Dermatolojide DRUGS AND PREGNANCY

FARMAKOGENOMİK
Dr. Ahmet METİN
Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji AD
S.B. Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Çıkar çatışması
YOK
KONUYA İLGİ DUYANLAR BU
KONUŞMANIN SLAYTINI
FİRMADAN ALABİLİRLER…
Konu Akışı
 Tanımlar:
 Omikler, DNA, Farmakogenetik, Farmakogenomik, TNP
 Polimorfizmler ve etkileri
 Kişiler arası ilaç yanıtını etkileyen faktörler ve enzimler
 Genomiğin teknik temelleri
 Farmakogenominin klinik katkısı
 Hedefe yönelik ve bireysel tedavi
 Kanser genomları analizi ve melanoma
 Farmakogenomiğin potansiyel yararları
 Farmakogenomiğin engel ve sorunlar
 Farmakogenomik ve Dermatoloji
 Sonuç
Teknolojik gelişmeler tıbba bazı yeni temel kavramlar
getirmiştir. Bunlardan birisi de omiklerdir....
Omik’ler ile bireyler arası farklılıklar moleküler düzeyde
saptanabilir olmuştur
İnsanlar doğada birbirlerine benzerler ancak günlük yaşamda
birbirlerinden çok farklıdırlar.
Konfüçyus, İÖ 551-479
Farmakogenomik nedir?
Farmakogenomik:
farmakoloji + genomik
(genler ve fonksiyonları)
6
Farmakogenomik nedir?

‘Farmakogenomik’ ilaçlar ile genetiğin kesişim kavşağı olup

Bireyin kalıtsal genetiğinin vücudun ilaçlara tepkisini nasıl
etkilediğini inceler

Genetiğin, bireye özgü tedavi
seçimlerinde kullanılmasını sağlar
+
Farmakogenomi nedir?
 İlaç yanıtında birden fazla gen ürününün rol
aldığının ortaya konması,
 İncelemelerin GEN boyutundan GENOM
boyutuna kaymasına ve
 farmakogenetik yerine farmakogenomik
teriminin kullanılmaya başlanmasına yol
açmıştır.
Farmakogenomik farmakogenetiği kapsar
Genetik terimler
DNA bilgidir
DNA
Türkçe
A, T, G, C
A, B, C, Ç… Harf
Kodon
Kelime
Gen
Cümle
Kromozom
Bölüm
Genom
Kitap
İnsan genomunun bileşimi
 İnsan genomu
 Kromozom
 Gen
 Kod sıralaması
3,000,000,000 bç
150,000,000 bç
50,000 bç
3,000 bç
 Genetik kod üniti
3 bç
 Mutasyon / polimorfizm
1 bç
İnsan DNA’sı %99.9 oranda benzer
 Herhangi iki bireyin DNA dizisi %99.9
aynı, %0.1 farklıdır.
 Yaklaşık 20 - 30 bin gen içerir
 %2-3’ü protein kodlar
 25-100.000 protein
 1o binden daha azının ilaçlarla
ilişki olacağı düşünülmektedir
International Journal of Dermatology 2013
İnsanlar arası genetik kod farklılıkları
 Mutasyon: Nüfusun %1’inden daha az görülen DNA
kod farkılılığı
 Genellikle nadir görülen hastalıklar ile bağlantılı
 XP, Netherton sendromu, orak hücreli anemi, v.b.
 Polimorfizm: Nüfusun %1’inden daha fazlasında
görülen DNA kod farkılılığı
 Tek bir polimorfizmin bir hastalığın ana nedeni olması ihtimali
daha azdır
 Genellikle hiçbir görünür bir klinik etkiye sahip değildir
Tek Nükleotid Polimorfizmi (TNP)
Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
 Genomda ortaya çıkan ve tek
bir nükleotidi içeren DNA
dizisi farklılığıdır
Referans
Birey
:
:
 Polimorfizimlerin %90 dan
fazlasını oluşturur
 İnsan genomunda 2 milyondan
fazla TNP bulunur
TNP’ler

Bireyleri benzersiz kılan özelliklere
katkıda bulunur

Kanser, psoriasis ve kalp hastalığı gibi
yaygın hastalıklara yatkınlığın
temelini oluşturur

İlaç yanıt farklılıklarıyla ilgili olabilir

Genomik belirteçler (biyomarker)
olarak kullanılır
DNA molekülü 1, 2’den tek baz çifti
yerleşimiyle (C/T) polimorfizm
göstermektedir
Shahid Chamran university of Ahvaz
Kişiler arası ilaç yanıtını etkileyen faktörler
Genom
Transkriptom
Proteom
Metabolom
Epigenom
Mikrobiyom
Yaş
Cinsiyet
Etnik köken
BMI
Ko-morbidite
Aile hikayesi
Sirkadiyen ritm
Plasebo etki
ÇEVRESEL FAKTÖRLER
Beslenme
İlaçlar ve ilaç –ilaç etkileşimleri
Yaşam tarzı (sigara alkol, stres,
ekzersiz
Sirkadiyen ritm
Epigenom
Uyum ve bağımlılık
Farmakokınetik
Farmakodinamik
ETKİNLİK
TOKSİSİTE
Genetik Polimorfizmin İlaçlar Üzerine Etkisi
GENETİK
POLİMORFİZM
Metabolizma
Enzimleri
Taşıyıcı
FARMAKOKINETİK
Etkinlik/Toksisite
Değişkenliği
Reseptör
İyon
kanalları
FARMAKODİNAMİK
İlaç metabolizmasında rol oynayan enzimler
CYP3A4 (%50)
CYP2D6 (%20)
CYP2C9 and 2C19 (%15)
Faz I Enzimler
Faz II Enzimler
Sitokrom P 450 Süperoksit Ailesi
Çoğunlukla karaciğerdedir ama diğer
organlarda da bulunur
•Hem içerikli enzimlerdir
•1000 den fazladır,
•57 farklı aktif gen
•17 farklı aile
•İnsanda 50 tane
•İlaç metab. çok önemli grup
•Karaciğer, deri ve ve diğer organlarda
•Klinik öneme sahip çoğu ilacın
metabolizmasından CYP3A4 CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C9 ,CYP2C19, CYP2D6
ve CYP2E1 sorumlu
Çoğunlukla karaciğerdedir ama diğer
organlarda da bulunur
•Uridin Difosfat Glokroniltranferaz (UGT)
Hücreye alım Solut Taşıyıcı (SLC) ailesi
OATP, OCT, OAT
Hücreden atım ATP-Bağlı Kaset (ABC)
taşıyıcı
ABCB1 (MDR1 50 den fazla TNP tanımlanmış),
ABCC1/2, ABCG2
UGT1 ve UGT2 varyantlar var
•Sulfotransferaz (SULT)
SULT 1A1*2 azalmış aktivite
•Glutatyon S-Transferaz (GST)
GSTA1B, GSTP1*B, GSTM1*0 , GSTT1*0
•N-Aseltil Transferaz (NAT)
NAT1 ve NAT2 polimorfizmlerinde enzimatik
aktivite azalır İzoniazid’i met eder
•Tiyopurin S-Metil Transferaz (TPMT)
TPMT*2, *3A, *3B, *3C varyantları
tanımlanmış. Azatiopurin tedavisi
öncesinde bu varyantlara bakılmalı
İlaç taşıyıcıları
İlaçların intestinal em,eilim, safra ve renal atılım, doku/hücre girişinde önemliler
Enzimatik aktiviteye göre bireyler
 Enzimler genetik polimorfizm nedeniyle aktivitede geniş bir
değişkenlik gösterebilir
Enzim aktivitesine göre insanlar
1- Zayıf metabolize ediciler (aktivite yok)
2- Orta düzeyde metabolize ediciler (düşük aktv.)
3- Hızlı metabolize ediciler (normal aktv.)
4- Ultra hızlı metabolize ediciler (artmış aktv.)
4 grupta incelenir;
Enzim Polimorfizim örneği: 5-FU
 5-FU metabolizması, birçok gen ile ilişkili ve polimorfiktir
 Temel belirteci DPD enzimini kodlayan DPYD genidir
 DPYD gen polimorfizimi ile enzim aktivitesi azalır veya yok olur,
5-FU, inaktif dihidro-5-FU ya dönüşemez ve toksisite çıkar
 TS geni promoter bölgesi polimorfizmi sonucu TS ekspresyonu
ve metabolizması artar 5-FU’in etkisi azalır
 5-FU’i aktif metabolitlerine dönüştüren diğer enzim TP dir. Bazı
tümörlerde TP ekspresyonu artar bu tedavide avantaj sağlar
DPD Dihidropririmdin dehidrogenez, TS=Timidilat sentetaz, TP=Timidin fosforilaz
Enzim polimorfizmi
Tiyopurin metabolizma örneği
 Azathiyoprin, 6-merkaptopurin (6-MP), ve Thyioguanin: Tiyopurin-
S-Metil Transferaz (TPMT) ile metabolize edilir
 Enzim 13 varyantından aktivitesi düşüğe (TPMT*2A ,TPMT*3A,
TPMT*3C) sahip olanlar ilacı metabolize edemezler ve
- ölümcül hematotoksisite - karaciğerde veno-oklusiv hastalık,
- kemoterapi sonrası AML ve radyoterapi sonrası beyin tümörü
gibi tedaviye ikincil malinite gelişim riskini artar
Pharmacogenomics 2002;3(1):89-98.
Farmakogenomik testlerin yaralı olduğu bazı
önemli ilaç ve biyomarkerleri
Amitriptyline
CYP2D6
Flurbiprofen
CYP2C9
Azathioprine
TPMT
Fluvoxamine
CYP2D6
Cetuximab
EGFR
Imatinib
Cevimeline
CYP2D6
KIT, BCR-ABL1,
PDGFRB, FIP1L1PDGFRA
Imipramine
CYP2D6
Mercaptopurine
TPMT
Methylene Blue
G6PD
Quinidine
CYP2D6
Rifampin, Isoniazid,
and Pyrazinamide
NAT1-2
Rituximab
MS4A1
Chloroquine
G6PD
Citalopram
CYP2D6, CYP2C19
Codeine
CYP2D6
Terbinafine
CYP2D6
Dabrafenib
Mycophenolic Acid HPRT1
BRAF, G6PD
Nalidixic Acid
G6PD
CYP2D6
Dapsone
Tetrabenazine
G6PD
Nitrofurantoin
G6PD
Diazepam
TPMT
CYP2C19
Nortriptyline
Thioguanine
CYP2D6
Doxepin
Omeprazole
Trametinib
BRAF
CYP2D6, CYP2C19
CYP2C19
Drospirenone ve
CYP2C19
Ethinyl Estradiol
Panitumumab
EGFR
Trastuzumab
ERBB2
Pantoprazole
CYP2C19
Tretinoin
PML/RARA
Erlotinib
EGFR
CYP2D6
Trimipramine
CYP2D6
5-Fluorouracil
CYP2D6
DPYD
Paroxetine
Pimozide
Vemurafenib
BRAF
Fluoxetine
CYP2D6
G6PD
Voriconazole
CYP2C19
Primaquine
Sulfamethoxazole and
Trimethoprim
G6PD
Farmakogenomiğin amacı
TNP karekterizasyonu ile hastalık
riski taşıyan bireylerin alt kümelerinin
belirlenmesine yardımcı olmak
Böylece ilaç yanıtları / advers etkileri
görmek
Nihayetinde tedavinin sonuçlarını
mümkün olduğunca iyi yönde
belirlemektir
İnsanlar farklı farklıdır.
Her insanın ilaçlara cevabı da farklıdır…
Farmakogenominin klinik katkısı
Farmakogenomik çalışmaların klinikte iki temel
uygulaması bulunmaktadır;
 Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları
ayırabilmek,
 Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları
belirleyebilmektir.
Farmakogenominin klinik katkısı
Hasta Grup
İlaç toksik değil
ama faydasız
İlaç toksik DEĞİL
ve faydalı
Aynı tanı
Aynı İlaç
İlaç toksik ama
faydalı
İlaç TOKSİK
ve FAYDASIZ
Aynı tanı / İlaç / Doz
İlaca iyi yanıt
%30-40
İlaç Etkisiz
%30
%10 Advers/toksik
%30 Zayıf etki
Bireylerin %50-70’i gereksiz ilaç tüketir
E J Pharmacol, 410, 2000
Genomiğin teknik temelleri
2. Piro-dizileme
3. Kütle spektrometresi
4. Floresan temelli platform
Log MW
1. Rekombinan-DNA teknolojisi
. .
.
.
5. RFLP
6. RT-PCR ve çeşitleri
7. PCR amplifikasyonu
8. Hibridizasyon teknikleri
9. Mikrodizinleme
10. DNA dizileme
11. Bilgisayar teknolojsi
12. Arşiv yapısı
13. Bilgisayar ağları
Distance
İnsan genom projesi
 İnsan DNA'sının tüm genlerini tanımlanmış
 Genomdaki değişkenlikleri nitelendirilmiş..bu sayede
 Ilaç etkinliği veya toksisite tahmininde gelişme
 Hastalık tanısında ilerleme
 Hastalığa genetik yatkınlığın erken algılanması sağlanmıştır
 Böylelikle
Genomik Tıp Dönemi başlamıştır
Bu da hedefe yönelik tedavileri ve tedavilerin bireyselleşmesini
gündeme getirmiştir
Hedefe Yönelik tedavi
 Molekül hedefli tedavi olarak da bilinir
 Onkolojide kanserli hücrede aktif olan
genleri hedef alan tedaviler
 Psoriyaziste molekülü hedef alan
tedaviler böyledir
 Tedavilerin bireyselleşmesine olanak
sağlarlar
Bireysel tedavi
Bir ilaca;
Yanıt verenlerle vermeyenlerin
Yan etki olacaklarla olamayanların
önceden saptandığı bireylerde yapılan
tedavidir
Tedavi başarısını dramatik olarak artırır
Bireysel tedavi
 Farmakogenomik bireye özgü
tedavinin ana üyelerinden
biridir
 Bireyin genomundaki
varyasyonlara göre ilaç
kullanımını sağlar
 Ve..
 Uygun ilacın
 Uygun dozda
 Uygun endikasyonda
 Uygun hastada
 Uygun zaman da
… kullanılmasını amaçlar
İnsanlar gibi kanserleri de farklıdır
Kanser genomları analizi ve kanser tedavisi
 Farmakogenomiğin
başarılı çalışma
alanlarından birisidir
From Ding et al, Hum Mol Gen, 2010
MAPK yolağındaki onkojenik mutasyonlar
 Kutanöz melanomların %50
sinde BRAF mutasyonu vardır
 N-RAS mutasyonlar %20’sinde
BRAF mutationla ovelap yok
 PTEN geriye kalan %30 unda
bulunur
Lovly . Cancer Res. 2011;71:4920; Curtin. J Invest Dermatol. 2006;126:1660.
Melanomada gen mutasyonları ve sıklığı
Mutasyonlu gen
Adları
Gen lokusu Sıklığı
BRAF
Proto-onkojene, B-Raf, serine/treoninprotein kinaz B-Raf
7q34
% 37–50
CTNNB1
Catenin
3p21
% 2–4
GNA11
Guanin nucleotid bağlayıcı protein-α-11,
G protein α-11, G11
19p13.3
% 1.2
GNAQ
Guanin nucleotid bağlayıcı protein-q
polipeptit, q polipeptit
9q21
% 1.3
KIT
v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma
viral oncogene homolog
4q12
% 2–8
MEK1
Mitojen Aktive Protein Kinaz - 1
(MAP2K1)
15q22.1q22.33
% 6–7
NF1
Nöroblastom RAS viral (v-ras) oncogene
homolog
17q11.2
% 11.9
NRAS
Nörofibromin 1
1p13.2
% 13–25
Melanomda Moleküler Hedef tedaviler
• BRAF inh:
Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib
• MEK inh :
Trametinib, Cobimetinib, Binimetinib, Selumetinib
• BRAF inh ve MEK inh:
Dabrafenib + Trametinib,
Vemurafenib + Cobimetinib
Encorafenib + Binimetinib
• NRAS inh:
IL-2, Binimetinib
• Kit inh :
İmatinib, Sorafenib
• CTLA-4 inh:
Ipilimumab
• Anjiogenez :
Axitinib, Bevacizumab
• PD-1:
Nivolumab, Lambrolizumab
• VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, KIT, PDGFR: Lenvatinib
İlaçla indüklenen şiddetli kutanöz advers
reaksiyonlar
İlaç sınıfı
Antiretroviral
Sorumlu ilaç
HLA alleli
SCAR
Abakavir
B*57:01
Hipersensitivite
Nevirapin
DRB1*01:01
B*14:02 (or B*14:02- Cw*08:02)
MPE/DREss
Hipersensitivite
B*35:05
DRESS/MPE
Cw*08:01 or Cw*08:02
Hipersensitivite
CYP2B6
SJS/TEN
B*58:01
SJS/TEN/ DRESS
B*15:02
SJS/TEN
B*15:11
SJS/TEN
B*59:01
SJS/TEN
A*31:01
SJS/TEN/İİHS
A*31:01
MPE/DRESS
Lamotrijin
B*15:02
SJS/TEN
Fenitoin
B*15:02
SJS/TEN
CYP2C9*3
SJS/TEN/ DRESS
Oxkarbezepin
B*15:02
SJS/TEN
Oksikam
B*73, A*2, B*12
TEN
Dapson
B*13:01
DRESS
Sulfonamid
A29, B12, DR7
TEN
Sulfamethoksazol
B*38
SJS/TEN
Metazolamid
B*59:01, CW*01:02
SJS/TEN
Ksantinoksidaz inhibütörleri Allopurinol
Karbamezepin
Antikonvülzan
NSAIDS
Leprostatik
Antibiyotik
Antiglokom ilaç
Farmakogenomiğin potansiyel yararları
 Hastalarda ilaca yanıtın tahmini
 Advers olayların önlenmesi
 Doğru ilaç ve uygun dozaj kullanımı
 Etkinliği ve hasta uyumunu artırma
 Hedefe yönelik ve bireyselleşmiş tedavi
 Akılcı ilaç kullanımını yaygınlaştırma
 Daha güçlü ve güvenli ilaç gelişimi
 İlaç araştırma, geliştirme ve onaylarını kolaylaştırma
 Sağlık Hizmeti Genel Maliyetinde azalma
Farmakogenomiğin engel ve sorunlar
 Kişiye Özel Mahremiyet




(sigorta şirketi, işveren, eş, adalet)
Bireyin kendisini tanımladığı etnik geçmiş
Mevcut patentlerin farmakogenomik gelişmeyi engellemesi
İlaç yanıtını etkileyen gen varyasyonlarındaki karışıklık
Firmalarının farmakogenomik ürün için teşvik edilmemeleri
Farmakogenomik ve Dermatoloji
 Dermatoloji tıbbi genomiğin ön planında, araştırma ve terapötik
uygulamalar için çok büyük bir potansiyele sahip geniş bir tıp
uzmanlık alanı olarak durmaktadır
 Başlıcalarını melanoma, psoriyasis, ve atopik dermatitden
oluşturan dermatolojik hastalık ve ilaçtan sorumlu genomik profili
keşfe yönelik çok sayıda araştırma yapılıyor olsada,
 Farmakogenomik dermatoloji alanında henüz emekleme
aşamasındadır
 Halen anahtar gen analizi yapılacak ve klinik pratiğe geçecek çok
sayıda hastalık ve ilaç bulunmaktadır
Bireyler arasında büyük bir
farklılık bulunmasaydı, tıp bilim
olarak kalır sanat olamazdı.
Sir William Osler, Physician 1892
Johns Hopkins School of Medicine
Farmakogenomik Bilgi Bazı
Gen haritası
İlaca yanıtta farmakogenomik varyantlar
Genotipe dayalı AİR riskini belirleme
TNP kombinasyonları içeren veri tabanı
https://www.pharmgkb.org/
7759 ilaç içeriği
1602 FDA onaylı küçük molekül
161 FDA onaylı Biyotek (protein-peptit) ilaç
6000 üzerinde deneysel ilaç
4300 den fazla taşıyıcı, hedef, enzim sekansı
Her ilaç için 200 den fazla bilgi girdisi
http://www.drugbank.ca/
Sonuç
 Günümüzde tedavilerin hastalıktan ziyade genoma göre
belirlenip, kişiselleştiği yeni bir dönem başlamış durumda
 Bu yaklaşım onkolojide olduğu gibi etkinliği en üst düzeye
taşırken gereksiz ilaç ve dozajı da önleyerek yan etkileri
olabildiğince azaltır
 Artık bu konsepti diğer birçok dermatolojik hastalık ve ilaç için
de kullanma imkanına sahibiz
 Dermatologlar arasında farmakogenomik farkındalığın artması
daha güvenli ve etkili ilaçların kullanılmasını sağlayacaktır
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Personalised med. 2005;3(4):325-337
TRENDS in Molecular Medicine Vol.7 No.5 May 2001
Int. J Dermatol 2013; 52: 1005–1012
http://www.drugbank.ca/
https://www.pharmgkb.org/
Asia Pac Allergy 2015;5:59-67
Hautarzt 2005 · 56:44–47
Journal of Dermatological Treatment. 2012; 23: 161–167
Journal of Dermatological Treatment, 2013; 24: 408–410
J Dermatolog Treat, 2015; 26(1): 94–96
Arch Dermatol 2001:137:1512-q515
International Journal of Dermatology 2011; 50:114–118
İNTERNET
50