tc erciyes üniversitesi tıp fakültesi göz hastalıkları anabilim dalı suni

T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
SUNİ GÖZYAŞI PREPARATLARININ GÖZYAŞI OSMOLARİTESİ
ÜZERİNE ETKİLERİ
UZMANLIK TEZİ
Dr.Gamze ALBAYRAK
Kayseri, 2015
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ
GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
SUNİ GÖZYAŞI PREPARATLARININ GÖZYAŞI OSMOLARİTESİ
ÜZERİNE ETKİLERİ
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Dr.Gamze ALBAYRAK
DANIŞMAN
Prof. Dr. Kuddusi ERKILIÇ
Kayseri, 2015
2
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimimde bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, sabır ve anlayışla bana
her zaman destek olan, bu çalışmanın gerçekleşmesinde emeği geçen tez danışman
hocam Prof. Dr. Kuddusi Erkılıç başta olmak üzere Prof. Dr. G. Ertuğrul Mirza, Prof.
Dr. M. Sarper Karaküçük, Prof. Dr. Ayşe Öner, Prof. Dr. Cem Evereklioğlu, Doç. Dr.
M. Koray Gümüş, Yrd. Doç. Dr. Hatice Arda, Yrd. Doç. Dr. Çağatay Karaca
hocalarıma; birlikte huzurlu bir çalışma ortamı bulduğum değerli asistan arkadaşlarıma;
asistanlığım boyunca birlikte çalıştığım Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz
Hastalıkları Anabilim Dalı personeline; istatistiksel incelemelerde danışmanlık hizmeti
sunan Diş Hekimliği Fakültesi Öğretim Üyesi Yrd. Doç. Dr. Halil İbrahim Kılınç ve
Biyoistatistik Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Yrd. Doç. Dr. Ferhan Elmalı’ya teşekkür
ederim.
Hayatım boyunca desteklerini her zaman yanımda hissettiğim, benden hiçbir fedakârlığı
esirgemeyen anne, babam ve kardeşlerime; sevgisi, anlayışı, desteği ve inancı ile en
sıkıntılı anlarımda her zaman yanımda olan, hayatı anlamlı kılan sevgili eşim Haydar
Albayrak’a teşekkür ederim.
Mayıs 2015, Kayseri
Dr.Gamze ALBAYRAK
i
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR .................................................................................................................. i
İÇİNDEKİLER ............................................................................................................. ii
TABLOLAR DİZİNİ .................................................................................................... v
ŞEKİLLER DİZİNİ ..................................................................................................... vi
KISALTMALAR VE SİMGELER ............................................................................ viii
ÖZET ........................................................................................................................... x
ABSTRACT .............................................................................................................. xiii
1.GİRİŞ VE AMAÇ ...................................................................................................... 1
2. GENEL BİLGİLER .................................................................................................. 3
2.1. OKÜLER YÜZEY ANATOMİ VE HİSTOLOJİSİ ( Şekil 2.1.) ............................. 3
2.1.1. Göz Kapakları ..................................................................................................... 3
2.1.2. Konjonktiva ........................................................................................................ 4
2.1.3. Gözyaşı Bezleri ve Lakrimal Sistem .................................................................... 5
2.2. GÖZYAŞI FİLM TABAKASI ............................................................................... 7
2.2.1. Lipid Tabaka ....................................................................................................... 8
2.2.2. Aköz Tabaka ....................................................................................................... 9
2.2.3. Müsin Tabaka.................................................................................................... 11
2.3. GÖZYAŞI SIVISININ BİLEŞENLERİ ................................................................ 11
2.4. KURU GÖZ SENDROMU ( KERATOKONJONKTİVİTİS SİKKA) .................. 12
2.4.1. Tanım ve Sıklık ................................................................................................. 12
2.4.2. Etyopatogenez ................................................................................................... 14
2.4.3. Klinik Bulgular ................................................................................................. 18
2.4.3.1. Semptomlar .................................................................................................... 18
2.4.3.2. Bulgular ......................................................................................................... 19
2.4.4. Tanı Yöntemleri ................................................................................................ 20
2.4.4.1. Anamnez ........................................................................................................ 20
Kuru Göz Anketleri .................................................................................................... 20
2.4.4.3. Schirmer Testi ................................................................................................ 21
ii
2.4.4.4. Gözyaşı Filmi Kırılma Zamanı (GKZ) ............................................................ 21
2.4.4.5. Oküler Yüzeyin Boyanması ............................................................................ 22
2.4.4.5.a. Floresein ile boyanma .................................................................................. 23
2.4.4.5.b. Rose Bengal (Tetraiodotetraklorofloresein) ile boyanma.............................. 23
2.4.4.5.c. Lissamin Yeşili ile boyanma ........................................................................ 23
2.4.4.6. Fenol Kırmızısı Testi ...................................................................................... 24
2.4.4.7. Gözyaşı Menisküs Yüksekliği ........................................................................ 24
2.4.4.8. Gözyaşı Osmolaritesinin Ölçümü ................................................................... 25
2.4.4.9. Gözyaşı Mukus Ferning Testi ......................................................................... 26
2.4.4.10. Gözyaşı Lizozim Testi .................................................................................. 26
2.4.4.11. Gözyaşı LaktoferrinTesti .............................................................................. 26
2.4.4.12. Konjonktiva İmpresyon Sitolojisi ................................................................. 26
2.4.4.13. Konfokal Mikroskopi ................................................................................... 27
2.4.5. Tedavi Yöntemleri ............................................................................................ 27
2.4.5.1. Hasta Eğitimi ................................................................................................. 27
2.4.5.2. Gözyaşı Destek Tedavisi ................................................................................ 28
2.4.5.2.a. Suni Gözyaşı Preparatları............................................................................. 28
2.4.5.2.b. Pomadlar ..................................................................................................... 31
2.4.5.3. Gözyaşı Retansiyon Tedavisi .......................................................................... 32
2.4.5.3.a. Punktum Tıkaçları ....................................................................................... 32
2.4.5.3.b. Cerrahi Punktal Oklüzyon ........................................................................... 32
2.4.5.3.c. Terapötik Kontakt Lensler ........................................................................... 32
2.4.5.3.d. Tarsorafi ...................................................................................................... 32
2.4.5.4. Biyolojik Olarak Gözyaşına Benzeyen Maddeler ............................................ 33
2.4.5.4.a. Otolog Serum .............................................................................................. 33
2.4.5.4.b. Tükrük Bezi Ototransplantasyonu ................................................................ 33
2.4.5.5. Gözyaşı Sekresyonunun Uyarılması (Sekretagoglar)....................................... 33
2.4.5.5.a. Diquafosol ................................................................................................... 33
2.4.5.5.b. Pilokarpin .................................................................................................... 33
2.4.5.5.c. Cevimelin .................................................................................................... 33
iii
2.4.5.6. Anti- inflamatuar Tedavi ................................................................................ 34
2.4.5.6.a. Topikal kortikosteroidler.............................................................................. 34
2.4.5.6.b. Tetrasiklinler ............................................................................................... 34
2.4.5.6.c Siklosporin ................................................................................................... 34
2.4.5.7. Diğer Tedaviler .............................................................................................. 35
2.4.5.7.a. Esansiyel yağ asitleri ................................................................................... 35
2.4.5.7.b. Topikal A Vitamini...................................................................................... 35
2.4.5.7.c. Hormon tedavisi .......................................................................................... 35
3. GEREÇ VE YÖNTEM ........................................................................................... 37
3.1. İSTATİSTİKSEL ANALİZ .................................................................................. 48
4. BULGULAR .......................................................................................................... 49
4.1. Suni Gözyaşı Tedavisi Öncesi ve Sonrasındaki OSDI Skoru Sonuçları ................. 49
4.2. Suni Gözyaşı Tedavisi Öncesi ve Sonrasındaki Osmolarite Sonuçları .................. 50
4.3. Suni Gözyaşı Tedavisi Öncesi ve Sonrasındaki Diğer Gözyaşı Fonksiyonu
Değerlendirme Testi Sonuçları .................................................................................... 53
5. TARTIŞMA ............................................................................................................ 59
6. SONUÇLAR ........................................................................................................... 72
7. KAYNAKLAR ....................................................................................................... 74
EKLER ....................................................................................................................... 94
ONAY ...................................................................................................................... 100
iv
TABLOLAR DİZİNİ
Tablo 2.1. Gözyaşının fiziksel özellikleri, bileşenleri ve gözyaşında
bulunan elektrolitler ............................................................................. 12
Tablo 2.2. Kuru göz etyolojik sınıflaması (DEWS-2007) ...................................... 18
Tablo 2.3. Kuru göz şiddetinin derecesine göre tedavi seçenekleri ........................ 36
Tablo 3.1. OSDI anketi ......................................................................................... 40
Tablo 3.2. Kuru göz anketi ................................................................................... 42
Tablo 3.3. İlaç kullanım anketi ............................................................................. 43
Tablo 3.4. TearLab osmolaritesinde sınır değer ve uygulama şeması .................... 46
v
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 2.1. Oküler yüzey ve lakrimal sistem ............................................................ 3
Şekil 2.1. Kornea epiteli ve gözyaşı film tabakasının kesitsel görünümü ................ 6
Şekil 2.3. Speküler mikroskopide kornea endoteli görünümü ve
kantitatif değerler ................................................................................. 7
Şekil 2.4. Gözyaşı Film Tabakasının Komponentleri.............................................. 8
Şekil 2.5. Lakrimal Fonksiyonel Ünite ................................................................... 14
Şekil 2.6. Kuru Göz Mekanizmaları ....................................................................... 16
Şekil 2.7. Gözyaşı kırılma zamanında azalma ........................................................ 22
Şekil 2.8. Şiddetli kuru göz olgusunda floresein ile boyamada yaygın epitel
dökülmeleri ve punktat boyalanma ....................................................... 23
Şekil 2.9. Lissamin Yeşili ile oküler yüzeydeki boyanan ölü hücreler- kuru gözün
erken bulgusu ....................................................................................... 24
Şekil 2.10. Gözyaşı menisküsünde azalma ............................................................. 25
Şekil 3.1. Sodyum Hyalüronat (ArtelacTM Advanced) ............................................ 38
Şekil 3.2. Sodyum Karboksimetilsellüloz (Optive ® UD) ....................................... 39
Şekil 3.3. Çalışma gruplarına ilacın veriliş şekli ..................................................... 40
Şekil 3.4. Klinik olarak Schirmer testinin uygulanışı .............................................. 44
Şekil 3.5. TearLab Osmolarite Sistemi ................................................................... 45
Şekil 3.6. TearLab Osmolarite Sistemi test kartları ................................................ 46
Şekil 3.7. TearLab Sisteminin hasta üzerinde klinik uygulanışı .............................. 47
Şekil 3.8. TearLab Sisteminin hastaya uygulandıktan sonraki ölçüm değerleri ....... 48
Şekil 3.9. TearLab Sisteminin kalibrasyon için kullanılan kontrol kartları .............. 48
Şekil 4.1. OSDI skorlarının hasta ve kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedavi
sonrası 29. günde karşılaştırılması ........................................................ 50
Şekil 4.2. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedavi sonrası 90. dakika ve 29. gün
iki ayrı grup arası osmolarite değerlerinin karşılaştırması...................... 51
Şekil 4.3. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedavi sonrası 90. dakika ve 29. gün
iki ayrı grup arası osmolarite değerlerinin karşılaştırması ...................... 51
Şekil 4.4. Hasta grupta tedavi öncesi ve tedavi sonrası 90. dakika ve 29. gün iki
ayrı grup arası osmolarite değerlerinin karşılaştırması ........................... 52
Şekil 4.5. Hasta grupta tedavi öncesi ve tedavi sonrası 90. dakika ve 29. gün iki
ayrı grup arası osmolarite değerlerinin karşılaştırması ........................... 53
vi
Şekil 4.6. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedaviden sonraki 90. dakika ve 29.
gün GKZ değişimi ................................................................................ 54
Şekil 4.7. Hasta grupta tedavi öncesi ve tedaviden sonraki 90. dakika ve 29. gün
GKZ değişimi ....................................................................................... 55
Şekil 4.8. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedaviden sonraki 29. gün Schirmer1 testinin iki grup arası karşılaştırması .................................................. 55
Şekil 4.9. Hasta grupta tedavi öncesi ve tedaviden sonraki 29. gün Schirmer-1
testi iki grup arası karşılaştırması .......................................................... 56
Şekil 4.10. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve sonrasındaki 29. günde iki ilaç
grupları arası kuru göz anketi değerlerinin karşılaştırması ..................... 57
Şekil 4.11. Hasta grupta tedavi öncesi ve sonrasındaki 29. günde iki ilaç grupları
arası kuru göz anketi değerlerinin karşılaştırması .................................. 57
Şekil 4.12. Kontrol grubunda iki ilacın karşılaştırmalı ilaç kullanım anketi
.
skoru ................................................................................................... 58
Şekil 4.13. Hasta grupta iki ilacın karşılaştırmalı ilaç kullanım anketi skoru .......... 58
vii
KISALTMALAR VE SİMGELER
BAK:
Benzalkonyum Klorid
Ca:
Kalsiyum
CI:
Klor
DEWS:
Uluslararası Kuru Göz Çalışma Grubu (International Dry Eye Workshop)
DGS:
Disfonksiyonel Gözyaşı Sendromu
EDTA:
Etilendiaminetetraasetik asit
FDA:
Food and Drug Administration
FPD:
Freezing Plate Device
GKZ:
Gözyaşı Filmi Kırılma Zamanı
HCO3:
Bikarbonat
IgA:
İmmünglobulin A
IgD:
İmmünglobulin D
IgE:
İmmünglobulin E
IgG:
İmmünglobulin G
IgM:
İmmünglobulin M
IL-1:
İnterlökin 1
K:
Potasyum
KGS :
Kuru Göz Sendromu
Mg:
Magnezyum
mg:
Miligram
MMP:
Metalloproteinaz
mm:
Milimetre
mOsm/L:
miliosmol/Litre
Na:
Sodyum
NEI:
Ulusal Göz Enstitüsü
viii
ng:
Nanogram
nL:
Nanolitre
PO4:
Fosfat
O2 :
Oksijen
OSDI:
Oküler Yüzey Hastalık İndeksi (Ocular Surface Disease Index)
sIgA:
Salgısal İmmünglobulin A
TNF- α:
Tümör Nekrozis Faktör- Alfa
μ:
Mikron
μl:
Mikrolitre
ix
ÖZET
Amaç: Sağlıklı bireylerde ve kuru göz hastalarında iki farklı suni gözyaşı damlasının
kısa ve uzun dönemde gözyaşı osmolaritesi ve oküler yüzey üzerine etkilerinin
değerlendirilmesi.
Gereç ve Yöntemler: Bu prospektif, randomize, çift kör klinik çalışmada, sağlıklı olup
gözyaşı osmolaritesi 312 mOsm/L’nin altında olan ve kuru gözü olup gözyaşı
osmolaritesi 312 mOsm/L ve üzeri olan 20 ardışık olgunun 40 gözü çalışmaya dahil
edildi. Olgulara sağ göze hyalüronik asit içeren göz damlasını (hipoosmotik- ArtelacTM
Advanced) ve sol göze karboksimetilsellüloz içeren göz damlasını (osmoprotektifOptive® UD) 28 gün boyunca günde beş defa damlatması istendi. Uygulama öncesinde,
ilk damlanın uygulanmasından sonra 90. dakikada ve 4 haftalık tedavi sonrasında
gözyaşı osmolaritesi ölçümü ve gözyaşı film tabakasının durumunu ortaya koyan testler
uygulandı.
Bulgular: Kuru göz sendromu olanlarda her iki suni gözyaşı damlası uygulamasının
gözyaşı osmolaritesi, gözyaşı kırılma zamanı (GKZ), oküler yüzey hastalık indeksi
(OSDI) skoru ve kuru göz anketi üzerine olumlu yönde etkileri olduğu görülmüştür (p<
0,05). Ancak sağlıklı grupta suni gözyaşı tedavisi sonrasında gözyaşı osmolaritesinde
istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p=0,055). Ayrıca sağlıklı grupta suni
gözyaşı damlalarının GKZ, OSDI skoru ve kuru göz anketi üzerine olumlu etkileri
bulunmuştur (p< 0,05). Sağlıklı ve hasta grupta suni gözyaşı tedavileri sonrasında
Schirmer testinde anlamlı bir değişiklik bulunmamıştır (p>0,05). Sağlıklı ve hasta
olgularda gözyaşı osmolaritesi, GKZ, Schirmer-1 testi, OSDI skoru ve kuru göz anketi
ile ele alındığında hyalüronik asit ve karboksimetilsellüloz arasında etkinlik yönünden
istatistiksel açıdan anlamlı fark bulunmamıştır (p> 0,05). Buna rağmen, ilaç kullanım
anketi dikkate alındığında hasta ve kontrol grubunda iki preparat arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunmuştur (sağlıklılarda p= 0,006; hastalarda p=0,004). İlaç
kullanım anketine göre; ArtelacTM Advanced, Optive® UD göz damlasından kullanımı
daha kolay ve daha tolere edilebilir olduğu gözlenmiştir (p< 0,05).
Sonuçlar: Bu çalışmada iki suni gözyaşı preperatının kullanımıyla kuru göz sendromlu
hastaların gözyaşı osmolaritesi, GKZ, OSDI skorlaması ve hayat kalitesinde iyileşme
olduğu gösterilmiştir. İlaçlar arasında etkinlik açısından fark bulunmamakla beraber
x
hyalüronik asitin karboksimetilsellüloza göre kullanımının daha kolay olduğu ve daha
iyi tolere edilebildiği gösterilmiştir.
Anahtar
Kelimeler:
Gözyaşı
osmolaritesi,
hyalüronik
asit
göz
damlası,
karboksimetilsellüloz göz damlası, kuru göz sendromu, suni gözyaşı preparatları
xi
ABSTRACT
Purpose: To analyze the short and long term effects of two different types of eyedrops
to tear osmolarity and ocular surface in healthy and dry eye patients.
Materials and Methods: This prospective, randomize, double- blind clinical study
included 40 eyes of 20 consecutive subjects with healthy and a diagnosis of dry eye.
Healthy subjects with a tear osmolarity less than 312 mOsm/L and patients with dry eye
symptoms and a tear osmolarity at least 312 mOsm/L were included. Subjects were
instructed to drop hyaluronic acid (hypoosmotic- ArtelacTM Advanced) in to the right
eye and carboxymethylcellulose (osmoprotective- Optive® UD) in to the left eye, five
times daily for 28 days. The tests reveal the condition of the tear film and tear
osmolarity were performed before, 90 minutes after instillation of the first set of drops
and after 4 weeks of treatment.
Results: In patients with dry eye syndrome, treatment of both eyedrops had a positive
impact on tear osmolarity, tear break up time (TBUT), Schirmer-1 Test, ocular surface
disease index (OSDI) score and Dry Eye questionnaire (p< 0,05). However, there was
no statistically significant difference in tear osmolarity after treatment with eyedrops in
the healthy group (p=0,055). In addition, positive effect of eyedrops were found on
TBUT, OSDI score and Dry Eye questionnaire in healthy groups (p< 0,05). There was
no significant change in Schirmer test after lubricants therapy in healthy and patient
groups (p>0,05). When we considered that the tear osmolarity, TBUT, Schirmer-1 Test,
OSDI score and Dry Eye questionnaire in healty and patients subjects, there were no
statisticially significant difference between efficiancy of hyaluronic acid and
carboxymethylcellulose (p>0,05). However, when drug use questionnaire considered,
there was a statistically significant difference between the two preparations (in healthyp= 0,006; in patients- p= 0,004). The use of ArtelacTM Advanced was more easly, and
tolerable than Optive® UD in all groups (p< 0,05).
Conclusion: This study showed that use of lubricants improved tear osmolarity, TBUT,
OSDI scores and quality of life patients with dry eye syndrome. There was no
difference in efficacy between drugs. However, the results of this study demonstrated
that the use of hyaluronic acid was easier than carboxymethylcellulose and hyaluronic
asit was better tolerated than carboxymethylcellulose.
xii
Key Words: Carboxymethylcellulose eyedrops, dry eye, hyaluronic acid eyedrops,
lubricants, tear osmolarity
xiii
1.GİRİŞ VE AMAÇ
Kuru göz sendromu (KGS), gözyaşı miktarındaki yetersizliğe ya da gözyaşının aşırı
buharlaşmasına bağlı olarak gelişen ve interpalpebral aralıkta oküler yüzey hasarına ve
oküler yüzeyde rahatsızlık şikayetlerine yol açan bir gözyaşı filmi bozukluğudur. Kuru
gözün etkileri birçok hasta için önemsiz sayılabilecek düzeydeyken, şiddetli vakalarda
görmeyi tehdit eden komplikasyonların oluşumuna neden olabilecek kadar değişkenlik
gösterebilir (1-3). Kronik kuru gözde oküler rahatsızlık semptomları olarak yanma,
batma, gözde yabancı cisim hissi, ağrı gibi nonspesifik şikayetler olabileceği gibi bu
semptomlar bulanık görme, ışığa hassasiyet, korneal epitel defektleri ve hatta korneal
ülserasyonlar gibi daha ciddi sonuçlara da yol açabilmektedir (4).
Oküler yüzeyin ekosistemi sağlıklı kapakların dinamik çalışmasına, yeterli göz kırpma
refleksine, yeterli ve sağlıklı gözyaşı üretimine, kornea ve konjonktivayı içeren normal
oküler yüzeye bağlıdır (5). Kuru gözün patogenezinde çok sayıda faktör rol
oynamaktadır. Geçmişte, kuru göz sendromunun gözyaşı sekresyonundaki azalmadan
veya aşırı buharlaşmadan kaynaklandığı düşünülmekteydi (6-8). Ancak, geniş kapsamlı
araştırmalar gözyaşı filmi bileşimindeki değişikliklerin (müsin içeriğinde azalma,
sitokin ve büyüme faktörleri dengesinde değişiklik, aktive proteaz ve inflamatuar
marker konsantrasyonlarında artma ve osmolaritede artma) hastalıkla ilişkili olduğunu
göstermiştir (8-13).
Kuru göz tanısında tam anlamıyla güvenilir bir yöntem bulunmamakla birlikte
hastaların anamnezleri teşhiste önemli bir yer tutar. Tanıya yardımcı olan basit ve
oftalmoloji kliniklerinde sıklıkla kullanılan Schirmer testi, gözyaşı kırılma zamanı
(GKZ) ölçümü gibi testler bulunmaktadır (14).
1
Kuru göz tedavisi için henüz kesinleşmiş bir protokol bulunmamaktadır (2). Tedavilerin
çoğu palyatiftir. Bu tedavi seçenekleri arasında prezervanlı ya da prezervansız suni
gözyaşı preparatları ile yerine koyma tedavisi, punktal oklüzyon, bandaj kontakt lensler,
sekresyon uyarıcılar ve kapak hastalıklarının uygun tedavisi sayılabilir (7, 15-20).
Bu çalışmada normal bireyler ile daha önce herhangi tedavi almamış kuru göz
olgularında hipoosmotik ve osmoprotektif özellikte iki ayrı suni gözyaşı preparatının
etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu iki ajanın gerek gözyaşı osmolaritesi gerekse
oküler yüzey durumunu gösteren diğer objektif ve sübjektif test yöntemleri üzerinde
etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. OKÜLER YÜZEY ANATOMİ VE HİSTOLOJİSİ ( Şekil 2.1.)
Şekil 2.1. Oküler yüzey ve lakrimal sistem
2.1.1. Göz Kapakları
Göz kapakları kornea yüzeyindeki gözyaşı film tabakasına katkıda bulunur ve gözyaşını
göz yüzeyine eşit oranda dağılmasına yardım ederek gözü korur. Alt ve üst göz kapağı
arasındaki açıklığa palpebral fissür adı verilir. Medial bölgeden yaklaşık 5 mm dış
kısımda papilla lakrimalis bulunur. Her bir papillanın ucunda ise lakrimal kanal olarak
devam eden punktum lakrimale yer alır. Göz kapağı arka kenarından ön tarafına doğru
meibomian bez orifisleri bulunur ve bu çizgiye gri çizgi adı verilir. Gri çizgi
konjonktiva ile cilt ayrım yeridir (21).
3
Göz kapakları dıştan içe doğru sırasıyla; cilt, subkütanöz doku, orbikularis okulinin
çizgili kas lifleri, orbital septum ve tarsal plaklar, düz kas, konjonktivadan oluşur.
Orbikülaris okuli kası orbital kenarı çevreleyen eliptik ve yassı bir kastır. Orbital kısım,
alnın, şakağın ve yanağın üst kısmının derisini kese ağzı gibi büzer, böylece gözleri
korur, bu kısım istemli olarak kasılır ancak refleks olarak kasılması da mümkündür.
Palpebral kısım ise göz kapaklarının kapanmasını sağlayan kısımdır. Hem refleks olarak
hem de istemli olarak kasılır. Bu şekilde gözyaşı film tabakasını dağılmasına katkı
sağlar. Göz kapaklarına şekil ve sertlik veren yapılar sert fibröz dokudan oluşan tarsal
plaklardır. İçlerinde, kapak kenarına açılarak gözyaşı lipid bileşenine katkı sağlayan
“Meibomian bezleri” vardır.
Kapakların lenfatik drenajı alt ve üst göz kapaklarının dış 2/3’ü superfisiyel parotis lenf
nodlarına, iç 1/3’ü submandibular nodlara olur (21).
2.1.2. Konjonktiva
Konjontiva, ince bir müköz membrandır. Konjontiva palpebral konjonktiva, bulber
konjonktiva ve forniksler olmak üzere 3 bölgeye ayrılabilir. Palpebral konjonktiva, göz
kapağının mukokutanöz birleşim yerinden başlar ve kapağın iç yüzeyini kaplar. Bulber
konjonktiva, limbusta tenon kapsülü ile birleşir.
Konjonktivayı; keratinize olmayan, çok sayıda goblet hücre içeren skuamoz epitel ve
ince, iyi vaskülarize substansia propria oluşturur.
Bulber konjonktivayı, anterior silier arterler besler. Tarsal konjonktiva, kapakların
marjinal arter arkadlarının dalları tarafından beslenir. Posterior konjonktival arterler,
forniks ve bulber konjonktivayı besler. Limbus, anterior konjonktival arterlerin dalları
olan silier arterler tarafından beslenir. Anterior ve posterior arterler arasındaki
anastomozlar, limbustan 3-4 mm uzaktadır. Konjonktivanın lenfatik drenajı, kapak
lenfatikleri ile uyumlu şekilde, medial bölgeden submandibular lenf bezlerine, lateral
bölgeden preauriküler lenf bezlerine olur. Konjonktivanın innervasyonu, 5. kranyal
sinirin oftalmik dalı ile sağlanır (22).
4
2.1.3. Gözyaşı Bezleri ve Lakrimal Sistem
Gözyaşı Bezleri
Ana gözyaşı bezi ( Lakrimal Bez): Gözyaşının aköz komponentinin büyük bir kısmını
lakrimal bez üretir. Frontal kemikte, lakrimal fossa içinde orbita duvarının üst lateral
kenarının altında yer alır (23). Levator aponevrozunun lateral boynuzu ile gözyaşı bezi,
üstte orbital lob ve altta palpebral lob olmak üzere iki bölüme ayrılır (24, 25). Geniş
orbital bölüm, orbital septumun arkasında ve levator aponevrozunun üstündedir (24).
Küçük palpebral bölüm, levator palpebra süperior aponevrozunun altında yer alır (26).
Gözyaşı bezleri, ekzokrin bezlerdir; seröz salgı üretirler. Gözyaşı bezi iki hücre tipi
içerirler: bezin lümenini oluşturan asiner hücreler (kolumnar salgılayıcı hücreler) ve
parankim ile çevrelenen miyoepitelyal hücreler. Miyoepitelyal hücreler, kasılarak
gözyaşını, tübüler drenaj sistemine aktarmaya yardımcı olurlar. Orbital ve palpebral
lobun sekretuar kanalları, konjonktiva forniksinin üst-lateral bölümüne gözyaşını
ulaştırır (26).
Gözyaşı bezini besleyen arter; oftalmik arterin lakrimal dalıdır. Venler, arterler ile aynı
yolu izler ve süperior oftalmik vene drene olur (26). Trigeminal sinirin lakrimal dalı,
gözyaşı bezinden duyusal uyarıyı taşır. Salgılama fonksiyonu ise; kolinerjik, VIPerjik
(vazoaktif intestinal polipeptiderjik) ve sempatik innervasyon ile gercekleşir. Bezin
nöroanatomisi, hem refleks hem psikojenik stimülasyonu sağlar ve çok komplikedir
(22).
Yardımcı gözyaşı bezleri (Krause ve Wolfring Bezleri) : Esas gözyaşı bezi kitlesinin
1/10’u kadar olmalarına rağmen önemli rolleri vardır. Yardımcı gözyaşı bezleri esas
gözyaşı bezinin aynısıdır ancak kanal sistemleri yoktur. Krause ve Wolfring bezleri
konjonktivada en çok üst forniksde yer alırlar (27).
Lakrimal Sistem
Punktumlar göz kapakları iç 1/5’lik kısımda yer alırlar. Normalde hafif posteriora
dönmüşlerdir ve göz küresi ile temastadır. Kanaliküller lakrimal keseye ulaşırlar,
insanların %90’ında alt ve üst kanaliküller tek bir kanalikül olarak lakrimal kese ile
birleşir. Lakrimal kese ve kanalikül bileşkesinde mukozal bir flep (Rosenmüller valvi)
yer alır ve keseden kanaliküllere gözyaşı geri kaçmasını önler. Lakrimal kese lakrimal
fossada yer alır. Nazolakrimal kanal lakrimal kesenin uzantısıdır, burun kavitesi
5
içerisinde alt meatusda inferior konka lateralinde ve altında sonlanır. Nazolakrimal
kanalın açıklığı Hasner valvi denilen mukozal bir katlantı ile örtülmüştür. Gözyaşının
bir kısmı buharlaşma ile kaybolur, büyük bir kısmı ise nazolakrimal keseden burundaki
alt meaya gelir ve yutulur. Göz kapakları kapanmaya lateralden başlar, bu gözyaşını
mediale doğru toplar, punktumlardan gözyaşı kapiller atraksiyon ve emilme ile lakrimal
keseye gelir. Göz kapakları kapandığı sırada, orbikülaris oküli kasılır, bu da
ampullaların sıkışmasına yol açar, lakrimal kese ise bu sırada genişler ve negatif bir
basınç oluşur, gözler açıldığı zaman ise oluşmuş negatif basınçla gözyaşı ampullalar
tarafından gözden emilir ve kese küçülerek içeriğini boşaltır (21).
2.1.4 Kornea
Göz küresinin, ön kısmını oluşturan saydam ve avasküler alana kornea denir. Kornea
limbus denilen bölge ile sınırlanmıştır. Kornea göz küresinin 1/6’sını oluşturur. Genel
olarak, korneanın yatay çapı; 11.7 mm, dikey çapı ise 10.6 mm’dir. Korneanın kalınlığı
merkezde 0.5–0.6 mm, periferde ise yaklaşık 1.2 mm’dir.
Korneanın katları dıştan içe doğru sırasıyla: epitel, bowman membranı, stroma,
descemet (desme) membranı ve endotelden oluşur.
1. Epitel: Çok katlıdır, en yüzeydeki hücreler yassı nonkeratinize skuamöz hücre iken
en derindeki bazal hücreler ise kolumnar yapıdadır. Bu hücreler, dezmozomlar ile
birbirleri ile bağlıdırlar. En üstteki tabakanın hücre çekirdekleri yoktur, bu hücreler
“microvilli, microplicae” içerir. Bu mikrovilliler sayesinde gözyaşı kornea üzerinde
daha kolay tutunur (Şekil 2.2.).
Şekil 2.2. Kornea epiteli ve gözyaşı film tabakasının kesitsel görünümü
6
2. Bowman tabakası: 8–10 µ kalınlığında ve intersellüler matriks içerisine örülmüş
kollajen liflerden oluşan asellüler bir yapıdır.
3. Stroma: Kornea kalınlığının %90’ını oluşturur. Saydam, fibröz ve sıkı bir yapıdır.
Yüzeye paralel kollajen lamellalardan oluşur. İçerisinde ince uzantıları olan
fibroblastlar, tek tük makrofaj, lenfositler ve granülositer hücreler içerir.
4. Descemet (Desme) membranı: Endotelin bazal membranıdır. Hekzagonal olarak
dizili,
ekstrasellüler
matriks
içerisine gömülmüş
kollajen
liflerinden oluşur.
Korneoskleral açıda aniden sonlanır ve trabeküler doku ile kaynaşır, buradaki sonlanma
çizgisine Schwalbe hattı denir.
5. Endotel: Tek kat yassı, altıgen şekilli hücrelerden oluşur (Şekil 2.3.).
Şekil 2.3. Speküler mikroskopide kornea endoteli görünümü ve kantitatif değerleri
Birbirlerine sıkı bağlantılar ile tutunmuşlardır, yüzeylerinde tek tük microvilli bulunur.
Korneanın
hidrasyonunun
korunmasından
sorumludur.
Kornea
endotelinin
fonksiyonları, aköz hümör için etkin bir bariyer olmak; metabolik pompa fonksiyonu
görmek ve korneanın saydamlığını korumak olarak özetlenebilir. Korneaya normalde
aköz hümörden bir miktar sıvı geçişi mevcuttur, endotel bu geçişi dengelediği sürece
kornea normal kalınlık ve saydamlığını %78 su oranı ile korur. Kornea avasküler bir
yapıdır, beslenmesini periferdeki damarlar ve aköz hümör sağlar. Kornea; trigeminal
sinir, oftalmik sinir ve uzun silier sinirler ile innerve olur (21).
2.2. GÖZYAŞI FİLM TABAKASI
Gözyaşı, göz yüzeyinin sağlığını ve fonksiyonunu korumak için gereken en önemli
oküler yüzey elamanıdır. Başlıca önemli görevleri ise; net görmek için gereken düzgün
7
oküler yüzeyi sağlamak, göz yüzeyini enfeksiyondan korumak, kornea epiteline oksijen,
büyüme faktörleri ve diğer bileşikleri ulaştırmak, oluşan debriyi ortamdan
uzaklaştırmaktır (28).
Şekil 2.4. Gözyaşı Film Tabakasının Komponentleri (29)
Normal gözyaşı hacmi 6.2 μl’dir. Ortalama gözyaşı salınım hızı ise 1.2 μl/dakika’dır.
Her dakikada gözyaşının % 16’sı değişmektedir. Gözyaşının normal buharlaşma hızı ise
0.14 μl/dakika’dır.
Gözyaşı filmi lipid tabaka, aköz tabaka, müsin tabaka olmak üzere üç ana komponentten
oluşur. Bu üç tabakanın sınırları ve kalınlıkları konusunda halen net bir görüşe
varılamamakla birlikte son yirmi yılda edinilen bilgilere göre, gözyaşı üç tabakalı değil
iki tabakalıdır. Bu yeni tariflenen gözyaşı filminde, lipid tabakasının altında, müsinin
epitel yüzeyinden oküler yüzeye doğru azalan konsantrasyonda değiştiği ve bir aköz
müsin jel tabakası bulunmaktadır (28).
2.2.1. Lipid Tabaka
Lipid tabaka, gözyaşının en dış kısmında yer alır. En önemli görevi; aköz tabakanın
buharlaşmasına engel olmaktır. Bunun dışında gözyaşının cilde yayılmasını önler ve
antibakteriyel özelliği olduğu da düşünülmektedir (30, 31).
Lipid tabaka esas olarak meibomian bezleri tarafından salgılanmakla birlikte, az bir
kısmı Zeiss ve Moll bezleri tarafından salgılanır. Meibomian bezleri değişikliğe uğramış
holokrin sebase bezlerdir. Bezler tarsta dik ve birbirine paralel olarak sıralanmışlardır.
Bu bezler hormonal olarak kontrol edilirler. Meibomian bezi ağızları, kirpiklerin hemen
arkasında yer almaktadır. Meibomian bezlerinde lipid üretilip kanallarda biriktirilir.
8
Artan lipid miktarı, meibomian bezi kanalı içinde basınç oluşturur. Kanal içindeki
basınç terminal bölgedeki basıncı aşınca, lipid oküler yüzeye salınır. Kırpma refleksi
meibomian bezlerinden lipid salınımına katkıda bulunmaktadır. Ofis çalışanlarında
görülen bir oküler yüzey patolojisi olan ofis göz sendromunda, göz kırpmaları
arasındaki sürenin uzamasına bağlı olarak lipid tabakasında incelme oluşmaktadır (3234).
Lipid tabaka, iki tabakadan oluşmaktadır. Kalın olan dış tabakayı hidrokarbonlar,
trigliseritler ve yağ esterleri gibi nonpolar lipidler oluşturur. İnce olan iç tabaka ise,
fosfolipidler gibi polar lipidlerden oluşur. Alttaki aköz tabakanın buharlaşmasının
engellenmesi, kalın olan nonpolar dış tabaka ile sağlanır. İçteki polar tabaka, sürfaktan
özelliği ile aköz tabaka ile lipid tabaka arasındaki etkileşimi ve gözyaşı stabilitesini
sağlar (35). İçte yer alan polar lipidlerden; sfingomiyelin ve fosfotidiletanolamin lipid
tabakası stabilitesinin sağlanmasında önemlidir. Kronik blefarite bağlı gelişen kuru
gözde bu iki fosfolipid miktarında azalma olmaktadır (36).
Bir gözyaşı proteini olan lipokalin, lipid tabakanın stabilitesine katkıda bulunur. Aynı
zamanda aköz tabakanın yüzey gerilimini azaltmaktadır. Lipid tabakasının fonksiyon
görebilmesi için, miktarının yeterli olması ve içeriğindeki lipid fraksiyonlarının
oranlarının uygun olması gerekmektedir. Ayrıca pürüzsüz lipid tabakası, ışığın kırılması
ve keskin retinal görüntü sağlanması için gerekli olan dioptrik yüzeyi sağlayacak önemli
bir öğedir (37, 38).
2.2.2. Aköz Tabaka
Aköz tabaka, gözyaşı film tabakasının orta kısmında yer alır ve gözyaşı bezi ve aksesuar
gözyaşı bezleri tarafından salgılanır. Gözyaşı bezi, gözyaşının aköz komponentinin
büyük bir kısmını üretir. Gözyaşının üç komponentinden, kalınlığı en fazla olanıdır.
Aköz tabakada; elektrolitler, proteinler, büyüme faktörleri, vitaminler, antibakteryel
moleküller, sitokinler, immünglobulinler ve hormonlar bulunmaktadır. Aköz tabakanın
içeriği, oküler yüzeyin beslenmesini ve korunmasını sağlar (39). Aköz tabakanın
salgılanması; sempatik, parasempatik uyarılarla ve hormonal olarak düzenlenir.
Çevresel ve fizyolojik değişimler, içeriği oluşturan bileşenlerin miktarını etkilemektedir
(40, 41).
9
1-Elektrolitler:
Sodyum(Na),
potasyum(K),
magnezyum(Mg),
kalsium(Ca),
klor(Cl),bikarbonat(HCO3) ve fosfat(PO4), gözyaşındaki elektrolitleri oluşturmaktadır
(42).
Elektrolitler; kornea epitel hücreleri ve gözyaşı film tabakası arasındaki osmotik akışı
sağlar, gözyaşı pH’sını düzenler, membranların geçirgenliğinin kontrol edilmesinde
görevli enzimlerin kofaktörü olarak görev alır. Elektrolit dengesi, oküler yüzey sağlığı
için önemlidir (42). Kuru göz sendromunda, gözyaşı osmolaritesi degişmektedir.
Özellikle, etiyolojide gözyaşı bezi hastalıklarının yer aldığı durumlarda, gözyaşının
osmolaritesi artar, buna bağlı olarak inflamasyon tetiklenir (43).
2-Proteinler: Gözyaşında bulunan başlıca proteinler; lizozim, laktoferrin, lipokalin ve
IgA’dır. Gözyaşındaki proteinlerin büyük çoğunluğunu, gözyaşı bezi asiner hücreleri
salgılamaktadır (44). Gözyaşı protein profilini gözyaşı oluşum miktarı, konjonktivanın
stimülasyonu, gözün açık veya kapalı olma durumu, yaş, oküler yüzey hastalığı
değiştirmektedir (45).
Gözyaşı filmi içindeki diğer proteinler; immünglobulinlerdir. IgA, lokal immünitede
önemli role sahiptir. IgA miktarı, gözyaşı üretim miktarı ve gözyaşı akım hızı
azaldığında artmaktadır (46). Gözyaşında bulunan diğer immünglobulinler IgG, IgM,
IgD ve IgE dir. Vernal konjonktivitte, serum ve gözyaşında IgE ve histamin seviyeleri
artar (47, 48).
Gözyaşının yeteri kadar salgılanamadığı kuru göz olgularında, proteinlerin büyük
kısmını oluşturan lizozim, laktoferrin ve lipokalin miktarı azalır. Oküler yüzeyde
gelişen inflamasyona bağlı olarak; serum kaynaklı proteinlerin miktarı artar (49).
3-Büyüme faktörleri: Gözyaşında bulunan büyüme faktörleri ve sitokinler, sağlıklı
epitel yüzeyi için gereklidir. Bu maddeler, kornea ve konjonktiva epitelinin
çoğalmasını, göçünü ve farklılaşmasını düzenlemektedir. Gözyaşında bulunan büyüme
faktörleri; tümör büyüme faktörü β (tumor growth factor β), epidermal büyüme faktörü
(epidermal growth factor), hepatosit büyüme faktörü (hepatosit growth factor),
interlökin-1α ve 1β (interleukin-1α and -1β), tümör nekroz faktörü-α(tumor necrosis
factor-α) dır (50, 51). Gözyaşındaki büyüme faktörlerinin, büyük oranda, gözyaşı
bezinde üretildiği bilinmektedir (52). Gözyaşının aköz komponentinin miktarında
azalma ile, gözyaşındaki büyüme faktörleri de azalmaktadır. Bu durum, oküler yüzey
sağlığında bozulmaya yol açar (53).
10
4- Antibakteryel moleküller: Gözyaşında bulunduğu bilinen antibakteryel maddeler;
lizozim, laktoferrin, betalizin, komplemanlar, defensinler, interferon ve fosfolipaz A2
dir (54). Kuru göz hastalarında, lizozim, laktoferrin ve IgA’nın azaldığı bilinmektedir.
Bununla beraber, proinflamatuar sitokin artışı, gözyaşındaki defensin miktarını arttırır.
Böylece kuru gözde, defensin artışı, oküler yüzeyi enfeksiyondan korurken, aynı
zamanda inflamatuar proseste de önemli rol üstlenir (55-57). Gözyaşındaki salgısal IgA
(sIgA), hem spesifik hem nonspesifik immün cevapta rol almaktadır (58).
5- Küçük moleküller: Aköz tabaka içinde, bazı küçük moleküller de bulunmaktadır.
Bunlar; üre, glikoz, laktat, sitrat, askorbat ve aminoasitlerdir.
2.2.3. Müsin Tabaka
Gözyaşı film tabakasının, en iç tabakasını oluşturur. Bu tabaka en fazla konjonktivadaki
goblet hücreleri olmak üzere, konjonktiva ve kornea epitelyum hücreleri, çok az
miktarda ise Henle kriptleri ve Manz bezleri tarafından salgılanmaktadır (59). Goblet
hücreleri, gözyaşı film tabakasının, müsin tabakasını salgılayan holokrin hücrelerdir
(22).
Müsinleri, yüksek molekül ağırlıklı glikoproteinler oluşturur. İnsan genomunda 21
müsin geni bulunur. Gözyaşındaki müsinler; salgılanan müsinler ve transmembran
müsinler olmak üzere ikiye ayrılır.
Transmembran müsinler, konjonktiva ve kornea epitel hücrelerinin apikal yüzeyine
tutunmalarını sağlar (60, 61). Oküler yüzeyin hidrofilik özellik kazanması ve
ıslanabilirliği sağlanırken, aynı zamanda patojenlere karşı bariyer oluşturulmuş olur (62,
63). Salgılanan müsinler, müsin tabakasının jel kıvamını sağlar (64, 65). Salgılanan
müsinler; polimerler oluşturarak, müsine viskoelastik özellik kazandırırlar. Böylece
gözün açıp kapanması sırasında oluşabilecek, oküler yüzey hasarı engellenmiş olur.
Kuru gözde olduğu gibi; müsin tabakası dehidrate olduğunda, polar özelliğini kaybeder.
Normalde hidrofilik olan müsin tabakası, dehidrate olduğunda, hidrofobik agregatlar;
müsin filamanlar oluşturur. Müsin dehidrate olduğu zaman, bu maddeler oküler
yüzeyden uzaklaştırılamaz, epitele bağlanır; enfeksiyon riski artar (39, 66)
2.3. GÖZYAŞI SIVISININ BİLEŞENLERİ
Gözyaşı
sıvısının
%98.2’sini
su,
%1.8’ni
solidler
oluşturmaktadır.
İmmunoelektroforetik çalışmalarda gözyaşının lipidler, proteinler, metabolitler,
11
elektrolitler ve hidrojen iyonları ile enzimlerden oluştuğu gösterilmiştir. Gözyaşının
fiziksel özellikleri, bileşenleri ve gözyaşında bulunan elektrolitler Tablo 2.1.’de
özetlenmiştir (67).
Tablo 2.1. Gözyaşının fiziksel özellikleri, bileşenleri ve gözyaşında bulunan
elektrolitler (67).
Fiziksel Özellikler
pH
7.4 (7.2-7.7)
Osmotik Basınç 308 mOsm/kg
Gözyaşı Bileşenleri Su
Elektrolitler
%98.2
Solidler
%1.8
Na
120-170 mmol/L
K
26-42 mmol/L
Cl
120-135 mmol/L
HCO3
26 mmol/L
Mg
0.5-1.1 mmol/L
Ca
0.3-2 mmol/L
2.4. KURU GÖZ SENDROMU ( KERATOKONJONKTİVİTİS SİKKA)
2.4.1. Tanım ve Sıklık
Görmenin iyi kalitede olabilmesi için göz yüzeyinin düzgün ve iyi nemlenmesi gerekir.
Göz yüzeyinin iyi nemlenmesi de çeşitli faktörlere bağlıdır. Bunlar: gözyaşı miktarının
yeterli düzeyde olması, gözyaşı kompozisyonunun uygun olması, göz kapaklarının iyi
kapanması ve düzenli göz kırpma hareketinin olmasıdır.
Kuru göz sendromu tanımı zaman içinde değişime uğradığı görülmüştür. Amerika
Birleşik Devletleri Ulusal Göz Enstitüsü’nün (NEI) 1993 ve 1994 yıllarında düzenlediği
çalışmaların sonucunda kuru göz veya keratokonjonktivitis sikka, interpalpebral göz
12
yüzeyinde gözyaşı tabakasının harabiyetine neden olan, kuru göz semptomlarına yol
açan gözyaşı miktarının eksikliği veya gözyaşının aşırı miktarda buharlaşması olarak
tanımlanmaktadır. Bu tanımlamalara uygun olarak; 2006’da Baltimore Wilmer Göz
Enstitüsünde toplanan Delphi paneli hastalığa kuru göz yerine “disfonksiyonel gözyaşı
sendromu” adını vermiş ve hastalığı ağırlık derecesine göre sınıflara ayırmıştır (68-70).
2007 yılında, International Dry Eye Workshop [Uluslararası Kuru Göz Çalışma Grubu
(DEWS) ] kuru göz sendromunu “ gözyaşı ve göz yüzeyinin gözde rahatsızlık hissi,
görme bozukluğu ve gözyaşı film tabakasında denge bozukluğuna neden olan kuru göz
sendromu, çok sayıda faktörün etkili olduğu yaşam kalitesini düşüren bir hastalıktır. Bu
tabloya göz yüzeyinin inflamasyonu ve gözyaşı filminin osmolarite artışı eşlik
etmektedir.” olarak tanımlamıştır (69, 71-74).
Kuru göz hastalığı çok yaygın görülür. Amerika Birleşik Devletleri’nde 50 yaş ve üzeri
kadın ve erkek nüfusta kuru göz hastalığının prevalansının 1,6 ila 3,2 milyon arasında
olduğu, yaklaşık % 5 ila 35 arası olduğu tahmin edilmektedir (69, 75-77). Amerika
Birleşik Devletleri’nde diğer çalışmalarda ise 40 yaş üzerinde yaklaşık olarak 7,1
milyon kişinin kuru göz sendromuna bağlı oküler irritasyon semptomlarının olduğu
belirtilirken (7), 40 yaşın daha üzerindeki nüfusun %6’sı ve 65 yaş üzerindeki nüfusun
%15’inde kuru göz olduğu söylenmiştir (78-80). Son 20 yılda yapılan birçok farklı
çalışmaların sonucunda görüldüğü üzere; net bir istatistiksel veri olmamakla birlikte
kuru göz prevalansının çeşitli yaş gruplarında çok düşük değerler olan %2 ila % 33,7
gibi yüksek oranlara kadar olduğu bildirilmişti (69, 75, 78, 81-85).
Göz konsültasyonlarının en sık nedenlerinden biri olan kuru göz sendromunun yaşla
birlikte sıklığı artmaktadır ve kadınlarda ise anlamlı olarak daha sık görülürken; tüm ırk
ve etnik gruplarda oran birbirine yakın bulunmuştur. Kadınlardaki sıklığın nedeni olarak
da östrojenin rolü vurgulanmıştır. Bununla birlikte, kuru göz sendromu ile östrojen
arasındaki ilişki bir hayli karmaşıktır, çünkü kuru göz sendromu hem östrojen
miktarının az olmasıyla hem de fazla olmasıyla gerçekleşebilir. Önde gelen
araştırmacılar sadece östrojenin etkisi olmadığını, patofizyolojide androjen ve diğer seks
hormonlarının da etkili olduğunu dikkate almıştır. Böylece, östrojen artışının olduğu
gebelik ya da hormonal doğum kontrol hapı kullanımı gibi durumlarda kuru göz
semptomlarının daha şiddetli olacağı tahmin edilmektedir. Östrojen azlığına bağlı
postmenopozal kadınlarda kuru göz sık görülmektedir. Ayrıca allerji ve artrit gibi
13
sistemik ve otoimmün hastalıklarda da kuru göz insidansının daha yüksek olduğu
görülmüştür (69, 71, 75, 77, 84, 86-92).
2.4.2. Etyopatogenez
Kuru göz, gözyaşı film komponentlerinin (aköz, müsin veya lipid) eksikliği, göz kapağı
kenar bozuklukları veya epitelyal anomaliler gibi birçok durumla ilişkili olabilir. Kuru
göz sendromunun çok sayıda formu olmasına rağmen, romatoid artrit veya diğer
otoimmün hastalıklarla ilişkili formları genelde Sjögren Sendromu olarak da kabul
edilir.
Kuru göz sendromunun birçok sebebi gözyaşı tabakasının birden fazla komponentini
etkiler veya oküler yüzey değişiklikleri sekonder olarak gözyaşı stabilitesini bozar.
Histopatolojik olarak incelendiğinde kornea ve konjonktiva epitelinde kuru noktalar,
filaman oluşumu, konjonktival goblet hücresi kaybı, epitel hücrelerinde anormal
büyüme, epitel hücre tabakasında kalınlaşma ve artmış keratinizasyon görülür (93).
Kuru göz, oküler yüzeyin (kornea, konjonktiva ve meibomian bezleri ), lakrimal
bezlerin, göz kapaklarının ve bunları birbirine bağlayan duyu ve motor sinirlerin
oluşturduğu lakrimal fonksiyonel ünitenin (LFU) bozukluğunu gösterir (71). (Şekil 2.5.)
Şekil 2.5. Lakrimal Fonksiyonel Ünite (71)
Lakrimal Fonksiyonel Ünite, gözyaşı film tabakasının temel bileşenlerini ve çevresel,
endokrinolojik ve kortikal etkilere cevabı düzenler. Gözyaşı film tabakasının
bütünlüğünü korumak için nem, antimikrobiyal etki ve beslenme ile ilgili rolleri
üstlenir, oküler yüzey sağlığını korumak için korneanın saydamlığını muhafaza eder ve
14
yüzey kök hücre topluluğunu korur, retina üzerine yansıtılan görüntünün kaliteli
olmasını sağlar.
Gözyaşı film tabakasını bileşenlerinin ya da gözyaşı salgı miktarının azalması, geç
temizlenmesi ve içeriğin oranının değişmesi gibi durumlarda gözyaşı film tabakasının
dengesi bozulur ve bu durum oküler yüzeyde enflamasyona neden olur. Oküler
irritasyona ilk cevap refleks olarak gözyaşı salgısında artıştır, bunu enflamasyon izler.
Oküler yüzeydeki bu enflamasyon salgıda kronik fonksiyon bozukluğuna, kornea
duyarlılığında azalmaya yol açar, buna bağlı olarak refleks cevap bozulur. Bunun
sonucunda gözyaşı film tabakası dengesi bozukluğu giderek artar. Lakrimal
Fonksiyonel Ünitenin bozulmasının ise farklı kuru göz durumlarının oluşmasında
önemli bir rol oynar (71).
Kuru gözün esas mekanizmasının gözyaşı osmolaritesinde artış ve gözyaşı film
tabakasının
dengesindeki
bozulmaya
bağlı
olduğu
düşünülmektedir.
Gözyaşı
osmolaritesindeki artış oküler yüzeydeki enflamatuar olayların başlamasını ve
enflamatuar madde salınımını tetikler. Bu enflamasyon oküler yüzey epiteline zarar
verir. Epitelyal hasar apoptozisle hücre ölümüne, goblet hücresi kaybına ve müsin
salınımında bozulmaya neden olur. Böylelikle, gözyaşı film tabakası dengesinde
bozulma başlar. Bu dengesizlikler gözyaşı osmolaritesini daha da artırır, bunun
sonucunda sistem kısır bir döngüye girer (Şekil 2.6.). Ayrıca oluşan epitelyal hasar
korneal sinir uçlarını uyararak rahatsızlık belirtilerine, göz kırpma sıklığında artışa,
refleks gözyaşı salgısı artışına neden olur. Oküler yüzeydeki müsin kaybı göz kapağı ile
glob arasındaki sürtünmeyi artırarak bu belirtilerin artmasına katkı sağlar. Bu esnada
refleks uyarının artışına bağlı olarak lakrimal bezde nörojenik enflamasyon başlar.
Gözyaşı film tabakası dengesindeki bozulmaya sistemik bazı ilaçlar, oküler allerji,
kseroftalmi, topikal prezervanlı ilaç kullanımıi kontakt lens kullanımı gibi faktörler
neden olabilir (71).
15
Şekil 2.6. Kuru Göz Mekanizmaları (94)
Kuru gözde hiperosmolarite: Osmolarite, bir solüsyon içindeki osmotik olarak aktif
partiküllerin toplamını ifade etmektedir. Hiperosmolarite, kuru gözün karakteristik
bulgusudur. Yüksek sensitivite ve spesivitesi ile tanıda altın standart olarak
tanımlanmaktadır (95). Hiperosmolaritenin birincil sebebi gözyaşının buharlaşmasıdır
(96). Lipid tabakasının bariyer fonksiyonunun bozulduğu durumlarda buharlaşma daha
da artar. Aköz yetmezlikte, gözyaşı bezinin ürettiği gözyaşının miktarı az ve
osmolaritesi yüksektir. Hiperosmolarite, direkt olarak ve inflamasyonu tetikleyerek;
indirekt olarak oküler yüzey hasarına sebep olmaktadır (97, 98).
Osmolaritenin artması, oküler yüzey hücrelerinde dehidratasyona sebep olmaktadır.
Osmotik denge bozulunca, su molekülleri, epitel hücrelerini geçer, bunun sonucu olarak
oküler yüzey epitelinde deskuamasyon artar. Oküler yüzey hasarı, en başta ve en fazla
nazal bulber konjonktivada görülür. Bunun sebebi; bu bölgenin yeni salgılanan,
osmolaritesi daha düşük gözyaşından en uzak bölge olmasıdır (99). Osmotik
dehidratasyon, oküler yüzey hücrelerinin hacminde değişime sebep olmaktadır.
Hücrelerin sağlığını koruyabilmek için, kornea epitelinde iyon pompaları çalışır. İyon
pompalarının çalısması için glukoz gereklidir. Hücre osmolaritesini sağlamak için bolca
kullanılmasıyla, glukozun, kornea içinde miktarı azalır. Böylece kornea iyileşmesi için
16
gerekli enerji kaynağı tükenmiş olur. Hiperosmolarite, tüm bunlara ek olarak
inflamatuar sitokinlerin açığa çıkmasını tetiklemektedir (100).
Oküler yüzey inflamasyonu: Kuru gözde, etiyoloji ne olursa olsun oküler yüzey
inflamasyonu
mutlaka
tabloya
katılır.
İnflamasyonu
başlatan
birçok
faktör
bulunmaktadır. Bunlar; hiperosmolarite, oküler yüzeyin kuruması, göz kırpma sırasında
oluşan mikrotravma, gözyaşı ve kornea sinir liflerinden salınan destekleyici faktörlerin
azalması, gözyaşı bezi ve göz kapaklarından salınan proinflamatuar maddelerdir.
İnflamasyon başladıktan sonra, hasarlanan epitel hücrelerinden açığa çıkan ve dilate
konjonktiva damarlarından sızan lenfositlerin ürettiği sitokinlerle, inflamasyon devam
etmektedir. Özellikle şiddetli kuru gözde, inflamasyon şiddetinin giderek artttığı görülür
(101). Oküler yüzeydeki inflamasyon, epitelde skuamöz metaplaziye, glikokaliks
kaybına ve goblet hücre kaybına sebep olur. Bu değişimlerin sonucu olarak, oküler
yüzeyin
ıslanabilirliği
azalmaktadır.
Oküler
yüzeydeki
hücre
değişimlerinde,
sitokinlerin önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Sitokinler, epitelde keratinizasyona
(102), hipoesteziye (103), müsin ekspresyonunun değişmesine (104) ve kornea
neovaskülarizasyonuna sebep olurlar (105). Gözyaşındaki büyüme hormonlarının, A
vitamininin kaybı ve korneadaki sinir liflerinden salınan nörotrofik faktörlerin eksikliği
de inflamasyona katkıda bulunmaktadır (106). Oküler yüzey inflamasyonu, sadece üst
tabakalarda sınırlıdır. Sitokin ve lenfositlerin daha derindeki katlara ulaşması epitel
tabakası ve Bowman membranı ile engellenmektedir. Bu tabakalar, travma ile,
fotorefraktif keratektomi gibi cerrahi prosedürlerle iyatrojenik olarak veya ağır oküler
yüzey inflamasyonuna sekonder olarak hasar görebilmektedir. Stromadaki keratositlerin
sitokinlerle etkileşimi sonucunda, subepitelyal skarlaşma ve stromada incelme oluşur
(107).
17
Tablo 2.2. Kuru göz etyolojik sınıflaması (DEWS-2007)
KURU GÖZ
ÇEVRESEL FAKTÖRLER
AKÖZ GÖZYAŞI YETMEZLİĞİ
1)Sjögren Sendromuna bağlı olan
aköz yetmezlik
BUHARLAŞMAYA
BAĞLI OLUŞAN
(EVAPORATİF)
KURU GÖZ
2)Sjögren sendromuna bağlı
olmayan aköz yetmezlik
1)Hastaya Ait
Sebepler
a) Primer Gözyaşı Yetmezliği
a)Meibomius Bezi
Disfonksiyonu
1)İç Çevresel Faktörler
Göz kırpma oranının azalması
Göz kırpma aralığının artması
Düşük androjen, yüksek
östrojen seviyesi
Yaşa bağlı oluşan fizyolojik
değişimler
2)Dış Çevresel Faktörler
Ortamdaki nem oranının
düşük olması
Rüzgarlı hava
Bilgisayar başında uzun süre
çalışmak
Yaşa Bağlı Kuru Göz
Doğumsal Gözyaşı Bezi Yokluğu
(Konjenital Alakrima)
Familyal Disotonomi
(Riley Day Sendromu)
b)Göz kapağı
açıklığının ve göz
kapağı – glob
uygunluğunun
bozulması
b)Sekonder Gözyaşı Yetmezliği
Gözyaşı Bezinin İnfiltrasyonu:
Sarkoidoz, Lenfoma, AIDS, Greft
Versus Host Hastalığı
Gözyaşı Bezinin Ablasyonu
Gözyaşı Bezinin Denervasyonu
c)Gözyaşı Bezi Kanallarının
Tıkanması
Trahom
Skatrisyel Pemfigoid
Eritema Multiforme
Kimyasal ve Termal Yanıklar
c) Göz kırpma oranının
düşük olması
2)Ekstrensek
Sebepler
a)Oküler yüzey
bozuklukları
b)Kontakt lens
kullanımı
c)Allerjik konjonktivit
d)Refleks Hiposekresyon (Refleks
Sekresyonda Azalma)
Refleks Duyusal Blok: Kontakt Lens
Kullanımı, Diabetes Mellitus,
Nörotrofik Keratit, Refleks Motor
Blok
2.4.3. Klinik Bulgular
2.4.3.1. Semptomlar
Kuru göz sendromunun başlangıcı sinsidir ve seyri sırasında dalgalanmalar gözlenir.
Kuru gözü olan hastalarda görülen en sık semptom kırpma sırasında takılma hissi ve
18
gözde yabancı cisim hissidir. Diğer semptomlar rahatsızlık ve yanma hissi, batma,
acıma, sızlama, kaşıntı, aşırı mukus sekresyonu, gözyaşı üretiminde azalma, fotofobi,
gözde kızarıklık, görmede geçici bulanıklık, göz kapaklarında kabuklanma, refleks
cevaba bağlı aşırı sulanma, ağrı ve göz kapak hareketlerinde zorluktur (69, 74, 93).
Gözlerin daha uzun süreli kullanılmış olmasına veya çevresel etkenlere maruz kalmaya
bağlı olarak günün sonuna doğru semptomlar daha da ağırlaşır. Kış aylarında kapalı
mekanlarda ısıtma sistemlerine maruz kalarak daha az nemli ortamlarda bulunan
kişilerde semptomlar daha belirgin hale gelir (71). Kuru göz hastaları kendi yaş
grubundaki kişilere göre uzun süreli kitap okurken, profesyonel çalışma yaşamında iş
yaparken, bilgisayar kullanırken, televizyon izlerken ve araba sürerken 2 ila 4 kat daha
fazla zorlandığı saptanmıştır (108).
Kuru göz, oküler yüzey hasarına ait bulgular olmadan sadece semptomlarla kendini
gösterebilir ya da bu semptomlar göz yüzeyindeki problemin erken habercisi olabilir.
Bu nedenle semptomları sorgulamaya yönelik çeşitli anketlerle hasta şikayetleri
derecelendirilir
ve
takipte
karşılaştırma
yapmak
amacıyla
kullanılabilir.
Bu
semptomların değerlendirilmesi ve takibi tedaviye cevabı değerlendirmede en iyi
yöntemlerden biridir (109-111).
2.4.3.2. Bulgular
Kuru göz sendromu olan bir çok hastanın muayenesinin normal olduğu gözlenmektedir.
Kuru gözde erken evrede oküler yüzey ve gözyaşı filmi normaldir.
Kuru göz sendromunda biyomikroskopik muayenede görülen en karakteristik bulgu alt
kapak kenarında azalmış veya mevcut olmayan gözyaşı menisküsüdür. Belirsiz
şikayetleri olan hastalarda en erken biyomikroskopik bulgu
gözyaşı filminin
viskozitesinin artmasıdır ve kırpma ile kapağın akımının yavaş gözlenmesi ile saptanır.
Zamanla hastalık ilerleyip gözyaşı azalması artacağından dolayı gözyaşı film
tabakasında debris görülür. Bulbar konjonktival hiperemi, konjonktivoşalazis, düzensiz
kornea yüzeyi, kornea epitelinde interpalpebral aralıkta değişen derecelerde punktat
epitelyopati görülebilir.
Geç evrede ve daha ciddi durumlarda gözyaşı volüm azalması konjonktiva üzerinde
belirgin olur ve bulber konjonktivanın parlaklığı kaybolur, kalın ödematöz ve hiperemik
hale gelebilir. Prekorneal filmde incelme, hemiptozis, blefarit, konjonktivit, alt
konjonktival fornikste inatçı yapışkan sarımtırak muküs iplikçikler ve plaklar,
19
korneanın mat görünümü, interpalpebral boyanma, gözyaşı menisküsünün silinmesi
veya kaybı, punktat keratopati, korneada filamanlar (filamentöz keratit) görülebilir.
Filamanlar kornea yüzeyinde yapışmış merkezinde mukus olan epitel hücre sıralarıdır.
Daha ciddi hastalıkta korneal vaskülarizasyon, marjinal ya da parasantral bölgede
kornea incelmesi, ülseri ve hatta perforasyonu görülebilir.Genellikle hastalar gözlerini
tam kırpmazlar (71, 74, 93).
2.4.4. Tanı Yöntemleri
2.4.4.1. Anamnez
Kuru göz sendromu tanısında kullanılan önemli parametrelerden biri de anamnezdir.
Kuru göz hastalarının çoğunda diurnal özellik gösteren semptomlar vardır. Günün
ilerleyen saatlerinde hastanın şikayetleri giderek artar. Ayrıca çevresel koşullar
semptomların şiddetini etkileyebilir. Düşük nem, sigara dumanı, gözlerin uzun süreli
kullanımı (bilgisayar kullanımı, televizyon izleme, kitap okuma, vs…), klima, kuru
ısıtıcılar (soba, kalorifer, vs…), soğuk ve rüzgârlı havalar şikayetlerin artmasına neden
olabilir (2, 112).
Kuru Göz Anketleri
Anamnez dışında sempomları sorgulayan anketler tanıda yardımcıdır. En sık kullanılan
anketler; Ocular Surface Disease Index (OSDI), McMonnies Dry Eye Questionnaire,
Canadian Dry Eye Epidemiology Study Questionnaire, Dry Eye Epidemiology Project
Questionnaire, Womens’ Health Study Questionnaire, National Eye Institute Visual
Function Questionnaire, Dry Eye Questionnaire, Contact Lens Dry Eye Questionnaire,
Dry Eye Disease Impact Questionnaire, Ocular Comfort Index (112).
Oküler yüzey hastalık indeksi (OSDI) anketi 12 sorudan oluşan, sık kullanılan ve
ülkemiz için valide edilmiş bir ankettir. OSDI skoru kuru gözün derecesini (normal,
hafif, orta, ağır) ve görme fonksiyonu üzerindeki etkisini ölçmek için geliştirilmiş,
onaylanmış ve güvenilir bir araçtır. Bu ankette kuru gözle ilişkili oküler irritasyon
semptomları
ve
bu semptomların görsel fonksiyonlar
üzerine olan etkileri
değerlendirilir. Semptomların sıklığı da sorgulandığı için kuru gözün şiddeti de
derecelendirilebilir. Oküler yüzey hastalık indeksinin önemli bir üstünlüğü de aköz
gözyaşı eksikliğini saptama açısından taraf tutma sorunundan uzak oluşudur. OSDI
20
anketi, kuru gözün tedaviye cevabının değerlendirilmesinde, hastalığın takibinde,
hastalığın şiddetini derecelendirebildiği için faydalıdır (110, 113).
2.4.4.3. Schirmer Testi
Gözyaşı miktarını belirlemeye yardımcı bir testtir. Kuru göz tanısını koymak için tek
başına yeterli olmasa da faydalı bir testtir. 1903’te Schirmer tarafından geliştirilen bu
test kuru göz sendromunu tespit etmek için uygulanan öncelikli bir testtir. Watman’ın
41 numaralı filtre kağıdı alt kapak forniksinin 1/3 dış kenarına katlanarak yerleştirilir,
beş dakika beklenir, değerlendirme kıvrımdan itibaren yapılır.
Anestezi uygulanmadan yapılan Schirmer-1 testi ile refleks sekresyon değerlendirilir.
Beş dakika sonra ıslaklık miktarı ölçülür. 10 mm altındaki değerler, aköz gözyaşı
yetmezliği olduğunu gösterir. Anestezi uygulanarak yapılan Schirmer-1 testi ise bazal
sekresyonu değerlendirir. Bu testte oküler yüzeyden alınan duyusal uyarılar engellense
de nazolakrimal uyarılar engellenememektedir. 5 mm’nin altındaki değerler, aköz
gözyaşı yetmezliği olduğunu göstermektedir.
Schirmer-2 testiyle, konjonktivaya ek olarak nazolakrimal stimulasyon ile oluşturulan
refleks gözyaşı sekresyonu değerlendirilir. Nazal mukoza pamuklu çubukla irrite edilir
ve filtre kağıdındaki ıslanma miktarı beş dakika sonra değerlendirilir ancak nazal
mukoza uyarılarak yapıldığı için hasta için rahatsızlık vericidir. Sonuç 15 mm’nin
altında ise patolojik olarak kabul edilir.
Schirmer testinin birçok dezavantajı bulunmaktadır. Sensitivite, spesifisite ve
tekrarlanabilirliğinin düşük olması, oküler rahatsızlık ve yüzey hasarına yol açabilmesi,
yaşa
göre
değişkenlik
göstermesi,
kornea
hassasiyetindeki
değişikliklerden
etkilenebilmesi ve çocuklarda uygulama güçlükleri olması testin dezavantajlarındandır.
Genel olarak Schirmer testi değeri düşük bulunursa ayırıcı tanıda aköz gözyaşı
yetersizliği nedenleri, normal sınırlarda ise evaporatif gözyaşı eksikliği nedenleri
düşünülmelidir (114-120).
2.4.4.4. Gözyaşı Filmi Kırılma Zamanı (GKZ)
Gözyaşı filminin stabilitesini değerlendirmek için uygulanan bir testtir. İlk defa Norn ve
Lemp tarafından tanımlanmıştır. Bu test sıklıkla kuru göz tanısında kullanılan en etkili
ve basit testlerden biri olarak bilinir (121, 122).
21
Normalde gözyaşı film tabakası her göz kırpma ile yenilenmektedir. Eğer göz kapakları
açık olarak tutulur ve göz kırpma önlenirse gözyaşı film tabakasında birçok kırılma
meydana gelir. Gözyaşının boyanması için floresein damla veya floresein emdirilmiş
kağıt şeritler kullanılır. Biyomikroskopta mavi kobalt ışığı altında son göz kırpmadan
sonra ilk kuru nokta oluşana kadar geçen süre saniye olarak kaydedilir. İlk küçük
kırılma noktasının ortaya çıkması için geçen süre on saniye altında ise patolojik olarak
kabul edilir ve gözyaşı stabilitesinin azaldığını gösterir. Bu, yetersiz gözyaşı
salgılanmasına veya yetersiz müsine bağlı olabilir (148). Korneada oluşan kuru alanlar
yerel iritasyon hissine yol açar ve göz kırpma mekanizmasının tetiği çekilmiş olur.
Ciddi olgularda bu kadar kısa parçalanma zamanı epitel hasarına ve kornea erozyonuna
yol açabilir. Gözyaşı film tabakasında suyun buharlaşarak kaybını önleyen ve
parçalanma zamanını uzatan önemli bir faktör de lipid tabakadır (114).
Şekil 2.7. Gözyaşı filmi kırılma zamanında azalma (123)
2.4.4.5. Oküler Yüzeyin Boyanması
Vital
boyaların
damlatılmasının
ardından
oküler
yüzey
boyanmasının
derecelendirilmesi, kuru göz tanısının önemli bir komponentidir.Oküler yüzeyin çeşitli
boyalarla boyanması hastalığı tanımlamak, şiddetini belirlemek ve tedaviye verilen
klinik cevabı takip etmek için kullanılır (124).
Kuru gözde oküler yüzey boyanmasının derecesini standardize etmek ve epitelyal yüzey
hasarının miktarını belirlemek için Oxford derecelendirme sistemi geliştirilmiştir (124).
22
2.4.4.5.a. Floresein ile boyanma
Floresein oküler yüzey hasarını görebilmek için, standart olarak kullanılan sarı renkte
hidrofilik yapıda bir boyadır. Floresein iyi tolere edilebilen, minimal irritasyona neden
olan bir boyadır. Hidrofilik yapısından dolayı membranları geçemez bu nedenle sağlam
hücreleri boyama özelliği yoktur. Floresein, epitelyal erozyonları ve açığa çıkmış bazal
membranı boyar. Mavi kobalt ışığı altında boyanan sahalar yeşil refle verir. En iyi
görüntü ise sarı bariyer filtre ardından alınmaktadır (71, 125, 126).
Şekil 2.8. Şiddetli kuru göz olgusunda floresein ile boyamada yaygın epitel dökülmeleri
ve punktat boyalanma (123)
2.4.4.5.b. Rose Bengal (Tetraiodotetraklorofloresein) ile boyanma
Rose bengal boyası floresein türevi bir boyadır. Dejenere ve ölü konjonktiva epitelyum
hücreleri tarafından tutularak, oküler yüzeyin hasarlı alanların görülmesini sağlar.
Floreseinden farklı olmak üzere keratinize konjonktiva epitelini de boyama özelliği
vardır. Rose Bengal testi ile ayrıca mukus tabakası değerlendirilebilir. Rose Bengalle,
korneadaki hasarlı epitel arka plandaki koyu iris rengine bağlı net seçilemeyebilir. En
önemli dezavantajı ise; özellikle ağır kuru göz olgularında oküler irritasyona yol açar
(127, 128).
2.4.4.5.c. Lissamin Yeşili ile boyanma
Konjonktiva ve korneanın boyanmasında kullanılan sentetik, organik asit özellikte,
floresein türevi bir boyadır (129). Boya uygulandıktan sonra beyaz ışık altında muayene
edilir. Boyanma paterni Rose Bengale benzer ancak Rose Bengal gibi irritan değildir
(130). Lissamin yeşili müsin tabakasıyla korunmayan sağlıklı epitel hücreleri ile ölü
veya dejenere hücreleri boyar (131). Rose bengal ve Lissamin yeşili ile boyama erken
23
veya hafif keratokonjonktivitis sikka (KCS) vakalarını ortaya çıkarmada fluoreseinden
daha duyarlıdır. Lissamin yeşilinin Rose bengale göre avantajı ise: sağlıklı konjonktiva
epitelini boyamaması, daha az irritan olması ve viral büyümeyi engellememesidir (71).
Şekil 2.9. Lissamin Yeşili ile oküler yüzeydeki boyanan ölü hücreler- kuru gözün erken
bulgusu (132)
2.4.4.6. Fenol Kırmızısı Testi
Gözyaşı miktarını belirlemek için kullanılan bir tanı yöntemidir. Test için fenol
kırmızısı emdirilmiş 75 mm’lik pamuk iplik Schirmer testinde olduğu gibi, bir kısmı alt
göz kapağının iç kısmında olacak şekilde yerleştirilir. 15 saniye sonra, pamuk ipliğin
ıslanan kısmında 6 mm’nin altındaki değerler kuru göz olduğunu göstermektedir. Bu
test kuru göz tanısında Schirmer testinden daha güvenli olduğu bilinmektedir. Testin
süresi kısa olduğu için nem gibi dış faktörlerden daha az etkilenmektedir (133).
2.4.4.7. Gözyaşı Menisküs Yüksekliği
Gözyaşı filminin büyük bir kısmı gözyaşı menisküsünde bulunur. Glob ve alt göz
kapağı arasında gözyaşı menisküsünün yüksekliği
ve kurvatürü, aköz gözyaşı
yetersizliğine bağlı kuru gözde oldukça azalır ve gözyaşı miktarının belirlenmesinde
yararlı olan bir testtir. Gözyaşı menisküs yüksekliği gözyaşının bazal sekresyonu ile
ilişkilidir (134).
24
Şekil 2.10. Gözyaşı menisküsünde azalma (123)
2.4.4.8. Gözyaşı Osmolaritesinin Ölçümü
Kuru göz sendromu olan olguların değerlendirilmesinde altın standart bir yöntem
olduğu düşünülmesine rağmen ekipman yetersizliği ve çoğu osmometrenin fazla
miktarda gözyaşı (5–10 μl) gerektirmesinden dolayı özellikle şiddetli kuru gözde
kullanımı kısıtlı olduğu için klinikte çok fazla uygulanamamaktadır (135).
En sık osmolarite hesaplama yöntemi, gözyaşının donma noktasının hesaplanmasıdır.
Bu yöntemin en önemli avantajı 0.2 μl gibi çok az miktarın ölçüm için yeterli olmasıdır.
Dezavantajı; yeterli teknik eleman, laboratuar ve ölçüm kiti tayini gerekliliği olması ve
alınan örneğin buharlaşması halinde ölçümün sağlıklı yapılamamasıdır. Ancak bu alet
yeterli tecrübe ve zaman gerektirir, ayrıca ekipmanı oluşturmak da zordur. Son
zamanlarda kuru göz araştırmaları için daha uygun olan ve daha küçük miktarda (< 1μl)
gözyaşı gerektiren iki yeni osmometre geliştirilmiştir. Kullanımı daha kolay ve hızlı
olan bir mikrovolüm donma noktası depresyon aleti (Model 3100 Tear Osmometer;
Advanced Instruments, Inc., Norwood, MA) bildirilmiştir (135, 136).
Osmolarite tayini için diğer bir yöntem; gözyaşının elektriksel iletkenliğini
hesaplamaktır. Bu yöntem; sensör oküler yüzeye yerleştirilerek uygulandığı için daha
invaziv bir yöntemdir (137).
Son dönemde 0,2 ml gözyaşı örneğinden ozmolarite ölçümü yapabilen yarı otomatik bir
osmometre (OcuSense, Los Angeles, CA) kullanılmaya başlanmıştır.
Osmolarite normal gözlerde 295-309 mosm/l civarındadır. 316 mosm/l’nin üzerindeki
değerler hiperosmolarite olarak değerlendirilir (138). Normal gözyaşının ozmolaritesi
25
302 mOsm/l’dür, kuru gözde ise osmolarite 340–350 mOsm/l’ye kadar yükselmektedir
(118).
Osmolarite, bir solüsyon içindeki osmotik olarak aktif partiküllerin toplamını ifade
etmektedir. Hiperosmolarite kuru gözün karakteristik bulgusudur. Yüksek sensitivite ve
spesifitesi ile tanıda altın standart olarak tanımlanmaktadır (95).
2.4.4.9. Gözyaşı Mukus Ferning Testi
Gözyaşı filminin stabilitesinin ve gözyaşının müsin tabakasının değerlendirildiği bir
testtir. Gözyaşı sıvısı mikroskop lamı üzerinde kurutulduğunda gözyaşındaki çeşitli
elektrolitler ile proteinler gibi makromoleküller arasındaki etkileşime bağlı olarak
karakteristik “eğrelti otu” görüntüsü alınır (135, 139).
2.4.4.10. Gözyaşı Lizozim Testi
Kuru göz sendromunda, gözyaşındaki bazı enzimlerin miktarı saptanarak, gözyaşı
miktarındaki azalma saptanabilir. Günümüzde lizozim ölçümü, enzimatik yöntemle
veya elektroforez ile yapılmaktadır. Daha sık kullanılan enzimatik yöntemde; gözyaşı
Schirmer kağıtlarında toplanarak yapılır. Gözyaşı emdirilmiş kağıtlar Micrococcus
lysodekticus ekilmiş agar jeli üzerindeki deliklere yerleştirilir. Bakterinin hücre duvarı
lizozim tarafından eritilince şeffaf bir zon oluşur, lizozim miktarı ne kadar fazla ise
oluşan şeffaf zonun çapı da bir o kadar büyüktür. Yirmidört saat sonra gözyaşı örneğini
çevreleyen lizis alanı spektrofotometrik olarak ölçülür (139-141).
2.4.4.11. Gözyaşı LaktoferrinTesti
Gözyaşı bezi fonksiyonunu göstermesi bakımından, laktoferrin ölçümü alternatif
testlerdendir. Laktoferrin miktarı, gözyaşı volümüyle iyi korelasyon gösterir. Bu test
için laktoferrine karşı olusturulmuş antikor içeren agaroz jel üzerine gözyaşı emdirilmiş
kağıtlar (Lactoplate, JDC Ltd) yerleştirilir. Oda ısısında 3 gün bekletildikten sonra
laktoferrin ve laktoferrine karşı oluşturulmuş antikorların birleşmesiyle oluşan halka
şeklindeki presipitasyonun kalınlığı ölçülerek miktarı hesaplanır, kuru gözlü olgularda
konsantrasyonu azalır (141, 142).
2.4.4.12. Konjonktiva İmpresyon Sitolojisi
Konjonktiva impresyon sitolojisi, çeşitli oküler yüzey hastalıklarının tanısında
kullanılan basit ve invaziv olmayan bir yöntemdir. İmpresyon sitolojisi ile,
26
konjonktivadaki hücrelerin değişikliği incelenir. Bu yöntem için selülöz asetat filtre
kağıdı, limbustan birkaç mm uzağa, üst veya alt bulber konjonktivaya yerleştirilir.
Örneklerin alındığı kağıtlar Papanicolaou boyası ile boyanır ve materyaller sitolojik
spray ile fikse ettikten sonra Nelson sınıflamasına göre ışık mikroskobunda incelenir.
Kağıdın üzerine tutunan hücrelerde, goblet hücrelerinin sayısı, epitelde keratinizasyon
ve nükleus sitoplazma oranı, goblet hücrelerinin morfolojisi incelenir. Kuru gözde;
konjonktiva epitelinde keratinizasyon, epitel hücrelerinde büyüme, nükleus-sitoplazma
oranında ve goblet hücre sayısında azalma olur (143-146).
2.4.4.13. Konfokal Mikroskopi
Konfokal mikroskopi (KM) kornea dokusunun ve oküler yüzeyin hücresel düzeyde in
vivo olarak incelenmesine olanak veren bir görüntüleme yöntemidir (139).
2.4.5. Tedavi Yöntemleri
Kuru göz tedavisi, genellikle semptomatiktir. Oküler yüzey hastalıklarının tedavisindeki
amaçlar; semptomların rahatlatılması, görme keskinliği ve yaşam kalitesinin artırılması,
oküler yüzeydeki hasarın onarılması, gözyaşı fiminin normal hemostatik seviyelere
getirilmesi ve altta yatan nedenin düzeltilmesidir (147). En sık, suni gözyaşı preperatları
ile eksik gözyaşını yerine koyma tedavisi uygulanır. Nadir durumlar dışında,
etiyopatogeneze yönelik tedavi uygulanmamaktadır. Kornea ve konjonktiva epitel
değişikliklerinin geri dönüşümlü olan hafif vakalar hariç tamamen düzelmesi olası
gözükmemektedir. Fakat son yıllarda yapılan çalışmalar, yeni tedavi seçeneklerini
gündeme getirmiştir (93).
2.4.5.1. Hasta Eğitimi
Kuru göz tedavisinde ilk basamak tedavi rejimine uyumu sağlamak için hastanın
hastalığı,
tedavi
seçeneklerinin
amacı
ve
ağırlaştıran
durumlar
açısından
bilgilendirilmesidir. Sıcak, rüzgarlı ve düşük nemli ortamlar, sigara dumanı, uzun süreli
okuma veya dikkatli bakmayı gerektiren aktiviteler (televizyon izleme, bilgisayar
kullanımı) ve antihistaminik veya antikolinerjik ilaçlar gözyaşı filminin miktarını ve
stabilitesini bozarak semptomların artmasına neden olur. Bu nedenle çevresel
düzenlemeler ve yaşam şekli değişiklikleri ile kuru göz semptomlarının şiddeti
azaltılabilir (3). Tedavi düzenlenmeden önce, hasta kuru gözün nedeni ve seyri
konusunda bilgilendirilmelidir. Kuru göze yol açan durumlar ve ilaçlar anlatılmalıdır.
27
Ortamın nemli tutulması ve bilgisayar kullanımı sırasında ekranın göz hizasından
aşağıda olması gibi, hastayı rahatlatacak koşullar öğretilmelidir (3).
2.4.5.2. Gözyaşı Destek Tedavisi
2.4.5.2.a. Suni Gözyaşı Preparatları
Kuru göz tedavisinde gözyaşının replasmanı için topikal suni gözyaşı damlaları ve
lubrikanlar kullanılmaktadır. Gözyaşı replasmanı, kuru göz tedavisi için en sık
kullanılan tedavi yöntemidir. Bu amaçla piyasada, içeriği birbirinden farklı suni gözyaşı
preparatları bulunmaktadır. Topikal olarak uygulanan suni gözyaşı damlaları geçici bir
rahatlama sağlayarak gözyaşının yerine konması veya korunmasını amaçlar. Gözyaşı
preperatlarının kullanımındaki amaç, oküler yüzeyin nemli tutulması ve lubrikasyonun
artırılması, gözyaşı osmolaritesinin azaltılması ve inflamatuar ajanların dilüe
edilmesidir (3, 148). İdeal bir suni gözyaşında prezervan olmamalı, potasyum,
bikarbonat ve diğer elektrolitler uygun oranlarda bulunmalı, oküler yüzeyde kalma
süresini uzatmak için polimerik sisteme sahip olmalıdır. İdeal pH değeri alkali, fakat
nötre yakındır (149). Ayrıca ideal suni gözyaşı preparatının kullanımı kolay ve çok
dozlu olmalı, toksik ve irritan olmamalı, sık uygulamayla sterilitesini devam ettirmelidir
(150). Suni gözyaşlarının başlıca değişkenleri; elektrolit konsantrasyonları, osmolarite,
vizkozite/polimerik sistem tipi, prezervan içerip içermemesi ve eğer içeriğinde var ise
prezervanın tipidir. Suni gözyaşı damlaları tam anlamıyla doğal gözyaşının yerini
alamamıştır, yapısı gözyaşının yapısından oldukça farklıdır. Doğal gözyaşı su, tuz,
hidrokarbon, protein, lipid molekülleri ve büyüme faktörlerinden oluşan bir bileşiktir.
Lipid, aköz ve müsinden oluşan 3 tabakalı yapı, gözyaşı filminin fonksiyonunda çok
önemlidir ve suni gözyaşı bileşenleri tarafından oluşturulamaz. Ayrıca, gözyaşı oküler
yüzeye sürekli salgılanırken, suni gözyaşları belli aralıklarla kullanıldığı için oküler
yüzeyin uzun süreli nemli kalması sağlanamaz. Oküler yüzeydeki nemin sürekliliğinin
sağlanabilmesi için, suni gözyaşı preparatlarına mukoadeziv özelliği olan, müsin
tabakaya benzeyen maddeler ilave edilmeye başlanmıştır. Mukoadeziv özellikteki
maddelerin çoğu vizköz jel şeklinde üretilmiştir. Oküler yüzeyde kalış süreleri artmış
olmasına rağmen, bu preperatların, irritasyon, bulanık görme, göz kapaklarında
yapışıklık ve ağırlık hissine sebep olmaları nedeni ile kullanımları zordur (3, 148).
Gözyaşı destek tedavileri normal fonksiyonel gözyaşı bezi tarafından üretilen sitokin ve
büyüme faktörlerinin yerini alamaz ve direkt anti-inflamatuar etkileri yoktur. Gözyaşı
28
osmolaritesini ve oküler yüzeydeki inflamatuar mediatörleri azaltarak dolaylı yoldan
inflamasyonu azaltırlar (147).
Suni gözyaşı preparatları oküler yüzeyin nemli kalmasını sağlayan suda eriyen
polimerler içeren damla ya da jel formunda bulunmaktadır. Damladan jel ve pomada
doğru viskozite arttıkça oküler yüzeyde kalış süreleri uzar ancak bulanık görmede de
artış olur. Jeller yüksek molekül ağırlıklı polimerler içerir ve oküler yüzeyde
damlalardan daha fazla kalırlar. Jellerin, mineral yağı ve vazelin içeren pomadlara göre
bulanık görme etkileri daha düşüktür. Uzun etkili pomadlar bulanık görme etkilerinden
dolayı genellikle yatmadan önce uygulanmaktadır (147).
Prezervan maddeler, çok dozlu preperatlarda kontaminasyonun engellenmesi için
gereklidir. Konsantrasyonları genel olarak düşük olsa da, kuru göz sendromlu hastalarda
oküler yüzeyde kalış süresi uzadığı için, toksik etkisi ile hastalığın kötüleşmesine sebep
olmaktadırlar. Suni gözyaşınlarında sıkça kullanılan prezervanlar; benzalkonyum klorid,
klorobutanol, klorheksidin, sorbik asit, potasyum sorbat, borik asit, biguanidlerdir (151).
En sık kullanılan prezervan madde olan benzalkonyum klorid (BAK), kornea ve
konjonktiva epitelinde hücrelerarası bileşim yerlerine etki ederek hücreleri birbirinden
ayırır, hücre membranlarını yıkar ve nekroza sebep olur. Epitelin üst tabakasındaki
hücreler dökülür (152). Diğer katkı maddelerinden biri olan disodyum EDTA, tek
başına yeterli bir prezervan değildir. BAK ve diğer prezervanların etkisini arttırma
özelliğine sahiptir. Tek dozluk suni gözyaşı preparatlarında mikrobiyal gelişimi
sınırlamak için kullanılır. Oküler yüzey epiteline toksik etkisi bulunmaktadır. Ağır kuru
göz hastalarında prezervan içermeyen formülasyonlar tercih edilmelidir (153). Çok
dozlu damlalar, kullanım rahatlığı ve ekonomik fiyatı açısından hastalar tarafından daha
çok tercih edilir. Bu preparatlarda kullanmak için, damlatıldıktan sonra ortadan
kaybolan prezervanlar olan sodyum klorid ve sodyum perborat geliştirilmiştir.
(TheraTears [Advanced Vision Research, Woburn, MA], Genteal [Novartis, East
Hanover, NJ], Refresh Tears [Allergan Inc. Irvine CA]) Sodyum klorid, ultraviyole ile
klorid iyonlarına ve suya ayrışmaktadır. Sodyum perborat ise su ve oksijene, gözyaşı ile
temas ettiği zaman ayrışır (154).
Çok dozlu ürünlerdeki kontaminasyon riskinden dolayı çoğu preparat ya prezervan
madde içermekte ya da kontaminasyonu azaltmak için bazı mekanizmaları
kullanmaktadır. FDA (Food and Drug Administration) çok dozlu suni gözyaşı
29
damlalarının mikrobiyal üremeyi engellemek için prezervan madde içermesi gerektiğini
belirtmiştir. Kullanımdan sonra atılan tek dozluk preperatlarda prezervan madde
bulunmasına gerek yoktur. Orta-şiddetli kuru göz hastalarında, suni gözyaşı
preperatında prezervan bulunmaması, içerikteki polimerik ajandan daha önemlidir.
Oküler yüzey inflamasyonu ile ilişkili kuru gözde prezervan maddeler hastalığı
alevlendirebilir, bununla birlikte prezervan içermeyen solüsyonlar kuru gözde görülen
yüzey inflamasyonu ve epitelyal patolojilerin düzelmesinde tek başına yeterli değildir.
Prezervan içermeyen tek dozlu solüsyonlar, hem üretici firma hem de hasta açısından
daha masraflı olduğu ve şişe formundaki çok dozlu solüsyonların kullanımı daha kolay
olduğu için kapakları tekrar kapatılabilen tek dozlu preperatlar üretilmiştir (150, 153,
155).
Oküler yüzeyle teması, ilacın etki süresini ve penetrasyonunu artıran visköz ajanlar
oküler yüzey epitelini de korurlar. En sık kullanılan polimerik visköz ajan
karboksimetilsellülozdur, %0.25–1 konsantrasyonlarında bulunur. FDA monografındaki
diğer visköz ajanlar; polivinil alkol, polietilen glikol, glikol 400, propilen glikol,
hidroksimetilsellüloz ve hidroksipropilsellülozdur. Hyalüronik asit kuru göz tedavisinde
suni gözyaşı preperatlarına eklenen aktif bir bileşen olarak yıllardır araştırılan visköz
ajandır.
Hyalüronik
asitin
(%0.2)
oküler
yüzeyde
kalış
süresi
hidroksipropilmetilsellüloz ve polivinil alkole göre daha fazladır (150).
Hidroksipropil-guar ise gözyaşı filminin müköz tabakasını taklit ederek aköz
retansiyonunu artırır ve oküler yüzeyi korur (155).
Yüksek molekül ağırlıklı visköz ajanlar bulanık görmeye neden oldukları için hafif-orta
kuru göz olgularında genellikle düşük molekül ağırlıklı visköz ajanlar tercih
edilmektedir. Bununla birlikte şiddetli kuru gözde semptomların kontrolü için yüksek
molekül ağırlıklı visköz ajanlar gerekmektedir (155).
Kuru gözlü hastaların gözyaşı ozmolaritesi yüksek olduğu için ozmolaritesi düşük (230
mOsm/l) suni gözyaşı damlaları geliştirilmiştir (150). Kuru göze bağlı oküler yüzey
hasarının tedavisinde elektrolit ve/veya iyon içeren solüsyonların faydalı olduğu
gösterilmiştir. Bunlardan en önemlileri potasyum ve bikarbonattır (150). Oküler yüzey
epitelinin sağlığı için, kullanılan suni gözyaşlarının elektrolit bileşimi önemlidir.
Özellikle potasyum ve bikarbonat, epitelin normal yapısının sürdürülmesi için belli
miktarlarda olmalıdır. Potasyum, kornea kalınlığını korumak ve saydamlığını sağlamak
30
için, bikarbonat, hasarlı epitelin yenilemesi ve müsin tabakasının devamı için gereklidir.
Lubrikanlardaki elektrolit oranları, gözyaşına benzer şekilde oluşturulmuştur (149).
Kuru göz olgularında, gözyaşı hiperosmolardır. Bu yüzden, suni gözyaşları iso veya
hipoosmolar olarak hazırlanmıştır. Gözyaşının pH’sı 7.4 tür. pH değerinin sabit
tutulması, oküler yüzey sağlığı açısından önemlidir. Gözyaşının hafif alkali özelliğinin
sürdürülmesini, bikarbonat iyonları ve fosfat, asetat, sitrat, borat, sodyum hidroksid gibi
diğer iyonlar sağlamaktadır. Bikarbonat iyonları, bu yüzden suni gözyaşı preperatlarına
eklenmektedir (151).
Selüloz esterleri: Hipromelloz, hidroksietilselüloz, metilselüloz, karboksimetilselüloz bu
gruptadır. Bu maddeler viskoelastik özelliğe sahip polisakkaridlerdir. En sık kullanılanı
karboksimetilselülozdur. Gözyaşının viskozitesini arttırırlar. Oküler yüzeyde kalma
süresi uzundur. Göz kırpma ile viskozite etkilenmez. Hipromelloz, blefaritin
görünümüne benzer sekilde, kirpik diplerinde çapaklanma yapar (151).
Karbomerler (Poliakrilik asit): Sentetik polimerlerdir. Oküler yüzeydeki kalınlığı göz
kırpma ile azalır. Oküler yüzeyde kalma süresi, selüloz esterleri gibi uzundur.
Dezavantajları, görmede bulanıklık ve gözde yabancı cisim hissine yol açmasıdır (151).
Polivinil alkol: Sentetik polimerdir. Viskozitesi düşüktür. % 1.4 lük konsantrasyonu ile
oküler yüzeyin iyi nemlenmesi sağlanmaktadır. Lipid, aköz ve müsin tabaka
bozukluklarında, kullanımı faydalıdır. Polivinil alkol, suda çözünebildiği için görmeyi
bulandırmaz. Oküler yüzeyde kalma süresinin kısa olması dezavantajıdır (151).
Sodyum hyaluronat: Mukopolisakkarid yapısında ve visközdür. Kornea iyileşmesinde
faydalı bir bileşiktir. Oküler yüzeyde uzun süre kalmaktadır (151).
Povidon(Polivinil pirrolidon): Sentetik polimerdir. Elektrolitlerle biraraya getirilir.
Polivinil alkol ile birleştirilerek hazırlanılan preperatı, iyi nemlendirme özelliğine
sahiptir (151).
2.4.5.2.b. Pomadlar
Petrolatum bileşikleri (parafin, vazelin, mineral yağı), lanolin ve lesitin, pomadlarda
kullanılan lipid bileşikleridir. Organik bileşiklerdir. Yüksek viskoziteye ve buna bağlı
olarak da oküler yüzeyde uzun kalma süresine sahiptir. Lipid tabakasının yeniden
olusturulmasına katkıda bulunur. Diger suni gözyaşlarına ek olarak, gece uyumadan
önce kullanımı faydalıdır. Dezavantajı, bulanık görmeye yol açmasıdır (151).
31
2.4.5.3. Gözyaşı Retansiyon Tedavisi
2.4.5.3.a. Punktum Tıkaçları
Yapılan çalışmalarda punktum tıkaçlarının kuru göz semptomlarını iyileştirdiği
gösterilmiştir (155). Punktum tıkaçları kullanılan materyale karşı alerjisi olanlarda,
punktal ektropiyonda ve gözyaşı kesesinin veya kanalikülün akut veya kronik
enfeksiyonunda
kontrendikedir
komplikasyonlarından
biri
epifora
(150).
olup
Punktum
genellikle
tıkaçlarının
iyi
tolere
en
edilir.
sık
Diğer
komplikasyonlar ise tıkacın spontan olarak yerinden çıkması, lokal rahatsızlık hissi,
enfeksiyon, pyojenik granülom oluşumu ve nadiren tıkacın internal migrasyonudur
(147, 150, 155).
2.4.5.3.b. Cerrahi Punktal Oklüzyon
Elektrokoter, lazer veya yapıştırıcı kullanılarak yapılan cerrahi punktal oklüzyon
tıkaçlara alternatif olarak geliştirilmiştir. Bu yöntem punktum tıkaçları ile semptomatik
iyileşme sonrası veya direkt olarak şiddetli kuru gözlü olgulara uygulanabilir. Böylece
tıkaçlara bağlı gelişen komplikasyonlar önlenmiş olur ve punktoplasti ile geriye
döndürülebilir (147, 155).
2.4.5.3.c. Terapötik Kontakt Lensler
Şiddetli kuru gözlü olgularda, diğer tedavilere cevap alınamadığı durumlarda oküler
yüzey iyileşmesini hızlandırmak için terapötik kontakt lensler kullanılabilir. Kuru gözde
yüksek oksijen geçirgenlikleri ve rölatif düşük su içeriklerinden dolayı silikon hidrojel
lensler tavsiye edilmektedir. Boston skleral lensler‖ korneayı örten, sklera üzerine
tümüyle yaslanan ve sıvıyla dolu bir prekorneal boşluk oluşturan rijid gaz-geçirgen
lenslerdir. Bu lensler ile kuruma, hiperozmolarite ve kapaklarla sürtünme azaltılarak sıvı
bir bandaj sağlanmış olur (155). Kontakt lenslerin en önemli komplikasyonu enfeksiyon
ve korneal vaskülarizasyondur (147, 150).
2.4.5.3.d. Tarsorafi
Şiddetli ve inatçı kuru gözde kullanılan bir yöntemdir. Çoğu vakada kapak açıklığını
daraltmak ve buharlaşmayı azaltmak için sadece lateral kısımlar kapatılır. Açık kalan
kısımdan ilaçlar uygulanabilir ve kornea muayenesi yapılabilir. Daha sonra gerekirse
tarsorafiler açılabilir. Kalıcı tarsorafilerde trikiyazis, pyojenik granülom, kapak kenarı
deformiteleri ve keloid oluşumu gibi komplikasyonlar görülebilir (155).
32
2.4.5.4. Biyolojik Olarak Gözyaşına Benzeyen Maddeler
2.4.5.4.a. Otolog Serum
Otolog serum kuru göz tedavisinde yıllardır kullanılmaktadır ve büyüme faktörleri,
vitaminler, fibronektin ile korneal ve konjonktival bütünlük için önemli bileşenler
içermektedir. Otolog serum göz damlalaları genellikle prezervansız kan solüsyonu
olarak hazırlanır. Genellikle iyi tolere edilen serumun biyokimyasal özellikleri doğal
gözyaşına benzer (156).
2.4.5.4.b. Tükrük Bezi Ototransplantasyonu
Submandibular tükrük bezi transplantasyonu sadece aköz gözyaşı yetersizliği olan son
evre kuru göz olgularında (Schirmer testi 1 mm veya daha düşük) ve punktal oklüzyon
ile saat başı suni gözyaşı desteğine rağmen geçmeyen şiddetli ağrıda uygulanan bir
yöntemdir. Tükrüğün ozmolaritesi gözyaşına oranla düşük olduğu için geçici korneal
ödeme neden olabilir (157, 158).
2.4.5.5. Gözyaşı Sekresyonunun Uyarılması (Sekretagoglar)
Çeşitli topikal farmakolojik ajanlar aköz sekresyonu, müköz sekresyonu veya her ikisini
de uyarabilir (150).
2.4.5.5.a. Diquafosol
Klinik çalışmalarda %2’lik diquafosolün kuru göz tedavisinde oküler yüzey
boyanmasını azalttığı gösterilmiştir. Bu ajan hem aköz hem de müköz sekresyonu
uyarabilmektedir (150).
2.4.5.5.b. Pilokarpin
Pilokarpinle (4 x 5 mg, oral) tedavi edilen hastalarda kuru göz semptomlarının anlamlı
olarak azaldığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Pilokarpine bağlı en sık yan etki aşırı
terlemedir (155).
2.4.5.5.c. Cevimelin
Cevimelin (3 x 15–30 mg, oral) aköz gözyaşı sekresyonunu artıran ve kuruluk
semptomlarının iyileşmesini sağlayan diğer bir antikolinerjik ajandır. Sistemik yan
etkileri pilokarpinden daha azdır. En sık görülen yan etkiler; terleme, mide bulantısı, baş
ağrısı ve diyaredir (150, 155).
33
2.4.5.6. Anti- inflamatuar Tedavi
Gözyaşı sekresyonunun bozulması sonucu oluşan hiperosmolarite ve gözyaşı
bileşenlerindeki
değişiklik
oküler
yüzeyde
inflamatuar
mediatör
üretiminin
uyarılmasına neden olur. Kuru göz patogenezinde inflamasyonun anahtar rol oynadığına
dayanarak tedavide çeşitli anti-inflamatuar ajanların etkisinin değerlendirildiği klinik
çalışmalar ve hayvan modelleri vardır (150).
2.4.5.6.a. Topikal kortikosteroidler
Topikal kortikosteroidler ile kuru gözlü olgularda objektif ve subjektif parametrelerde
düzelme görülmektedir. Orta-ağır kuru gözlü hastalarda semptomların şiddetini
belirleyen skorlarda düzelme, floresein ve Rose Bengal boyanmada azalma ve
impresyon sitoloji örneklerinde goblet hücre sayısında artma izlenmiştir (159). Bu
tedavi inflamasyonun azalmasına yardımcı olmakla birlikte kortikosteroidlerin kuru göz
veya diğer oküler hastalıklarda kronik kullanımı ciddi yan etkilerinden dolayı
kısıtlanmalıdır. Kuru göz alevlenmelerinin akut tedavisinde topikal, prezervan
içermeyen kortikosteroidler daha uygundur (3). Nonsteroid anti-inflamatuar ajanların
kuru göz tedavisindeki rolü henüz araştırılmamıştır. Yakın dönemde yapılan bir
çalışmada, topikal diklofenak sodyumun Sjögren sendromlu olgularda görülen
filamenter keratitte faydalı olduğu ileri sürülmektedir (160).
2.4.5.6.b. Tetrasiklinler
Tetrasiklinlerin hem antibakteriyel hem de anti-inflamatuar özellikleri vardır. Bu ajanlar
kornea epiteli de dahil olmak üzere çeşitli dokularda kollajenaz, fosfolipaz A2 ile MMP
aktivitesini ve IL–1 ile TNF-α üretimini azaltırlar. Tetrasiklinlerin antianjiogenik
etkileri yeni damar oluşumunun eşlik ettiği inflamasyonlarda önemlidir (150). Oral
tetrasiklinler oküler rozasea ve rekürren korneal epitelyal erozyonu olan hastalarda
oküler yüzey semptomlarının azalmasını sağlamaktadır. En iyi tolere edilen tetrasiklin
doksisiklindir, 4 haftaya kadar günde 2 kere 20–50 mg dozunda uygulandığında etkilidir
(7, 161, 162).
2.4.5.6.c Siklosporin
Siklosporin A, T-hücre aktivasyonunu ve inflamatuar sitokin üretimini inhibe eden
fungal (Tolypocladium inflatum ve Beauveria nevus) kaynaklı bir peptittir. Organ ve
doku transplantasyonlarında immünmodülatör olarak kullanılan sistemik siklosporin A
34
son zamanlarda diğer sistemik inflamatuar hastalıkların tedavisinde de kullanılmaktadır.
1980’lerde korneal allogreft reaksiyonunun önlenmesi için araştırılan topikal
siklosporinin emülsiyon formu ancak 2002’nin sonunda inflamasyona bağlı gözyaşı
yetersizliğinin tedavisi için onaylanmıştır (163, 164).
2.4.5.7. Diğer Tedaviler
2.4.5.7.a. Esansiyel yağ asitleri
Esansiyel yağ asitleri teorik olarak kuru gözde iki şekilde faydalıdır: inflamasyonu
azaltarak ve meibomian lipidlerinin bileşimini değiştirerek. Kuru göz için omega–3 ve
omega–3 ile omega–6 yağ asitlerinin karışımını içeren esansiyel yağ asitleri
kullanılabilir. Yapılan çalışmalarda omega-3’ten zengin diyetle beslenme ile kuru göz
riskinin düştüğü gösterilmiştir (155, 165). Omega–3 yağ asitleri bu lipid mediatörlerin
sentezini ve IL–1 ile TNF-α üretimini inhibe etmektedir. Esansiyel yağ asitlerinin
kullanıldığı bir çalışmada oküler irritasyon semptomları ve oküler yüzeyin lissamin
yeşili ile boyanmasında anlamlı düzelme görülmüştür (150).
2.4.5.7.b. Topikal A Vitamini
A vitamini eksikliği kseroftalminin nedeni olarak bilinmekle birlikte çoğu kuru gözlü
olguda A vitamini eksikliği yoktur. Topikal A vitamininin oküler hastalıkların
tedavisindeki yeri tartışmalıdır (155). A vitamininin normal epitelyal büyüme için
gerekli bir faktör olduğu düşünülmektedir ve eksikliği oküler yüzey ve diğer organlarda
kuruma ile sonuçlanabilir. Gözyaşında bulunan retinol, esas olarak gözyaşı bezinden
kaynaklanmaktadır. Kuru gözde gözyaşı bezinin tutulumu oküler yüzeyde retinol
azalmasına ve şiddetli olgularda keratinizasyona sebep olabilir. Topikal A vitamini
deriveleri şiddetli kuru gözlü olgularda görülen skuamöz metaplazi ve keratinizasyonun
geriye döndürülmesinde etkilidir (3).
2.4.5.7.c. Hormon tedavisi
Meibomian bezlerinde östrojen ve androjen reseptörlerinin, gözyaşı bezleri ile kornea
ve konjonktivada androjen reseptörlerinin varlığı gösterilmiştir ve seksüel hormonlarla
kontrol edildiği ispatlanmıştır. Ayrıca normal oküler yüzeyde antiinflamasyonun
oluşturulmasında androjenlerin güçlü rollerinin olduğu düşünülmektedir. Bu ilişki ya
oküler yüzeydeki ya da gözyaşı ve meibomian bezlerdeki değişikliklerle direkt olarak
ilgilidir. Kuru göz hastalığı ile sistemik östrojenler arasında ilişki olduğu ileri
35
sürülmektedir. Meibomian bezlerinde östrojen reseptörü de tespit edilmiştir.
Postmenopozal kadınlarda kuru göz tedavisinde östrojen kullanımının araştırıldığı bir
çalışmada Schirmer testi, GKZ ve Rose Bengal boyanmada iyileşme olduğu izlenmiştir
(3).
Sonuç olarak kuru göz hastalarının tedavisinde klinisyenlerin pratik kararlar
verebilmesini sağlamak için, 2007 yılında DEWS tarafından bir bildiri yayınlanmıştır.
2006 yılında yapılan Delphi paneli temel alınarak hazırlanan bu bildiride kuru göz
şiddetinin derecesine göre tedavi seçenekleri önerilmiştir. Kuru göz derecesine göre
önerilen tedavi seçenekleri Tablo 2.3.’de özetlenmiştir (150).
Tablo 2.3. Kuru göz şiddetinin derecesine göre tedavi seçenekleri (150).
Kuru Göz Derecesi Tedavi Seçenekleri
Derece 1
— Eğitim ve tavsiyeler, çevresel faktörlerin düzenlenmesi
— Kuru göze neden olabilecek sistemik ilaçların kesilmesi
— Suni gözyaşı damla ve jelleri
— Göz kapağı ile ilgili bozuklukların tedavisi
Derece 2
Derece 1’deki tedaviler yeterli olmazsa:
— Anti-inflamatuar ilaçlar (kortikosteroidler, siklosporin)
— Tetrasiklinler (meibomianit ve rozasea için)
— Punktum tıkaçları
— Gözyaşı sekresyonunu uyaran ilaçlar eklenmelidir.
Derece 3
Derece 2’deki tedaviler yeterli olmazsa:
— Otolog serum
— Kontakt lensler
— Kalıcı punktal oklüzyon eklenmelidir.
Derece 4
Derece 3’deki tedaviler yeterli olmazsa:
— Sistemik anti-inflamatuar ilaçlar
— Cerrahi (kapak cerrahisi; tarsorafi; müköz membran, tükrük
bezi,
amniyon zar transplantasyonu) eklenmelidir.
36
3. GEREÇ VE YÖNTEM
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Polikliniği’ne Şubat
2015- Nisan 2015 tarihleri arasında başvuran ve kuru göz teşhisi konulup gönüllü olan,
tedavi uygulanmaya başlanacak 10 hasta bireyin 20 gözü kuru göz hasta grubu; bu
tarihler arasında başvuran sağlıklı ve gönüllü olan 10 sağlıklı bireyin 20 gözü kontrol
grubu oluşturmak üzere toplamda 20 bireyin 40 gözünün ileriye dönük (prospektif),
randomize ve çift kör olarak çalışmaya alınması planlandı.
Bu prospektif çalışma için, Erciyes Üniversitesi Klinik Araştırmaları Etik Kurulu
tarafından onay alındı (Etik kurul onay no-tarih: 2014/537-14.10.2014).
Hasta ve yakınları bilgilendirilerek tedavi için düzenlenmiş bilgilendirilmiş gönüllü olur
formu üzerinden yazılı onayları alındı.
Çalışmaya alınan tüm gönüllülere tedavi öncesi en iyi düzeltilmiş görme keskinliği
(EİDGK) ölçümü (Snellen eşeli ile), biyomikroskopik ve oftalmoskopik muayeneyi
içeren genel oftalmolojik muayenenin yanı sıra; gözyaşı osmolaritesi ölçümü, Schirmer
I testi, gözyaşı kırılma zamanı ölçümü, OSDI anketi ve OSDI anketinin ilk beş sorusunu
içeren kuru göz anketi uygulandı.
Çalışmaya daha önce suni gözyaşı damlası kullanmayanlar dahil edildi. Bu çalışma için
gönüllü olup, çalışmanın kriterlerine uyan ve 28 günlük tedaviyi uygulama sonrası
kontrollerine gelen hastalar çalışmaya alındı.
Oküler cerrahi ya da travma öyküsü, akut ya da kronik oküler enfeksiyonu, akut ya da
kronik oküler enfeksiyonu, uygulanan gözyaşı fonksiyon testlerini etkileyebileceği
düşünülen kapak veya kirpik deformitesi gibi hastalığı olan ve benzer şekilde diyabetes
37
mellitus, hipertansiyon, kronik böbrek yetmezliği vb. sistemik hastalığı olan olgular,
antihipertansif,
diüretik,
antikolinerjik,
antimuskarinik,
antiaritmik,
nonsteroid
antiinflamatuar ilaçlar, antihistaminik, antidepresan ve MAO inhibitörleri, oral
kontraseptif gibi sistemik ilaç kullananlar, gebe ve emziren olgular, kuru göz sendromu
veya eşlik eden diğer oftalmolojik hastalıklar nedeniyle topikal tedavi kullanmakta olan
olgular, kontakt lens kullanan olgular çalışmaya dahil edilmedi.
Çalışmaya alınan 10 hastanın 5’i kadın, 5’i erkekti. Çalışmaya alınan sağlıklı bireyler
kontrol grubunu oluşturdu. Kontrol gubuna alınan 10 olgunun da 5’ i kadın ve 5’i
erkekti. Hastalar ve kontrol grubu yaş ve cinsiyet dağılımı açısından normal
dağılımlıydı.
Çalışmaya alınan bireylerden kuru göz semptom ve bulgularına sahip olup her iki gözün
gözyaşı osmolarite değeri 312 mOsm/L ve üzeri olanlar hasta gruba, sağlıklı olup
gözyaşı osmolaritesi 312 mOsm/L’ nin aşağısında olanlar ise kontrol grubuna dahil
edildi. Tüm bireylerin sağ gözüne sodyum hyalüronat (Artelac TM Advanced) göz
damlası günde beş defa birer damla, sol gözüne sodyum karboksimetilsellüloz (Optive®
UD) göz damlası günde beş defa birer damla kullanmak üzere çalışmaya 20 birey alındı.
Sodyum Hyalüronat (ArtelacTM Advanced)
Mukopolisakkarid yapısında ve visközdür. Hipo-osmolar bir maddedir. Kornea
iyileşmesinde faydalı bir bileşiktir. Oküler yüzeyde uzun süre kalmaktadır (151).
ArtelacTM Advanced(Bausch & Lomb Laboratuarları, Berlin, Almanya) suni gözyaşı
damlası içerisinde %0.2 oranında sodyum hyalüronat ve yardımcı maddeler içerir.
Prezervan madde içermez. 0,5 ml solüsyon içeren tek dozluk kullan at şeklinde
flakonlar halindedir (166).
Şekil 3.1. Sodyum Hyalüronat (ArtelacTM Advanced)
38
Sodyum Karboksimetilsellüloz (Optive® UD)
Sodyum karboksimetilsellüloz viskoelastik özelliğe sahip polisakkariddir. Sellüloz
esterleri içinde en sık kullanılanı karboksimetilselülozdur. Gözyaşının viskozitesini
arttırırlar. Oküler yüzeyde kalma süresi uzundur. Göz kırpma ile viskozite etkilenmez
(151). Optive® UD göz damlası (Allergan İlaçları, Co. Mayo, İrlanda) içerisinde
sodyum karboksimetilsellüloz, gliserin, levokarnitin ve eritritol bulunur. 0,4 ml
solüsyon içeren tek dozluk flakonlar halinde, prezervan içermeyen, steril, osmoprotektif
bir çözeltidir (167).
Şekil 3.2. Sodyum Karboksimetilsellüloz (Optive® UD)
Çalışmaya katılan tüm bireylerin muayeneye başlanmadan önce ayrıntılı oküler
anamnezleri alındı, gözde sübjektif yakınmalar oküler yüzey hastalık indeksi (OSDI)
skorlaması ile sorgulandı. OSDI anketinin ilk 5 sorusundan oluşan kuru göz anketi her
iki göz için de ayrı ayrı tekrar sorgulandı. Çalışmaya dahil edilen olguların 29. gün
takibinde yapılan OSDI anketi ve Schirmer I testi (topikal anestezili) bazal ölçüm
değerleriyle karşılaştırıldı. Olguların ilk uygulamadan sonra 90. dakika ve 4 haftalık
tedavi sonrası 29. günde kontrollerinde gözyaşı kırılma zamanı, gözyaşı osmolaritesi
ölçümleri (TearLab osmolarite ölçüm cihazı ile) tedavi öncesi değerlerle karşılaştırıldı
ve kayıt altına alındı. İstatistiksel açıdan tedavi öncesi, tedavi sonrası kısa ve uzun
dönem sonuçları, grup içi ve gruplar arası karşılaştırmalı şekilde değerlendirmeye tabi
tutuldu. Çalışmaya alınan olguların her birinin ölçümleri günün aynı saatinde aynı
koşullar altında alındı. Çalışmaya alınan kadınların hepsi reprodüktif dönemdeydi,
çalışmaya başlanma günü kadın bireylerin tahmini folliküler fazının 3. günü olarak
belirlendi. Tüm ölçümler aynı klinisyen tarafından yapılarak kayıt altına alındı.
Çalışmada çalışmaya alınan bireylerin ve ölçümü yapan klinisyenin, hangi göze hangi
ilacın verildiği hakkında herhangi bir bilgisi yoktu (Şekil 3.3.).
39
Şekil 3.3. Çalışma gruplarına ilaçların veriliş şekli
Çalışmada OSDI’ye göre evrelendirme yapılmamış olup, tedaviden etkilenme ve diğer
testlerle karsılaştırma amaçlanmıştır.
Tablo 3.1. OSDI anketi
Geçen hafta boyunca aşağıdakilerden herhangi birini yaşadınız mı?
Her
zaman
Sıklıkla
Ara
sıra
Nadiren
(3)
(2)
(1)
Hiçbir
zaman
1- Gözlerde ışığa hassasiyet
2- Gözlerde batma hissi
3- Gözlerde ağrı ya da
yanma
4- Bulanık görme
5- Az görme
(4)
(0)
1-5 nolu sorulara verilen cevapların toplamı: (A)
40
Geçen hafta boyunca gözünüzdeki problemler aşağıdaki aktivitenizi engelledi mi?
Her
zaman
Sıklıkla
Ara
Sıra
Nadiren
Hiçbir
zaman
6- Uzun süreli
N/A
okuma
7- Gece araba
N/A
kullanma
8-Bilgisayarda
N/A
çalışma
9- Televizyon
N/A
izleme
(4)
(3)
(2)
(1)
(0)
N/A: Herhangi bir gözlem olmadığında işaretlenmelidir.
6–9 nolu sorulara verilen cevapların toplamı: (B)
Geçen hafta boyunca aşağıdaki durumlarda gözünüzde rahatsızlık hissettiniz mi?
Her
Sıklıkla
Ara
Nadiren
Sıra
zaman
Hiçbir
zaman
10- Rüzgârda
N/A
11- Düşük nemli
N/A
(çok
kuru) yerlerde
12-
Klimalı
N/A
yerlerde
(4)
(3)
(2)
(1)
(0)
N/A: Herhangi bir gözlem olmadığında işaretlenmelidir.
41
10–12 nolu sorulara verilen cevapların toplamı: (C)
A+B+C=D
Cevaplanan soru sayısı = E
( N/A olarak cevaplanan sorular eklenmeyecek)
OSDI = (D X 25) / E
OSDI anketi dışında çalışma grubuna 2 ayrı anket daha uygulandı. Bu anketlerden biri
OSDI anketinin ilk 5 sorusunu içeren sorulardan oluşuyordu. Bu kuru göz anketini
uygulamamızın nedeni OSDI anketinin tüm sorularının sonucunda alınan skor ile
gözleri sağ göz ve sol göz olarak ayrı ayrı değerlendiremediğimiz için, tedavi öncesi ve
tedavi sonrası 29. günde kronik etkiyi hastaların sübjektif yakınmaları üzerine her bir
ilaç ne düzeyde etki ettiğini anlamak için bu test tedavi öncesi ve sonrası her iki göz için
ayrı ayrı uygulandı.
Tablo 3.2. Kuru göz anketi (sağ ve sol göz için ayrı ayrı uygulandı)
Geçen hafta boyunca aşağıdakilerden herhangi birini yaşadınız mı?
Sıklıkla Ara
Sıra
Her
zaman
Nadiren Hiçbir
zaman
1Gözlerde ışığa
hassasiyet
2-
Gözlerde batma hissi
3Gözlerde ağrı ya da
yanma
4-
Bulanık görme
5-
Az görme
(4)
(3)
(2)
(1)
(0)
1-5 nolu sorulara verilen cevapların toplamı = (A)
Cevaplanan soru sayısı = B
Anket Sonuç Skoru = (A X 25) / B
42
Uygulanan bir diğer anket ise tedavi sonrası 29. günde her iki göz için de ayrı ayrı
uyguladığımız ilacın kullanımına ilişkin kendi düzenlediğimiz sorulardan oluşan 4 soru
içeren ilaç kullanım anketidir. Bu anket Tablo 3.3.’de gösterilmiştir.
Tablo 3.3. İlacın Kullanım Anketi
Her
Zaman
Sıklıkla
Ara
Sıra
Nadiren
Hiçbir
zaman
1- İlacı gözünüze
damlatırken zorluk
yaşadınız mı?
2- Göz damlasını
damlattıktan sonra kirpik
diplerinizde kepeklenme
oldu mu ?
3- Kirpik diplerinizde
kepeklenme olduysa, bu
durum sizi rahatsız etti mi
?
N/A
(4)
(3)
(2)
(1)
(0)
1-3 nolu sorulara verilen cevapların toplamı = (A)
N/A: Herhangi bir gözlem olmadığında işaretlenmelidir.
Her
zaman
Sıklıkla Ara
Sıra
Nadiren Hiçbir
zaman
4- Göz damlasını tek göze günlük
5 defa birer
damla uygularken 1 adet göz
damlası flakonu miktar olarak
yeterli oldu mu ?
(0)
(1)
(2)
(3)
(4)
4 nolu soruya verilen cevap toplamı = (B)
A+B= C
Cevaplanan soru sayısı = (D)
( N/A olarak cevaplanan sorular eklenmeyecek)
İlaç Kullanımına ilişkin anketin skoru= (CX25)/ D
43
Schirmer testi için topikal anestezik (%0,5 proparacaine hydrochloride) damlatıldıktan
sonra alt forniksler kurulandı. Standart Schirmer filtre kağıdının (Clement clarke
international) 5 mm’lik kısmı katlanarak alt göz kapağının 1/3 dış ve 1/3 orta kısmının
birleştiği yere gelecek şekilde alt fornikse yerleştirildi ve 5 dakika beklendi. Bu arada
hastalardan gözlerini açık tutmaları istendi ancak gerektiğinde gözlerini kırpabilecekleri
söylendi. Kapak kenarından itibaren ıslanan kısım mm olarak ölçüldü.
Şekil 3. 4. Klinik olarak Schirmer testinin uygulanışı
Gözyaşı kırılma zamanı için, standart 1 mg sodyum floresein içeren (Fluorets, Smith
Nephew) kâğıt şeritler kullanıldı. Hafifçe nemlendirilen kâğıt şeritler alt palpebral
konjonktivaya dokundurularak kornea ve konjonktiva boyandı. Hastadan gözünü birkaç
kez açıp kapaması istenerek floreseinin gözyaşı film tabakasına düzgün bir şekilde
yayılması sağlandı. Biyomikroskobun kobalt mavisi filtreli geniş ışık huzmesi altında
hastadan gözlerini kırpmadan karşıya bakması istendi. Son göz kırpmadan sonra
gözyaşı filminin ilk kırıldığı süre belirlendi. Bu ölçüm üç kez tekrar edilerek ortalama
değer kaydedildi.
TearLab™ Osmolarite Sistemi
TearLab Osmoarite Sistemi non invaziv ölçüm için tasarlanmıştır. Gözyaşı toplama ve
test etmede ilk çipi içinde olan laboratuvar cihazıdır. 50 nanolitre ölçüm için yeterlidir
ve oldukça güvenilir bir test yöntemidir. Pahalı olmayan cihazda; karmaşıklık çipe
aktarılmıştır. Örnekten sonuç almak için sadece saniyeler yeterlidir (en fazla 30 sn ).
Basit iş akışı sağlar; var olan kliniğin rutinine kolayca entegre edilebilir. Kapsamlı
patent portföyü mevcuttur (FDA (510 k)). Tek kullanımlık, polikarbonat (25mm x
12mm x 1mm’lik) mikroçipe oturtulmuş (75μm x 300 μm x 5mm’lik) sigmoidal kanal
44
yapısı içermektedir. Basit kapiller akım ile 50 nL’lik gözyaşını içine almakta ve kanal
içi altın elektrot elektriksel impedans ölçümünü gerçeklestirmektedir. Mikroçipin
ucundan yaklaşık 5mm’de görülebilen ve küçük mikrosirkülasyonu olan bir açıklığı
mevcuttur (192).
Oküler yüzey hastalıklarından biri olan kuru göz hastalığı çok yaygın görülmektedir ve
sıklıkla; (Schirmer 5mm<) yapımın azlığı, ancak (TBUT>20sn.gibi) stabil gözyaşı
filmine sahip olmak gibi çelişkilerle karakterizedir. Bu çelişkiyi düzeltmek hiç de
önemsiz değildir, çünkü:
1. Bildiğimiz testler önemli analitik çesitliliğe sahiptir ve matematiksel olarak formüle
edilememektedir.
2. DEWS-2007 çalışmasında da ortaya koyulduğu gibi her bir testin önemi henüz tam
manasıyla ortaya koyulamamıştır.
3. Testler hastalığın alt tiplerini ve şiddetini belirlemede yetersiz kalmaktadır, yani
hastalık çesitliliği de olabildiğince fazladır (168).
TearLab Osmolarite Sisteminin amacı kuru göz hastalığı şüphesi olan hastalarda diğer
klinik ölçüm yöntemlerle birlikte hastalığı teşhis etmeye yardım için, insan
gözyaşlarının osmolaritesini ölçmektir (69, 169).
Şekil 3.5. TearLab Osmolarite Sistemi
45
Şekil 3.6. TearLab Osmolarite Sistemi Test Kartları
Anormal gözyaşı osmolaritesi homeostaz osmoregülasyonunun bozulmasıdır ve oküler
yüzey hastalığının temel bir özelliğidir. Kontrol edilmediği zaman hiperosmolar
gözyaşları konjonktiva ve korneada hastalığın sonraki evrelerinde önemli hasarlara yol
açar. Aşağıdaki tablo şüphelenilen hastaların TearLab osmolarite test sonuçlarını
yorumlamaya bir kılavuz olması için verilmiştir (Tablo3.4.).
Tablo 3.4. TearLab osmolaritesinde sınır değer ve uygulama şeması
Oküler Yüzey Hastalığından Şüphelenilen Hasta
TearLab Osmolarite
Uygulanacak Eylem
Test Sonucu
İki gözden birinde
Hiperosmolaritenin sebebini
> 316 mOsms/L
(ör. aköz eksikliği veya
buharlasma) bulup buna göre
tedavi etmek.
Her iki gözde de ≥ 316 mOsm/L
Diğer patolojileri veya diğer
klinik belirleme yöntemlerini
gözden geçirin
Sadece birkaç saniye (en fazla 30 sn) inferolateral gözyaşı menisküsünden elde edilen
50 ng’lık örnek hacmi yeterli gelmektedir. Bu durum ölçüm için yeterli miktarın altında
salınım mevcut olan hastalıklarda da kolay ölçüm rahatlığı sağlamaktadır.
46
Kuru göz sendromu alt türlerini tanımlamada yardımcı olacak başka testler varsa da,
osmolarite küresel bir test ve aköz eksikliği ile buharlaşan durumları belirlemede temel
bir biyolojik gösterge olarak tasarlanmıştır.
Mevcut TearLab cihazı ile; normal hasta ve kuru göz hastasına üç gün boyunca 15
dakika aralıklarla birbiri ardına yapılan üç osmolarite ölçüm değerleri karşılaştırılmıştır.
Oküler yüzey hastalığında osmolaritede, gün içi büyük değişiklikler görülürken, normal
hasta grubunda daha kararlı olmakla birlikte yine de değişiklikler görülmektedir.
Ayrıca; osmolaritede sağ ve sol göz arasındaki ve/veya günden güne büyük
değişmelerin gözyaşı tabakasında kırılma ve bozukluğun bir belirtisi olduğu ifade
edilmektedir (170). Bu nedenle osmolarite ölçümleri çalışma gruplarına günün aynı
saatinde ve aynı mekansal şartlarda uygulamaya özen gösterilmiştir.
Tüm katılımcıların her iki gözünün gözyaşı osmolarite ölçümleri, bir okuyucu ana
gövde, prob ve probun ucuna takılan tek kullanımlık kartuşlardan oluşan TearLab
osmolarite cihazı (TearLab Corporation, San Diego, CA, USA) ile yapıldı. Gözyaşı
sıvısı, alt göz kapağının lateral kısmındaki gözyaşı menisküsüne, prob ucundaki
mikroçip özellikteki kartuş dokundurularak toplandı (Şekil 3.7.). Prob, cihazın
gövdesine yerleştirilerek gözyaşı osmolarite değeri cihazın ekranından okundu (Şekil
3.8.). TearLab Osmolarite sistemi ile çalışmaya alınan bireylerin her bir gözü için ayrı
ayrı tedavi öncesi, suni gözyaşı preparatları uygulandıktan sonra 90. dakikada ve 29.
gün sonrasında gözyaşı osmolaritesi ölçüldü. Çalışmaya başlamadan önce TearLab
Osmolarite Sistemi elektronik kontrol kartları yardımıyla kalibre edildi (Şekil 3.9.).
Şekil 3.7. TearLab sisteminin hasta üzerinde klinik uygulanışı
47
Şekil 3.8. TearLab Sisteminin hastaya uygulandıktan sonraki ölçüm değerleri
Şekil 3.9. TearLab Sisteminin kalibrasyon için kullanılan kontrol kartları
3.1. İSTATİSTİKSEL ANALİZ
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için veriler %95
güven aralığında IBM SPSS Stattistic 20 (IBM, New York, ABD) paket programı
kullanılarak değerlendirildi. Normal dağılım testi olarak Kruskal Wallis uygulandı.
İstatistiksel analiz için normal dağılıma uyan verilere sahip grupların karşılatırılmasında
parametrik testler kullanılırken, uymayan verilere sahip grupların karşılaştırılmasında
nonparametrik muadilleri kullanılmıştır. p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul
edildi.
48
4. BULGULAR
Şubat 2015- Nisan 2015 tarihleri arasında başvuran, kuru göz teşhisi konulup gözyaşı
osmolarite değeri ≥312 mOsm/L olup gönüllü olan 10 hastanın 20 gözü ve sağlıklı olup
gözyaşı osmolarite değeri <312 mOsm/L olan gönüllü 10 bireyin 20 gözü tedavi
öncesinde ve tedaviye başladıktan 90. dakika ve 29. gün sonunda düzenli gözyaşı
fonksiyon testleri ölçüldü. Toplamda 20 kişinin 40 gözü çalışmaya dahil edildi.
Olguların bir gözüne sodyum hyalüronik asit (Artelac
sodyum karboksimetilsellüloz (Optive
®
TM
Advanced), diğer gözüne
UD) tedavisi başlanması planlandı. Tedavi
öncesi ve tedaviden sonra 90. dakika ve 29. günde; gözyaşı osmolarite değeri, gözyaşı
kırılma zamanı değerlendirmeleri karşılaştırmaya tabi tutuldu. Tedavi öncesi ve
tedaviden sonra 29. günde olguların OSDI skoru, kuru göz anketi ve Schirmer testi
değerleri karşılaştırmaya tabi tutuldu. Bu tedavi sonrası 29. günde hastalara ilaç
kullanım anketi uygulandı.
4.1. Suni Gözyaşı Tedavisi Öncesi ve Sonrasındaki OSDI Skoru Sonuçları
Bu skorun istatistiksel analizi için Paired T Testi uygulandı. Kontrol grubunda tedavi
öncesinde OSDI skoru ortalaması 38,94±24,57 (2,08-64,28); tedavi sonrası 29. günde
OSDI skoru ortalama 23,03±15,11 (2,08-45) idi. Tedavi öncesi OSDI skoru ile tedavi
sonrası 29. gündeki skor arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık vardı ( p= 0,010).
Tedavi ile OSDI skorunun düzeldiği gözlendi.
Hasta grubunda tedavi öncesinde OSDI skorunun ortalaması 44,22±30,33 (2,08-94,4);
tedavi sonrası 29. günde OSDI skoru ortalama 23,66±16,31 (0-54,16) idi. Tedavi öncesi
OSDI skoru ile tedavi sonrası 29. gündeki skor arasındaki fark istatistiksel olarak
anlamlıydı ( p= 0,011)
49
Sonuç olarak hem hasta hem de kontrol grubunda tedavi sonrası kronik dönemde OSDI
skorlarında anlamlı düzelme meydana gelmiştir. OSDI skorlarının tedavi öncesi ve
tedavi sonrasındaki değerlerinin karşılaştırması Şekil 4.1.’de verilmiştir.
Şekil 4.1. OSDI skorlarının hasta ve kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedavi sonrası
29. günde karşılaştırılması (Hata Çubukları: Ortalama ± Standart Sapma )
4.2. Suni Gözyaşı Tedavisi Öncesi ve Sonrasındaki Osmolarite Sonuçları
Osmolarite değişimlerini istatistiksel olarak değerlendirmek amacıyla tekrarlayan
ölçümlerde iki yönlü ANOVA testi uygulandı, anlamlı farklılığın gözlendiği
durumlarda ise Fisher LSD testi uygulandı.
Kontrol grubunda tedavi öncesi osmolarite değeri hyalüronik asit kullanan gözlerde
ortalama 300,30±5,51 (294-308) mOsm/L olup karboksimetilsellüloz kullanan gözlerde
ise ortalama 296,80±12,32 (275-310) mOsm/L’dir. Tedavi sonrası 90. dakikadaki (kısa
dönemde) osmolarite değeri hyalüronik asit kullanan gözlerde ortalama 299,90±14,05
(275-328) mOsm/L olup karboksimetilsellüloz kullanan gözlerde ise ortalama
308,80±25,45 (275-362) mOsm/L’dir. Tedavi sonrası 29. günde (uzun dönemde)
osmolarite değeri hyalüronik asit kullanan gözlerde ortalama 311,10±18,18 (290-352)
mOsm/L olup karboksimetilsellüloz kullananlarda ise ortalama 306,90±12,67 (287-324)
mOsm/L’dir (Şekil 4.2. ve Şekil 4.3.).
Kontrol grubunda tedavi sonrasında (kısa ve uzun dönemde) iki ilaç (sodyum
hyalüronat ve sodyum karboksimetilsellüloz) arasında istatistiksel açıdan anlamlı
farklılık olmadığı tesbit edildi (p= 0,928). Ayrıca tedavi öncesi ve tedavi sonrasındaki
50
kısa ve uzun dönem sonuçlara bakıldığında sağlıklı bireylerde tedaviye yanıtın anlamlı
olmadığı izlendi (p=0,055).
Şekil 4.2. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedavi sonrası 90. dakika ve 29. gün iki
ayrı grup arası osmolarite değerlerinin karşılaştırması (Hata
Çubukları=Ortalama±Standart Sapma)
Şekil 4.3. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedavi sonrası 90. dakika ve 29. gün iki
ayrı grup arası osmolarite değerlerinin karşılaştırması (Hata
Çubukları=Ortalama±Standart Sapma)
Hasta grupta tedavi öncesi osmolarite hyalüronik asit kullanan gözlerde ortalama
317,40±5,02 (312-333) mOsm/L olup karboksimetilsellüloz kullananlarda ise ortalama
331,70±21,89 (312-366) mOsm/L’dir. Tedavi sonrası 90. dakikadaki (kısa dönemde)
osmolarite değeri hyalüronik asit kullanan gözlerde ortalama 305,40±17,85 (275-323)
51
mOsm/L olup karboksimetilsellüloz kullanan gözlerde ise ortalama 311,90±16,71 (275333) mOsm/L’dir. Tedavi sonrası 29. günde (uzun dönemde) osmolarite değeri
hyalüronik asit kullanan gözlerde ortalama 309,40±19,97 (275-347) mOsm/L olup
karboksimetilsellüloz kullanan gözlerde ise ortalama 315,60±27,72 (275-380)
mOsm/L’dir (Şekil 4.4. ve Şekil 4.5.).
Hasta grupta tedavi sonrasında (kısa ve uzun dönemde) iki ilaç (sodyum hyalüronat ve
sodyum karboksimetilsellüloz ) arasında istatistiksel açıdan anlamlı farklılık olmadığı
tesbit edildi (p= 0,059). Ayrıca tedavi öncesi ve tedavi sonrasındaki kısa dönemde (90.
dakika) kuru göz sendromu olan bireylerde tedaviye yanıtın istatistiksel açıdan anlamlı
olduğu (p= 0,049) ve uzun dönem sonuçlara bakıldığında tedavi öncesi ve tedaviden
sonraki 29. günde hasta grupta tedaviye yanıtın istatistiksel açıdan anlamlı olduğu
izlendi (p=0,031). Sonuç olarak hasta grupta suni gözyaşı tedavisi sonrası akut ve
kronik dönemde osmolarite açısından anlamlı azalma saptanırken, sodyum hyalüronat
ile karboksimetilsellüloz tedavisi arasında anlamlı bir istatistiksel fark yoktur, her ikisi
de tedavide osmolarite üzerine olumlu yönde etkili olduğu izlenmiştir.
Şekil 4.4. Hasta grupta tedavi öncesi ve tedavi sonrası 90. dakika ve 29. gün iki ayrı
grup arası osmolarite değerlerinin karşılaştırması (Hata Çubukları= Ortalama±Standart
Sapma)
52
Şekil 4.5. Hasta grupta tedavi öncesi ve tedavi sonrası 90. dakika ve 29. gün iki ayrı
grup arası osmolarite değerlerinin karşılaştırması (Hata Çubukları= Ortalama±Standart
Sapma)
4.3. Suni Gözyaşı Tedavisi Öncesi ve Sonrasındaki Diğer Gözyaşı Fonksiyonu
Değerlendirme Testi Sonuçları
Gözyaşı kırılma zamanı, Schirmer-1 testi, kuru göz değerlendirme anketi skor
değerlerinin değişimini istatistiksel analiz için tekrarlayan ölçümlerde iki yönlü
ANOVA testi uygulandı; ayrıca anlamlı farklılık bulunması halinde Fisher LSD testi
uygulandı. İlaç kullanımına ilişkin yapılan ankette istatistiksel analiz amacıyla Paired T
testi uygulandı.
Gözyaşı Kırılma Zamanı
Kontrol grubunda tedavi öncesi gözyaşı kırılma zamanı (GKZ) değeri hyalüronik asit
kullanan gözlerde ortalama 9,6±5,94 (1-17) sn olup; tedavi sonrası 90. dakikadaki (kısa
dönemde) 17,2±11,93 (3-39) sn, 29. günde (uzun dönemde) 15 ±9,30 (3-33)sn’dir.
Karboksimetilsellüloz kullanan gözlerde ise tedavi öncesi gözyaşı kırılma zamanı
(GKZ) değeri 10±6,27 (1-18) sn olup; tedavi sonrası 90. dakikadaki (kısa dönemde)
14,2±11,05 (3-38) sn, 29. günde (uzun dönemde) 17,5±12,78 (5-45) sn’dir (Şekil 4.6.).
Kontrol grubunda iki ilaç grubu arasında GKZ’nin tedaviye yanıtı açısından
değerlendirilmesinde 90. dakika ve 29. günde istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (p=
0,974); ancak zamanlar arasında tedaviye istatistiksel açıdan fark olup (p= 0,015), GKZ
53
açısından tedavi sonrasında 90. dakikada tedaviye anlamlı farklılık vardır (p= 0,017),
tedavi sonrası 29. günde de anlamlı farklılık vardır (p= 0,032).
Şekil 4.6. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedaviden sonraki 90. dakika ve 29. gün
GKZ değişimi (Hata Çubukları=Ortalama±Standart Sapma)
Hasta grupta tedavi öncesi gözyaşı kırılma zamanı (GKZ) değeri hyalüronik asit
kullanan gözlerde ortalama 5,5±2, (3-9) sn olup; tedavi sonrası 90. dakikadaki (kısa
dönemde) 8,5±3,74 (3-17) sn, 29. günde (uzun dönemde) 14,9±8,64 (4-28) sn’dir.
Karboksimetilsellüloz kullanan gözlerde ise GKZ değeri ortalama 5,3±2,26 (1-9) sn
olup; tedavi sonrası 90. dakikadaki (kısa dönemde) 6,4±3,43 (3-14) sn, 29. günde (uzun
dönemde) 14,1±8,14 (7-32) sn’dir (Şekil 4.7.).
Hasta grupta tedavi sonrasında GKZ’nında kısa ve uzun dönemde ilaçlar arasında
istatistiksel analiz sonucunda anlamlı bir fark olmadığı gözlenmiştir (p=0,388); ancak
tedavi öncesi ve tedavi sonrası GKZ değerleri karşılaştırıldığında 90. Dakika ve 29.
günde istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu tesbit edilmiştir (sırasıyla; p= 0,008, p=
0,003).
Özetle; her iki ajan hasta ve kontrol grubunda uygulama sonrasında GKZ üzerinde
anlamlı iyileşme sağlarken iki ilaç arasında anlamlı fark yoktur.
54
Şekil 4.7. Hasta grupta tedavi öncesi ve tedaviden sonraki 90. dakika ve 29. gün GKZ
değişimi(Hata Çubukları=Ortalama±Standart Sapma)
Schirmer Testi
Kontrol grubunda hyalüronik asit kullananlarda tedavi öncesi Schirmer-1 testi
ortalaması 14,30±7,66 (3-29) mm, tedavi sonrası 15,60±11,08 (2-35) mm idi.
Karboksimetilsellüloz kullananlarda tedavi öncesi Schirmer-1 testi ortalaması
17,00±8,62 (4-31) mm, tedavi sonrası 15,40±11,63 (3-35) mm idi (Şekil 4.8.).
Kontrol grubunda tedavi öncesi ölçülen Schirmer-1 testi ile tedavi sonrası 29. günde
ölçülen değerler karşılaştırıldığında ilaçlar arasında istatistiksel olarak fark olmadığı
gözlenmiştir (p= 0,289); tedavi öncesi ve tedavi sonrası 29. günde Schirmer-1 testi
değerleri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı saptanmıştır (p=
0,957).
Şekil 4.8. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve tedaviden sonraki 29. gün Schirmer-1
testinin iki grup arası karşılaştırması (Hata Çubukları=Ortalama±Standart Sapma)
55
Hasta grupta hyalüronik asit kullananlarda tedavi öncesi Schirmer-1 testi ortalaması
12,20±9,70 (4-34) mm, tedavi sonrası 13,30±8,92 (4-32) mm idi. Kuru göz sendromu
olan bireylerde karboksimetilsellüloz kullananlarda tedavi öncesi Schirmer-1 testi
ortalaması 11,10±9,10 (4-30) mm, tedavi sonrası 17,20±7,98 (6-30) mm idi (Şekil 4.9).
Hasta grupta tedavi öncesi ölçülen Schirmer-1 testi ile tedavi sonrası 29. günde ölçülen
değerler karşılaştırıldığında iki ilaç arasında istatistiksel olarak fark olmayıp (p =0,337),
tedaviye yanıt açısından da istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı gözlenmiştir
(p=0,141 ).
Şekil 4.9. Hasta grupta tedavi öncesi ve tedaviden sonraki 29. gün Schirmer-1 testi iki
grup arası karşılaştırması (Hata Çubukları=Ortalama±Standart Sapma)
Kuru Göz Anketi
Kontrol grubunda hyalüronik asit kullananlarda tedavi öncesi OSDI skorunun ilk 5
sorusundan oluşan kuru gözle ilgili anketin skorunun ortalaması 50±24,49 (5-80), tedavi
sonrası 29. günde 24±16,63 (0-50) idi. Karboksimetilsellüloz kullananlarda tedavi
öncesi kuru göz anketi skoru ortalaması 45±26,66 (5-80) mm, tedavi sonrası 29. günde
28,5±14,72 (5-45) mm idi (Şekil 4.10.).
Kontrol grubunda tedavi öncesi ölçülen OSDI skorunun ilk 5 sorusundan oluşan kuru
göz anketi skoru ile tedavi sonrası 29. günde ölçülen değerler karşılaştırıldığında
tedaviye yanıt istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,006). İki ilaç arasındaki fark
istatistiksel açıdan anlamlı değildi (p= 0,930).
56
Şekil 4.10. Kontrol grubunda tedavi öncesi ve sonrasındaki 29. günde iki ilaç grupları
arası kuru göz anketi değerlerinin karşılaştırması (Hata Çubukları=Ortalama±Standart
Sapma)
Hasta grupta hyalüronik asit kullananlarda tedavi öncesi OSDI skorunun ilk 5
sorusundan oluşan kuru göz anketi skoru ortalaması 44±29,23 (5-90), tedavi sonrası 29.
günde 27±24,28 (0-80) idi. Karboksimetilsellüloz kullananlarda tedavi öncesi kuru göz
anketi skoru ortalaması 44±29,04 (0-90), tedavi sonrası 29. günde 26±16,96 (0-50) idi
(Şekil 4.11.). Hasta grupta tedavi öncesi ölçülen OSDI skorunun ilk 5 sorusundan
oluşan kuru göz anketi skoru ile tedavi sonrası 29. günde ölçülen değerler
karşılaştırıldığında tedaviye yanıt istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,020). İki ilaç
arasındaki fark istatistiksel açıdan anlamlı değildi (p= 0,850).
Şekil 4.11. Hasta grupta tedavi öncesi ve sonrasındaki 29. günde iki ilaç grupları arası
kuru göz anketi değerlerinin karşılaştırması (Hata Çubukları=Ortalama±Standart
Sapma)
İlaç Kullanım Anketi
Dört haftalık tedavi sonrasında ilacın kullanımında konfora yönelik yapılan anketin
skoru kontrol grubunda hyalüronik asit kullananlarda ortalama 7,70±4,99 (0-16,6) iken;
57
karboksimetilsellüloz kullananlarda ortalama 36,45± 26,02 (6,25-66,66) idi (Şekil
4.12.).
Konrol grubunda tedavi sonrası ilaç kullanımında konfora yönelik ankette iki ilaç
arasında fark izlenmiştir (p= 0,006). Bu ankete göre ArtelacTM Advanced, Optive® UD
göz damlasından daha üstün olduğu bulunmuştur.
Şekil 4.12. Kontrol grubunda iki ilacın karşılaştırmalı ilaç kullanım anketi skoru (Hata
Çubukları = Ortalama±Standart Sapma)
Hasta grupta hyalüronik asit kullananlarda ortalama 10,83±17,14 (0-50) iken;
karboksimetilsellüloz kullananlarda ortalama 36,45± 27,04 (8,33-93,75) idi (Şekil
4.13.).
Hasta grupta tedavi sonrası ilaç kullanım konforuna yönelik ankette iki ilaç arasında
fark izlenmiştir (p= 0,004) Bu ankete göre sodyum hyalüronat karboksimetilsellülozdan
daha üstün olduğu bulunmuştur.
50
İlaç Kullanım Anketi Skoru
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
hya l üroni k a s i t
ka rboks i metil s el l ül oz
Şekil 4.13. Hasta grupta iki ilacın karşılaştırmalı ilaç kullanım anketi skoru (Hata
Çubukları = Ortalama±Standart Sapma)
58
5. TARTIŞMA
Kuru göz, dünyada milyonlarca insanı etkileyen yaygın bir hastalık olmakla birlikte
prevelansının erişkinlerde %10- 20 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Kadınlarda ve
ilerleyen yaşla birlikte daha sık görülmektedir (171). Kuru göz sendromu, gözyaşı
yetersizliği ve aşırı gözyaşı buharlaşmasına bağlı olarak gelişen gözyaşı filmi
bozukluğu olarak tanımlanmıştır. Kuru gözde görülen gözyaşı filmi değişiklikleri;
gözyaşı miktarında azalma, ozmolaritede artma, inflamasyon lehine sitokin dengesinde
değişme ve matriks metalloproteinazlarında artmadır. Sağlıklı olmayan gözyaşı,
patolojik oküler yüzey değişikliklerini uyarır. Bunun neticesinde, oküler yüzey boyanır,
gözyaşı miktarı daha da azalır ve kuru gözün tipik rahatsızlık semptomları oluşur (172).
Kuru göz sendromunun patogenezi, sınıflandırması ve özellikleri çok iyi bilinmesine
rağmen, hangi yöntemin tanıyı koymada yeterli spesifite ve sensitiviteye sahip,
tekrarlanılabilir, kolay ve objektif yöntem olduğu konusunda fikir birliği yoktur (94).
Kuru göze bağlı şikayetler sık görülmesine rağmen, özellikle hafif veya orta şiddette
kuru gözü olan veya erken evredeki hastalarda, şikayetlerle bulgular arasında
uyumsuzluk görülebilmektedir. Gözyaşı sıvısının konsantrasyonundaki artış, kuru göz
hastalığının tüm tiplerinde esas patojenik mekanizma olarak suçlanmaktadır (94, 173).
Gözyaşı
hiperosmolaritesi,
gözyaşı
sıvısının
salınımı
ile
göz
yüzeyinden
evaporizasyonla olan kayıp arasındaki dengesizliğe bağlı görülür (94, 174-176). Yağ
asidi metabolizma bozuklukları da lipid miktar ve kalitesini bozarak evaporizasyonu
arttırır (177, 178). Gözyaşı hiperosmolaritesi; oküler yüzey inflamasyonunda,
apopitozda, doku hasarında ve goblet hücre yoğunluğunun azalmasında, kuru göz
59
semptomlarının ortaya çıkmasında anahtar patojenik faktör olarak görülmektedir (69,
179-182).
Gözyaşı film tabakasının osmolarite ölçümü kuru göz sendromunun tanısında ve
ciddiyetinin belirlenmesinde hızlı sonuç veren altın standart tanı yöntemi olarak kabul
edilmektedir (69, 94, 180, 183-185). Bu nedenle; biz de çalışmamızda asıl olarak suni
gözyaşı tedavisinin gözyaşı osmolaritesi üzerine değişimlerini değerlendirmeyi
amaçladık.
Gözyaşı osmolaritesinin ölçümlerinin tarihsel gelişimine bakacak olursak; 1978 yılında
Gilbert JP ve arkadaşları 31 normal kişi ve 30 keratokonjonktivitis sikka hastasında
gözyaşı mikrovolumü ile yeni bir teknik olan FPD (Freezing Plate Device) kullanarak,
buharlaşma ve refleks gözyaşı salınımı olmadan osmolariteyi ölçebildi. Osmolarite
ortalaması normal gözde 302±6,3 mosm/L ve kuru gözlerde ise 343±32,3 mosm/L
olarak belirlendi. Sensitivite %94,7, spesifite ise %93,7 idi (181). 1986 yılında yapılmış
başka bir çalışmada; Farris ve arkadaşları tarafından yaşı ve cinsiyeti normal
gönüllülerle eşit olan kuru göz hastalarında, buharlaşma ve minimal refleks gözyaşı
salınımı ve kontaminasyon olmadan gözyaşı osmolaritesi değişkenlere göre FPD
kullanılarak ölçülmeye çalışıldı. Kuru göz hastalarında 324±11 mosm/L iken, kontrol
grubunda 303±5 mOsm/L ortalaması bulundu. Cinsiyet ve göze (sağ veya sol göz
olmasına) göre değişim istatistiksel anlamlı değilken; sabah ve öğle saatleri arasında
önemli fark bulundu (186). Schaumberg DA. ve arkadaşları 2003 yılında Amerika’da
yapılan Kadın Sağlığı Çalışmasında; 39.876 orta ve ileri yaş grubundan kadınları
değerlendirdiğinde, premenapozal kadınlarda %5.7, 75 yaş üzeri kadınlarda ise %9.8
kuru göz kliniği bulundu ve bu probleminin önemli bir halk sağlığı sorunu olduğuna
karar verildi (75). Tomlinson A. ve Khanal S. tarafından yapılan kantitatif bir çalışmada
gözyaşı film tabakası turnoveri (fluorofotometri), buharlaşması (evoporometri) ve
gözyaşı ozmolaritesi direkt, kantitatif gözyaşı dinamikleri olarak ölçülebildi. Clifton
nanometre FPD (Freezing Plate Device) osmometresi kullanılarak gözyaşı ozmolaritesi
ölçüldü ve altın standart olarak kabul edildi. (138). Ölçüm osmometre ile yapılıp,
sensitif ve spesifik bir test olmasına karşılık, pipetle gözyaşı alınırken, refleks gözyaşı
salınımı nedeniyle geliştirilmeyi bekledi. Alt menisküsten alınan 0,2 mikrolitrelik küçük
örnek miktarı yeterli idi (Clifton Technical Physics, Hartford, NY, :donmuş nokta
depresyon osmometresi). 312 mOsm’lik sınır değeri önermekteydi (187).
60
Yine Tomlinson A. ve Khanal S. tarafından 2006 yılında, normal ve kuru gözler
üzerinde 17 çalışmanın meta analizi yapıldı. Sınır değer; 316 mOsm olarak kabul edildi.
Nichols JJ. ve Sinnott LT.’nin 2006 yılında yaptıkları bir çalışmada gözyaşı, kontakt
lens ve hasta ile ilgili faktörler kontakt lense bağlı kuru göz sendromu oluşumu
açısından incelendi. 415 kontakt lens kullanıcısında; kontakt lens nedenli kuru göz olup
olmadığı; gözyaşı incelemesi, kontakt lens tipleri, medikal ve hasta ile ilgili faktörler
açısından çarpraz karşılaştırmalı bir araştırmada değerlendirildi. Osmometre ile gözyaşı
osmolaritesi ölçüldü. Kuru göz durumu bayanlarda (p=0.007 ), nominal su içeriği
yüksek kontakt lenslerde (p=0.002), lens üzeri hızlı gözyaşı kırılma zamanıyla
(p=0.008), uzun kullanımlı lens ve ağrı medikasyonu almışlarda (p=0.02), limbal
enjeksiyonlularda (p=0.03) ve artmış osmolarite (p=0.05) ile ilişkili bulundu (188).
DEWS 2007 yılı (Uluslarası Kuru Göz Çalışması) raporuna göre; KGS (kuru göz
sendromu) hastalarında tarama, tanı ve monitorizasyon yapılabildi. Kuru göz
gelişimindeki parametreler ve osmolarite sınır değeri 316 mOsm olarak belirlendi (94).
Khanal S, Tomlinson A. ve arkadaşları tarafından 2008 yılında 41 kuru göz hastası ve
32 normal hasta semptomları, gözyaşı film tabakası, film kaliteleri, buharlaşmaları ve
gözyaşı turnover oranları, osmolarite ve meibomian gland salgısı açısından
değerlendirildi. Kuru göz tanısında en iyi tek testin osmolarite ölçümü olduğu ortaya
koyuldu (185). 2008 yılında gözyaşı turnover oranı, buharlaşma ve osmolarite
kombinasyonu %89 ile en efektif yöntem olarak bulundu. 500 postmenopozal kadın
hastada yapılan ölçümün zorluğu yeni osmolarite ölçüm teknolojisine ihtiyaç olduğu
yönünde sonuçlara varıldı (189).
Amerikan Akademi’de Gary N.Foulks tarafından 2009’da (Kuru Göz Hastalığının hafif,
ortadan, şiddetliye derecelendirmesinde biyomarker olarak TearLab Osmolaritesi adlı
makalede) ilk defa çipi içinde laboratuar teknolojisi kullarak, bunun içinde inferior
lateral menisküsten 50nL’lik örnek hacminin elektriksel impedansı yardımıyla mOsm/L
cinsinden insan osmolaritesini ölçen cihazın posteri sergilendi. Diğer cihazlarla gözyaşı
osmolaritesi 15dk’da ancak ölçülebilirken, TearLab yöntemi ile birkaç saniye yeterli
oldu. Hiçbir bulgu vermeden, ileri KGS tanısında tek bir index oluşturma, tüm
çeliskileri giderebilecektir. Bu index için, TearLab (Core Validation Study(CVS))
çalısmasında, 300 olgunun geçici analizi, (7 Avrupa, 5 Amerika, 1 Japon olmak üzere)
13 yan çalısmanın klinik denemesinde; OSDI, Schirmer, Korneal ve Konjonktival
61
boyalanma, Meibomian Bez skorlaması, GKZ, Osmolarite değerleri kullanıldı. Sonunda
normal/ kuru göz ayrımında sınır değer olarak 316 mosm/L kesinlik kazandı ve
osmolaritenin diğer yöntemlere göre, süperior dinamik değer olduğuna ve şiddeti
belirlemede en güvenilir yöntem olduğuna karar verildi (89). Yine 2009 tarihli TearLab
Klinik Uygulama Rehberine göre; TearLab Osmolarite Sistemi cihaz ve kullanım olarak
tanıtıldı (170). Tomlinson ve arkadaşlarının çalışmalarında elektriksel empedans
yöntemi ile çalışan osmometreyi, (OcuSense, Inc, San Diego, CA), donma noktası
düşmesi yöntemi ile çalışan Clifton Osmometre (Clifton Technical Physics, Hartford,
NY) ile karşılaştırmış ve elektriksel empedans yönteminin diğer yönteme göre daha
düşük sonuçlar verdiğini belirtmiştir (190).
Gözyaşı osmolaritesi ile ilgili eşik değerler konusunda osmolaritenin tarihçesine
değindiğimizde bahsedildiği üzere farklı görüşler mevcuttur, bu bilgileri toparlayacak
olursak; 304-316 mg/dl arası değerler yüksek olarak kabul edilmektedir (138, 176, 183,
191). Tomlinson ve ark.’nın bir meta-analizinde gözyaşı osmolarite testinin 316
mOsm/l eşik değeri için, sensitivitesinin %69, spesifitesinin ise %92 olduğu
bildirilmiştir (138). Versura ve ark. TearLab cihazı ile yaptıkları ölçümlerinde 305
mOsm/L değerini kuru göz sendromlu hastalar ve normaller arası eşik değer olarak
bildirmiştir (138). Versura ve ark. yaptığı bir diğer çalışmada ise sağlıklı bireylerde
gözyaşı osmolaritesini 296,5±9,8 mOsm/l, hafif kuru gözde 298 mOsm/l, ciddi kuru
gözde ise 314,4±10,1 mOsm/l olarak bulmuştur (192).
Biz bu çalışmada hasta grubunu kuru göz sendromu olup gözyaşı osmolaritesi 312
mOsm/L veya daha yüksek olan olgulardan oluşturduk. Bunun sebebi; Lemp ve ark.
yaptığı bir çalışmada kuru göz sendromu için gözyaşı osmolaritesinin eşik değeri
tanımlanmış olup; 308 mOsm/L’nin üzeri kuru göz olarak alınabileceği, bu değerin
sensitivitesi %73 ve spesifitesi %92 olduğu belirtilmiştir (180). Montani’nin yaptığı bir
çaılşmada ise 308 mOsm/L olan olguların hafif kuru göz olguları olması ve hastalığın
çok erken evresinde olmaları nedeniyle bu değerlere sahip olan bireyler kuru göz olarak
alınmayıp çalışmadan dışlanmış ve tıpkı bizim çalışmamızda da olduğu gibi 312
mOsm/L ve daha üzeri olan olgular kuru göz sendromu olarak çalışmaya dahil
edilmiştir (193).
Çalışmamızda sağlıklı olup gözyaşı osmolaritesi 312 mOsm/L’nin altında olan olgular
belirlendi ve kontrol grubunu oluşturdu. Ancak yapılan bazı çalışmalarda gözyaşı
62
osmolaritesinin normal olduğu gözlerde tedavi sonrası değişikliğin istatistiksel olarak
anlamlı olmadığı tespit edilmiştir (194, 195). Ayrıca hafif kuru gözü olan vakalarda bile
tedavi sonucunda osmolaritede çok az bir değişikliğin olacağını belirten geniş
popülasyon üzerinde yapılmış çok sayıda çalışma mevcuttur (138, 176, 180, 185, 196198). Bizim çalışmamızda da sağlıklı bireylerden oluşan gruba verilen tedavi
sonrasından tedavi öncesindeki osmolarite değerleri karşılaştırıldığında tedavi sonrası
hem kısa dönemde (90. dakikada) hem de uzun dönemde (29. günde) istatistisel olarak
anlamlı bir fark görülmemiştir. Çalışmamız da literatürdeki diğer bilgileri destekler
niteliktedir.
Kuru göz tanısının büyük ölçüde hastanın şikâyetleri temel alınarak konabileceğine dair
ortak bir görüş vardır. Ancak kuru göz semptomlarının kesin olarak hastalığın şiddetini
yansıtmadığı gösterilmiştir. Oküler yüzeyde boyanma ve Schirmer test skorlarında
düşme gibi kuru göz bulguları olmayan hastalarda semptomlar ağır olabileceği gibi;
aksine oküler yüzeyde ciddi hasarı olan hastalarda hafif subjektif şikayetler de olabilir.
Şiddetli kuru göz, bir hastada görme keskinliğini etkilemezken, hafif korneal boyanması
olan diğer bir hastada bulanık görmeye neden olabilir. Semptomlar ve bulgular
arasındaki bu uyumsuzluk, sadece kuru göz tanısında değil, aynı zamanda hastalığın
şiddetini belirlemede ve ilaçların etkinliğini değerlendirmek için yapılan klinik
çalışmaların düzenlenmesinde de problemlere neden olmaktadır (131, 199).
Kuru göz tanısında kullanılmak üzere çeşitli anketler oluşturulmuştur. Ulusal Göz
Hastalıkları Enstitüsü - Görme İşlevi Ölçeği (National Eye Institute-Visual Function
Questionnaire), kuru göz tanısında kullanılan bir ankettir. Oküler hastalıkların görsel
fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran ve herhangibir hastalığa spesifik olmayan bu
anket 25 maddeden oluşmaktadır. Oküler ağrı, yakın görme, uzak görme; sosyal, mental
ve işlevsel fonksiyonlar; bağımlılık, araba kullanma, renkli görme ve periferik görmenin
değerlendirildiği bu ankette skor 0-100 arasında değişmekte ve düşük skorlar daha fazla
problem ve semptom olduğunu göstermektedir (200).
Bu anketler arasında diğer bir anket olan OSDI, hem kuru göz semptomlarının sıklığını
hem de bu semptomların görmeyle ilgili fonksiyonlar üzerine etkisini araştırmaktadır.
OSDI skoru, Allergan Inc (Irvine, Calif) Outcomes Research Group tarafından
geliştirilmiş, hastanın semptomlarının çevresel faktörlerle ilişkisi, günlük hayatına ve
görme fonksiyonuna olan etkisinin değerlendirildiği, kuru gözün tanısının yanında
63
ciddiyetinin derecelendirilmesini de sağlayan bir ankettir (192). OSDI skoru kolay
uygulanabilir bir test olması nedeniyle kuru göz hastalarının tanı ve takibinde tercih
edilebilen diğer bir yöntemdir (201, 202). Başlangıçta 40 maddeden oluşan anket daha
sonra 12 soruya indirgenmiştir. Üç alt gruptan oluşan OSDI anketinin ilk bölümünde
batma ve ağrı gibi semptomlar, 2. bölümünde okuma ve bilgisayarda çalışma gibi
aktivitelerdeki kısıtlamalar ve 3. bölümünde rüzgâr ve kuru ortam gibi çevresel
faktörlerin etkisi incelenmektedir. Kuru gözle ilgili hızlı bir değerlendirme sağlayan
OSDI’nin güvenilir ve geçerli olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir (203).
Schiffman ve arkadaşları OSDI skorunun güvenilirlik ve geçerliliğini araştırmış olup,
kuru göz hastalarını normallerden ayırt etmede OSDİ skorunun sensitivitesinin %60,
spesifitesinin %83 olduğunu; ciddi kuru göz ile normallerin ayırımında ise
sensitivitesinin %92, spesifitesinin %79 olduğunu bildirmiştir. OSDI ile GKZ, Schirmer
testi, floresein ve lissamin yeşili ile boyanma arasında sınırlı bir korelasyon olduğu
belirtilen bu çalışmada, OSDI’nin kuru göz şiddetini ölçmede güvenilir ve geçerli bir
anket olduğu vurgulanmıştır. Aynı zamanda NEI-VFQ ve OSDI anketlerinin
karşılaştırıldığı bu çalışmada, bu anketler arasında anlamlı bir korelasyon olduğu
bulunmuştur (110). Kuru göz tanısında OSDI anketinin değerlendirildiği başka bir
çalışmada, OSDI ile GKZ arasında ters ilişki olduğu ancak OSDI ile Schirmer test
skorları arasında bir ilişki olmadığı belirtilmiştir (204). Çömez ve arkadaşlarının yaptığı
çalışmada da sensitivitesinin %79,5 ve spesifitesinin %70 olarak bulunduğu OSDI skoru
ile gözyaşı osmolaritesi arasında, kuru göz hastalarında kuvvetli pozitif korelasyon
bulunmuştur (205). Ayrıca OSDI skorunun; Schirmer ve GKZ gibi sık kullanılan diğer
gözyaşı fonksiyon testleri ile korelasyon göstermediği bir çok çalışmada gösterilmiştir
(110, 180, 192, 205).
Bizim çalışmamızda da hem hasta hem de sağlıklı grupta tedavi öncesi ile uzun dönem
tedavi sonrasındaki (29. gün) OSDI skoru değerleri karşılaştırıldığında istatistiksel
açıdan anlamlı düzelme saptanmıştır. Bu sonuçlar literatürdeki diğer verilerle uyumlu
nitelikteydi.
Ayrıca çalışmamızda OSDI skorunun ilk 5 sorusu hastaların her iki gözü için ayrı ayrı
tedavi öncesi ve sonrasında uygulandı. Çünkü ilk 5 soru hastaların aktivitelerinde
ziyade gözlerindeki semptomlara ilişkin olduğu için kişinin her iki gözünü ayrı ayrı
değerlendirme imkanı veriyordu. Bu testte hasta ve kontrol grubunun her ikisinde de
64
tedavi öncesine göre tedavi sonrasında istatistiksel olarak anlamlı düzelme görülürken;
iki ilaç arasında tedavi sonrasında anlamlı fark görülmemiştir.
Bunun dışında çalışmamızda üçüncü bir anket olarak da hastaların ilacı 28 gün
kullanımından sonra ilacın kullanımına yönelik dört adet soru hazırlanmış olup hem
hasta hem de sağlıklı grupta hyalüronik asit içeren Artelac TM Advanced isimli suni
gözyaşı preparatının karboksimetilsellüloz içeren Optive® isimli suni gözyaşı
preparatından istatistiksel olarak daha üstün olduğu tespit edilmiştir. Optive ® ‘in bir
adet flakonunun içerisinde 0,4 ml, ArtelacTM Advanced’in ise 0,5 ml solüsyon içermesi
tek bir göze günlük beş yada altı öğün kullanım için doz olarak Optive® ‘in miktar
olarak yetersiz kalıp çabuk bitmesi; karboksimetilsellüloz içeren suni gözyaşı
preparatlarının damlatılmasından sonra kirpik kenarlarında daha çok kepeklenme
yapması ve hastanın bundan hem fiziksel hem de estetik açıdan rahatsız olması, Optive ®
‘i damlatırken sıktıktan sonra zor damlaması ArtelacTM Advanced’in ise bu açıdan daha
konforlu olması ArtelacTM Advanced’i hastaların subjektif olarak daha üstün görmesine
neden olmaktadır.
GKZ ve Schirmer testi, kuru göz tanısında kullanılan en önemli testlerdendir. Bu
testlerin değeri normalin altında ise genellikle kuru göz gibi bir oküler yüzey hastalığı
vardır. Bu noktada, klinisyen kuru göz tanısını doğrulamak için oküler yüzeydeki hasarı
gösteren boyaları kullanabilir. Lissamin yeşili, Rose Bengal boyasının tanısal
avantajlarıyla rekabet eden yeni bir boyadır. Lissamin yeşili, Bengal boyasına benzer
şekilde müsin tabakasıyla korunmayan sağlıklı epitel hücrelerini boyar. Rose Bengal
boyasına bağlı olarak görülen oküler rahatsızlık ve korneal toksisite, lissamin yeşili ile
boyamada görülmez. Bu nedenle, lissamin yeşili ile boyama kuru göz tanısında
kullanılan son derece yararlı bir testtir (206). Ancak Nas ve arkadaşları Schirmer
testinin en az sensitiviteye sahip test olduğunu rapor etmişlerdir (207). Sunay ve
arkadaşlarının yaptığı bir başka çalışmada ise; boyamanın, GKZ ve Schirmer testlerinin
kuru gözün tanısında ve tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesinde tek başlarına
sensitif olmadığını göstermişlerdir (208). Topalkara ve ark. GKZ’nin sensitivitesini
%81,60 olarak rapor etmiştir (209). Hastalığın etiyopatogenezinin ve ilerlemesinin
bireyden
bireye
farklılık
göstermesi
nedeniyle
test
sonuçları
da
farklılık
gösterebilmektedir. Lemp ve ark. GKZ’nın, hafif ve orta kuru göz hastalarında oldukça
değişken olduğunu fakat ciddi kuru göz hastalarında bu değişkenliğin görülmediğini
65
göstermişlerdir (180). Aynı çalışmada hastalara tedavi uygulanıp, şikayetleri azaldıktan
sonra GKZ’deki değişkenliğin de arttığı gösterilmiştir (180). Sullivan ve arkadaşlarının
çalışmasında GKZ zıt bir eğilim göstererek tanıda değerli fakat tedavinin
değerlendirilmesinde yetersiz olarak değerlendirilmiştir (191).
Çömez ve arkadaşlarını yaptığı başka bir çalışmada ise sağlıklı va kuru göz sendromu
olmak üzere iki grup oluşturuldu ve bu hastalar sırasıyla OSDI anketi, Gözyaşı
osmolarite ölçümü, Schirmer testi ve gözyaşı kırılma zamanı değerleri ölçüldü.
Çalışmanın sonucunda hasta ve kontrol grubunda GKZ ve OSDI skor sonuçları arasında
istatistiksel olarak anlamlı fark bulunurken (p<0,05), Schirmer testi sonuçları arasında
fark bulunmadı (p>0,05). Hasta ve kontrol grubundaki katılımcıların Schirmer testi ve
gözyaşı osmolaritesi ölçümü sırasında hissettikleri rahatsızlık hissi arasındaki fark
istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,0001). Tüm testler içinde, sırasıyla, GKZ,
gözyaşı osmolaritesi ve OSDI, yüksek spesifite, sensitivite ve eğri altı alan (EAA)
değerleri ile kurugöz hastalarını sağlıklı katılımcılardan ayırt etmede başarılı olup, sık
kullanılan Schirmer testinin sensitivite ve spesifitesi düşük bulunmuştur. Tüm testler
içinde GKZ, gözyaşı osmolaritesi ve OSDİ, kuru göz sendromu olan hastaların
normallerden ayrımında başarılı olmuştur. OSDİ skoru, kuru gözü olan hastalarda
tanıya yardımcı olabilmekle beraber sağlıklı bireylerde anlamlı bulunmamıştır.
Schirmer testinin spesifitesi ve sensitivitesi düşük bulunmuştur (205).
Tüm bu çalışmalar dayanak olarak alındığında, bizim çalışmamızda da gözyaşı
osmolaritesine göre hasta ve sağlıklı grupları ayırdığımızda diğer testlerle birliktelikler
kıyaslandığında anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir. Bu nedenle; tüm testler
açısından değerlendirildiğinde hasta ve sağlıklı grup net olarak birbirinden
ayrılamamıştır. Osmolarite ve OSDI skoru ve diğer anketler dışında biz de
çalışmamızda GKZ ve Schirmer-1 testi ile de olgularımızı karşılaştırdık. GKZ açısından
hasta ve sağlıklı grubumuzda her ikisinde de tedavi öncesinde ve tedavi sonrasında (kısa
ve uzun önem) ilaçlar arasında fark yokken, tedavi sonrasında her iki zaman diliminde
de GKZ’da anlamlı bir iyileşme tespit edilmiştir. Buna rağmen, tıpkı diğer çalışmalarda
da olduğu gibi Schirmer-1 testi karşılaştırıldığında ise tedavi öncesi ve zonrasındaki
uzun dönem etkiye bakıldığında anlamlı bir fark görülmediği, ayrıca ilaçlar arasında da
yine fark görülmediği gözlenmişti. Diğer çalışmalarda da olduğu gibi Schiirmer testinin
sensitivite ve spesifitesinin düşük olduğu bizim çalışmamızla da desteklenmiştir.
66
Biz bu çalışmada suni gözyaşı preparatlarından hyalüronik asit (hipoosmotik) ve
karboksimetilsellülozun (osmoprotektif- isoosmotik) gözyaşı film tabakasına ve gözyaşı
dinamiklerine etkilerini; (Schirmer, OSDI, GKZ gibi) gözyaşı fonksiyon testlerine
yansıyan şekliyle, özellikle de kuru göz sendromunda altın standart olarak gösterilen bir
ölçüm metodu ve göstergesi olan gözyaşı osmolaritesini ölçerek göstermeye çalıştık.
Gözyaşı osmolaritesinin kısa süreli (90. dakika) ve uzun süreli (4 haftalık) tedavi
sonrasında ne düzeyde etkilendiğini diğer testlerle birlikte değerlendirmeye çalıştık. Bu
eş zamanlı karşılaştırmalı çalışmada, olgular her iki ilacı aynı çevresel koşullarda
uyguladılar. Aynı hastanın bir gözüne hyalüronik asit, diğerine ise karboksimetilsellüloz
uygulandı. Literatürde aynı hastanın iki gözünde farklı ilacın etkilerinin karşılaştırıldığı
benzer bir çalışma yoktur, genellikle bir göze etkinliği ölçülmek istenen ilaç diğer göze
ise plasebo verilen çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmaya benzer çalışmalar olmakla
birlikte gözyaşı osmolaritesinde uzun süreli etkiyi değerlendirmede en fazla 21 gün
tedavi sonrasında yapılan ölçüm değerleri mevcuttur (193). Biz ise bu çalışmada 28 gün
olarak tedavi uyguladık. Ayrıca kısa süreli etkiye bakmamızdaki amaç ise ilaçların doz
aralığını belirlemede fikir sahibi olabilmekti.
ArtelacTM Advanced göz damlasının içeriğinde %0,20 sodyum hyalüronat içerir,
formülasyonuna göre 300 mOsm/L osmolarite değerine sahiptir (üretici firma bilgisi).
Optive® göz damlasının osmolaritesi 335 mOsm/L olup; %0,9 gliserin, %0,5 sodyum
karboksimetilsellüloz kombinasyonundan oluşur (üretici firma bilgisi). Her iki göz
damlası da benzer dinamiklerle gözyaşı film tabakasını dilüe ederek osmolariteyi
azaltır. Gözyaşı film tabakasının su komponentinin buharlaşmasını engeller ve
hiperosmolar çevresel etkenleri gözyaşı film tabakasında stabilize ederek etki
gösterirler. Osmoprotektanlar içerisinde koruyucu ajan olarak gliserol içerirler,
gliserolün ise hiperosmolar ortamdaki kornea epitel hücre kültürlerinde stres
aktivasyonunu önlediği gözlenmiştir (210). İlave olarak, karboksimetilsellüloz gözyaşı
retansiyon zamanını uzattığı için epitelyal hücrelere toksik etkisinin minimal olduğu
açıklanmıştır (211). Hyalüronik asitin su tutucu özelliği iyi bilinmekle birlikte oküler
yüzey üzerindeki endojen proteinlere bağlanarak ya da birbirine tutunmasını sağlayarak
etkili olduğu düşünülmektedir (212).
Brjesky ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, Hylabak ® piyasa isimli, içerisinde
prezervansız hyalüronik asit içeren hipoosmolar suni gözyaşı preparatı ile; yazarın
67
önceki bir çalışmada Tears Naturale® isimli içerisinde % 0,1 dekstran 70, %0,3
hidroksipropil metilsellüloz ve prezervan madde olarak %0,05 benzalkonyum içeren
suni gözyaşı preparatının tedavi sonuçları karşılaştırılmıştır. Farklı etyolojilere sahip
kuru göz sendromu olanlardan oluşan 4 farklı grup ( kontakt lens kullananlar, ofis
ortamında çalışanlar, adenoviral göz enfeksiyonu geçirenler, postmenopozal kadınlar,
kalıcı meibomian blefariti olanlar, Sjögren Sendromu olanlar, fakoemülsifikasyon
sonrası olgular ve refraktif cerrahi geçirenler), 2 hafta ila 2 aylık tedavi sonrası
hastaların
sübjektif
meniskometri,
rahatsızlıkları,
osmometri
ve
Schirmer
konjonktival
testi,
gözyaşı
kuruluk
kırılma
değerleri
zamanı,
değerlendirilip
karşılaştırılmıştır. Hyalüronik asit içeren suni gözyaşı preparatı ile tedavi sonrası her
grupta sübjektif yakınmalar, gözyaşı film stabilitesi ve gözyaşı menisküs indeksinde 3
gün içinde bazı hastalarda da 7 gün içinde istatistiksel açıdan anlamlı iyileşme
izlenmiştir. Buna rağmen hidroksipropilmetilsellüloz ve dekstran içeren suni gözyaşı
preparatında tedavi sonrasında önemli iyileşmeler olmadığı gözlenmiştir. Subjektif
yakınmalar, objektif bulgular ve gözyaşı stabilitesi açısından iki ilaç karşılaştırıldığında
hyalüronik asitin hidroksipropilmetilsellüloz ve dekstran içeren suni gözyaşı
preparatından daha faydalı olduğu gözlenmiştir. Hyalüronik asitin iyi tolere edilebildiği,
toksik ve alerjik olmadığı da bu çalışma ile gösterilmiştir (213).
Benelli ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada üç grup hastada farklı tip göz damlaları
(karboksimetilsellüloz, polietilen glikol sodyum hyalüronat ve hidroksipropiguar) ile
tedavi edilmiştir. Gözyaşı osmolaritesi iki grup arasında önemli derecede farklılık
göstermiştir ancak diğer testlerden gözyaşı kırılma zamanı, Schirmer testi, wavefront
aberometri, korneal boyanma açısından farklı tedavi modalitelerinde fark görülmemiştir.
Bu çalışmadaki ilginç olay ise çok kısa bir zaman diliminde bu osmolarite farkının
görülmesidir (damladan 5 dakika sonra). Ancak çalışmada orta derecedeki zamanlar için
herhangi bir veri gösterilmemiştir (184).
Montani’nin yaptığı çalışmada iki grup kuru göz sendromu hastasına iki farklı tip suni
gözyaşı
damlası
(hyalüronik
asit-
hipoosmotik-
Blink
İntensive
Tears
ve
karboksimetilsellüloz- osmoprotektif- Optive Göz damlası) ile hastalar tedavi edilmiştir.
Hastalara tedavi verildikten sonra kısa dönem etkiye bakılmak için 30 dakika aralarla ilk
180 dakikada, uzun dönem etkiye bakılmak için 21 gün sonra hastaların osmolarite
verileri alınmıştır. Hipoosmotik kullanılan grupta kısa dönemde (180. dakikada)
68
tedaviye anlamlı bir osmolaritede azalma gözlenmiştir (p<0,01) ancak osmoprotektif
kullanılan grupta kısa dönemde (120. dakika) osmolaritede anlamlı azalma (p<0,01)
görülmekle birlikte 180. dakikada osmolaritede artış yönünde geri dönüş izlenmiştir
(p=0,11).
Kısa dönemde osmolaritede en düşük osmolarite değeri her iki ilaçta da 90. dakikada
izlendiği için biz de çalışmada kısa dönemdeki etkiyi gözlemlemek adına 90. dakikadaki
osmolarite ölçümlerinin verilerini aldık. Uzun dönemdeki etkiyi değerlendirmek için 21
günlük tedavi sonrasında 22. günde alınan osmolarite ölçümlerinde hipoosmotik
kullananlarda istatistiksel olarak anlamlı bir azalma söz konusuydu (p<0,001),
osmoprotektif kullananlarda da istatistiksel olarak anlamlı bir azalma söz konusuydu
(p<0,0021). İlaçlar arasındaki kısa dönemlik etki değerlendirildiğinde hyalüronik asit
içeren suni gözyaşı preparatının 180. dakikaya kadar eşik değerinin altında (<312
mOsm/l) kalırken; sodyum karboksimetilsellüloz içeren preparat 120. dakikadan sonra
eşik değerinin üzerine çıkması nedeniyle hyalüronik asitin diğer ilaca göre daha uzun
süre osmolarite üzerinde azalmaya neden olduğu belirtilmiştir. Ayrıca OSDI skoru da
akut dönemde (90. dakika) anlamlı bir azalma saptanmıştır (p=0,01). Bu çaılşmada akut
dönemde her iki ilaç da osmolaritede anlamlı bir azalma sağlamakla birlikte, 21 gün
tedavi sonunda her iki ilaç grubunda da osmolaritede istatistiksel olarak anlamlı bir
azalma olmakla birlikte hipoosmotik gruptaki osmolaritedeki azalmanın daha fazla
olduğu izlenmiştir (193). Biz de Montani’nin yaptığı çalışmadan farklı olarak uzun
dönem etkiye bakarken 21 gün değil 28 gün tedavi uyguladıktan sonra 29. günde
osmolarite değerlerini karşılaştırdık; ayrıca sadece gözyaşı osmolaritesi değerlerindeki
ve OSDI skorundaki değişiklikler dışında gözyaşı film tabakasını değerlendirmeye
yardımcı diğer testlerden ve onların tedavi sonrası değişimlerinden de yararlandık.
Tedavi öncesi ve sonrasındaki osmolarite değişikliği karşılaştırıldığında sağlıklı
bireylerde hem zaman açısından hem de ilaçlar arasında anlamlı farklılık gözlenmezken;
kuru göz sendromu olan bireylerde hem 90. dakikada hem 29. günde tedavi sonucunda
gözyaşı osmolaritesi istatistiksel açıdan anlamlı derecede azalmış ancak her iki ilaç
arasında istatistiksel olarak fark çıkmamıştır. Çalışmamızda kuru göz sendromu olan
bireylerde Montani’nin yaptığı çalışmayla benzer sonuçlar elde etmiş bulunuyoruz.
Ancak her iki damlanın kendi osmolariteleri arasındaki farklılığın sonuçlar üzerinde
herhangi bir etkisinin olup olmadığı konusunda bir fikir yürütmemiz mümkün
69
olmamıştır. Bu konuda daha uzun süreli klinik deneyimlere ve geniş seriler içeren
çalışmalara ihtiyaç vardır.
Sodyum hylüronatın mükemmel bir su tutuş özelliği vardır, hidroksipropilmetilsellüloz
gibi diğer lubrikan yapılarla karşılaştırıldığında göz yüzeyinde daha uzun süre kalır
(214, 215). Nitekim sodyum hyalüronatın % 0,1 konsantrasyonu bile prekorneal gözyaşı
film tabakasında parçalanmasını geciktirmek için yeterlidir (216).
Aragona ve arkadaşlarının yaptığı, Sjögren sendromu olan kuru göz hastalarında
hipoosmotik (150 mOsm/L) ve isotonik hyalüronat göz damlasının tedavide etkilerinin
karşılaştırıldığı çalışmada, hipoosmolar formülasyonun gözyaşı kırılma zamanı ve
korneokonjonktival epitel bütünlüğü açısından daha faydalı olduğu tespit edilmiştir
(217).
Troiano ve Monaco, benzer karşılaştırmalı bir çalışmada %0,4 hipoosmotik solüsyonun
sadece gözyaşı film karakteristiklerini, kornea ve konjonktivanın epitel hücre
bütünlüğünü iyileştirmekle kalmayıp kuru göz semptomlarının azalmasında da etkili
olduğunu bulmuşlardır (218). Aynı zamanda hyalüronatın kornea epiteli yüzeyindeki
endojen proteoglikanlara bağlanarak gözyaşı osmolaritesi üzerinde uzun süreli etki
sağlayan bir mekanizmayla etki ettiği kanıtlanmıştır (219).
Bu nedenle, içinde hyalüronat içeren hipoosmolar lubrikan bileşimler kuru göz
tedavisinde gözyaşı osmolaritesinin azaltılmasında ve gözyaşı film stabilizasyonunun
iyileştirilmesinde mükemmel bir seçenek olarak görülmektedir (184).
Bu çalışmayla birlikte en önemli kazanım TearLab osmolarite ölçüm sisteminin gözyaşı
kalitesinin
değerlendirilmesinde
ve
kullanılan
topikal
ilaçların
etkilerinin
belirlenmesinde kolay, pratik ve güvenilir bir yöntem olabileceğinin görülmesidir. Suni
gözyaşı preparatlarının kuru göz sendromu olan bireylerde etkin ve güvenilir bir tedavi
olduğu literatürdeki diğer çalışmalarla da gösterilmiştir. Kişinin hayat kalitesini azaltan,
ilerlediği takdirde ciddi oftalmolojik problemlere neden olabilen kuru göz sendromunun
tedavisinde, şikayet ve bulguları azaltmada suni gözyaşları iyi tolere edilebilen
ilaçlardır. İçerisinde prezervan içermeyen suni gözyaşı preparatlarının piyasaya
çıkmasıyla birlikte uzun dönem ilaç kullanmak zorunda kalan kuru göz sendromlu
hastalarda yan etkilerin azalmasıyla bu ilaçlar önemli bir avantaj sağlamışlardır. Hasta
uyumunun artması, klinisyenin bu hastalıkla mücadele etmesi bu şekilde daha kolay
hale gelmektedir. Uzun süreli araştırmalarla bu tür ilaçlarda ne gibi lokal yan etkilerin
70
oluşabileceği ve bu durumlarda ne yapılması gerektiği daha iyi saptanabilir. Ancak
kullanılacak ilaç seçiminde nedene yönelik uygun tedavinin belirlenmesinde ve uzun
süreli sonuçlarının değerlendirilmesinde osmolarite ölçümünün ilave katkı sağlayacağı
da aşikardır. Böylelikle suni gözyaşı preparatlarında ve kuru göz tedavisinde kullanılan
diğer topikal ilaçlarda, hem hastanın tercihi, hem doktorun tedavi seçeneklerinde yeni
gelişmeler kaydedilebilecektir. İşte tam da bu durumda yeni osmolarite ölçüm
sisteminin oldukça faydalı ve yardımcı bir yöntem olarak karşımıza çıkacağı ortadadır.
71
6. SONUÇLAR
Kuru göz sendromu tedavisinde topikal olarak da kullanılan sodyum hyalüronik asit ve
sodyum karboksimetilsellülozun gözyaşı film tabakası fonksiyonları üzerine etkilerini
karşılaştırmak amacıyla yaptığımız çalışmamızda şu sonuçlar elde edildi:
I. Sağlıklı
ve
kuru
göz
sendromu
olan
grupta
hyalüronik
asit
ve
karboksimetilsellüloz tedavisi öncesi ve sonrası (28 gün sonra) OSDI
değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark mevcuttur.
II. Sağlıklı olan grupta hyalüronik asit ve karboksimetilsellüloz tedavisi öncesi ve
sonrası (90. dakika ve 28 gün sonra) gözyaşı osmolarite değerleri
karşılaştırıldığında anlamlı farklılık bulunamamıştır.
III. Kuru göz sendromu olan grupta hyalüronik asit ve karboksimetilsellüloz tedavisi
öncesi ve sonrası (90. dakika ve 28 gün sonra) gözyaşı osmolarite değerleri
karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunmuştur.
IV. Sağlıklı
ve
kuru
göz
sendromu
olan
grupta
hyalüronik
asit
ve
karboksimetilsellüloz tedavisi öncesi ve sonrası (90. dakika ve 28 gün sonra)
GKZ değerleri arası istatistiksel olarak anlamlı fark vardır.
V. Sağlıklı
ve
kuru
göz
sendromu
olan
grupta
hyalüronik
asit
ve
karboksimetilsellüloz tedavisi öncesi ve sonrası (28 gün sonra) Schirmer-1
değerleri arası istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır.
VI. Sağlıklı
ve
kuru
göz
sendromu
olan
grupta
hyalüronik
asit
ve
karboksimetilsellüloz tedavisi öncesi ve sonrası (28 gün sonra) OSDI
skorunun ilk 5 sorusunu içeren kuru göz anketi değerleri arası istatistiksel
olarak anlamlı fark mevcuttur. Tedavi sonrası hastaların sübjektif
yakınmalarında anlamlı bir düzelme söz konusudur.
72
VII.
Sağlıklı ve kuru göz sendromu olan grupta tedavi öncesi ve sonrası (28 gün
sonra) OSDI Skoruna göre hyalüronik asit ve karboksimetilsellüloz grupları
arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunamamıştır.
VIII.
Sağlıklı ve kuru göz sendromu olan grupta tedavi öncesi ve sonrası (90.
dakika ve 28 gün sonra) gözyaşı osmolarite değerlerine göre hyalüronik asit
ve karboksimetilsellüloz grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık bulunamamıştır.
IX. Sağlıklı ve kuru göz sendromu olan grupta tedavi öncesi ve sonrası (90. dakika
ve
28
gün
sonra)
GKZ
değerlerine
göre
hyalüronik
asit
ve
karboksimetilsellüloz grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık
bulunamamıştır.
X. Sağlıklı ve kuru göz sendromu olan grupta tedavi öncesi ve sonrası (28 gün
sonra) Schirmer-1 değerlerine göre hyalüronik asit ve karboksimetilsellüloz
grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunamamıştır.
XI. Sağlıklı ve kuru göz sendromu olan grupta tedavi öncesi ve sonrası (28 gün
sonra) OSDI skorunun ilk 5 sorusunu içeren kuru göz anketi değerlerine göre
hyalüronik asit ve karboksimetilsellüloz grupları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık bulunamadı.
XII.
Sağlıklı ve kuru göz sendromu olan grupta tedavi sonrasında ilaç
kullanımına ilişkin yapılan ankette hyalüronik asit ve karboksimetilsellüloz
grupları arasında anlamlı farklılık bulunmuştur. Hyalüronik asit (ArtelacTM
Advanced) karboksimetilsellüloza (Optive® UD) göre daha konforlu ve daha
kolay kullanılabilir olduğu gözlenmiştir.
Sonuç olarak, suni gözyaşı preparatlarından olan hyalüronik asit ve
karboksimetilsellülozun her ikisinin de kuru göze ait semptom ve bulgularda
iyileşme sağladığı, kuru gözün patogenezinde yer alan hiperosmolarite
mekanizmasını iyileştirmeyi hedeflediği, herhangi bir sistemik yan etkiye
neden olmadığı ve iyi tolere edilebildiği için kuru gözde etkin ve güvenilir
tedavi seçenekleri olduğu kanıtlanmıştır.
73
7.KAYNAKLAR
1.
Baudouin C. The pathology of dry eye. Surv Ophthalmol. 2001 Mar;45 Suppl
2:S211-20.
2.
Rheinstrom S, editor. Dry Eye. In: Yanoff M, Duker JS, eds. Ophthalmology.
First ed. London, UK: Mosby Elsevier Inc.; 1999; sec:5;14.
3.
Calonge M. The treatment of dry eye. Surv Ophthalmol. 2001 Mar;45 Suppl
2:S227-39.
4.
Salib GM, McDonald MB, Smolek M. Safety and efficacy of cyclosporine
0.05% drops versus unpreserved artificial tears in dry-eye patients having laser
in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg. 2006 May;32(5):772-8.
5.
Noble BA, Loh RSK, MacLennan S, Pesudovs K, Reynolds A, Bridges LR, et
al. Comparison of autologous serum eye drops with conventional therapy in a
randomised controlled crossover trial for ocular surface disease. Brit J
Ophthalmol. 2004 May 1;88(5):647-52.
6.
Foulks G. Dry eye Part I: Understanding the epidemiology and pathogenesis. .
Highlights Ophthalmol. 2003;31(1):21-6.
7.
Pflugfelder SC. Antiinflammatory therapy for dry eye. Am J Ophthalmol.
2004 Feb;137(2):337-42.
74
8.
Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, Gao J, Mircheff AK, Pflugfelder SC. The
pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal
glands. Cornea. 1998 Nov;17(6):584-9.
9.
Ogasawara K, Mitsubayashi K, Tsuru T, Karube I. Electrical conductivity of
tear fluid in healthy persons and keratoconjunctivitis sicca patients measured
by a flexible conductimetric sensor. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1996
Sep;234(9):542-6.
10.
Solomon A, Dursun D, Liu Z, Xie Y, Macri A, Pflugfelder SC. Pro- and antiinflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of
patients
with
dry-eye
disease.
Invest
Ophthalmol
Vis
Sci.
2001
Sep;42(10):2283-92.
11.
Zhao H, Jumblatt JE, Wood TO, Jumblatt MM. Quantification of MUC5AC
protein in human tears. Cornea. 2001 Nov;20(8):873-7.
12.
Pflugfelder SC, Wilhelmus KR, Osato MS, Matoba AY, Font RL. The
autoimmune nature of aqueous tear deficiency. Ophthalmology. 1986
Dec;93(12):1513-7.
13.
Brignole F, Pisella PJ, Goldschild M, De Saint Jean M, Goguel A, Baudouin
C. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in conjunctival epithelial
cells of patients with dry eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000
May;41(6):1356-63.
14.
Bilgin LK AP, editor. Temel Göz Hastalıkları. Ankara, Türkiye: Güneş Tıp
Kitabevleri; 2001:491-500.
15.
Pflugfelder SC, editor. Advancing the diagnosis of Dry Eye: Rew of Ophth;
1999;79-86.
16.
Pflugfelder SC, Solomon A, Stern ME. The diagnosis and management of dry
eye: a twenty-five-year review. Cornea. 2000 Sep;19(5):644-9.
17.
Kojima T, Ishida R, Dogru M, Goto E, Matsumoto Y, Kaido M, et al. The
effect of autologous serum eyedrops in the treatment of severe dry eye disease:
a prospective randomized case-control study. Am J Ophthalmol. 2005
Feb;139(2):242-6.
75
18.
Özdemir FA EN, Aksu Ö. Kuru Gözde Otolog Serum uygulanımı. MN
Oftalmoloji. 2005;12:58-62.
19.
Tsubota K, Goto E, Fujita H, Ono M, Inoue H, Saito I, et al. Treatment of dry
eye by autologous serum application in Sjogren's syndrome. Br J Ophthalmol.
1999 Apr;83(4):390-5.
20.
Geerling G, Maclennan S, Hartwig D. Autologous serum eye drops for ocular
surface disorders. Br J Ophthalmol. 2004 Nov;88(11):1467-74.
21.
Toprak A, editor. Anatomi ve Fizyoloji Dersler 2009;2-7.
22.
Katowitz A. J ea, editor. Fundamentals and Principles of Ophthalmology:
American Academy of Ophthalmology; 2007;1:149- 3.
23.
Snell SR, et all, editor. Clinical Anatomy of the eye1989; 103-2.
24.
Dutton J, editor. In Atlas of clinical and surgical orbital anatomy. Philadelphia:
WB Saunders; 1994.
25.
Morton AD, Elner VM, Lemke BN, White VA. Lateral extensions of the
Muller muscle. Arch Ophthalmol. 1996 Dec;114(12):1486-8.
26.
Lemke BN LM, editor. Anatomy of the ocular adnexa, orbit, and related facial
structures. St Louis: Mosby; 1998.
27.
Sullivan JH, Shetlar DJ, Whitcher JP, editor. Lids, Lacrimal Apparatus, &
Tears. California: Lange Medical Publications; 2004;80-99.
28.
Dilly PN. Structure and function of the tear film. Adv Exp Med Biol.
1994;350:239-47.
29.
http://www.vmcli.com/veterinary-articles-keratoconjunctivitis-siccapart1.html.(Erişim Tarihi 27.03.2015)
30.
Tiffany JM. The lipid secretion of the meibomian glands. Adv Lipid Res.
1987;22:1-62.
31.
Tomlinson A, Trees GR, Occhipinti JR. Tear production and evaporation in
the normal eye. Ophthalmic Physiol Opt. 1991 Jan;11(1):44-7.
32.
Franck C. Fatty layer of the precorneal film in the 'office eye syndrome'. Acta
Ophthalmol (Copenh). 1991 Dec;69(6):737-43.
76
33.
Thody AJ, Shuster S. Control and function of sebaceous glands. Physiol Rev.
1989 Apr;69(2):383-416.
34.
Korb DR, Baron DF, Herman JP, Finnemore VM, Exford JM, Hermosa JL, et
al. Tear film lipid layer thickness as a function of blinking. Cornea. 1994
Jul;13(4):354-9.
35.
McCulley JP, Shine W. A compositional based model for the tear film lipid
layer. Trans Am Ophthalmol Soc. 1997;95:79-88; discussion -93.
36.
Shine WE, McCulley JP. Keratoconjunctivitis sicca associated with
meibomian secretion polar lipid abnormality. Arch Ophthalmol. 1998
Jul;116(7):849-52.
37.
Nagyova B, Tiffany JM. Components responsible for the surface tension of
human tears. Curr Eye Res. 1999 Jul;19(1):4-11.
38.
Dursun D, Monroy D, Knighton R, Tervo T, Vesaluoma M, Carraway K, et al.
The effects of experimental tear film removal on corneal surface regularity and
barrier function. Ophthalmology. 2000 Sep;107(9):1754-60.
39.
Gerhard W. C, et all, editor. Fundamentals and Principles of Ophthalmology:
American Academy of Ophthalmology; 2007; 2: 307.
40.
Nguyen DH, Beuerman RW, Meneray MA, Maitchouk D. Sensory
denervation leads to deregulated protein synthesis in the lacrimal gland. Adv
Exp Med Biol. 1998;438:55-62.
41.
Sullivan DA, Krenzer KL, Sullivan BD, Tolls DB, Toda I, Dana MR. Does
androgen insufficiency cause lacrimal gland inflammation and aqueous tear
deficiency? Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999 May;40(6):1261-5.
42.
Botelho SY. Tears and the Lacrimal Gland. Sci Am. 1964 Oct;211:78-86.
43.
Gilbard JP, Carter JB, Sang DN, Refojo MF, Hanninen LA, Kenyon KR.
Morphologic effect of hyperosmolarity on rabbit corneal epithelium.
Ophthalmology. 1984 Oct;91(10):1205-12.
44.
Gachon AM, Verrelle P, Betail G, Dastugue B. Immunological and
electrophoretic studies of human tear proteins. Exp Eye Res. 1979
Nov;29(5):539-53.
77
45.
McGill JI, Liakos GM, Goulding N, Seal DV. Normal tear protein profiles and
age-related changes. Br J Ophthalmol. 1984 May;68(5):316-20.
46.
Fullard RJ, Snyder C. Protein levels in nonstimulated and stimulated tears of
normal human subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1990 Jun;31(6):1119-26.
47.
Stuchell RN, Feldman JJ, Farris RL, Mandel ID. The effect of collection
technique on tear
composition.
Invest
Ophthalmol Vis Sci.
1984
Mar;25(3):374-7.
48.
McClellan BH, Whitney CR, Newman LP, Allansmith MR. Immunoglobulins
in tears. Am J Ophthalmol. 1973 Jul;76(1):89-101.
49.
Bron AJ, Mengher LS. The ocular surface in keratoconjunctivitis sicca. Eye
(Lond). 1989;3 ( Pt 4):428-37.
50.
Li Q, Weng J, Mohan RR, Bennett GL, Schwall R, Wang ZF, et al.
Hepatocyte growth factor and hepatocyte growth factor receptor in the
lacrimal gland, tears, and cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996
Apr;37(5):727-39.
51.
van Setten GB,
Tervo
K,
Virtanen I,
Tarkkanen
A,
Tervo
T.
Immunohistochemical demonstration of epidermal growth factor in the
lacrimal and submandibular glands of rats. Acta Ophthalmol (Copenh). 1990
Aug;68(4):477-80.
52.
Nishida K, Sotozono C, Adachi W, Yamamoto S, Yokoi N, Kinoshita S.
Transforming growth factor-beta 1, -beta 2 and -beta 3 mRNA expression in
human cornea. Curr Eye Res. 1995 Mar;14(3):235-41.
53.
van Setten GB, Tervo T, Tervo K, Tarkkanen A. Epidermal growth factor
(EGF) in ocular fluids: presence, origin and therapeutical considerations. Acta
Ophthalmol Suppl. 1992(202):54-9.
54.
Weinrauch Y, Elsbach P, Madsen LM, Foreman A, Weiss J. The potent antiStaphylococcus aureus activity of a sterile rabbit inflammatory fluid is due to a
14-kD phospholipase A2. J Clin Invest. 1996 Jan 1;97(1):250-7.
55.
Mackie IA, Seal DV. Diagnostic implications of tear protein profiles. Br J
Ophthalmol. 1984 May;68(5):321-4.
78
56.
Narayanan S, Miller WL, McDermott AM. Expression of human betadefensins in conjunctival epithelium: relevance to dry eye disease. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2003 Sep;44(9):3795-801.
57.
Niyonsaba F, Iwabuchi K, Matsuda H, Ogawa H, Nagaoka I. Epithelial cellderived human beta-defensin-2 acts as a chemotaxin for mast cells through a
pertussis toxin-sensitive and phospholipase C-dependent pathway. Int
Immunol. 2002 Apr;14(4):421-6.
58.
Meek B, Speijer D, de Jong PT, de Smet MD, Peek R. The ocular humoral
immune response in health and disease. Prog Retin Eye Res. 2003
May;22(3):391-415.
59.
Chao CC, Vergnes JP, Freeman IL, Brown SI. Biosynthesis and partial
characterization of tear film glycoproteins. Incorporation of radioactive
precursors by human lacrimal gland explants in vitro. Exp Eye Res. 1980
Apr;30(4):411-25.
60.
Inatomi T, Spurr-Michaud S, Tisdale AS, Gipson IK. Human corneal and
conjunctival epithelia express MUC1 mucin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1995
Aug;36(9):1818-27.
61.
Pflugfelder SC, Liu Z, Monroy D, Li DQ, Carvajal ME, Price-Schiavi SA, et
al. Detection of sialomucin complex (MUC4) in human ocular surface
epithelium and tear fluid. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000 May;41(6):131626.
62.
Corfield AP, Carrington SD, Hicks SJ, Berry M, Ellingham R. Ocular mucins:
Purification, metabolism and functions. Progress in Retinal and Eye Research.
1997 Oct;16(4):627-56.
63.
Sharma A. Surface-chemical pathways of the tear film breakup - Does corneal
mucus have a role? Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2.
1998;438:361-70.
64.
Inatomi T, Spurr-Michaud S, Tisdale AS, Zhan Q, Feldman ST, Gipson IK.
Expression of secretory mucin genes by human conjunctival epithelia. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 1996 Jul;37(8):1684-92.
79
65.
Jumblatt MM, McKenzie RW, Jumblatt JE. MUC5AC mucin is a component
of the human precorneal tear film. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999
Jan;40(1):43-9.
66.
Tiffany JM. Composition and biophysical properties of the tear film:
knowledge and uncertainty. Adv Exp Med Biol. 1994;350:231-8.
67.
Garg A, Agarwal A, Sujatha C, editor. Anatomy, Physiology, and
Biochemistry of The Tear Film. Thorofare: SLACK Incorporated; 2006;9-34.
68.
Ashley Behrens JJD, et al. Dysfunctional Tear Syndrome. A Delphi Approach
to Treatment Recommendations Cornea. 2006;25:900-7.
69.
The definition and classification of dry eye disease: Report of the definition
and classification subcommittee of the International Dry Eye WorkShop
(2007)). The Ocular Surface. 2007;5(2):75-92.
70.
Lemp MA. Report of the National Eye Institute/Industry workshop on Clinical
Trials in Dry Eyes. CLAO J. 1995 Oct;21(4):221-32.
71.
The Eye M. D. Association. Yüzey Hastalıkları ve Kornea American Academy
of Ophthalmology Cilt:8; 2010-2011; 48-68.
72.
Research in dry eye: report of the Research Subcommittee of the International
Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf 2007;5:179-93.
73.
Stewart P, Chen Z, Farley W, Olmos L, Pflugfelder SC. Effect of experimental
dry eye on tear sodium concentration in the mouse. Eye Contact Lens. 2005
Jul;31(4):175-8.
74.
O’Dwyer P, Akova YA, editor. Temel Göz Hastalıkları. 2 ed: Güneş Tıp
Kitabevleri; 2010;183.
75.
Schaumberg DA, Sullivan DA, Buring JE, Dana MR. Prevalence of dry eye
syndrome among US women. Am J Ophthalmol. 2003 Aug;136(2):318-26.
76.
Schaumberg DA, Dana R, Buring JE, Sullivan DA. Prevalence of dry eye
disease among US men: estimates from the Physicians' Health Studies. Arch
Ophthalmol. 2009 Jun;127(6):763-8.
80
77.
Schaumberg DA, Sullivan DA, Dana MR. Epidemiology of dry eye syndrome.
Adv Exp Med Biol. 2002;506(Pt B):989-98.
78.
McCarty CA, Bansal AK, Livingston PM, Stanislavsky YL, Taylor HR. The
epidemiology of dry eye in Melbourne, Australia. Ophthalmology. 1998
Jun;105(6):1114-9.
79.
Bjerrum KB. Keratoconjunctivitis sicca and primary Sjogren's syndrome in a
Danish population aged 30-60 years. Acta Ophthalmol Scand. 1997
Jun;75(3):281-6.
80.
Schein OD, Munoz B, Tielsch JM, Bandeen-Roche K, West S. Prevalence of
dry eye among the elderly. Am J Ophthalmol. 1997 Dec;124(6):723-8.
81.
Johnson ME, Murphy PJ. Changes in the tear film and ocular surface from dry
eye syndrome. Prog Retin Eye Res. 2004 Jul;23(4):449-74.
82.
The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology
Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf
2007;5(2):93-107.
83.
Moss SE, Klein R, Klein BE. Prevalence of and risk factors for dry eye
syndrome. Arch Ophthalmol. 2000 Sep;118(9):1264-8.
84.
Pflugfelder SC. Prevalence, burden, and pharmacoeconomics of dry eye
disease. Am J Manag Care. 2008 Apr;14(3 Suppl):S102-6.
85.
Brewitt H, Sistani F. Dry eye disease: the scale of the problem. Surv
Ophthalmol. 2001 Mar;45 Suppl 2:S199-202.
86.
Moss SE, Klein R, Klein BE. Long-term incidence of dry eye in an older
population. Optom Vis Sci. 2008 Aug;85(8):668-74.
87.
Sullivan DA. Tearful relationships? Sex, hormones, the lacrimal gland, and
aqueous-deficient dry eye. Ocul Surf. 2004 Apr;2(2):92-123.
88.
Schaumberg DA, Buring JE, Sullivan DA, Dana MR. Hormone replacement
therapy and dry eye syndrome. JAMA. 2001 Nov 7;286(17):2114-9.
81
89.
Sullivan DA, Yamagami H, Liu M, Steagall RJ, Schirra F, Suzuki T, et al. Sex
steroids, the meibomian gland and evaporative dry eye. Adv Exp Med Biol.
2002;506(Pt A):389-99.
90.
Soni PS. Effects of oral contraceptive steroids on the thickness of human
cornea. Am J Optom Physiol Opt. 1980 Nov;57(11):825-34.
91.
Frankel SH, Ellis PP. Effect of oral contraceptives on tear production. Ann
Ophthalmol. 1978 Nov;10(11):1585-8.
92.
Tomlinson A, Pearce EI, Simmons PA, Blades K. Effect of oral contraceptives
on tear physiology. Ophthalmic Physiol Opt. 2001 Jan;21(1):9-16.
93.
Riordan- Eva P WJ, editor. Vaughan ve Asbury Genel Oftalmoloji. 17 ed.
Ankara: Güneş Tıp Kitabevleri; 2010; 92- 96.
94.
2007 Report of the International Dry Eye Workshop (DEWS). The Ocular
Surface. 2007;5:65-204.
95.
Lucca JA, Nunez JN, Farris RL. A comparison of diagnostic tests for
keratoconjunctivitis sicca: lactoplate, Schirmer, and tear osmolarity. CLAO J.
1990 Apr-Jun;16(2):109-12.
96.
Mishima S. Some Physiological Aspects of the Precorneal Tear Film. Arch
Ophthalmol. 1965 Feb;73:233-41.
97.
Huang AJ, Belldegrun R, Hanninen L, Kenyon KR, Tseng SC, Refojo MF.
Effects of hypertonic solutions on conjunctival epithelium and mucinlike
glycoprotein discharge. Cornea. 1989;8(1):15-20.
98.
Ciprandi G, Buscaglia S, Pesce G, Lotti R, Rolando M, Bagnasco M, et al.
Effects of conjunctival hyperosmolar challenge in allergic subjects and normal
controls. Int Arch Allergy Immunol. 1994 May;104(1):92-6.
99.
Abdel-Khalek LM, Williamson J, Lee WR. Morphological changes in the
human conjunctival epithelium. II. In keratoconjunctivitis sicca. Br J
Ophthalmol. 1978 Nov;62(11):800-6.
100. Luo L, Li DQ, Doshi A, Farley W, Corrales RM, Pflugfelder SC.
Experimental dry eye stimulates production of inflammatory cytokines and
82
MMP-9 and activates MAPK signaling pathways on the ocular surface. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2004 Dec;45(12):4293-301.
101. Rolando M, Zierhut M. The ocular surface and tear film and their dysfunction
in dry eye disease. Surv Ophthalmol. 2001 Mar;45 Suppl 2:S203-10.
102. Kawasaki S, Kawamoto S, Yokoi N, Connon C, Minesaki Y, Kinoshita S, et
al. Up-regulated gene expression in the conjunctival epithelium of patients
with Sjogren's syndrome. Exp Eye Res. 2003 Jul;77(1):17-26.
103. Schafer M, Carter L, Stein C. Interleukin 1 beta and corticotropin-releasing
factor inhibit pain by releasing opioids from immune cells in inflamed tissue.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 May 10;91(10):4219-23.
104. Hibino SH, Watanabe H. Mucins and ocular surface disease. Adv Exp Med
Biol. 2002;506(Pt A):275-81.
105. Dana MR, Zhu SN, Yamada J. Topical modulation of interleukin-1 activity in
corneal neovascularization. Cornea. 1998 Jul;17(4):403-9.
106. Muller LJ, Marfurt CF, Kruse F, Tervo TM. Corneal nerves: structure,
contents and function. Exp Eye Res. 2003 May;76(5):521-42.
107. Wilson SE, Mohan RR, Ambrosio R, Jr., Hong J, Lee J. The corneal wound
healing response: cytokine-mediated interaction of the epithelium, stroma, and
inflammatory cells. Prog Retin Eye Res. 2001 Sep;20(5):625-37.
108. Miljanovic B, Dana R, Sullivan DA, Schaumberg DA. Impact of dry eye
syndrome on vision-related quality of life. Am J Ophthalmol. 2007
Mar;143(3):409-15.
109. Dogru M, Stern ME, Smith JA, Foulks GN, Lemp MA, Tsubota K. Changing
trends in the definition and diagnosis of dry eyes. Am J Ophthalmol. 2005
Sep;140(3):507-8.
110. Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Reliability
and validity of the Ocular Surface Disease Index. Arch Ophthalmol. 2000
May;118(5):615-21.
83
111. Begley CG, Caffery B, Chalmers RL, Mitchell GL. Use of the dry eye
questionnaire to measure symptoms of ocular irritation in patients with
aqueous tear deficient dry eye. Cornea. 2002 Oct;21(7):664-70.
112. Perry HD. Dry eye disease: pathophysiology, classification, and diagnosis. Am
J Manag Care. 2008 Apr;14(3 Suppl):S79-87.
113. Prydal JI, Franc F, Dilly PN, Kerr Muir MG, Corbett MC, Marshall J.
Keratocyte density and size in conscious humans by digital image analysis of
confocal images. Eye (Lond). 1998;12 ( Pt 3a):337-42.
114. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL,
Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised
version of the European criteria proposed by the American-European
Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002 Jun;61(6):554-8.
115. Gupta A, Heigle TJ, Pflugfelder SC. Nasolacrimal stimulation of aqueous tear
production. Invest Ophth Vis Sci. 1996 Feb 15;37(3):3936.
116. Djalilian AR HP, Pflugfelder SC, editor. Dry Eye. Philadelphia: Elsevier
Mosby; 2005;521-40.
117. Lemp MA. Contact lenses and associated anterior segment disorders: dry eye,
blepharitis, and allergy. Ophthalmol Clin North Am. 2003 Sep;16(3):463-9.
118. Whitcher JP. Clinical diagnosis of the dry eye. Int Ophthalmol Clin. 1987
Spring;27(1):7-24.
119. Pflugfelder SC, Tseng SC, Sanabria O, Kell H, Garcia CG, Felix C, et al.
Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for
diagnosing tear-film disorders known to cause ocular irritation. Cornea. 1998
Jan;17(1):38-56.
120. McGill J. The Tear Film in Health and Disease. In: Easty DL, Smolin G, eds.
External Eye Disease. Butterworth-Heinemann corp: London. 1985:106-28.
121. Lee JH, Kee CW. The significance of tear film break-up time in the diagnosis
of dry eye syndrome. Korean J Ophthalmol. 1988 Dec;2(2):69-71.
122. Lemp MA, Hamill JR, Jr. Factors affecting tear film breakup in normal eyes.
Arch Ophthalmol. 1973 Feb;89(2):103-5.
84
123. Oruçoğlu F. Fotoğraf Arşivinden,
http://www.korneahastaliklari.net/kurugoz.asp (Erişim tarihi 28.03.2015)
124. Bron AJ, Evans VE, Smith JA. Grading of corneal and conjunctival staining in
the context of other dry eye tests. Cornea. 2003 Oct;22(7):640-50.
125. Kanski JJ BB, editor. Klinik Oftalmoloji Sistematik Yaklaşım. 7 ed: Elsevier
Limited 2013;121-130.
126. Nichols KK, Mitchell GL, Zadnik K. The repeatability of clinical
measurements of dry eye. Cornea. 2004 Apr;23(3):272-85.
127. Watanabe H, Tanaka M. Rose Bengal staining and expression of a mucin-like
glycoprotein in corneal epithelium. Invest Ophth Vis Sci. 1996 Feb
15;37(3):357.
128. Kim J. The use of vital dyes in corneal disease. Curr Opin Ophthalmol. 2000
Aug;11(4):241-7.
129. Berntsen DA, Mitchell GL, Nichols JJ. Reliability of grading lissamine green
conjunctival staining. Cornea. 2006 Jul;25(6):695-700.
130. Norn MS. Lissamine green. Vital staining of cornea and conjunctiva. Acta
Ophthalmol (Copenh). 1973;51(4):483-91.
131. Perry HD, Donnenfeld ED. Dry eye diagnosis and management in 2004. Curr
Opin Ophthalmol. 2004 Aug;15(4):299-304.
132. http://www.visioncareeducation.com/article.aspx?article=101640&a=om
(Erişim tarihi 04.04.2015)
133. Chiang B AP, Franklin B. Phenol red thread test and Schirmer test for tear
production in normal and dry eye patients. Invest Ophth Vis Sci. 1988;29:337.
134. Baudouin C, editor. Nonroutine Tests for Dry Eye Disease. In: Asbell PA,
Lemp MA, eds. Dry Eye Disease: The Clinician’s Guide to Diagnose and
Treatment. New York: Thieme Medical Publishers; 2006;47-62.
135. Srinivasan S, Joyce E, Jones LW. Tear osmolality and ferning patterns in
postmenopausal women. Optom Vis Sci. 2007 Jul;84(7):588-92.
85
136. White KM, Benjamin WJ, Hill RM. Human basic tear fluid osmolality. I.
Importance of sample collection strategy. Acta Ophthalmol (Copenh). 1993
Aug;71(4):524-9.
137. Sullivan B. Clinical resorts of a first generation lab-on-chip nanolitre tear film
osmometer. Ocul Surf 2005;3:31.
138. Tomlinson A, Khanal S, Ramaesh K, Diaper C, McFadyen A. Tear film
osmolarity: determination of a referent for dry eye diagnosis. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2006 Oct;47(10):4309-15.
139. Zilelioğlu G, Hoşal, BM. Kuru göz tanı ve tedavisindeki son gelişmeler. T
Klin Oftalmol. 2004;13(1):53-8.
140. Van Haeringen NJ. Clinical biochemistry of tears. Surv Ophthalmol. 1981
Sep-Oct;26(2):84-96.
141. Gillette TE, Greiner JV, Allansmith MR. Immunohistochemical localization of
human tear lysozyme. Arch Ophthalmol. 1981 Feb;99(2):298-300.
142. Kijstra A, Jourissen SHM, Koning KM. Lactoferrin level in normal human
tears. Br J Ophthalmol. 1983;67:199- 202.
143. McKelvie P. Ocular surface impression cytology. Adv Anat Pathol. 2003
Nov;10(6):328-37.
144. Egbert PR, Lauber S, Maurice DM. A simple conjunctival biopsy. Am J
Ophthalmol. 1977 Dec;84(6):798-801.
145. Nelson JD. Impression cytology. Cornea. 1988;7(1):71-81.
146. Thatcher RW, Darougar S, Jones BR. Conjunctival impression cytology. Arch
Ophthalmol. 1977 Apr;95(4):678-81.
147. Jackson WB. Management of dysfunctional tear syndrome: a Canadian
consensus. Can J Ophthalmol. 2009 Aug;44(4):385-94.
148. Oechsner M, Keipert S. Polyacrylic acid/polyvinylpyrrolidone bipolymeric
systems. I. Rheological and mucoadhesive properties of formulations
potentially useful for the treatment of dry-eye-syndrome. Eur J Pharm
Biopharm. 1999 Mar;47(2):113-8.
86
149. Ubels JL, McCartney MD, Lantz WK, Beaird J, Dayalan A, Edelhauser HF.
Effects of preservative-free artificial tear solutions on corneal epithelial
structure and function. Arch Ophthalmol. 1995 Mar;113(3):371-8.
150. Pflugfelder SC, Geerling G, Kinoshita S, Lemp MA, McCulley J, Nelson D, et
al. Management and therapy of dry eye disease: Report of the Management
and Therapy Subcommittee of the international Dry Eye WorkShop (2007).
Ocular Surface. 2007 Apr;5(2):163-78.
151. Murube J, Murube A, Zhuo C. Classification of artificial tears II: Additives
and commercial formulas. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye
Syndromes 2. 1998;438:705-15.
152. Smith LM, George MA, Berdy GJ, Abelson MB. Comparative Effects of
Preservative Free Tear Substitutes on the Rabbit Cornea - a Scanning
Electron-Microscopic Evaluation. Invest
Ophth Vis Sci. 1991 Mar
15;32(4):733.
153. Bernal DL, Ubels JL. Artificial Tear Composition and Promotion of Recovery
of the Damaged Corneal Epithelium. Cornea. 1993 Mar;12(2):115-20.
154. Noecker R. Effects of common ophthalmic preservatives on ocular health. Adv
Ther. 2001 Sep-Oct;18(5):205-15.
155. Lemp MA. Management of dry eye disease. Am J Manag Care. 2008 Apr;14(3
Suppl):S88-101.
156. Quinto GG, Campos M, Behrens A. Autologous serum for ocular surface
diseases. Arq Bras Oftalmol. 2008 Nov-Dec;71(6 Suppl):47-54.
157. Geerling G, Sieg P, Bastian GO, Laqua H. Transplantation of the autologous
submandibular gland for most severe cases of keratoconjunctivitis sicca.
Ophthalmology. 1998 Feb;105(2):327-35.
158. Schroder C, Sieg P, Framme C, Honnicke K, Hakim SG, Geerling G.
[Transplantation of the submandibular gland in absolute dry eyes. Effect on
the ocular surface]. Klin Monbl Augenheilkd. 2002 Jul;219(7):494-501.
159. Avunduk AM, Avunduk MC, Varnell ED, Kaufman HE. The comparison of
efficacies of topical corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drops
87
on dry eye patients: a clinical and immunocytochemical study. Am J
Ophthalmol. 2003 Oct;136(4):593-602.
160. Avisar R, Robinson A, Appel I, Yassur Y, Weinberger D. Diclofenac sodium,
0.1% (Voltaren Ophtha), versus sodium chloride, 5%, in the treatment of
filamentary keratitis. Cornea. 2000 Mar;19(2):145-7.
161. Frucht-Pery J, Sagi E, Hemo I, Ever-Hadani P. Efficacy of doxycycline and
tetracycline in ocular rosacea. Am J Ophthalmol. 1993 Jul 15;116(1):88-92.
162. Akpek EK, Merchant A, Pinar V, Foster CS. Ocular rosacea: patient
characteristics and follow-up. Ophthalmology. 1997 Nov;104(11):1863-7.
163. Kymionis GD, Bouzoukis DI, Diakonis VF, Siganos C. Treatment of chronic
dry eye: focus on cyclosporine. Clin Ophthalmol. 2008 Dec;2(4):829-36.
164. Foulks GN. Topical cyclosporine for treatment of ocular surface disease. Int
Ophthalmol Clin. 2006 Fall;46(4):105-22.
165. Miljanovic B, Trivedi KA, Dana MR, Gilbard JP, Buring JE, Schaumberg DA.
Relation between dietary n-3 and n-6 fatty acids and clinically diagnosed dry
eye syndrome in women. Am J Clin Nutr. 2005 Oct;82(4):887-93.
166. ArtelacTM Advanced göz damlası prospektüsü.
167. Optive® UD göz damlası prospektüsü.
168. Foulks G, Lemp MA, Berg M, Bhola R, Sullivan BD. TearLab™ Osmolarity
as a biomarker for disease severity in mild to moderate dry eye disease.
American Academy of Ophthalmology. 2009.
169. Lemp M, Foulks GN. “The Definition & Classification of Dry Eye Disease
Guidelines from the 2007 International Dry Eye Workshop”. Ophthalmology
Management. April 2008.
170. TearLab™ Osmolarity System: Clinical Utility Guide.
171. Sall KN, Cohen SM, Christensen MT, Stein JM. An evaluation of the efficacy
of a cyclosporine-based dry eye therapy when used with marketed artificial
tears as supportive therapy in dry eye. Eye Contact Lens. 2006 Jan;32(1):21-6.
88
172. Roberts CW, Carniglia PE, Brazzo BG. Comparison of topical cyclosporine,
punctal occlusion, and a combination for the treatment of dry eye. Cornea.
2007 Aug;26(7):805-9.
173. Luo L, Li DQ, Corrales RM, Pflugfelder SC. Hyperosmolar saline is a
proinflammatory stress on the mouse ocular surface. Eye Contact Lens. 2005
Sep;31(5):186-93.
174. Özdemir M, Akcay M. Three-Minute Schirmer Test. Turkiye Klinikleri
Journal of Medical Sciences. 2009;29(1):146-9.
175. Tomlinson A, Doane MG, McFadyen A. Inputs and outputs of the lacrimal
system: review of production and evaporative loss. Ocul Surf. 2009
Oct;7(4):186-98.
176. Sullivan BD, Whitmer D, Nichols KK, Tomlinson A, Foulks GN, Geerling G,
et al. An objective approach to dry eye disease severity. Invest Ophthalmol Vis
Sci. 2010 Dec;51(12):6125-30.
177. Blackie CA, Solomon JD, Scaffidi RC, Greiner JV, Lemp MA, Korb DR. The
relationship between dry eye symptoms and lipid layer thickness. Cornea.
2009 Aug;28(7):789-94.
178. Sullivan DA, Sullivan BD, Evans JE, Schirra F, Yamagami H, Liu M, et al.
Androgen deficiency, Meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye.
Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;966:211-22.
179. Moore JE, Vasey GT, Dartt DA, McGilligan VE, Atkinson SD, Grills C, et al.
Effect of tear hyperosmolarity and signs of clinical ocular surface pathology
upon conjunctival goblet cell function in the human ocular surface. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2011 Aug;52(9):6174-80.
180. Lemp MA, Bron AJ, Baudouin C, Benitez Del Castillo JM, Geffen D, Tauber
J, et al. Tear osmolarity in the diagnosis and management of dry eye disease.
Am J Ophthalmol. 2011 May;151(5):792-8 e1.
181. Gilbard JP, Farris RL, Santamaria J, 2nd. Osmolarity of tear microvolumes in
keratoconjunctivitis sicca. Arch Ophthalmol. 1978 Apr;96(4):677-81.
89
182. Messmer EM, Bulgen M, Kampik A. Hyperosmolarity of the tear film in dry
eye syndrome. Dev Ophthalmol. 2010;45:129-38.
183. Versura P, Profazio V, Campos EC. Performance of tear osmolarity compared
to previous diagnostic tests for dry eye diseases. Curr Eye Res. 2010
Jul;35(7):553-64.
184. Benelli U, Nardi M, Posarelli C, Albert TG. Tear osmolarity measurement
using the TearLab Osmolarity System in the assessment of dry eye treatment
effectiveness. Cont Lens Anterior Eye. 2010 Apr;33(2):61-7.
185. Khanal S, Tomlinson A, McFadyen A, Diaper C, Ramaesh K. Dry eye
diagnosis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Apr;49(4):1407-14.
186. Farris RL, Stuchell RN, Mandel ID. Tear osmolarity variation in the dry eye.
Trans Am Ophthalmol Soc. 1986;84:250-68.
187. Tomlinson A, Khanal S. Assessment of tear film dynamics: quantification
approach. Ocul Surf. 2005 Apr;3(2):81-95.
188. Nichols JJ, Sinnott LT. Tear film, contact lens, and patient-related factors
associated with contact lens-related dry eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006
Apr;47(4):1319-28.
189. Nichols KK JL. Is osmolarity a key feature in dry eye in postmenopausal
women? Poster number D726. ARVO 2008.
190. Tomlinson A, McCann LC, Pearce EI. Comparison of human tear film
osmolarity measured by electrical impedance and freezing point depression
techniques. Cornea. 2010 Sep;29(9):1036-41.
191. Sullivan BD, Crews LA, Sonmez B, de la Paz MF, Comert E, Charoenrook V,
et al. Clinical utility of objective tests for dry eye disease: variability over time
and implications for clinical trials and disease management. Cornea. 2012
Sep;31(9):1000-8.
192. Versura P, Cellini M, Torreggiani A, Profazio V, Bernabini B, Caramazza R.
Dryness symptoms, diagnostic protocol and therapeutic management: a report
on 1,200 patients. Ophthalmic Res. 2001 Jul-Aug;33(4):221-7.
90
193. Montani G. Intrasubject tear osmolarity changes with two different types of
eyedrops. Optom Vis Sci. 2013 Apr;90(4):372-7.
194. Khanal S, Millar TJ. Barriers to clinical uptake of tear osmolarity
measurements. Br J Ophthalmol. 2012 Mar;96(3):341-4.
195. Oncel BA, Pinarci E, Akova YA. Diurnal variation of the tear osmolarity in
normal subjects measured by a new microchip system. Eur J Ophthalmol.
2012;22 Suppl 7:S1-4.
196. Utine CA, Bicakcigil M, Yavuz S, Ciftci F. Tear osmolarity measurements in
dry eye related to primary Sjogren's syndrome. Curr Eye Res. 2011
Aug;36(8):683-90.
197. Suzuki M, Massingale ML, Ye F, Godbold J, Elfassy T, Vallabhajosyula M, et
al. Tear osmolarity as a biomarker for dry eye disease severity. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2010 Sep;51(9):4557-61.
198. Versura P, Profazio V, Schiavi C, Campos EC. Hyperosmolar stress
upregulates HLA-DR expression in human conjunctival epithelium in dry eye
patients and in vitro models. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Jul;52(8):548896.
199. Lemp MA. Advances in understanding and managing dry eye disease. Am J
Ophthalmol. 2008 Sep;146(3):350-6.
200. Vitale S, Goodman LA, Reed GF, Smith JA. Comparison of the NEI-VFQ and
OSDI questionnaires in patients with Sjogren's syndrome-related dry eye.
Health Qual Life Outcomes. 2004;2:44.
201. Bayhan HA, Gürdal C, Takmaz T, Can İ. Kuru göz teşhisinde lissamin yeşili
ve Bengal pembesinin karşılaştırılması ve hasta semptomları ile klinik test
bulgularının ilişkisinin değerlendirilmesi. Turk J Ophthalmol. 2010;40:29-33.
202. Karalezli
A,
Borazan
M,
Küçükerdönmez
C,
Akova
YA.
Farklı
Konsantrasyonlardaki Topikal Sodyum Hiyalüronat Göz Damlalarının Kuru
Göz Tedavisindeki Etkinliklerinin Karşılaştırılması. Türkiye Klinikleri
Oftalmoloji Dergisi. 2010;19(2):78.
91
203. Nichols KK, Nichols JJ, Mitchell GL. The reliability and validity of
McMonnies Dry Eye Index. Cornea. 2004 May;23(4):365-71.
204. Ozcura F, Aydin S, Helvaci MR. Ocular surface disease index for the
diagnosis of dry eye syndrome. Ocul Immunol Inflamm. 2007 SepOct;15(5):389-93.
205. Çömez At, Kömür B, Şanal E, Tufan HA. Gözyaşı Osmolaritesinin Oküler
Yüzey Hastalık İndeksi© ve Diğer Gözyaşı Fonksiyon Testleri ile İlişkisi.
Turkiye Klinikleri Journal of Medical Sciences. 2013;33(2):455-63.
206. Perry HD, Donnenfeld ED. Topical 0.05% cyclosporin in the treatment of dry
eye. Expert Opin Pharmacother. 2004 Oct;5(10):2099-107.
207. Kemal N, Yağmur M, Ersöz Tr, Demircan N. Kuru Göz Olgularında Gözyaşı
Fonksiyonunun Klinik ve Laboratuar Testlerle Değerlendirilmesi. Turkiye
Klinikleri Journal of Ophthalmology. 1995;4(1):42-6.
208. Sunay E, Şendilek B, Erbil H. Kuru Gözde Klinik Testlerin Tanısal
Duyarlılığı. Turkiye Klinikleri Journal of Ophthalmology. 1995;4(4):326-8.
209. Topalkara A, Güler C, Düzcan E, Arıcı K, Hast Ydcüg, Hast CÜG. Kuru Göz
Tanısında İmpresyon Sitolojisi. Turkiye Klinikleri Journal of Ophthalmology.
1996;5(4):349-55.
210. Corrales RM, Luo L, Chang EY, Pflugfelder SC. Effects of osmoprotectants
on hyperosmolar stress in cultured human corneal epithelial cells. Cornea.
2008 Jun;27(5):574-9.
211. Garrett Q, Simmons PA, Xu S, Vehige J, Zhao Z, Ehrmann K, et al.
Carboxymethylcellulose binds to human corneal epithelial cells and is a
modulator of corneal epithelial wound healing. Invest Ophthalmol Vis Sci.
2007 Apr;48(4):1559-67.
212. Morrison S, Sullivan DA, Sullivan BD, Sheardown H, Schmidt TA. Dosedependent and synergistic effects of proteoglycan 4 on boundary lubrication at
a human cornea-polydimethylsiloxane biointerface. Eye Contact Lens. 2012
Jan;38(1):27-35.
92
213. Brjesky VV, Maychuk YF, Petrayevsky AV, Nagorsky PG. Use of
preservative-free hyaluronic acid (Hylabak(R)) for a range of patients with dry
eye syndrome: experience in Russia. Clin Ophthalmol. 2014;8:1169-77.
214. Snibson GR, Greaves JL, Soper ND, Tiffany JM, Wilson CG, Bron AJ. Ocular
surface residence times of artificial tear solutions. Cornea. 1992 Jul;11(4):28893.
215. Snibson GR, Greaves JL, Soper ND, Prydal JI, Wilson CG, Bron AJ.
Precorneal residence times of sodium hyaluronate solutions studied by
quantitative gamma scintigraphy. Eye (Lond). 1990;4 ( Pt 4):594-602.
216. Hamano T, Horimoto K, Lee M, Komemushi S. Sodium hyaluronate eyedrops
enhance tear film stability. Jpn J Ophthalmol. 1996;40(1):62-5.
217. Aragona P, Di Stefano G, Ferreri F, Spinella R, Stilo A. Sodium hyaluronate
eye drops of different osmolarity for the treatment of dry eye in Sjogren's
syndrome patients. Br J Ophthalmol. 2002 Aug;86(8):879-84.
218. Troiano P, Monaco G. Effect of hypotonic 0.4% hyaluronic acid drops in dry
eye patients: a cross-over study. Cornea. 2008 Dec;27(10):1126-30.
219. Sullivan BD RS, Talbot D, Schmidt TA, Sullivan DA. Proteoglycan 4 mRNA
expression in human corneal and conjunctival epithelial cells. Invest
Ophthalmol Vis Sci. 2007;48:E-Abstract 795.
93
EKLER
EK 1. OSDI ANKETİ
Bu testin sonuçları göz kuruluğu teşhisinde doktorunuza yardımcı olacaktır.
Geçen hafta boyunca aşağıdakilerden birini yaşadınız mı?
1. Gözleriniz ışığa hassas mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
2. Gözlerinizde batma hissi var mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
3. Gözlerinizde ağrı ya da yanma var mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
4. Görmenizde bulanıklaşma var mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
5. Görme azlığı var mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
94
Geçen hafta boyunca gözünüzdeki problemler aşağıdaki aktivitelerinizi engelledi mi?
6. Uzun süreli okumanızı engelledi mi?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
□ Kitap okumuyorum
7. Gece araba kullanmanızı engelledi mi?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
□ Araba kullanmıyorum
8. Bilgisayar da çalışmanızı engelledi mi?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
□ Bilgisayar kullanmıyorum
9. Televizyon izlemenizi engelledi mi?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
□ Televizyon izlemiyorum
95
Geçen hafta boyunca aşağıdaki durumlarda gözünüzde rahatsızlık hissettiniz mi?
10. Rüzgârda rahatsızlık hissettiniz mi?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
□ Rüzgarda bulunmuyorum
11. Düşük nemli (çok kuru) yerlerde rahatsızlık hissettiniz mi?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
□ Düşük nemli (çok kuru) yerlerde bulunmuyorum
12. Klimalı yerlerde rahatsızlık hissetiniz mi?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
□ Klimalı yerlerde bulunmuyorum
96
EK 2. KURU GÖZ ANKETİ
Bu testin sonuçları göz kuruluğu teşhisinde doktorunuza yardımcı olacaktır.
Geçen hafta boyunca aşağıdakilerden birini yaşadınız mı?
1. Gözleriniz ışığa hassas mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
2. Gözlerinizde batma hissi var mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
3. Gözlerinizde ağrı ya da yanma var mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
4. Görmenizde bulanıklaşma var mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
5. Görme azlığı var mı?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
97
EK 3. İLAÇ KULLANIM ANKETİ
1. İlacı gözünüze damlatırken zorluk yaşadınız mı ?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
2. Gözyaşı damlasını damlattıktan sonra kirpik diplerinizde kepeklenme oldu mu?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
3. Kirpik diplerinizde kepeklenme olduysa, bu durum sizi rahatsız etti mi ?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
4. Göz damlasını tek göze günlük 5 kere birer damla kullanırken 1 adet göz damlası
flakonu miktar olarak yeterli oldu mu?
□ Her zaman
□ Sıklıkla
□ Ara sıra
□ Nadiren
□ Hiçbir zaman
98
EK 4. ÇALIŞMAYA KATILAN BİREYLERİN VERİ TABLOSU
Hasta Adı Soyadı:
İkameti:
Dosya Numarası:
Mesleği:
Yaşı:
Telefon:
Cinsiyeti:
Sistemik/Göz Hast.:
GÖZ
YAPILAN TESTLER
SAĞ GÖZ
SOL GÖZ
OSDI Skoru
(Tedavi Öncesi)
Osmolarite (mOsm/L)
(Tedavi Öncesi)
GKZ (sn)
(Tedavi Öncesi)
Schirmer- 1 Testi (mm)
(Tedavi Öncesi)
Kuru Göz Anketi
(Tedavi Öncesi)
Osmolarite (mOsm/L)
(Tedavi Sonrası 90. dakika)
GKZ (sn)
(Tedavi Sonrası 90. dakika)
OSDI Skoru
(Tedavi Sonrası 29. gün)
Osmolarite (mOsm/L)
(Tedavi Sonrası 29. gün)
GKZ (sn)
(Tedavi Sonrası 29. gün)
Schirmer- 1 Testi (mm)
(Tedavi Sonrası 29. gün)
Kuru Göz Anketi
(Tedavi Sonrası 29. gün)
İlaç Kullanım Anketi
(Tedavi Sonrası 29. gün)
99
T.C.
ERCİYES ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ DEKANLIĞINA
Araştırma Görevlisi Dr. Gamze ALBAYRAK ’a ait “Suni Gözyaşı Preparatlarının
Gözyaşı Osmolaritesi Üzerine Etkileri” adlı çalışma, jürimiz tarafından Göz
Hastalıkları Anabilim Dalı’nda Tıpta Uzmanlık Tezi olarak kabul edilmiştir.
Tarih:
ONAY
Başkan:………………………………………………………………………………İmza
Üye:………………………………………………………………………………….İmza
Üye:………………………………………………………………………………….İmza
100