Tip 2 diyabetik bireyde oral ajanlar yetmiyor

Tip 2 diyabetik bireyde oral ajanlar yetmiyor.
GLP-1 Analoğu ?
Prof. Dr. Erdinç Ertürk
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Öğretim Üyesi
52. Ulusal Diyabet Kongresi, 20-24 Nisan 2016 Antalya
Tip2 Diyabet tedavi seçenekleri gelişimi
GLP-1 analogları
İnsan insülini Analog insülin
İnsülin
1920
Sulfonilüre
1950
1970
Biguanid
Akarboz
1990
Glitazonlar
2000
GLP-1 analog
DPP4 inh.
2010
SGLT inh.
2016
İnkretin Tarihçesi
1902, Bayliss & Starling
Sekretin, pankreas sekresyonunu sinir sistemi değil,
kimyasal sistem kontrol etmektedir
1932, La Barre
İnkretin, Üst GIS kaynaklı molekül hipoglisemiye yol
açabiliyor
1939, Leow
İnkretin varlığı çok şüphelidir
1960, Berson & Yalow
Plazma insulin düzeyi ölçümü
1964, Mc Intyre & Elrick
İnkretin etki (OGTT/IVGTT)
İnkretin etkinin ispatlanması (1964)
Elrick H, J Clin Endocr 24:1076, 1964
In-cret-in
Intestinal Secretion of Insulin
• Gastrointestinal sistemde sentez edilerek sistemik
dolaşıma verilen ve insülin salgılanmasına neden olan
hormonlar
• Oral besin alınması ile salgılanırlar
• İki hormon
– GIP
• Gastric inhibitory peptide
• Glucose dependant insulinotropic peptide
– GLP-1
• Glucagon-like peptide 1
Kendall DM, Diab Care 2005
Kendall DM, Diab Care 2005
Tip2 Diyabet tedavi seçenekleri gelişimi
GLP-1 analogları
Exenatide
Liraglutide
Exenatide
Lixisenatide
FDA Mayıs 2005
Dulaglutide
TR
Albiglutide
Temmuz 2008
Semaglutide
İnsan insülini Analog insülin
İnsülin
1920
Sulfonilüre
1950
1970
Biguanid
Akarboz
1990
Glitazonlar
2000
GLP-1 analog
DPP4 inh.
2010
SGLT inh.
2016
GLP-1 etkilerinin özellikleri
• İnkretin etki insülin sekretagog etkiden farklıdır
GLP-1
SU
C
Alarcon C, Diabetologia 2006
Gallwits B, Lancet 2012
GLP-1 etkilerinin özellikleri
• İnkretin etki insülin sekretagog etkiden farklıdır
– İnsülinotropik etkisi glukoz bağımlıdır
GLP-1 etkilerinin özellikleri
• İnkretin etki insülin sekretagog etkiden farklıdır
– İnsülinotrpik etkisi glukoz bağımlıdır
• Glisemi regülasyonunda sadece inkretin etki ile rol oynamazlar
Diyabetik kişiler
Sağlıklı kontrol
Willms B, JCEM 1996
Szayna M, Endocrinology 2000
GLP-1 etkilerinin özellikleri
• İnkretin etki insülin sekretagog etkiden farklıdır
– İnsülinotrpik etkisi glukoz bağımlıdır
• Glisemi regülasyonunda sadece inkretin etki ile rol oynamazlar
– Mide motilitesini yavaşlatıcı etki
– Santral sistemi üzerinden iştah azaltıcı etki
Kendall DM, Diab Care 2005
Vilsbol T, BMJ 2012
Diyabetik kişiler
Willms B, JCEM 1996
Farilla L, Endocrinology 2003
Gallwits B, Lancet 2012
GLP-1 etkilerinin özellikleri
• İnkretin etki insülin sekretagog etkiden farklıdır
– İnsülinotrpik etkisi glukoz bağımlıdır
• Glisemi regülasyonunda sadece inkretin etki ile rol oynamazlar
–
–
–
–
Mide motilitesini yavaşlatıcı etki
Santral sistemi üzerinden iştah azaltıcı etki
Glukogan sekresyonunun inhibisyonu
Beta hücre fonksiyonlarında düzelme
GLP-1 glisemi regülasyonundaki etkileri
• Pankreas
– İnsülin sekresyonunu artırmak
– Glukagon sekresyonunu baskılamak
• GIS
– Mide boşalmasını geciktirmek
– Barsak motilitesini yavaşlatmak
• SSS
– İştahı azaltmak
• İndirekt etkiler (kc,yağ,kas)
– Glukoz uptake artışı
– Glikojen sentez artışı
– Lipogenez azalması
GLP-1 etkilerinin özellikleri
• İnkretin etki insülin sekretagog etkiden farklıdır
– İnsülinotrpik etkisi glukoz bağımlıdır
• Glisemi regülasyonunda sadece inkretin etki ile rol oynamazlar
–
–
–
–
Mide motilitesini yavaşlatıcı etki
Santral sistemi üzerinden iştah azaltıcı etki
Glukogan sekresyonunun inhibisyonu
Beta hücre fonksiyonlarında düzelme
• Diyabetik hastalarda glisemi regülasyonu dışında da olumlu
etkileri vardır
Vilsbol T, BMJ 2012
Vilsbol T, BMJ 2012
Lozano-Ortega G, Curr Med Res and Op 2013
Lozano-Ortega G, Curr Med Res and Op 2013
Lozano-Ortega G, Curr Med Res and Op 2013
Lozano-Ortega G, Curr Med Res and Op 2013
Lozano-Ortega G, Curr Med Res and Op 2013
GLP-1 nin olası etkileri
• Sistolik ve diastolik kan basıncını azaltıcı etki
– Natriüretik etkiye bağlı TA düşüklüğü
– Periferik vazodilatör etki
– SSS etki ile KA salınımının azaltılması
– ANP salınımına etki
• MI sonrası kardiyoprotektif etki
• Ateroskleroz üzerine olumlu etki
• Kardiyovasküler risk markerleri (PAI-1, BNP, hsCRP, adiponektin)
olumlu etki
• Mikroalbuminüride azalma
• Renal morfolojide düzelme
• Nonalkolik hepatosteatoz da olumlu etki
• Nöroprotektif etkiler (Alzheimer, Parkinson)
Kan şekerini düşürme potansiyeli
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Postprandial glukoz seviyesini azaltıcı etki
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Hipoglisemi riski
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Titrasyon gerektirmemesi
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Uzun süreli glisemi kontrolü sağlaması
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Diğer ajanlarla kombinasyonda olumlu etki
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Kilo kaybı sağlama
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Ekonomik tedavi seçeneği olması
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Hepatik glukoneogenezi azaltma
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Kan basıncına olumlu etki
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Lipid profiline olumlu etki
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Gastrointestinal yan etkiler
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Sıvı retansiyonu
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Hastanın sosyal yaşamına etki
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Pankreatit riski
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Malignite riski
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Tedavi dozunun 130 katı
Knudsen LB, Endocrinology 2010
Hegedüs L, JCEM 2011
Diyabetin kronik komplikasyonlarına olumlu etki
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Çok uzun süreli olumlu sonuçlar
Bazal İnsülin
GLP-1R Agonisti
Metformin ile KŞ regülasyonu sağlanamayan hastalarda
GLP-1 kullanımı için kısıtlayıcı olmayan faktörler
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Yaş
Cinsiyet
BMI
Diyabet yaşı
Hiperglisemi seviyesi
Dislipidemi
Konjestif kalp yetm
Koroner arter hastalığı
Serebral arter hastalığı
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hepatik fonksiyonlar
SDBY hariç
DM komplikasyonlar
Her çeşit OAD kullanımı
Diğer ilaç kullanımları
Mental/kognitif fonk
Denge sorunu varlığı
Hipotiroidi varlığı
Adrenal yetmezlik varlığı
Metformin ile KŞ regülasyonu sağlanamayan hastalarda
GLP-1 in güçlü endikasyonları
• Kilolu/Obez hastalar
• Hipoglisemi risk oluşturan hastalar
– Yaşlılar, günlük aktivitesi değişken kişiler, vardiya çalışanlar vb
• Hipertansiyonlu hastalar
• Metabolik sendromu olanlar
• Postprandial hiperglisemisi belirgin olanlar
• Monoterapide ilk seçenek
Neden Sulfonilüre değil de Metformin ise
• Dual veya triple tedavide de öncelikli seçenek
Bazal İnsülin değil GLP-1 agonisti olmalıdır
• Monoterapide ilk seçenek
Neden Sulfonilüre değil de Metformin ise
• Dual veya triple tedavide de öncelikli seçenek
Bazal İnsülin değil GLP-1 agonisti olmalıdır
Tip 2 DM nin
günümüzdeki en
etkin tedavisi
Bariatrik cerrahi
Yani obezite
tedavisidir.