Bağışıklık Sisteminin Dokuları

Bağışıklık Sisteminin
Doku ve Organları
•
•
•
Prof. Dr. Öner Doğan
İstanbul Tıp Fakültesi
Patoloji Anabilim Dalı
Bağışıklık Sistemin
Embriyonik-Fetal Gelişimi
• Hemapoez ‘Yolk Sac’ da ‘stem cell’ lerin 19-20. günde görülmesi ile
başlar, 22-23. günlerde damar içlerinde 35. günden itibaren karaciğerde
ortaya çıkar. Dalak, timus, lenf gangliyonları, zaman zaman böbrek,
sürrenal, kalp, pankreas, testis, over, akciğer, deri hemapoeze katılır
• İkinci trimestr boyunca major hemapoez organı karaciğerdir. Üçüncü
trimestrde ise hemapoez ön planda kemik iliğinde gerçekleşir.
Bağışıklık Sisteminin Hücreleri
•
•
•
•
•
•
•
B lenfositleri
T lenfositleri
NK hücreleri
Granülositler
M-PIRE sistem hücreleri
Timik epitel hücreleri
MALT vb dokulardaki epitelyal hücreler
Bağışıklık Sisteminin
Santral Doku/Organları
• Kemik İliği
• Timus
Bağışıklık Sisteminin
Periferik Doku/Organları
•
•
•
•
•
Hemen tüm doku ve organlar
Lenf nodülleri
Dalak
Appendiks, tonsilla palatina, adenoid
Kemik iliği
• Periferik kan dolaşımı
• Lenfatik Dolaşım
Bağışıklık Sistemi Santral ve Periferik Organlar Arası Hücre Trafiği
Merkezi Lenfoid
Organlar
Periferik lenfoid
organlar
Tekrar dolaşıma geçiş
Kemik İliği
Kemik lamelleri
Osteoid hücreler
Yağ Dokusu
Retiküler hücreler
Granülositik-monositik seri
Eritroid seri
Megakaryositik seri
Lenfoid seri
Yaşla yağ dokusu oranı
değişir
Kemik İliği
Hücrelerin
Lenfoid Hücreler
%60
%20-30
%10-20
%5-15
%10-20 B Hücreleri
%20
T Hücreleri
%40-80 Prekürsör
hücre
myeloid
eritroid
megakaryositik
lenfoid
Kemik İliği
B hücre popülasyonu
1-Prekürsör B hücreleri (B Lenfoblast)
2-Periferik(matür) B hücreleri
Virgin B lenfositleri
Bellek Hücreleri
Plazma hücreleri
Transforme B hücreleri
Kemik İliği
Prekürsör B hücreleri kemik iliğinde değişim göstererek
virgin B lenfositlerine dönüşür ve periferik kana çıkar
Prekürsör T hücreleri ise kemik iliğinde değişime uğramaz.
Bu değişimin gerçekleşeceği Timusa gönderilir.
Periferik kanda dolaşan virgin B hücreleri zaman zaman
kemik iliğine uğrayıp periferik kana dönerler
Perifer lenfoid organlarda maturasyonunu tamamlayarak
periferik kana geçen bellek hücreleri ve plazmasitler de
kemik iliğine gelip burada yerleşebilirler.
Kemik İliğinde B Hücre Farklılaşması
1-Progenitör B Hücre: IgH rearr. ,
2-Pre-pre B Hücresi : IgH rearr.
IgL rearr.
3-Pre B Hücresi
:IgH rearr.
IgL rearr
Tdt
CD34
HLA-Dr
Tdt
CD34
HLA-Dr
CD19,CD22
Tdt (CD34)
HLA-Dr, cμ,
CD19,CD22
CD10, CD20
Tdt
CD34
HLA-Dr
CD19,CD22
CD10, CD20
Kemik İliğinde B Hücre Farklılaşması
4-Virgin-immatür B Hücresi: IgH rearr.
IgL rearr.
HLA-Dr
CD19, CD22, CD20
CD5
sIgM
Periferik kan ve sekonder lenfoid organlara geçer
Primordial folikül-mantle zona yerleşir
Antijen ile karşılaşıp transformasyon ve seleksiyondan geçmeyi bekler
Bu aşamadan geçenler bellek veya plazma hücresine dönüşür
Kemik İliği
T hücre popülasyonu
1-Prekürsör T hücreleri (T Lenfoblast)
2-Periferik(matür) T hücreleri
Timus
İntrauterin 6. hafta, 3-4. farengeal pouche
2,3,4.brankial yarık. Her üç germ yaprağı
Lobuler patern
Korteks ve medulla
Epitelyal hücreler, timositler, diğer hüc
Subcapsuler kortikal epitel
İç kortikal epitel
Medüller epitel
Hassal cisimcikleri
Büyük timik blast
%0.5-5
Common cortical thymocyte %60-80
Mature medullar thymocyte %15-20
Dolaşım sistemi, kan-timus bariyeri
Yaş ve ortam koşullarına bağlı değişim
Kemik iliğindeki lenfoid prekürsör hücrelerde TdT, CD34, HLA-DR (+); Ig ve
TCR genleri germ line pozisyonundadır.
İlk olarak CD7 eklenir. Timusa göç ederler. (Protimosit)
.
Timusa gelen protimositik hücreler TdT(+), CD7(+) tir.
%30 kadarı CD34 ekspresyonunu sürdürebilmektedir.
CD3, CD4, CD8 (-) tir.
Damardan zengin kortikomeduller bileşkeden timusa girerler.
Bu göç bazı kemotaktik faktörler tarafından kontrol altında tutulur
(timik epitel hücrelerinden salgılanan Thymotaxine vb.)
Timusta maturasyon sırasında HLA-DR ve CD34 kaybolur. Ardından cCD3 ve CD2 belirir.
CD2 ve CD5 (+) olur. TCRδ geninde rearr. olur. (İmmatür Timosit)
TCR γ ve β genlerinde rearr. başlar. CD1,CD4, CD8 (+) olur. Bu hücrelere Common Timosit
denir. Tüm timositlerin %70 ini oluşturur.
Common Timosit dönemi (yüzeyde TCR molekülü, CD4 ve CD8 in birlikte bulunduğu dönem)
ontogenez açısından önemlidir. Bu hücreler seleksiyona maruz kalırlar ve sonucunda uygun
hücreler yaşamaya devam ederken diğerleri apoptosis ile ortadan kaldırılırlar. Seleksiyonda
MHC I ve ll molekülleri de rol oynar
CD1 kaybı, TCR δ gen delesyonu, TCR α gen rearr. gerçekleşir.TCR/CD3 yüzey membran
kompleksi tam olarak oluşur. CD4 ve CD8 seçimi olur. Böylece
Medüller Timosit halini alır.
TdT ve cCD3 kaybolarak Matür-Periferik TCR 2 T Lenfosit halinde perifere geçer
Ayrıntıları tam olarak bilinmeyen bir maturasyon işleminden geçen protimositler
Matür T lenfosit olarak periferik kana ve perifer lenfoid dokulara giderler.
Tüm timositlerin ancak %1 kadarı matür timosit olarak perifere çıkabilir.
Diğerleri seleksiyon-apoptosis ile ortadan kaldırılırlar. Matürasyon seleksiyon
işleminde rol oynadığı düşünülen pek çok faktör vardır (Timik epitelyal hücreler,
IDH, Langerhans hücreleri; IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, GCSF, MCSF, MHC I ve II......)
Sistemik dolaşımdaki lenfositlerin
%50-70 i,
perifer lenfoid organlardaki lenfositlerin %20-30 u periferik T lenfositleridir
TCR1T Lenfosit
TCR γδ
MHC I
TCR2 T Lenfosit
TCR αβ
CD4
veya CD8 (+)
MHC II veya MHC I
Protimosit
Productive
δγ gen rear
TCR I
T lenfosit
TCR δγ(+)
CD3(+)
CD4(-)
CD8(-)
Non productive
δγ rearr
Productive
αβ rear
MHC II
seleksiyonu
Common
Timosit
MHC l
seleksiyonu
TCR ll
T H/I
TCR ll
T S/C
TCR αβ
CD3(+)
CD4(+)
CD8(-)
TCR αβ
CD3(+)
CD4(-)
CD8(+)
NK Hücreleri
Kök Hücre
Pretimosit
δ rear
Kortikal timosit
γδ rear
αβ rear
Periferik T Hüc(γδ)
1-CD3(+), CD4(-), CD8(-)
2-CD3(+), CD4(-), CD8(+)
TCR +/TCR gen rea. (+)
Medüller Timosit
Periferik T Hüc(αβ)
1-CD3(+), CD4(+)
2-CD3(+), CD8(+)
3-CD3(+), CD4(+), CD8(+)
4-CD3(+), CD4(-), CD8(-)
TCR +
TCR gen rea. (+)
NK Hücresi
sCD3(-), cCD3ε(+)
CD4(-), CD8(-/+)
TCR (-)
TCR gen rea. (-)
T helper/inducer lenfosit
•
•
•
•
•
TCR(+), αβ
CD3(+)
CD4(+), CD8(-)
Th1 ve Th2 alt tipleri bulunur
Fonksiyonu için MHC II gerekir
Th1 tip helper/inducer
Th2 tip T helper/inducer
IL-2 ve IFγ salgılar
IL-4,5,6 salgılar
Diğer T hücreleri ve makrofajları Antikor yapımı için B hücrelerini
uyarır
uyarır
T supresor/sitotoksik lenfositler
•
•
•
•
•
•
•
•
TCR(+), αβ tip
CD3(+), CD5(+)
CD4(-), CD8(+)
NK ass. Antijenler (+) olabilir
Sitotoksik granül proteinleri (+) olabilir
Fonksiyonu için MHC I gereklidir
Fas-FasL üzerinden apoptosise yol açar
Sitotoksik granüller ile lizis ve apoptosise yol açar
γδ T Lenfositler
•
•
•
•
•
•
•
•
TCR(+), γδ tip
CD3(+), CD5(-)
CD4 ve CD8 her tip olabilir.
CD4(-),CD8(-) fenotip baskın
Dalak, kc, GIS mukozaları, deride bulunur
Tüm T lenfositlerinin %1 inden azı
Dalaktaki T lenfositlerinin %30 u
MHC bağımsız sitolitik- sitotoksik cevap oluşturur
NK Hücreleri
•
•
•
•
•
•
•
TCR(-), TCR genleri germ line
sCD3(-), cCD3ε(+)
CD4(-), CD8(-/+)
NK ass. Antj (+)
Sitotoksik granül ant. (+)
Fonksiyonlarında MHC rol oynamaz
Deri ve mukoza savunmasında ilk hattı NK ve
Tγδ hücreleri rol oynar.
Lenf Gangliyonu
Lenf Gangliyonu
Kapsül
Trabekül
Retiküler çatı
Korteks
Parakorteks
Medulla
Afferent lenfatik
Sub kapsüler sinus
Trabeküler sinus
Medüller sinus
Efferent Lenfatik
Arter
Kapiller ağ
Post kapiller venül
Ven
Lenf Gangliyonu
Korteks
Parakorteks
Medulla
Kapsül
Sinus
Hilus
Lenf Gangliyonu- Korteks
Primer Folikül
Virgin B Lenfositi
(İmmatür B Lenfositi)
HLA-DR
CD19, 20, 21, 22
sIgM
CD5
Ig H-L gen rearr.
FDRH
Resting-Recirc. B Lenfosit
(Matür B Lenfositi)
HLA-DR
CD19, 20, 21, 22
sIgM, sIgD
CD5 +/Ig H-L gen rearr.
Az miktarda
Yardımcı T Lenfositleri
Lenf Gangliyonu- Sekonder Folikül
Folikül Merkezi
Manto Tabakası
Lenfositik corona
Marginal Zon
Leng Gangliyonu
Sekonder Folikül-Germinal Merkez
1-Folikül Merkez Lenfositleri (Aktive B Lenfositleri)
(Sentroblast-Sentrosit)
2-T Lenfositleri (%5)
3-FDR Hücreleri (%2)
4-Tingible body macrophage
Lenf Gangliyonu
Sekonder Folikül-Germinal Merkez
T hücre bağımlı hümoral immun yanıtın gerçekleşme şeklidir.
Proliferasyon ve seleksiyon olmak üzere iki aşamalı bir süreçtir.
Antijenik uyarı ile resting B hücreleri proliferasyona başlar
(Blastik proliferasyon-Koyu zon)
Bu sırada Ig genlerinin değişken bölgelerinde hipermutasyon oluşur.
Leng Gangliyonu
Sekonder Folikül-Germinal Merkez
FDR hücreleri aracılığı ile sunulan hedef antijen ile en iyi reaksiyonu veren Ig ve bunu
sentezleyen lenfoid hücre klonu belirlenir. (Antijene bağlı seleksiyon-Açık zon).
Bu zonda seçilen klon antiapoptotik mekanizmalar ile yaşamaya devam eder.
IgG veya IgA tipinde antikor sentezleyip salgılayan Plazmasite veya
bu antijenleri hücre yüzeyinde bulunduran Bellek hücrelerine dönüşür.
Uyumsuz hücreler apoptosis ile ölür, marrofajlar aracılığı ile ortadan kaldırılır.
Leng Gangliyonu
Sekonder Folikül-Germinal Merkez
Foliküler Dendritik Retikulum Hücreleri
Fc ve kompleman reseptörleri içerir, immunkompleksleri bağlar.
Diğer taraftan ICAM-1 ve VCAM-1 aracılığı ile B lenfositlerindeki
LFA-1ve VLA-4 ligantları arasında bağlantı kurar,
Böylece hedef antijen ile lenfositlerin karşılaştırılmasını ve
en uygun B lenfositinin bulunmasını sağlar
Salgıladıkları CD23 ve IL-1α, germinal merkez hücrelerinin apoptosise
girmesini önleyen ve plazma hücrelerine dönüştüren etkiye sahiptir
Leng Gangliyonu
Sekonder Folikül-Germinal Merkez
İntrafoliküler T Lenfositleri
CD3, CD4, CD57 (+) TH2 tip hücrelerdir
IL-2, IFN, IL-4, IL-6 salgılayabilir
CD54, CD2, CD28 aracılığı ile B lenfositlerindeki
LFA-1, LFA-3, B7 ligantları arasında bağlantı kurar
Lenf Gangliyonu
Sekonder Folikül-Germinal Merkez
Plazmasitler
HLA-DR ve CD20 kaybı
CD38, CD138 (+)
Stoplazmik IgG veya IgA(+)
Ting.body makrofajlar
Apoptptik hücre artıkları
CD68, CD14, CD11b (+)
Bellek Hücreleri
Surface IgG veya IgA (+)
Mantle tabakasında, kanda, KI de
Antijen ile ikinci kez karşılaşınca
T hücrelerinden bağımsız bir şekilde
direk olarak plazmasitlere dönüşür.
Lenf Gangliyonu, Sekonder Folikül, Mantle
Virgin
B Lenfositleri
Rest.,recirc. B Lenfositleri
Bellek
B Lenfositleri
Marginal Zon B Lenfositleri
Lenf Gangliyonu- Sekonder Folikül
Virgin B Lenfositi
(İmmatür B Lenfositi)
Resting-Recirc. B Lenfositi
(Matür B Lenfositi)
Marginal zon
B Lenfositleri
A
N
T
İ
J
E
N
FDRH
Az miktardaYardımcı
T Lenfositleri
Germinal Merkez
B Lenfositleri
Bellek B Hücreleri
Plazmasitler
Lenf Gangliyonu-Parakortikal Alan
Periferik T Hücreleri (T H/I baskın)
IDRH
Post Kapiller Venüller
T Hücre Aktivasyonu
CD2, CD5, CD4 veya CD8, LFA-1, CD28
IDRH, MHC, B7, LFA-3, ICAM, CD72
Lenf Gangliyonu-Trafik Bölge, Medulla
Sinuslar
Medüller Kordonlar
Afferent-efferent lenfatikler
Dolaşım Sistemi
DALAK
Kan Dolaşımı üzerindeki
Lenfoid organ
Başlıca fonksiyonları
Beyaz pulpa organizasyonu
Periarteriolar lenfoid kılıf
Germinal merkez
Belirgin marginal zon
Kırmızı pulpada sinus duvarı
Kırmızı pulpada γδ Thücreleri
Mucosa Associated Lymphoid Tissue
Tanımlamalar: MALT, BALT, SALT, .......
Direk olarak dış yüzeye açık, permeabilite gösteren
epitelyal örtü ile kaplı yüzeylerin özel savunma sistemidir
İleumda peyer plakları
Tonsilla palatina
Appandiks vermiformis
B hücre alanı
T hücer alanı
Mukozal plazma hücreleri
Periferik lenf gagliyonları
Mucosa Associated Lymphoid Tissue
Yüzey epiteli özelleşmiş olabilir
Peyer plakları yüzeyindeki
mukoza epiteli içinde antijen
transportu için özelleşmiş
M hücreleri
B Hücreleri
• Sekonder lenfoid folikül
• Folikül merkezi
• Belirgin marginal zon
• Marginal zon lenfositleri
kısmen epitel içine girer
• Lamina propria lenfositleri
• Mukozal plazmasitler-IgA
Mucosa Associated Lymphoid Tissue
T Hücreleri
• Lenfoid foliküllerin m. mukoza
tarafına bakan tarafta αβ, CD4(+)
hücreler
• Lamima propria içinde dağınık
az sayıda αβ, CD4(+) ağırlıklı hüc.
• İntra epitelyal T Lenfositleri
•İntraepitelyal T Lenfositleri
•TCR 1 Tipinde T lenfositleri
• γδ ve CD8(+)fenotipi
•İntraepitelyal T Lenfositleri
•TCR 2 Tipinde T lenfositleri
• αβ ve CD8(+)fenotipi
IET lenfositlerinin ortak özelliği
HML-1 antikoru ile reaksiyon vermeleridir