunda, JİA alt tipleri arasında plazma total homosistein, folik asit, vit B 12
düzeyleri açısından fark yoktu.
5.
Plazma total homosistein düzeyi yüksek bulunan 12 JİA’ lı hasta yaş, cinsiyet ve
hastalık alt grubu açısından özellik göstermiyordu.
6.
Folik asit desteğinin plazma total homosistein düzeylerine etkisi incelendiğinde;
çalışma grubunda homosistein düzeyi yüksek bulunan hastaların folik asit
düzeylerinin normal bulunması hiperhomosisteineminin folik asit eksikliğinden
bağımsız olduğunu düşündürmekle birlikte, tHcy ile folik asit düzeyleri arasında
negatif korelasyon saptanması, genel olarak folik asit desteğinin plazma tHcy
düzeyinin düşmesinde etkili olacağını ancak folik asit düzeyleri normal bulunup
homosistein düzeyi yüksek hastalarda hiperhomosisteineminin diğer nedenlerinin
araştırılması gerektiği sonucuna varıldı.
7.
Çalışma grubunun boy ve kilo persantilleri, kontrol gruba göre daha düşük bulundu.
Kronik enflamasyonla seyreden, yetersiz beslenme ve immobilizasyon gibi sorunların
ve sıklıkla büyüme-gelişme geriliğinin görüldüğü bir sistemik hastalık olan JİA’te
hiperhomosisteineminin, kronik enflamasyon, immobilizasyon gibi nedenlere de bağlı
olabileceği düşünüldü.
8.
Uzun süreli metotreksat kullanan JİA’lı hastalara 5mg/hafta dozda verilen folik asit
desteğinin yeterli olduğunu, uzun süreli metotreksat kullanan ve beraberinde folik asit
desteği verilen
JİA’li hastalarda saptanan hiperhomosisteineminin, metotreksat
kullanımına bağlı beklenen folik asit eksikliğinden bağımsız olduğu, kronik
67
enflamasyonla seyreden, sistemik bir hastalık olan JİA’de hiperhomosisteinemiye yol
açan nedenlerin de araştırılması gerektiği ve JİA takibinde prematür vasküler
hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olan hiperhomosisteineminin önlenmesi ve
erken tanısı için düzenli aralıklarla plazma total homosistein düzeylerinin
belirlenmesinin önemli olduğu sonucuna varıldı.
68
ÖZET
Juvenil idiopatik artrit (JİA), çocukluk çağının en sık görülen romatolojik hastalığıdır.
Kronik sistemik bir hastalık olan JİA’in tedavisinde; akut dönemde enflamasyonu kontrol
altına almak, ağrıyı azaltmak, deformiteleri önlemek ve eklem fonksiyonlarını korumak, uzun
dönemde ise hastalığın ve tedavinin komplikasyonlarını azaltmak, normal büyüme ve
gelişmeyi sağlamak, rehabilitasyon ve ailenin eğitilmesi amaçlanır. Ciddi deformiteleri
engellemek amacıyla erkenden hastalık modifiye edici ajanlarla tedaviye başlanmalıdır.
Günümüzde metotreksat (MTX), uzun etkili antiromatizmal ilaçların (DMARD) en sık
kullanılanıdır. MTX tedavisinde ciddi yan etkiler olsa da çoğu yan etki hafiftir, geri
dönüşlüdür ve konservatif olarak tedavi edilebilir. Metotreksat’ın etki ve toksisitesi antifolat
bir ajan olmasına bağlanmıştır. MTX dihidrofolat redüktaz enzim inhibisyonuyla plazma ve
eritrositlerde folat düzeyini düşürür, metilentetrafolat redüktaz aktivitesinin azalmasıyla
homosistein
düzeylerini
yükselterek
hiperhomosisteinemi’ye
neden
olur.
Hiperhomosisteinemi prematür vasküler bozukluklar olan arteriyel ve venöz tromboz için
bağımsız ve önemli bir risk faktörüdür. Ilımlı hiperhomosisteinemi koroner kalp hastalığı,
serebral ve periferik vasküler hastalıklar ve derin ven trombozu riskini artırır.
Folik asit’in MTX etkinliğinde azalma yapmaksızın yan etkilerde azalma yaptığını
bildiren yayınlar vardır. Folik asit MTX’ın bazı toksisitelerini azaltır. Bunların en önemlileri
oral ülserler, mide bulantısı, diare gibi ilacın kesilmesine yol açabilen gastrointestinal
semptomlar, sitopeni ve alopesidir. Ayrıca MTX’la tedavi edilen hastalara folik asit desteği
verilmesinin homosistein düzeylerini düşürdüğü ileri sürülmektedir. Biz çalışmamızda uzun
süre metotreksat kullanan ve beraberinde folik asit desteği alan JİA’li hastalarımızda, folik
asit desteğinin plazma total homosistein (tHcy) düzeyleri üzerine olan etkisini, 5 mg/hafta
dozda verilen folik asit desteğinin uzun süreli metotreksat kullanan hastalarda yeterli olup
olmadığını belirlemeyi amaçladık.
Çalışmaya en az bir yıl MTX kullanan ve beraberinde 5 mg/hafta dozda folik asit
desteği verilen, klinik sınıflandırılması ILAR kriterlerine göre yapılan 2.15- 17 yaş arasında
16 erkek 14 kız toplam 30 JİA’lı hasta alındı. Klinik ve laboratuar olarak MTX’ ın diğer yan
etkileri dışlanan hastaların plazma folik asit, vit B12 ve tHcy düzeyleri yaşları 3.6- 17 arasında
olan 9’u erkek 11’i kız toplam 20 sağlıklı çocuktan oluşturulan kontrol grubu ile kıyaslandı.
Her iki grubun yaş ve cinsiyetleri açısından aralarında fark yoktu. Hasta ve kontrol grubunun
folik asit ve vit B12 düzeyleri arasında istatistiksel olarak fark bulunmazken plazma total
69
homosistein düzeyleri hasta grubunda yüksek bulundu. Plazma total homosistein düzeyi
yüksek bulunan 12 JİA’ lı hasta yaş, cinsiyet ve hastalık alt grubu açısından özellik
göstermiyordu. Folik asit desteğinin plazma tHcy düzeylerine etkisi incelendiğinde; çalışma
grubunda homosistein düzeyi yüksek bulunan hastaların folik asit düzeylerinin normal
bulunması
hiperhomosisteineminin
folik
asit
eksikliğinden
bağımsız
olduğunu
düşündürmekle birlikte, tHcy ile folik asit düzeyleri arasında negatif korelasyon saptanması,
genel olarak folik asit desteğinin plazma tHcy düzeyinin düşmesinde etkili olacağını ancak
folik
asit
düzeyleri
normal
bulunup
homosistein
düzeyi
yüksek
hastalarda
hiperhomosisteineminin diğer nedenlerinin araştırılması gerektiği sonucuna varıldı.
Uzun süreli metotreksat kullanan JİA’lı hastalara 5mg/hafta dozda verilen folik asit
desteğinin yeterlidir. Bu hastalarda saptanan hiperhomosisteineminin, MTX kullanımına bağlı
beklenen folik asit eksikliğinden bağımsız olduğu, kronik enflamasyonla seyreden, sistemik
bir hastalık olan JİA’te hiperhomosisteinemiye yol açan diğer nedenlerin de araştırılması
gerektiği ve JİA takibinde prematür vasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olan
hiperhomosisteineminin önlenmesi ve erken tanısı için düzenli aralıklarla plazma total
homosistein düzeylerinin belirlenmesinin önemli olduğu düşünüldü.
70
KAYNAKLAR
1.
Petty RE, Cassidy JT.Juvenile idiopathic arthritis. In:Cassidy JT,Petty RE Textbook of
Pediatric Rheumatology.WB Saunders Company 2001: 217-7
2.
Cassidy JT, Petty RE. Juvenile Rheumatoid Arthritis. In:Cassidy JT,Petty RE Textbook
of Pediatric Rheumatology. WB Saunders Company 2001: 218-319
3.
Martin K, Woo P.Juvenile idiopathic arthritis. In:Isenberg DA, Miller JJ Adolescent
Rheumatology. Martın Dunıtz 1999: 71-94
4.
Arısoy N, Kasapçopur Ö. Çocuklarda romatizmal hastalıklar .In:Onat T. Çocuk Sağlığı
ve Hastalıkları. 1996: 969-93
5.
Kasapçopur Ö.Çocukluk çağı romatizmal hastalıkları. Modern Tıp Seminerleri 2000;
126-137
6.
Prieur AM, Dougados M.Pediatric Rheumatology.Baillieres Clinical Rheumatology.
1998; 12: 181-374
7.
Maddison
PJ,
Isenberg
DA,
Woo
P,
Glass
DN.
Oxford
Textbook
of
Rheumatology.1998
8.
Maini RN, Zvaifler NJ. Rheumatoid arthritis and other aynovial disorders.
Rheumatology 1998: 5.17.1-5.25.10
9.
Fink CW, and the Task Force for Classification criteria. Proposal for the development
of classification criteria for idiopatic arthritides of childhood. J Rheumatol 1995; 22:
1566-69.
10.
Petty RE, Southwood T, Baum J et al.Revision of the proposal classification criteria for
juvenile idiopathic arthritis; 1997. J Rheumatol 1998; 25: 1991-4
11.
Denardo BA, Tucker LB, Miller LC et al. Demography of a regional pediatric
rheumatology patient population. J Rheumatol. 1994; 21: 1553-61
12.
Fink CW, Fernandez-Vina M, Stastny P.Clinical and genetic evidence that juvenile
arthritis is not a single disease. Pediatr Clin North America 1995;42:1155-69
13.
Moe N, Rygg M. Epidemiyology of juvenile chronic arthritis in northern Norway:a tenyear retrospective study. Clin Exp Rheumatol 1998;16:99-101
14.
Graham TB, Glass GN. Juvenile rheumatoid arthritis:ethnic differences in diagnostic
types. J Rheumatol 1997; 24: 1677-9
15.
Özen S, Karaaslan Y, Özdemir O et el. Prevalence of JCA and familial Mediterranean
fever in Turkey:A field study. J Rheumatol 1998; 25: 2445-9
71
16.
Özdoğan H, Kasapçopur Ö,Dede H et al. Juvenile chronic arthritis in a Turkısh
population. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 431-5
17.
Haffejee IE, Raga J, Coovadia HM. Juvenile chronic arthritis in black and Indian South
African children. S Afr Med 1984; 65: 510-4
18.
Pongpanich B, Daengroongroj P. Juvenile rheumatoid arthritis: clinical characteristics
in 100 Thai patients Clin Rheumatol 1988; 7: 257-61
19.
Aggarwal A,Misra R.Juvenile chronic arthritis in India: Is it different from that seen in
Wsestern countries?Rheumatol Int 1994; 14: 53-6
20.
Aggarwal A, Misra R.Juvenile chronic arthritis in İndia:rarity of antinuclear antibodies
and uveitis. Indian J Pediatr 1996; 63: 301-4
21.
Arguedas O, Fasth A, Anderson –Gare B,Porras O. Juvenile chronic arthritis in Urban
San Jose, Costa Rica:a 2 year prospective study. J Rheumatol 1998; 25: 1844-50
22.
Arguedas O, Fasth A, Anderson-Gare B. A prospective population based study on
outcome of juvenile chronic arthritis in Costa Rica. J Rheumatol 2002; 29: 174-83
23.
Schwartz MM, Simpson P, KerrKL, Javis JN. Juvenile rheumatoid arthritis in African
Americans.J Rheumatol 1997; 24: 1826-9
24.
Siamopolou-Mavrıdou A, Mavridis AK, Terzioglu AG et al. Autoantibodies in Greek
juvenile chronic arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 647-52
25.
Krumrey-Langkammerer, Hafner R. Evaluation of the ILAR Criteria for juvenile
idiopathic arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 2544-7
26.
Merino R,D e Inonencio J,Garcia-consuegro J. Evaluation of the ILAR Criteria for
juvenile idiopathic arthritis in Spanish children J Rheumatol 2001; 28: 2731-6
27.
Kanski JJ.Uveitis in juvenile chronic arthritis:incidence, clinical features and prognosis.
Eye 1988; 2:641-5
28.
Candell Chalom E, Goldsmith DP, Koehler MA et el.Prevalance and outcome of uveitis
in regional cohort of patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997
;24:2031-34
29.
Kotaniemi K,Kautiainen H,Karma BA,Aho K.Occurence of uveitis in recently
diagnosed juvenile chronic arthritis. Ophtalmology 2001; 108:2071-75
30.
Tugal-Tutkun I, Havrlikova K,Pover WJ,Foster S.Changing patterns in uveitis of
childhood. Ophtalmology 1996; 103: 365-74
31.
Cassidy JT, LevinsonJE, Bass JC et el.Astudy of classification criteria for a diagnosis of
juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1986; 29:274-81
72
32.
Goldenberg J,Ferraz MB, Pessoa AP et al.Symptomatic cardiac involvement in juvenile
rheumatoid arthritis. Int J Cardiol 1992; 34: 57-62
33.
Mouy R, Stephan JL, Pillet P et al. Efficacy of cyclosporine in the treatment of
macrophage activating syndrom in juvenile arthritis:report of five cases. J Pediatr 1996;
129: 750-4
34.
Woo P.Amyloidosis in pediatric rheumatic diseases J Rheumatol 1992 ; 35:10-16
35.
David J,Vouyiouka O, Ansell BM et el. Amyloidosis in juvenile chronic arthritis:a
morbidity and mortality study.Clin Exp Rheumatol 1993; 11: 85-90
36.
Savolainen HA, Isomaki HA. Decrease in the number of death from secondary
amyloidosis in patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993; 20:1201-3
37.
Dolifus H.Eye involvement in children’s rheumatic diseases. Baililieres Clin Rheumatol
1998; 12: 309-28
38.
Banares A,Jover JA, Fenandez-Gutierrez B et al. Patterns of uveitis as a guide in
making rheumatologic and immunologic diagnosis. Arthritis Rheum 1997; 40: 358-70
39.
Sherry DD, Mellins ED, Wedgwood RJ. Decreasing severity of chronic uveitis in
children with pauciarticular arthritis. AJDC 1991; 145: 1026-28
40.
Rosenberg MA, Romanchuk KG. Antinuclear antibodies in arthritic and nonarthritis
children with uveitis. J Rheumatol 1990; 17: 60-61
41.
Cimaz RG, Fink WC. The prognosis of pauciarticular onset juvenile arthritis is not
influenced by the presence of uveitis J Rheumatol 1996; 23:357-59
42.
Giles CL.Uveitis in childhood. Ann Ophthalmol 1986; 21:13-28
43.
Kanski JJ. Juvenile arthritis and uveitis. Surv Ophthalmolgy 1990; 34:253-67
44.
Dana RM, Merayo-Lloves J, Schaumberg DA et al.Visual outcome prognostic
indicators in juvenile rheumatoid arthritis associated uveitis. Ophthalmol 1997; 104:
236-44
45.
O’Brien JM, Albert DM. Therapeutic approaches for ophthalmic problem in juvenile
arthritis. Rheumatol Dis Clin N Amer 1989; 15: 413-22
46.
Soutthwood TR, Petty RE, Malleson PN et al. Psoriatic arthritis in children. Arthritis
Rheumatism 1989; 32: 1007-13
47.
Hafner R, Michels H. Psoriatic arthritis in children.Cur OpinRheumatol 1996;8:467-72
48.
Özdoğan H, Ruperto N, Kasapçopur Ö et al. The Turkish version of childhood health
assesment questionnariaes (CHAQ) and the child health questionnariae. Clin Exp
Rheumatol 200; 19: 158-62
73
49.
Giannini EH, Cawcel GD. Drug treatment in children with juvenile rheumatoid
arthritis:past, precent and future. Pediatr Clin N Amer 1995; 42: 1099-1125
50.
Laxer RM, Silverman ED. The pharmacological management of juvenile chronic
arthritis Baillier’s Clin Pediatr 1993;1:825-73
51.
Ersoy Y. Metotreksat ve diğer toksik ilaçlar. Göksoy T. Romatizmal hastalıkların tanı
ve tedavisi, I. Baskı 2002; 907-26
52.
van Ede A E, Laan RFJM, De Abreu RA, Stegeman ABJ. Purine enzymes in patients
with rheumatoid arthritis treated with metotrexate. Ann Rheum Dis 2002; 61: 1060-64
53.
Bruce N Cronstein, MD.The mechanism of action of methotrexate. Rheum Dis Clin N
Amer 1997; 23: 739-55
54.
van Ede AE, Laan RFJM,. Rood MJ et al. Effects of folic or folinic acid
supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheumatism 2001; 44: 1515-24
55.
American College of Rheumatology Subcomiittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines.
Guidelines for the management of Rheumatoid Arthritis 2002 Arthritis Rheumatol
2002; 46: 328-46
56.
James R. O’Dell, MD. Methotrexate use in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin N
Amer 1997; 23: 779-96
57.
Weinblatt
ME.
Methotrexate.In:William
N
Kelley
et
al.
Textbook
of
Rheumatology.4.Edition 1993. 767-778
58.
Temel İ, Özerol E. Hmosistein metabolizma bozuklukları ve vasküler hastalıklarla
ilişkisi. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2002; 9:149-57
59.
Reis RP, Azinheira J, Reis HP et al. Influence of smoking on homocysteinemia at
baseline and after methionine load. Rev Port Cardiol 2000; 19: 471-4
60.
Welch GN, Localzo J. Homocystein and atherothrombosis. N Engl J Med 1998; 338:
1042-50
61.
Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensivity of serum methylmalonic
acid and total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate
deficiences. Am J Med 1994; 96: 239-46
62.
Herrman W, Quast S, Ulrich M et al. Hyperhomocysteinemia in high-aged
subjects:Relation of B vitamins, folic acid, renal function and methylenetetrahydrofolate
reductase mutation. Atherosclerosis 1999; 144: 91-101
63.
Carmel R, Green R, Jacobsen DW, Rasmussen K, Florea M, Azen C. Serum cobalamin,
homocystein and methylmalonic acid concentrations in a multiethnic elderly
74
population:ethnic and sex differences in cobalamin and metabolite abnormalities. Am J
Clin Nutr 1999; 70: 904-10
64.
Reis RP, Azinheira J, Reis HP, Pina JE, Correia JM, Luis AS. The effect of sex and
menopause on basal blood levels of homocystein and after methionine loading. Rev Port
Cardiol 1999;1 8: 155-9
65.
Anderson A, Hultberg B, Brattstrom L, Isaksson A. Decreased serum homocystein in
pregnancy. Eur J Clin Chem Biochem 1992; 30: 377-9
66.
Barbaux S, Kluijtmans LA, Whitehead AS. Accurate and rapid multiplex and
heterodublexing method for genotyping key enzymes involved in folat/homocysteine
metabolism. Clin Chem 2000; 46: 907-12
67.
Conri C, Constans J, Parrot F, Skopinski S, Ciprano C. Homocysteinemia:role in
vascular disease. Presse Med 2000; 29: 737-41
68.
Graham IM, Daly LE, Refsum HM et al. Plasma homocystein as a risk factor for
vascular disease. JAMA 1997; 277: 1775-81
69.
Clarke R, Daly LE, Robinson K. Hyperhomocysteinemia:an independent risk factor for
vascular disease. N Engl J Med 1991; 324: 1149-55
70.
Hogeveen M, Bloom HJ, Amerongen M et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor
for ischemic and hemorrhagic stroke in newborn infants. J Pediatr 2002; 141: 429-31
71.
Mujumdar VS, Hayden MR, Tyagi SC. Homocystein induces calcium second
messenger in vascular smooth muscle cells. J Cell Physiol 2000; 183: 28-36
72.
Brouwer IA, van Düsseldorp M, Thomas CMG et al. Low dose folic acid
supplementation decreases plasma homocystein concentrations:a randomised trial. Am J
Clin Nutr 1999; 69: 99-104
73.
Chiarelli F, Pomilio M, Mohn et al. Homocystein levels during fasting and after
methionine loading in adolescents with diabetic retinopathy and nephropathy. J Pediatr
2000; 1 37: 386-92
74.
Mato JM, Corrales F, Martin- Duce A, et al.Mechanisms and cosequences of the
ımpaired trans-sulphuration pathway in liver disease:Part I. Biochemical implications.
Drugs 1990; 40: 58-64
75.
Avilla MA, Berasain C, Torres L et al. Reduced m RNA abundance of the main
enzymes involved in methionin methabolism in human liver cirrhosis and hepatocellüler
carcinoma. J Hepatol 2000; 33: 907-14
75
76.
Russman S, Junker E, Lauterburg BH. Remethylation and transsulphuration oh
methionine in cirrhosis:studies with L-(H3- methyl-1-C) methionine. J Hepatology
2002; 36; 1190-6
77.
Schwartz E. Anemias of inadequate production In:Bhrman RE, Kleigman RM, Jenson
HB. Nelson Textbook of Pediatrics. 16. ed. 2000: 1468-9
78.
Coşkun T. B12 Vitamini Katkı Pediatri 2003; 25: 419-31
79.
Curran JS, Barnes LA. Nutrition. In:Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB Nelson
Textbook of Pediatrics. 16. ed 2000: 181-2
80.
Ohls RK, Christensen RD. Diseases of the blood. In:Behrman RE, Kliegman RM,
Jenson HB. Nelson Textbook of Pediatrics 16. ed. 2000:1467-8
81.
Altuntaş N, Soylu K, Suskan E et al. Homocystein levels in Turkish children. Turk J
Haematol 2004; 21 (2): 79-82
82.
Lovell DJ. Ten years of experience with methotrexate: past, present and future. Rev
Rhum Engl Ed. 1997; 64 (supp 10): 186S-188S
83.
Giannini EH, Cassidy JT. Methotrexatein juvenile rheumatoid arthritis: do the benefits
outweigh the risks? Drug Saf. 1993; 9: 325-39
84.
Ilowite NT. Current treatment of juvenile rheumatoid arthritis. Pediatrics 2002; 109:
109-15
85.
Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. The comparative efficacy and toxicity of second
line drugs in rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses. Arthritis Rheum 1990;
33: 1449-61
86.
Kremer JM, Phelps CT. Long-term prospective study of the use of methotrexate in the
treatment of rheumatoid arthritis. Update after a mean of 90 months. Arthritis Rheum
1992; 35: 138-45
87.
Ramanan AV, Whitworth P, Baildam EM. Use of methotrexate in juvenile idiopathic
arthritis. Arch Dis Child
88.
van Ede AE, Laan RFJM, Blom HJ, et al. Methotrexate in rheumatoid arthritis: an
update with focus on mechanisms involved in toxicity. Semin Arthritis Rheum 1998;
27: 277-92
89.
Ravelli A, Migliavacca D, Viola S et al. Efficacy of folinic acid in reducing
methotrexate toxicity in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 1999; 17:
625-27
90.
Morgan SL, Bagott JE, Altz- Smith M. Folate status of rheumatoid arthritis patients
receiving long-term low dose methotrexate therapy. Arthritis Rheum 1987; 30: 1348-56.
76
91.
Leeb BF, Witzmann G, Ogris E et al. Folic acid and cyanocobalamin levels in serum
and erythrocytes during low dose methotrexate therapy of rheumatoid arthritis and
psoriatic arthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 1995; 13: 459-63
92.
Morgan SL, Bagott JE, Vaughn WH et al. Supplementation with
folic
acid
during
methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1994; 121: 883-41
93.
Allen RH. Megaloblastic anemias. In: Bennett JC, Plum F eds. Cecil Textbook of
Medicine. Philadelphia Saunders. 1996: 843-51
94.
Stewart KA, Mackenzie AH, Clough JD et al. Folat supplementation in methotrexated
treated rheumatoid arthritis patients. Semin Arthritis Rheum 1987; 30: 1348-56
95.
Shiroky JB, Neville C, Esdaille JM et al. Low dose methotrexate with leucovorin
(folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis: results of a multicenter
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 1993; 36: 795-803.
96.
Morgan SL, Baggott JE, Lee JY et al. Folic acid supplementation prevents deficient
blood folate levels and hyperhomocysteinemia during longterm, low dose methotrexate
therapy for rheumatoid arthritis: implications for cardiovascular disease prevention. J
Rheumatol. 1998; 25 (3): 441-6
97.
van Ede AE, Laan RFJM, Blom HJ, et al. Homocysteine and folate status in
methotrexate treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2002; 41: 658-65
98.
Hornung N, Ellingsen T, Stengaard-Petersen K et al. Folate, homocysteine, and
cobalamin status in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate and the
effect of low dose folic acid supplement. J Rheumatol. 2004; 31(12): 2374-81
99.
Slot O. Changes in plasma homocysteine in arthritis patients starting treatment with
low-dose methotrexate subsequently supplemented with folic acid. Scand J Rheumatol.
2001; 30 (5): 305-7.
100. Makris M. Hyperhomocysteinemia and trombosis. Clin Lab Haematol 2000; 22(3): 133143
101. Graeme JH, John WE. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999; 354: 407-13.
102. Roubenhoff R, Dellaripa P, Nadeu MR et al. Abnormal homocysteine metabolism in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1997; 40: 718-22.
103. Hernanz A, Plaza A, Martin-Mola E et al. Increased plasma levels of homocysteine and
other thiol compounds in rheumatoid arthritis women. Clinical Biochemistry1999; 32:
65-70
104. Eikelboom JW, Lonn E, Genest J Jr et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a
critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med 1999; 131: 363-75
77
105. Haagsma CJ, Blom HJ, van Riel Pl et al. Influence of sulphasalazine, methotrexate and
combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1999; 58: 79-84.
106. Den Heijer M, Blom HJ, Gerrits WBJ et al. Is hyperhomocysteinemia a risk factor for
recurrent venous trombosis? Lancet 1995; 345: 882-85
107. Bayram Ayvacıoğlu N. Metotreksat kullanan romatoid artritli hastalarda folik asit
desteğinin metotreksatın yan etkileri ve plazma homosistein düzeylerine etkisi.
Uzmanlık Tezi 2003, Isparta
108. Huemer M, Födinger M, Huemer C et al. Hyperhomocysteinemia in children with
juvenile idiopathic arthritis is not influenced by methotrexate treatment and folic acid
supplementation: A pilot study. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: 249-55
109. Jensen OK, Rasmussen C, Mollerup F et al. Hyperhomocysteinemia in rheumatoid
arthritis: influence of methotrexate treatment and folic acid supplementatation. J
Rheumatol. 2002; 29(8): 1615-8.
110. Martinez-Berriotxoa A, Ruiz-Irastorza G, Egurbide Arberas MV et al. Plasma
homocysteine levels in systemic lupus erythematosus. Med Clin. 2003; 120(18): 681-5
111. Stolzenberg-Solomon RZ, Miller ER III, Maquire MG et al. Association of dietary
protein intake and coffee consumption with serum homocysteine concentrations in an
older population. Am J Clin Nutr. 1999; 69: 467-75
112. Nygard O, Refsum H, Ueland PM et al. Major lifestyle determinants of plasma total
homocysteine distribution: the Hordaland homocysteine study. Am J Clin Nutr. 1998;
67: 263-70.
113. Boers GHJ. Mild hyperhomocysteinemia is an independent risk factor of arterial
vascular disease. Semin Thromb Hemost 2000; 26: 291-95
114. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS et al. A quantitative assessment of plasma
homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic
acid intakes. J Am Med Assoc. 1995; 274: 1049-57
115. Seriolo B, Fasciolo D, Sulli A et al. Homocysteine and antiphospholipid antibodies in
rheumatoid arthritis patients: relationships with trombotic events. Clin Exp Rheumatol.
2001; 19: 561-4
116. Osganian SK, Stampfer MJ, Spiegelman D et al. Distribution of and factors associated
with serum homocysteine levels in children. JAMA 1999; 1189-96
117. Prengler M, Sturt N, Krywawych S et al. Homozygous thermolabile variant of the
methylentetrahydrofolate
reductase
gene:
A
potential
risk
factor
for
78
hyperhomocysteinemia, CVD and stroke in childhood. Dev Med Child Neurol 2001; 43:
220-5
79