Guncel Pediatri2007-4

Pirgon ve ark. Pediatride Hiperparatiroidizm
Güncel Pediatri 2007; 5: 114-7
Pediatride Hiperparatiroidizm
Hyperparathyroidism in Pediatrics
Özgür Pirgon*, Mehmet Emre Atabek**
Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji Ünitesi, *Yrd.Doç.Dr
Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji Ünitesi, **Doç.Dr
ÖZET
Paratiroid hormon; kalsiyum ve fosfor dengesinde kemik, gastrointestinal sistem ve böbrekler üzerinde etkisiyle temel rol
oynamaktad›r. Patolojik durumlarda paratiroid hormonun afl›r› art›fl› kemik sa¤l›¤› üzerinde olumsuz etkiler göstermektedir.
Paratiroid hormonun birçok etkisinin anlafl›lmas› iskelette anabolik ajan olarak tedavide kullan›lmas›na imkan sa¤lam›flt›r.
Bu derlemede paratiroid hormonun sekresyonu ve etkisi özetlenmekte ve çocuklarda nadiren görülen hiperparatiroidizm
tart›fl›lmaktad›r. (Güncel Pediatri 2007; 5: 114-7)
Anahtar kelimeler: Paratiroid hormon, çocuk, kemik, hiperparatiroidizm
ABSTRACT
Parathyroid hormone plays a vital role in the maintenance of calcium and phosphorus homeostasis through its complex
interplay between the kidney, the gastrointestinal tract, and bone. Under pathologic circumstances, parathyroid hormone
excess exerts a deleterious effect on skeletal health. Recent enhanced understanding of the manifold actions of parathyroid hormone has allowed its therapeutic application as a skeletal anabolic agent. This review summarizes the basic physiology regulating parathyroid hormone secretion and describes the pathologic conditions associated with parathyroid hormone excess in children. (Journal of Current Pediatrics 2007; 5: 114-7)
Key words: Parathyroid hormone, children, bone, hyperparathyroidism
Girifl
Paratiroid hormon (PTH), biyolojik olarak aktif olan
amin (N) terminali ile karboksi terminal bulunduran 84 aminoasitlik bir proteindir. PTH paratiroid bezleri içerisindeki
flef (chief) hücrelerinde üretilip depolanmakta ve birçok
uyar› sonras›nda salg›lanmaktad›r.
Primer uyar› kan kalsiyum seviyesidir. Kan PTH ve kalsiyum seviyeleri aras›nda ters sigmoidal bir iliflki mevcuttur ve kalsiyumda küçük bir de¤ifliklik sonras›nda PTH sekresyonu artar ve azal›r (1). Bu nedenle hipokalsemiye PTH
cevab› belirgin düzeyde olmaktad›r (2).
GüncelPediatri
Paratiroid Hormonun Fizyoloji
114
PTH’un temel rolü kemik ve böbrek üzerindeki hücreler
üzerine etkisiyle serum kalsiyum dengesini sa¤lamaktad›r.
PTH etkisi sonucunda serum kalsiyumu artarken fosfor se-
viyesi azalmaktad›r. PTH etkisi G-proteini iliflkili reseptörler
arac›l› olmaktad›r (3). PTH reseptöre ba¤land›ktan sonra
ikincil mesajc›lar uyar›l›r ve siklik AMP sal›n›m› ile intrasitozolik kalsiyum seviyesi artar (4).
PTH do¤rudan osteoblastlar›n farkl›laflmas›n› art›rarak
ve apoptizisini azaltarak etki etmektedir. Böylelikle PTH
osteoblastlar üzerine bu etkisi onun kemik formasyonuna
anabolik yönde katk›s›n› oluflturur. Osteoklastlar›n PTH reseptörleri bulunmamaktad›r. PTH’ya kemikte resorpsiyon
etkisi büyük ihtimalle dolayl› yolla olmakta ve kemikte osteoklast farkl›laflmas›n› sa¤layan hücre uyar›c› molekülleri
(cell signalling molecules) art›rarak sa¤lamaktad›r. Bu konuda en iyi tan›mlanm›fl mekanizma RANKL sistemidir.
RANKL tümör nekrosiz ailesinden bir ligandd›r (5). Osteoblastlar›n prekürsörleri taraf›ndan sentezlenip osteoklastlar
üzerindeki RANK reseptörleri üzerine ba¤lan›rlar. Böylelikle osteoklastlar›n farkl›laflmas›n› sa¤larlar. PTH eksikli¤inde RANKL sisteminde “upregulation” olarak kemik rezorp-
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Özgür Pirgon, Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji Ünitesi 42080 Konya
Tel: 0090 332 223 63 50 Fax: 0090 332 223 61 81 E-posta: [email protected] E-Posta: [email protected]
Güncel Pediatri 2007; 5: 114-7
siyonu artar. PTH ayr›ca makrofaj koloni uyar›c› faktörü de
uyarmas› ile RANKL sistemine benzer flekilde osteoklastojenezi h›zland›r›r (3).
Paradoks olarak kronik PTH uygulanmas› kortikal kemikte rezorpsiyona yol açarken intermitant uygulama sonras›nda anabolik etkisi ortaya ç›kar ve trabeküler kemikte
depolanmayla sonuçlan›r. Düflük dozdaki PTH osteoblastik
etki nedeni ile trabeküler kemik kitlesinde art›fl sa¤lamaktad›r. Ancak yüksek dozlarda kronik uygulama ile kortikal
kemikte rezorpsiyon ve kemik kitlesinde kay›p gözlenir.
Böbrekte PTH, proksimal ve distal tubüllerde fosfor
absorbsyonunu inhibe ederek fosfatüriye neden olur.
PTH’n›n vitamin D ile de s›k› bir iliflkisi mevcuttur. Böbrekte PTH, 25 OH vitamin D’yi 1-hidroksilaz ile vitamin
D’nin aktif formu olan 1,25 OH2-D (kalsitriol)’e katalizler.
Kalsitriol de paratiroid bezlerde PTH sekresyonunu azalt›r. Kalsitriol intestinal kalsiyum ve fosfor absorbsiyonunu
art›r›r ve kemikte PTH’›n etkisini güçlendirir. Ancak çok
yüksek dozlardaki kalsitriol PTH’dan ba¤›ms›z olarak kemik rezorpsiyonuna yol açar (6).
Primer Hiperparatiroidizm
Hiperparatiroidizm etyolojisine göre primer ve sekonder (üremik) olmak üzere ikiye ayr›l›r (fiekil 1). Primer hiperparatiroidizmde paratiroid dokusundaki anormalli¤e
ba¤l› olarak PTH’n›n uygunsuz sal›n›m› görülmektedir (3).
Primer hiperparatiroidizm çocuklarda oldukça nadir
görülmektedir. Literatürdeki ço¤u çal›flmalar vaka raporlar› fleklindedir (7,8,9). Primer hiperparatiroidizmde en s›k
görülen etyoloji paratiroid bezlerinde bir veya daha fazla
adenomun olmas›d›r. Primer hiperparatiroidizm vakalar›n›n %75-80’ini oluflturur. Geri kalan› dört paratiroid bezinde görülen paratiroid bezi hiperplazisidir. Çok küçük bir
k›sm›nda da paratiroid karsinomu tespit edilir. Ayr›ca hiperparatiroidizm multipl endokrin neoplazi-1 (MEN-1) inde bir komponenti olup tipik olarak paratiroid bezi hiperplazisi görülür (3).
Geçmifl y›llarda primer hiperparatiroidizm vakalar›
PTH’n›n afl›r› sal›n›m›na ba¤l› olarak hiperkalsemi, osteoitis fibrosa sistika ve ilerlemifl böbrek bulgular› ile tespit
edilirdi. Di¤er bulgular› ise kilo kayb›, ifltahs›zl›k, halsizlik,
nöropsikiatrik bulgular, hipertansiyon, vasküler duyarl›l›kt›. Laboratuar bulgular› ise anemi, glukoz intolerans›,
hiperürisemiyi de içermekteydi.
Ancak son 30 y›lda geliflen teknoloji ile serum kalsiyumunun rutin olarak ölçülmesi primer hiperparatiroidizmin
tan› fleklini de¤ifltirmifl ve hastalar›n büyük ço¤unlu¤unda belirtiler bafllamadan tespit edilmeye bafllanm›flt›r.
fiekil 1. Vakalar›n paratiroid hormonu ve serum kalsiyum seviyelerine göre hiperparatiroidizm nedenleri
GüncelPediatri
Tablo 1: Çocuklarda primer hiperparatiroidizmin klinik ve laboratuar bulgular›
Klinik bulgular›
Yorgunluk-halsizlik
%77
Konstipasyon
%41
Nefrolitiasis
%36
Polidipsi
%32
Kemik a¤r›s›
%27
Çarp›nt›
%27
Eklem a¤r›s›
%23
Poliüri-noktüri
%23
Kafl›nt›
%23
Hipertansiyon
%23
Depresyon
%23
Anoreksi
%18
Mide yanmas›
%18
Kilo kayb›
%18
Bafla¤r›s›
%18
Peptik ülser
%14
Patolojik k›r›k
%9
Bulant›-kusma
%9
Band keratopati
<1
Pankreatit
<1
Laboratuar bulgular›
Hiperkalsemi (>2.59 nmol/l)
%100
Hiperkalsüri (>7.5 nmol/gün)
%100
Klor/fosfor oran› (>33)
%91
Artm›fl iPTH (>65 ng/l)
%86
Artm›fl alkalen fosfataz (>325 IU/l)
%50
Hipofosfatemi (<0.80 mmol/l)
%36
Pirgon ve ark. Pediatride Hiperparatiroidizm
115
Pirgon ve ark. Pediatride Hiperparatiroidizm
Bu nedenle birçok hasta asemptomatik primer hiperparatiroidizm tan›s› almaktad›r (10). Tablo 1’de çocuklarda
primer hiperparatiroidizmin klinik ve laboratuar bulgular›
özetlenmektedir.
Tan› klinik, radyolojik ve biyokimyasal parametrelerin de¤erlendirilmesi ile konulmaktad›r. Son zamanlarda Teknisyum 99m Sestamibi ile çok odakl› hiperplastik
ve ektopik paratiroid bezleri gösterilmekte ve paratiroid bezi tümör tan›lar›na daha h›zl› gidilmektedir (11). Resim 1’de bilim dal›m›zda paratiroid adenomu tan›s› alan
hastan›n paratiroidektomi öncesi Sestamibi ile adenom
görülmektedir. Resim 2’de ise ayn› hastan›n yayg›n
GüncelPediatri
Resim 1: 17 yafl›ndaki olguda Sestamibi ile tespit edilen paratiroid
adenomu (Selçuk Üniversitesi Çocuk Endokrin BD arflivinden)
116
Güncel Pediatri 2007; 5: 114-7
Brown tümörleri görülmektedir. Onyedi yafl›ndaki vaka
s›k patolojik k›r›k oluflmas› nedeniyle bilim dal›m›za
baflvurmufl ve yayg›n Brown tümörleri ve hiperkalsemisi tespit edilmifltir. Hasta Teknesyum 99m Sestamibi ile
paratiroid adenomuna ba¤l› primer hiperparatiroidizm
tan›s› alm›flt›r. Vakada baflar›l› bir paratiroidektomi sonras›nda bir y›ll›k izlemde hiperkalsemi ve k›r›k saptanmam›flt›r (12).
Primer Hiperparatiroidizmde tedavi
Belirgin hiperkalsemisi olan semptomatik primer paratiroidizmin en uygun tedavisi paratiroidektomidir. Ancak asemptomatik primer hiperparatiroidizmde tedavi
tart›flmal›d›r (13,14). Tedavi edilmeyen olgularda hastal›kta minimal bir progresyon oldu¤u rapor edilmifltir. Yay›nlanan primer hiperparatiroidizmli 121 vakal›k bir çal›flmada vakalar›n % 83’ü asemptomatik oldu¤u ve yar›s›na paratiroidektomi uyguland›¤› bildirilmifltir. Cerrahiye gitmeyen vakalar›n 10 y›ll›k izleminde serum ve idrar kalsiyumunda bir de¤ifliklik olmad›¤› ve kemik mineral dansitesinin azalmad›¤› rapor edilmifltir. Ancak %27’sinde hastal›¤›n ilerlemesi nedeni ile paratiroidektomi uygulanm›flt›r.
Bu çal›flmaya karfl›t olarak paratiroidektomi olan hastalar›n hepsinde serum kalsiyumun normale geldi¤i ve lomber vertebra kemik mineral dansitesinde artma oldu¤u da
bildirilmifltir (15).
2002 y›l›nda yay›nlanan primer hiperparatiroidizm rehberinde asemptomatik hastalarda paratiroidektomi kriterleri belirtilmifltir. Bu rehbere göre kriterler serum kalsiyum seviyesinin normal üst s›n›r›n 1 mg/dl üzerinde olmas›, 24 saatlik idrarda kalsiyum at›l›m›n›n 400 mg’›n üzerinde olmas›, GFR’nin % 30 düflmesi, osteoporozda Z skorunun -2.5 alt›nda olmas›d›r (13).
Primer hiperparatiroidizmde cerrahi tedavi haricinde
yap›lan medikal tedavi araflt›rmalar› sonucunda bir kalsimimetik ilaç olan cinacalcet uygulanmaya bafllanm›flt›r.
Cinacalcet kalsiyum duyarl› reseptörlere ba¤lanarak ekstrasellüler kalsiyuma paratiroid bezlerininin duyarl›l›¤›n›
azalt›r. Böylelikle PTH sal›n›m› düfler. Eriflkinde yap›lan bir
çal›flmada 78 primer hiperparatiroidizmli hastan›n %73’ünde normokalsemi sa¤lanm›fl, PTH sal›n›m›nda ise ancak
ortalama %7.6 düflüfl sa¤lanabilmifltir (16).
Sekonder Hiperparatiroidizm
Resim 2. 17 yafl›ndaki olguda yayg›n Brown tümörleri görülmektedir
(Selçuk Üniversitesi Çocuk Endokrin BD arflivinden)
Son dönem böbrek yetmezli¤ine ba¤l› olarak birçok
mekanizma nedeni ile geliflir. Glomerüler filtrasyon oran›n›n (GFR) düflmesi ile artan kan fosfor seviyesi artmakta ve
Güncel Pediatri 2007; 5: 114-7
hiperfosfatemi oluflmaktad›r. Artan yüksek fosfor seviyesi
ba¤›ms›z olarak PTH sekresyonunu uyarmaktad›r. Bunun yan›nda yüksek fosfor düzeyi kalsiyumun ba¤lamakta ve kalsiyumun düflmesine neden olmaktad›r. Düflük kan kalsiyum seviyesi de PTH sal›n›m›n› art›rmaktad›r. Bu mekanizmalardan ayr› olarak böbrek hastal›¤›na
ba¤l› olarak böbrekte kalsitriol üretimi azalmaktad›r.
Düflük kalsitriol seviyesi nedeniyle PTH sal›n›m› inhibe
olamamaktad›r ve ayr›ca intestinal kalsiyum absorbsiyonu azalmaktad›r (17).
D vitamini yetersizli¤i sekonder hiperparatiroidizmin
önemli bir nedenidir. Sa¤l›kl› insanlarda bile s›kl›kla görülen D vitamini yetersizli¤inin hastanede yatmakta
olan çocuklarda daha s›k oldu¤u tespit edilmifltir. Nedenleri aras›nda diyet ile D vitamininin yetersiz al›m›,
günefl ›fl›¤›na yetersiz maruziyet ve uygunsuz cilt kremi
kullan›m› olabilir. Düflük D vitamini seviyesi nedeni ile
intestinal kalsiyum emilimi azal›r ve serum kalsiyumu
düfler. Buna karfl›l›k olarak PTH sekresyonu kalsiyum
seviyesini normale getirmek için artar (18).
Sekonder Hiperparatiroidizmde tedavi
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Brown EM. Four-parameter model of the sigmoidal relationship
between parathyroid hormone release and extracellular calcium concentration in normal and abnormal parathyroid tissue. J
Clin Endocrinol Metab 1983; 56:572-81.
Grant F, Conlin P, Brown E. Rate and concentration dependence of parathyroid hormone dynamics during stepwise changes
in serum ionized calcium in normal humans. J Clin Endocrinol
Metab 1990; 71:370-8.
Bringhurst FR, Demay MB, Kronenberg HM. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Larsen PR, Kronenberg HM,
Melmad S, Polonsky KS, editors. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia, PA: Saunders; 2003. pp. 1303-71.
Pearce SHS, Williamson C, Kifor O, et al. A familial syndrome of
hypocalcemia with hypercalciuria due to mutations in the calcium-sensing receptor. N Engl J Med 1996; 335:1115-22.
Whyte MP. The long and the short of bone therapy. N Engl J
Med 2006; 354:860-3.
Kronenberg HM. Parathyroid hormone: Mechanism of action.
In: Favus MJ, editor. Primer on the metabolic bone dieases and
disorders of mineral metabolism. Vol. 2nd edition. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia; 1993.
Cronin CS, Reeve TS, Robinson B, Clifton-Bligh P, Guinea A, Delbridge L. Primary hyperparathyroidism in childhood and adolescence. J Paediatr Child Health 1996; 32:397-9.
Harman CR, van Heerden JA, Farley DR, Grant CS, Thompson
GB, Curlee K. Sporadic primary hyperparathyroidism in young
patients: a separate disease entity? Arch Surg 1999; 134:651-65.
Monneuse O, Causeret S, Lifante JC, Berger N, Lapras V, Peix
JL. Primary juvenile hyperparathyroidism: report of 24 cases.
Ann Chir 2002; 127:276-80.
Fuleihan GE-H. Clinical manifestations of primary hyperparathyroidism. In: Rose BD, editor. UptoDate. Mass: Waltham; 2006.
Taillefer R, Boucher Y, Potvin C, Lambert R. Detection and localization of parathyroid adenomas in patients with hyperparathyroidism using a single radionuclide imaging procedure with
technetinum-99m-sestamibi. J Nucl Med 1992; 33:1801-7.
Atabek ME, Pirgon O, Sert A, Esen HH. Extensive brown tumors
caused by parathyroid adenoma in an adolescent patient. Eur J
Pediatr. 2007;2:1-5.
Bilezikian JP, Potts JJ. Asymptomatic primary hyperparathyroidism: new issues and new questions-bridging the past with the
future. J Bone Miner Res 2002; 17:57-67.
Potts JJE. Proceedings of the NIH Consensus Development Conference on Diagnosis and Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyrodism. J Bone Miner Res 1991; 6:9-13.
Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP, Siris E, Bilezikian JP. A 10
year prospective study of primary hyperparathyrodism with or
without parathyroid surgery. New Engl J Med 1999; 341:1249-55.
Peacock M, Bilezikian JP, Klassen PS, Guo MD, Turner SA, Shoback D. Cinacalcet hydrochloride maintains long-term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90:135-41.
Reichel H. Current treatment options in secondary renal hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:23-8.
Holick M. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for skeletal health. Mayo Clin Proc 2006; 81:353-73.
Block GA, Martin KJ, de Francisco ALM, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 2004; 350:1516-25.
GüncelPediatri
Sekonder hiperparatiroidizmde tedavi ile hedeflenen normale yak›n PTH seviyesi, serum kalsiyum ve
fosfor seviyelerinin normal olmas› ve kemik döngüsünün normale getirilmesidir. Geleneksel tedavi fosfor
emilimini azaltmak amac›yla yemekle birlikte fosfor
ba¤lay›c›lar›n›n al›nmas›d›r. Kalsiyum karbonat ve asetat içeren kalsiyum tuzlar› kullan›l›r, ancak hiperkalsemi riski mevcuttur. Kalsiyum ve alüminyum içermeyen
yeni fosfat ba¤lay›c›lar›ndan olan sevelamer kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Kalsitriol ve analoglar›n›n kullan›m›
ile PTH sal›n›m› bask›lanmaktad›r, ancak tedavinin riski
intestinal kalsiyum ve fosfor emilimini art›rd›¤›ndan hiperfosfatemi ve hiperkalsemidir. Ayr›ca bu tedavi ile
PTH sal›n›m› ileri derecede bask›lanmas›yla adinamik
kemik geliflebilir ve yumuflak doku kalsifikasyonlar› oluflabilir (17). Sekonder hiperparatiroidizmde de cinacalcet kullan›labilir ve PTH sal›n›m› azalt›labilir (19).
Uzun süreli kronik böbrek yetmezli¤ine ba¤l› olarak
geliflen tersiyer hiperparatiroidizmde uzun süredir devam eden PTH uyar›m› sonras›nda paratiroid bezleri
otonomi kazanabilir. Hiperkalsemi kontrolü daha güç
hale gelir; yumuflak dokularda ve eklemlerde kalsifikasyon geliflebilir. Paratiroidektomi ile önkola paratiroid bezi implantasyonu veya totale yak›n paratiroidektomi yap›lmal›d›r.
Pirgon ve ark. Pediatride Hiperparatiroidizm
117