bilimsel makaleler

bilimsel makaleler
b i l i m s e l
m a k a l e l e r
BİYOTOKSİNLERİN AĞRI KESİCİ OLARAK KULLANIMI
Ender YARSAN 1
İbrahim AKTAŞ 2
Özet: Ağrı; Uluslararası Ağrı Çalışmaları Birliği (International Association for the Study of Pain, IASP) tarafından “var olan
veya olası doku hasarına eşlik eden veya bu hasar ile tanımlanabilen, hoşa gitmeyen duyusal ve emosyonel (hissi) deneyim” olarak tanımlamıştır. Ağrı kesici amaçla narkotik ilaçlar ve nonsteroid yangı önleyici ilaçlar kullanılır. Bununla birlikte
alternatif tıp uygulamaları olarak biyotoksinler de önemli bir yer tutar. Bu derlemede toksin ağrı kesicilerden hayvansal
kökenli deniz salyangozu, örümcek, akrep ve yılan zehirleri ile mikroorganizma kaynaklı botulinum toksininin özellikleri
değerlendirilmiştir.
Anahtar kelimeler: Ağrı, Biyotoksin.
USAGE OF BIOTOXINS AS ANALGESIC
Abstract: Pain has been defıned by The International Association for the Study of Pain as “An unpleasant sensory and
emotional experience associated with actual or potential tissue damage, or described in terms of such damage”. Narcotic
drugs and non-steroidal anti-inflammatory drugs are used for analgesic purpose. On the other hand biotoxins are important compounds in the alternative medicine. In this review, toxin analgesics, animal originated winkle, spider, scorpion,
snake venoms and microorganism originated botulinum toxin were evaluated. .
Key words: Pain, Biotoxin.
Ağrının Tanımı
Uluslararası Ağrı Çalışmaları Birliği (International Association for the Study of Pain, IASP) ağrıyı “Var olan
veya olası doku hasarına eşlik eden veya bu hasar ile
tanımlanabilen, hoşa gitmeyen duyusal ve emosyonel (hissi) deneyim” olarak tanımlamıştır ve ağrının
bir korunma mekanizması olduğunu belirtmiştir (Babacan, 2011). Ağrı oluşumu ve Merkezi Sinir Sistemi
(MSS)’ne iletilerek algılanması tam olarak açıklanamamıştır. Ağrının oluşmasında ilk basamak ağrının
algılanması ile ilgili nosiseptör denilen reseptörlerin
ve diğer reseptörlerin algojenik maddeler denen ağrı
uyarıcı maddelerle uyarılmasıdır. Vücudun bazı bölgelerinde daha yoğun olmak üzere tüm vücuda yayıl-
mış olan nosiseptörlerin sıcaklık ve mekanik uyarıları
algılayan iki alt tipi bulunmaktadır. Bu reseptörleri
uyaran histamin, serotonin, kininler ve prostaglandin
(PG)’ler olmak üzere dört farklı nöromediyatör (NM)
madde bulunmaktadır (Dizdar, 2011).
Ağrının Sınıflandırılması
Ağrı çok boyutlu bir kavramdır. Bu nedenle sınıflandırılması karışıktır. Ağrı başlama zamanı, kaynak aldığı
bölge, mekanizması ve duyu şekilleri açısından sınıflandırılabilir (Pirbudak-Çöçelli, 2008). Bunun yanında
ağrının sınıflandırılması aşağıdaki değişkenler dikkate
alınarak da yapılabilir:
1. Süresine göre: Akut, İyileşmekte Olan ve Kronik
Ağrı
. Prof.Dr., Ankara Üniv, Veteriner Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara
1
. Doktora Öğr., Ankara Üniv, Veteriner Fakültesi Farmakoloji ve Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara
2
Türk Veteriner Hekimleri Birliği Dergisi 2012: 1-2
128
bilimsel makaleler
b i l i m s e l
m a k a l e l e r
2. Pato-fizyolojik mekanizmasına göre: Fizyolojik,
Nosiseptif, Nöropatik Ağrı
3. Klinik özelliğine göre: Cerrahi Girişim Sonrası,
Maligniteye Bağlı, Nöropatik ve Dejeneratif Ağrı
(Vadivelu ve ark., 2009).
Ağrının Algılanması
Ağrının algılanması ağrı reseptörlerinin uyarılması ile
gerçekleşir. Ağrı reseptörleri cilt, derin doku ve organlarda bulunan serbest sinir uçlarıdır. Bunlar mekanoreseptör (dokunma ve hareket), termoreseptör
(ısı değişiklikleri) ve nosiseptör (kuvvetli mekanik ve
termal uyarı) olarak üçe ayrılır. Belirtilen reseptörler
vücuttan salgılanan NM’ler tarafından uyarılırlar.
Ağrının algılanması ile ilgili çeşitli teoriler ileri sürülmüştür. Goldscheider, ağrı duyusunun son ve kritik
belirleyicisinin uyarının süresi ve uyarıların toplamı
olduğunu belirtmiştir. Bu, pattern (kalıp veya model)
teorilerinin temelini oluşturur ve toplama (bir araya
gelme) üzerine kurulmuştur. Ağrıyı uyaran sinir uyarıları, ciltten algılanan duyuların arka boynuz hücrelerinde toplanması ile oluşturulur ve bu hücrelerin çıktısı kritik bir seviyeyi aşarsa ağrı hissedilir (Işık, 2006;
Edirne, 2011).
Ağrının algılanması ile ilgili süreçler; ağrılı uyaranın
ağrı bilgisi haline gelip MSS ile bütünleşmesi, MSS’nin
somato-sensoriyal ve psikolojik verileri değerlendirilmesi ve yeni bir bilgi haline getirmesi ve ağrıya karşı
reaksiyonun oluşturulması aşamalarını kapsar. Bu süreç Şekil 1’de gösterilmiştir.
AĞRININ KESİLMESİ
Steroid Yapıda Olmayan Ağrı Kesici ve Yangı Giderici
İlaçlar
Steroid yapıda olmayan ağrı kesici ve yangı giderici
ilaçların (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs,
NSAIDs) etki mekanizması PG sentezinin engellenmesine dayanmaktadır. Başlangıçta NSAID ilaçların etkisinin yangı giderici etkinliğine bağlı olarak ikincil etki
olarak meydana geldiği düşünülmekte iken daha sonra yapılan araştırmalar yangı giderici etkinlikle ağrı
kesici etkinlik arasında güçlü bir bağlantı olmadığını
otaya koymuştur. Buna ilaveten, NSAID ilaçların ağrı
kesici etkinliğinin sadece çevresel PG sentezine bağlı
olmadığı, çeşitli çevresel ve merkezi mekanizmaların
sonucu olarak meydana geldiğini gösteren çalışmalar
bulunmaktadır (Lynch ve ark., 2006; Duman; 2007 Yeğül, 2011).
Şekil 1. Ağrının algılanma süreci (Babacan, 2011).
Türk Veteriner Hekimleri Birliği Dergisi 2012: 1-2
129
bilimsel makaleler
b i l i m s e l
Narkotik Ağrı Kesiciler
Bu grup ilaçlar afyon alkaloidleri veya opiatlar olarak
da adlandırılırlar. Doza bağlı olarak MSS ve solunum
sistemini baskı altına alırlar. Ayrıca sindirim sistemi
hareketlerini de önlerler. NSAID ilaçlar gibi yangı giderici ve ateş düşürücü etkileri yoktur (Traş ve ark.,
2009). MSS düzeyinde opioid reseptörleri uyararak
etkilerini meydana getirirler. Oipoid reseptörler Mü,
Kappa, Sigma, Delta ve Epsilon olmak üzere 5 alt tipe
ayrılırlar. Belirtilen reseptörlerin doğal uyarıcı maddeleri endojen peptitlerdir. Bu maddeler bir hipofiz
hormonu olan beta-lipoproteninin kısımlarıdır. Endojen peptitler arasında endorfinler (alfa-, beta- ve
gamma-) ve enkefalinler (metiyonin- ve löysin-) bulunur. Enkefalinler dışında opioid reseptörlerin doğal
uyarıcıları olan dinorfinler (-A, -B, alfaneoendorfin,
betaneoendorfin) de bulunmaktadır. Mü reseptör
alt tiplerinden Mü-1 opioid maddelerin beyin; Kappa
reseptörlerin Kappa-1 alt tipi beyin, Kappa-3 alt tipi
omurilik; Delta reseptörlerden Delta-1 ve Delta-2 alt
tipleri beyin ve omurilik düzeyinde ağrı kesici etkinliklerine aracılık ederler (Kaya, 2009).
Ağrı Kesilmesini Destekleyici (Adjuvan) İlaçlar
Bu ilaçlar, asıl olarak ağrı tedavisi için değil, başka hastalıkların tedavisi amacı ile üretilmiş ve kullanılmakta
iken, bazı ağrı sendromlarının tedavisinde analjezik
etki gösteren ilaçlardır. Farklı farmakolojik gruplara
ait ve birbirlerinden farklı etki mekanizmaları olan
bu ilaçların bazıları doğrudan ağrı kesici etki sağlarken, bazıları ise birlikte kullanıldıkları diğer ağrı kesici
ilaçların etkinliğini arttırmaktadır (Şahin, 2007). Bu
amaçla kullanılan ilaçlar;
a. Antideprasanlar
b. Antikonvülzanlar
c. Alfa-2 adrenerjik reseptör agonistleri
d. Kortikosteroidler
e. Yerel anestezikler
f. Topikal ajanlar
Türk Veteriner Hekimleri Birliği Dergisi 2012: 1-2
130
m a k a l e l e r
g. N-methyl-D-aspartate (NMDA) reseptör antagonistleri
h. Kannabinoidler
i. Bifosfonatlar ve kalsitonin
j. GABA reseptör agonistleri
k. Nöro-immunomodülatör maddelerdir (Knotkova
ve Pappagallo, 2007).
AĞRI KESİCİ BİYOTOKSİNLER
Toksinler bitkilerde, hayvanlarda ve mikroorganizmalarda savunma ve beslenme amaçlı üretilen peptid
ve diğer yapıda moleküllerin özel karışımlarıdır. Bu
toksinler etki ve dayanıklılık özellikleri ile insan ve
hayvanlarda çeşitli biyokimyasal ve fizyolojik mekanizmaların ortaya konmasında ve sağaltım amacı ile
kullanılan çeşitli ilaçların geliştirilmesinde kullanılmaktadır. Yapılan araştırmalar ağrı kesici potansiyeli
olan biyolojik toksin kaynağı olarak deniz salyangozu
ve yumuşakçaları, örümcek, akrep, kurbağa, yılan
ve Gila kertenkelesi üzerinde yoğunlaşmıştır (Kelle, 2006b). Belirtilen hayvansal toksinlerin yanı sıra
Cl.botulinum tarafından üretilen botulinum toksininin A tipi ağrı iletimini sağlayan sinir hücresinden P
maddesinin salınımını engelleyerek ağrı kesici etkinlik
gösterir (Truong ve Jost, 2006).
Deniz salyangozu toksinleri
Deniz salyangozu avını yakalamak ve kendisini savunmak için bir takım peptit yapıda toksinlere sahiptir.
Belirtilen toksinler çok çeşitli farmakolojik yapıyı hedef alırlar. Bu peptitlerden bazıları vücut içinde kalsiyum kanalı, noradrenalin geri alım pompası, kolinerjik-nikotinik reseptör, NMDA ve nörotensin reseptörü
inhibisyonu yaparlar ve ağrı tedavisi yönüyle önem
kazanırlar (Lewis, 2004). Birçoğu voltaj kapılı sodyum
kanallarını hedef alan yüksek seçicilik ve etki gücüne
sahiptirler. Konotoksin ailesi belirtilen sodyum kanalları üzerine baskıcı (μ- ve μO-konotoksinler), inaktivasyonun ertelenmesi (δ-konotoksinler) veya kanal
blokajı (μ-konotoksinler) yaparak etki gösterirler.
bilimsel makaleler
b i l i m s e l
m a k a l e l e r
Conus geographus adlı deniz salyangozundan elde
edilen μ-Konotoksinlerden GIIIA ve GIIIB alt tipleri ilk
olarak tanımlanmışlardır. μ-GIIIA konotoksin iskelet
kası sodyum kanallarını (Nav1.4) kapatarak etkili olur.
Diğer sodyum kanal tiplerine daha az ilgi duyar (Norton, 2010).
w-Konotoksinler balıkla beslenen küçük (Conus catus) ve büyük (Conus geographus) boy deniz salyangozlarından elde edilen 24-29 arası aminoasit içeren
basit peptit yapısındaki toksinlerdir. Etkilerini kalsiyum kanalları üzerinden gerçekleştirirler. Bir çoğu
N-tipi kalsiyum kanalına ilgi gösterirken, bazıları P/Q
tipi kalsiyum kanalına ilgi duyar. Son yıllarda keşfedilen ve Conus textile tarafından üretilen w-konotoksin
TxVII ise L-tipi kalsiyum kanalına ilgi duyar. Bunlar
arasında birçok çalışmaya konu olmuş w-konotoksin
MVIIA ve GVIA etkilerini N-tipi sodyum kanalı üzerinden gerçekleştirir (Schroeder ve Lewis, 2006).
w-konotoksin MVII A Conus magnus adlı deniz salyangozunun toksini olup, 25 aminoasitten meydana gelen peptit zinciri yapısındadır. Bu toksin N-tipli
voltaja duyarlı kalsiyum kanallarına çok yüksek baskıcı etki gösterir. Nöromediyatör madde salınımının
engellenmesi sonucu w-Konotoksin MVII A nöropatik ağrıyı inhibe eder ve morfinden daha az toleransa sahiptir. Bu peptit birincil duyusal nörondan NM
maddenin salınımını engellediği için beyin dokusuna
ağrının yayılmasını engeller. Bir diğer w-Konotoksin,
Conus catus isimli deniz salyangozundan elde edilen 28 aminoasitten meydana gelen w-Konotoksin
CVID’dir. Bu toksin de N-tipli kalsiyum kanalarına seçici baskıcı etkinlik gösterir (Rajendra ve ark., 2004).
α-Konotoksinler yarışmalı olarak sinirlerdeki asetilkolinin nikotinik reseptörlerini değişen derecelerde
baskılayıp, nöropatik ağrı kesici etkinlik gösterirler.
α-Konotoksin Vc1.1 ilk defa Conus victoriae adlı deniz
salyangozundan elde edilen doğal peptit olup, bundan α-Konotoksin vc1a sentetik olarak elde edilmiştir.
Doğal ve sentetik α-Konotoksin türevleri insan çevresel sinirlerinin miyelinsiz C-akson liflerinde nikotin
tarafından indüklenen aksonal uyarıyı baskılarlar.
Miyelinsiz sempatik ve/veya duyusal liflerde belirtilen bu baskı ağrı kesici etkinliğin mekanizması olabilir
(Callaghan ve ark., 2008).
δ-Konotoksinler tetrodotoksin ve μ-konotoksinler
gibi sodyum kanallarını hedef almakla birlikte etki
mekanizmaları tam olarak açıklanamamıştır. Kimyasal
olarak çok nadir bir yapıları vardır. Disülfid yapısında
bir çekirdekleri bulunur ve burada hidrofobik aminoasitlerin bulunması için yer bırakılmamıştır. Bunun yerine çözücüler tarafından çevrilmeye zorlanmışlardır.
Belirtilen kimyasal yapıları dolayısı ile hücrenin lipit
yapısındaki zarında çözünerek sodyum kanallarının
açılıp kapanmasına müdahale ederler (Alonso ve ark.,
2003). Delta-konotoksinlerin omurgalılar üzerine zehirli etkisi yoktur. Buna karşın Conus striatus deniz
salyangozundan elde edilen ve δ-konatoksinlerden
olan konotoksin SVIA voltaja bağlı olmayan sodyum
kanallarına yüksek ilgi gösterip, bağlanırlar. Buna karşın balık avlayan deniz salyangozu türlerinden Conus
purpurascens tarafından üretilen ve yine bir delta-konotoksin olan ve aynı zamanda tetanoz peptidi olarak
da adlandırılan konotoksin PVIA, voltaja duyarlı sodyum kanallarına bağlanır. Bu tip toksinler balıklarda
tipik yumuşak felçten ziyade sert tipte felç meydana
getirdikleri için uyarıcı toksin olarak isimlendirilirler
(Joseph ve ark., 2011).
Kontulakin-G Conus geographus tarafından oluşturulan toksinden sentetik olarak elde edilen 16 aminoasit içeren bir glikopeptitdir. Nörotensin reseptörleri
üzerine agonist olarak etki eder. Nörotensin vücutta
salgılanan endojen bir peptit olup, kendine özel reseptörler üzerinden vücut sıcaklığında düşüş, dopaminin aracılık ettiği sinir iletimini düzenleme ve ağrı
kesici etkinlik meydana getirir. Başlıca üç nörotensin
reseptör alt tipi olup, MSS’nin birçok yerinde ve özellikle omuriliğin üst boynuzunda ve üst kökteki ganglion hücrelerinde bulunmaktadır (Layer ve McIntosh,
2006).
Konantokinler uyku getirici konotoksinler olarak da
Türk Veteriner Hekimleri Birliği Dergisi 2012: 1-2
131
bilimsel makaleler
b i l i m s e l
bilinirler ve NMDA reseptörlerini baskılayarak etki
gösterirler. Balık yiyen deniz salyangozlarından Conus geographus tarafından üretilen Konantokin-G
bu peptitlerden ilk keşfedilendir. Conus tulipa
Konantokin-T, Conus radiatus Konantokin-R, Conus
parius Konantokin-Pr1, -Pr2 ve -Pr3, Conus lynceus
Konantokin-L, Conus purpurascens Konantokin-P,
Conus ermineus Konantokin-E ve Conus brettinghami
Konantokin-Br üretmektedir. Belirtilen konantokinler
NMDA reseptörlerinin alt tipleri için seçici baskıcı etki
gösterirler. NMDA reseptörleri glutamat ve glisini tanıyan çeşitli farmakolojik özel modülatör alanlar içermektedir. Reseptöre bağlı
iyon kanallarının NR1 alt
ünitesi glisini, NR2 alt
ünitesi glutamatı bağlar.
Konantoksin G hücrede
ikincil haberci olan siklik guanozin monofosfat
(cGMP) artışını engeller.
NMDA
reseptörlerinin
yarışmasız antagonistidir.
Konantoksin G bu etkisini seçici olarak NMDA
reseptörünün glutamatı
bağlayan NR2 alt ünitesini kapatarak gerçekleştirir.
NMDA reseptörlerinin NR2 alt ünitesinde meydana
gelen bu etki konantoksin G’nin ağrı kesici olarak
kullanımını sağlar. Konantokinlerden seçici olmayan
NMDA antagonistleri de ağrı kesici etkinlik gösterirler
ancak birçok istenmeyen etkileri de söz konusudur
(Jimenez, 2009).
Örümcek toksinleri
Örümcek toksinleri glutamerjik sinir iletimini etkileyenler, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarını etkileyenler, voltaja bağımlı sodyum kanallarını etkileyenler,
potasyum kanallarını ve klor kanallarını etkileyenler
olarak sınıflandırılırlar. Bunun yanı sıra post sinaptik kolinerjik reseptörlerde nöromediyaör salınımı
Türk Veteriner Hekimleri Birliği Dergisi 2012: 1-2
132
m a k a l e l e r
uyaran veya engelleyen toksinler olarak da ayrılırlar
(Kapoor, 2010). Örümcek zehirinde bulunan nörotoksinler, belirli reseptörleri kapatarak kurbanını etkisiz
hale getirebilir. Bilinen 30 000 kadar örümcek türü
arasında ancak 200 kadarı kapsamlı şekilde incelenmiştir (Kelle, 2006b).
Huni şeklinde ağ ören bir örümcekten (Agelenopsis
asperta) elde edilen ko-agatoksin IVA omurilik yolu
ile morfin ve klonidinle birlikte uygulandığında agonistle uyarılan tail-flick testinde anti-nosiseptif etkiyi
artırmıştır (Kapoor, 2010).
Şili rose tarantula (Grammostola spatulata) örümceğinden elde edilen ve mekanotoksin 4 (GsMTx4) olarak
adlandırılan bir toksin ağrının
algılanmasında görevli basınca duyarlı (istemli duyulara
veya ağrı gibi çeşitli fizyolojik olaylara aracılık eden)
kanalları kapatır. GsMTx4’ün
etkisi kanal proteinleri ile
özel olarak etkileşme sonucu
meydana gelmez. Bunun yerine çift katlı lipit hücre zarını
çevreleyen kanallarla dolaylı
etkileşim sonucu şekillenir. Şili rose tarantula örümceğinden GsMTx2 adlı bir peptit toksin daha izole
edilmiştir. Ancak GsMTx4’nin mekano-reseptörleri
baskılayıcı etkisi daha fazladır (Park ve ark., 2008).
Örümcek zehirinden izole edilen w-grammotoksin
SIA, seçici etki göstermeksizin, voltaja duyarlı kalsiyum kanallarından sinir hücresi içerisine kalsiyum
girişini önleyerek opioid benzeri ağrı kesici etki meydana getirir. Bununla beraber omega-grammotoksin
SIA, analjezik etkisini opioidlerden farklı mekanizmalar ile oluşturmakta ve aynı zamanda bağımlılık gelişimine de yol açmamaktadır (Kelle, 2006a).
Silahlı örümcek olarak da adlandırılan Phoneutria
nigriventer’inden elde edilen toksinler geniş etki
bilimsel makaleler
b i l i m s e l
m a k a l e l e r
mekanizmalarına sahiptirler. Sodyum kanallarını etkinleştirirken, potasyum ve kalsiyum kanallarını kapatırlar. Belirtilen örümceğin zehirinden saflaştırılan ve
altı izoformu olan bir venom PnTx3 olarak isimlendirilir. Örümcek zehirinin PnTx3-6 izoformu Phα1β olarak
bilinir ve kronik veya akut ağrı oluşturulmuş ratlarda
sağaltım indeksi omega-konotoksin MVIIA’dan daha
büyük tespit edilmiştir. Yapılan bir çalışmada doğal
ya da rekombinant olarak üretilmiş Phα1β omurilik
yolu ile kronik ve akut şekillendirilmiş kemirici ağrı
modellerinde sağaltım penceresi omega-konotoksin
MVIIA’dan dört kat daha fazla yüksek bulunmuştur.
Phα1β, kesi işlemi uygulanan ameliyatlardan önce ve
sonra w-konotoksin MVIIA ile benzer ağrı kesici etkinlik meydana getirmiş, bununla birlikte oluşturduğu
etki daha uzun süre devam etmiştir (De Souza ve ark.,
2011).
küçük dorsal yol ganglionlarının çevresel ve merkezi nöronlarındaki tetradotoksine dirençli (TTX-R) ve
duyarlı (TTX-S) sodyum kanallarının modülasyonu ile
gerçekleştiği gösterilmiştir (Rajendra ve ark., 2004).
Akrep toksinleri
Yılan toksinleri
Doğu Asya’da yaygın olarak bulunan Buthus martensii
Karsch (BmK) adlı akrep ölüme neden olmayan çok
az zehirli bir toksin içerir. Bu akrepten saf olarak elde
edilen dITAP3 toksininin ağrı kesici özelliği ortaya
konmuştur. Aynı akrepten elde edilen ITAP ve AngP1
adlı toksinler de benzer şekilde ağrı kesici etkinliğe
sahiptirler (Guan ve ark., 2001).
Naja naja atra adlı bir Tayvan kobra yılanından elde
edilen kobratoksin antinosiseptif etkisi ilk bildirilen
toksindir. Daha sonra bu toksinin altı nörotoksinle
ilişkili olduğu ortaya konulmuştur (Kapoor, 2010).
Belirtilen toksinlerin dışında BmK’dan elde edilen
KIT2 adlı toksin çevresel olarak anti-hiperaljezik ve
anti-nosiseptif etkili bulunmuştur. KIT2 etkisini omurilikteki dorsal yol nöronlarındaki sodyum kanallarını dönüşümlü baskılayarak gösterir. Aynı akrebin
toksininden elde edilen anti-tümör analjezik peptit
(AGAP) hem iç organ kaynaklı, hem de somatik ağrı
üzerine güçlü baskılayıcı etki gösterir (Shao ve ark.,
2007).
Bir diğer peptid olan AS1 ratların çevre sinir sistemi
ve omuriliğinde anti-nosiseptif etki göstermiştir. Bu
etki naloksonla geri çevrilememiş, böylece oluşan
etkinliğin endojen opioid sistemden bağımsız olarak
şekillendiği ortaya konulmuştur. Oluşan bu etkinlik
BmK akrebinden elde edilen bir diğer toksin uzun
β-zincirli bir nörotoksin olan AS toksindir. Tavşanların
iskelet kasında bulunan ryanodin reseptörüne agonist
etkilidir. Farmakolojik ve elektro-fizyolojik kanıtlar AS
toksinin, β-akrep toksinine benzer şekilde, böcek ve
memelilerin uyarılabilir hücre zarlarında bulunan
voltaj-kapılı sodyum kanallarının belirgin bir bölgesine bağlanabileceğini göstermiştir. AS toksin, ayrıca
ratların hipokampus bölgesinde sodyum iyon akışını
artırarak noradrenalin akışını teşvik eder. Yangı tarafından uyarılan çevresel anti-hiperaljezi ve nosiseptif
ağrıyı da nosiseptif afferent yolağındaki sodyum kanallarnı modüle ederek azaltır (Shao ve ark., 2008).
Ophiophagus hannah adlı kral kobra yılanından altı
α-nörotoksin izole edilmiştir. Bunlar arasında bulunan hannalgesin farelerde analjezik aktivite göstermiştir. Belirtilen nörotoksin 16-32 ng/g periton içi
dozda uygulandığında herhangi bir sinirsel yada kas
hasarı oluşturmaksızın ağrıyı kesmiştir. Belirtilen etki
nalokson ve nitrik oksit sentetaz inhibitörü olan L-NGnitroarjinin metil ester tarafından engellenmiştir. Bu
da hannalgesinin etkisini anti-nosiseptif yolakta bulunan ve opioid veya nitrik oksit sistemle ilişkili olarak
gösterebileceğini ortaya koymaktadır (Kapoor, 2010).
Crotalus durissus terrificus adlı yılandan elde edilen
krotamin adlı 42 aa’ten oluşan polipeptitin miyonekrozu indüklediği ve kas liflerinde sodyum kanallarını
aktive ettiği bildirilmiştir. Yüksek dozlarda farelerde
felç meydana getirirken düşük dozlarda herhangi bir
in vivo toksik etki meydana getirmeksizin ağrı kesici
Türk Veteriner Hekimleri Birliği Dergisi 2012: 1-2
133
bilimsel makaleler
b i l i m s e l
etki göstermiştir. Oluşan bu analjezi hem merkezi
(hot-plate test), hem de çevresel (asetik asit ile indüklenen burulma metodu) olarak morfinin 30 katı
etkili ölçülmüştür (Rajendra ve ark., 2004).
Botilinum Toksini
Botulinum toksini gram pozitif anaerobik bir bakteri olan Clostridium botulinum tarafından üretilen bir
nörotoksindir. Gıda zehirlenmelerinin bir nedeni olarak 19. yy.’dan beri bilinen toksin, son 30 yıldır çeşitli
hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Bilindiği
üzere botilinum toksininin A, B, C, D, E, F ve G olmak
üzere 7 alt tipi vardır. Günümüzde
A ve B tipleri sağaltım amacı ile
kullanılmaktadır (Matur ve Gülşen-Parman, 2010).
Botilinum toksininin nöromüsküler kavşaktaki etkisi bağlanma,
içeri alınma ve blokaj olarak 3
basamakta özetlenebilir. Toksin
ilk basamakta nörona özel ağır
zincir parçası ile kolinerjik sinir
uçlarına bağlanır. İkinci basamak
olan içeri alınmada, botilinum
toksin reseptörlerin aracılık ettiği
endositoz ile sinir ucuna alınır ve
vezikül içinde toksin formasyonu
oluşur. Son basamak olan blokaj
evresinde toksinin hafif zincir parçası vezikül zarını
geçerek sinir sitoplazmasına salınır ve SNARE (soluble
NSF [N-ethylmaleimide-sensitive factor] attachment
protein receptor) proteinlerine bağlanarak asetilkolin
salınımını engeller (Hanağası, 2006).
Botulinum toksin tip A’nın hafif zinciri SNAP-25
(Synaptosomal-associated protein 25) ve VAMP
(vesicle-associated membrane protein) taşıt proteinlerini engelleyerek ağrı mekanizmasına katılan P
maddesi, CGRP (calcitonin gene-related peptide), VİP
(vasointestinal peptit) ve nöropeptit Y gibi maddelerin salınımını engeller (Truong ve Jost, 2006).
Türk Veteriner Hekimleri Birliği Dergisi 2012: 1-2
134
m a k a l e l e r
Sonuç
Ağrının oluşum mekanizması dikkate alındığında
günümüzde sağaltım amacı ile hafif ve orta şiddetli
ağrılarda NSAI ilaçlar, derin ağrılarda ise narkotik ağrı
kesiciler kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra kombine
tedavide adjuvan olarak adlandırılan yardımcı ağrı
kesici ilaçlar sağaltım seçenekleri arasında yer almaktadır.
Bu çalışmada toksin ağrı kesicilerden hayvansal kökenli deniz salyangozu, örümcek, akrep ve yılan zehirleri ile mikroorganizma kaynaklı botulinum toksininin
özellikleri derlenmiştir. Toksin ağrı kesiciler belirtilen
sağaltım seçenekleri arasına
katılabilir. Belirtilen ağrı kesicilerin elde edildikleri hayvan ve
mikroorganizma toksinlerinden
saf olarak elde edilmeleri, hücre, doku, hayvan ve insanlar
üzerinde zehirlilik denemeleri
yapılarak tedaviye sunulmaları
kullanımlarının ön şartıdır.
Günümüzde alternatif tedavi
seçenekleri üzerine çok sayıda
bilimsel çalışmalar yapılmaktadır. Hayvanların savunma ve
besinlerini elde etmek için bir
avlanma silahı konumunda olan
toksinlerin, hedef canlılar üzerinde oluşturdukları etkiler dikkate alınarak, içeriğinin kromatografik, spektroskopik, flurometrik vb yöntemlerle ortaya konması
ve çeşitli yöntemler ile saf olarak elde edilmeleri, ağrı
başta olmak üzere sinir ve diğer doku hastalıklarının
tedavisinde yeni seçenekler ortaya çıkaracaktır.
bilimsel makaleler
b i l i m s e l
m a k a l e l e r
KAYNAKLAR :
ALONSO, D., KHALIL, Z., SATKUNANTHAN, N., LIVETT, B.G. (2003).
Drugs From the Sea: Conotoxins as Drug Leads for Neuropathic
Pain and Other Neurological Conditions. Mini Reviews in Medicinal
Chemistry. 3: 785-787.
KELLE, İ. (2006a). Ağrı Tedavisinde Alternatif İlaçlar. Dicle Tıp Dergisi. 33(3): 192-200.
BABACAN, A. (2011). Ağrı, Ağrı Yolları ve Ağrılı Hastaya Yaklaşım.
Erişim: [http://www.med.gazi.edu.tr/uploadimg/akademik/anabilimdallari/anestezi/dersnot/agri-avnibabacan.pdf]. Erişim tarihi:
03.12.2011.
KNOTKOVA, H., PAPPAGALLO, M. (2007). Adjuvant analgesics.
Anesthesiology Clinics. 25: 775-786.
CALLAGHAN, B., HAYTHORNTHWAITE, A., BERECKI, G., CLARK,
R.J., CRAIK, D.J., ADAMS, D.J. (2008). Analgesic α-Conotoxins
Vc1.1 and Rg1A Inhibit N-Type Calcium Channels in Rat Sensory
Neurons via GABAB Receptor Activation. The Journal of Neuroscience.28(43):10943-10951.
DE SOUZA, A.H., LIMA, M.C., DREWES, C.C., DA SILVA, J.F., TORRES, K.C.L., PEREIRA, E.M.R., DE CASTRO JUNIOR, C.J., VIEIRA, L.B.,
CORDEIRO, M.N., RICHARDSON, M., GOMEZ, R.S., ROMANO-SILVA, M.A., FERREIRA, J., GOMEZ, M.V. (2011). Antiallodynic effect
and side effects of Pha1b, a neurotoxin from the spider Phoneutria
nigriventer: Comparison with u-conotoxin MVIIA and morphine.
Toxicon. 58: 626-633.
DİZDAR, Y. (2011). Ağrının Fizyoloji ve İleticileri. Erişim: [http://
www.e-kutuphane.teb.org.tr/pdf/eczaciodasiyayinlari/aneljezikle/3.pdf]. Erişim tarihi: 03.12.2011.
DUMAN, E.N. (2007). NSAI İlaçların Kronik Ağrı Tedavisinde Yeri.
Klinik Gelişim. 20(3):145-149.
EDİRNE, S. (2011). Ağrı Mekanizmaları. Türk Algoloji Derneği. Erişim: [http://www.algoloji.org.tr/etkinlik_kitap.asp?unit=4]. Erişim
tarihi: 04.12.2011.
GUAN, R.J., WANG, C.G., WANG, M., WANG, D.C. (2001). A depressant insect toxin with a novel analgesic efect from scorpion Buthus
martensii Karsch. Biochimica et Biophysica Acta. 1549: 9-18.
HANAĞASI, H.A. (2006). Botulinum Toksini’nin Yapısı ve Etki Mekanizması. Nöropsikiyatri Arşivi. 43(1-4): 15-19.
IŞIK, G. (2006). Ağrı Fizyolojisi. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji Anabilim Dalı. Erişim: [http://lokman.cu.edu.tr/
anestezi/ anestezinot/agri.htm]. Erişim tarihi: 10.12.2011.
JIMENEZ, E.C. (2009). Conantokins: from “sleeper” activity to drug
development. Philippine Science Letters 2(1): 60-66.
JOSEPH, B., RAJAN, S.S., JEEVITHA, M.V., AJISHA, S.U., JINI, D.
(2011). Conotoxins: A Potential Natural Therapeutic for Pain Relief.
International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.
3(Suppl. 2): 1-5.
KAPOOR, V.K. (2010). Natural toxins and their therapeutic potential. Indian Journal of Experimental Biology. 48: 228-237.
KAYA, S. (2009). Opioidler ve Antagonistleri. Alınmıştır: Ed. S.Kaya,
Veteriner Hekimliğinde Farmakoloji. Medisan Yayınevi, Ankara. S:
299-318.
KELLE, İ. (2006b). Terapötik Potansiyele Sahip Venom Peptidleri.
Dicle Tıp Dergisi. 33(2): 113-126.
LAYER, R.T., McINTOSH, J.M. (2006). Conotoxins: Therapeutic Potential and Application. Marine Drugs. 4: 119-142.
LEWIS, R.J. (2004). Conotoxins as selective inhibitors of neuronal
ion channels, receptors and transporters. IUBMB Life, 56(2): 89-93.
LYNCH, M.E., PETER, C., WATSON, N. (2006). The pharmacotherapy
of chronic pain: A review. Pain. Res. Manage. 11(1): 11-38.
MATUR, Y., GÜLŞEN-PARMAN, Y. (2010). Botulinum Toksininin Nörolojide Kullanım Alanları. Klinik Gelişim. 23(1): 121-127.
NORTON, R.S. (2010). μ-Conotoxins as Leads in the Development
of New Analgesics. Molecules 15: 2825-2844.
PARK, S.P., KIM, B.M., KOO, J.Y., CHO, H., LEE, C.H., KIM, M., NA,
H.S., OH, U. (2008). A tarantula spider toxin, GsMTx4, reduces
mechanical and neuropathic pain. Pain. 137: 208-217.
PİRBUDAK-ÇÖÇELLİ, L., BACAKSIZ, B.D., OVAYOLU, N. (2008). Ağrı
Tedavisinde Hemşirenin Rolü. Gaziantep Tıp Dergisi. 14: 53-58.
RAJENDRA, W., ARMUGAM, A., JEYASEELAN, K. (2004). Toxins in
anti-nociception and anti-inflammation. Toxicon. 44: 1–17.
SCHROEDER, C.I. ve LEWIS, R.J. (2006). w-Conotoxins GVIA, MVIIA
and CVID: SAR and Clinical Potential. Marine Drugs. 4: 193-214.
SHAO, J., ZHANG, R., GE, X., YANG, B., ZHANG, J. (2007). Analgesic
Peptides in Buthus martensii Karsch: A Traditional Chinese Animal
Medicine. Asian Journal of Traditional Medicines, 2(2): 45-50.
SHAO, J.H., WANG, Y.Q., WU, X.Y., JIANG, R., ZHANG, R., WU, C.F.,
ZHANG, J.H. (2008). Cloning, expression, and pharmacological activity of BmK AS, an active peptide from scorpion Buthus martensii
Karsch. Biotechnol Lett. 30:23-29.
ŞAHİN, Ş. (2007). Kronik Ağrı Tedavisinde Adjuvan İlaçlar. Klinik Gelişim. 20(3):159-170.
TRAŞ, B., YAZAR, E., ELMAS, M. (2009). Veteriner İlaç. Nobel Matbaacılık, İstanbul.
TRUONG, D.D., JOST, W.H. (2006). Botulinum toxin: Clinical use.
Parkinsonism and Related Disorders. 12: 331-355.
VADIVELU, N., WHITNEY, C.J., SINATRA, R.S. (2009). Pain Pathways and Acute Pain Processing. Erişim: [http://assets.cambridge.
org/97805218/
74915/excerpt/9780521874915_excerpt.pdf].
Erişim tarihi: 04.12.2011.
YEĞÜL, İ. (2011). Ağrı ve Tedavisi. Erişim: [http://anestezi.med.ege.
edu.tr/ders/ 18.pdf]. Erişim tarihi: 04.12.2011.
Türk Veteriner Hekimleri Birliği Dergisi 2012: 1-2
135