Mel peron ye Haloperidolun Yan Etki Profilinin Karşılaştırılması: 3ir

Klinik P sikofarm akoloji B ü lten i / Cilt 8: Sayı 3 , 1 9 9 8
Mel peron ye Haloperidolun Yan Etki
Profilinin Karşılaştırılm ası: 3 ir Çift Kör
Çalışma
Uz m. Pr. İlhan 5AYGILARLI1, Doç. Dr. Aytekin ÖZŞAHİN2, Doç. Dr. Zeki GÖKÇİL,
Yard. Doç. Dr. K.Nahit ÖZMENLER, Pr. Tunay KARLIPERE2
Ö ZET
Klasik antipsikotik ilaçlarların % 90'lara varan yan etkileri nedeniyle yeni nesil antipsikotik ilaçlarda yüksek nöroleptik etkinlik
yanısıra düşük oranda ekstrapiram idal yan etki üzerinde de durulm aktadır. M elperonun atipik bir nöroleptik olduğunu ileri sü­
ren çalışm alar vardır. Bu çalışm ada m elperon ile haloperidolun yan etki profilinin karşılaştırılması am açlanm ıştır. Ç alışm ada
akut ve alevli epizot şizofreni tanısı alan 18 olguya haloperidol (15 m g /g ü n ) ve 20 olguya m elperon (375 m g /g ü n ) 42 gün süre­
since çift kör verilerek ilaçların yan etkileri karşılaşhrılmıştır. Veri toplam a araçları olarak U KU yan etki ölçeği ve Mini M ental
Test kullanılmıştır. Olguların tam kan sayımı, rutin biyokim yasal tetkikleri ve prolaktin, kortizol düzeyleri, EKG ve EEG takip­
leri yapılm ıştır. U K U yan etki ölçeğinde psişik yan etkiler iki grupta benzer sıklıkta görülm üş ancak gü çsü zlü k /yo rg u n lu k ,
u y u k la m a /se d a sy o n , uyku süresinin artm ası ve em osyonel indıferans, haloperidol alanlarda daha şiddetli olm uştur. Nörolojik
yan etkilerden hipokinezi haloperidol grubunda anlamlı düzeyde artmışken (p<0.05), diğer nörolojik yan etkiler her iki grupta
da benzer oranlarda bulunm uştur. Salivasyonda artm a dışındaki otonom ik yan etkilerin m elperon grubunda daha yüksek oran
ve şiddette ortaya çıktığı tespit edilmiştir. M elperon alan olgularda serum PRL ve kortizol seviyesinde anlamlı olarak yükselm e
saptanırken (p <0.05), haloperidol alan olgularda sadece PRL düzeyi anlamlı olarak yükselm iştir (p<0.05). EKG ve EEG takiple­
rinde anlam lı fark saptanm am ıştır.
A n a h t a r K e lim e le r : m elperon, yan etki, nöroleptik
B ull.C lin .P sych op h arm acol. 8:3 (168-175), 1998
SUM M ARY
C O M P A R IS O N O F SID E E FFEC T PR O F ILE O F M E LP E R O N E A N D H A LO P ER İD O L: A D O U B LE BLIN D ST U D Y
Because of nearly 90 percent of adverse effect rate of classical neuroleptic drugs, in new group antipsychotic drugs, low rate extrapyram idal side effects are indicated besides high rate neuroleptic efficiency. There are som e studies suggesting that m elperone
is an atypical neuroleptic drug. In this study, it w as aim ed to com pare the side effects of m elperone and haloperidol. A m ong the
patients received acute and exacarbated schizophrenia diagnosis, 18 patients w ere given haloperidol (15 m g /g ü n ) and 20 pati­
ents given m elperone (375 m g /g ü n ) within 42 days. Two groups com pared the side effects profile in double-blind fashion. The
side effect profiles w ere evaluated with the UKU side effect rating scale, MMSE, com plete blood count, routine biochem istry
tests, PRL, cortisol, ECG and EEG -m apping. In the LJKU side effects rating scale; psychic side effects w ere sim ilar in tw o grou ps,
but asthenia, sleepiness/sedation, increased duration of sleep and em otional indifference w ere m ore severe in patients w7ho gi­
ven haloperidol (p<0.05). N eurological side effects w ere similar in tw o groups, but only hy pok in esia/akinesia subscale wras occured m ore in patients who given haloperidol (p<0.05). Except the increase of salivation, autonom ic side effects w ere m ore com ­
m on and severe in m elperone group (p<0.05). Statistically significant increase in PRL and cortisol has been determ ined in m el­
perone grou p, but in the haloperidol group, only PRL has increased significantly (p<0.05). There is no significant difference on
ECG and EEG m onitoring.
*
K e y W o r d s : m elperone, side effect, neuroleptic
B u ll.C iin .P sych op h arm acol. 8:3 (168-175), 1998
P
sikotik bozuklukların tedavisinde yaygın ola­
rak kullanılan antipsikotiklerin, başta ekstrapi­
ram idal olm ak üzere çeşitli yan etkilerinin bulun­
d uğu ve b u n ların h astalard a tedavi uyu m u nu
önemli ölçüde etkilediği bildirilm iştir (1, 6, 8, 12).
Son yıllarda etkinliğinin yanı sıra, daha az yan etki
profiline sahip m oleküllerin sentezine yönelik çalış­
maların yaygınlaştığı dikkati çekm ektedir. Bu am a­
ca uygun olarak başta klozapin olm ak üzere, yeni
grup antipsikotik ilaçların psikiyatri uygulam a ala­
nına girdiğini görm ekteyiz.
1 M erzifon H ava H astanesi (Çalışm a sırasında G ATA Psikiyatri Anabilim Dalı'nda görevli)
2 G ATA Nöroloji A BD -A N K A R A
168
M elperon ve H aloperido:un Yan E tk i Profilinin K arşılaştırılm ası / İlhan Saygılarh ve ark.
Tablo 1. Grupların Sosyodemografik Özellikleri ve Tanı Dağılımı
Grup (n) *
Yaş
(2 0 j
Lise
Yüksek
Alevlenme
Akut
3
1
u
C
(% 1 5 )
(% 5 )
1I
(%55)
6
(%33)
17
/o44.7j
13
(%65|
8
(%444)
21
(%55)
7
(%35)
10
(%55.6!
17
(%45)
2 3± 3
2
(1 8 )
T o p la m
Tanı
Ortaokul
23±2
1
(3 8 )
Eğitim
İlkokul
5
5
(nc28)
(co28)
23 + 3
8
6
(% 2 1)
(% 15.3)
(%25)
2
;%ı i)
7
(%1 8.5)
* 1 grup rne'percn, 2.grup hal'jperıdol aînn c'g'j’erdir.
Bu grup ilaçlar, yaygın kabul gördüğü haliyle
atipik antipsikotikler olarak adlandırılm aktadır.
M elperonun kataleptik özelliklerinin olmaması,
D2 reseptörlerine olan afinitesinin zayıf olması, aşı­
rı duyarlılığa neden olm am ası, dolayısıyla düşük
yan etkilere sahip olduğu ve reseptör çalışm aları so­
nucu klozapin gibi atipik antipsikotik grupta yer al­
dığını ileri süren çalışm aların (11, 18, 19) yanı sıra
aksini iddia eden görüşler de m evcuttur (5, 7).
Çalışm alar ışığında, tartışm alı olmakla birlikte
atipik grup içinde değerlendirilen m elperonun yan
etkilerinin, tipik ve yüksek potensli haloperidol ile
çift kör olm ak üzere karşılaştırılm ası amaçlanmıştır.
GEREÇ VE YÖ N TEM
Çalışm a, Aralık 1995-M ayıs 1997 tarihleri arasında
GATA Ruh Sağlığı ve Hastalıkları AD 'a yatırılan,
en az iki hafta süre ile antipsikotik ilaç kullanm a­
yan genç erişkin, bekar 38 erkek hasta ile yapılm ış­
tır.
Birbirinden bağım sız iki psikiyatrist tarafından
değerlendirilerek, şizofrenik bozukluk akut veya
alevlenm e tanısı konulan hastalar arasında, DSM-III
R için yapılandırılm ış SCID I kullanılarak aynı tanı­
yı alanlar çalışm a grubunu oluşturm uştur (Şizofren
olgularda belirgin pozitif sem ptom ların olm ası,
alevlenm e dönem i olarak kabul edilmiştir).
GA TA Eczacılık Bilim leri M erkezi'nde aynı renk
ve büyüklükte hazırlanan ilaçlar, 15 mg/gün halo­
peridol ve 375 mg/gün m elperon şeklinde, rando­
mize usulle seçilen olgulara araştırıcı dışındaki bir
psikiyatrist tarafından çift kör olarak, saat 08:00,
14:00 ve 20:00'd e oral yolla verilm iştir.
Başlangıçta ilave tedavi uygulanm am ıştır. Ekstrapiram idal yan etki ortaya çıkan olgulara öncelikle
biperiden amp. intram usküler uygulanm ış ancak
yan etkileri ısrarlı olan 27 olguya (13 olgu melperon,
14 olgu haloperidol) düzenli olarak 6 mg/gün bipe­
riden verilm iştir. Yoğun akatizi ve/veya anksiyetenin eşlik ettiği 2 olgunun (1 olgu m elperon, 1 olgu
haloperidol) tedavisine, benzodiazepin 5 m g/gün
eklenm iştir.
İki grup arasında ilaçların yan etkilerinin karşı­
laştırılması amacıyla M ann-W hitney U, Ki-kare ve
YVilcoxon eşleştirilm iş iki örnek testi kullanılm ıştır.
Veri toplama araçları olarak UKU yan etki ölçe­
ği, mini mental test, rutin laboratuvar tetkikler, prolaktin-kortizol, EKG ve EEG -M apping kullanılm ış­
tır.
UKU yan etki ölçeği, ilki ilaçsız dönem de olmak
üzere 1, 3, 7 ,1 4 , 21, 28, 35 ve 42. günlerde sabah sa­
at 09:00'da aynı araştırıcı tarafından 9 kez, MM T
(Mini M ental Test) tedavi öncesi, 7, 14, 28 ve 42.
günler olmak üzere 5 kez uygulanm ıştır.
Rutin laboratuvar tetkikleri ile prolaktin ve kortizol düzeyleri, çalışm a öncesi ve sonunda 08:00'de
alman kan örnekleri ile saptanm ıştır.
Çalışma başlangıcı, 21, ve 42. günlerde, olgular
10 dakika dinlendikten sonra 25 m m /sn hızında
EKG çekimleri yapılarak, kayıtlar olguların aldığı
ilaçlan bilmeyen bir kardiyoloji uzm anı tarafından
değerlendirilmiştir.
EEG -M apping tedavi öncesi ve sonrasınd a,
uluslararası 10-20 sistem ine uygun olarak platin
disk elektrotları kullanılarak uygun em pedanslar
altında 32 kanallı EEG M apping cihazı(D antec Con­
certo T.M) ile yapılm ıştır. D eğerlendirm e, ilaçları
bilm eyen bir nöroloji uzm anm ca yapılm ıştır.
BULGULAR ve TARTIŞM A
Çalışm a, 20'si m elperon (Grup 1), 18'i haloperi­
dol (Grup 2) grubundan olm ak üzere, toplam 38 ol­
gu ile tamam lanm ıştır.
Uzun süre m elperon kullanan (10-300m g/gün)
50 hastada yapılan bir çalışm ada, 5 hastada aşırı sedasyon görülmüş ve 1 hastada tedavinin kesildiği
bildirilm iştir (23). Çalışm ada, m elperon verilen ol­
gularda psişik yan etkilerin görülm e sıklığı V<80
iken, hiçbir olguda tedaviyi kesm eyi gerektirm em iş
ve tedavi süresince diğer yan etkiler gibi tolere edil­
diği izlenmiştir. Bu farklılığın m elperonun yüksek
ve sabit dozda uygulanm asına bağlı olabileceği so­
nucuna varılmıştır.
Atipik antipsikotik olan klozapinle 26 olgu ile
yapılan bir çalışm ada, yan etkiler UKU yan etki öl­
çeği ile değerlendirilm iş ve yorgunluk ' t 34.6, sedas-
169
Klinik Psikofarm akoloji B ü lten i / Cilt 8: Sayı 3, 1 9 9 8
yon (:'c42.3 ve uyku süresinde artma %30.8 oranında
saptanm ıştır (27). Aynı zam anda bu yan etkilerin
şiddetleri de m elperon verilen olgulardan daha dü­
şük olarak değerlendirilm iştir. Bu farklılık, önceki
çalışm ada klozapinin düşük dozda başlayarak za­
manla artırılm asından kaynaklanm ış olabilir. Ayrı­
ca m elperonun haloperidolden düşük de olsa, klozapinclen daha şiddetli yan etkilerinin olmasını, atipik antipsikotik olm adığını iddia eden çalışmalarla
m um lu olarak da değerlendirm ek mümkündür.
21 olguda 15m g/giin dozunda haloperidol veri­
lerek yapılan bir başka çalışm ada ise huzursuzluk
'7(71, em osyonel indiferans (7 66.6, sedasyon %57 ve
yorgunluk (7A7 oranında saptanm ıştır(12). Çalışm a­
da elde ettiğim iz veriler bu bulgular ve antipsikotiklerle ilgili klasik bilgilerle uyumlu olarak değerlendirilm iştir(12, 16).
O lguların hiçbirisinde epileptik bayılma ve pa­
ra s tez i s a p ta n ma mı ş tır.
Hastalarda ekstrapiram idal yan etkilerin şiddeti,
ısrarlı olm aları durum unda antikolinerjik ilaç veril­
mesi nedeniyle değerlendirilm em iştir. Ancak, 1.
grupta ekstrapiram idal van etki nedeniyle çalışm a­
yı bırakan olgu yokken, 2. grupta bir olgu ağır ekst­
rapiram idal yan etki nedeniyle çalışm adan çıkarıl­
mıştır.
Çalışm alarda distoninin, antipsikotik kullanan
vakaların yaklaşık GlO'unda ortaya çıktığı bildiril­
m ekle (2, 16) birlikte, bu oranın farklı çalışm alarda
(7 2-90 arasında değiştiği belirtilm ektedir (1, 6, 8, 12,
17). Ayrıca gençlerde, erkeklerde ve yüksek potensli antipsikotik ilaç kullananlarda daha sık görüldü­
ğü bildirilm iştir. (2, 9, 16).
Çalışm ada 1. grupta olguların 14'ünde (%70),
2.grupta 13' ünde (%72.2) distoni saptanm ıştır.
O ranlar haloperidolle yapılan çalışm alarla uyumlu
olarak değerlendirilm iştir (1, 6, 8, 12, 17). Olguların
genç ve erkek olm asının, haloperidolün yüksek potensli ilaç olm asının, ayrıca kullanılan dozun, distoni görülm e oranının yükselm esinde rol oynadığı
düşünülm üştür. M elperon grubunda ise, önceki ça­
lışm alardan bir kısmı ekstrapiram idal yan etkilerin
gerek oran gerekse şiddet olarak düşük olduğunu
belirtirken (10, 14), bir kısm ı ise haloperidol gibi
klasik antipsikotiklerle aynı doz ve oranlarda ekst­
rapiram idal yan etkilere yol açtıklarını ve bu neden­
le klasik antipsikotik grubunda sınıflandırılm ası ge­
rektiğini ileri sürm üştür (5, 7). Çalışm ada m elperon
ile ‘7c70 gibi yüksek oranda ve haloperidolle benzer
sıklıkta distoni görülm esi, m elperonun klasik antipsikotiklere benzer oranda distonik reaksiyonlara ne­
den olduğunu bildiren çalışm aların bulgularıyla pa­
ralellik göstermektedir.
Trem or, rijidite ve hipokinezi/akinezi bulguları
genel olarak parkinsoniznı adı altında İncelenm ek­
tedir. Parkinsonizm klasik bilgilere göre, tedavinin
başlam asından haftalar yada aylar sonra gelişebilir
ve tüm tedavi boyunca devam edebilir(16). O rtala­
ma 7o 10-50 hastada ortaya çıkar (5, 8, 16). Kadınlar­
da ve yaşlılarda, yüksek potensli antipsikotik ilaçla­
rı yüksek dozda alanlarda daha sık görüldüğü belir­
tilm esine rağm en (2, 22), gençlerde de sık görüldü­
ğü bildirilm iştir(17).
Tablo IH' de parkinsonizm bulgularından sade­
ce hipokinezi/akinezi 2.grupta anlam lı olarak daha
sık görülmüştür. Ayrıca tedaviye rağm en 7, 14, 35
ve 42. günlerde anlam lı olarak 2.grupta daha fazla
olguda hipokinezi saptanm ıştır. Parkinsonizm bul­
guları, antikolinerjik tedaviye rağm en iki grupta da
çalışma boyunca devam etm iş ve önceki çalışm alar­
la uyum lu olarak değerlendirilm iştir (5, 8 ,1 2 ,1 6 ,1 7 ,
22).
M elperon alan olgularda %60 sıklığında görülen
parkinsonizm bulguları, m elperon ile yapılan çalış­
malarla uyum suzken (10,14), klasik antipsikotikler­
le yapılan çalışm alarla uyum lu olarak d eğerlendiril­
miştir (8 ,1 6 ,1 7 ,2 2 ). Bu farklılığın çalışm aların dese­
ninden, yüksek ve sabit doz m elperon uygulam a­
sından kaynaklanm ış olabileceği söylenebilir. A yrı­
ca, m elperonu klasik antipsikotik olarak kabul eden
çalışm aların verilerine paralel bir bulgu olarak da
d eğerlen d irilebilir. H alop erid ol alan olgulard a
%83.3 oranında parkinsonizm bulguları saptanm ış­
tır. Bu oran önceki çalışm alarda bildirilenlerden
Tablo 2. Psişik Yan Etkilerin Görüldüğü Olgu Sayısı, Oranı ve Şiddet Ortalamaları
Grup 1
n*(%)
B czu kLgj
G jç5:z':k/yo!-3 'jr.!J< "
U/uklcma/sedos/cn
G “ -q’nî:k/h'jzui5uz!ük
U . ’J s ü
U .k j s'J
Er-:..:
' , ':n
170
'■
.
■
ı ^z
1
^:-ı
j • 3 ,
g’.; rJ lüğü c j j say:ı
7 (35)
16(30)
1 3 (65)
15(75)
16(80)
6 (30)
6 (3 0)
Şiddet
Grup 2
Şiddet
0.27±0.68
0.74±0.98
0.24+0.57
0.61+0.52
0.52± 1,04
0.21 (±0.67
0.24+0.59
6 (33.3)
17 (94.4)
12 (66.7)
14 (77.8)
15 (83.3)
6 (33.3)
10 (55.6)
'
0.30±0.69
1.19±1.08*
0.66±0.86*
0.60±0.87
0.98± 1.31*
0.26±0.76
0.74+1.00*
M elperon ve Haloperidolun Yan E tk i Profilinin K arşılaştırılm ası / İlhan Saygılarh vc ark.
Tablo 3. Nörolojik Yan Etkilerin Görülme Oranları
Grup 1
D iSÎcni
R ijid ife
Hıpokınezi/akinezi
Tremor
Akatizi
n
14
7
11
12
8
Grup 2
%
70.0
35.0
55.0
60.0
40.0
N
13
11
15
15
9
o/
/o
72.2
61.1
83.3*
83.3
50.0
*p-0.05
yüksek olup (5, 8 ,1 6 , 17, 22), farklılığın haloperidolün dozuyla, çalışm a grubunun genç, erkek olm ala­
rıyla bağlantılı olabileceği düşünülmüştür.
Akatizinin genellikle tedavinin 5-60.günler ara­
sında görüldüğü; sıklığının ise %12-75 arsında de­
ğiştiği bildirilm iştir (1, 2, 6, 8, 9, 16). Çalışmada
1.grupta olguların 8'inde (7c40), 2.grupta 9'unda
(0 50) akatizi saptanm ıştır. Her iki grupta da tedavi­
nin 1.gününden itibaren ortaya çıkmaya başlamış
ve görülm e sıklığı önceki çalışm alarla uyum lu ola­
rak bulunm uştur (1, 6, 8, 9) M elperon alan olgular­
da akatizinin de, distoni ve diğer ekstrapiramidal
yan etkiler gibi klasik antipsikotiklere benzer oran­
larda görüldüğü saptanm ıştır. Bu bulgu da melperonun klasik antipsikotikler kadar akatiziye sebep
olduğunu gösteren çalışm alarla paralellik göster­
mektedir (6, 7).
Çalışma süresince hiçbir olguda epileptik bayıl­
ma, parastezi görülm em iş ve nöroleptik malign
sendrom bulgularına rastlanm am ıştır. Antipsikotik
ilaçların epilepsi eşiğini etkilediği ve özellikle atipik
antipsikotik ilaçlardan klozapinin, doza bağlı ola­
rak epilepsi eşiğini düşürdüğü kabul edilm ektedir
(2, 16). Çalışm ada olguların hiçbirinde epileptik ba­
yılma görülm em iş ve tedavi sonrası çekilen EEG ka­
yıtlarında patolojik bulgu saptanm am ıştır. N örolep­
tik malign sendrom un görülm em esi ise sıklığın dü­
şük olm asına bağlı olabilir (13,16). Çalışma süresin­
ce tardiv diskinezi bulgularının varlığına rastlan­
mamıştır. A ncak sürenin oldukça sınırlı olduğu, bu
sebeple ileri ve iddialı yorum lara gitm enin sağlıksız
sonuçlara yol açacağı gerçeği gözardı edilm em eli­
dir.
Tablo IV incelendiğinde, akom odasyon bozuk­
luğu, palpitasyon/taşikardi ve bulantı/kusm a açı­
sından gruplar arasında anlamlı bir farklılığın b u ­
lunm adığı görülmüştür.
Salivasyonda artm a, 1.grupta olguların 2'sinde
(%10), 2.grupta 8'inde (%44.4) görülmüş olup orta­
lam a şiddeti ise 1.grupta 0.03± 0.21, 2 .grupta
0.28±0.65 olarak bulunm uştur. Salivasvonda artm a­
nın hem sıklığı hemde ortalam a şiddeti 2.grupta
fazladır (p<0.05).
Salivasyonda azalma 1.grupta olguların 17'sinde
(33.85), 2.grupta ll'in d e (0 61.1) görülm üş olup, or­
talam a şiddeti ise 1.grupta 0.95±0.94, 2 .grupta
0.52±0.76 olarak bulunm uştur. 1.grupta olguların
14'üıuie (0.70), 2.grupta 9'unda (O' 50) ortostatik baş
dönm esi saptanm ış olup, ortalam a şiddeti ise
1.grupta 0.41±0.70, 2.grupta 0.24±0.61 olarak bulun­
m uştur. Salivasyonda azalma ve ortostatik baş dön­
mesinin hem sıklığı hemde ortalam a şiddeti 1.grup­
ta fazladır (p<0.05).
20 şizofren hastada m elperon ve plasebo kulla­
nılarak yapılan bir çalışm ada m elperon alan hasta­
ların ikisinde ağız kuruluğu ve ikisinde de baş dön­
mesi saptanm ıştır (m elperon alan hastalardan sade­
ce biri ağır ekstrapiram idal yan etki nedeniyle biperiden almıştır) (14). 50 hasta ile yapılan bir başka ça­
lışmada ise 1 hastada hipersalivasyon ve 3 hastada
da baş dönmesi saptanm ıştır (10). Yaşlı hastalarla
yapılan bir çalışm ada ise 2S hasta zuklopeııtiksol ve
25 hasta m elperon ile tedavi edilmiş, m elperon alan
hastaların l 'i palpitasyon ve baş ağrısı, l'i som nolans, l 'i yutma güçlüğü, l 'i hipersalivasyon ve l'i
de fem ıır boyun kırığı nedeni ile çalışm adan çıkarıl­
m ıştır (24). Çalışmada akom odasyon bozukluğu 1.
grupta olguların 3'ünde (3015), 2. grupta 2'siııde
(% 11.1) saptanm ış ve her iki grupta da tolerans ge­
lişm iştir. Salivasyonda azalm a (ağız kuruluğu)
1,grupta daha belirgin iken (1. grupta 0 85, 2. grup­
ta 9,' 61.1), salivasyonda artma 2. grupta daha çok ol­
guda saptanm ıştır (1.grupta 3010, 2.grupta ‘ 44.4).
Salivasyonda artm aya her iki grupta da tolerans ge-
Tablo 4. Otonomik Yan Etkilerin Görülme Yüzdeleri ve Ortalama Şiddetleri
Akomodasyon Bozukluğu
Salivasyonda artnna
Salivasyonda azalm a
tdarVı/kusm a
Ortostatik baş dönmesi
Pa'pitosyon/taşikardi
Grup 1
n*(%)
ort.şiddet
Grup 2
n*(%)
orî.şiddet
3(15)
2 ( 10)
17(3 5 !
2 ( 10)
1 4 (7 0 )
3 ( 15)
0 .0 3 ± 0 . 35
0 .C 3 ± 0 .2 1
0 .9 5 ± 0 . 9 4
0 .0 3 ± 0 . 2 3
0 .4 1 + 0 . 7 0
0. 11 ± 0 . 4 9
2 ( 1 1 . 1)
8 ,’4 4 .4 )**
1 1 (6 1 . 1)
1 (5 .6 )
9 (5 0 .0))
0 (0 0 .0 )
O.C 1 - 0. 3
OO^O'
0. 0 3 - 0 0 '
0 .0 1 - 3
0 .0- - r 3'0
0 .0; -. 3 3
** p-:0.05
171
Klinik Psikofarm akoloji B ü lten i / Cilt 8: Sayı 3, 1 9 9 8
Tablo 5. Mini Mental Test Skorlarının Karşılaştırılması
Günler
Grup 1
Değişim(%)
Grup 2
Değişim(%)
P*
7
14
28
42
27.8+3.1
27.8±2.6
27.8±2.6
28.2±2.7
28.3±3.0
1 1.6**
1 1.6
13.3
13.7
24.1 ±4.9
25.5+4.3
27.2+3.9
27.4±3.7
27.9+3.7
5.8
12.9**
13.7
15.7
0.19
0.009
0.62
0.37
0.97
* iki grubun ölçüm y a p ıla n günlerde karşılaştırılm ası ile e ld e edilen p d eğeıleri
** p < 0 .0 5 (grup içinde bir önceki ölçüm le elan kaışılaştırm ayı vermektedir)
lişirken, azalm aya tolerans gelişm em iştir. Ortostatik baş dönm esi 1.grupta olguların 14'iinde (%70)/2.
grupta 9'unda (%50) saptanm ıştır. M elperon alan
olgularda önceki çalışm alara kıyasla daha yüksek
oranda antikolinerjik yan etkinin ortaya çıkması, di­
ğer çalışm alara göre daha fazla olguya antikoliner­
jik ilaç verilm esi, dozun sabit ve yüksek tutulm asıy­
la ilişkili bulunm uştur.
A ntikolinerjik yan etkiler açısından, antipsikotik
tedaviye ilave olarak antikolinerjik ilaç alm ayan ol­
gular değerlendirildiğinde; 1 .grupta (toplam 4 olgu)
ortostatik baş dönm esi bir olguda 1. günden itiba­
ren hafif şiddette ortaya çıkm ış, 2. grupta ise (top­
lam 2 olgu) 2 olguda da 1. günden itibaren orta şid­
dette görülm üştür (Tablo-IV). Salivasyonun artm ası
1.gru pta 1 olguda h afif d ereced e saptanırken,
2.grupta da tek olguda kaydedilm iş, şiddetinin de
orta derecede olduğu gözlenm iştir. Salivasyonda
azalm a ise, 1.grupta 2 olguda 3. günden itibaren ça­
lışma süresince ve 2.grupta 1 olguda sadece 7. gün­
de orta derecede saptanm ıştır. Olgu sayısının yeter­
li olm am asına rağm en elde edilen veriler antipsiko­
tik tedaviye ilave olarak verilen antiparkinsoniyen
ajanların antikolinerjik yan etkilerin oran ve şidde­
tini artırdığını gösterm esi bakım ından önemli bu­
lunm uştur.
Çalışm a grubundaki olguların hiçbirinde diyare,
konstipasyon, m iksiyon bozukluğu, poliüri/polidipsi ve terlem e eğilim inin artm ası yönünde bulgu­
lar saptanm am ıştır. İlaçların antikolinerjik özellikle­
ri dikkate alındığında konstipasyon ve miksiyon
bozukluğu gibi yan etkilerin ortaya çıkması bekle­
nirken bu yönde bulgulara rastlanm am ası, bildirim
yetersizliğinden kaynaklanabileceği gibi olguların
bu yakınm aları kayda değer bulm am alarına da bağ­
lamak mümkündür.
0 .1 4 , 28 ve 42. günlerde uygulanan M M T verile­
rine göre, gruplar arası farklılık saptanm am ıştır.
1.grupta 0 ile 7. gün arasındaki değişim anlamlı
iken, 2.grupta 7 ile 14. günler arasında anlam lı artış
bulunm uştur. Genel olarak d eğerlendirildiğinde
ise, her iki grupta da 0 ile 42. günler arasındaki de­
ğişim ler olumlu yönde anlam lıdır (p<0.05).
Elde edilen veri, çalışm ada kullanılan ilaçların
kognitif fonksiyonlarda bozulm aya neden olm adı­
ğı, hatta hastalık bulgularındaki iyileşm eyle birlikte
kognitif fonksiyonlarda da düzelm eye yol açtığını
düşündürm ektedir. Bu sonuç benzer desende yapı­
lan bir araştırm anın sonuçlarıyla paralellik göster­
m ektedir (12).
Olgularda tam kan ve rutin biyokim yasal incele­
m eler yapılm ış ve grupların kendi içlerinde ve iki
grup arasında biyokim yasal değişkenlerde istatis­
tiksel olarak anlam lı bir farklılık saptanm am ıştır.
Tam kan ve rutin biyokim yasal incelem eler sonu­
cunda grupların kendi içlerinde ve iki grup arasın­
da, tedavi öncesi ve sonrası, biyokim yasal değiş­
kenlerde istatistiksel olarak anlam lı bir farklılık sap­
tanm am ış ve önceki çalışm alarla uyum lu olarak değerlendirilm iştir(10, 16,18).
1.grupta PRL ve kortizol düzeyleri, 2. grupta ise
PRL düzeyleri anlam lı olarak artm ışken (p (0.05),
kortizol düzeylerindeki artış istatistiksel olarak an­
lamlı olmamıştır. İki grup arasında 0 ve 42. günler­
de, PRL ve kortizol düzeyleri arasında anlam lı bir
farklılık saptanm am ıştır. Atipik antipsikotik ilaçlar,
tipik antipsikotik ilaçlardan nöroendokrin sistem
üzerine olan etkileriyle de ayrılm aktadır. Hem in-
Tablo 6. Grupların Serum Prolaktin ve Kortizol Düzeyleri
PRL
Gün
Grup 1
Gruo 2
*
p (0.001
* * p ( 0 .0 5
172
0
14.34±9.2
1 1,42±3.9
Kortizol
42
30.77±18.5*
35.79±24.7*
0
18.90+6.2
18.89±7.5
42
22.40±7.2**
19.69±6.3
M elperon ve Haloperidolun Yan E tki Profilinin K arşılaştırılm ası / İlhan Saygılarh ve ark.
sanlarda hem de rodentlerde bu farklılık özellikle
PRL sekresyonu ile ilgili olmaktadır. Çalışmalarda
tipik antipsikotiklerle tedavi edilen psikotik hasta­
larda süregiden bir hiperprolaktinem i görülürken,
melperon ve klozapinle tedavi sırasında serum PRL
konsantrasyonlarında ya kayda değer bulunm ayan
yükselm elerden söz edilm ekte ya da hiç bir değişik­
lik olm adığı belirtilm ektedir (20,28). Bir araştırm a­
da, atipik nöroleptiklerin rodentlerin nöroendokrin
eksenleri üzerindeki etkilerinin, tipik nöroleptiklerden şu yönleriyle ayrıldıkları gösterilm iştir; Serum
PRL konsantrasyonlarında kısa süreli artışlar, tuberoinfundibular dopam inerjik nöronların aktivitesinde akut bir artma ve serum kortikosteron konsant­
rasyonlarında belirgin artm a (21).
Bulgular önceki çalışm ada belirtildiği gibi atipik
antipsikotik ilaçların serum kortikosteroid düzeyi­
nin artm asına yol açm ası ile uyumlu iken PRL dü­
zeyinin iki grupta da anlam lı olarak yüksek olması
sonucu ile çelişkili görünm ektedir (20,21,28). Bu du­
rum çalışm ada ortaya çıkan ekstrapiramidal yan et­
ki oranları ile birlikte değerlendirildiğinde, melperonun atipik antipsikotik olarak kabul edilmem esi
gerektiğini savunan görüşlere paralellik gösterdiği
yönündedir (5,7). Bu verilere rağm en konunun fark­
lı çalışm alarla irdelenm esi gerekm ektedir.
0,
21 ve 42. günlerde alman EKG kayıtları kardi­
yoloji uzm anı tarafından değerlendirilm iş ve her iki
grupta da P, QRS ve T dalgalarında ve ST segm entinde patolojik bulgu ve kalp atım hızlarında farklı­
lık saptanm am ıştır (p(0.05). PR süresinin her iki
grupta da uzam asına karşın, bu bulgu 1.grupta an­
lamlıdır (p<0.05). Q RS süresinde, her iki grupta da
anlamlı farklılık bulunm azken, QT süresi her iki
grupta da anlam lı olm ak üzere uzam ıştır. Ancak
düzeltilmiş Q T(Q TC) süresi iki grupta da normal sı­
nırlarda değerlendirilm iştir.
M elperon ile yapılan uzun süreli bir çalışm ada,
EKG kayıtları alm an 45 hastanın 12'sinde hafif anor­
m allikler saptanm ış, bunların 8'inde daha önce de
benzer değişiklerin olduğu, geriye kalan 4 hastanın
l'in d e düşük voltaj, l'in d e sağ dal bloğu, l'in d e T
dalgasında düzleşm e ve l'in d e de PQ intervalinde
uzama saptanm ıştır (10). Ventriküler taşikardili 23
hastada yapılan bir çalışm ada m elperonun elektrofizyolojik ve antiaritm ik etkileri araştırılmıştır. Bu
çalışm ada PR ve QRS intervallerinde belirgin bir
değişiklik saptanm azken, QT intervalinin anlamlı
olarak uzadığı bulunm uştur (15). Bulgular özellikle
son çalışm anın verileriyle benzerlik göstermektedir.
EKG sonuçları global olarak değerlendirildiğinde
veriler; çalışm ada kullanılan ilaçların, kalp üzerin­
deki güvenilirliğini desteklem ektir.
Çalışm aya alman hastaların EEG-M apping ince­
lemeleri, frekans ve absolute band power analizleri
yönünden değerlendirilm iştir. Haloperidol alan ol­
guların 3'ünde tedavi sonrası alfa band frekansında
artış, 2'sinde ise tedavi öncesine göre azalma saptan­
mıştır. Diğer olgularda tedavi öncesi ile sonrası ara­
sında farklılık bulunmam ıştır. Absolute alfa power
cinsinden spectral analizinde ise 15 (%83) olguda ar­
tış gözlenirken, diğer olgularda tedavi öncesi ile son­
rası arasında değişiklik saptanm amıştır. M elperon
alan olguların frekans analizleri değerlendirildiğin­
de ise; 9 olguda oksipital alfa frekansında artma, 3
olguda azalma izlenmiş, 7 hastada ise frekans anali­
zi yönünden tedavi öncesi ile sonrası arasında an­
lamlı bir fark bulunmam ıştır. Absolute alfa power
cinsinden spectral analizinde; 14 (%74) hastada teda­
vi öncesine göre anlamlı artma gözlenmiş, 5 hastada
ise tedavi öncesi ile sonrası arasında anlamlı fark bu­
lunmamıştır. H er iki grupta da alfa frekansındaki
değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı bulunm a­
mıştır. Absolute alfa power artışı ile tedavi etkinliği
arasında korelasyon bulunm asa da, her iki gruptaki
artış dikkati çekmektedir. Tedavi etkinliği ile kore­
lasyon bulunmam ası olgu sayısındaki azlığa bağlı
olabileceğinden daha fazla sayıdaki olgu ile çalışm a­
ların yapılması gerektiğini düşündürm ektedir.
Daha önce şizofrenlerle
norm al olcuların
EEG
*
O
(komputerize EEG ve EEG-M apping) ile değerlen­
dirildiği çalışm alarda, şizofren ve norm aller arasın­
da en belirgin farkın alfa bandında olduğunu bildi­
ren çalışmalar olduğu (25, 26) gibi, artm ış delta aktivitesi olduğunu bildiren araştırm alar da m evcut­
tur (4, 23). Antipsikotik ilaçlarının etkilerinin sap­
tandığı çalışm alarda ise genellikle antipsikotiklerin
alfa power'da artışa yol açtığı ve tedavi etkinliği ile
bağlantılı olduğu bulunm uştur (25, 26). Ç alışm ada­
ki sonuçlar, tedavi etkinliği ile istatistiksel olarak
korelasyon bulunmasa da, antipsikotik ilaçların ol­
gularda anlamlı olarak alfa pow er artışına yol açtığı
bulgusu ile uyumlu olarak değerlendirilm iştir. H as­
taların kayıtları norm allerle karşılaştırılm adığm dan, psikotik hastalarda daha önceki çalışm alarda
bildirilen alfa ve teta bandındaki değişiklikler de­
ğerlendirilmemiştir.
UKU ölçeğinin, döküntü, kaşıntı, fotosensitivite,
pigmentasyonda artm a, kilo alımı, kilo kaybı, menoraji, amenore, galaktore, jinekom asti, cinsel istek
artışı, cinsel istek azalm ası, ereksiyon bozukluğu,
ejekulasyon bozukluğu, orgazm bozukluğu, kuru
vajina, fiziksel bağım lılık ve psikolojik bağım lılığı
içeren diğer yan etkiler bölüm ünde; olguların erkek
olması, hastanede yatırılarak izlenm esi ve ayrıca öl­
çeğin değerlendirilm esinde kullanılan yönergeler
nedeniyle, menoraji, am enore, galaktore, cinsel is­
tek artm ası veya azalm ası, ereksiyon, ejekulasyon
ve orgazm bozukluğu ile fiziksel ve psikolojik ba­
ğım lılık m addeleri değerlendirm eye tabi tutulm a­
mıştır. Bunların dışında kalan yan etkilerden d ö­
küntü, kaşıntı, fotosensitivite, pigm entasyonda art­
ma, baş ağrısı, kilo artışı ve kaybı olguların hiçbirin­
de görülm em iştir.
173
Klinik P sikofarm akoloji B ü lten i / Cilt 8: Sayı 3, 1 9 9 8
SO N U ÇLAR
3.
1. UKU yan etki ölçeğinde;
a) Psişik yan etkilerin iki grupta benzer sıklıkta
görülm esine karşın yan etki şiddetinin haloperidol verilen olgularda daha yoğun oldu­
ğa
b) N örolojik yan etkilerin her iki grupta da ben­
zer oranda görüldüğü, ancak hipokinezi alt
ölçeğinin haloperidol grubunda anlamlı ola­
rak yüksek olduğu,
c) O tonom ik yan etkilerin salivasyonda artma
d ışın d a, m elp eron grubunda hem sıklık
hem de yoğunluk açısından daha fazla oldu­
ğu bulunm uştur.
2. M M T verilerinde, gruplar arası farklılık saptanm am akla birlikte tedavi öncesi ile sonrası arasın­
daki skorlar anlam lı düzeyde yükselm iştir. Bu veri
her iki ilacın da kognitif fonksiyonlarda bozulmaya
neden olm adığına, hatta süreç içinde düzelm elere
yol açtığına işaret etm ektedir.
3. Tam kan sayım ı ve rutin biyokim ya incelem e­
leri iki grupta da norm al sınırlar içinde bulunm uş­
tur.
4. Serum PRL düzeyleri her iki grupta, kortizol
düzeyi ise sadece m elperon grubunda anlam lı dü­
zeyde yükselm iştir.
5. M elperon verilen olgularda EK G 'de PR ve
QT intervalleri anlamlı olarak uzam ış bulunurken,
haloperidol verilen olgularda ise QT intervalinde
anlam lı bir uzama saptanm ış, ancak QTC interva­
linde farklılık bulunm am ıştır. Bu bulgular klinik
olarak anlam lı kabul edilm em iştir.
6. EEG -M apping'de olguların hiçbirinde patolo­
jik bulgu saptanm am ıştır. M elperon verilen olgula­
rın % 74'ünd e, haloperidol verilen olguların ise
% 83'ünde tedavi öncesine göre anlam lı absolute al­
fa pow er artışı gözlenm iştir. Bu bulgu antipsikotik
ilaçların etkinliği ile absolute alfa pow er artışı ara­
sında ki korelasyon ile uyum lu olarak bulunm uş­
tur.
Reseptör ve hayvan çalışm aları yapılm am asına
karşın, bu çalışm anın sonuçları ışığında, m elperonun özellikle ekstrapiram idal olm ak üzere yan etki­
lerinin haloperidol ile birbirlerine yakın oranlarda
bulunm ası ve bu yan etkilerin atipik olduğunu ifa­
de eden araştırm alara kıyasla yüksek oranda sap­
tanm ası, ayrıca serum PRL seviyesinde artışa yol aç­
ması nedeniyle tipik antipsikotikler içinde sınıflan­
dırılm asının uygun olacağı söylenebilir.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
K A YN A K LA R
1.
2.
A nanth,L., Ed elm uth,E., D argan,B.: M eige Syndrom e as­
sociation with nueroleptic treatm ent, Am. J. Psychiatry
145:513-515, 1988.
Birsöz, S., T urgay,A .: Psikiyatride İlaç Tedavisi, 167-198,
174
24.
25.
M edikom at, A nkara, 1994.
Bjerkenstedt,L.: M elperone in the treatm ent of schizoph­
renia, A cta Psychiatr. Scand. (suppl) 352:35-39, 1989.
Buchsbaum ,m .S., Ingvar,D.h., Kessler,R.: cerebral gluc-ography with positron tom ography: Use in norm al subjects
and patients w ith schizophrenia, A rch. Gen. Psychiatry,
3 9 :2 51-259,1982.
C asey,D .E : Extrapyram idal synd rom e and new antipsyc­
hotic drugs: Findings in patients and nonhum an prim ate
m odels. Br.J.Psychiatry. 168 (suppl.29), 32-39,1996.
C asey,D .E .: Extrapyram idal syndrom es in nonhum an pri­
m ates: Typical and atypical neuroleptics, Psych oph arm a­
cology bull. 27:47-50, 1991.
C asey,D .E .: Extrap yram id al syn d ro m es:ep id em io log y,
pathophysiology and diagnostic dilem m a, CNS D rugs 5
(suppl 1): 1-12,1996.
C asey,D .E.: M otor and m ental aspects of acute extrap y ra­
m idal syndrom e, Acta Psychiatr Scand 89 (Suppl. 380):
14-20, 1994.
C eylan,M .E.: Biyolojik Psikiyatri, l.C ilt: Şizofreni, Istan­
bul, 1993.
C hriesten sen ,I., G eism ar,L., K irk eg aard ,A a., K irgegaard,G .:A dditional studies on side effects of m elperone in
long-term therapy for 1-20 years in psychiatric patients,
Drug Res. 36(1), N r.5 (1986)
Christensson,E.G.: Pharm acological data of the atypical
neuroleptic com pound m elperone (Buronil). A cta Psychi­
atr. Scand. (suppl) 352:7-15, 1989.
Ebrinç,S.: Akut psikozlarda haloperidol yan etki spektrum unun incelenm esi, Uzm anlık tezi G ATA 1992.
Fried m en J.H ., Davis,R., W agn er,R.L.: N euroleptic m alig­
nant synd rom e. Clin. N eu ro p h arm aco l. 11.4:373-377,
1988.
H am ryd,C ., Bjerkenstedt,L., Gullberg,B.: A clinical com pration of m elperone and placebo in schizophrenic w om en
on a milieu therapeutic wrard, A cta Psychiatr. Scand.
(Suppl. 352): 40-47, 1989.
H ui,W .K.K., M itchell,L.B., K avanagh,K .M ., Gi!lis,A.M .:
Melperone: Electrophysiologic and antiarrhythm ic acti­
vity in hum ans, Journal of C ard iovascu lar Ph arm acology,
15:144-149, 1990.
K aplan,H .I., Sadock,B.J.: C om prehen sive T extbook of
Psych iatry/V I, Volum e 1:1889-1018, 1995
Keepers,G .A., C lappion,V .J., C asey,D .E.: Initial anticholi­
nergic prophylaxis for neuroleptic-induced EPS, Arch.
Gen. Psych. 40:1113-1117, 1983.
Köroğlu,E., Yüksel,N., Çiftler,İ.: Bir ilaç değerlenderilm esi: Melperon. İlaç ve Tedavi Dergisi, Cilt 6, sayı 5, 1993.
Leonard,B.E.: A review of the pharm acological properties
of the novel neuroleptic m elperone, International A ssoci­
ation of Biom edical Gerontology, vol. 1: 253-261, 1988.
M eltzer,H .Y., Goode,D.J., Schyve,P.M .: Effects of clozapi­
ne on hum an serum prolactin, A m .J. Psychiatry, 136:15501555, 1979.
M eltzer,H .Y.,Koenig,J.I., N ash J.F .: M elperone and cloza­
pine: n eu ro en d ocrin e effects of aty p ical neu ro lep tic
drugs; Acta Psychiatr. Scand. (Suppl.) 352:24-29, 1989.
M olem an,P., Jansen,G., Von Bargen,B.A .: Relationship
betw een age and incidence of parkinsonism in psychotic
patient treated with haloperidol, Am . J. Psych. 143:232234, 1986.
M orih isaJ.M ., M cAnulty,G.B.: Structure and function:
Brain electircal activity m apping and coputed to m og­
raphy in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 20:3-19, 1985.
N ygaard ,H ., Bakke,K., Brudvik,E.: Double blind, control­
led m ulticentre trial of zuclopenthixol and m elperone in
the elderly. 8. N ordic C ongres of G erontology, M ay 1980.
Schellenberg,R., Schw arz,A ., K norr,W .: EEG -Brain m ap ­
M elperon ve Haloperi dolun Yan E tk i Profilinin K arşılaştırılm ası / İlhan Saygılarh ve ark.
ping, A m ethod to optim ize therapy in schizophrenics
using absolute pow er and center frequency values, Schi­
zophrenia R esearch, 8 :2 1 -2 9 ,1 9 9 2 .
26. Schellenberg,R., Schw arz,A.: EEG and EP-m apping-Possible indicators for disturbed information processing in
schizophrenia, Prog N euro-Psychopharm acol.and Biol.
Psychiatry, 17:595-607, 1993.
27. Uzun,Ö.: Tedaviye dirençli şizofrenide klozapinin etkin­
lik ve yan etki spektrum unun incelenm esi, Uzm anlık tezi
GATA, 1996.
28. Y oung,M .A., M eltzer,H .Y.: RM I-81582, a novel antipsyc­
hotic drug, Psychopharm acology, 67:101-106, 1980.
175