T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR.LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1. DAHİLİYE KLİNİĞİ ŞEF DR.ALİ YAYLA PLAZMA ADİPONEKTİN DÜZEYİ VE DİĞER İNSULİN REZİSTANSI PARAMETRELERİ İLE MİDE KANSERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ (İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ) Dr.Berkant SÖNMEZ İstanbul 2008 1 ÖNSÖZ Dr.Lütfi KIRDAR KARTAL Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ ndeki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerimin artması için katkılarını esirgemeyen, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli Hoca’m Uzm. Dr. Ali YAYLA’ya sevgi ve saygılarımı sunarım. Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Uzm. Dr. Serdar ÖZER’e; Hastanemiz Biyokimya Kliniği Şefi Uzm. Dr. Asuman ORÇUN’a; hastanemiz Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Klinik Şefi Uzm. Dr. Benan NİKU ÇAĞLAYAN’a; Kartal Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Uzm. Dr. Mehmet ÖZKAN’a sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım. İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan servis uzmanlarım; Uzm. Dr. Taflan SALAPÇİ’ye, Uzm. Dr. Mesut ŞEKER’e, Uzm. Dr. Yener KOÇ’a, Uzm. Dr. Serdar Fenercioğlu’na, Uzm. Dr. Banu Palak’a, Uzm. Dr. Mustafa Tekçe’ye, Uzm. Dr. Mehmet Çobanoğlu’na, Uzm. Dr. Semra AKTAŞ KALAYCI’ya, Uzm.Dr.Can DOLAPÇIOĞLU’na, Uzm.Dr.Hülya ILIKSUGÖZÜ’ne, Uzm.Dr.Haluk SARGIN’a, Doç.Dr.MehmetSARGIN’a, Doç. Dr.Mahmut GÜMÜŞ’e, Uzm.Dr.Demet TAŞAN’a, Uzm. Dr.Ekrem ORBAY’a, Uzm. Dr. Zerrin BİCİK’e, Doç. Dr. Oya UYGUR BAYRAMİÇLİ’ye ve Laborant Asiye Polat’a teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 1. İçHastalıkları kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım. Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen aileme tüm kalbimle teşekkür ederim. Dr. Berkant Sönmez 2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ……………………………………………………………………….4 GENEL BİLGİLER……………………………………………………………………..... 1-Mide kanseri……………………………………………………….. .6 2-İnsulin direnci……………………………………………………… 35 3-Yağ dokusu ve yağ hücresi………………………………………. .. 45 4-Adipositokinler ve kanser…………………………………………. .53 5-Adipositokinler ve insulin direnci…………………………………..56 MATERYAL VE METOD……………………………………………………………... 58 BULGULAR……………………………………………………………………………. 59 TARTIŞMA………………………………………………………………………………69 SONUÇ…………………………………………………………………………………...71 ÖZET……………………………………………………………………………………..72 KAYNAKLAR……………………………………………………………………………74 3 GİRİŞ VE AMAÇ Mide kanseri dünyanın her bölgesinde yaygın olarak görülmektedir. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi tarafından bildirilen verilere göre 1996 yılında erkeklerde solunum sistemi kanserlerinden sonra gastrointestinal sistem kanserleri ikinci sırada gelmektedir. Kadınlarda ise gastrointestinal sistem kanserleri; meme, ürogenital sistem ve solunum sistemi kanserlerinden sonra dörtüncü sırada yer almaktadır. Yine bu verilere göre gastrointestinal sistem kanserleri içinde mide kanserleri birinci sıradadır. Mide kanserlerinde Erkek : Kadın oranı yaklaşık olarak 3 / 2 ‘dir. Mide kanserinde de erken tanı ve tedavinin önemi büyüktür. Mide kanserinin sık görüldüğü Japonya’da tarama proğramları sayesinde sık oranda erken mide kanseri saptanmaktadır. Toplumsal sağlık problemlerinde önemli bir yer tutan mide kanserinin tedavisinde Japonlar, yeni tedavi yöntemleri önermişlerdir. Önerileri ile birlikte başarılı sonuçlar da bildirmişlerdir. Bu sonuçlar yeni tartışmalar da oluşturarak randomize çalışmaları başlatmıştır. Japonlar mide kanserinin cerrahi tedavisinde, lenf diseksiyonunun sağkalım üzerine önemli etkisi olduğunu bildirmektedirler. Japonya’da lenf bezlerinin geniş diseksiyonu rütindir. Mide serozasına penetrasyon yapmış yada rejional lenf bezi pozitif olan hastalarda radikal ameliyatların %47’inde 5 yıl yaşama oranı sağlanmışken; basit mide rezeksiyondan sonra bu oran %28 ‘e düştüğü görülmüştür. Japonya’da erken mide kanserlerinde bile Grup I ve II lenf bezi çıkarılması önerilmektedir; sadece karsinoma insutu için buna gerek yoktur. Japonya’da yapılan çalışmalarda radikal lenfadenektomi yaşama süresini belirgin biçimde uzattığı ve ameliyattan sonra morbiditenin önemli derecede artmadığı gösterilmiştir. Oysa batılı ülkelerde yaşamı uzattığı gösterilmemiş ve morbiditeyi ileri derece arttırdığı görülmüştür (1-3). Mide kanseri genellikle ilerlemiş evrede tanınır ve bu evrede gastrik kanserlerin bilinen kesin iyileştirici bir tedavi şekli yoktur. Tutulan lenf bezi sayısı ve primer tümörün mide duvarını penetrasyon derecesi en önemli prognostik faktördür. Mide kanseri erken aşamada saptandığı zaman 5 yıllık sağ kalım %90’lara ulaşmaktadır. Bu yüzden radyolojik ve endoskopik tetkiklerin yanında kanserin erken teşhis ve gözleminde kullanılabilecek tümörle ilgili belirteçler araştırılmaktadır. İnsulin rezistansı ile kanser arasındaki ilişki daha önceden bilinmektedir. İnsulin rezistansı olanlarda, olmayanlara göre kanser görülme sıklığı istatistiksel olarak daha yüksek saptanmıştır. İnsulin rezistansı açlık glukoz, açlık insulin-cpeptid, beden kitle indeksi, oral veya intravenöz glukoz 4 tolerans testi, HOMA testi ile değerlendirilmektedir. Adiponektin adipoz dokudan salınan insulin duyarlılığını arttıran, antiinflamatuar, antiproliferatif, antianjiogenetik özellikleri olan bir peptiddir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda adiponektinin kanserli hastalarda (başta kolon, meme ve prostat kanseri ), kanser hastası olmayanlara göre istatistiksel olarak düşük bulunduğu saptanmıştır. Mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyi bir tek çalışmada araştırılmıştır. Ancak çalışmada adiponektin düzeyi ile bu diğer insulin rezistansı parametreleri arasındaki ilişki değerlendirilmemiştir . Biz çalışmamızda mide kanserli hastalarda plasma adiponektin düzeyi ile diğer insulin rezistansı parametreleri arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık 5 GENEL BİLGİLER MİDE KANSERİ TARİHÇE : Eski zamanlardan beri insanların problemi olan mide kanseri iyi dökümante edilmiştir. Hem Hipokrat hem de Galen mide kanseri ile ilgilenmişlerdir. İbni Sina 11. Yüzyılın başlarında mide kanserinin semptom ve patolojik bulgularının inandırıcı, erken ve doğru tanımlamasını bildirmiştir (4). 19. yüzyılın başlarında Aussent, Chardel, Laennec ve Otto gibi kişiler mide kanserinin birçok tanımlamasını yapmışlardır. 1810’da Merrem, doğru olarak deneysel çalışmalarını yayınlayan ilk klinisyendir. Üç köpek üstünde faydalı olan pilorektomiyi göstermiştir ve benzer çalışmalar diğer araştırmacılar tarafından bildirilmiştir (4-6). Mide ülserinin tam ve klasik tanımlamasını Jean Cruveilhier 1830 ‘lu yılların başlarında yapmıştır. Cruveilhier ayrıca maling ile selim ülser arasındaki ayrımı ilk olarak yapan kişidir. Bayle 1839 tarihinde “ maladies cancereuses ” adlı yayınında mide kanserinin patolojik bulgularını ve semptomlarını ayrıca o tarihte bile erken tanının önemini belirtmiştir. Ocak 1881 tarihinde, Viyana Üniversitesi cerrahi profesörü olan Theodor Billroth, ilk başarılı parsiyel gastrektomiyi yapmıştır. Beraber çalıştığı öğrencileri olan Gussenbauer ve Winiwarter 1874’de labaratuarda parsiyel gastrektomiyi uygulamışlardır, 1876’da Billroth I olarak bilinen gastrik rezeksiyon ve gastroduodenal anastomozu geliştirmişlerdir. Mide kanserinde reseksiyonu 1879’da Paris’te Pean, 1880’de Polonya’da Rydygier denemiştir. Fakat her ikisinde de anastomoz kaçağından dolayı başarılı olunamamıştır. Ocak 1881’de Thérése Heller adında bir hasta mide obstrüksiyonu ve epigastriumda ele gelen kitle tanısıyla Billroth’a başvurmuştur. Hasta, gastrik lavaj ve özel mamalar ile operasyon için hazırlanmıştır. Operasyon günü olan 29 Ocak tarihinde, kloroform anestezisi altında, Billroth mide distalinde 5 inç uzunluğunda tıkanıklık yapmış bir tümör bulmuştur. Midenin büyük kurvatur tarafı karbonize edilmiş ipek sütürler ile kapatıldıktan sonra küçük kurvatur tarafı ise duodenumla ekstra mukozal ipek sütürler ile anastomoze edilmiştir. Postoperatif 3. gün hastanın yemesine izin verilmiştir. Hastanın dikişleri 6. günde alınmıştır. Ameliyattan sonraki 22. günde hasta taburcu edilmiştir. 6 İlk başarılı kısmi mide rezeksiyonundan sonra Billroth’un asistanı Wölfler, köpekler üzerinde yaptığı çalışmalar ile mide distalini tıkayan tümörlerde rezeksiyon yapmadan uygulanabilecek cerrahi teknikleri geliştirmiştir. Wölfler Aralık 1881 de rezeksiyonu mümkün olmayan bir hastaya başarılı gastroenterestomi uygulamıştır. Ocak 1885’de Billroth, distal mide kanseri olan bir hastada rezeksiyon yaptıktan sonra doudenum ve kesilen mide kenarlarını karbonize edilmiş ipek ile kapamıştır. Mide arka yüzünden jejenum kullanarak yaptığı gastroenterestomi ile midenin boşalmasını sağlamıştır. Hasta 1.5 yıl yaşamıştır ve bu girişim Billroth II operasyonu olarak adlandırılmıştır. Mide kanserine ilk başarılı total gastrektomi + özofagojejunostomiyi 1897 yılında Schlatter yapmıştır. Hastası 1yıl 53 gün yaşamıştır. Parsiyel ve total gastrektomi için bir çok modifikasyonlar geliştirilmesine rağmen 1990’lı yılların mide kanseri cerrahi tedavisinin temelini, 19. yüzyılın son üç dekadındaki çalışmalar oluşturur. Teknolojinin gelişimi ile birlikte cerrahi operasyonlarda kulanılan aletler ve malzemelerde değişmiştir. Çağımızda yaygın olarak kullanılan aletlerden biri staplerdir. Stapler ile dikiş tekniği, 1908 tarihinde bir Macar cerrah olan Hültl’ın mekanik stapler aletini bulması ile gastrointestinal cerrahiye girmiştir. Stapler 1950 yıllarında Sovyetler tarafından geliştirildi EMBRİYOLOJİ VE POSTNATAL GELİŞİM : Mide özefagusa kaudal barsağın fuziform (iğsi) bir dilatasyonu gibi gelişir (7). Bu ilk olarak embriyo 7 mm. uzunluğa ulaştığında oluşur. Başlangıç olarak, dorsal mezogastriyumda abdomenin arkasına ve ventral mezogastriyum ile septum transversuma (diafragmaya) yapışmıştır. Midenin büyümesi ile birlikte dorsal mezogastriyum omentum majus haline gelir. Ventral mezogastriyum da omentum minus haline gelir. Mide endodermden gelişir ve mukozanın erken glandüler differansiasyonu fetus boyu 80 mm’ye ulaştığında oluşur. Enzim ve asit üretimi ilk olarak fetal hayatın 4. ayında oluşur. Yenidoğanda mide tamamen gelişmiştir ve erişkininkine benzer. ANATOMİ: Sindirim borusunun (canalis alimentarius) en geniş kısmı olan mide karın boşluğunun sol üst kadranında yerleşmiş J şeklinde bir organdır (7,8). Özefagus ile duodenum arasında yerleşmiştir. Mide karın boşluğunun yukarı kısmında, diafragmanın altında, transvers kolon ve transvers mezokolonun üzerinde bulunur. Midenin ön üst yüzü karaciğer sol lobunun arkasında bulunur. Proksimalden distale doğru pars cardiaca, fundus ventriculi, corpus ventriculi, pars pylorica gibi bölümlere ayrılmıştır (7). 7 Ön üst yüzü ( paries anterior ), arka alt yüzü ( paries posterior ), sağ kenarı kurvatura minör, sol kenarı kurvatura major ismini alır. Paries anterior alt yüze nazaran daha geniştir ve peritoniyum ile örtülüdür. Paries posterior pars pyloricaya ait bölümde sağdan sola ince bir şerit halinde pankreas ile, bunun hemen üzerinde küçük bir alanda sol glandula suprarenalis, bunun altında sol böbrek, kurvatura majora yakın olan bölüm ile transvers mezokolon ile komşuluk yapar. Posterior yüzün küçük kurvatura yakın olan yüzü diafragma ile, büyük kurvatura yakın kısmı dalak ile komşuluk yapar. Küçük kurvatur bütün uzunluğunca ligamentum hepatogastricum ( omentum minus ) ile karaciğere bağlanmıştır. Büyük kurvaturun yukarı kısmında mideyi dalak ile bağlayan ligamentum gastrolienale, aşağı kısmında mideyi transvers kolona bağlayan omentum majus tutunur. Omentum majus ve minus yağ gözeli doku içerisinden geçen damar ve sinir yapıları içerir (7). Mide 5 arter tarafından kanlanır. Sol gastrik arter direkt olarak çölyak trunkusdan çıkar ve kardiyak bölgeyi besler. Sağ gastrik arter küçük kurvaturu, hepatik arterin dalı olan sağ gastroepiploik arter büyük kurvaturu besler. Sol gastroepiploik arter ve kısa gastrik arterler splenik arterden çıkar ve bu arterde büyük kurvaturu besler (7). Midenin sempatik sinir inervasyonu gastrik ve gastroepiploik arterleri takip eden sinirler yoluyla çölyak pleksus’dan gelmiştir. Dalları sol ve sağ frenik sinirden gelir. Parasempatik innervasyon özefagogastrik bileşkeye bitişik uzanan anterior ve posterior trunkus yoluyla nervus vagus’tan gelir. Mide venleri v. gastrica dextra, v. gastrica sinistra, v. gastroepiploica dextra, v. gastroepiploica sinistra, v. gastrica breves, v. pyloricadır. Bütün bu venler genel olarak aynı isimli arterleri takip ederek vena portaya dökülür (7). Tunica mucosa’dan başlayan lenf damarları, önce tela submucosa’da zengin bir pleksus yapar. Daha sonra tunica muscularis’ide delerek tunica serosa altında tekrar bir pleksus yapar. Genellikle venlerin gidişini takip ederek yakın çevredeki lenf gangliyonlarına dökülürler. Bu lenfatikler ve gangliyonları şunlardır: küçük kurvatur ve pilor çevresinden gelen lenf damarları nodi lymphatici sinistri ve nodi lymphatici coeliaci’ye , büyük kurvatur ve çevresinden gelen lenf damarları nodi lymphatici gastroepiploici’ye, mide fundus bölgesinin lenfatikleri nodi lymphatici panreoticilienalis’e, mide kardiya bölgesi lenfatikleri nodi lymphatici cardiaci’ye dökülürler (7). FİZYOLOJİ : Mide, ağızdan alınan gıdaların zamanlı bir şekilde duodenuma aktarılmalarından önce çalkalandıkları ve öğütüldükleri bir depo görevini üstlenmiştir. Bu önemli mekanik görevlerinin yanısıra, ayrıca HCl ve bunun etkisi ile proteolitik pepsin’e dönüşen pepsinojen salgılayarak protein sindirim işlemini başlatır. HCl; paryetal hücrelerden, pepsinojen ana hücrelerden (chief cell) 8 salgılanır. Her iki hücrede mide mukozasında, özellikle midenin korpus ve fundusunda bulunurlar. Asid salınımını üç endojen kimyasal madde uyarır: Gastrin, histamin, asetilkolin. Asetilkolin, mide içindeki vagal (kolinerjik) sinir uçlarından midedeki gerilme refleksleri ile veya mide salgısının sefalik evresi ile uyarılarak salgılanır. Gastrin midenin antrumu ve duodenumdaki ‘G hücreleri’nden, büyük ölçüde protein sindirim ürünleri ve alkali maddeler tarafından uyarılarak salgılanır (gastrik evre). Histamin de ana hücrelere yakın mast hücrelerinden salgılanır ve HCl salgısında artmaya neden olur. Mide ve duodenum, mukozayı mide özsuyundaki asid-pepsin karışımının etkilerinden koruma amacı ile birçok savunma mekanizması geliştirmişlerdir. İnce bir mukus tabakası sürekli olarak yapılır ve mukoza hücrelerinin üzerini koruyucu olarak örter. Yüzeydeki apikal hücreler müsin tabakasının içine veya üzerine bikarbonat salgılarlar. Buna ek olarak hasarlı hücrelerin dökülmesi ve yerine rejenerasyon ile yeni epitel hücrelerinin gelmesi bir diğer savunma mekanizmasıdır. HİSTOLOJİ : İnsan midesi üç farklı histolojik alana bölünmüştür: Kardia, fundus ve korpus, antrum ve pilor. Bunların içerisinde en geniş bölge fundus ve korpus bölgesidir. Mide duvarı tüm sindirim kanalının karakteristiği olan 4 genel katman sergiler: Mukoza, submukoza, muskularis propria veya eksterna, seroza (9). MUKOZA Mide mukozası üç tabaka içerir: Yüzey epiteli, lamina propria, muskularis mukoza. Yüzey Epiteli: Gastrik mukoza mukus sekrete eden yüksek kolumnar bir epitel ile döşelidir. Gastrik mukozanın bütününün yüzey epiteli, kardiak ve pilorik bölge de dahil olmak üzere benzer hücre tipleri içerir. Bu epitel yüzey epitelinin tubuler katlantıları olan gastrik pitlerin yüzeyini de sınırlar (9). Yüzeyi ve pitleri döşeyen epitel hücreleri bazal membran üzerine tek tabaka halinde dizilmiş, uzun ve bazale yerleşmiş, belli belirsiz tek bir nükleolus ve eşit bir kromatin dağılımı içeren nükleuslu, hemen hemen bütünüyle mukus ile dolmuş olan süperfisyel sitoplazmalı kolumnar hücrelerdir (7). Gastrik glandlar: Gastrik pitlerin altında mukozanın bütün kalınlığınca bulunan dallanmış tubuler yapılardır. Gastrik glandların içerdiği hücre tiplerinde bölgesel farklılıklar vardır; Kardiak ve Pilorik Mukoza: Kardiak ve pilorik zonda pitler mukozal kalınlığın yaklaşık olarak yarısını tutar (7). Kardia-pilorik glandlar sadece mukus sekrete etmektedir. Ve araya giren lamina propria ile gevşekçe sarılmıştır. Kardia-pilorik glandlar genellikle kıvrımlıdır, kardiak glandlar tek tük mukus sekrete eden kistik yapılar oluşturabilir. Paryetal hücreler pilorik ve kardia-fundik geçiş zonu dışındadır, 9 kardia-pilorik mukozada paryetal hücre bulunmaz. Pilorik glandlar sadece nötral müsin salgılar. Kardiak glandlar nötral müsine ek olarak küçük bir miktar sialomüsin de salgılar. Fundus ve Korpus Mukozası: Mukozal kalınlığın dörtte birinden daha azı kalınlıkta pitlere sahiptir. Fundus ve korpusta glandlar kardia-pilorik bölgeden farklı olarak kıvrımlı değil, düzdür. Fundus ve korpus’daki glandlar tanımlama amacıyla 3 tabakaya bölünmüştür: Bazal Parçada başlıca pepsinojen sekrete eden şef (zimojen) hücreler bulunur. Bir veya daha fazla küçük nükleol içeren, bazale uzanmış bir nükleusa sahip, soluk mavi-gri sitoplazmalı küboidal hücrelerdir. Glandların istmik parçası, baskın olarak asit (HCl) ve intrinsik faktör salgılayan paryetal hücreler içerir. Bu hücreler düzgünce dağılmış kromatinli, santrale lokalize nükleusa sahip, Hemotoksilen&Eozin (H&E) kesitlerde koyu pembe sitoplazmalı, bazal membran boyunca aralıklı olarak dizilen triangüler hücrelerdir. Glandların boyun parçası, 3. bir tip hücre (müköz boyun hücreleri) ile birlikte şef (zimojen) ve paryetal hücrelerin bir karışımını içerir. Bunların H&E ile ayırd edilmesi zordur. Bu hücreler nötral ve asidik müsin, özellikle sialomüsin üretir. Çalışmalar, müköz boyun hücrelerinin proliferasyon ve mukozal rejenerasyon major fonksiyonlarına sahip olduğuna ve midenin bütün alanlarındaki glandlarda lokalize olduğuna işaret eder. Bu differansiye olmayan hücreler stem hücreler gibi hareket eder. Pit ve yüzey epiteli onarımına yukarı doğru veya şef, paryetal ve nöroendokrin yenilenme için aşşağı doğru göç edebilir (7). Gastrik glandlar bu sıkıştırılmış boyun bölgeleri aracılığıyla gastrik pitlerin diplerine kısa bir geçiş (transizyon) bölgesi ile açılır (7,9). Endokrin Hücreler: Mide, hormon üreten hücrelerin geniş bir çeşidini içerir. Antrum bölgesinde bütün endokrin hücre populasyonunun %50’si G (Gastrin üreten) hücreleridir. %30’u, serotonin üreten enterokromaffin hücreler ve %15’i, somatostatin üreten D hücreleridir. Bununla birlikte, fundik mukozada endokrin hücrelerin büyük bir kısmı enterokromaffin benzeri (ECL) hücrelerdir. Bunlar histamin sekrete eder. Fundik mukozada bu hormonları sekrete eden hücreler glandlarda özellikle tabana doğru lokalize olmuştur. Pilorik mukozada hemen pitlerin altında boyun bölgesinde en yaygındırlar. Bu endokrin hücreler içerisinde hormonlar nükleus ve bazal membran arasında lokalize olmuş sitoplazmik granüller gibi bulunur. Endokrin hücreler, hormonları mukoza lamina propriasındaki granüllere boşaltır. Lamina Propria: Mukoza içerisinde bazal membran altına kondanse olmuş olan kollajen ve elastik lifler ile iyi organize olmuş bir retikülin şebekesi ile yapısal destek sağlayan alandır (7). Fibroblastlar, histiositler, plazma hücreleri ve lenfositleri içeren çok sayıda hücre tipleri içerir. Lamina proprianın kapillerler, arterioller ve nonmyelinize sinir lifleri de içerdiği söylenmiştir. Lamina propriada primer lenfoid folliküllerin küçük sayılarının görülmesi mümkün olur. Bununla birlikte sekonder lenfoid folliküller genel olarak Helicobacter Pylori (H.Pylori) gastritine sekonder 10 izlenir. Mukozanın alt sınırını sirküler bir iç tabaka ve longutidunal bir dış tabaka içeren düz kasların ince bandlarının oluşturduğu muskularis mukoza oluşturur. SUBMUKOZA Muskularis mukoza ve muskularis propria arasında lokalize olmuş, gastrik rugaların merkezleri formundadır. Çoğu elastik lifler bulunduran gevşek konnektif doku ve daha fazla kollajen lifler içerir (7,9). Venler, arterler, lenfatikler ve meissner’in otonomik sinir pleksusu burada bulunur. MUSKULARİS EKSTERNA Her biri farklı planlarda yerleşmiş, düz kasın 3 tabakasını içerir. En iç oblik tabaka kesintili bir tabakadır ve her kesitte görülmeyebilir. Ortada sirküler ve en dışta da longutidunal düz kas tabakası vardır. Sirküler ve longutidunal tabaka arasında myenterik (auerbach’s) sinir pleksusu mevcuttur (9). SEROZA Mide duvarının en dışında muskularis eksternanın altında bulunan, bağ dokusunun ince bir tabakasıdır. Eksternal olarak bu tabaka visseral peritonun basit bir mezotelyum ile döşelidir.Visseral periton ile örtülmüş bağ dokusu çok sayıda adipöz hücre içerebilir (9). MİDE TÜMÖRLERİ (WHO-2000) EPİTELYAL TÜMÖRLER NONEPİTELYAL TÜMÖRLER İntraepitelyal Neoplazi-Adenom Leiomyom Adenokarsinom Schwannoma Lauren (1965) sınıflamasına göre : Granüler Hücreli Tümör İntestinal tip Leiomyosarkom Diffüz tip Gastrointestinal Stromal Tümör WHO (2000) sınıflamasına göre : Kaposi Sarkom Papiller adenokarsinom Diğerleri Tubuler adenokarsinom Malign Lenfomaları: Musinöz adenokarsinom Marjinal Zon B hücreli Lenfoma Taşlı yüzük hücreli karsinom 11 Mantle Hücreli Lenfoma Adenoskuamöz karsinom Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma İndifferansiye karsinom Diğerleri Küçük Hücreli Karsinom , Karsinoid Tümör ADENOKARSİNOM EPİDEMİYOLOJİ : Midenin adenokarsinomu dünyanın en yaygın tümörlerinden biridir (10). Görülüş sıklığı bölgeden bölgeye büyük oranda değişir; Özellikle Japonya, Şili, Finlandiya, Kostarika, Kolombiya, Portekiz, Rusya ve Bulgaristan gibi ülkelerde özellikle yüksek sıklığa sahiptir. A.B.D, İngiltere, Kanada, Avustralya, Yeni Zelanda, Fransa ve İsveç’te 4- 6 kat daha az yaygındır (11). Birleşik Devletler’de 1930’dan 1985’e gastrik karsinom insidansı dramatik olarak azalmış ve şimdiye kadar sabit kalmıştır. Son birkaç dekadda gastrik karsinomda azalma, hemen hemen bütünüyle intestinal tip karsinom insidansındaki azalmaya bağlı olmuştur; Bunun yanısıra diffüz tipin insidansı değişmemiştir (12). İntestinal gastrik karsinomun azalmasında besin koruyucuların kullanımından daha az faydalanılması, soğutma ve taze ürünlerin daha yaygın elde edilebilirliği etkili olmuştur. Gıda koruyucusu olan nitritlerin kullanımı, taze meyve ve sebze elde edilmesindeki yetersizlik nedeniyle oluşan, vitamin C gibi diyet antioksidanlarının yokluğunun midede nitrozo içerikleri gibi karsinojenik maddelerin üretimini artırdığına inanılmıştır. Daha sonra H.Pylori, gastrik kanser arasındaki ilişki üzerine yapılan araştırmalarda İntestinal Tip ile hemen hemen %100’lük ilişki izlenmiş olup, aynı ilişki diffüz tipinde de gözlenmiştir (12). Gastrik karsinom 40 yaşından daha genç hastalarda yaygın değildir. Yedinci dekadda pik yapmakla beraber, yaşla sıklığı artar (12). İntestinal tip gastrik karsinom 55 yaşlık bir ortalama yaş ve 2/1’lik bir erkek/kadın oranı sergiler. Diffüz gastrik kanser yaklaşık olarak eşit bir kadın/erkek oranına sahiptir ve hafifçe daha genç hastalarda oluşur (11). Japonya’da 1960’dan beri sıklığı azalmıştır. Gastrik karsinom riskli bütün populasyonda sosyoekonomik seviyenin artması ile risk azalır. Bu mesleki faktörlere ve populasyonun düşük sosyoekonomik grubunda H.Pylori enfeksiyonunun daha yüksek insidansına bağlı olabilir. 12 Japon endoskopi tarama programında vakaların % 40’ından fazlası muskuler duvarın invazyonu öncesinde tanı almıştır. Birleşik devletlerde tanı anında erken gastrik kanser % 10’dan daha az oranda tespit edilmektedir. Erken gastrik karsinomların 5 yıllık yaşam şansı % 90’dan fazladır. Japonya’da bu oran daha yüksektir (10,12). ETYOPATOGENEZ ÇEVRESEL FAKTÖRLER : H.Pylori ile İnfeksiyon : Helicobacter Pylori bakterisinin insan gastrik karsinogenez de büyük bir etyolojik role sahip olduğu ve bir sınıf I karsinojen olarak sınıflandığı vurgulanmıştır (14). H.Pylori primer olarak çocukluk çağında kazanılmış ve hayat boyu devam eden kronik gastrit ile ilişkilenmiştir. İntestinal tip karsinomun çoğu vakalarında bulunur. H.Pylori ile kronik infeksiyonun gastrik karsinom gelişimi için riski 5-6 kat artırdığı belirtilmiştir (13). Bakteriyal infeksiyon, atrofi, intestinal metaplazi, displazi ve karsinom ile takiplenmiş kronik gastritlere neden olur (12,13). Bakteriyel büyüme ve kronik infilamasyonun kalıcılığının oluşturduğu bu uygun koşullar, mukozal epitelyal hücre proliferasyonunu desteklemiş ve bundan dolayı genetik mutasyon riskini artırmıştır (15). Artmış oksidatif stress daha ileri DNA hasarını başlatır (14-16). Bütün H.Pylori infeksiyonları kanser riskini arttırmaz. Tümörogenezisin diğer faktörleri de bulunmalıdır. H. Pylorinin hiperproliferatif mekanizmaları tetiklemesi süreci üzerine; tirozin kinaz reseptör aktivitesi, hücrehücre etkileşimleri ve hücre motilitesinin etkili olup olmadığı tartışılmaktadır (14). Tümör gelişimi için risk multifokal mukozal atrofiye ve intestinal metaplaziye progresse olan mukozal inflamasyonlu vakalarda büyük oranda artmıştır (12,13). Diyet: Primer bir faktör olduğundan şüphelenilmiştir. Belirli yemek pişirme yöntemleri gastrik karsinomun yüksek riski ile ilişkilenmiştir. Soğutmanın yokluğu; korunmuş, tütsülenmiş, konserve ve tuzlanmış gıdaların tüketimi; nitratlarla su kontaminasyonu; taze meyve ve sebzelerin yokluğu yüksek risk alanlarında yaygın konulardır. Karşılık olarak yeşil, lifli sebzelerin alımı ve askorbat (vit C), alfatokoferol (vit E), beta karoten ve selenyum içeren turunçgillerin tüketiminin gastrik kanser riskini azalttığını iddia eden yayınlar vardır. Çinde C-vitamini ile ilgili yapılan geniş bir araştırmada gastrik kanser riskini azalttığına dair bir etki bulunamamıştır (11,13). İyonize radyasyon: Bazı araştırmalar iyonize radyoasyonun gastrik kanser riskini 2- 4 kat arttırdığını vurgulamıştır (13). Alkol kullanımı: Gastrik kansere yakalanma riskinin alkol içenlerde, içmeyenlere göre 2 kat fazla olduğu söylenmiştir (13). Pernisiyöz Anemi: 4517 pernisiyöz anemi vakasının 20 yıllık takibinde gastrik kanser riskinin 3 kat arttığı bulunmuştur (13). Sigara kullanımı: Gastrik kanser ve sigara arasındaki bağlantı çok belirgin değildir (13). 13 KİŞİSEL FAKTÖRLER : Otoimmün gastrit, H.Pylori infeksiyonu gibi, kronik inflamasyon ve intestinal metaplazi de gastrik karsinom riskini arttırır (11). A kan grubu’nun yüksek riske sahip olduğu not edilmiştir. Gastrik karsinomda genetik faktör’lerin rolü muhtemelen küçüktür, familyal kümelenme oluşur (12). DNA’da germ hattı defektinden sonuçlanan Linch Sendromu’nda (Familyal Nonpolipozis Kolorektal Kanser) gastrik karsinom oluşur (11,12). Son zamanlarda E-Cadherin gen germ hattı mutasyonları diffüz tip adenokarsinomun erken oluşumu ile karakterize olmuş olan, familyal gastrik kanser sendromu için altta yatan genetik temel gibi de ayrımlaşmış olabilir (11). Parsiyel Gastrektomi : Peptik ülser hastalığının tek başına gastrik kanser gelişimi için artmış riske neden olduğu söylenemez. Bununla birlikte peptik ülser hastalığı nedeniyle parsiyel gastrektomi olmuş vakalarda postgastrektomide oluşan hipoklorhidri, safra reflüsü ve kronik gastrite bağlı kalan gastrik güdükte gastrik kanser hafifçe daha yüksek bir riske sahiptir. Gastrik Adenomlar : Tanı zamanında % 40 oranında kanser bulunması ve tanı anında % 30 oranında bitişik kanser bulunması durumunda risklidir. Barret Özefagus : Gastroözefageal bileşke tümörlerinin artmış riskine neden olur. Diğer maligniteler için irradyasyon ve kemoterapi uygulanan genç hastalarda gastrik karsinom vakaları rapor edilmiştir. Gastrik adenokarsinomların bazı vakaları Japonya ve Avrupa’da % 6’dan 7’ye değişen yaygınlık ile, Birleşik Devletlerde %16’sı EBV ile ilişkilenmiştir. PREMALİGN LEZYONLAR : Geçmişte benign gastrik ülser ve Menetrier hastalığı premalign durumlar olarak görülürdü (12). Günümüzde genel olarak bu durumdaki hastalarda artmış kanser riskinin olmadığı kabul edilir. H.Pylori Gastriti : H.Pylori ile oluşmuş kronik atrofik gastrit gastrik karsinoma yaygın olarak eşlik eder. H. Pylori enfeksiyonunun serolojik kanıtı, gastrik kanserli hastaların kontrollerinde ve gastrik kanser için yüksek riskde olan ülkelerin populasyonlarında daha yaygındır. H.Pylori gastrik karsinomun İntestinal ve Diffüz histolojik tipi ile ve pilorik antrum ve korpusu tutan gastrik karsinomlarla ilişkilenmiş, fakat kardia ve gastroözefageal bileşkeyi tutanlarla ilişkilenmemiştir. H.Pylori’nin gastrik karsinoma neden olması 3 mekanizma ile açıklanır; 1. H.Pylori nükleolar organizer bölgenin daha yüksek ekspresyonu ve H.Pylori enfekte mukozada prolifere nükleer antijen ile olduğu görülen mukozal hücre proliferasyonunu stimüle eder. Hücre proliferasyon belirleyicileri H.Pylori eradike olduğu zaman azalır. Bu mitojenik etki, hücre proliferasyonunun stimüle ettiği bilinen, intralüminal amonyak oluşturan üreazın organizmaca üretimine bağlıdır. Artmış hücre proliferasyonu karsinojenik ajanlarla oluşmuş mutasyonların riskinde bir artma ile sonuçlanır. 2. Midede normalde bulunan gastrik lüminal Vitamin C konsantrasyonu H.Pylori enfeksiyonu ile azalır, eradikasyonu ile geri döner. Vitamin C’nin midede DNA’nın oksidatif hasarına neden 14 olabilen nitrozo bileşiklerinin nitritlere dönüşümünü azaltabilen bir antioksidan olduğu bilinmektedir. 3. Gastrik mukozanın uzamış nötrofil infiltrasyonuna en yaygın olarak neden olan H.Pylori, nötrofillerden oksijen temelli serbest radikallerin bilinen bir kaynağıdır. Bu radikaller karsinogenezis yeteneğine sahiptir. H.Pylori ile karsinoma yolaçan değişikliklerin basamakları şunlardır: Şiddetli aktif gastrit, multifokal atrofik gastrit, intestinal metaplazi, displazi, invaziv karsinom. (Bu basamaklandırma muhtemelen intestinal tip için geçerlidir.) Pratik bir görüş noktasında H.Pylori gastriti güçlü ilişkisine rağmen gastrik kanser geleceği için faydalı bir belirleyici değildir. H.Pylori gastriti populasyonda son derece yaygındır. Gastrik karsinomun yaygınlığı bu grup arasında çok düşüktür. Risk kronik atrofik gastrit ve intestinal metaplazili hastalarınkinden bile daha düşüktür. Displazinin yokluğunda H.Pylori gastritinin varlığı Birleşik Devletler ve batı Avrupada tarama için bir endikasyon değildir. Kronik Otoimmün Atrofik Gastrit: Kronik otoimmün atrofik gastrit’in (pernisiyöz anemi) gastrik karsinom için önemli bir risk faktörü olarak göz önüne alınmış olması önerilir. Bu grupta gastrik karsinom sıklığı % 1-3’tür. Atrofik gastrit aklorhidri’ye neden olur. Son kanıtlar karsinom riskinin otoimmün gastrit varlığından sonuçlandığını düşündürür. Fakat diyete bağlı faktörlerle ilişkilenmiştir. Lümende anaerobik bakterilerin çoğalması ile oluşan ortam, besinlerle alınan karsinojenik nitrozo bileşiklerini nitritlere metabolize eder. Birleşik devletlerde pernisiyöz anemili hastalar kontrol popülasyonunkinden önemli oranda daha yüksek bir gastrik karsinom görülüş sıklığına sahip değildir. Endoskopik gözetim ile takibi gerekli görülmemiştir. İntestinal Metaplazi: İntestinal Metaplazi mukozada goblet hücrelerinin görülmesi ile karakterize edilmiştir. İntestinal metaplazi atrofik gastritte oluşan yaygın, kalıcı bir değişikliktir, fakat reaktif gastropati ile ilişkilenmiş olan iyileşen erozyonlarda geçici bir değişiklik gibi de oluşabilir. Midedeki goblet hücreleri pH 2.5’te alcian blue ile derin mavi boyanan asit müsin içerir. Sülfomüsin’in varlığı kolonik tip intestinal metaplazi’ye işaret eder. Gastrik karsinom ile en yüksek ilişkili metaplazi tipinin kolonik tip olduğuna inanılmıştır. Sülfomisin pozitifliğinin bulunması malignensi gelişimi için düşük bir önceden belirleyicidir. Midede sülfomüsin pozitif intestinal metaplazinin tanımlanması gastrik karsinom için faydalı bir belirleyici olmadığı düşünülmektedir. Konjenital İmmün Yetmezlik Sendromu: Gastrik karsinomun görülme sıklığı, immün yetmezlik sendromlu hastalarda genel populasyondan daha yüksektir. Yaygın değişken immün yetmezlikte en yüksektir. Bu hastaların % 9’unda gastrik karsinom gelişir. Gastrik karsinom X’e bağlı agammaglobulinemide de görülür. Bu hastalıkların her ikisinde de kronik gastrit yaygındır ve kansere dispozisyonu açıklayabilir. 15 Parsiyel Gastrektomi sonrası Gastrik Remnant: Peptik ülser hastalığı için parsiyel gastrektomi sonrası ve enterogastrik anastomoz sonrasında geriye kalan midede karsinom riskini artırdığı üzerine düşünülmüştür (12). Bu vakalar genel populasyonla karşılaştırıldığında gastrik karsinom riski 2 kat yüksek bulunmuştur. Gastrik Remnant’da gastrik mukoza anastomoz bölgesinin içinde veya dışında histolojik anormallikler gösterir; Reaktif gastropati, infilamasyon ve hiperplastik polipleri andıranlezyonlar stromada yaygındır; Gastritis Sistika Poliposa stromada reaktif değişiklik, fibrozis, gland distorsiyonu ve mikrokistik değişikliklerle ilişkilenmiştir. Bazen atrofili diffüz kronik gastrit, safra reflü gastriti ile oluşmuş diffüz reaktif değişiklikler, önemli oranda sitolojik atipi görülen çoğu vakalarda muhtemelen reaktif epitelyal anormallikler görülmektedir. Düşük derece (low grade) displazili vakalar sabit kalmaya eğilimlidir. Düşük dereceli (low grade) displazinin, %10’dan daha az oranda, yüksek dereceli (high grade) displaziye ilerlemesi ile birlikte, yüksek dereceli (high grade) displazi çok seyrek görülür. Fakat önemli oranda kanser riski oluşturur. Geriye kalan midede yüksek derece (high grade) displazi bulunduğunda rezeksiyon düşünülmektedir. Gastrik Displazi: Gastrik displazi gastrik biopsilerde seyrek bir tanıdır. Gastrik kanser oluşumundaki rolleri erken gastrik kanserde %40-100 arasında ve ilerlemiş gastrik karsinomda %580 arasında bir ilişki ile desteklenmiştir (16). Gastrik displazi düşük dereceli (low grade) ve yüksek dereceli (high grade) olarak bölünür. Gastrik displazinin iki histolojik tipinden ilki, kolonun bir tubuler adenomunu andırır, ikincisi intestinal metaplazik kronik atrofik gastritin basamağından oluşur. Gastrik displazinin tanısı, bütün reaktif ve rejeneratif değişikliklerin dışlanmış olmasını gerektirir ve prekanseröz olduğuna inanılmış histolojik anormalliği olan vakalara kısıtlanmıştır. Gastrik displazinin gradelemesi (low grade-high grade) sitolojik ve histolojik kriterler üzerine temellenmiştir. Düşük dereceli (Low grade) gastrik displazi: Düşük dereceli (low grade) displazi genellikle foveolar bölgede ve yüzeyde oluşur. Normal basit tübüler foveolar yapı korunmuştur ve derin foveolar bölge ve glandlar normaldir. Düşük dereceli (low grade) displazi psödostratifikasyon, artmış nükleer/sitoplazmik orana sahip hücreler, müsin kaybı, uzamış, hiperkromatik nükleus ve az sayıda tipik mitotik figürler ile karakterize olmuştur. Nükleer polarite korunmuştur. Sitolojik olarak reaktif olaylar ile ilişkilenmiş değişiklikler hemen hemen tamamen düşük dereceli (low grade) displaziyi taklit eder. Düşük dereceli (low grade) displazinin tanısı aktif inflamasyon ve erozyonun yokluğunda en güvenle yapılır. Düşük dereceli (low grade) gastrik displazinin önemi şüphelidir. Çoğu çalışmalar vakaların %60-70’inin geri dönüşlü ,%20-30’unun kalıcı bir lezyon oluşturduğunu düşündürür. Yüksek dereceli (high grade) displazi ve gastrik kanser progresyonunun düşük bir riskine sahiptir. Düşük dereceli (low grade) displazi geniş ve devamlı oluyorsa takip endikasyonu olabilir. 16 Yüksek dereceli (high grade) gastrik displazi: Yüksek dereceli (high grade) displazi nükleer polaritenin kaybı ve epitelyal hücrelerde şiddetli sitolojik anormalliklerin varlığı ile karakterize olmuştur. Etkilenmiş foveolar bölge normal kalabilir, fakat sıklıkla lüminal köprüleşme ve kribriform değişiklik ile birlikte artan kompleksite gösterir. Gland kümeleşmesi ve kompleksitesi bulunduğu zaman, in situ karsinom tanısı alabilir. Bu durum cesaret kırıcı olmamalıdır. Bununla birlikte insitu karsinom, yüksek dereceli (high grade) displazi ile aynı önemdedir ve terminoloji karışıklığına neden olur. Lamina propria invazyonu aşikar olduğunda yüksek dereceli (high grade) displazi, intramukozal adenokarsinom olarak tanı alacaktır. Yüksek dereceli (high grade) displazinin bulunması her zaman önemlidir. Devamlılığa ve kanser oluşumuna ilerlemeye eğilimlidir. Görünen bir endoskopik lezyonla ilişkilenmiş yüksek dereceli (high grade) displazinin tedavisi genelde eksizyon olarak düşünülmüştür (Endoskopi veya gastrektomi ile). Yüksek dereceli (high grade) displazi gross olarak görünen lezyon olmaksızın, bir biopside gelişigüzel de çıkabilir. Bununla birlikte seçim büyük bir gastrik rezeksiyon ve dikkatli takip arasındadır. Bazı çalışmalar kansere ilerleme oranının yüksek olmadığını düşündürür. Japon patologlar, batılı patologların yüksek dereceli (high grade) dediği çoğu vakalara adenokarsinom demişlerdir (18). Japonya’da bu lezyonlar daha agresif rezeksiyonlarla tedavi edilir. Bu farklılığın batılı patologlar ile erken gastrik kanserin abartılı tanısına mı bağlı yoksa, Japon klinisyenlerin yüksek dereceli (high grade) displazinin abartılı tedavisine mi bağlı olup olmadığı konusu anlaşılamamıştır. KLİNİK ÖZELLİKLER : Erken gastrik kanser sıklıkla semptom vermez (19). (Bununla birlikte hastaların % 50’sinde dispepsi gibi nonspesifik gastrointestinal şikayetler olabilir. Dispepsi için endoskopik değerlendirme yapılan batı toplumlarındaki hastalar arasında, her nasılsa gastrik karsinom, vakaların sadece % 1.2’sinde bulunur. (Çoğunlukla 50 yaş üzerindeki erkeklerde tespit edilmiştir.) . Gastrik karsinom genel olarak gidişinde geç döneme kadar asemptomatik olan sinsi bir hastalıktır (11). Semptomlar ağırlık kaybı, yemek yemeyle hafiflemeyen abdominal ağrı, sistemik bir hastalığı düşündüren anoreksi ve bulantı, değişmiş barsak alışkanlıkları ve daha az sıklıkla disfaji, ülsere tümörlerin neden olabildiği hematemez, hemoraji ve anemik semptomları içerir (11,19). Bu semptomlar nonspesifiktir, gastrik kanserin erken saptanması zordur (20). Erken semptomların yokluğu, sıklıkla gastrik kanserin tanısını geciktirir. Bunun sonucunda batılı ülkelerde gastrik kanserli vakaların % 80-90’ı düşük tedavi edilebilirlik oranlarına sahip olan ilerlemiş tümörle cerraha gelir. Gastrik kanserin yaygın olduğu Japonya’da yönetim bu tümör için erişkin populasyonun kitle taramasına cesaretlenmiştir. Gastrik malignitelerin yaklaşık % 80’i bu gibi tarama programları ile saptanmış erken gastrik kanserlerdir. Bununla birlikte çoğu bireyler bu tarama 17 programlarına katılmayı seçmemişlerdir ve daha sonra Japonya’da bütün gastrik kanserlerin sadece yaklaşık %50’si erken dönemde saptanmıştır (18). GASTRİK KARSİNOM SINIFLAMALARI Gastrik karsinomlar, klinik ve patolojik özellikleri dikkate alınarak, yıllar içerisinde değişik biçimlerde sınıflandırılmışlardır; Borrmann sınıflaması 1926, makroskopik görünümüne göre : Tip I ( polipoid ), Tip II (fungiform-ülserovejetan), Tip III (ülsere), Tip IV (İnfiltratif). Stout (Tümör Patolojisi Atlası) sınıflaması 1953, makroskopik görünümüne göre : Ülsero-vejetan, penetran, yayılan, yüzeyel yayılan, linitis plastika, özgü olmayan tip. Lauren sınıflaması 1965, histolojik özelliklerine göre : İntestinal tip, Diffüz tip. Ming sınıflaması 1977, büyüme patternine göre : Ekspansif, infiltratif. Gastrik kanser için Japon topluluğu 1981 : Papiller, Tubuler, Az Differansiye, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli. Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ) sınıflaması 2000 : Adenokarsinom (İntestinal, Diffüz), Papiller, Tübüler, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli, Adenoskuamöz karsinom, Skuamöz Hücreli Karsinom, İndifferansiye karsinom, Diğerleri. Ayrıca ; İnvazyon derinliğine göre : Erken Gastrik Karsinom, İlerlemiş (Geç) Gastrik Karsinom. Differansiasyon derecesine göre : İyi Differansiye, Orta Derecede Differansiye, Az Differansiye. Tümör lokalizasyonuna göre : Proksimal, distal. SINIFLANDIRMALARA GÖRE MORFOLOJİK ÖZELLİKLER MAKROSKOPİK GÖRÜNÜMÜNE GÖRE SINIFLAMALAR : Mide karsinomları makroskopik görünümlerinde geniş değişkenlikler gösterir (20). Gastrik karsinomlar, 1926 yılında, Borrmann tarafından ilk olarak makroskopik görünümlerine göre sınıflandırılmışlardır (21). Borrmann, ekzofitik ve endofitik kompanentlerin oranlarına bağlı olarak gastrik karsinomları makroskopik görünümüne göre 4 gruba ayırmıştır; Polipoid, Fungiform (ülserovejetan), Ülsere, İnfiltratif. Müsin sekrete etmesi ve desmoplastik reaksiyon oluşturmasının değişen derecelerine bağlı tümörler etsi, fibröz veya jelatinöz görünüme sahip olabilir. Son yıllarda makroskopik özellikler erken ve ilerlemiş gastrik karsinomlar için ayrı ayrı tanımlanmıştır (11,12,19). 18 İlerlemiş gastrik karsinomların makroskopik görünümü 4 tipte sınıflandırılmıştır; Tip I: Ülserasyon içermeksizin nodüler, geniş tabanlı, polipoid bir lezyondur. Tip II: Bir malign ülser veya kubbesinde bir ülserasyon bulunan fungiform tümörler (ülserovejetan). Tip III: İnfiltratif bir tabana sahip ülsere tümör. Tip IV: Mukozal bir kitle veya ülserasyon olmaksızın gastrik duvarın diffüz bir kalınlaşmasıdır. Erken gastrik karsinomların makroskopik klasifikasyonu: Tip I: Polipoid tip Tip II: Mukozal yüzeyin pürüzsüz olması ile karakterize olmuş süperfisyal tip; Yüzeyden birkaç mm yükselmiş bir plak şeklinde olan tipi (Tip IIa). Mukozanın renginde sadece fokal bir değişiklik ile tanımlanmış olabilen flat tip (Tip IIb). Yüzeyden birkaç mm basılmış ve intakt veya minimal erode olmuş bir yüzeye sahip olan yüzeye göre depresse olmuş tip (Tip IIc). Tip III: Ülsere olan tip. Bu lezyonlar endoskopik olarak gözlendiği zaman, biopsi yapıldığında yüksek bir kanser varlığı saptanmıştır. Endoskopide karşılaşılmış olan, benign gastrik ülserlerin bütün kadranlarından multipl biopsiler alınması gerekliliği vurgulanmıştır. Benign görünen ülserlerin % 7’sinde histolojik olarak malignite saptanmıştır. PROKSİMAL-DİSTAL GASTRİK KARSİNOM : Gastrik karsinom lokalizasyonlarına göre iki bölgede oluşan tümörler olarak incelenir(12); Korpus ve antrumda oluşan (distal gastrik karsinom), gastro-özefageal bölge ve kardiada oluşan (proksimal gastrik karsinom). Gastroözefageal bileşkeyi tutan tümörler kardiyadan veya barret özefagusundan çıkabilirler (12, 22). Bu tümörler konusunda varılan bir fikir birliği ile, tümörün % 50’sinden fazlası özefagus tutulumu gösterirse özefageal olarak sınıflaması, % 50’sinden fazlası mideyi tutarsa gastrik gibi sınıflandırılması, tümör anatomik olarak özefagogastrik bileşkeye eşit uzaklıkta ise bileşkeye ait (junctional) olarak sınıflandırılması öngörülmüştür. Bu son durumda, tümör histolojisini kriter olarak kullanan yayınlar vardır , histoloji skuamöz , küçük hücreli veya indifferansiye ise özefageal ve histoloji adenokarsinom ise gastrik olarak sınıflandırılmıştır (12). Bu yöntem 2 nedenle çok başarılı bulunmamıştır; İlki bir piyesde alt özefageal sfinkterin (gerçek fizyolojik gastroözefageal bileşkeyi gösteren) tanımlanması oldukça zordur. İkincisi, kısa segment barret özefagus ile komplike olan adenokarsinomun artan görülme sıklığı ile, gastroözefageal bölge arasında duran her adenokarsinomun gastrik gibi tanımlanması çok muhtemelen yanlış olacaktır. 19 ERKEN-İLERLEMİŞ GASTRİK KARSİNOM : Tedavi ve prognostik bakımdan gastrik karsinomun en önemli sınıflama, invazyon derinliğine göre yapılan erken ve geç gastrik karsinom sınıflamasıdır (12). Erken gastrik karsinom, lenf nodu metastazı bulunup, bulunmadığına bakılmaksızın mukoza ve submukozaya sınırlanmış olan gastrik karsinom olarak tanımlanmıştır (10). Erken gastrik karsinom, ilk olarak Japonya’da gastrik kanser için uygulanan büyük tarama programları sırasında saptanmıştır. Bununla birlikte daha az tespit edilmekle birlikte Birleşik Devletler’de de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Erken gastrik karsinomlar 2 kategoriye bölünür: 1. İntramukozal, bazal membranı aşan, lamina propriayı aşmayan karsinom. 2. Submukozal karsinom. Erken gastrik karsinom makroskopik görünüm temelinde başlıca 3 grupta toplanır ; Polipoid, yüzeyel ve ülsere. Yüzeyel olanda, yükselmiş, düz ve basılmış olarak gruplanır. Erken gastrik karsinomların yaklaşık %80’i yüzeyel tip olup, diğerlerinin her biri %10 oranında bulunur. Erken gastrik karsinomların tek bir alt grubu dışında daha yaşlı vakalarda oluşur. Bu da ekskave ile büyük erode tiptir ve daha çok ülser semptomları gösteren, genç ve orta yaşlı vakalarda baskın olarak bulunur. Erken gastrik karsinomda geleneksel mikroskopik bulgular, ilerlemiş gastrik kanser ile aynı histolojik spektrumu gösterir; İyi differansiye tübüler, tübülopapiller veya pilori- kardiyak gland adenokarsinomu , müsinöz, az differansiye veya indifferansiye karsinom ve taşlı yüzük hücreli karsinom. Genelde iyi differansiye karsinom intestinal metaplazi ile ilişkilenmiş olup, daha yaşlılarda oluşma eğilimindedir. Oysa az differansiye ve taşlı yüzük hücreli karsinomlar intestinal metaplazi ile ilişkilenmeksizin daha genç hastalarda görülür. Erken gastrik kanserde cerrahi sonrası hastalar için prognoz mükemmeldir. Bu vakalarda 5 yıllık sağkalım oranı %95’tir. Birleşik devletlerde daha düşük olup, %70’dir. Bu durum Japonya ve Amerika’da karsinom ve displazinin farklı tanımlanmasına bağlı olabilir (18). Erken gastrik karsinomda invazyonun paterni lamina propriadaki birkaç hücreden, submukozanın büyük bir kısmını tutan ve muskularis propriayı aşşağıya doğru iten büyük ve iyi sınırlanmış kitlelere değişir. En son söz edilen durumda sağkalım oranı %65’tir. Bazı erken tümörler 10 cm ve üzerinde çapta olup, gastrik mukozanın büyük alanlarını örter ve henüz muskuler tabakada invazyon göstermez (11). İntramukozal karsinomlar için lenf nodu metastazı olasılığı %0-4 arasıdır. Ve 5 yıllık sağkalım oranı lenf nodu metastazı olmaksızın % 94, varsa %92’dir. Karşılığında submukozal invazyonlu erken gastrik karsinomun lenf nodu metastazı olasılığı %15 kadardır. Lenf nodu metastazı olan ve olmayanlarda 5 yıllık sağ kalım oranı sırasıyla %89 ve %80’dir. Erken gastrik karsinomlarda paradoksik olarak tübüler karsinomlar, taşlı yüzük hücreli karsinomlarınkinden daha kötü bir 20 prognoza sahiptir. Bu taşlı yüzük hücreli karsinomların direkt ve lenfatik invazyonlarına karşılık, tübüler karsinomlarda kan akımına doğru yayılmaları sebebiyledir. İlerlemiş gastrik karsinom, 2/1’lik bir erkek/kadın oranı ile primer olarak orta yaşlıları ve daha yaşlıları etkileyen bir neoplazmdır (10). İlerlemiş gastrik karsinom submukoza tabakasını aşmış, muskularis eksternayı infiltre etmiş ve bu tabakayı aşmış karsinomlar için kullanılan bir terimdir. Bütün gastrik kanserlerin zamanla gelişmiş lezyonları da geliştiren erken lezyonlar şeklinde başladığı düşünülmektedir (10,11). Gastrik kanserler midede her lokalizasyonda oluşurlar, fakat en sık olarak antrumda yerleşirler. Yüzey erozyonu ve ülserasyon ile modifiye olmuş ekzofitik, intralüminal ve infiltratif büyüme patterni ile makroskopik olarak karakterize olmuşlardır. Linitis plastika, makroskopik olarak mataraya benzeyen (matara mide) kalınlaşmış bir duvara sahip midede, belirginleşmiş desmoplastik bir reaksiyon ile ilişkilenmiş, midenin büyük bir kısmını tutan diffüz infiltratif bir karsinomu sergiler. Yoğun fibrozis, sıklıkla tümör hücrelerinin indifferansiye natürü ve ilişkilenmiş mukozal ülserasyon nedeniyle bu tümörler bazen kronik peptik ülser gibi yanlış yorumlanabilir. Diffüz infiltran tümörler dışında, (ki daha agresif bir türde davrandığı görülür) diğer gastrik adenokarsinomların makroskopik morfolojilerinin prognostik önemi olduğuna dair az kanıt vardır. MİKROSKOBİK SINIFLAMA: LAUREN KLASİFİKASYONU ( 1965 ) : Lauren klasifikasyon sistemi, intestinal, diffüz ve mikst tip olarak üç histolojik tip tanımlamıştır(23). Son zamanlarda en geniş olarak bu sistem kullanılmaktadır. İntestinal Tip Gastrik Karsinom, 2/1’lik bir kadın-erkek oranı, 55 yaşlık ortalama bir yaş insidansına sahiptir (12,24). Elektron mikroskopik ve immünhistokimyasal çalışmalar ile desteklenmiş bir varsayım, metaplastik epitelden çıktığını düşündürmektedir. Duvarı infiltre eden genişleyen bir büyüme paterni ile birlikte ekzofitik intralüminal kitle yaygınca bulunur. Yaklaşık olarak % 20’lik bir 5 yıllık sağkalım oranına sahiptir. İntestinal metaplazi ve H. Pylori enfeksiyonu ile arasında hemen hemen % 100’lük bir ilişki bulunmuştur. Diyet ve çevresel faktörlerin de intestinal tip gastrik karsinomun gelişiminde etkili olacağına inanılmıştır (12,13). Histolojik olarak, solid, tübüler ve papiller alanları olabilen iyi oluşmuş bir glandüler pattern ile karakterize olmuştur. Tek hücreler, bazale lokalize nükleuslu, kolumnar veya küboidaldir. İntrastoplazmik müsinli hücreler yaygın değildir, bununla birlikte müsinin orta derecede miktarları gland lümenleri içerisinde bulunabilmektedir (11,12, 22). Seyrekçe skuamöz metaplazi de oluşabilmektedir. Müsin üretiminin miktarı büyük oranda değişkendir. Müsin bol olduğu zaman genellikle kalsifikasyon ile kombine olur. Bazen metaplastik ossifikasyon primer tümör veya metastazında bulunur. Saçılmış endokrin hücreler gümüş veya immünhistokimyasal boyalar ile gösterilebilir. Kolaylıkla anımsanabilen panneth hücrelerinin oluşumu daha az yaygındır, fakat iyi dökümente edilmiştir. İstisnai olarak 21 tümörün baskın elementini sergiler. Tektük de tümörün stroması nötrofiller veya histiositler ile kuvvetlice infiltre olmuştur. Diffüz Tip Gastrik Karsinom, eşit bir cinsiyet dağılımına sahiptir ve daha genç hastalarda oluşma eğilimi vardır (12). Gastrik duvarda büyümenin diffüz infiltratif bir patterni ile birlikte yaygınca ülseratif ve infiltratif bir tümör görülür (23). Az differansiye, diskoheziv hücreler, sıklıkla taşlı yüzük hücre tipinde ve sıklıkla intra ve ekstra sellüler müsin ile ilişkilenmiş olması ile mikroskopik olarak karakterize olmuştur. İntestinal metaplazi ve H.Pylori enfeksiyonu ile gastrik karsinomun intestinal tipinden daha düşük oranda bir ilişkiye sahiptir. Oluşumunda diyet ve çevreden daha çok, genetik faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Gastrik karsinomun bu tipinde 5 yıllık yaşam oranı % 10’dur. Klasik olarak Linitis Plastika diye bilinen tümör tipi ile en iyi sergilenmiş ve geçerli olarak taşlı yüzük hücreli karsinom gibi tanımlanmışlardır (20). Gençlerde oluşan gastrik kanserin vakaların orantısız olarak daha yüksek bir yüzdesinde sergilenir ve onun relatif insidansının Birleşik Devletler’de yükselmekte olduğu gözlenir. Makroskopik değişiklikler genellikle prepilorik alanda başlar. Kalınlaşmış ve rijid bir hale gelen mide duvarında sıklıkla pilorik obstruksiyon oluşur. Duvarın kesitleri mukozal ülserasyon olsun veya olmasın belirgin submukozal fibrozis gösterir. Kas tabakası hipertrofiktir ve ince, paralel, grice beyaz, tarak benzeri görünüm alan longitidunal sınırların varlığı ile segmente olmuştur. Bu alanın sınırları subserozal kalınlaşmanın fokusu ile devam eder. Mikroskopik olarak malign hücreler tek tek veya kümeler halinde saçılmış, yaygın fibrozis ve inflamasyon ile ilişkilenmiş olarak görülür. Sıklıkla bütün duvar tutulmuştur. Glandüler formasyonlar seyrektir ve çoğu tümör hücreleri tek tek dağılmıştır. Nükleusu perifere iten, intrasitoplazmik müsin üretimi tipik taşlı yüzük hücreli görünüm ile sonuçlanır. WHO klasifikasyonuna göre tümör alanının, % 50’sinden fazlasında varsa taşlı yüzük hücreli karsinom olarak adlandırılır (11, 20). İnfiltratif tümörler, sıklıkla saçılmış hücrelerin içerisine gömülmüş olduğu güçlü bir mural desmoplastik reaksiyon içerir; Fibrozis duvarın lokal rijiditesi ile oluşur ve infiltratif bir lezyonun varlığına değerli bir anahtar sağlar. Mitotik oran diffüz karsinomlarda intestinal tümörlerden daha düşüktür. İntertisyel müsinin küçük miktarları bulunabilir. Desmoplazi daha fazla belirginleşmiştir ve ilişkilenmiş inflamasyon diffüz kanserlerde, intestinal karsinomlardan daha az belirgindir. İntestinal tip gastrik karsinom, gastrik karsinomların %70’ini, diffüz tip gastrik karsinom ise % 30’unu oluşturur. Gastrik karsinomların % 25’i intestinal ve diffüz tipin her ikisini de içerir. Bunların diffüz tip olarak klasifiye edilmesi tavsiye edilmiştir. Bütün klasifikasyon sistemlerinde olduğu gibi Lauren klasifikasonu da mükemmel değildir. Vakaların % 16’sı klasifiye edilemeyecek veya mikst tip olarak adlandırılacaktır. Bazı otörler iyi ve az differansiye ile intestinal ve diffüz terimlerini eşit tutma eğilimindedir. Bununla birlikte bazı az differansiye karsinomların iyi 22 sınırlanmış ve intestinal tipte olabilmesi yanlış yönlendirebilir. Diffüz karsinomlar gland formasyonunun göz önüne alınması ile genellikle az differansiye olarak tanımlanırlar, fakat bazıları düşük derece (low grade) nükleer özelliklere sahip olabilirler. MİNG KLASİFİKASYONU ( 1977 ) : Ming klasifikasyonu gastrik karsinomları büyüme paternine göre ayırır (25): 1. Koheziv hücre grupları gibi büyüyen ekspansif tümör 2. Diffüz olarak infiltratif bir sınıra sahip infiltratif tümör Çoğu ekspansif karsinomlar intestinal tiptedir, fakat Lauren klasifikasyonunda, sınıflanması zor olan solid hücre nestleri gibi büyüyen az differansiye karsinomları da içerebilir. İnfiltratif karsinomlar daha çok taşlı yüzük hücreli diffüz tiptedir, fakat tübüler yapılar da içerebilir. Ming klasifikasyonunun prognostik değeri vardır; Ekspansif tümörlü hastalar infiltratif tümörlerinkinden daha yüksek bir sağkalım oranına sahiptir. WHO KLASİFİKASYONU ( 2000 ) : Histolojik değişkenliklerine rağmen genellikle dört paternden biri baskındır. Tanı baskın histolojik patern üzerine temellenmiştir (19). Tubuler Adenokarsinom: Bunlar önemli oranda dilate, yarık benzeri ve değişen çaplarda dallanan tubuller içerir; Asiner yapılar da bulunabilir. Tek tek tümör hücreleri intralüminal müsinli kolumnar, küboidal veya yassılaşmıştır. Berrak hücreler de bulunabilir. Sitolojik atipinin derecesi düşükten yükseğe değişir. Az differansiye bir varyant bazen solid karsinom gibi adlandırılmıştır. Lenfoid stroması göze çarpan tümörler, bazen medüller karsinom veya lenfoid stromalı karsinomlar diye adlandırılmıştır. Desmoplazinin derecesi değişir ve belli belirsiz olabilir. Papiller Adenokarsinom: Bunlar fibrovasküler bağ dokusu korları ile desteklenmiş silindirik veya küboidal hücreler ile sınırlanmış uzamış parmak benzeri uzantılar ile iyi differansiye olmuş eksofitik karsinomlardır. Hücreler polaritelerini korumaya eğilimlidir. Bazı tümörler tübüler differansiasyon ( papillotübüler ) gösterir. Seyrekçe bir mikropapiller arşitektür bulunur. Sellüler atipinin derecesi ve mitotik indeks değişir; Şiddetli nükleer atipi olabilir. Tutulan tümör kenarı, çevre yapılardan genellikle keskince sınırlanmıştır. Tümör akut ve kronik inflamatuar hücreler ile infiltre olmuş olabilir. Müsinöz Adenokarsinom: Tümörün % 50’sinden fazlasında ekstrasellüler müsin gölcükleri bulunuyorsa tanımlanır. İki major büyüme paterni: 1-İntertisyel müsin ile beraber mukus sekrete eden kolumnar bir epitelyum ile sınırlanmış glandlar, 2-Müsinöz göllerde serbestçe yüzen zincirler veya irregüler hücre kümeleri. İnterglandüler stromada da müsin olabilir. Müsinöz adenokarsinomların derecelendirilmesi (grade) sadece birkaç hücreyi içeren tümörlerde güvenilir değildir. Müsin üreten terimi bu kontekste müsinöz ile sinonim tutulmamıştır. 23 Taşlı Yüzük Hücreli Karsinom: Tümörün % 50’sinden fazlası intrastoplazmik müsin içeren malign hücrelerin izole ve küçük gruplarını içerir. Yüzeyel olarak hücreler pit ve glandlar arasında uzaklara genişleyen, lamina propriada saçılarak uzanırlar. Tümör hücreleri 5 ayrı morfolojiye sahiptir; 1. Hücre membranını karşıya iten nükleus, genişlemiş, globoid, optik olarak berrak bir sitoplazmaya bağlı klasik bir taşlı yüzük görünümü karakteristiktir. Bunlar asit- müsin ve pH 2.5’te Alcian Blue ile boyanır. 2. Diğer diffüz karsinomlar, histiositleri andıran santral nükleuslu hücreler içerir ve hafif veya olmayan mitotik aktivite gösterirler. 3. Göze çarpan, fakat küçük nötral müsin içeren, sitoplazmik granüllü küçük, derin eozinofilik hücreler. 4. Az veya hiç müsin içermeyen küçük hücreler. 5. Az veya hiç müsin içermeyen anaplastik hücreler. Taşlı yüzük hücreli tümörler dantel gibi veya ince trabeküler, glandüler pattern formunda olabilir ve bir zonal veya solid düzenlenme sergileyebilir. Taşlı yüzük hücreli karsinomlar infiltratifdir. Malign hücrelerin sayısı nispeten daha küçüktür ve desmoplazi belirgin olabilir. Özel müsin boyaları ( PAS, Müsikarmen veya Alcian Blue ) veya sitokeratine karşı antikorlar ile oluşan immünhistokimyasal boyalar, stromada saçılmış seyrekçe tümör hücrelerini saptamaya yardım eder. Sitokeratin, müsin boyalarına göre neoplastik hücreleri daha büyük oranda saptar. DİFFERANSİASYON DERECESİNE GÖRE KLASİFİKASYON Taşlı yüzük hücreli karsinom istisna olmak üzere (ki az differansiye olarak klasifiye edilir.) gastrik karsinomlar iyi, orta derecede, az differansiye veya indifferansiye olabilir (10). İyi differansiye tümörlerde tümörlerin %95’inden fazlası gland yapıları içermiştir. Orta derecede differansiye tümörlerde %50-95 arasında gland yapıları vardır. Az differansiye tümörler %5 ve %50 arasında gland yapılarına sahiptir. Ayrıca tümörler stromal içerikleri ile de tanımlanmış olabilir. Lenfoid infiltrasyonla ilişkilenmiş ve minimal araya giren stromalı sellüler tümörler medüller olarak isimlendirilmiştir. Oysa skiröz tümörler yoğun desmoplastik reaksiyon oluşturmaktadır. GASTRİK KARSİNOMLARIN YAYILIMI Gastrik adenokarsinomlar, karakteristik olarak mukozadan submukozaya, muskularis propriaya, subserozal dokulara doğru lokal yayılım ile progrese olur ve bazen çevre organlara ve peritoneal kaviteye de yayılabilir (19). İntramural olarak büyüyenler de bazen bütün mideyi tutabilmektedir. Kardia tümörleri bazı zamanlar mide ve özefagustan başlayıp başlamadığı kesinleştirilmesi zor olmakla birlikte alt özefagusa uzanabilir. Makroskopik çalışmalarda distal antrumdaki tümörlerin pilorda birdenbire sonlandığı görülür. Klasifiye ve varyant bütün gastrik karsinomların hepsi en 24 sonunda duvar penetrasyonu, seroza tutulumu, bölgesel ve daha uzak lenf nodlarına yayılım gösterir(11). Anlaşılması güç nedenlerle gastrik karsinomlar sıklıkla bir okkült (gizli) neoplazmın ilk klinik manifestasyonu gibi supraklaviküler sentinel (Wirchow nodu) noda metastaz yapabilir. Tümör subkutan bir nodül formunda, periumblikal bölgeye metastaz yapabilir. Bu nodül daha önce metastatik karsinomun bir belirleyicisi gibi bu lezyonu not etmiş olan kişinin adı ile bir Sister Mary Joseph nodül olarak isimlendirilmiştir. Duodenum, pankreas ve retroperitona gastrik karsinomun lokal invazyonu karakteristiktir. Ölüm anında peritoneal tohumlanan, ekilen tümörün geniş yayılımı, karaciğere ve akciğere metastaz yaygındır. Organ metastazlarının kayıt etmeye değer diğer bir alanı bir veya heriki overlerdir. Bununla birlikte yaygın olmayarak (mide, meme, pankreas ve hatta safra kesesinden) overlere metastatik adenokarsinom Krukenberg Tümörü olarak isimlendirilmiş ve farklılaşmıştır. MİDE ADENOKARSİNOMLARINDA EVRELEME TNM KLASİFİKASYONU (WHO-2000)-(19, 26, 27, 28) 1-Primer Tümör: Birincil faktör kanserin mide duvarına penetrasyonunun derecesini gösterir. X : Primer tümör değerlendirilemedi T0 : Primer tümör mevcut değildir Tis: İnsitu Karsinom. Lamina propriaya invazyon göstermeyen intraepitelyal tümör T1 :Tümör lamina propria veya submukozada sınırlıdır T2 :Tümör muskularis propria veya subserozada sınırlıdır T3 :Tümör komşu dokulara ( dalak, transvers kolon, diafragma, pankreas, abdominal duvar, adrenal bez, böbrek, ince barsak, retroperitoneum ) invazyon göstermeden serozayı geçmiştir T4 :Tümör komşu dokulara invazedir. 2-Nodal Tutulum: Regional lenf nodları: Büyük ve küçük kurvatur boyunca bulunan perigastrik lenf nodları, çölyak, splenik, hepatik, sol gastrik arter boyunca uzanan lenf nodlarıdır. Diğer intraabdominal lenf nodları uzak metastaz olarak kabul edilmiştir. NX: Regional lenf nodu tutulumu değerlendirilemedi. N0 : Regional lenf nodu metastazı mevcut değildir. N1 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 1-6 arasıdır. N2 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 7-15 arasıdır. N3 : Metastazlı regional lenf nodu sayısı 15’den fazladır. 25 3-Uzak Metastaz: MX: Uzak metastaz değerlendirilemedi M0 : Uzak metastaz mevcut değildir. M1 : Uzak metastaz mevcuttur. Bu bilgilere göre TNM Mide karsinomu evrelemesi şöyle oluşturulmuştur; EVRE 0 : Tis; N0 M0 EVRE 1A: T1 N0 M0 EVRE 1B: T1 N1 M0 EVRE II : T1 N2 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 EVRE IIIA: T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 EVRE IIIB: T3 N2 M0 EVRE IV : T4 N1,N2,N3 M0 T1,T2,T3 N3 M0 Herhangi bir T, Herhangi bir N, M1 TANI Klinik Bulgular: Mide kanserinde klinik tanı veren tümörler genellikle ileri evre tümörlerdir. Erken evre tümörler genellikle tarama proğramlarında ya da mide şikayeti sonucu yapılan endoskopik incelemeler neticesinde saptanmaktadır. Ailede mide kanseri anamnezi, kronik peptik ülser hikayesi, herhangi bir nedenle mide rezeksiyonu yaptırmış olan kişiler mide kanseri yönünden risk altındadırlar. Böyle kişileri mide kanseri yönünden yakın takipte tutmak gerekir. Mide kanserinin bulunduğu yere göre şikayetler değişebilir. Kardiada yerleşmiş tümörler yutarken takılma hissi yaratırken, prepilorik yerleşimli tümörler ise daha çok bulantı, kusma şikayeti yaratırlar. Kilo kaybı ve iştahsızlık en çok saptanan şikayetlerdir. Ağrıda görülen bir semptomdur ve peptik ülseri taklit edebilir. Ağrının sürekli olması mide tümörünün ileri evre olduğunu düşündürür. Hastalarda hematemez, melena şikayetide olabilir. Bu şikayet kanamanın şiddetine göre değişkenlik gösterir. Hastaların fizik muayenesinde epigastrium bölgesinde ele kitle gelebilir. Bu bulgu ileri evre bir tümör olduğunu düşündürse de tek başına inoperabilite kriteri değildir. Hepatomegali de metastaz yapmış vakalarda saptanabilir. Ayrıca asit saptanmasıda peritoneal implantasyonu düşündürür. Sol supraklavikular lenfadenomegali (Virchow nodülü) saptanması, göbeğin ve etraf derinin 26 infiltrasyonu (Sister Mary Joseph nodülü), sol aksiller lenf bezi (Irish nodülü), rektal tuşede Douglas çukurunda (Blumer rafı) tümör saptanması ve kadınlarda overlerde (Krukenberg tümörü ) tümör saptanması hastanın ileri evrede olduğunu gösterir. Laboratuar Bulguları: Yapılan kan tahlillerinde anemiye raslanılabilir. Gaytada gizli kana da sıklıkla raslanılır. Elektrolit, serum albumin, karaciğer fonksiyon testlerinde de bozukluklara raslanılabilir. Karsinoembriyojenik antijenin (CEA) yüksek olmasıda hastada adenokarsinom olabileceğini düşündürür. Endoskopi ( Gastroskopi): Gastroskopik inceleme, mide kanseri tanısı koymada en önemli yöntemdir. Gastroskopik inceleme sırasında midenin bütün bölümleri dikkatle gözden geçirilmeli, fundus ve kardiayıdeğerlendirmek için retrofleksiyon manevrası mutlaka yapılmalıdır. Mide de görülen bir lezyon kanseri düşündürse bile kesin tanı patolojik incelemeler ile konulur. Biopsi ile % 80-85 oranında doğru sonuç alınmaktadır. Fırçalama ile alınan materyal ile doğruluk oranı % 95 lere çıkmaktadır. Alınan biopsi, her lezyondan 4-6 tane olmalıdır. Biopsiler, eğer lezyon ülsere ise, ülserin tabanından ve kenarından alınmalıdır. Alınan biopsilerin nekrotik dokulardan olmamasına dikkat edilmelidir. Midenin 2 cm’den büyük adenomatöz poliplerinde %60 oranında kanserleşme görülmektedir. Bu nedenle midenin adenomatöz poliplerin endoskopik yöntem ile çıkarılması ve 2-4 yıl aralıklar ile takip edilmesi önerilmektedir. Uzak doğu ve Japonya’da bütün mide kanserlerinin %35’ini oluşturan erken mide kanserlerinin tanısı endoskopik tarama yöntemlerinin yaygınlaştırılması sayesinde sağlanmıştır.Yine bu ülkelerde, şüpheli lezyonların metilen mavisi veya Lugol solüsyonu ile boyanması neticesinde tanıya dahakolay ulaştıkları belirtilmiştir. Batı ülkelerinde ise mide kanseri daha ileri evrelerde saptanmakta ve endoskopi ile daha rahat tanı konulmaktadır. Endoskopistin bir mide kanserini tanımlarken bazı noktalara dikkat etmesi gerekir: Lezyonun makroskopik görünümü Boyutları Midenin anatomik bölgelerine göre yerleşimi Kanamalı olup olmadığı , mutlaka belirtilmelidir. Radyolojik Tanı Yöntemleri: Direkt Grafiler: Polipoid mide tümörleri bası yapan bir yumuşak doku kitlesi olarak görülebilir. Müsinöz adenokarsinomlar kum benzeri kalsifikasyonlar oluşturabilir. 27 Baryumlu İncelemeler: Erken mide kanserinde radyolojik olarak en iyi tanı medotu çift kontrastlı baryumincelemesidir. İleri evre tümörlerde polipoid, ülseratif veya infilitratif olabilirler. Polipoid tümörler lümene protrüzyon gösteren lezyonlar oluştururlar. Ülsere karsinomlarda tümör kitlesi ülserasyonla yer değiştirmiştir. Profilden bakıldığında malign ülserasyonlar kitle içinde intralüminal yerleşim gösterirken selim ülserasyonlar mide konturunun dışına taşma gösterir. Bu kriter küçük ve büyük kurvatur lezyonları için geçerlidir. Maling ülserleri çevreleyen tümör kitlesi komşu mide duvarı ile dar açı yapar. Mide mukoza kıvrımlarının tümör ile infilitrasyonu sonucunda bu kıvrımlarda düzensizlik ve kesinti izlenir. İnfilitran karsinomlar midede düzensiz daralma ve mukozada nodilarite gösterir. Mide kanserinin kolona invazyonu neticesinde oluşan gastrokolik fistüllerde saptanabilir. Lavman opaklı kolon grafisinde daha fazla basınç uygulandığından gastrokolik fistüller daha kolay görülürler. Bilgisayarlı Tomografi: Lümeni su, hava ya da kontrast madde kullanılarak optimal olarak doldurulması sağlıklı mideduvar değerlendirilmesi için ön şarttır. Yetersiz lümen doldurulması durumunda mide duvarınormalden kalın olarak izlenir ve yanlış değerlendirilme yapılabilir. Genelde 400-700 cc arası bir hacim yeterli olur. Normalde mide duvar kalınlığı 5 mm ‘den daha az olmalıdır. Kardia bölgesinde duvardan oblik geçen kesitler alındığından biraz daha yüksek ölçümler elde edilebilir.Polipoid gastrik karsinom BT ‘de mide lümenine uzanan yumuşak doku kitlesi olarak karşımıza çıkar. Ülsere karsinomlar mide hava ile doldurulursa hava dolu ülser krateri içeren yumuşak doku kitlesi olarak görülür. İnfilitran karsinomlarda duvar kalınlaşması izlenir. BT lenf bezi metastazlarını ve pankreas invazyonunu belirlemede çok hassas değildir. Doğru evreleme oranı %60-80 arasında kabul edilmektedir. Moss mide kanserini evrelemede aşagıdaki sistemi önermiştir: Evre I: Duvar kalınlaşması olmadan (< 10mm) intralüminal kitle, Evre II: Duvar kalınlığı > 10 mm, Evre III: Duvar kalınlaşması ile birlikte komşu organ tutulum, Evre IV: Duvar kalınlaşması ile birlikte uzak metastaz Magnetik Rezonans Görüntüleme: Haraket artefaktları ile ticari olarak piyasada satılan oral kontrast madde olmaması nedeni ile MR’ın mide karsinomunu değerlendirmedeki rolü kısıtlıdır. Oral kontrast maddeler geliştirildikce ve hızlı çekim teknikleri ile MR yakın zamanda daha fazla kullanılacaktır. MR karaciğer metastazını saptamada bilgisayarlı tomografiye göre daha duyarlıdır. 28 Endoskopik Ultrasonografi : EUS lokal evrelemede en duyarlı modalitedir. Özellikle tümör invazyonunun derinliğini saptamada ve mide komşuluğundaki lenf düğümünü degerlendirilmesinde çok yararlıdır. Primer tanı için endoskopi, uzak lenf düğümleri ve mestazların saptanması için BT ile kullanılması durumunda doğru tanı ve preoperatif evreleme oranları yüksek olmaktadır. HİSTOKİMYA, İMMÜNHİSTOKİMYA VE MOLEKÜLER BİYOLOJİ PAS boyası gastrik karsinomun gösterilmesi için en faydalı özel boyadır; Bununla birlikte nonspesifiktir. Çoğu gastrik adenokarsinomun sekretuar üretimini (özellikle intestinal tipinki) mayer's müsikarmen, alcian blue veya kolloidal demir boyası ve intestinal tip müsininkine analog kolayca saptanabilen Mayer's musikarmenli bir asit mukosubstans oluşturur (20). Bu müsinlerin siyalidasyonu çeşitli değişiklikler oluşturur ve histokimyasal ve immünhistokimyasal olarak saptanabilir. Gastrik mukozanın karakteristik nötral proteinleri için olanlar ve intestinal epitelin sialomüsin ve sülfomüsinleri için olanlar gibi farklı musin boyaları gösterilmiştir. İmmünhistokimyasal olarak başlıca musin tipleri intestinal tip için MUC 1, diffüz tip için MUC 5AC ve müsinöz tip için MUC 2 ekspresse olmuştur. Müsin tipi ile tümör lokasyonu arasında ilginç bir ilişki vardır. MUC 5AC antrum karsinomu ile ilgilidir, oysa MUC 2 kardia karsinomu ile daha büyük miktarlarda ekspresse olmuştur (20). Diğer epitelyal neoplazmlarda olduğu gibi bu lezyonlar da sitokeratin intermediate filament ekspresse eder ve az differansiye lezyonlarda faydalıdır (10). Keratinler ile birlikte epitelyal membran antijen ve CEA'de gastrik adenokarsinom için immünreaktivite gösterir. Bulunan keratinler genellikle basit epitelyum tipinde olup, düşük molekül ağırlıklıdır. Fakat bazen skuamöz epitelde görülen sitokeratin (CK) 13 ve 16 gibi belirleyiciler de bulunabilir. Gastrik adenokarsinomun CK 7/CK 20 ekspresyon patterni önemli oranda değişir. Vakaların yaklaşık % 70'i CK 7 pozitif, % 20'si CK 20 pozitiftir. Bazı vakalarda (özellikle diffüz tiplerde) keratin ve vimentinin koekspresyonu vardır. Gastrik differansiasyonun spesifik belirleyicileri pepsinojen I, pepsinojen II ve kimosin gibi gastrik proteinleri içerir. MI (bir müsin antijen) için immünreaktivite ve katepsin D ve E (bir aspartik proteinaz) foveolar hücrelere doğru differansiasyonun bir ekspresyonu gibi vakaların çoğunda görülür. Ayrıca lizozim, antitripsin, antikimotripsin, makroglobulin, HCG, hormon reseptörleri, hormon reseptör ilişkili proteinler, P 52 ve ERD 5, epidermal growth faktör (EGF) ve EGF reseptörleri ile de diffüz tipinden çok intestinal tip ile olmak üzere immünreaktivite görülebilir (20). Gastrik karsinomlar EGF kodlayan genlerin amplifikasyonu, transforme growth faktör alfa, platelet growth faktör, insülin growth faktör ve P185 (erb B2 veya Her-2/neu gen) gibi diğer karsinomlarda gözlenmiş benzer genetik değişikliklerin bazılarını sergiler; Bcl-2 proteininin hatalı 29 ekpresyonu; E-cadherin ve K-sam amplifikasyonunun azalması veya disfonksiyonuı; ras onkogeninin ve p53 tümör supresör genin nokta mutasyonu; 7p, 17p, 1q ve 5q kromozomlarında heterozigositenin kromozomal kaybı gibi (29,39). Her-2/neu amplifikasyonu, metastaz kabiliyeti ve kötü prognoz için bir indikatör olabilir. EGF reseptör sisteminin overekspresyonu artmış malignensi için biyolojik bir belirleyici olabilir. Transforme growth faktör β, insülin growth faktör ve platelet derived growth faktör linitis plastika oluşturan kollajen sentezi ile ilişkilenmiş, az differansiye gastrik karsinomun bir belirleyicisidir. EGF reseptör, transforme growth faktör ve ras, P21'in senkron ekspresyonu tümör invazyonu ve metastaz ile ilişkilenmiştir. MİDE ADENOKARSİNOM’LARINDA PROGNOZ Birleşik Devletlerde gastrik karsinom için prognoz hayal kırıklığına uğratacak şekilde zayıf kalır (20). Bütün vakalar için kabul edilmiş en yüksek sağkalım oranı %4-%13 arasındadır. Oran Japonya ve İngiltere gibi ülkelerde daha iyidir. Japonya’da yapılan bir araştırmada 1000 vakalık bir seride 5 yıllık sağ kalım oranları ilerlemiş karsinom için %46, erken karsinom için %89 bulunmuştur. Yaygın nodal disseksiyon yapılması ve tümörün büyüme patternlerindeki asıl farklılıklar, spesmenlerin çok daha titiz bir patolog çalışması ile superfisyel karsinomların daha büyük sıklıkta tespit edilmesi bu farkın nedenidir. Bu farklılıkların diğer bir nedeni Japon ve batılı araştırıcılar arasındaki değerlendirme farklılığıdır (18). Gastrik karsinom için prognozun bazı faktörlere bağlı olduğu bulunmuştur; Yaş: Gençlerde gastrik karsinomlar geleneksel olarak korkunç bir prognoz ile ilişkilenmiştir (30,31). Bu hem tanıda gecikme, erteleme ve hem de bu yaş grubundaki diffüz vakaların daha yüksek bir oranının sonucu oluşmaktadır. Tümörün Evresi : Çoğu diğer alanların tümörlerinde de bu parametreler en büyük önemde bulunmuştur . İnvazyon derinliği, daha derin penetrasyon için metastaz şansının daha yüksek olduğu özelliklerden biridir. Bu özellik direkt olarak tümörlerin makroskopik görünümüne bağlanmıştır; polipoid, büyük oranda intralüminal neoplazmlar, primer olarak duvar içerisinde büyüyenlerinkinden çok daha düşük bir metastaz insidansına sahiptir. Serozal tutulumlu tümörlerde prognoz ve serozal invazyonun yüzey alanı arasında bir ilişkinin varlığı görülmektedir (20, 28, 32). Displazik lezyonlar ve erken gastrik kanserli vakalar (mukoza ve submukozaya hapsolmuş) %95’lik bir sağkalım oranına sahiptir. Bu muskularis propria invazyonu ile %60’a, komşu yapılara da yayılım varsa %50’ye düşer (20). Bununla birlikte invazyon derinliği bağımsız olarak lenf nodu durumunun sağkalımı ile önemli oranda ilişkilenmiştir (10). Mide içerisindeki lokalizasyon: 5 yıllık yaşama şansı olanların % 80’inde lezyon midenin distal yarısındadır (Dupont ve arkadaşları tarafından 1497 vakalık bir seride rapor edilmiştir), (33). Kardia, 30 fundus ve özefagogastrik bileşkenin lezyonları ile distal yarıdakiler arasında pratik olarak uzun dönem yaşayanları yoktur. Tümör Sınırları: İten ve genişleyen sınırların varlığı etkin bir prognostik belirtidir, oysa diffüz infiltrasyon azalmış bir survi oranı ile ilişkilenmiştir (34). Daha sonra Ming klasifikasyonunda gastrik karsinomun genişleyen tipi için, prognoz infiltratif tipinkinden daha iyi olarak belirtilmiştir. Tümör Çapı: Küçük tümör çapı daha iyi bir prognoz ile ilişkilenmiştir, fakat bu penetrasyon derinliğine belirgince bağlanmaktadır (35). Mikroskopik tip ve grade: Lauren klasifikasyonunda intestinal tip tümörlerin, diffüz tiplerden nispeten daha iyi gidişli olduğuna inanılır (20). İntestinal tipin ve diffüz tipin 5 yıllık sağkalım oranları sırası ile %20 ve %10 bulunmuştur (12, 36). Gastrik karsinomun özel tiplerinin mikroskopik grade ve prognozu arasında genelde bulunan çok küçük bir ilişki dışlanmıştır. Bununla birlikte intrasellüler müsin içeriği ve tübüler differansiasyonu kombine eden Goseki gradelemesinin sağkalım oranına önemli oranda ilişkili olduğu iddia edilir. Prognostik amaç için gastrik karsinomların başka önerilmiş gruplaması azalan malignensi sırasını takip ederek liste edilmiştir; Yüksek derece (high grade) (adenoskuamöz, anaplastik ve küçük hücreli nöroendokrin); diffüz ve mikst; koheziv (glandüler ve solid) (20). İnflamatuar reaksiyon: Tümörde dejeneratif değişikliklerle birlikte sıklıkla ilişkilenmiş tümör ve normal doku arasında ara birimde sellüler bir infiltratın bulunması iyi bir prognostik belirtidir (20, 37, 38). Gastrik karsinomda 4 yaygın stromal yanıt; belirgin desmoplazi, lenfositik infiltrasyon, stromal eozinofili, granülomatöz yanıttır. Lenfositik yanıt düzelmiş bir sağkalım oranı ile ilişkilenmiştir (19). Perinöral invazyon: T2 ve üzeri gastrik karsinomların bir serisinde perinöral invazyon gösteren tümörlerin, negatif vakalardan daha zayıf bir prognoza sahip olduğu bulunmuştur. Cerrahi sınır: Eksizyon sınırında karsinom bulunduğunda erken nüks beklenebilir. Bölgesel lenf nodu tutulumu: Eğer lenf nodları esaslı bir patolojik çalışmada negatif bulunursa, vakaların % 50’sinin üzerinde 5 yıl için yaşama şansı beklenebilir. Nodal tutulumun sayısı, nodal evreden daha önemlidir (19). En iyi sağkalım oranı lenf nodu tutulumu olmayan gastrik tümörlerde oluşur. Lenf nodu tutulumu ile birlikte sağkalım eğrisi düşmeye başlar. Birkaç tane veya üç tane lenf nodu tutulumu ile daha fazla lenf nodu tutulumu gösteren vakaların 5 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık olarak aynıdır (10). İHK olarak saptanmış mikrometastazların varlığının kanıtı prognostik önem taşıyabilir (20). Cerrahinin tipi: Büyük bir seride subtotal gastrektomi en sıklıkla yapılmış prosedürdü, fakat radikal subtotal gastrektomi en iyi sağkalım ile sonuçlanmıştır (% 22.1). Başka serilerde radikal lenfadenektomi, standard lenfadenektomiden daha iyi bir surviye gider. 31 DNA ploidy ve hücre proliferasyonu: Belirleyicilerin bazıları ile birlikte (P105, PC10) hücre proliferasyon oranının saptanması ve flow sitometri ile DNA ploidy’nin saptanmasının birkaç seriye ait çalışmalara göre gastrik karsinomda prognozun güvenilir bir belirteci olabileceği düşünülmektedir (20). c-erbB-2 protein: Gastrik karsinomda c-erb-B 2 proteinin kötü prognozun bağımsız bir belirleyicisi olabileceği bulunmuştur. p-53 protein: İngiltere’den bir seride p53 genin oluşumunu overekspresse eden gastrik karsinomlar yaşam oranında bir azalma ile ilişkilenmiştir (39,40). Bazı yayınlar bunun tersini vurgulamaktadırlar (29). TEDAVİ: Erken evre(evre 1) mide kanserinin küratif tedavisi cerrahidir.Uygulanan yöntem, radikal subtotal veya radikal total gastrektomidir. Radikal mide cerrahisi sırasında lenfadenektomi yapılması standarttır. En az 15 lenf düğümünün çıkarılması arzu edilir. Evre 2-3 mide kanserleri için de standart tedavi gastrektomi ve lenfadenektomidir. Genişletilmiş lenfadenektomi şu anda standarta girmemiştir. Ancak, Japonyada bu yöntemi tercih eden merkezler çoğunluktadır. Ülkemizde karşılaştığımız önemli hatalardan biri, mide cerrahisi sırasında omentektominin standart olarak kabul görmemesidir. Bu önemli hata , periton metastazını önemli ölçüde artırmaktadır. Cerrahideki önemli unsurlardan biri de negatif cerrahi sınırın elde edilmesidir. Pozitif cerrahi sınır rezeksiyonu gerektirebilmektedir. Evre 4 hastalarda cerrahi , sadece palyasyon ve pasaj sorunları için uygulanmaktadır. Adjuvan tedavi: Adjuvan tedavi, primer tümör çıkarıldıktan sonra var olduğu teorik olarak kabul edilen mikrometastazlara yönelik tedaviye denir. Mide kanserinde adjuvan tedavi konusunda fikir birliği oluşturan kanıta dayalı çalışmalar ne yazık ki çok azdır. Evre 1A hastalarda sadece takip önerilmektedir. Evre 1B ve 4A hastalarda adjuvan radyoterapi ve kemoterapi birlikte yapılabilir. Bu konuda yapılmış en önemli ve tek randomize çalışma MacDonaldsın 2001 yılında yayımlanan çalışmasıdır. Altı yüzün üzerinde hasta çalışmaya katılmış ve 31 aya 19 aylık sağkalım farkı ile radyoterapi + kemoterapi kolunun, sadece cerrahiye üstün olduğu açıklanmıştır. Bu hastaların %60’ı 5 yıl içinde nüksetmektedir.Yine, operabl mide ve özofagus alt uç kanserli hastalarda perioperatif kemoterapi uygulanması ile hastalıksız ve genel sağkalım yararı sağlanabileceğini gösteren bir randomize çalışma bulunmaktadır (MAGİC Trial, ASCO, 2005). Metastatik hastalıkta , mide kanserli hastaların genelde iyi destek bakımla sağkalımı 3-6 aydır. Kemoterapi ile bu süre 9-11 aya kadar uzatılabilmektedir. Bu nedenle, kemoterapinin uygulanması düşüncesi standarttır; fakat hangi rejimin en iyi olduğu belli değildir. Şu anda en kabul görmüş kemoterapi şeması ECF (epirubisin, sisplatin, fluorourasil) tedavisidir. Bu tedavi ile ortalama 8.9 ay civarında sağkalım elde edilmektedir. Yeni kemoterapi şemasından irinotekan/fluorourasil/folinik asit şeması 11 aya yakın 32 bir sağkalım sağlamıştır. Fakat bunu teyit eden ikinci bir çalışma yapılmamıştır. Yine dosetaksel/fluorourasil/sisplatin şeması ile de sağkalım 11 aya çıkmış; fakat kemoterapinin toksisitesi sorgulanmaktadır. EVRE 0 Bu evrede mide kanseri mukozada sınırlıdir. Cerrahi: Gastrektomi yapılır. Lenfadenektomi ile beraber yapılmalıdır. Laparoskopik, endoskopik mukozal rezeksyonlar deneyimli merkezlerde çalışma protokolü kapsamında yapılabilir. Adjuvan tedavi:yapılmaz. EVRE 1 Cerrahi: Lezyon fundus ya da kardiyoözofageal bileşkede değilse, (lesyon distal yerleşimli ise) distal subtotal gastrektomi , total gastrektomi ile karşılaştırıldığında benzer sonuçlar vermektedir (prognozları benzerdir). Lezyon kardiyayı da içeriyorsa, distal özofajektomi ile beraber proksimal subtotal gastrektomi veya total gastrektomi uygulanmalıdır. Korpus bölgesini tutmuş veya korpusun merkezinde belirip kardiyanın veya distal antrumun 6 cm içine uzanan tümörlerde, total gastrektomi uygulanmalıdır. Amelyat sırasında cerrahi sınırların frozen ile değerlendirilmesi gereklidir. Yukarda tanımlanan amelyatlarda bölgesel lenfadenektomi önerilir. Splenektomi uygulanmamaktadır. Adjuvan Tedavi:Nod pozitif(T1N1) veya yetersiz diseksiyon yapılmış hastalarda, postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir. Cerrahi sınır pozitifliği olan hastalarda kemoradyoterapi yapılmalıdır. EVRE 2 Lezyon fundus ya da kardiyoözofageal bileşkede değilse distal subtotal gastrektomi, total gastrektomi ile karşılaştırıldığında benzer sonuçlar vermektedir. Lezyon kardiyayı da içeriyorsa, distal özofajektomi ile beraber proksimal subtotal gastrektomi veya total gastrektomi uygulanmalıdır. Korpus bölgesini tutmuş veya korpusun merkezinde belirip kardiyanın veya distal antrumun 6cm içine uzanan tümörlerde, total gastrektomi uygulanmalıdır. Yukardaki tüm amelyatlarda bölgesel lenfadenektomi önerilir. Genel olarak kabul edilen görüş, yeterli evreleme için en az 15 lenf nodunun çıkarılması gerektiğidir. Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda kanıtlanmamakla beraber, prospektif çok merkezli fakat kontrolsüz bir çalışmada evre 2 ve evre 3 hastalarda bölgesel lenfadenektomi ile anlamlı sağkalım artışı gösterilmiştir. Bu nedenle peroperatif dahi evreyi bilmek mümkün olmadığından, evre 3B’nin altında tüm evreler için bölgesel lenfadenektomi ve bu disseksyonda >25 lenf nodu çıkarılması önerilmiştir. Splenektomi rutin olarak uygulanmamaktadır. Uygulanabileceği durumlar:1- T4 tümörler 2-10,11 lenf nod gruplarının tutulumu 3-Doğrudan Dalak tutulumu. 2 nolu lenf nodu grubunun tutulumunda da splenektominin uygulanabileceği belirtilmektedir. Adjuvan tedavi:Evre 2 hastalarda postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir. 33 EVRE 3 Cerrahi: Radikal ameliyat rezektabl hastalarda yapılmalıdır. Genel olarak kabul edilen görüş, yeterli evreleme için en az 15 lenf nodunun çıkarılması gerektiğidir. Rezektabl olmayan hastalar palyatif rezeksyon açısından değerlendirilmelidir. Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda kanıtlanmamakla beraber, prospekif çok merkezli fakat kontrolsüz bir çalışmada evre2 ve evre 3A hastalarda bölgesel lenfadenektomi anlamlı sağkalım artışı gösterilmiştir. Bu nedenle peroperatif dahi evreyi bilmek mümkün olmadığından, evre 3B nin altında tüm evreler için bölgesel lenfadenektomi ve bu disseksyonda >25 lenf nodu çıkarılması önerilmiştir. Adjuvan tedavi: Kemoradyoterapi yapılabilir. Neoadjuvan kemoradyoterapi, seçilmiş hastalarda uygulanabilir. Tek başına radyoterapinin katkısı ile ilgili veriler yetersizdir. Rejim:5-fluorourasil:400mg/m2/gün. 5gün, Lokoverin:20mg/m2/gün:5 gün Radyoterapi: Primer mide loju ve bölgesel lenf nodlarını içermelidir. EVRE 4 Uzak metastaz bulunmayan hastalarda: Rezeke edilebilen hastalarda (T4N1,T4N2) radikal ameliyat ve postoperatif kemoradyoterapi önerilmektedir. Rezeke edilemeyen seçilmiş hastalarda neoadjuvan kemoterapi veya kemoradyoterapi uygulanabilir. Rejim: Fluorourasil veya sisplatinli kombine rejimler önerilmektedir. ECF rejiminin FAMTX rejiminden üstün olduğu gösterilmiştir. Sisplatinli rejimler: ECF, FAP, PELF, FUP. Fluorourasilli rejimler: FAM, FAMTX, ELF. Taksanlı rejimler: DCF . Palyatif tedaviler: Kardiya tıkanıklıklarında; Endoskopik lazer tedavisi veya endolüminal stent yerleştirilmesi. Korpus tıkanıklıklarında; Mümkünse palyatif mide rezeksyonu. Antrum tıkanıklıklarında: Mümkünse gastrojujenestomi. Palyatif radyoterapi: kanama, ağrı ve tıkanmada uygulanabilir. YENİLEYEN HASTALIKTA TEDAVİ Kemoterapi: Fulorourasil veya sisplatinli kombine rejimler önerilmektedir. ECF rejiminin FAMTX rejiminden üstün olduğu gösterilmiştir. Sisplatinli rejimler: ECF, FAPİPELF, FUP. Fluorourasilli rejimler: FAM, FAMTX, ELF Taksanlı rejimler: Dosetaksel tek başına, DCF Diğer Palyatif tedaviler: endoskopik lazer tedavisi ya da elektrokoterizesyon tıkayıcı lezyonların tedavisinde yararlı olabilir. Palyatif radyoterapi, karaciğer metastezektomileri ve küçük lokal nükslerde yeniden rezeksiyon yapılabilir (41-48). 34 İNSULİN DİRENCİ İnsülin direnci, abdominal obesite ile birlikte metabolik sendromun altta yatan baskın risk faktörüdür (50). İnsülin karaciğerde glikoneogenezi ve glikojenolizi inhibe ederek, hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu gibi, periferik dokulara taşıyarak, glikojen olarak depolanmasını ya da enerji üretmek üzere, okside olmasını sağlar. İnsülin direnci, insülinin glukozu hücre içine gönderme etkisinin azalması veya kaybolması olayıdır. Bu olay sonunda kanda artan glikoz, insülin salgılama mekanizmasını uyarır. Böylece hiperglisemi ve hiperinsülinemi birlikte oluşur. Bu özellik insülin direncinin en göze çarpan tablosudur. İnsülinin karaciğer, kas ve yağ dokusundaki etkilerine karşı direnç oluşarak, karaciğer kaynakli glukoz yapimi artar. Kas ve yağ dokusuna insülin aracılığıyla olan glukoz alımı azalır. İnsülin direnci kavramını ilk kez 1936’da Himsworth insüline duyarlı ve insüline duyarlı olmayan iki diyabetik hastanın bulunduğunu ileri sürerek gündeme getirmiştir. Reaven 1988’de obesite, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik kalp hastalıklarının aynı hastada bulunmalarını gözlemleyerek bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürmüştür. Daha sonra Reaven insülin direnci, hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner arter hastalığından oluşan insülin direnci sendromunu (sendrom X’i) tarif etmiştir (49). İnsulin direnci olan bireylerde ancak fazla miktarda insülin ile normal karbonhidrat metabolizması idame ettirebilmektedir. Pankreasta bir bozukluk olmadığı sürece kompensatuar hiperinsülinemi ile normal karbonhidrat metabolizması idame ettirilir. Beta hücresinde programlanmış bir defekt var ise, bir süre sonra beta hücresi kompensatuar hiperinsülinemiyi sağlayamaz. Bozulmuş glukoz toleransı veya Tip 2 diabetes mellitus gelişir. Hiperinsülineminin aterosklerozu uyardığı endotel ve intima kalınlaşmasını arttırdığı söylenirse de, ateroskleroza yolaçan neden hiperinsülinemi değil, hiperinsülinemi tablosu gösteren insülin direncidir. Çünkü UKPDS (United Kingdom Prostective Diabetes Study) çalışmasında dışardan verilen ve sıkı diyabet kontrolü sağlayan hiperinsülinemi değerindeki insülinin kardiovasküler komplikasyonlara yol açmadığı aksine komplikasyonların azaldığı gözlenmiştir. İnsülin tedavisi hiperinsülinemi oluşturmasına karşın glisemik kontrolü sağlayarak ve lipoprotein lipazı aktive ederek antiaterojen etki gösterir. Yoğun insülin tedavisi küçük yoğun LDL miktarınını ve lipoproteinlerin 35 glikolizasyonunu ve oksidasyonunu azaltarak, olumlu etkiler gösterir. Ancak glisemik kontrol ile lipid düzeylerindeki iyileşme hiçbir zaman tamamen normale dönüşü sağlayamaz(51). Normal insülineminin vasküler direnç üzerine olumlu etkisi vardır. Obez olmayan, insülin direnci bulunmayan normoglisemik bireylere insülin infüzyonu ekstremite kan akımını, kalp debisini arttırır. Obez ve insülin direnci bulunanlarda insülin, iskelet kasının vasküler direncini azaltamaz dolayısı ile kan akımını artıramaz, böylece kalp debisini de arttıramaz. Bu kişilerde ve tip 2 diyabetiklerde insülinin endotel hücresinden nitrik oksit (NO) üretimini uyaran fosfatidilinozitol-3 kinaz (PI-3 kinaz) yolunda defektler olduğu gözlenmiştir. Kısaca insülin direnci insülinin vazodilatasyon etkisinin gelişmesini engeller. Bu da hipertansiyonun gelişmesinde önemli rol oynar. Quebec çalışması açlık insülin düzeyleri ile iskemik kalp hastalığı arasında ilişki olduğunu göstermiştir. MRFIT (Multiple Risk Factor İntervention Trial) çalışmasında ise açlık hiperinsülinemisinin yalnızca apolipoprotein E3/2 fenotipindeki erkeklerde bir koroner arter hastalığı risk faktörü olduğu, daha sık rastlanan apolipoprotein E3/3 fenotipinde böyle bir etkinin olmadığı görülmüştür. Yaşlılarda insülin düzeyi ile ateroskleroz arasında bir korelasyon bulunamamıştır (52). Cinsiyetin insülin düzeyi ile ateroskleroz arasındaki ilişkide rolü belirgin değildir. Jinoid obezitesi olan kadınlarda da insülin ile koroner arter hastalığı arasında bir korelasyon bulunanamıştır. IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) çalışmasında insülin direnci ile karotis intima-media kalınlığı arasında korelasyon bulunması insülin direncinin aterosklerozda bağımsız etken olduğunun işareti olarak kabul edilmiştir. Ancak bu ilişki ancak beyazlarda bulunabilmiştir(52). İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak üzere üç düzeyde sınıflandırılmaktadır. İnsülin direncinin oluşmasında reseptör ve özellikle postreseptör düzeyindeki defektler daha önemli olup, prereseptör düzeyindeki defektler daha az rol oynar. İnsülin direnci anatomo-patolojik olarak da iskelet kasında, yağ dokusunda ve karaciğerde olmak üzere sınıflandırılmaktadır(53). İnsülin direncinin hücresel sınıflaması A. Prereseptör düzeyde insülin direnci: 1. Anormal beta hücre salgı ürünleri : İnsülin geninde yapısal mutasyonlar sonucu, anormal defektif insülin molekülleri oluşur. Ayrıca proinsülin molekülünde proteolitik parçalanma bölgesindeki yapısal anormalliğe bağlı olarak, proinsülin-insülin dönüşümü tam olmaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak direnç oluşur. 2. Dolaşan insülin antagonistleri : Bunlar kortizol, büyüme hormonu, glukagon, katekolamin gibi hormonal antagonistler, serbest yağ asitleri, anti insülin antikorları ve insülin reseptör antikorları gibi hormonal olmayan insülin antagonistleridir. 3. İskelet kası kan akımında ve kapiler endotel hücrelerde bozukluklar 36 B. Reseptör düzeyinde insülin direnci : 1. Reseptör sayısının azalması: Tip 2 diyabetiklerde reseptör afinitesinde herhangi bir değişiklik olmaksızın insülin reseptör sayısında azalma sözkonusudur. 2. Reseptör mutasyonları C. Postreseptör düzeyinde insülin direnci : Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en önemli katkıyı postreseptör düzeydeki defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir(53). Bunlar ; 1. İnsülin reseptör tirozinkinaz aktivitesinin azalması 2. İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anomaliler 3. Glukoz transportunda azalma 4. Glukoz fosforilasyonunda azalma 5. Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma 6. Glikolizis / glikoz oksidasyonunda defektler İnsülin direncinin anatomo-patalojik sınıflaması: A. İskelet kasında insülin direnci : Kas gibi periferik dokular insülin direncinin primer yeridir. Yapılan bir çok çalışmada da tip 2 DM li hastalarda insülin ile uyarılmış glikoz kullanımında defektin en fazla olduğu yerin iskelet kası olduğu gösterilmiştir(54). İskelet kasında insüline bağlı glikoz kullanımında defekt tip 2 diyabetikler dışında non-diyabetiklerdede görülmektedir. B. Yağ dokusunda insülin direnci : Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz, trigliseridleri esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserola parçalar. Bu işlem normalde insülin tarafından inhibe edilir. Bu yüzden yağ dokusundaki lipolizis insüline çok hassastır. Tip 2 DM ve şişmanlıkta ise insülinin antilipolitik bu etkisine karşı direnç gelişmektedir. Bundan dolayı insülin direnci veya insülin eksikliği hormon sensetif lipazın aktivitesinde artışa yol açarak NEFA salınmasını artırır. C. Karaciğerde insülin direnci : Genel olarak, tip 2 DM de, karaciğerin de insülin etkisine dirençli olduğu kabul edilmektedir. Bu hastalarda açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Karaciğerden glikoz yapımı glikojenolizis ve glikoneogenez yolu ile olur. Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı sözkonusudur. İNSÜLİN DİRENCİ ÖLÇÜM METODLARI İlk defa 1930’ lu yıllarda Himsworth ve Kerr, insulin duyarlılığını in vivo olarak ölçmek için, oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile standart bir yöntem geliştirmeye çalışmışlar, sonuçta bugünkü sınıflama ile Tip1 diyabetik bireyleri ekzojen insuline daha duyarlı, Tip 2 diyabetikleri ekzojen insuline daha dirençli bulmuşlardır. İlerleyen yıllarda radioimmunoassay (RIA) yönteminin 37 gelişmesiyle C–peptid ve insulin düzeylerinin daha hassas bir biçimde ölçülebilmesi, klinikte periferik insülin direncinin kantitatif olarak belirlenebilmesine olanak sağlamıştır. Günümüzde periferik insülin direncini değerlendirme metodlarını şu şekilde sınıflayabiliriz. 1. İnsulin duyarlılık indeksleri 2. İnsülin - glukoz - C-peptid oranları 3. Oral glukoz tolerans testi (OGTT) 4. Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment (CIGMA) 5. Minimal Model ile FSIVGTT 6. İnsülin tolerans testi 7. Hiperinsulinemik Öglisemik Klemp Testi (HECT) 8. Homeostasis Model Assesment (HOMA) İnsulin duyarlılık indeksleri: Günlük uygulamalarda, nispeten büyük hasta gruplarında gerek bazal, gerekse OGTT sonuçlarından insulin duyarlılığını kolay, çabuk ve ucuz bir şekilde değerlendirebilmek mümkündür. Bu amaçla birçok araştırmacı tarafından çeşitli testler tanımlanmış, bu yöntemlerin büyük bir çoğunluğu HECT, bazıları Bergman’ın Minimal Modeli ile karşılaştırılıp insulin direncinı değerlendirmede güçlü korelasyon gösterdikleri saptanmiştır. İnsulin, glukoz, C-peptid oranları : Periferik insulin direncinı değerlendirmede her zaman komplike testler yapılamayabilir. Bu gibi durumlarda veya geniş vaka gruplarını taramak gerektiğinde, açlık insulin, glukoz ve Cpeptid oranları kolay, ucuz ve pratik bir seçenektir. Oranlar hiperinsulinemik öglisemik klemp testi ile karşilaştırıldığında güçlü bir korelasyon göstermektedir. Son yıllarda yapılan gözlemler açlık insülin düzeyinin de tek başına insülin direncini doğruya yakın olarak yansıtabileceğini göstermektedir. Normal glukoz toleranslı bireylerde açlık insülin düzeyi ≥13IU/ml olanların %74’ünde, ≥18 IU/ml olanların da tümünde insülin direnci saptanmıştır (53). Oral Glukoz Tolerans Testi: İnsülin direnci olan bireylerde, oral glukoz tolerans testi sırasında, insulin düzeylerinin normalin üzerinde bulunduğu 1960’lı yıllarından beri bilinmektedir. Özellikle glisemileri normal veya hafif glukoz intoleransı olan bireylerde, 75 gr glukoz sonrası 2 saat içinde alınan değerlerde insulin değerlerinin 100 IU/ml’nin üzerinde bulunması insulin direnci varlığınını düşündürmelidir(53). Bu hiperinsulinemik yanıt, insulin sekresyonu bozulmaya başlayıp hiperinsulinemi ön plana geçince kaybolur. 38 Glukozun sürekli infüzyon modeli-Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment (CIGMA): Glukoz intoleransı, insülin rezistansı ve beta hücre fonksiyonu hakkında bilgi veren bir testtir.Kan örneklerinin alınacağı ven kanı arteriyalize edilir (600ºC sıcaklıkta sıvı olmayan ortamda 30 dakika bekletilerek). Diğer koldan 5mg/ ideal kilo dozunda glukoz infüzyonu başlanır. Düşük doz glukoz infüzyonu başlanması 0. dakika kabul edilir. 50, 55 ve 60.dakikalarda kan örneği alınır. Bu örneklerde glikoz, RIA ve spesifik insülin ile C-peptid düzeyi ölçülür. Üç değerin ortalamalarından β hücre fonksiyonu ve insülin direnci değerlendirilir(55). Minimal Model ile Frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT): İntravenöz glukoz tolerans testi yapılarak elde edilen glukoz ve insülin değerlerinden glukoz duyarlılığını saptayabilen bir testtir. Test sabah 08.00 de 10 saatlik açlık sonrasında başlatılır. -15, -10, -5, -1 ve 0. dakikalarda kan örnekleri alındıktan sonra 0.5gr/kg intravenöz glukoz hızlı olarak verilir. Sonrasında 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 27, 30, 33, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 120, 140, 160 ve 180. dakikalarda kan örneği alınır. Bergman tarafından geliştirilen bir bilgisayar programı (MiniMod) yardımıyla glukoz duyarlılığı ve β hücre fonksiyonları hakkında bilgi edilinir. Daha az invaziv oluşu, yapılması için kompleks donanım ve özel eğitim görmüş kişi gerektirmemesi, test sonuçlarının oldukça duyarlı olması nedeniyle bilimsel çalışmalarda yoğun olarak kullanılır(55). İnsülin Tolerans Testi: İnsülinin İV verilmesini izleyerek lineer olarak azalan glisemi düzeyi insülin sensitivitesini yansıtır. 12 saatlik açlık sonrası bazal kan örneği alınıp, 0.05-0.1 IU/kg dozunda kısa etkili insülin İV verildikten sonra 0, 3, 6, 9, 12 ve 15. dakikalarda alınan glukoz değerlerinden glukoz yarılanma zamanı (T ½) Least Square Analysis yöntemi ile bulunur(55). Hiperinsülinemik Öglisemik Klemp Testi: Periferik insülin direncini belirlemede “gold standart” olarak kabul edilir. Testin temel prensibi hiperinsülinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi sağlamak amacıyla verilen glukozun kullanım hızını saptamaya dayanır. Diğer testlerde olduğu gibi 10 saatlik açlık sonrası teste başlanır. Eğer hasta insülin kullanıyorsa 24 saat öncesinden orta etkili insülinler kesilir, normoglisemi insülin infüzyonu ile sağlanır, testten 2 saat önce infüzyona son verilir. Kan örneklerinin alınacağı ven, o kolun 60º C de 30 dakika tutulmasıyla arteriyalize edilir. Diğer koldan testin ilk 10 dakikası 127.6 mU/m2 den başlayıp 1 dakikalık azalan periyotlar halinde 40mU/ml dozunda sabit kalacak şekilde insülin infüzyonu başlanır. Testin 4. dakikasında glukoz infüzyonu 2 mg/kg/dk hızında başlatılır. 10. dakikadan sonra test bitimine kadar insülin infüzyon hızı sabit kalır. Ancak 5-10 dakikalık aralıklarla glukoz ölçümü yapılarak normoglisemi sağlanacak şekilde glukoz infüzyon miktarı artırılır. Testsüresi 120-180 dakikadır. Normal bireylerde glukoz kullanım hızı (GKH) 4.7-8.8 mg/kg/dk 39 olarak bulunmuştur. İnsülin resistansı olan bireylerde GKH azalmış olarak bulunur. İnvaziv, özel ekipman ve bu konuda deneyimli kişilerin varlığı gerektiğinden, rutinde değil, araştırma amacıyla kullanılan çok değerli bir testtir(55). Homeostasis Model Assesment ( HOMA): β hücre fonksiyonu ve insülin resistansı (IR) nın homeostatik model değerlendirmesi (Homeostatic Model Assessment-HOMA) ilk defa 1985 yılında tanımlanmıştır(56). Bu teknik bazal glukoz, insülin veya C-peptid konsantrasyonundan β hücre fonksiyonu ve IR değerlendirme metodudur. Bu modelde normal β hücre fonksiyonu %100 ve normal IR 1(bir)olarak düzenlenmiştir(57). 40 ŞEKİL 1— HOMA modelinin fizyolojik temeli. Karaciğer ve ß hücresi arasındaki feedback modelin merkezidir. Plazma glukoz konsantrasyonu bazal durumda insüline bağımlı hepatik glukoz salınımı ile düzenlenir(B). İnsülin konsantrasyonu (beta)hücresinin glukoza yanıtına bağlıdır (A). İnsülin yağ ve kasta glukoz alınımını sağlar (C ve D). Glukoz kullanımı beyin (E) ve böbrekte (F) sadece glukoza bağlıdır. Buna karşın yağ ve kasta glukoz ve insülin konsantrasyonuna bağlıdır (C ve D)( Matthews ve ark.: Use and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004 den alınmıştır)(57) 41 ŞEKİL 2— 1985 HOMA modeli (A) ve 1996 HOMA modeli(B) ).( Matthews ve ark.: Use and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004 den alınmıştır)(57). 42 HOMA modelinin fizyolojik temelleri: Glukoz ve insülin arasındaki ilişki bazal durumda karaciğer ve β-hücreleri arasında feedback mekanizmalarla sağlanan hepatik glukoz üretimi ve insülin sekresyonu arasındaki dengeyi gösterir. β hücre yanıt eğrisi (Şekil 1A) plazma glukoz seviyesinin 4 mmol/l, insülin yarılanma ömrünün 4 dakika olduğu durumda bazal insülin üretim hızının 10 mU/dk (74pmol/dk) olması temelinde oluşmuştur. Hepatik glukoz salınımı ve alınımı plazma glukozu ve insülin konsantrasyonuna bağımlı olarak örneklenmiştir( Şekil 1B). İnsülin konsantrasyonu yağ ve kaslarda glukoz alınımı kontrol eder (Şekil 1C ve 1D). Normal insanlarda bazal glukoz turnoverının %50 si sinir sistemindedir ve bu glukoza bağımlı bir işlemdir (Şekil 1E). Geri kalan glukoz alınımı glukoz ve insülinin ikisinide bağımlı olarak kas ve yağ tarafından yapılır(Şekil 1C ve 1D). β hücre fonksiyonunda azalma plazma glukoz konsantrasyonuna karşı β hücre yanıtındaki değişikliğe göre modellendirilmiştir. İnsülin sensitivitesi, karaciğer ve periferde plazma insülin konsantrasyonun azalmış etkisiyle orantılı olarak örneklendirilmiştir. Hepatik insülin sensitivitesi ile periferal insulin sensitivitesi arasında ayırım yapılmamıştır. HOMA1: orijinal HOMA modeli HOMA1, Mathews ve arkadaşlarının orijinal modelidir (Şekil 2A) (56). Basit olarak: HOMA1-IR= (FPI × FPG)/22.5 HOMA1-%B= (20 × FPI)/(FPG-3.5) denklemleri IR ve β hücre fonksiyonunu gösterir. FPI (Fasting plasma insulin, mU/l) açlık plazma insülin konsantrasyonunu ve FPG (Fasting plasma glukoz, mmol/l) açlık plazma glukoz konsantrasyonunu gösterir. HOMA2: yenilenmiş HOMA modeli (bilgisayar modeli) Yenilenmiş HOMA modeli 1996 yılında tanımlanmıştır (Şekil 2B). Yeni model hepatik ve periferal glukoz rezistansındaki değişimi tanımlar. İnsülin sekresyon eğrisi plazma glukoz konsantrasyonu > 10 mmol/l olduğunda yanıt olarak insülin sekresyonunda ki artışı ayırt edecek şekilde değiştirilmiştir. Renal glukoz kaybı da modele eklenerek, hiperglisemik kişilerde de kullanılabilmesi sağlanmıştır (Şekil-1F). HOMA2 de insülin sensitivitesi (%S) ve β hücre fonksiyonunu (%B) tanımlamada açlık plazma glukozuyla birlikte RIA insülin, spesifik insülin veya C-peptid konsantrasyonlarından birisi kullanılarak belirlenir. İnsülin için 1-2,200 pmol/l aralığında ve glukoz için 1-25 mmol/l aralığında değer girilebilir. Değerler girilirken klinik değerlendirme gereklidir. Örneğin, plazma glukozu <2.5 mmol/l olduğu bir durumda hipoglisemi olabilir veya ölçümde hata vardır. Bu durumda bu değer kullanılmamalıdır. C-peptid ve insülin birlikte bakılabiliyorsa C-peptid sekresyonunun göstergesi olduğu için β hücre fonksiyonunu(%B) hesaplamada C-peptid kullanılması daha mantıklıdır. İnsülin sensitivitesi (%S) , insülin konsantrasyonun fonksiyonu olarak glukoz kullanımından elde edildiği 43 için %hesaplanmasında insülin düzeyinin kullanılması daha doğru olacaktır. Yine de klinik pratikte C-peptid ölçümü maliyeti artırması ve deneyimli ölçüm gerektirdiği için her iki fonksiyonun ölçümünde insülin ve glukoz kullanılmaktadır(57). Test, 10 saat açlık sonrası sabah glukoz, insulin veya C-peptid için 3’er kan örneği alınarak yapılır. Her parametre için matematiksel işlemde kullanılmak üzere (glukoz için mmol/l,insulin için pmol/l, C-peptid için mmol/l birimleri olacak şekilde) alınan bu 3 örneğin ortalaması alınır(57). 44 YAĞ DOKUSU ve YAĞ HÜCRESİ Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu değil aynı zamanda aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Beyaz yağ dokusu, ihtiyaç fazlası enerjiyi trigliserit halinde yağ hücresinde depolar ve ihtiyaç duyulduğunda hızla dolaşıma verebilir. Yağ dokusu vücutda en büyük enerji deposudur ve enerjinin yağ hücresinde depolanması ve salgılanması hormonal sinyallerle (insülin, katekolaminler, glukokortikoitler gibi) kontrol edilir. Yağ hücresinden leptin, resistin, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), adiponektin, adipsin, interlökin-6 (IL-6), plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), transforming büyüme faktörü-α (TGF-α), anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I), prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG F2α) gibi çok sayıda madde salgılandığı saptanmıştır. Leptin, enerji homeostazisini düzenler ve vücut yağ dokusu hakkında hipotalamusa bilgi verir. Resistin, insülin direnci ve periferik doku insülin hassasiyeti ile ilgili olabilir. TNF-α, insülin reseptör sinyaline karışır ve obezlerde insülin direnci gelişimine neden olur. Adiponektin, ailevi hiperlipidemi patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile ilişkilidir. Adipsin, yağ dokusu metabolizmasında yer alır. IL-6, vücut savunmasında ve glukoz ve yağ metabolizmasında yer alır. PAI-1, fibrinolitik sistemin en önemli inhibitörüdür. TGF-β, proliferasyon, diferansiyasyon ve apoptosis gibi biyolojik cevapları düzenler. Anjiyotensinojen kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde düzenleyici rol alan anjiyotensin-II’nin öncü maddesidir. ASP, trigliserit sentez hızını arttırır. IGF-I, hücrelerde proliferasyonu stimüle eder ve büyüme hormonunun etkisine aracılık eder. PG I2 ve PG F2α, inflamasyon, pıhtılaşma, ovülasyon, menstrüasyon ve asit sekresyonu gibi düzenleyici fonksiyonlarda yer alır. Yağ dokusu salgıladığı bu ürünleri ile vücutta birçok sistemin fonksiyonunu etkiler. Yağ dokusu hücre sayısı ve büyüklüğü bakımından yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı, sürekli hacim değişkenliği gösteren bir dokudur. Yağ hücreleri enerji depolama ve salgılama sürecinde bu fonksiyonlar için çok karışık sistemler tarafından idare edilir. Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin, hormon salgılayan bir hücredir. Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir, hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile yağ asidini kana vererek, yağ asitlerini hücre içine alarak depolama ve hormon, sitokin salgılayarak 45 cevap verir. Yağ hücresi enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur. Yağ hücresinde enerji lipid damlacıkları halinde trigliserid olarak depolanır ve bu damlacıklar hücrenin yaklaşık %90’dan fazlasını, geri kalanı diğer hücre organellerini oluşturur. Yağ Dokusu: Yağ dokusu kahverengi yağ ve beyaz yağ olmak üzere 2’ye ayrılabilir. Kahverengi yağ hücreleri çok sayıda “uncoumling protein-1 (UCP-1)” içeren mitokondrileri, erişkinde çok az bulunması ve termoregülasyonda görev alması ile beyaz yağdan ayrı incelenir. Beyaz yağ dokusu, visseral yağ (karın boşluğunda iç organlar etrafında yerleşmiş olan yağ, omental yağ) ve deri altı yağ olmak üzere iki kısımda incelenir . Visseral yağ total vücut yağının %10 kadarını oluşturur ve yaşlanma ile bu oran %20’lere kadar artabilir. Deri altı ve visseral yağ arasında hücre büyüklüğü, membran reseptörleri, kana yağ asidi salgılama ve yağ depolama bakımından farklılıklar vardır . Örneğin: Visseral yağ dokusundan interlökin-6 (IL-6) salgılanması deri altı yağ dokusuna göre 2-3 kez daha fazladır. Visseral yağ dokusunun kanlanması portal sisteme direne olur ve salgılanan yağ asitleri karaciğere gider. Karaciğerde glikoneojenezle diğer enerji kaynaklarına dönüştürüldüğü gibi lipoproteinlere dönüştürülerek tekrar kana verilir, böylece karaciğer, kas ve yağ hücrelerinde insüline bağlı lipojenik etki azaltılmış olur. Yağ dokusu ve yağ hücreleri kan damarları ile yakın ilişkilidir ve iyi gelişmiş bir kapiller ağa sahiptir. Yağ dokusu kapillerleri iskelet kası kapillerlerine göre daha geçirgen ve lipoprotein-lipaz (LPL) bakımından zengindir. Yağ doku hücreleri kendi aralarında, kapiller endotel ve damar düz kas hücreleri ile sürekli iletişim halindedir. Yağ hücresi ve dokusu pasif enerji deposu, aktif metabolik endokrin organ olarak görev yapar. Yağ hücreleri hamileliğin 15. haftasından sonra, fibroblastlardan preadipositlere ve mitoz ile çoğalarak dönüşüm olur . Yaşamın ilk 2 yılında preadipositlerden yağ hücreleri oluşur, büyüklük ve sayı olarak en çok bu yıllarda değişime uğrarlar. Puberteye kadar yağ hücre sayısı çoğalarak artmaya devam eder. Ergenlikten itibaren yağ hücresinde mitoz görülmez, hücreler sayıca artmaz, sabit kalır, sadece hücre büyüklüğü değişir. Bu nedenle puberte öncesi obezite hiperplastik (hücre sayısında ve büyüklüğünde artış), puberte sonrası hipertrofik (sadece hücre çapı ve hacminde büyüme)’tir. Yağ hücrelerinin çapı 20-200 μm arası büyüklüklerde olabilmektedir. Böylece hücre çap olarak 20 kat kadar büyüme gösterebilirken, hacim olarak büyüme 1000 kata ulaşabilmektedir. Yağ Hücresi Araştırma Yöntemleri: Son 20 yıl içinde hücre kültür çalışmaları, mikroanaliz yöntemleri ile yapılan araştırmalar yağ hücresinde moleküler mekanizmalarının yavaş yavaş ortaya çıkmasına neden olmuştur. Preadipositlerden yağ hücresinin farklılaşması in vitro ortamlarda yapılmış ve yağ hücresinin fonksiyonları incelenebilmiştir. Yağ hücresi çalışmaları için üretilen model hücre 3T3-L1 yağ hücresidir. 3T3-L1 Yağ Hücresi, insülin ile stimüle edildiğinde, glukoz alımı (transportu) 46 belirlenebilen model hücre olarak kullanılır, bu hücreler ile otokrin ve parakrin mekanizmaları açıklayan kültür çalışmaları resistinin keşfine neden olmuştur. 3T3-L1 hücreleri adipogenez sırasında resistin proteini mRNA’nın insülin ile indüklenmesiyle resistin sentezi yaparlar. Bu hücrelerin, insülinle stimüle edilmeden önce ve stimüle edildikten sonra ve 2-deoksiglikoz alımı ölçümleri yapılarak fonksiyonu ölçülür. Bu hücrelerde, kontrollere göre, IgG etkisiyle glukoz alımının %42 arttığı saptanmış ve benzer etkinin resistin-antiserum ile insüline rağmen glukoz alımını azalttığı görülmüştür. 3T3-L1 yağ hücresinde, resistin ve resistin mRNA seviyesinin, antidiyabetik tiazolidindion (TZD) uygulamasının dawn regülasyonuna neden olduğu ve resistini azalttığı in vivo olarak gösterilmiştir. TZD hedef dokuda in vivo insüline hassasiyeti, peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör gama (PPARγ)’ya yüksek yakınlık (affinite) sağlayarak arttırır. Yağ Hücresi Reseptörleri: Yağ hücresine dışardan hormonlar ve sitokinler aracılığı ile endokrin, parakrin ve otokrin sinyaller gelir. Yağ hücresi membranında ve sitoplazmasında çok değişik hormon ve sitokinlere ait reseptörler bulunur. Yağ hücresi membranında bulunan reseptörler; hormon sitokin reseptörler (örneğin; leptin, insülin, TSH, anjiyotensin II gibi), adrenerjik reseptörler (β1 ve β2, α1, α2 reseptör gibi), lipoprotein reseptörler (örneğin; VLDL, LDL, HDL gibi) reseptörleri ve stoplazmada bulunan nükleer reseptörler olmak üzere sınıflandırılabilir. Bu reseptörlerin uyarılması ile oluşan sinyaller hücre fonksiyonlarını stimüle veya inhibe ederek düzenlerler. Yağ hücresi adrenalin ve noradrenaline insülinden daha duyarlı olup, adrenalinle uyarıldıklarında lipolizi stimüle ederek yağ asidi ve gliserol salımına neden olur . Yağ hücresinde bu sinyaller ile trigliserid depolama veya depolanmış olan yağın yağ asidi şeklinde kana verilmesi sağlanır ve hücreden hormon, bazı büyüme faktörleri ve sitokinler salgılanır. Yağ hücresinde, TSH, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), PPARγ, tiroksin, glukokortikoid gibi maddeler proliferasyona neden olurlar. Yağ hücresinde ve diğer hücrelerde transkripsiyon faktörü olarak bulunan PPARγ yağ hücresi için önemlidir ve nükleer reseptör ailesindendir. Bu reseptör hücrede yağ asitleri, prostanoitler ve tiazolidindion (yeni insüline hassas antidiyabetik) gibi ilaçlar tarafından aktive edilir. PPARγ yağ hücresinin farklılaşması ve vücut yağ kitlesinin oluşmasında anahtar rol oynar ve insüline hassasiyeti sağlar. PPARγ, tip 2 diyabetin güçlü belirleyicisidir. İnsanda PPARγ visseral yağ dokusunda deri altı yağ dokusuna göre obezlerde artmıştır. DNA’nın PPARγ’ya cevap veren bölümünden birçok gen transkripsiyonuna neden olur. PPARγ’un izoformlarından PPARγ1 birçok dokuda bulunurken, PPARγ2 yalnızca yağ hücrelerinde bulunur ve yağ hücrelerinin farklılaşmasının düzenlenmesinde rol oynar. PPARγ2 izoformun pro12Ala alleli tip 2 diyabet riskini azaltır ve bireyin zayıflaması sağlar. PPARγ geni kromozom 3 de yerleşmiştir. Yağ hücresinden salgılanan TNF-α, resistin ve adiponektin, PPARγ’un transkripsiyonal olarak kontrolü altındadır ve beslenme ve obezite arasındaki ilişkiyi düzenler. 47 Yağ hücresi membranında, diğer hücrelere oranla daha fazla miktarda bulunan LPL, apolipoprotein-E ve kolesterol ester transfer protein enzimleri sayesinde dolaşımdan şilomikronlardan ve VLDL’den yağ asitlerini kopararak hücre içine girmesini kolaylaştırır . Obezlerde yağ hücresi LPL aktivitesi, obez olmayanlara göre çok yüksektir. Yağ hücresinde tekrar sentez edilen yağ asitleri trigliserid halinde depolanır. Yağ hücresinin 3 ana görevi: 1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseridlere çevirerek depolamak. 2. İhtiyaç durumunda depo trigliseridleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek. 3. Sinirsel ve endokrin yolla metabolik kontrolü sağlamaktır. Yağ Hücresinin Salgı Ürünleri: Yağ dokusu vücutta en büyük enerji kaynağıdır ve bu enerji, açlıkta ve ihtiyaç duyulduğunda hızla dolaşıma yağ asitleri şeklinde geçebilecek trigliserid halinde depolanmıştır. Yağ hücrelerinden enerjinin (yağ asitlerinin) ve salgıladığı hormon ve sitokinlerin dolaşıma geçişi hormonal sinyallerle kontrol edilir . Yağ hücresine insülin, adrenalin, noradrenalin ve kortizon gibi maddeler etki ederek onun fonksiyonunu düzenlerler. Yağ hücresinden salgılanan leptinin keşfiyle yağ hücresinin merkezi sinir sistemini etkilediği saptanmıştır. Çünkü leptinin reseptörü en çok besin alımının kontrolü ile ilgili merkezler, hipotalamusta bulunmuştur. Yağ dokusu bir endokrin organ olarak da görev yapmaktadır . Yağ hücresinden leptinden başka, resistin, TNF-α, adiponektin, adipsin, IL-6, plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), transforming büyüme faktörü-α (TGF-α), anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I), prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG F2α), gibi çok sayıda protein salgılandığı saptanmıştır. Leptin: Leptin, yağ hücresinden salgılanan ve negatif feedback mekanizma ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını arttıran hormondur. Enerji homeostasisindeki görevini hipotalamus arkuata nukleus (ARN)’ları, ventromedial (VMN) ve dorsomedial (DMN) hipotalamusta bulunan reseptörü (Ob-Rb) aracılığı ile yapar. Nöropeptit-Y (NPY) sentez ve salgılamasını inhibe eder ve enerji harcanmasını arttırırken besin alımını azaltır. Leptinin yağ hücresinden salgılanması vücut yağ miktarıyla orantılıdır ve plazmadaki düzeyi daha çok deri altı yağ dokusu miktarı hakkında bilgi verir. Leptin mRNA’sı, deri altı yağ dokusunda visseral yağ dokusuna göre daha fazla olup kadınlarda erkeklere oranla yaklaşık iki misli daha fazla miktarda bulunur. Enfeksiyon, endotoksin, sitokinler, TNF-α ve IL-1 leptin üretimini uyarır. Leptin kas, karaciğer ve yağ hücresinde glikoneojenezi arttırırken glukojenolizi azaltarak glukoz metabolizmasına katılır. Plazma leptin miktarı artarsa, besin alımı, lipogenez azalır ve enerji harcaması, lipoliz, insüline hassasiyet artar. 48 Resistin: Resistin yağ hücresinde bol miktarda bulunan ve salgılanan hormon olup son yıllarda keşfedilmiştir. Obezite ve tip 2 diyabet ile bağlantılıdır, periferik sinyal molekülü olan yeni bir polipeptit olduğu sanılmaktadır. Memeli kan serumunda ölçülebilecek düzeyde bulunmuştur. Resistin negatif feedback mekanizma ile periferik etki ederek vücut yağ kitlesini düzenliyor olabilir. Resistinin monositlerin endotel hücresi ile adezyonuna engel olarak aterosklerotik vasküler damar hasarına karşı koruyucu olduğu ileri sürülmektedir. Tip 2 diyabetde mikroanjiyopatiden sorumlu tutulmaktadır. IL-6: Yağ hücresinden salgılanan ve insüline hassasiyeti etkileyen sitokinlerdendir. IL-6, birçok immün hücre (fibroblast, endotel hücre, lökositler, miyosit ve endokrin hücreler) tarafından üretildiği gibi yağ hücresinden de diğer hücrelere göre daha fazla miktarda üretilir. IL-6 yağ hücre fonksiyonlarını otokrin ve parakrin olarak düzenler. Visseral yağ hücrelerinde deri altı yağ hücrelerine göre üretimi 3 kat daha fazladır. Visseral yağ hücresinden salgılanan IL-6 portal yolla karaciğere ulaşarak hepatik trigliserit oluşumunu ve sekresyonunu, prokoagülan madde sentezini arttırır, ve hipertrigliseridemiye neden olur. IL-6 etkisini IL-6 reseptörü aracılığı ile yapar. IL-6 reseptörü klas-I sitokin reseptör sınıfındandır. IL-6, yağ dokusunun LPL aktivitesini, enerji depolanmasını azaltır, akut faz protein sentezini stimüle eder, hipotalamo-hipofizer aksın aktivitesini arttırır, termogenezde kortikotropin salıtıcı hormon (CRH) sekresyonunu arttırır. IL-6 kortizol salımını CRH ve ACTH salımını uyararak arttırır. Kotrizol ise feedback inhibitör gibi IL-6 üretimini baskılar. Obezitede IL-6 plazma seviyesi artar. TNF-α: İlk defa , yağ α makrofajlarından salgılandığı saptanan, immün fonksiyonları modüle eden TNFα hücresinden de salgılanan bir sitokindir. TNF-α yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler, lipolizi stimüle eder, leptin üretimini arttırır, tümör hücresinde TNF-α apoptotik etkili olup ve insülin reseptör sayısını azaltarak insülin direnci oluşumuna sebep olur, insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar, böylece hücrelerin glukoz alımını azaltır. Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür ve iskelet kasında insülinin etkisini azalttığı bilinmektedir. Adiponektin: Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen VIII ve kompleman C1’e benzeyen, bir hormondur. Plazmada 2-25 μg/mL kadar bulunan adiponektin salgılandıktan sonra plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz. Adiponektin endotelyal adezyon moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve E-selektin ile ilişkisini inhibe eder ve inflamatuar sitokinler (TNF-α gibi) ile ilişkiyi tetikler. Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür. İn vivo koşullarda, kronik uygulamalarda, Adiponektin enjeksiyonlarının plazma serbest yağ asidi 49 miktarını azalttığı görülmüştür. Adiponektinin insülin direncini birçok dokuda düzelttiği de saptanmıştır. İnsülin direnci gelişmiş kemirici hayvanlarda intravenöz adiponektin enjeksiyonları insüline hassasiyeti düzeltir. Adiponektin üretimi PPARγ agonistleri ile uyarılır. Adipsin: Yağ hücresinden salgılanan serin aminoasidi içeren, insanda kompleman faktör-D olarak bilinen bir sitokin proteindir. Yağ hücresi başına düşen adipsin sekresyon miktarı sabittir, yağ hücre büyüklüğü arttıkça sekrete edilen adipsin miktarında artma olmaz. İnsülin ve glukokortikoidler tarafından plazma konsantrasyonu arttırılır. Yağ dokusu metabolizması ve kompleman yolları arasında olası ilişkiyi sağlar. ASP (Asilation stimülating protein): ASP, 14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir, obezlerde plazma miktarı artar. ASP yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini, trigliserit sentezini stimüle eder ve sentez hızını arttırır. Adipsin ve ASP birlikte yağ hücre büyüklüğünü düzenler. Bu proteinin olmaması vücut yağının azalmasına, insüline hassasiyetin gelişmesine neden olur. Anjiyotensinojen: Anjiyotensinojen büyük oranda karaciğerde sentez edilir, birçok dokuda anjiyotensinojen mRNA’sı vardır. Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiyotensin II’nin öncü maddesidir. Yağ hücresi membranında anjiyotensin II reseptörü (AT reseptör) vardır. Bu reseptörler aracılığı ile preadipositlerin yağ hücresine farklılaşması, besin alımı sinyallerine cevap oluşturulması ve yağ hücresinin büyüklüğünün düzenlenmesi sağlanır. PAI-1 (Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1): PAI-1 serin proteaz inhibitör ailesinin üyesidir ve doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler. Özellikle tromboembolik olaylarda plazma konsantrasyonu artar. Obezitede kardiyovasküler hastalıklar ile fibrinolitik sistem arasındaki ilişkinin açıklanması bakımından önemlidir. Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezi ve insülin aktivitesi TGF-β tarafından bloke edilir. Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar. Visseral yağ dokusundan daha çok salgılanır, fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder. Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir. TGF-β (Transforming Büyüme Faktörü- β) : TGF-β, değişik hücreler tarafından üretilir, çok sayıda hücrede büyüme ve hücre tipinin farklılaşmasını sağlar. Adezyon, migrasyon, doku yenilenmesi, yara iyileşmesi gibi hücresel olaylarda etkindir. Obez farelerde (ob/ob) TGF-β mRNA düzeyi obez olmayan (db/db) farelere göre yüksek bulunmuştur. TGF-β preadipositlerin proliferas-yonunu arttırır. TGF-β enjeksiyonları PAI-1 sentezini birçok hücrede stimüle eder, PAI-1 mRNA miktarını arttırır. Bu artış insülin ve TNF-α etkisiyle olan artışdan daha fazladır. 50 PG I2 ve PG F2α: PG I2 ve PG F2α’nın inflamasyon, koagülasyon, ovülasyon, menstürasyon ve asit sekresyonu gibi önemli düzenleyici fonksiyonları vardır. Yağ dokusunda görevi vazodilatasyonla doku kanlanması ve kapiller permeabilite artışı sağlamaktır. MIF (Makrofaj İnhibitör Faktör) : İnflamasyon öncesi süreçlerde ve immünitenin düzenlenmesinde yer alır. Yağ Hücresi Sitoplazma ProteinleriAcrp30, aguti protein ve aP2 yağ hücresinde bulunan sitoplazmik proteinlerdir. Acrp30 ve aguti protein sekrete de edilir ve kanda belirli bir plazma seviyesi oluşturur. Acrp30’un damar hasarında koruyucu özelliğinden bahsedilmektedir. Aguti proteinin hücre içi Ca+2 artışından sorumlu olduğu sanılmakta ve daha çok deride etkin olmaktadır. aP2, düşük molekül ağırlıklı, yağ asidini bağlayan sitoplazmik proteindir. Bu protein yağ hücresinde sitoplazma proteinlerinin %6’sını oluşturur, yağ asidi metabolizması ve organeller arası, hücre içi iletime katkıda bulunur. aP2 trigliserit veya yağ asidi oksidasyonunu ve lipolitik hızı da kontrol eder. Yağ hücresi ve karaciğer hücrelerinde glukoz ve yağ asitlerinden trigliserit sentezi (lipogenez) ve depolanması insülin tarafından stimüle edilir. İnsülin yağ hücresinde yağ hücre membran LPL aktivitesini ve hücre içerisine yağ asidi girişini arttırır. Yağ hücresinde trigliseridlerin yıkımı (lipoliz) adrenalin, noradrenalinin hormona duyarlı lipaz enzimini aktive etmesiyle olur ve yağ asitlerinin dolaşıma geçmesi sağlanır. Bu nedenle, plazmada egzersizde ve stres halinde zaman zaman serbest yağ asidi miktarı 5-8 kat artar. Yağ asitlerinin kana geçmesini sağlayan diğer maddeler arasında büyüme hormonu (GH), kortizol, tiroksin sayılabilir Sempatik aktivite artışı leptin salgılanmasını azaltırken IL-6 sekresyonunu arttırmaktadır. İnsülin salınımında artış yağ hücresinden leptin sekresyonunu arttırmaktadır. IL-6 artışı insülin sekresyonunu stimüle ederken yağ hücresinden leptin ve TNF-α salınımını inhibe eder. Trigliserid depolayan yağ hücreleri enerji ihtiyacına ve harcanmasına bağlı olarak sürekli hacim değişikliği içindedir. Bu hacim değişiklikleri hormonlar tarafından sıkıca kontrol edilir. Yağ hücresinin öncelikli görevi enerji fazlasını trigliserid olarak depolamak ve açlık, stres, enfeksiyon gibi enerjiye ihtiyaç duyulan durumlarda da yağ asidi şeklinde kana vermektir. Yağ dokusunun fonksiyonu insülin, adrenalin gibi hormonlar ile kontrol edilir. Yağ hücresinde leptin, IL-6, TNF-α gibi sitokinler üretilir, salgılanır. Bu ürünler ile yağ hücresi diğer doku hücreleri ile parakrin, otokrin ve endokrin yol ile haberleşir ve yağ hücresinin büyüklüğü ve çokluğu oranında kana verilir. Yağ hücresi pozitif enerji ile beslenenlerde pasif bir yağ deposu, salgıladığı hormon ve ürünler ile aktif bir metabolik düzenleyicidir. Sonuç olarak yağ dokusu ve salgıladığı maddeler ile ilgili yağ dokusunun bir endokrin organ gibi sitokin üretimi ile sempatik sistem uyarıcısı gibi çalıştığı, yağ dokusunda leptin, TNF-α ve IL-6 üretiminin noradrenalin ve adrenalin tarafından düzenlendiği söylenebilir. Yağ dokusundan 51 salgılanan sitokin ve hormonların çoğu kan glukoz homeostazisinde görev alırlar. Leptin, adiponektin ve resistin sadece yağ dokusundan salgılanır. Yağ hücresinden salgılanan TNF-α ve IL-6 lenfositler ve makrofajlardan da salgılanır. Yağ hücresinden salgılanan TNF-α, IL-6 ve leptin işlevsel ve yapısal benzerlikler gösterirler (Reseptörleri benzer olup hücre içi JAK/STAT yolağını kullanırlar, büyüme faktörü özelliğindedirler ve plazmada belirli kan seviyesi oluştururlar). Leptin, resistin, TNF-α ve IL-6 plazma düzeyleri, obezlerde artarken adiponektinin azalmaktadır. Resistin, TNF-α hücrelerde glukoza karşı toleransı bozarken leptin ve adiponektin hipoglisemi oluşturmaktadır. Leptin, TNF-α, IL-6, ASP, IGF-1, PG, aguti protein gibi yağ hücresinden salgılanan maddelerin yağ hücresi membranında da reseptörleri vardır . Obezlerde leptin, resistin, TNF-α, IL-6 plazma düzeyi artarken adiponektin düzeyi azalmaktadır(58). 52 ADİPOSİTOKİNLER VE KANSER Adipoz doku tarafından üretilen hormonlar insan vücudundaki diğer bir çok işleyişe etkidiği gibi önemli olarak lipid ve karbonhidrat metabolizmasına da etkilemektedirler. Sıklıkla kabul gören görüş adipoz dokudaki endokrin disfonksiyonun obezite ve insülin direnci/diyabet arasındaki nedensen ilişkilerden birine neden olabileceği yönündedir. Her ne kadar mekanizması açıklanamamış olsa da epidemiyolojik çalışmalarda obezitenin kanser gelişimi için anlamlı bir risk faktrörü olduğu gösterilmiştir. Son günlerde yapılan bir çok çalışmada adipoz doku tarafından üretilen hormonlar tümor stromasının (=destek doku) ve barındırdığı malign hücrelerin gelişimini ve proliferasyonunu önemli ölçüde etkilediği belirtilmiştir. Çalışmaların çoğu leptinin in vitro koşullarda kanser hücresi gelişimini potansiyelize ettiğini göstermekteyken, adiponektinin zıt bir etkiye sahip olduğu düşünülmektedir. Adipoz dokunun obezite nedenli endokrin disfonksiyonunun farkı doku ve organlarda karsinogenez gelişimine doğrudan etkisi olup olmadığına karar verebilmek için daha fazla araştırmaya gereksinim vardır. Adipositokinler 3 farklı grupta tanımlanabilirler: 1. Diğer doku ve organlarda üretilip adipoz dokuya etkiyen (uyaran) hormanlar (örn. TNF-alfa). 2. Esas olarak beyaz adipoz dokuda üretilen hormonlar. Bununla birlikte bu üretimin tek kaynağı adipositler değildir, yağ dokuda ayrıca immunokomponent hücreleri de (resistin) bulunabilir. 3. Beyaz adipoz dokudaki çoğunluğu ya da tamamı adipositler tarafından üretilen hormonlar (leptin ve adiponektin). Adipositokinlerin diğer bir sınıflaması onların muhtemel fizyolojik görevlerine dayanmaktadır. Bu sınıflamaya göre adipositokininler iki gruba bölünebilir: resistin, TNF-alfa, interlökin-6 gibi 53 “insülin direncine neden olan faktörler” ve leptin, adiponektin ve son günlerde tanımlanan visfatin gibi “insülin duyarlılığnı arttıran faktörler” (59). Obezite ve bazı kanser çeşitleri arasındaki bağlantı uzun süreden beri bilindiği için(60) , kanser ve obezite arasındaki diğer bir bağantı noktası olan karsinogenez regülasyonundaki adipositokinlerin muhtemel rolünün araştırmacılar tarafından incelenmesi şaşırtıcı değildir (61). Leptin: Leptinin insan hücrelerindeki esas etkisi özellikle enerjinin sınırlı olduğu koşullarda enerji homestazının düzenlenmesine üzerinedir. Dolaşımdaki leptin kan beyin bariyerini aktif transportla aşarak hipotalamus açlık-tokluk merkezini gıda alınımını azaltacak şekilde etkiler. Leptinin glükoz ve lipid metobalizmasında, anjiyogenezde, kan basıncı düzenlenmesinde, kemik kitlesi oluşumu vb. olaylarla ilgili sayısız periferik etkisi keşfedilmiştir. Fakat yukarıda bahsedilen süreçlerin insandaki fizyolojik koşullar altında düzenlenmesi hala kesin olarak aydınlatılmış değildir. Adiponektin Adiponektin ilk olarak fare adiposit hücre dizisinden salgılanan 3T3-L1 isimli bir poretin olarak tanımlandı. İnsan adiponektini bundan 1 yıl sonra tanımlandı ve APM1 olarak isimlendirildi (AdiPose Most abundant gene transcript =Adipoz dokunun yoğun olarak salgıladığı gen transkripti) (62-65).Adiponektin moleküler ağırlığı 30 kDa olan her ne kadar kahverengi adipoz dokudaki T37i hücrelerinden salındığı bazı araştırmalarda rapor edilse de esas olarak beyaz adipostlerden salınan bir proteindir (66). İnsan adiponektin molekülü 244 aminoasitten oluşmaktadır; N-ucunda diğer bilinen herhangibir sekansla homologluk göstermeyen 22 tekrar kısımlı kısa hiperdeğişken (=hipervariable) bir bölgeyi takiben 18 aminoasit uzunluğunda bir sinyal peptidi bulunmaktadır. Cucunda 22 tekrar parçalı küresel (=globular) bir bölge bulunmaktadır. C-ucunda kompleman kaskadı molekülü olan C1q’yla homolog (=benzer) küresel bir bölge bulunmaktadır. Tip VII ve X kollejenleri, kopmlemanın C1q parçası, preserebellin ve hibernation regülasyon proteinleri 20, 25 ve 27 arasında şaşırtıcı bir benzerlik bulunmaktadır. C-ucu küresel bölgesi ayrıca TNF-alfa trimerik sitokin ailesiyle benzerlik göstermektedir. Adiponektin reseptörlerinin yapısı yakın bir zamanda ortaya çıkarılmıştır ve iki izoformu tanımlanmıştır (67). AdipoR2 esas olarak karaciğerden salınırken AdipoR1 esas olarak çizgili kaslardan salınmaktadır. Her iki AdipoR1 ve AdipoR2’de –G-proteini çift reseptörleriyle benzerlik gösteren- yedi transmembran bölgesi bulunmaktadır. Adiponektinin şimdiye kadar tanımlanmış en önemli fonksiyonları anti-aterogenik, intiinflamatuar ve insülin-duyarlılaştırıcı etkileridir. Adiponektin yetmezliğinin ateroskleroz ve insülin direncinin esas nedeni mi yoksa sonucu olduğu mu hala açığa çıkartılmayı beklemektedir (68,69). Adiponektin ve meme kanseri 54 Postmenopozal kadınlarda, IGF-I’in, leptinin, VKİ’nin ve diğer parametrelerin etkisinden bağımsız olarak dolaşımdaki adiponektin seviyeleriyle meme kanseri arasında güçlü bir birliktelik saptamıştır(70). Benzeri bir birliktelik premenopozal kadınlarda gösterilemedi. Yüksek serum adiponektin seviyeli hastalarla karşılaştırıldığında hem postmenopozal hem de premenopozal kadınlarda düşük serum adiponektin seviyeleriyle artmış meme kanseri riski arasında bir birliktelik gösterdiler(71). Ayrıca, orta ve yüksek adiponektin seviyleriyle karşılaştırıldığında düşük serum adiponektin seviyeli hastalarda histolojik evresi yüksek büyük tümörler daha yüksek frekansta görülmektedir. Adiponektin ve mide kanseri Gastrik kanserli özellikle üst gastrik kanserli hastalarda sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında düşük serum adiponektin seviyeleri saptadılar ve bu durumun yoğun bir gastrik kanser riski birlikteliğine sahip olduğunu gösterdiler(72). 55 ADİPOSİTOKİNLER VE İNSULİN DİRENCİ İnsülin direnci hedef organların insülin varlığına normal cevabının yetmezliği olarak tanımlanmaktadır. İnsülin direnci artmış insülin ihtiyacına neden olan hepatik glukoz üretiminin süpresyonunda eksikliğe ve periferde (iskelet kası ve adipoz doku) zayıf insülin-aracılı glukoz üretimine neden olmaktadır. Artmış insülin ihtiyacı artmış insülin düzeyiyle karşılanmadığında hiperglisemi gelişir. İnsülin direncinin ayrıca tamamı kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olan merkezi obezite, hipertansiyon ve dislipidemi gibi diğer durumlarla da ilişkili olduğu bilinmektedir. Bu metabolik anormalliklerin toplamı metabolik sendrom olarak adlandırılmaktadır. Obezite insülin direnci ve metabolik sendrom gelişiminde iyi bilinen bir risk faktörüdür. Toplam yağ miktarına ek olarak, visseral toplanmaların insülin direnci gelişimine daha fazla katkıda bulunduğu adipoz doku dağılımı da önem taşımaktadır. Adipoz dokunun birikiminin ve anatomik dağılımının insülin direnci gelişimiyle ilgili olması durumu yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Eski bilgilerde adipoz dokunun sadece depo işlevi gördüğü düşünülmekteydi ancak son 10 yıl içinde adipoz dokunun bir endokrin organ olarak yeni bir işlevi ortaya çıkarıldı (73). Günümüzde adipoz dokunun değişik görevleri olan büyük miktarlarda faktörler salgıladığını bilmekteyiz. Bu faktörler içinde glukoz hemoztasizindeki fizyolojik ve patofizyolojik etkileri iyi tanımlanmış serbest yağ asitleri (SYA) (74) ve çeşitli metabolik fonksiyonları kontrol eden otokrin, parakrin ve endokrin etkilere sahip adipositokinler olarak adlandırılan proteinler vardır. Bu adipositokinlerden bazılarının insülin direnci gelişimiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Adipositokinler kas, karaciğer gibi insülin hedef organlarında insülin direncini lokal ya da distal etkileriyle arttırıyor olabilirler ya da etkilerini nöroendokrin, otonomik veya immun yolaklar aracılığıyla gösteriyor olabilirler. Diğer adipositokinlerden farklı olarak adiponektin mRNA’sı obez ve diyabetik fare ve insanların adipoz dokusunda daha düşük seviyelerdedir (63,75) ama kilo kaybını takiben normal düzeylere geri döner (76). İnsanlarla yapılan cross-sectional (çapraz kesitli) çalışmalarda plazma adiponektin düzeyleri obeziteyle (77), adipositeyle (78), diyabetik dislipemiyle (79), kardiyovasküler hastalıkla (80) ve insülin direnciyle (78) negatif korelasyon gösterdi. Dolaşımdaki adiponektin düzeyleri obezite ya da VKI’den ziyade hiperinsülinemi ve insülin direnciyle korelasyon göstermekteydi (78). Vaka-kontrollü çalışmalarda, düşük plazma adiponektinin obezite için değil (83) ama ileride gelişen tip 2 diyabet (81, 82) için risk faktörü olduğu gösterildi. 56 Araştırmalar adiponektinle insülin direnci arasında önemli bir bağlantı olduğunu gösterdi. Adiponektin insülin direnci ve metabolik sendrom gelişiminde nedensel bir role sahip olabilir. Alternatif olarak, adiponektin salınımı insülin tarafından regule ediliyor olabilir, ve böylece, dolaşımdaki adiponektin düzeyleri insülin direnci ve anjiyopatinin nedeni değil göstergesi olabilir. Özet olarak adiponektin, insülin hassasiyetini arttırıcı, antinfalamatuar ve antiatrojenik özellikleri olan adipositlerden elde edilen bir plazma proteinidir. Her ne kadar fizyolojik ve patofizyolojik rolü tam olarak ortaya çıkarılamamış olsa da, insülin direnci varlığında görülen düşük plazma düzeyleri adiponektinin insülin direnci tedavisinde yeni bir tedavi yöntemi olabileceğini göstermektedir. 57 MATERYAL VE METOD Çalışmamıza Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümüne başvuran standart lenf nodu diseksiyonuyla küratif gastrektomi yapılmış mide kanserli 40 hasta alındı. Hastalarda tümörün T evresi, lenf nodu tutulumu, lenfatik invazyon, vasküler invazyon ve tümör lokalizasyonu belirlendi. Lokalizasyon fundus, korpus ve antrum olarak sınıflandırıldı. Hastaların çalışmaya uygunluğunun değerlendirilmesinin ardından adiponektin, c peptid, insülin, glukoz, Hemoglobin A1c (HbA1c) değerleri için açlık kan örneği alındı. İnsülin direnci, “homeostasis model assestment (HOMA-R)” yöntemi ile hesaplandı. Ayrıca 2007 yılı boyunca fizik muayene ve üst gastrointestinal inceleme sonucunda mide kanseri olmadığı belirlenen 43 kişilik kontrol grubundan da kan örnekleri alındı. Her hastadan yazılı bilgilendirilmiş olur alındı. Boy ve kilo ölçümleri ile vücut kitle indeksi (VKİ) hesaplandı. Serum ayrıştırılması hızlı bir şekilde yapıldı ve kullanıma kadar -80º C santigradda saklandı. Plazma adiponektin seviyelerinin ölçümünde Linco Research (ABD) tarafından üretilen ‘Human Adiponectin’ (ARCP 30) kiti kullanıldı. Bu yöntem çift monoklonal adiponektin antibody kullanılan bir sandwich ELİSA’ dır (Cat.EZHADP-6K). Sayısal değişkenlerin karşılaştırılmasında non-parametrik “Mann Whitney U” testi, kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise “chi-square” testi kullanıldı. p değerinde ≤0.05’ lik değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. 58 BULGULAR Çalışmaya standart lenf nodu diseksiyonuyla küratif gastrektomi yapılmış mide kanserli 30 erkek ve 10 kadın toplam 40 hasta alındı. Hasta grubunda ortalama yaş 60.05±9.72 yıl bulundu. Ortalama VKİ (vücut kitle indeksi) 23.77±4.60 kg/m2 olarak tesbit edildi. Ortalama adiponektin düzeyi 12.62±7.90 ng/ml, glukoz düzeyi 94.05±12.90 mg/dl, insülin düzeyi 10.40±12.54 mg/dl, C-peptid 3.35±2.2 ng/ml, HOMA-R 2.52±3.45 olarak bulundu. Kontrol grubuna toplam 43 hasta alındı. Kontrol grubunun ortalama yaşı 38.60±12.73 yıl bulundu. Ortalama VKİ (vücut kitle indeksi) 27.48±4.47 kg/m2 tesbit edildi. Ortalama adiponektin düzeyi 10.07±6.72 ng/ml, glukoz düzeyi 88.27±11.35 mg/dl, insülin düzeyi 10.17 ± 5.19 mg/dl, C-peptid 2.58±0.68 ng/ml, HOMA-R 2.23±1.46 olarak bulundu. Hasta ve kontrol grubuna ait demografik veriler ve araştırma verileri Tablo-1 de özetlenmiştir. Tablo-1. Hasta ve kontrol grubuna ait demografik veriler ve araştırma verileri Hastalar (n=40) Yaş (yıl) Kontrol Grubu (n=43) 60.05±9.72 38.60±12.73 Erkek 30 17 Bayan 10 26 VKI (kg/m²) 23.77±4.60 27.48±4.47 Adiponektin (ng/ml) 12.62±7.90 10.07±6.72 Glukoz (mg/dl) 94.05±12.90 88.27±11.35 İnsülin (mg/dl) 10.40±12.54 10.17 ± 5.19 C-peptid 3.35±2,29 2.58±0.68 HOMA-R 2,52±3,45 2.23±1.46 Cinsiyet 59 Hasta ve kontrol grubu arasında adiponektin düzeyi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (Şekil-1). Hasta grubunda adiponektin düzeyleri ile glukoz, insülün, c-peptid ce HOMA-R düzeyleri arasında istatistiksel bir ilişki saptanmadı. Adiponektin Ortalama Adiponektin düzeyi 14 12 10 8 Adiponektin 6 4 2 0 Hasta Kontrol Şekil-1. Hasta ve kontrol grubunda adiponektin düzeyi. 60 Hasta grubunda tümörün lokalizasyonuna göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Tablo-2 de gösterilmiştir. Tablo-2. Tümörün lokalizasyonuna göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Adiponektin VKİ c-peptid glukoz HA1c insulin Lokalizasyon N Ortalama fundus 11 20,27273 korpus 6 19,33333 antrum 23 20,91304 Total 40 fundus 11 20,95455 korpus 6 18,16667 antrum 23 20,8913 Total 40 fundus 11 20,81818 korpus 6 17,16667 antrum 23 21,21739 Total 40 fundus 11 23,54545 korpus 6 17 antrum 23 19,95652 Total 40 fundus 11 22,31818 korpus 6 21,41667 antrum 23 19,3913 Total 40 fundus 11 22,09091 korpus 6 15,66667 antrum 23 21 Total 40 61 Tümörün lokalizasyonuna göre adiponektin düzeyleri Şekil-2 de gösterilmiştir. Şekil-2. Tümör lokalizasyonuna göre adiponektin düzeyleri 13,0 12,8 Adiponektin 12,6 12,4 12,2 12,0 11,8 fundus korpus antrum Lokalizasyon 62 Hasta grubunda cinsiyete göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Tablo-3 de gösterilmiştir. Tablo-3. Cinsiyete göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri cinsiyet N Ortalama adiponektin kadın 10 10,8 erkek 30 23,73 Total 40 kadın 10 20,4 erkek 30 20,53 Total 40 kadın 10 17,65 erkek 30 21,45 Total 40 kadın 10 13 erkek 30 23 Total 40 kadın 10 16,05 erkek 30 21,98 Total 40 kadın 10 18,5 erkek 30 21,16 Total 40 VKİ c-peptid glukoz HbA1c insulin 63 Hasta grubunda tümörün evresi ve grade’i arttıkca adiponektin düzeylerinin de arttığı gözlendi (Şekil 3-4). 16 14 Adiponektin 12 10 8 6 4 1 2 3 Grade Şekil 3. Tümör grade ile adiponektin düzeyi arasındaki ilişki 15 14 13 Adiponektin 12 11 10 9 8 7 6 5 1 2 3 T evresi Şekil 4. Tümör evresi ile adiponektin düzeyi arasındaki ilişki 64 4 Hasta grubunda lenfatik invazyon olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Tablo-4 de gösterilmiştir. Tablo-4. Lenfatik invazyon olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Lenfatik invazyon N Ortalama 5 23 var 35 20,14 Total 40 yok 5 22,8 var 35 20,17 Total 40 yok 5 24,1 var 35 19,98 Total 40 yok 5 12,6 var 35 21,62 Total 40 yok 5 20,9 var 35 20,44 Total 40 yok 5 24 var 35 20 Total 40 adiponektin yok VKİ c-peptid glukoz HbA1c insulin 65 Hasta grubunda lenf nodu tutulumu olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Tablo-5 de gösterilmiştir. Tablo-5. lenf nodu tutulumu olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri adiponektin VKİ c-peptid glukoz HbA1c insulin Nod tutulumu N Ortalama yok 5 23 var 35 20,14 Total 40 yok 5 22,8 var 35 20,17 Total 40 yok 5 24,1 var 35 19,98 Total 40 yok 5 12,6 var 35 21,62 Total 40 yok 5 20,9 var 35 20,44 Total 40 yok 5 24 var 35 20 Total 40 66 14,5 Adiponektin 14,0 13,5 13,0 12,5 12,0 yok var Nod tutulumu Şekil 5. Lenf Nodu tutulumu olup olmamasına göre adiponektin düzeyleri Lenf nodu tutulumu olanlarda olmayanlara göre adiponektin düzeylerinin düştüğü gözlendi(Şekil 5.) 67 Hasta grubunda vasküler invazyon olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri Tablo-6 de gösterilmiştir. Tablo-6. vasküler invazyon olup olmamasına göre ortalama adiponektin, VKİ, c-peptid, glukoz, HbA1-c ve insülin düzeyleri adiponektin VKİ c-peptid glukoz HbA1c insulin Vaskuler invazyon N Ortalama yok 4 13,5 var 36 21,27 Total 40 yok 4 25,25 var 36 19,97 Total 40 yok 4 22,37 var 36 20,29 Total 40 yok 4 6,62 var 36 22,04 Total 40 yok 4 18,75 var 36 20,69 Total 40 yok 4 22,5 var 36 20,27 Total 40 68 TARTIŞMA Ishikawa ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada elde edilen sonuçlar açık bir şekilde göstermektedir ki kontrol grubuyla karşılaştırıldığında mide kanserli hastalarda adiponektin seviyeleri anlamlı derecede daha düşüktür ve bu düşük serum adiponektin düzeyleri dolaylı olarak mide kanseri açısından artmış bir riski ifade etmektedir (72). Bizim çalışmamızda mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyleri kontrol grubu ile farklı değildi. Ancak tümör grade ve evresi ile adiponektin düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon vardı. Kanserli hastaların beslenme durumu serum adiponektin düzeylerini etkileyebilmektedir. Ancak bizim serimizdeki preoperatif albumin, total protein, total kolesterol ve trigliserid düzeylerinden hiç biri adiponektin seviyeleriyle anlamlı bir ilişki göstermedi. Maeda ve ark. adipositlerden adiponektin expresyonunun ve sekresyonunun doza ve zamanabağlı koşullarda TNF-α’nın başlatıcı etkisiyle anlamlı ölçüde azaldığını gösterdi (84). Bazı çalışmalarda da obez insanlarda ve kemirgenlerde TNF- α üretiminin düşük olduğu adipoz dokuda adiponektin mRNA ekspresyonunun azaldığı gösterildi (63,85). Kanser gelişimi sıklıkla inflamatuar süreçlerle ilişkilendirildiği için lokal TNF- α üretimi adiponektin ve karsinogenezis arasındaki birliktelikten kısmi olarak sorumlu olabilir. Yakın zamanda, Mueller ve ark. mukozal adjuvant olarak Helikobakter felis’in kolera toksiniyle immunize edilerek uzun dönem koruyucu-immunite edinmiş farelerde adiponektinin de içinde bulunduğu bir çok yağa-özgü sitokinlerin up-regule edildiklerini gösterdi (85). Helikobakter pilori infeksiyonuyla mide kanseri gelişimi arasında güçlü bir birliktelik bulunduğu ( 86-88) bilindiği için, düşük mukozal adiponektin düzeyinin mide kanseri gelişimini etkiyebilecek Helikobakter pilori enfeksiyonunu kolaylaştırdığı düşünülebilir. Diyetteki yüksek glisemik yükün mide kanseri gelişme riskiyle doğrudan ilişkili olduğu bildirilmiştir (89). Obez kimselerde azalmış adiponektin düzeyleri sıklıkla artmış serum insülin düzeyiyle ilişkilidir ve muhtemelen insülin benzeri growth faktör (IGF-I )( 92) aktivitesindeki artış aracılığıyla insülinin hem in vitro hem de deney hayvanı çalışmalarında (90,91) kansere-neden olan ajan olarak rol aldığı gösterilmiştir. IGF-I apoptozisi inhibe eder, vasküler endotelyal growth faktör üretimini arttırır (92), mide kanseri hücre serilerinde artmış mitozla ilişkilendirilmiştir (93,94). Sağlıklı kontrol gruplarıyla karşılaştırıldığında mide kanserli hastalarda daha yüksek IGF-I düzeyleri saptanmıştır (95). Bu durum prostat (96-98), meme (99,100), kolorektal (101), pankreas (102) ve 69 akciğer (103) kanser riskleriyle ilgili çalışmalarda da gösterilmiştir. Bu sonuçlar yüksek IGF-I seviyeleriyle birlikte düşük adiponektin düzeylerinin mide kanseri gelişmini uyarabileceğini güçlü bir şekilde göstermektedir. Son zamanlardaki çalışmalarda, adiponektinin endotelyal hücre proliferasyonunu ve migrasyonunu güçlü bir şekilde inhibe ettiği ve hücre ölümüne neden olan -8, -9 ve -3 kaspazlarının kaskad aktivasyonuna neden olduğu gösterilmiştir (104). Bu çalışmalar adiponektinin patolojik anjiyogenenizi önlemede pozitif role sahip olduğu ve azalmış adiponektin düzeylerinin mide kanseri gelişimini kolaylaştırdığı ihtimalini desteklemektedir. Obezite, Tip II diyabet, hipertansiyon ve dislipidemi ile seyreden metabolik sendromun bilinen bir nedenidir. İnsülin direncinin mortaliteye ve merkezi obezite, dislipidemi, hiperglisemi ve hipertansiyonla seyreden metabolik sendrom artışına neden olduğu bir çok araştırmayla belgelenmiştir. Hem obezite hem de diyabet, kanser için risk faktörü olarak düşünüldüklerinden beri, araştırmacıların artan oranda ilgi gösterdiği kanserle ilişkisi değerlendirilen konulardır (105). Bizim çalışmamızda hasta ve kontrol grubu arasında HOMA-R, insülin, glukoz, c-peptid düzeyleri arasında anlamlı bir fark yoktu. 70 SONUÇ Sonuç olarak, mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyi kontrol grubundan farklı değildi. Sadece mide kanserli hastalarda hastalık grade ve evresi arttıkca adiponektin düzeylerinin arttığı görüldü. Ayrıca diğer insülin direnci parametreleri ile adiponektin düzeyleri ve mide kanseri arasında istatistiksel anlamda bir ilişki saptanmadı. Hasta ve kontrol gruplarının sayısı arttırılarak ve homojenize edilerek çalışmamız devam edeciktir. 71 ÖZET Mide kanseri dünyanın her bölgesinde yaygın olarak görülmektedir. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi tarafından bildirilen verilere göre 1996 yılında erkeklerde solunum sistemi kanserlerinden sonra gastrointestinal sistem kanserleri ikinci sırada gelmektedir. Kadınlarda ise gastrointestinal sistem kanserleri; meme, ürogenital sistem ve solunum sistemi kanserlerinden sonra dörtüncü sırada yer almaktadır. Yine bu verilere göre gastrointestinal sistem kanserleri içinde mide kanserleri birinci sıradadır. Mide kanseri erken aşamada saptandığı zaman 5 yıllık sağ kalım %90’lara ulaşmaktadır. Bu yüzden radyolojik ve endoskopik tetkiklerin yanında kanserin erken teşhis ve gözleminde kullanılabilecek tümörle ilgili belirteçler araştırılmaktadır. İnsulin rezistansı ile kanser arasındaki ilişki daha önceden bilinmektedir. İnsulin rezistansı olanlarda, olmayanlara göre kanser görülme sıklığı istatiksel olarak daha yüksek saptanmıştır. Adiponektin adipoz dokudan salınan insulin duyarlılığını arttıran, antiinflamatuar, antiproliferatif, antianjiogenetik özellikleri olan bir peptiddir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda adiponektinin kanserli hastalarda (başta kolon, meme ve prostat kanseri ), kanser hastası olmayanlara göre istatiksel olarak düşük bulunduğu saptanmıştır. Mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyi bir tek çalışmada araştırılmıştır .Ancak bu çalışmada adiponektin düzeyi ile diğer insulin rezistansı parametreleri arasındaki ilişki değerlendirilmemiştir . Biz çalışmamızda mide kanserli hastalarda plasma adiponektin düzeyi ile diğer insulin rezistansı parametreleri arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Çalışmamıza Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim Araştırma Hastanesi Tıbbi Onkoloji Bölümüne başvuran standart lenf dozu diseksiyonuyla küratif gastrektomi yapılmış mide kanserli 40 hasta ve kontrol grubu olarak mide kanseri olmadığı kanıtlanan 43 alındı. Ishikawa ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada elde edilen sonuçlar açık bir şekilde göstermektedir ki kontrol grubuyla karşılaştırıldığında mide kanserli hastalarda adiponektin seviyeleri anlamlı derecede daha düşüktür ve bu düşük serum adiponektin düzeyi mide kanseri risk faktörlerinden biridir (72). Bizim çalışmamızda mide kanserli hastalarda adiponektin düzeyleri kontrol grubu ile farklı değildi (Şekil-1). Ancak tümör grade ve evresi ile adiponektin düzeyleri arasında korelasyon vardı. 72 Hasta grubunda adiponektin düzeyleri ile glukoz, insülün, c-peptid ce HOMA-R düzeyleri arasında istatistiksel bir ilişki saptanmadı. Sadece mide kanserli hastalarda hastalık grade ve evresi arttıkca adiponektin düzeylerinin arttığı görüldü. Ayrıca diğer insülin direnci parametreleri ile adiponektin düzeyleri ve mide kanseri arasında istatistiksel anlamda bir ilişki saptanmadı. Hasta ve kontrol gruplarının sayısı arttırılarak ve homojenize edilerek çalışmamız devam edeciktir. 73 KAYNAKLAR 1. Alican F.: Mide tümörleri: Cerrahi Dersleri. Cilt II. İstanbul, Afa matbaacılık, 1995, s: 216-217. 2. Ersan Y., Ertürk S., Çiçek Y., Temiz M., Dirican A., Doğusoy G. Mide kanserli hastalarda klinopatolojik prognostik faktörler. Cerrahpaşa J Med. 2003; 34: 10-18. 3. Erikoğlu M., Y ol S., Tavlı Ş., Belviranlı M., Özer Ş., Pekin C., Mide kanserinde: onbeşyıllık deneyimlerimiz. Kaynak A. Cerrahpaşa J Med. 2005; 15: 71-75. 4. Dinçtürk C.: Tarihçe: Cerrahi Onkoloji Mide kanseri. Ankara, Türk tarih kurumu basımevi,1989, s: 9-10. 5. Wangensteen O. H., Wangensteen S. D., Dennis C.: History of gastric surgery: Glimpres into its early and more resent. Lloyk M. Nyhus, Christopher Wastell. (Ed) Surgery of the stomach and duodenum, fourth edition. Boston, Little, Brown and Company. 1986, p p: 6-16. 6. Minkari T, Ünal G. Mide kanseri epidemiyolojisi: Mide tümörleri ve cerrahisi. İstanbul, Kağıt ve basım işleri A.Ş., 1979; s: 191. 7. David A. Owen. Stomach. Histology for Pathologist, second edition, Edited by Stephen S. Sternberg 1997, Chapter 20: 481-493. 8. Orhan Kuran. Systema Digestorum- Sindirim Sistemi, Ventriculus Gaster- Mide, Sistematik Anatomi , Prof. Dr. Orhan Kural, editör 1983, sayfa: 388-396. 9. Victor P. Eroschenko. Digestive System; Esophagus and Stomach İn: Di Fiore’s Atlas of Histology with Functional Correlations, Middle East Edition, 8 sted. Mass Publishing CO; 1996 Chapter Twelve: 171-191. 10. David N. Lewin and Klaus J. Lewin.Malignant: Adenocarcinoma, Stomach İn: Weidner N, Cote RJ, Suster S, Weiss LM, editor. Modern Surgical Pathology 1 st ed. Saunders; 2003. p.672-680. 11. Cotran RS, Kumar V, Robbins SL. Biology of Tumor Growth, Neoplasia İn: Frederick J Schoen, editor. Robbin’s Pathology 5 th ed. W.B. Saunders ; 1992. Chapter 7, 293-296. 12. Roger Der and Parakrama Chandrasoma. Gastric Neoplasms İn: Parakrama Chandrasoma, editor. Gastrointestinal Pathology 1 st ed. Appliton and Lange; 1999 , Chapter 5: 105-144. 13. Kelley JR, Duggan JM. Gastric cancer epidemiology and risk factors. Journal of Clinical Epidemiology 2003, 56: 19. 74 14. Naumann M and Crabtree JE. Helicobacter pylori-induced epithelial cell signalling in gastric carcinogenesis. TRENDS in Microbiology 2004, Volume 12, No:1, 29- 36. 15. Normark S, Nilsson C, Normark BH, and Hornef MW. Persistent İnfection with Helicobacter Pylori and the Development of Gastric Cancer. Cancer Research 2003, 63-66. 16. Mcfarlane GA and Munro A. Helicobacter pylori and gastric cancer. British Journal of Surgery 1997, 84, 11901199. 17. Lauwers GY. Defining the Pathologic Diagnosis of Metaplasia, Atrophy, Dysplasia, and Gastric Adenocarcinoma. J Clin Gastroenterol 2003; 36(Suppl. 1): S37-S43. 18. Sclemper RJ, İtebashi M et.al. Differences in diagnostic criteria for gastric carcinoma between Japanese and Western pathologist. The LANCET 1997, Vol 349, 1725-1729. 19. Fenoglio-Preiser C, Carneiro F, Correa P, Gulford P, Lambert R, Megraud F. Gastric Carcinoma. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System, World Health Organization Classification of Tumours, Edited by Stanley R. Hamilton, Lauri A. Aaltonen 2000 No:3, page: 37-66. 20. Rosai J. Carcinoma, Stomach. İn: Rosai J, editor. Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology 9 th ed. Mosby; 2004. 662-772. 21. Borrmann R. Geschweslte des magens und duedonums: Handbuch der Spezieller Pathologiscshen Anotomie und Histologie. Henke F, Lubarsch (eds). Springer, Berlin 1926. S: 4-865. 22. David A. Owen. Carcinoma of the Stomach In: Carter D, Greenson JK, Oberman HA, Reuter VE, Staler MH, editor. Sternberg Surgical Pathology 4 th ed. LWW; 2004, 1455-60. 23. Lauren P. The two histological main types of gastric carcinoma . Acta Pathol Microbiol Scand 1965, 64:31-49 24. Lauren PA, Nevalainen TJ. Epidemiology of İntestinal and Diffüse Types of Gastric Carcinoma. Cancer 1993, Volume 71, No:10, 2926-2933 25. Ming SC. Gastric carcinoma. A pathobiological classification. Cancer 1977, 39: 2475-85 26. Sobin LH and Wittekin Ch . UICC TNM classification of malignant tumours Wiley-Liss: Newyork 1997 27. Kranenbarg EK, Hermans J, Krieken JHJM van, Velde CJH van de. Evaluation of the 5th edition of tha TNM classification for gastric cancer: improved prognostic value. British Journal of Cancer 2001, 84(1), 64-71 28. Katai H, Yoshimura K, Maruyama K, Sasako M, Sano T. Evaluation of the new İnternational Union Against Cancer TNM Staging for gastric carcinoma. Cancer 2000, 88: 1796-1800 29. Gabbert HE, Müller W, Schneiders A, Meier S, Hommel G, The relationship of p53 expression to the prognosis of 418 patients with gastric carcinoma. Cancer 1995, 76:720-726 30. Grabiec J, Owen DA. Carcinoma of the stomach in young persons. Cancer 1985, 56: 388-396 75 31. Tso PL, Bringaze WL III, Dauterive AH, Correa P, John I JR. Gastric Carcinoma in the young. Cancer 1987, 59: 1362-1365 32. Wang LS, Wu CW, Hsieh MJ, Fahn HJ, Huang MH, Chien KY. Lymph node metastasis in patients with adenocarcinoma of gastric cardia. Cancer 1993, 71: 1948-1953 33. Dupont JB Jr, Lee JR, Burton GR, Cohn I Jr. Adenocarcinoma of the stomach. Rewieved of 1497 cases. Cancer 1978, 41: 941-947 34. Pagnini CA, Rugge M. Advanced gastric cancer and prognosis. Virchows Arch 1985, 406: 213-221 35. Nakamura K, Ueyama T, Yao T, Xuan ZX, Ambe K, Adachi Y, Yakeishi Y, Matsukuma A. Pathology and prognosis of gastric carcinoma . Findings in 10000 patients who underwent primary gastrectomy. Cancer 1992, 70: 1030-1037 36. Adachi Y, Yasuda K, Inomata M, Sato K, Shiarishi N, Kitano S. Pathology and prognosis of gastric carcinoma: well versus poorly differantiated type. Cancer 2000, 89:1418-1424 37. Songun I, van de Velde CJ, Arends JW, Blok P, Grond AJ, Offerhaus GJ, Hermans J, van Krieken JH. Classification of gastric carcinoma using the Goseki system provides prognostic information additional to TNM staging. Cancer 1999, 58: 2114-2118 38. Watanabe H, Enjoji M, İmai T. Gastric carcinoma with lymphoid stroma. İts morphologic characteristics and prognostic correlations. Cancer 1976, 38: 232-243 39. Martin HM, Filipe MI, Morris RW, Lane DP, Silvestre F. p53 Expression and prognosis in gastric carcinoma. Int J. Cancer 1992,50: 859-862. 40. Allgayer H, Heiss MM, Schildberg FW. Prognostic factors in gastric cancer. Br J Surg, 1997, 84: 1651-1664. 41. Nitti D,Marchet A, Mammano E, Ambrosini A, Belluco C,Mencarelli R, Maino M,Marconato G, Farinati F,Lise M.Extended lymphadenectomy in patients with early gastric cancer .Eur J Surg Oncol 2005 Jul 25. 42. Jansen EP,Boot H, Verheij M, van de Velde CJ.Optimal locoregional treatment in gastric cancer.J Clin Oncol 2005 Jul 10;23(20):4509-17(Review). 43. Soetikno R, Kaltenbach T, Yeh R, Gotoda T.Endoscopic mucosal resection for early cancers of the upper gastrointestinal tract.J Clin Oncol 2005 Jul 10;23(20):4490-8(review). 44. Kim MC,Kim KH, Kim HH, Jung GJ.Comparison of laporoscopy-assisted by conventional open distal gastrectomy and extraperigastric lymph node dissection in early gastric cancer.J Sung Oncol 2005 Jul 1;91(1):90-4(review). 45. Chong G, Cunningham D.Gastrointestinal cancer: recent developments in midikal oncology.Eur J Surg Oncol 2005 Jun ;31(5):453-60.Epub 2005 Apr13(review) 46. McMasters KM.Whats new in surgical oncology.J Am coll Surg 2005 Jun ,200(6):937-45(review) 76 47. Mcdonald JS.Role of post-operative chemoradiation in resected cancer.J Surg Oncol 2005Jun 1;90(3):16670(review). 48. Hartgrink HH, van de Velde CJ.Status of lymph node dissection :locoregional control is the only way to survive gastric cancer.J Surg Oncol 2005 Jun 1;90(3):153-65(review) 49. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-1607. 50. Scott M. Grundy, MD, PhD, Chair; James I. Cleeman, MD, Co-Chair; Stephen R.Daniels, MD, PhD; Karen A. Donato, MS, RD; Robert H. Eckel, MD; Barry A.Franklin, PhD; David J. Gordon, MD, PhD, MPH; Ronald M. Krauss, MD; Peter J.Savage, MD; Sidney C. Smith, Jr, MD; John A. Spertus, MD; Fernando Costa, MD.Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. Circulation. 2005;112:2735-2752. 51. Groop LC, Saloranta C, Shank M, et al. The role of free fatty acid metabolism in thepathogenesis of insulin resistance in obesity and non insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endokrinol Metab 1991;72:96-107. 52. Oğuz A.: Diabetes mellitus ve ateroskleroz. Ed. Yenigün M., Her yönüyle diabetesmellitus. 2. Basım, Nobel tıp kitapevi, İstanbul, 2001, s.697-711 53. Altuntaş Y.: İnsülin direnci ve ölçüm metodları. Ed. Yenigün M., Her yönüylediabetes mellitus. 2. Basım, Nobel tıp kitapevi, İstanbul, 2001, s.839-852. 54. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the metabolicsyndrome. Am J Cardiol 1998;81:1825. 55. Altuntaş Y.: İnsülin direncinde tanı testleri. Klinik Aktüel Tıp metabolik sendrom özelsayısı. İstanbul, Mayıs 2005:12-18 56. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC:Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fastingplasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28:412–419, 1985 57. Tara M. Wallace, MD, Jonathan C. Levy, MD and David R. Matthews, MD: Use and Abuse of HOMA Modeling. Diabetes Care 27:1487-1495, 2004 58. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2005, 25:412-420(derleme) 59. Fukuhara A, Matsuda M, Nıshızawa M, Segawa K, Tanaka M, Kıshımoto K, Matsukı Y,Murakamı M, Ichısaka T, Murakamı H, Watanabe E, Takagı T, et al: Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science 307: 426-430, 2005. 60. Bray Ga: The underlying basis for obesity: relationship to cancer. J Nutr 132 (11 Supl): 3451S-3455S, 2002. 61. Garofalo C, Surmacz E: Leptin and cancer. J Cell Physiol 207: 12-22, 2005. 62. Scherer Pe, Wıllıams S, Foglıano M, Baldını G, Lodısh Hf: A novel serum protein similar to C1q,produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem 270: 26746-26749, 1995. 77 63. Hu E, Lıang P, Spıegelman B M: AdipoQ is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J Biol Chem271: 10697-10703, 1996. 64. Maeda K, Okubo K, Shımomura I, et al: cDNA cloning andexpression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (AdiPose Most abundant Gene transcript 1).Biochem Biophys Res Commun 221: 286-289, 1996. 65. Nakano Y, Tobe T, Choı-Mıura Nh, et al: Isolation and characterization of GBP28, a novelgelatin-binding protein purified from human plasma. J Biochem (Tokyo) 120: 803-812, 1996. 66. Vıengchareun S, Zennaro Mc, Pascual-Le Tallec L, Lombes M: Brown adipocytes are novel sites ofexpression and regulation of adiponectin and resistin. FEBS Lett 532: 345-350, 2002. 67. Yamauchı T, Kamon J, Ito Y, et al: Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects.Nature 423: 762-769, 2003. 68. Beltowskı J: Adiponectin and resistin – new hormones of white adipose tissue. Med Sci Monit 9: RA55-RA61,2003. 69. Palomer X, Perez A, Blanco-Vaca F: Adiponectin: a new link between obesity, insulin resistance andcardiovascular disease. Med Clin (Barc) 124: 388-395, 2005. 70. Mantzoros C, Petrıdou E, Dessyprıs N, et al:Adiponectin and breast cancer risk. J Clin Endocrinol Metab 89: 11021107, 2004. 71. Mıyoshı Y, Funahashı T, Kıhara S, Taguchı T, Tamakı Y, Matsuzawa Y, Noguchı S: Associationof serum adiponectin levels with breast cancer risk. Clin Cancer Res 9: 5699-5704, 2003. 72. Ishıkawa M, Kıtayama J, Kazama S, Hıramatsu T, Hatano K, Nagawa H: Plasma adiponectin andgastric cancer. Clin Cancer Res 11: 466-472, 2005. 73. Ahima RS, Flier JS 2000 Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 11:327–332 74. Boden G, Shulman GI 2002 Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes:defining their role in the development of insulin resistance and _-cell dysfunction.Eur J Clin Invest 32(Suppl 3):14–23 75. Statnick MA, Beavers LS, Conner LJ, Corominola H, Johnson D, HammondCD, Rafaeloff-Phail R, Seng T, Suter TM, Sluka JP, Ravussin E, Gadski RA,Caro JF 2000 Decreased expression of apM1 in omental and subcutaneous adipose tissue of humans with type 2 diabetes. Int J Exp Diabetes Res 1:81–88 76. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y, Chao CL, Chen CL,Tai TY, Chuang LM 2001 Weight reduction increases plasma levels of anadipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin Endocrinol Metab 86:3815–3819 77. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Takahashi M, Maeda K, Miyagawa J, Hotta K, Shimomura I, Nakamura T, Miyaoka K, Kuriyama H, Nishida M, Yamashita S, Okubo K, Matsubara K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Funahashi T, Matsuzawa Y 1999 Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun 257:79–83 78 78. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, Tataranni PA 2001 Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab86:1930–1935 79. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S 2002 Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 87:2764–2769 80. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, Iwahashi H, Kuriyama H, Ouchi N, Maeda K, Nishida M, Kihara S, Sakai N, Nakajima T, Hasegawa K, Muraguchi M, Ohmoto Y, Nakamura T, Yamashita S, Hanafusa T, Matsuzawa Y 2000 Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. ArteriosclerThromb Vasc Biol 20:1595–1599 81. Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, Matsuzawa Y, Tanaka S, TataranniPA, Knowler WC, Krakoff J 2002 Adiponectin and development of type 2diabetes in the Pima Indian population. Lancet 360:57–58 82. Spranger J, Kroke A, Mohlig M, Bergmann MM, Ristow M, Boeing H, Pfeiffer AF 2003 Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet 361:226–228 83. Vozarova B, Stefan N, Lindsay RS, Krakoff J, Knowler WC, Funahashi T, Matsuzawa Y, Stumvoll M, Weyer C, Tataranni PA 2002 Low plasma adiponectin concentrations do not predict weight gain in humans. Diabetes 51: 2964– 2967 84. Maeda N, Takahashi M, Funahashi T, et al. PPARg ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001;50:2094– 9. 85. Mueller A, O’Rourke J, Chu P, et al. Protective immunity againstHelicobacter is characterized by a unique transcriptional signature. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:12289– 94. 86. Azuma T. Helicobacter pylori CagA protein variation associated with gastric cancer in Asia. J Gastroenterol 2004;39:97–103. 87. Ladeira MS, Rodrigues MA, Salvadori DM, Queiroz DM,Freire-Maia DV. DNA damage in patients infected by Helicobacter pylori. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:631–7. 88. Ye W, Held M, Lagergren J, et al. Helicobacter pylori infection and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia. J Natl Cancer Inst 2004;96:388–96. 89. Augustin LS, Gallus S, Negri E, La Vecchia C. Glycemic index, glycemic load and risk of gastric cancer. Ann Oncol 2004;15:581–4. 90. Bjork J, Nilsson J, Hultcrantz R, Johansson C. Growth-regulatory effects of sensory neuropeptides, epidermal growth factor, insulin, and somatostatin on the non-transformed intestinal epithelial cell line IEC-6 and the colon cancer cell line HT 29. Scand J Gastroenterol 1993; 28:879– 84. 91. Tran TT, Medline A, Bruce WR. Insulin promotion of colon tumorsin rats. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996;5:1013– 5. 92. Giovannucci E. Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr 2001;131:3109– 20S. 79 93. Yi HK, Hwang PH, Yang DH, Kang CW, Lee DY. Expression of the insulin-like growth factors (IGFs) and the IGFbinding proteins (IGFBPs) in human gastric cancer cells. Eur J Cancer 2001;37:2257– 63. 94. Lee DY, Yi HK, Hwang PH, Oh Y. Enhanced expression of insulinlike growth factor binding protein-3 sensitizes the growth inhibitory effect of anticancer drugs in gastric cancer cells. Biochem Biophys Res Commun 2002;294:480– 6. 95. Franciosi CM, Piacentini MG, Conti M, et al. IGF-1 and IGF-1BP3 in gastric adenocarcinoma. Preliminary study. Hepatogastroenterology 2003;50:297–300. 96. Chan JM, Stampfer MJ, Giovannucci E, et al. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study. Science 1998;279:563–6. 97. Chan JM, Stampfer MJ, Ma J, et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF binding protein-3 as predictors of advanced-stage prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2002;94:1099– 106. 98. Shi R, Berkel HJ, Yu H. Insulin-like growth factor-I and prostate cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2001;85:9916. 99. Yu H, Jin F, Shu XO, et al. Insulin-like growth factors and breast cancer risk in Chinese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11:705– 12. 100. Hankinson SE, Willett WC, Colditz G, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet 1998;351:1393 –6. 101. Ma J, Pollak MN, Giovannucci E, et al. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst 1999; 91:620– 5. Clinical Cancer Research 471 102. Lin Y, Tamakoshi A, Kikuchi S, et al. Serum insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein-3, and the risk of pancreatic cancer death. Int J Cancer 2004;110:584–8. 103. Yu H, Spitz MR, Mistry J, Gu J, Hong WK, Wu X. Plasma levels of insulin-like growth factor-I and lung cancer risk: a case-control analysis. J Natl Cancer Inst 1999;91:151–6. 104. Brakenhielm E, Veitonmaki N, Cao R, et al. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101: 2476–81. 105. Yonsei Tıp Dergisi Volüm 46, No 4, Sayfa 449-455, 2005 80 81