Osteomalazi

advertisement
|427
Osteomalazi
| Ümit ÖLMEZ
Erişkinlerde yeni oluşan matriksin mineralizasyonunda bozukluk sonucu oluşan, azalmış kemik dansitesi ile
karakterli bir hastalıktır. Çocuklarda epifizyal büyüme plağındaki kıkırdakta mineralizasyon defekti sonucu Rickets
hastalığı meydana gelir.
I. Patogenez
Kemiğin yeniden yapılanmasında ‘remodeling’inde önce osteoklastlar yüzeyde kavite açar, sonra aktive
osteoblastlar, kaviteyi doldurur. Osteoblastların organik matriksi (osteoid) döşemesini takiben, matrikste olgunlaşma
süreci denilen çok sayıda enzimin sentezlendiği 10-15 günlük bir peryot başlar. Bu noktada amorf kalsiyum
fosfat şeklinde biriken kemik minerali, daha sonra hidroksiapatite döner. Kalsiyum, ekstrasellüler alandan
mitokondrilerle matriks veziküllerine taşınır. Fosfat, matriks veziküllerinde bulunan alkalen fosfataz tarafından
kullanılabilir hale getirilir. Kemik yapım ve kalsifikasyonu, çift tetrasiklin işaretleme kullanılarak yapılan histomorfometrik
tekniklerle ölçülür.
Osteomalazi’deki mineralizasyon bozukluğunun sebepleri çeşitlidir (Tablo 1).
Tablo 1: Osteomalazi sebepleri
Vitamin D metabolizmasında bozukluklar
Mineralizasyon bozuklukları
( Sekonder hiperparatiroidi ve hipofosfatemiye sebep olarak)
Yetersiz alım veya absorbsiyon
Anormal matriks
Diyete bağlı yetersizlik
Kronik böbrek yetmezliği
Yetersiz güneş ışığı ile karşılaşma
Osteogenezis imperfekta
Malabsorbsiyon
Fibrogenezis imperfekta
Gastrektomi
Aksiyal osteomalazi
İnce barsak hastalığı
Enzim eksikliği
Pankreas yetmezliği
Hipofosfatazia
25-hidroksilasyon defekti
Mineralizasyon inhibitörleri
Bilyer siroz
Florid
Alkolik siroz
Aluminyum
Antikonvülzanlar
Bisfosfonatlar
D vitaminini bağlayan protein eksikliği
Fosfat eksikliği
Nefrotik sendrom
Azalmış alım
Defektif 1-alfa 25-hidroksilasyon defekti
Antasitler
Hipoparatiroidi
Bozulmuş renal reabsorpsiyon
Böbrek yetmezliği
• Primer bozukluklar
Vitamin D’ye bağımlı rickets tip 1
X’e bağlı hipofosfatemik rickets (vitamin D’ye dirençli rickets,
VDRR)
Kalsitriol’e defektli hedef organ cevabı
Hiperkalsiuri ile birlikte herediter hipofosfatemik rickets
Sporadik kazanılmış hipofosfatemik rickets
Vitamin D’ye bağımlı rickets, tip II (Herediter vitamin D ‘ye dirençli
Fanconi Sendromu-Wilson hastalığı, sistinosis, multipl myelom
rickets, HVDRR)
• Sekonder bozukluklar
Primer hiperparatiroidi
Sekonder hiperparatiroidi (renal tubuler asidoz, tip 1 ve D vitamini
metabolizmasında bozukluklar)
Onkojenik osteomalazi
428|
Yeni oluşan osteoid kalitatif ve kantitatif olarak normal olmalıdır. Fibrogenezis imperfekta ossium ve
aksiyal osteomalazi; plazmada normal kalsiyum, fosfat ve alkalen fosfataza rağmen kemik matriks
oluşumunda ve mineralizasyonda bozukluğa örnek hastalıklardır. Ekstrasellüler sıvıdaki kalsiyum ve
fosfatın normal olması gereklidir. Eksikliğe bağlı hipofosfatemi, sekonder hiperparatiroidi veya fosfat
kaybettiren primer renal tübüler defektler osteomalazinin en sık sebebidir. Alkalen fosfatazın biyoaktivitesi
normal olmalıdır. Hipofosfatazia, düşük alkalen fosfataz ve azalmış mineralizasyonla karakterli nadir
görülen bir hastalıktır. Kalsifikasyon yerinde pH normal olmalıdır.Renal tübüler asidoz gibi kronik asidozla
karakterli durumlarda kemik hastalıkları gelişebilir. Önemli miktarlarda kalsifikasyon inhibitörleri bulunmamalıdır.
Bisfosfonatlar, aluminyum, yüksek dozlarda floridler mineralizasyonu inhibe eder ve osteomalazi sebebidir.
II. Klinik Bulgular
Asemptomatik olabilir ve radyolojik olarak osteopeni ile ortaya çıkabilir. Diffüz kemik ağrısı ve hassasiyeti,
kas güçsüzlüğü gibi karakteristik semptomlar gösterebilir. Proksimal kaslarda zayıflık, kas erimesi, hipotoni
ve hareket zorluğu görülebilir. Ördekvari yürüyüş görülebilir. Yüksek miktarlarda paratiroid hormon (PTH),
hipofosfatemi ve düşük seviyelerde kalsitriol hepsi birlikte miyopati gelişimine katkıda bulunur. Benzer
bulgular primer hiperparatiroidide de görülebilir.
Kemik ağrısı, vertebranın alt kısımları, pelvis ve alt ekstremiteler gibi fraktürlerin olduğu yerlerde belirgindir.
Palpasyonla hassasiyet görülebilir. Ağrı, hareket ve yük binme ile artar, künt ve sızlama şeklindedir.
Kırıklar, küçük bir travma ile veya travmasız en sık kaburgalar, vertebralar ve uzun kemiklerde görülür.
İskelet deformiteleri, erişkinlerde seyrektir. Toraks veya pelvisin anormal spinal deformitesi, uzun süren
ve ciddi osteomalazide görülür.
III. Radyolojik Bulgular
Kemik korteksinde incelmeyle birlikte azalmış kemik dansitesi, en sık görülen nonspesifik bir bulgudur.
Vertebra cisminde, osteoidin yetersiz mineralizasyonu ve sekonder trabekülaların kaybı,radyolojik
görüntünün kötü kalitede olmasına sebep olur.İlerlemiş hastalıkta bikonkav ‘codfish’ vertebra görünümü
ortaya çıkar, vertebral diskler, geniş ve bikonveks görünüm alır. Looser zones (Looser psödofraktürler);
fissürler veya radyolüsen çizgiler, 2-5 mm genişliğinde sklerotik sınırları olan osteomalazide karakteristik
radyolojik lezyonlardır. Genellikle bilateral ve simetriktirler ve kemiğin kortikal kenarlarına dik uzanırlar.
En sık femur boynu, femoral cisminin medial kısmında, küçük trokanter altında, pubik ve iskiadik kollarda
görülür.Ulna, skapula, klavikula, kaburga ve metatarsal kemikler de görülebilir. Kemik sintigrafisinde sıcak
noktalar şeklinde psödofraktürler görülür. ‘Milkman sendromu’; ostomalazi olan hastada multipl,
bilateral ve simetrik psödofraktürlerin görülmesidir. Patogenezde; stres fraktürleri sonucu, yetersiz
mineralize osteoid doku veya arterlere komşu kemikte, arteryel pulzasyonların mekanik etkisi olduğu
düşünülmektedir.
Sekonder Hiperparatiroidi: Falanksların subperiostal rezorbsiyonu,kemik kistleri, uzun kemiklerin distal
uçlarında rezorbsiyonlar görülebilir.
IV. Laboratuvar Bulguları
Osteomalazi’nin sebebine bağlıdır (Tablo 2).
|429
Tablo 2: Farklı sebeplere bağlı ostomalazi ve osteoporozda laboratuvar bulguları
Hastalık
Serum
Fosfat’ı
Serum
Kalsiyum’u
Serum
alkalen fosfataz’ı
Sekonder hiperparatiroidi ile
Düşük
Düşük-normal
Yüksek
Düşük
Normal
Normal
Metabolik asidoz
Normal
Normal
Normal
Proksimal renal tübüler asidoz
Düşük
Normal
Normal
Hipoposfatazia
Normal
Normal
Düşük
Osteogenezis imperfekta ve
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
birlikte Vitamin D eksikliği
İdrarda fosfat kaybıyla
giden durumlar
aksiyal osteomalazi
Osteoporoz
Etyolojik Tanı: Osteomalazi tanısı konduğu zaman, sorumlu spesifik bozukluğun da belirlenmesi lazımdır. D
vitamini eksikliği veya rezistansının çeşitli sebepleri; hikaye, D vit. metabolitleri ve PTH ölçümü ile saptanabilir.
Primer fosfat kaybı; fosfat atılımında artış ve PTH’nin yükselmemesi ile karakterlidir. Hipofosfataziada alkalen
fosfataz düşer.
•
D vitamini eksikliği ve osteomalazi: D vit eksikliği osteomalazi ile sonuçlanabilir. Birçok basamaklarda
D vitamin metabolizmasında bozukluk olabilir. D vit eksikliğine en çok diyetle yetersiz alım, gastrointestinal
hastalık, güneşi az görme sebep olur.
•
Gastrektomi: ABD’de görülen ostemalazi olgularının 2/3’ünün sebebi, gastrektomi ve Celiac sprue’dur
(Gastrektomi %43, Celiac sprue %26). Eski çalışmalara göre gastrektomiden sonra %30 hastada osteomalazi
gelişirken, peptik ülserin etkin tedavisiyle, postgastrektomi hastalığının prevalansı azalmıştır. Duodenum
devre dışı kaldığı için, Bilroth II gastrektomi geçiren hastalar, Billroth I ameliyatı geçirenlere göre daha yüksek
risk altındadır. Celiac hastalığı,rejyonel enterit, skleroderma, Whipple sendromu, intestinal lenfoma, amiloidozis
ve kör lup sendromu gibi barsakta malabsorbsiyona yol açan hastalıklarda, D vitamini absorbsiyonunu
bozulur. Kalsitriol (1,25 dihidroksi vitamin D) düşüktür veya beklenmedik bir şekilde normaldir. PTH yükselmiştir,
hipofosfatemi görülür. Hepatosellüler hastalıklarda osteomalazi görülebilir, fakat pankreatik hastalıklarda
görülmesi nadirdir. Sebep D vitamininin absorbsiyon bozukluğudur. Hipoparatiroidi ve psödohipoparatiroidi
varsa kalsitriol( 1,25 dihidroksi vitamin D) seviyeleri düşüktür. Obezite için yapılan gastrik bypass ameliyatlarından
sonra da osteomalazi dahil metabolik kemik hastalığı tanımlanmıştır.
•
Hipofosfatemi: Artmış idrar fosfat atılımına bağlı hipofosfatemi, D vitamini metabolizma bozukluklarında
görülür. Düşük kalsitriol seviyeleri, kalsiyum absorbsiyonunda azalma ve sekonder hiperparatiroidi’ye ve
idrarla fosfat kaybına yol açar. Primer hiperparatiroidide hasta diğer erken semptomlarla karşımıza çıktığından
hipofosfatemi, genellikle osteomalazi ile ilgili değildir. Renal fosfat kaybı; Fanconi sendromundaki proksimal
tübüler transport bozukluğu veya diğer primer renal fosfat kaybettiren sendromlarda görülür. Fanconi
sendromu, en sık multiple myelom nedeniyle gelişir. Primer renal fosfat kaybettiren sendromlar; genetik
geçişli veya kazanılmış olabilir.
İdyopatik veya mezanşimal tümörlerle ilişkili olabilir (tumor-induced osteomalacia).
•
Kronik böbrek hastalığında; azalmış kalsitriol yapımı, metabolik asidoz, aluminyum verilmesi, sekonder
hiperparatiroidi gibi birçok faktöre bağlı olarak kemik hastalığı gelişebilir. Artık aluminyum içeren antasitler
yerine, fosfat bağlayan antasitler kullanılmaktadır.
430|
•
Proksimal renal tübüler asidoz (tip2) seyrinde osteomalazi veya rickets görülür. Burada proksimal fosfat
kaybı, metabolik asidoza bağlı kalsiyum kaybı, sekonder hiperparatiroidi gibi nedenlerle kemik mineralizasyonu
azalır. Distal renal tübüler asidoz (tip1) olan hastalarda da osteomalazi bildirilmiştir.
•
Mineralizasyon inhibitörleri: Kemik rezorbsiyon ve formasyonun inhibe eden bisfosfonatlar, özellikle primer
olarak kemik rezorbsiyonunu inhibe eden alendronat kullanımı sonrasında osteomalazi gelişebilir.
Kronik böbrek yetmezliğindeki rolünün yanında, total parenteral nütrisyon ve ‘casein hydrolysate’ formunda
amino asitleri alan hastalarda aliminyum osteomalazide suçlanmıştır.
Endemik fluorozis’de osteomalazi sık bulgudur. Fluoridli diş macunları ve bazı çayların da florid toksisitesine
yol açtıkları bildirilmiştir.
•
Hipofosfatazia: Hipofosfatazia, nadir görülen bir otozomal hastalıktır. Serumda ve kemikte alkalen fosfataz
düşüklüğü ve osteomalazi ve ağır periodontal hastalıkla karakterizedir. Hastalık perinatal peryodda görülür
ve yenidoğanda öldürücüdür.
Hipofosfatazia çocukluk çağında veya erişkinde de görülebilir. Erişkinde diş hastalığı, semptomatik
osteomalaziden önce ortaya çıkar. Çocukluk çağı ve erişkin formları, otozomal dominant geçişlidir. İskelet
bozuklukları, doğumdan sonra spontan gelişir.
Kanda ve idrarda ‘fosfoetanolamin’ ve ‘pirofosfat’ seviyeleri artmıştır ve diyagnostiktir.
•
Kemik matriksinde bozukluk:’Aksiyal osteomalazi’, kemik mineralizasyonunda bozuklukla karakterize, kronik
aksiyal iskelet ağrısıyla karakterli, jeneralize bir iskelet hastalığıdır. Erkekler, kadınlardan fazla etkilenir. Familiyal
olabilir.
“Fibrogenezis imperfekta”, sporadik, idyopatik, kemiğin matriks yapımında bozuklukla karakterize bir hastalıktır.
Bütün iskeleti etkiler ve normal çift kırıcı kollajen fibrillerinin olmamasıyla karakterlidir.
•
Yetersiz kalsiyum alımı: Afrikalı çocuklarda yetersiz kalsiyum alımı sonucu rickets gelişir. Ca, D vitamini ve
fosfat çocuklarda yeterli iskelet gelişimi için gereklidir.
Osteomalazi-osteoporoz ayrımı, en hassas şekilde çift tetrasiklin işaretleme kullanılarak kemik biopsisi ile yapılır.
Tetrasiklinler, önde floresan işaretli mineralizasyon bandı şeklinde depolanır ve floresan mikroskopta görülür.
Birkaç gün aralıklı iki kür antibiotik uygulamasından sonra, iskeletin büyüme hızı, iliak kanat biopsilerinde depolanan
tetrasiklin bantları arasındaki mesafe ölçülerek yapılır. Normal erişkinlerde bu mesafe yaklaşık 1 μm/gün’dür.
1) Tetrasiklin bandları arasındaki mesafe azalmıştır.
2) Mineralize olmayan matriks, genişlemiş osteoid bağlantı yeri olarak görülür (>15 mikron) ve osteoid hacmi
%10’dan fazla artmıştır. Bu özellikler tanı için gereklidir. Osteomalazi’deki mineralizasyon bozukluğunun sebepleri
çeşitlidir( Tablo I).Bu iki özellik tanı için gereklidir. Örneğin, geniş osteoid bağlantı yeri, yüksek turnover’ı gösterir
ve hipertiroidi, Paget hastalığı, ve hiperparatiroidi’de görülür. Fakat onlarda mineral eklenme hızı yüksektir,
osteomalazi’de bu hız düşüktür.
Osteomalazi ve osteoporoz arasındaki fark; hikaye, fizik muayene,laboratuvar ve radyolojik bulguların yardımıyla
konur. Osteoporoz; postmenopozal,yaşlı kadınlarda ve kronik kortikosteroid tedavisindeki hastalarda görülür
ve plazmada Ca, P, alkalen fosfataz, D vit. metabolitleri ve PTH normaldir. Osteomalazide ise sebebe göre
aşağıdakilerden bir veya daha fazlası bulunur (Tablo I): hipofosfatemi, düşük D vit düzeyi, alkalen fosfataz artışı,
Hipokalsemi, ve sekonder hiperparatiroidi.
Biopsi ile kanıtlanmış bir retrospektif çalışmada, osteomalazide aşağıdaki bozukluklar bildirilmiştir:Alkalen fosfataz
yükselmesi (%94), plazma Ca, P düşüklüğü (%47), PTH yüksekliği(%41), radyolojik bulgular ( Looser
psödofraktürleri)(%18).
|431
Osteomalazi şüphelenilen hastada ; kemik filmleri, plazma Ca, P, alkalen fosfataz, BUN, kreatinin, elektrolitler
ve kalsidiol bakılabilir. Hipofosfatemi, ve/veya hipokalsemi, alkalen fosfataz yüksekliği ve düşük calcidiol seviyeleri
D vit eksikliği ve birçok osteomalazi olgularında görülen diagnostik bulgulardır. D vit eksikliği kesin değilse,
hastaya bir kür D vit desteği verildikten sonra patolojik bulgular devam ediyorsa, diğer osteomalazi sebepleri
araştırılır.
İdrarda fosfat kaybıyla giden hastalıklarda, 24 saatlik idrarda fosfat atılımını ölçmek gerekir. Günlük fosfat atılımı
100 mg’dan az, fraksiyonel fosfat atılımı %5’den az olmalıdır (%5-20).Fosfat kaybı, tip 2 proksimal renal tübüler
asidozda ( normal anyon gap metabolik asidoz) da olabilir.
VI. Tedavi
Tedavi; alttaki hastalığa yönelik olmalıdır. Eğer mümkünse, hipofosfatemi, hipokalsemi ve D vit. eksiklikleri
düzeltilmelidir. D vitamini, eklenmesi haftalar içinde kas gücü ve kemik hassasiyetinde dramatik düzelme yapar.
D vitamini damla: 50.000 Ü/gün( 8 damla: 1000Ü,10 damla:1200 Ü/gün 1500-2000Ü). Böbrek hastalığı yoksa:
yarı aktif vit D (alfa kalsidol:1 hidroksi vitamin D 0.25-1 microgram) 1 microgram/gün kullanılır.
Calcidiol: 25-hidroksi vitamin D (calcidiol, 25-OHD), (20-50 microgram kapsül) karaciğer hastalarında kullanılır.
Etki D vitamininden hızlıdır. Karaciğer hastalıklarında calcidiol sentezi bozuk olduğundan, calcidiol( 0.05-0.125
mg/gün)veya kalsitriol (kullanılan doz: 1 mcg/gün erişkinlerde) verilir.
Kalsitriol aktif D vitamini (1,25 dihidroksi vitamin D) 0,25-0,5 mikrogram/gün kullanılır. Kronik böbrek yetmezliğinde
kullanılır, hiperkalsemi riskine dikkat edilmelidir.
Verilen ilaçlarla plazma ve idrar Ca, ve kemik dansitesi takip edilmelidir. Osteomalazide iyileşirken idrar Ca atılımı
ve kemik dansitesi artar. Plazma Ca konsantrasyonu, hiperkalsemi riski yönünden takip edilmelidir.
Yetersiz alım durumunda başlangıç tedavisi 50.000 ünite ergokalsiferol (Vitamin D2) haftada bir veya iki kere
6-12 ay boyunca kemik iyileşene kadar verilir. Daha sonra 400 ünite/gün fizyolojik yerine koyma tedavisi verilir.
Yüksek dozlarda ergokalsiferol( 10.000-50.000 ünite/gün) gastrektomili veya malabsorbsiyonlu hastalara
gereklidir. Calcidiol(0.05-0.125 mg/gün) bu tür hastalarda,hızlı etki ve takibi kolay olduğundan daha faydalıdır.
Vitamin D’ye bağlı rickets tip I (Psödovit D eksikliği olan Rickets), tedavi edici dozlarda kalsitriol verilir. Herediter
hipofosfatemik rickets: fosfat ve calcitriol kombinasyonu verilir.
Böbrek yetmezliğinde oral ve intravenöz kalsitriol verilebilir.
Renal tübüler asidoza bağlı osteomalazide 5000-10000 Ü/gün D vitamini verilir. Asidoz, sodyum veya potasyum
sitratla düzeltilir.Kemik iyileştikten sonra suprafizyolojik dozlarda D vit( 800 Ü/gün’nün üstünde) gerekli değildir.
Multiple myelom, erişkinlerde en sık tip 2 renal tübüler asidoz sebebidir.
Bütün hastalar, en az 1000 mg/gün kalsiyum almalıdır, çünkü yetersiz alım, osteomalazi gelişimine yardım
eder. Kalsiyum ve D vitamini kombinasyonu, rickets’li çocuklarda radyografik tam iyileşmeyi sağlar. Malabsorbsiyonu
olanlarda daha yüksek (4 gr/gün’a kadar)kalsiyum gerekir.
Kalsiyum tedavisi alan hastalarda, plazma kalsiyum konsantrasyonu ve idrarda kalsiyum atılımı takip edilmelidir.
Hedef, bu iki parametrenin normale gelmesidir.Doz, hiperkalsiüri veya hiperkalsemiyi önleyecek şekilde
ayarlanmalıdır.
Kaynaklar
1.
Mentes CJ, Drezner MK,Mulder JE.Clinical manifestations and etiology of osteomalacia. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate,
Waltham, MA, 2010.
2.
Mentes CJ, Drezner MK,Mulder JE. Diagnosis and treatment of osteomalacia. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate, Waltham, MA,
2010.
3.
Bingham CT; Fitzpatrick LA. Noninvasive testing in the diagnosis of osteomalacia. Am J Med 1993;95(5):519-23.
Download