Hipertrofik Kardiyomiyopatiye Neden Olan Zincir

Tiirk Kardiyol Dem Arş 2002; 30: 30-35
Hipertrofik Kardiyomiyopatiye Neden Olan
~-Miyozin Ağır Zincir Genindeki Arg403Gln,
Arg453Cys, Arg719Trp ve Arg719Gln
Mutasyonlarının Saptanması
Prof. Dr. F. Sırrı ÇAM*, Prof. Dr. Orhan TERZİOGLU*, Uz. Dr. Abdi SAGCAN**,
P rof. Dr. İstemi NALBANTGİL***, Filiz ÖZERKAN***, Murat ÖZDAMAR****,
Mert ÖZBAKKALOGLU**>-"''"', Mer al KOZAN******
*Dokuz Ey/iii Ü. Ttp Fak. Ttbbi Biyoloji ve Genetik ABD, **Atakalp Kalp Hastaliklan Hastanesi,
***Ege Ü. Ttp Fak. Kardiyoloji ABD, ****Dokuz Ey/ii/ Ü. Ttp Fak. Kardiyo/oji ABD.
***>-'*SSK Tepecik Hast. Kardiyoloji Bölümii, ******SSK Tepecik Çocuk Hastan esi, izmir
ÖZET
Hiper/rojik Kardiyomiyopati (HKM ), genellikle ailesel
olan primer bir kalp hastalt,~l(/ir. Genel popii/asyondaki
prevalanst %0.2'dir. HKM, hipertansiyon veya kapak lıas­
tahğt gibi hipertrofi yapabilecek başka nedenlerin bulunmadt,~l, genellikle sol ventrikiilde ve interventrikiiler septumda yerleşen asimen·ik bir hipertrofiyle karaklerize otozama/ daminalll bir lıastahknr. {3-miyozin a,qu· zinciri, troponin T, troponin 1, a-!ropomiyozin, esansiye/ ve regii/atör hafif zincirler, kareliyak miyozin bağlaytel protein C,
aktin ve titin gibi sarkonıerik proteinleri kod/ayan genlerdeki mu/asyon/ar HKM'ye neden olurlar. Hasta/tk kardiyak yapıda ve klinik bulgularda de,~işikliklerle beliren çok
çeşitli klinik görünüm/ere sahiptir. En a,~ lr bulgusu, ani
kalp öliimüdiir. Bu çaltşnıamn amact, kölii prognoz ve
yüksek ani kalp öliimii insidansı gösteren {}miyozin ağtr
zincir genincieki Arg403Gin, Arg453Cys, Arg719Trp ve
Arg719G/n nı11tasyonlam11 saptamaktir. Çahşnıaya klinik
ve ekokardiyografik verileriyle J-/KM tamst konulmuş /8
olgu a/mdt (9 erkek, 9 kadın, ort. yaş :39). Hastalardan
alınalı kanlardan feno/-kloroform ekstraksiyonu ve etanot
çöktiirme yömemiyle DNA 'lar elde edildi. Mlltasyonlamı
belirlenmesinde, PCR ve ktsltlaytcl enzim kesimi + mini
horizo111al agaroz e/ektrofore: !eknik/eri kul/am/dJ. Çalış­
mada uluslararası literatiirde en sık gözlenen mu/asyonlar öncelikli olarak tarandı ve diinyada kabul edilen nıo­
/ekii/er genetik yöntenı/er uygulandi. İncelenen / 8 hastada Arg403G/n, Arg453Cys, Arg719Trp ve Arg719Gin mu/asyon/an mn olnıadı,~t saptandi. Daha fazla sayıda hasta
ve daha geniş imkan/(//·/a HKM'den sorumlu olan nıwas­
yonlann belirlenerek bir ülke veri tabanı oluştum/masıy­
la, preklinik tanı ve ani kalp öliimii için risk tayini yapıla­
bileceği sonucuna u/aşı/dJ. Tiirk Kardiyol Dem Arş 2002;
30:30-35
Anahtar kelime/er: Hipertroj/k
zin ağır zinciri, mutasyon
kardiyonıiyopati ,
{3-miyo-
Alındığı tarih: 9 Temmuz 2001, revizyon 20 Kasını 2001
..
Yazışına adresi: Prof. Dr. Orhan Terzioğlu, Dokuz Eylül Universiıesi, Tıp Fakülıesi, Tıbbi Biyoloji ve Genetik ABD, 35340
İnciralıı -İzmir
Tl f. : (0232) 259 59 59/4602 Faks: (0232) 259 OS 41
E-posıa : ı[email protected]
30
Hipertrafik kardiyomi yopati (HKM), en s ı k görülen
kalırı msal kardiyovasküler hastalıklardan bi ri dir.
Klinik, morfo lojik ve genetik açıdan heterojenile
gösteren HKM'nin en belirgin özelliğ i sol ventrikül
hipertrofisidi r. Hipertrofi, genellikle asimetrik ve interventriküler septum (İVS) yerleş imlidir. Ancak,
kesin tan ı için sol ventrikü l hipertrofisine yo l açabilecek başka bir patoloji (hipertansiyon, kapak hastalığı, koroner kalp hastal ığı, aort koarktasyonu, konjenital kalp hastalığı) bulunmamalıdır ( Il.
HKM, %55 ailesel (Familya! Hipertrafik Kardiyomiyopati-FHK) fornıda olup, otozomal dominanı kalırım gösterir. Bunun dışındaki olgular sporadik olarak belirlenmektedir (2). Hast al ığın klinik görünümü,
asemptoına t ik durumdan, ş id detli kalp yetersiz li ği,
hatta ani kalp ölümüne kadar uzanan geniş bir spektrum çizer (3). Özellikle sporcularda olmak üzere 35
yaşın a l tındaki gençlerde gö rülen ani kalp ölümünün
en sık nedenidir (4). HKM'deki başlıca patoloji k bulgu, sarkomer yapısında bozulma ve miyozi t hipertrofisidir (5-7).
Hastalığın farklı
ğı
%0 .2'dir
toplumlarda ortalama görülme sıklı­
Mole'küler genetik tekniklerle
(4,8).
saptanan 9 gen, ~-nıiyozin ağır
zinciri-[~-MAZ], troponin T, troponin I, cx-troponıi­
yozin, regülatör ve esansiyel hafif zincirler, nıiyozin
bağlayan protein C, aktin vetitin kalp kasının sarkomerinde bulunan farkl ı komponentleri kodlar (9) . Bu
genlerden biri olan ~-MAZ gen incieki mutasyonlara
bağlı deği ş iklikler, FHK'nin %35'inden sorumludur
HKM'ye yol
açtığı
(10),
~-MAZ
genincieki değişik mutasyonlara sah ip bireylerde hasta l ığın klinik görünümü ve ş iddeti farklı ol-
F. S. Çam l'e ark.: HKM'ye Neden Olan {3-Miyo:in A,~1r Zincir Geninde'ki Arg403Gin, Arg453Cys, Arg719Trp ı•e Arg7!9Gin Murasy01ilan
maktadır.
Arg403Gin, Arg453Cys, Arg719Trp ve
Arg719Gin muta syo nlarına sahip bireylerde kötü
prognoz, yüksek penetrans, yüksek ani kalp ölümü
insidans ı ve ş iddetli sol venırikü l hipertrofisi gözlenir. Glu930Lys ile Arg249Gin mutasyonları ise ani
kalp ölümü insidansı yönünden orta derecede bir risk
taş ı rken, Le u908Yal, Gly256Giu, Vai606Met,
Phe503Cys ve Arg723Cys mutasyonları be nign bir
prognoza sahiptirler (2, 11- 13).
Çalı şmamızda, has talığın
mole küler temelini belirle-
mek üzere 18 HKM hastasında, (3-MAZ genincieki
Arg403G in , Arg453Cys, Arg719Trp ve Arg719Gin
mutasyonları incele ndi.
MA TERYEL ve METOD
Çalışınaya alınan
hastalar anamnez, fizik muayene, EKG,
iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografik yönden incelendi.
HKM tanı sı; iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografiele
sol ventrikül duvar kalın lı ğının 13 mm veya daha
bUyük bulunmas ı , hipertrofi yapabi lecek başka bir nedenin bulunmaması , gösterdikleri semptomlar (özelli kle ailede ani ölüın i e rin olmas ı ) ve EKG anomalileri kriterlerine
göre yapı l d ı 0 4 >. Çalışman ın kapsamı açıklanıp onaylan
alınan hastaların venöz kanları KıEDTA'I ı tüplere toplandı. Periferik kan lökositlerindcn, Proteinaz K-fenol -kl oroforın ekstraksiyo n yöntem i kullanılarak DNA elde edild i
ı ısı. !l-MAZ geninde bulunan ve literallire göre en s ı k gözlenen A rg403G in , Arg453Cys, A rg7 I 9Trp ve Arg7 19Gin
m ut asyon l ann ın yer aldığı ekzon 13, 14 ve ekzon 19'un
PCR ile ampl ifika syonu için aşağ ı daki primerler kullanıldı
(ı6) ,
E kzon 13 (A r g403G ln): (Fragman b ü yüklüğü: 267 baz
çifti)
Primer Forward: 5' TTA CAG GCA TGA ACC ACA
CACC3'
Primer Reverse: 5' GTG AAC TTG AAA ACT CTC ATC
CC3'
Ekzon 14 (Arg453Cys): (Fragına n bliyliklliğü : 287 baz
çifti)
Primer Forward: 5' CAC TCT TCC CAA CCC TG 3'
Primer Reverse: 5' GGT CCA CAG CTG GCT CTA AG
3'
E kzon 19 (Ar g719Trp,A r g719G in): (Fragman büy üklüğü: 200 baz çifti)
Primer Forward : 5' CTC ACA GAC TCC TCC T AC TTC
CTT C 3'
Pri mer Reverse: 5' GCC TGG CTC CCC CTG TTC TAT
GAG C3'
PCR reaks iyonunda, toplam hacim 25pl olacak şe kilde ;
IOmM Tris HCl (pH 8.3), 50mM KCl , 1.5mM MgClı.
200ı.ıM dNTP, 0.2)JM he rbir primerde n, 1.25 U Taq DNA
polimeraz ve Iı.ıl kal ı p DNA ku ll anıldı. PCR sıcak lık profi li; İlk denatlirasyo n 95°C'dc 5 dk. , sonra 30 çev rim o lacak şekilde, 95°C'de 45 sn dc natürasyon, 65°C'de 45 sn
anncaling ve 72°C'de 45 sn uzama'dan o lu ş maktayd ı.
PCR ürünü saptanmış örnek lerde; Arg403Gln muta syo ııu
için Dde I (17>, Arg453Cys mutasyonu için Nla III <IX>.
Arg719Trp ve Arg7 19Glıı mu tasyon l arı için de M sp I < .ı ı
kısıtlayıcı enzimleri (RE) kulla nıl arak, kı s ı tlayıcı enzi m
kesimi parça uzunluğu p o l iınoi-t'izıni (RFLP) yapıldı. RE
kesim yöntemi uygulanan PCR ürünleri, 0 .5 X TBE tampon içerisinde 0.5 pg/ın i eıidiuın bromid içeren %2'lik agarozda 10 V/cm olacak şekilde marker DNA ile birlikte 30
dk. y ürütülmen in ardıııdan Eagle Eye II cihazında değer­
lendirildi.
BULGULAR
İki hastanın a ile öyküsünde an i ka lp ölümü kuşkusu
mevcuttu. Has talarda e n s ı k gözlenen sem ptoml ar,
çarpıntı ve efor dis pnes iydi. Sadece 1 hastada atri yal
fibrilasyon mevcuttu. Hasta ları n tamam ı nda, eka kard iyegrafik olarak sol ventrikül hipertro fisi mevcutke n, ancak %61 'inde anormal EKG bul guları saptand ı. Ortalama İ VS kalınlığı 21.6 mm ( 16 mm-25 mm)
olarak bulundu. Hastaları n %40' ında sis tolik öne hareket (SAM), %35'de LV çıkış yolu obstrüksiyon u
gözlendi. Tüm veriler Tab lo 1'de görülmektedir.
PCR
reaksiyonla rı so n rasında
Arg403Gin mutasyo-
nunu iç ine alan (3-MHC'nin 13 . ekzonunda 267 baz
çiftlik, Arg453Cys mutasyonunu içine alan 14.ekzonunda 287 baz çiftlik, A rg7 19Trp ve A rg7!9Gin
Tablo 1. Hast aların klinik özellikleri
Say ı
Özellikler
(Toplam: 18)
Erkek 1 Kad ın
Yaş
9/ 9
(ort)
39
Semptomlar
15 (%83)
Dispne
4 (%22)
Göğüs A ğrı s ı
3 (% 16)
Ça rpınt ı
5 (%28)
Senkop
ı
(%5)
Siyanoz
ı
(%5)
Semptomu Olmayan
At r iyal Fibrilasyon
Oskültasyon
Bu l gula rı (+)
Anormal EKG
4 (%22)
ı
(%5)
9 (%50)
l l (%61 )
Aile Öyküsü
2(% 11)
SAM(+)
7 (%40)
LV Obstrüksiyon u
6 (%35)
İVS ka lınlığı (Ort./mın )
2 1.6mm
SAM: Sisw/ik öne hareket. LV: Solw!lllrikiil. İVS: imerl'el/trikiiler sept11111.
31
Türk Kordiyat Dem Arş 2002 : 30: 30-35
mutasyonlarını
içine alan 200 baz ç iftl ik amplifikasyon ürünleri elde edildi.
KISITLAYICI ENZİM KESİMİ PARÇA
UZUNLUGU POLİMORFİZMİ
Arg403 Gln mutasyonu için incelenen 13. ekzonun
267 baz çiftlik amplif ikasyon ürünlerini Dde I il e
muameleye tabi tuttuğumuzda, vakaların hepsi nde
161 ve 106 baz çifti büyüklüğünde iki bant e lde
edildi (Şekil 1). Bu bölgede mutasyon varlı ğında
G L~A
baz değişimi son ucu CGG baz dizisinin CAG
baz dizisine dönüşüp yen i bir Dde I kes im bölgesi
oluşması nedeniy le, Dde ı kesimi uygu l adığımızcia
129, 106 ve 32 baz çifti büyüklüğünde 3 bant meydana geldiğinden, incelenen vaka larda A rg403Gl n
nıutasyonunun o l madığ ı son ucuna varı l dı.
Arg453Cys nıutasyonu için incelenen 14. ekzo nu n
287 baz çifti büyüklüğündeki anıp li fi kasyo n ürünleri, N la lll ile incelendiğinde hiçbir kesim ürünü
saptanmadığı ve 287 baz ç ift i büyük l üğünde k i tek
bir bandın kesilmediği gözlend i (Şek il 2) . B u bölgede nıutas yo n varlığında, C 1 ~T baz değiş i mi
sonucu CGC baz dizisin in TGC baz dizisine dönü şüp yeni bir Nla III kesim bölges i o lu şması nedeniyle bu enzinı l e yap ıl a n incelemede 153 ve I 34 baz
çifti büyük lü ğünde 2 bant meydana geleceğ i nden,
vakaların hi çbirinde Arg435Cys mutasyonu olmad ı ­
ğı bulundu.
Arg7 19Trp ve Arg7 I 9Gin mu tasyonları içi n incelenen 19. ekzonun 200 baz çift li k amplifikasyon ürünlerini Msp I ile muanıeleye tabi tuttuğumuzcia vakaların hepsinde 143 ve 57 baz çif ti büyüklüğünde 2 bant e lde ed il di ( Şe k il 3). Bu
bölgede mu tasyon varlığ ınd a; Arg7 I 9Trp
için, C 1 ~T baz değişimi sonucu CGG baz d iz isini n T GG baz dizisine; A rg719G in nıutasyonu iç in ise,
nıutasyonu
G 2 ~A
353
267
242
190
147
110
161
106
m
10
6
Şekil
1. Ekzon 13'üıı 267 bç büyüklü ğ ündeki aıııplifikasyon ürününün Dde I enzimi
ile kesim i sonucu. (m:marker, Jane 1: nonnal birey standa rı DNA'sı, tane 2-10: normal olduğu sapıanan bireyler. Dde I kesimi nonnal bireyde: 161 ve 106, mu tasyon taş ı yanda 129,106 ve 32 bantlarını vermektedir.)
353
242
baz değişimi sonucu CGG baz d izisinin CAG baz dizisine dö n üşüp var
olan Msp ı kesim bölges inin kay bolm as ı
nedeniyle, Ms p I kesimi uygul a n elığında
kesim olmaksızın 200 baz ç ift i büyüklüğündeki tek bant elele edilecektir. Çalışı­
lan hastaları n hepsinde de 2 bant gözlendiğinden, h içbir vakada mutasyon olmadığı sap t andı. Mutasyonun bulunma s ı halinde, DNA dizi analizi yap ıl a ra k han gi
amino as it değ i şimine yol aç tığı be lfrlenecekti. Mutasyon olmaması nedeniyl e
DNA dizi analizi ya pılm amıştı r.
İncelenen hastalar il e Dr. K. Schwartz ve Dr. R.J.
Trent'den sağlanan nıutasyon taşıyan örnekleri karşı­
laştırarak yapt ığım ız kontrol deneylerinde, kul l anı­
lan primer ve kısıtlayıcı enz imierin çalışt ığı kanıt­
lanmı ş oldu (Şeki l 4, 5, 6).
287
TARTIŞMA
Şekil 2. Ekzoıı 14'ün 287 bç büyüklüğündeki amplifikasyon ürününün Nla lll enzimi ile kesimi sonucu . (m :marker, !ane 1: normal birey standarı DNA' s ı , tane 2-10: nonnal olduğ u saptanan bireyler.Nla lll kesimi ile nonnal bireyde kesim olmamakta, ınu­
ıasyon taşıyanda 153 ve 134 bantlarını vermektedir.)
32
HKM tanısında en hass as ve s pesifik klini k tan ı metodu ekokardiyograficl ir. Ekokardiyografi k olarak tanı, hipe rtrofi yapabilecek başka bir nedenin olmadığı
bir durumda kareliyak hipertrofin in saptanmasıyla
konur. Ancak hipertrofi genellikle puberteye kadar
F. S. Çam ı•e ark.: HKM'ye Neden Olan {3-Miyo:in A,~tr Zincir Genittdeki Arg403Gln. Arg453Cys. Arg719TtJ> ı•e Arg719Gin Mutasyonlan
h asta l a rı nda
ani kalp ö lümü iç in bir genetik
belirlenmesin in önemi büyüktür.
HKM hastala rında gözlenen klinik bu lgu ların bi r çoğu, ani kalp ölümü gibi ciddi kom pli kasyon l arın ta nı sında yardımcı olmaz. Ani
ka lp ölümü riski; sol ventrikül hipertrofisi
şiddet i ve dağ ılımından bağımsızdır. Genetik
bu lgu larla, HKM'deki fark lı mutasyon l arın
bu riskl e korele olduğu ve kli nik beli rtiler ortaya ç ıkmada n h asta lık beklentis i belirleni r
(20).
ma rker' ın
242
1~
147
110
143
57
8
m
9
10
Ş e kil 3. Ekzon J9'un 200 bç büyüklüğündeki aıııplifika;yon ürününün Msp 1 enzimi ile kesimi sonucu. ( ın: marker, Jane 1: nonnal birey standarı D NA's ı , !ane 210: normal ol d uğ u sa pıanan bi reyler. Msp 1 kesimi ile normal bireyde 143 ve 57
bant ları o l uşmak ta, m uıasyon taş ıy a nd a ise kesim bölgesi kaybo ld uğunda n kesim
o lm amaktadır. )
Mari an ve arkadaş l a rı nın tesbit ett i ği
Arg403Gln mu tasyonu taşıyan iki ai leele 20
hasta bireyden 11 tanes i bu ımı tasyana sahip
olup; 9 tanesinde an i kalp ölümü gözlenmiş­
tir. Aynı çalı ş mad a, ani kalp ölümü ortalama
yaşı 33 olarak b elirlenmi şt ir (2 1 ) . Watkins ve
a rk a d aş l a rı da, Arg403G ln mu tasyonlu iki
ailede, etki t enm iş 44 kişiden 2 1'inde mu tasyonu poziti f buldular. B unların 9'u ortalama
33± 1S yaş ı nda ani kal p ölümü nedeniyle yaşaml arı n ı y itirmiştir (22). An i ka lp ölümünün
s ık rastl an d ı ğ ı eliğer ~ - MHC
353
267
242
100
147
161
129
HE
110
m
7
10
K
11
13
Arg403Gin m u ıasyon u (ekzon 13) için kontrol deneyi.
!ane 7,10,11 ve 13: nonnal o l duğu sapıanan bireyler; K : mu ı asyon taşıyan standarı heıe rozi got birey. Burada norıııal bireyde olan 161 bç büyü kl üğ ü n­
deki ba ndın yıkını ürünü olan 129 ve 32 bant ları oluşmakta ancak 32 görülmemekıed ir, he terozi goı o l ması dolayısı yla eliğer kroınozomclaki 161 de görülmektedir.)
Şeki l 4.
(nı:ınarker;
meydana gelmez. Pene t ra n s ın d üş ük oldu ğ u durum larda hipertrofinin gözlenmesi, d o lay ı s ıy la ta nı konulm ası orta y aşiara kadar mü mkün olmaz. Genetik
düzeyde mutasyonun sapta nması , hastalığın t anı sını
kes inleştirir. Düşük penetran s lı mutasyon taş ı yan aiJelerde, birçok birey gene ti pik o larak erkilenmesine
rağ men ekokardiyografiele sapıan a bil en bir hastalık
göstermeyeceklerdir (19) . HKM'den sorumlu olan
mutasyonl arın belirle nınes i aseınpt omatik hastalardaki mutasyon ları saptamak iç in rutin tarama yapmaya ve prekl inik tanı ya imkan sağ layacaktır. HKM
mutasyonu da
Arg7 19Gln mutasyonuel ur. A l ımış bir kişil i k
4 aileele yap ıl a n bir ça lı şmada, bu ımıtasyo n
yüksek an i kalp ölümü ins i dans ı ile ilişk il i
b ul u n muşt u r. Olg u ların 35 tanes i bu muıas­
yonu taş ı yorke n , b u n ları n 22 tanesi ortalama
38 yaşında ani kalp ölümü nedeniyle yaşam­
larını y itirmi ş le rdir (12). B aşka bir mal ign
mu tasyon olan Arg453Cys m u ıasyonu 13 etk il e nmi ş bireye sahip bir ailen in 9 fe rd inde
göz l en mi şt ir. Bun l a rı n da 6 tanesi ortalama
30± 12 yaş ında ani kalp ö lümü nedeniyle
kaybed ilıni şl erdir (22)_
Biz bu ça lı ş ın ada HKM hasta l a rı n da , ~ ­
MHC genincieki 4 malign ınutasyonu DNA teknolojisi kullanarak araştırn1ay ı ve sonuçı a da, ülkem izele
sadece Arg403Gln mutasyon unun (23) çal ı şı ld ı ğı göz
ön üne a lın a rak, bu mutasyon l a rı n dağ ıl ıını h akkında
bilimsel veri elde edilmes i ve klinik açıdan normal
olarak görünen ancak ani ö lüm risk i taşıyan bireylere korunma ol anağ ı sağ-larrı ayı amaçladık. i ncelediğimiz hastalarda, ~- MAZ genincle~araştırı l an 4 malign ın utasyonun bu lunm adığını saptad ı k. HKM'de
bulunan genetik heterojenile ve bu heterojenilenin
hastalık genleri ncieki çeşitl i li kten de öte, sadece o ai-
33
Tiirk Kareliyol Dem Arş 2002:30:30-35
ke düzeyinde veri tabanı oluşt uru lması ve
ileri yaşlarda HKM'ye bağlı ani ölümleri önleme düşünü lm e k tedir.
TEŞEKKÜR
287
353
242
153
1~
147
Projeye finansman desteği sağlayan Doku: Ey/ii/
Üniversitesi Rektörli(~ii Araşttrma Fon Saymanlt.~t ve çaltşmannı yiiriitiilmesi Stras111da her tiirlii
laboratuar imkanlantil ku/lanmamt:a i:itl veren
Doku: Ey/ii/ Üniversilesi. Ttp Fakiillesi, Ti/J!Ji
Biyoloji ve Genelik ABD'na şiikranlanmt:t sunan:.
KAYNAKLAR
7
m
Şe ki l
ı
o
K
11
13
S. Arg453Cys ımııasyonu (ek zon 14) için kontrol deneyi.
(ııı: ııı arke r: Jane 7.1 O, 1 1 ve 13: nonnal olduğu sapıanan bireyler; K: ımıtasyon taş ı y an sta ndarı lıeteroz i goı birey. burada ımıtasyon varlığında o l uşan 153 ve 134
banıl:ırı
agarozda üst üste gelmekte ve tek bant gibi görü nmektedir, lı eterozi goı
normal 2R7'lik banııa izlcnıııek tedir.)
olduğun dan diğer kroıııozoıııdaki
1. Richardson P, McKenna WJ, Bristow M el
al: Report of ıhe 1995 World Health Organization/ l nıernaıio n a l Socieıy and Federation of Cardiology Task Force on the De l'initi on anel Classif'i eaıi on of Carclioıııyopaılıies . C irculation 1996:
93: 84 1-2
2. Ma ria n AJ and Roberts R: Recenı aclvances
of hypcrı rophic carclioııı yopaılı y.
Circulaıion 1995; 92: 1336-47
in
ıhe ıııolccula r geneı i cs
3. A bchec A a nd Marian AJ:
P rog n osıic
significancc of
!3-myosin heavy chai n muıaıion s is reflcctive of ı he hypcrı­
rophic exprcss i v iıy in paıi ent s w iıh lıy pe rıro p hi c carclioııı ­
yopa t lıy. J lnvcsıi g Med 1997; 45 : 19 1-6
4. Ma r on BJ: Hy pe rırophi c
1997; 350: 127-33
200
143
Ca rd i yoınyopaıh y. Lıııc et
S. R edwood CS, Moolman-Sm ook J C, Watkins H: Prope rı i es of muıanı con ı racı i le proıe in s that cause hypc rıro p­
lı ic carcliomyo pa t lı y . Carclio vascu lar Research 1999; 44:
20-36
6. Vamava AM, Elliott PM, McKenna WJ, Davies MJ:
m
7
10
K
11
13
Şeki l
6. Arg7 19Gin ve Arg7 1<JTrp ıııutasyon l arı (d.LOn 19) içir.
kontrol deneyi.
(m:ıııarker; Jane 7,10,1 1 ve 13: nonnal ol duğu saptan an bireyler;
K: nı u ıasyon taşıy an standarı heıerozigoı birey.)
Hypen rophic ca rd i onıyopaı h y: ılı e interrelation of cl isarray, fibrosis anel sımı li vessel disease. H ea rı 2000; 84: 47682
Rob c ı-ts WC: Myocarcliyal elisarray at j un cıion o f vcnı r ieu l ar sepıuın and le fı and righı
ve nı ricu l a r free wall s in HCM. Am J Carcliol 1992; 70:
1333-40
7. Kuribayashi Ta nd
!eye özgü çok fa rk lı m uta syo nl a rın va r lı ğ ı nedeniyle,
elde edilen bu sonucun o l ası bir durum o l duğu ortadad ı r. Hastalara daha ileri inceleme yöntemleri ku llanarak, HKM'ye neden o l du ğ u belirlenm i ş bütün
gen bölgelerinin araşt ırıl mas ı y l a yeni mutasyonlar
saptanabilir.
8.
Sonuç olarak, ağ ır k lin i,k~11gu veren HKM'ye yol
açan ~-MAZ gooincleki Arg403G ln, Arg453Cys,
Arg7 19Tr.p ve Arg7 19G ln mutasyon larını n incelenmesi uluslar a ras ı kriteriere uygun olarak gerçekleş­
tiri ldi. Bir sonraki aşa m ada, k at ı lı nı gen i ş l et iterek ül-
10. Y u ll, French JA, Carr ier L et a l: Molecular pathology o f fa mi lial lı y pertrop hi c carcli omyopathy causecl by
mut aıions in ı lı e carcliac m yBP-C gene. 1 Med Genet 1998;
35(3): 205-1
34
Maı-on BJ, Gaı-di n JM , F lack JM, G idding SS, Kurosaki TT, Bild DE: Prevalence of hypenrophic carclio myopathy ina general population of young acl ulı s. Circulation 1995; 92: 785-9
9- Seidman J G a nd Seidman C: T he Genetic Basis for
Cardi omyopaıhy: from Mutation ld cnı i fi caı ion ıo Meclıa­
nistic Paradigms. Cell 2001 ; 104: 557-67
o
11. Maria n AJ, Mares A, K elly DP et a l: Sudelen carcliac deaıh in hypertrophic carcl i oıııyopaıhy; variabilithy in
F. S. Çam ve ark.: HKM'ye
Necle1ı
Olan fJ-Miyozin
A ,~1r
Zincir
Geni1ıdeki
phenotypic express ion of 13-myos in heavy chain ınutations .
E Heart J 1995; 16: 368-76
12. Anan R , Greve G,
Thieı·felder
L et al: Prognostic
implications of novel 13-cardiac myosin heavy c hain gene
that cause fam ilial hypertrophic cardioınyopathy .
J Clin lnvest 1994; 93: 280-5
ımıtati an
13. Marian AJ and Roberts R: Molecular genetics of
hypertroph ic card iomyopathy An n Rev Med 1995; 46:
2 13-22
14. Mc Kenna WJ, Spirito P, Desnos M, Dubourg O,
Komajda M: Experience from elinical geneıics in hypcrtrophic cardioııı yopathy : proposal for new d iagnostic criteria in adu lt menılıers of affected faın ili es. Heart 1997; 77:
130-2
15. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T ( 1989). Malecular Cloning: A Laboratory ManuaJ.2ııd ed ition. Vol.3.
Cold Spring Harbor Lab. Press, New York. P: 9.14 -9.23
16. Jaenicke T, Dieelerich KW, Haas W, Schleich J ,
Lichter P, Vosberg HP : The conıp l ete sequence of the
human heavy chain gene and a conıparativc analysis of its
product. Genomics 1990; 8: l 94-206
17. Epstein ND, Cohn GM, Cyran F, F ananapazir L:
Di fferences in elinical ex pression of hypertrophic cardiomyopathy asociated w ith two distinct mut~tions in the
13-myosin heavy chain gene . Ci rcu lation 1992; 86: 345-52
Arg403G/n, Arg453Cys , Arg719Trp
ı•e A rg7 1 9Gilı M ıuasvrl/1/an
18. Ko YL, Chen JJ, Tang TK et al: Malignant
hypertrophic car diomyopa hy
faıııili al
in a fa m ily w ith a
453Arg-?Cys mutation in the 13-myosin heavy chain gene:
coex.istence of sudden death and enel-stag e lıearı fail ure.
Hum Gene! 1996;97:585-90
19. Marian AJ, Yu QT, Mares A, Hill R, Roberts R,
Perry man MB: Deıection of a new mutation in the 13 myosin heavy chain gene in a in div idua l w i ı lı HC M. J
Clin ln vesı 1992; 90:2 156-65
20. Watkins H: Genotypc: Pheno type correlati ons in
hypertroph ic cardiomyopaıh y E uropean Heart Journal
1998; 19 : 10-12
21. Marian AJ: Sudden card iac death in patients w ith
hypertrophic card iomyopathy: from bench to bedside w iıh
an emphsis on genetic markers . Clin Cardiol 1995; 18:
189-98
22. Watkins H, Rosenzweig A, Hwa ng DS et al: Charactcristic and prognostic im pl i caı ion s o f m yos in misssense ınutations in famil ia1 hypertrophic cardio myopathy . N
En gl J Med 1992; 326: 1 108-114
23. Küçükateş E, Ersa nlı M, Gültekin N ve a ı·k: T he
Arg403Gln missense point nıutation o f 13-myos in lı eavy
clıain in lıyperıroplıic card i onıy opat lı y fami lies ina eliverse
Turkish popu lation and its relatio n with sudden card iac cleath. E Heart J 1997; 18 : Abstract Supp1 1 229
35