Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(2): 72-76 Alport Sendromu (Olgu Sunumu)# Yasemin ÖZDAMAR, M. Yasin TEKE, Nilüfer BERKER, Mutlu ALPER, Orhan ZİLELİOĞLU SSK Ankara Göz Hastal›klar› Merkezi ve Göz Bankas›, ANKARA ÖZET Alport sendromu, oküler anomaliler, progresif böbrek disfonksiyonu ve yüksek tonlu seslere karşı duyma bozukluğu ile karakterize, bazal membran kollajenini etkileyen familyal bir hastalıktır. Renal yetmezlikten ötürü prognozu erkeklerde daha kötüdür. Künt göz travması ile acil servisimize başvuran hastada kapak hematomu dışında travmaya sekonder patolojik bir bulgu tespit edilmedi ancak rutin biyomikroskobik muayenesinde tesadüfen bilateral anterior lentikonus saptandı ve Alport sendromundan şüphelenildi. Kulak burun boğaz ve nefroloji bölümlerine refere edilen hasta Alport sendromu tanısı aldı. Biz oftalmolojistler için, hayatı tehdit eden bu sendromun belirtilerini tanımak çok önem taşımaktadır. Anahtar Kelimeler: Alport sendromu, anterior lentikonus, böbrek disfonksiyonu, duyma bozukluğu SUMMARY Alport’s Syndrome (A Case Report) Alport’s syndrome is a familial disease affecting basement membrane collagen, characterized by progressive kidney dysfunction, high-tone deafness and ocular abnormalities. Males and females are affected in equal numbers although males have poorer prognosis than females due to renal failure. A 32 year old patient presented with blunt ocular trauma to our emergency service. In ocular examination he had eyelid haematoma in the left eye but no other traumatic injury. On routine slit lamp examination bilateral anterior lenticonus were seen coincidentally. Although he had no cataract formation or corneal abnormalities, we were in doubt about Alport’s syndrome. We had referred our patient to nephrology and otorhinolaryngology departments. After clinical examination the case was diagnosed as Alport’s syndrome. We have not detected similar finding in the other family members. We suggest that, it is vital for the ophthalmologists to recognize the manifestation of this life threatening disease. Key Words: Alport’s syndrome, anterior lenticonus, kidney dysfunction, deafness # Bu 72 çal›şma, XIII. Avrupa Oftalmoloji Kongresi (3-7 Haziran 2001, İstanbul)’nde poster olarak sunulmuştur. Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(2): 72-76 GİRİŞ Alport sendromu, ilerleyici böbrek disfonksiyonu, sensörinöral duyma bozukluğu ve oküler anomaliler ile karakterize, bazal membran kollajenini etkileyen herediter bir hastal›kt›r (1). Bu sendromun insidans› 1/5000’dir (2). Alport sendromu daha çok 20-30 yaşlar› aras›nda görülür ve özellikle de erkeklerde renal yetmezlik ile kendini gösteren kronik bir seyri vard›r. Erkek ve kad›nlar eşit oranda etkilenmiştir, ancak renal yetmezlikten ötürü erkeklerin prognozu kad›nlara göre daha kötüdür (1,2). Genetik olarak heterojen bir yap›ya sahip olan Alport sendromunun, X kromozomunda lokalize olan (Xp29) tip 4 kollajenin α5 zincirindeki defektten kaynakland›ğ› düşünülmektedir (3). Hastal›ğ›n bu şekli en s›k görülen tipidir ve X’e bağl› geçiş göstermektedir. Tip 4 kollajenin α3 ve α4 zincirindeki mutasyonlar daha nadir olarak görülen otozomal ressesif (OR) geçişli hastal›k formlar›ndan sorumlu tutulmuştur. Otozomal dominant (OD) geçişli hastal›k formunun varl›ğ› ise tart›şmal›d›r (4-7). Tip 4 kollajen zincirleri kornea, lens kapsülü, retina, kohlea ve glomerül bazal membran›n majör yap›sal komponentleridir. Karakteristik histopatolojik özellik göz, kulak ve böbrekteki bazal membranlarda ilerleyici dejenerasyondur (3). Anterior lentikonus ve perimaküler beneklenmeler en s›k görülen oküler bulgulard›r. Oküler anomaliler çocukluk çağ›nda nadiren görülmektedir ve hastal›ğ›n ilerleyici özelliğinden dolay› daha çok erişkin hastalarda görülür (8). Kulakta görülen değişiklikler sensörinöral sağ›rl›k ile sonuçlan›r. Böbrekte ise asemptomatik üriner değişikliklerden kronik renal yetmezliğe kadar ilerleyecek değişiklikler görülebilir (3). Biz bu olgu sunumu ile rutin biyomikroskobik muayene esnas›nda anterior lentikonusu bulunan bir hastan›n daha sonra Alport sendromu tan›s› almas› sonucunda, yaşam› tehdit eden bu hastal›ğ›n tan›s›n›n konulmas›nda göz hekiminin rolünün ne denli önemli olduğunu ve hasta için de hayati bir önem taş›d›ğ›n› vurgulamak istedik. OLGU Otuziki yaş›nda erkek hasta, künt oküler travma ile acil servisimize başvurdu. Hastada sol üst göz kapağ›ndaki hematom d›ş›nda travmaya sekonder patolojik bir bulgu saptanmad›. Her iki gözdeki düzeltilmiş en iyi görme keskinliği 0.2 seviyesindeydi. Renkli görme muayene bulgular› normal s›n›rlardayd›. Her iki gözde göz içi bas›nc› normal olarak ölçüldü. Göz hareketleri her yöne serbestti. Pupiller eşit büyüklükteydi ve direkt-indirekt ›ş›k refleksleri tamd›. Biyomikroskobik muayenesinde kornea, ön kamera, iris normal olarak bulundu. Ancak ilginç olarak her iki lenste anterior lentikonus ile birlikte bilateral yağ damlac›ğ› reflesi tespit edildi ve lenste bunun d›ş›nda başka bir patoloji saptanmad› (Resim 1,2). Her iki gözün fundoskopik incelemesinde midperiferal retinada sar›-beyaz benek tarz›nda yüzeyel lezyonlar görüldü (Resim 3). Bunun d›ş›nda ilave patoloji saptanmad›. ERG normal s›n›rlardayd›. “Flash” VEP’te her iki gözde P100 latans›nda az da olsa uzama vard›. Muayene esnas›nda hastan›n duyma güçlüğü çektiğinin fark›na var›ld› ve duyma bozukluğunun 10 y›ld›r var olduğu öğrenildi. Hasta daha önceden bir oftalmoloğa hiç başvurmam›şt› ve duyma bozukluğu yönünden de incelenmemişti. Anterior lentikonus ve duyma bozukluğu kombinasyonunun birlikteliği sonucunda hastada Alport sendromu olabileceği düşünülerek kulak burun boğaz (KBB) ve nefroloji bölümlerine refere edildi. KBB bölümünde hastada yüksek tonlara karş› işitme kayb› tespit edilerek rehabilitasyon amaçl› işitme cihaz› önerildi. Hastam›zda hematolojik incelemeler sonucunda üre ve kreatinin yüksekliği görüldü. Nefroloji bölümünce yap›lan incelemeler sonucunda ise mikrohematüri, proteinüri ve hipertansiyon tespit edilerek böbrek yetmezliği tan›s› konuldu. Hastam›z›n böbrek fonksiyonlar›n›n ileri derecede bozuk olmas›ndan dolay› böbrek biyopsisi yap›lamad›. Ancak hastam›z tipik göz, kulak ve nefrolojik değişiklikleri içermesi nedeni ile Alport sendromu tan›s› ald›. Diğer aile bireyleri incelendiğinde ise Alport sendromu ile uyumlu olabilecek hastal›k öyküsü ve muayene bulgular› tespit edilmedi. TARTIŞMA Alport sendromu, bazal membran›n majör yap›sal komponenti olan tip 4 kollajendeki defekt taraf›ndan oluşturulan herediter bir hastal›kt›r. Erkek ve kad›nlar› eşit oranda etkilemesine rağmen erkeklerin prognozu kad›nlara göre daha kötüdür. Alport sendromunda görülen oküler anomalilerin insidans› %11’den %92’ye kadar büyük değişiklik göstermektedir. Alport sendromlu hastalarda oküler anomaliler çocukluk çağ›nda nadir görülmesine rağmen, artan yaşla hem ciddiyetinde hem de s›kl›ğ›nda bir art›ş tespit edilmiştir; bu da hastal›ğ›n progresif seyirli olduğunu göstermektedir. Bu sendromda görülen en s›k ve en spesifik oküler anomali anterior lentikonustur. Kornea nadiren etkilenmiştir. Retina ve lens ise s›kl›kla tutulmuştur ve lens-retinay› içeren oküler defektler Alport sendromu için tipiktir (1,8). Hastam›zda rutin muayene esnas›nda anterior lentikonus ve dilate fundus muayenesinde görülen retinal beneklenmeler hastal›ğ›n›n tan›s›n›n konmas›nda çok önemli 73 Özdamar Y, Teke MY, Berker N, Alper M, Zilelioğlu O bulgulard›r. Rutin muayene esnas›nda anterior lentikonus tespit edilmişse, hastan›n renal fonksiyon ve duyma bozukluğu bak›m›ndan araşt›r›lmas› ve aile hikayesinin al›nmas› gerekir. Alport sendromunda görülen oküler değişiklikler aşağ›daki gibidir: Kornea Korneal arkus, artm›ş stromal granülarite, posterior polimorfoz opasiteler, süperfisiyal “white dot”, mikrokornea ve laticce distrofisi. Lens Anterior lentikonus, posterior kortikal katarakt, anterior lens kapsülünde pigmentasyon, anterior lens kapsül rüptürü, anterior ve posterior subkapsüler katarakt. Retina Resim 1. Anterior lentikonus. Foveal refle kayb›, makular ve midperiferal retinada sar›-beyaz, yuvarlak, değişken çapta beneklenmeler, foveal pigmentasyon bozukluğu, retinal damarlarda tortuosite (9-15). Resim 2. Yağ damlac›ğ› reflesi. Anterior lentikonus, lensin 3-4 mm’lik santral k›sm›n›n ön kameraya doğru olan projeksiyonudur ve klinik olarak dar bir “slit” verilerek yap›lan biyomikroskobik incelemede lens ön kapsülünün konikal görünümü ile tespit edilir. Direkt oftalmoskop veya retroillumünasyon arac›l›ğ› ile lens santralindeki deformasyon yağ damlac›ğ› reflesi olarak görülür (1,11). Alport sendromu gözlük veya kontakt lens ile düzeltilemeyen geniş refraktif değişikliklere neden olur. Midperiferal retinada ve makulada sar›-beyaz beneklenmeler görülür. Fundus floresein anjiyografide ise, retina pigment epitelinde hiperfloresan pencere defekti ortaya ç›kar (1,16). Hastam›zda fundus floresein anjiyografi çekilmesi planlanm›şt›r, fakat böbrek fonksiyonlar›n›n yetmezlik sürecinde olmas› sebebi ile yap›lamam›şt›r. Alport sendromlu hastalardaki A Resim 3. Retinada sar›-beyaz yüzeyel lezyonlar. 74 B Türkiye Tıp Dergisi 2004; 11(2): 72-76 elektrofizyolojik değişiklikler çok çeşitlilik göstermektedir ve literatürdeki çoğu çal›şmada ERG normal olarak bulunmuştur, VEP değişiklikleri ile ilgili olarak ise farkl› sonuçlar bildirilmiştir (12-15). Hastam›zda ERG normal s›n›rlar içinde iken, VEP’te latansta minimal uzama tespit edilmiştir. m›zda ileri dönem böbrek yetmezliği olduğu için böbrek biyopsisi yap›lamam›şt›r. Aile öyküsünde ise pozitif herhangi bir bulguya rastlanmam›şt›r. Ancak göz, kulak ve böbrek değişikliklerinin tipik olmas› nedeni ile hastam›za Alport sendromu tan›s› konulmuştur. Renal patolojiler aras›nda proteinüri ve hematüri s›kl›kla görülmektedir. Hematüri en s›k ve en erken tespit edilen bulgudur ve asemptomatik mikroskobik hematüri seviyesinden makroskobik hematüriye kadar değişkenlik gösterir. İlerleyen y›llarda tekrarlay›c› hematüriyi böbrek yetmezliği izler. Proteinüri erken yaşlarda görülmezken, ilerleyen dönemlerde tespit edilir. Hipertansiyon insidans› ise renal yetmezliğin derecesi ve yaşla artar. Ortalama %90 hastada 40’l› yaşlarda, %75 hastada ise 30’lu yaşlarda son dönem böbrek yetmezliği geliştirir. Hastal›ktan ciddi şekilde etkilenen bireylerde ölüm genellikle hipertansiyon veya böbrek yetmezliği sebebi ile ortaya ç›kar. Hastal›ğ›n kötü renal seyri böbrek transplantasyonu ile düzeltilebilir (3-5). Hastam›zda böbrek fonksiyon bozukluğu görülerek ileri dönem böbrek yetmezliği tan›s› konulmuştur ve nefroloji bölümünce takibe al›nm›şt›r. Alport sendromuna erken tan› konulmas› ile nefrolojik patolojilere de erken tan› konulacakt›r ve böylece böbrek fonksiyon bozukluğuna bağl› erken yaştaki ölümler de önlenecektir. Proteinüri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile geciktirilebilir. Kötü seyirli böbrek yetmezliğinde ise renal transplantasyon gerçekleştirilir. Bu hastalarda renal transplantasyon iyi tolere edilmektedir fakat transplantasyon yap›lan olgular›n %5’inde allogreftte antiglomerüler bazal membran hastal›ğ› gelişebilmektedir (3-5,19). Sensörinöral duyma bozukluğu, bilateral, simetrik ve ilerleyicidir, yüksek frekanslara karş› azalm›ş sensitivite olarak görülmektedir ve bu da kohlear lezyondan ötürüdür (1). Duyma bozukluğu geç çocukluk ve erken adölesan dönemde belirgin hale gelir (3). 1. Alport sendromu çok s›kl›kla X’e bağl› geçiş göstermektedir ancak OR ve OD formlar da tan›mlanm›şt›r (17). X’e bağl› formunun, tip 4 kollajenin α5 zincirini kodlayan COL4A5 genindeki yaklaş›k 100 farkl› mutasyon sonucunda ortaya ç›kt›ğ› tan›mlanm›şt›r. Tip 4 kollajenin α3 ve α4 zincirini kodlayan COL4A3 ve COL4A4 genlerindeki mutasyonlar da daha nadir görülen OR forma neden olmaktad›r. Trombosit fonksiyon bozukluğu ile birlikte görülen OD formundaki mutasyonlar ise henüz tam olarak anlaş›lamam›şt›r (7,18). 3. Alport sendromundaki esas patoloji, tip 4 kollajenin α3-4 veya 5 zincirlerini kodlayan genlerin birinde görülen defekt sonucunda ortaya ç›kmaktad›r. Eğer bir zincir defektif kodlan›rsa düzgün olmayan kollajen oluşumu gerçekleştirilmiş olur ve bu da ultrastrüktürel olarak glomerül bazal membran ve diğer bazal membranlar›n lamellasyonu ve kal›nlaşmas› şeklinde görülür (7,8,18). Alport sendromu için tan›sal kriterler, pozitif aile öyküsü, ilerleyici kohlear duyma bozukluğu, karakteristik göz bulgular› ve glomerüler değişikliklerin ultrastrüktürel olarak gösterilmesini içermektedir (3,19). Hasta- Hayat› tehdit eden ve ne kadar erken dönemde tespit edilirse hastan›n yaşam beklentisinin o kadar artacağ› bu hastal›ğ›n, oftalmik belirtilerinin tan›nmas› çok önem taş›maktad›r. KAYNAKLAR 2. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Grondalski SJ, Bennet GR. Alport’s syndrome. Review and case report. Optometry &Vision Science 1989; 66: 396-8. Colville DJ, Savige J. Alport syndrome. A review of the ocular manifestations. Ophthalmic Genet 1997; 18: 161-73. Mahajan SK, Sud S, Sood BR, et al. Alport syndrome. JIACM 2003; 4: 337-9. Glassock RJ, Brenner BM. Glomerulopathies associated with multisystem diseases. In: Wilson JD, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 12th ed. New York: McGraw-Hill, 1991: 1180-6. Gretz N, Broyer M, Brunner FP, et al. Alport’s syndrome: A cause of renal failure in Europe. Pediatr Nephrol 1987; 1: 411-5. Atkin CL, Hasstedt SJ, Menlove L, et al. Mappin of Alport syndrome to the long arm of the X chromose. Am J Hum Genet 1988; 42: 249-55. Longo I, Porcedda P, Mari F, et al. COL4A3/COL4A4 mutations: From familial hematuria to autosomal-dominant or recessive Alport syndrome. Kidney Int 2002; 61: 1947-56. Pajari H, Setala K, Heiskari N, et al. Ocular findings in 34 patients with alport syndrome: Correlation of the findings to mutations in COL4A5 gene. Acta Ophthalmologica Scandinavica 1999; 77: 214-7. Gehrs KM, Pollock SC, Zilkha G. Clinical features and pathogenesis of Alport retinopathy. Retina 1995; 15: 305-11. 75 Özdamar Y, Teke MY, Berker N, Alper M, Zilelioğlu O 10. McCartney PJ, McGuinness R. Alport’s syndrome and the eye. Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology 1989; 17: 165-8. 11. Sabates R, Krachmer JH, Weingeist TA. Ocularfindings in Alport’s syndrome. Ophthalmologica 1983; 186-7: 204-10. 12. Jacobs M, Jeffrey B, Kriss A, et al. Ophthalologic assessment of young patients with Alport syndrome. Ophthalmology 1992; 99: 1039-44. 13. Setala K, Russuvaara P. Alport syndrome with hereditary macular dejeneration. Acta Ophthalmol 1989; 67: 408-14. 14. Zylbermann R, Silverstone BZ, Brandes E, et al. Retinal lesions in Alport’s syndrome. J Pediatr Ophthalmol strabismus 1980; 17: 255-606. 15. Jeffrey BG, Jacobs M, Sa G, et al. An electrophysiological study on children and young adults with Alport’s syndrome. Br J Ophthalmol 1994; 78: 44-8. 16. Tsilou E, Rubin BI, Kaiser-Kupfer M. A case of Alport’s Syndrome and retinal dejeneration. Retina 2001; 21: 89-92. 76 17. Streeten BW, Robinson MR, Wallace R, et al. Lens capsule abnormalities in Alport’s syndrome. Arch Ophthalmol 1987; 105: 1693-7. 18. Kashtan CE. Alport syndrome. An inherited disorder of renal, ocular, and cochlear basement membranes. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 338-60. 19. O’Meara YM, Brady HR, Brenner BM. Glomerulopathies associated with multi-system diseases. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, et al (eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine. Vol. 2. 15th ed. New York: McGraw-Hill, 2001: 15. YAZIŞMA ADRESİ Uzm. Dr. Yasemin ÖZDAMAR Fazilet Mahallesi Aç›kel Sokak No: 17/6 06110, D›şkap›-ANKARA e-mail: [email protected]