siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuklarda demir eksikliği ve
advertisement
T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI SİYANOTİK DOĞUŞTAN KALP HASTALIKLI ÇOCUKLARDA DEMİR EKSİKLİĞİ VE TEDAVİSİNİN VİSKOZİTE ÜZERİNDE ETKİLERİ YAN DAL UZMANLIK TEZİ Uzm. Dr. SEMİHA TERLEMEZ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. FATMA SEDEF TUNAOĞLU ANKARA 2013 T.C. GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI SİYANOTİK DOĞUŞTAN KALP HASTALIKLI ÇOCUKLARDA DEMİR EKSİKLİĞİ VE TEDAVİSİNİN VİSKOZİTE ÜZERİNDE ETKİLERİ YAN DAL UZMANLIK TEZİ Uzm. Dr. SEMİHA TERLEMEZ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. FATMA SEDEF TUNAOĞLU ANKARA 2013 İÇİNDEKİLER Sayfa No: İÇİNDEKİLER ......................................................................................................... i KISALTMALAR ................................................................................................... iii TABLOLAR DİZİNİ ............................................................................................. iv ŞEKİLLER DİZİNLERİ ......................................................................................... v 1. GİRİŞ................................................................................................................... 1 2. GENEL BİLGİLER ............................................................................................. 3 2.1. Doğuştan Kalp Hastalıkları ........................................................................ 3 2.1.1. Tanım ve Epidemiyoloji .................................................................. 3 2.1.2. Etiyoloji ........................................................................................... 3 2.1.3. Doğuştan Kalp Hastalıklarının Sınıflandırılması ............................ 4 2.2. Siyanotik Doğuştan Kalp Hastalıkları ........................................................ 5 2.3. Siyanotik Doğuştan Kalp Hastalıklarında Hematolojik Sorunlar .............. 6 2.3.1. Sekonder Eritrositoz ........................................................................ 6 2.3.2. Hiperviskozite.................................................................................. 6 2.3.2.1. Viskozite ........................................................................... 7 2.3.2.2. Kan viskozitesini etkileyen nedenler ................................ 8 2.3.2.3. Siyanotik hastalarda viskozite........................................... 9 2.3.3. Hemostaz Bozuklukları ................................................................. 11 2.3.3.1. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında fibrin oluşumu ........................................................................... 11 2.3.3.2. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında trombosit fonksiyonları ................................................................... 12 2.3.3.3. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında tromboz ............... 13 2.3.4. Demir Eksikliği.............................................................................. 14 2.4. Demir Eksikliği Anemisi .......................................................................... 15 2.4.1. Demir Fizyolojisi ........................................................................... 15 2.4.2. Demir Eksikliği Anemisinin Nedenleri ......................................... 18 2.4.3. Tanı ................................................................................................ 18 2.4.3.1. Belirti ve Bulgular .......................................................... 18 i 2.4.3.2. Laboratuvar ..................................................................... 19 2.4.4. Tedavi ............................................................................................ 21 2.4.5. Siyanotik Doğuştan Kalp Hastalıklarında Demir Eksikliği Anemisi .......................................................................................... 22 2.3.6. Demir Eksikliği Anemisi ve Viskozite .......................................... 23 3. GEREÇ ve YÖNTEM ....................................................................................... 25 3.1. Olgu Seçimi .............................................................................................. 25 3.2. Çalışma Şekli............................................................................................ 25 3.3. Çalışma Planı............................................................................................ 25 3.4. Yöntem ..................................................................................................... 28 3.5. Etik Kurul Onayı ...................................................................................... 29 3.6. İstatistiksel Değerlendirme ....................................................................... 29 4. BULGULAR ..................................................................................................... 31 4.1. Demografik Özellikler .............................................................................. 31 4.2. Hastaların Tanı Dağılımları ...................................................................... 31 4.3. Hiperviskozite Semptomları ..................................................................... 32 4.4. Laboratuvar Sonuçları .............................................................................. 33 4.5. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonu Olan Hastaların Değerlendirilmesi ..................................................................................... 41 5. TARTIŞMA....................................................................................................... 45 5.1. Demografik Veriler .................................................................................. 45 5.2. Klinik Bulgular ......................................................................................... 46 5.3. Demir Eksikliğinin Değerlendirilmesi ..................................................... 48 5.4. Demir Tedavisinin Viskozite Üzerine Etkileri ......................................... 50 5.5. Pulmoner Hipertansiyon - Viskozite İlişkisi ............................................ 53 6. SONUÇLAR ..................................................................................................... 55 7. KAYNAKLAR .................................................................................................. 57 8. ÖZET ................................................................................................................. 67 9. SUMMARY ...................................................................................................... 69 ii KISALTMALAR Hb : Hemoglobin Hct : Hematokrit MCV : Mean corpuscular volume (ortalama eritrosit hacmi) MCH : Mean corpuscular hemoglobin (ortalama eritrosit hemoglobini) MCHC : Mean corpuscular hemoglobin concentration (ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu) DBK : Demir bağlama kapasitesi TS : Transferrin saturasyonu sTfR : Solubl transferrin reseptörü PAH : Pulmoner arteriyel hipertansiyon IL1 : İnterlökin-1 IL4 : İnterlökin-4 IL6 : İnterlökin-6 IL13 : İnterlökin-13 TNFa : Tümör nekrozis faktör alfa iii TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No: Tablo 1. Konjenital Kalp Hastalıklarının Sınıflandırılması ............................... 4 Tablo 2. Demir Eksikliği Anemisinde Kullanılacak Biyokimyasal Testler................................................................................................. 21 Tablo 3. Hastaların Demografik ve Klinik Özellikleri ..................................... 31 Tablo 4. Hastaların Tanı Dağılımları ............................................................... 32 Tablo 5. Hastalarda Hiperviskozite Semptomlarının Görülme Sıklığı ................................................................................................. 33 Tablo 6. Hastaların başlangıç laboratuvar verileri ........................................... 34 Tablo 7. Demir eksikliği olan ve olmayan grup arasında hiperviskozite semptomlarının karşılaştırılması ................................ 35 Tablo 8. Demir eksikliği olan ve olmayan iki gurubun demografik veriler ve laboratuvar verileri açısından karşılaştırılması .................. 37 Tablo 9. Demir tedavisinin viskozite ve diğer hematolojik parametreler üzerine etkisinin değerlendirilmesi ............................... 40 Tablo 10. Demir tedavisi uygulanmayan grupta kontrol hematolojik değerlerin karşılaştırılması ................................................................. 41 Tablo 11. Pulmoner hipertansiyonu olan ve olmayan hastaların viskozite ve diğer hematolojik parametrelerinin karşılaştırılması .................................................................................. 43 Tablo 12. PAH olan 17 hastanın başlangıç ve 3 aylık demir tedavisinden sonra laboratuvar verilerinin karşılaştırılması .............. 44 iv ŞEKİLLER DİZİNLERİ Sayfa No: Şekil 1. Viskozite semptom skor tablosu .......................................................... 26 Şekil 2. Ferritin düzeyi ile korelasyon gösteren tam kan sayımı parametreleri ........................................................................................ 38 v 1. GİRİŞ Siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında arteriyel oksijen saturasyonunun düşük olması nedeni ile hemoglobin ve hematokrit düzeylerinde kompanzatuar olarak artış olmaktadır. Periferik dokulara giden oksijen miktarını arttıran bu adaptasyon; yeterli oksijenasyonu sağlamak için yardımcı olmakla birlikte hematokrit değerlerinin çok yükselmesine ve istenmeyen yan etki olarak kan viskoelastisitesinin artmasına neden olmaktadır. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında artmış viskoelastisite ve diger hematolojik problemler hem tromboz hem de kanamaya eğilimi arttırarak mortalite ve morbiditede önemli artışlara neden olurlar. Kanın viskoelastisitesinde oluşan değişiklikler özellikle periferik vasküler yatakta trombüslere ve perfüzyon bozukluklarına neden olmakta; bu bozukluklar tekrarlayan sinüzit, görme bulanıklığı, halsizlik gibi bulgular ile kendini gösterebileceği gibi iskemik atak veya miyokard enfarktüsü gibi ölümcül şekillerde de ortaya çıkabilmektedir. Yüksek hematokrit düzeyine bağlı gelişen yan etkileri önlemek, mortalite ve morbiditeyi azaltmak amacıyla hastalara plazma değişimi uygulanmakta ve hastalar birçok kez plazma değişimi için hastaneye yatırılmakta; viskoelastisite komplikasyonlarının gelişmesi durumunda da yoğun bakımda izlenmeleri gerekmektedir. Bu komplikasyonlar hastaların sağlık giderlerinin yüksek olmasına ve işgücü kaybına neden olmaktadır. Demir; hemoglobin üretiminde çok önemli bir elementtir ve yeterli demir deposunun olması ideal hemoglobin düzeylerinin oluşması ve korunması için gereklidir. Siyanotik doğuştan kalp hastalarının üçte birinden fazlasında demir 1 eksikliği görülmektedir (1,2); demir eksikliğinin başta gelen nedenleri sekonder eritrositozun demir depolarını tüketmesi ve tekrarlayan plazma değişimleri nedeniyle eritrosit kitlesiyle birlikte demir kaybının da olmasıdır. Anormal hemostaz, kanama eğilimi, antikoagülan kullanımı demir eksikliğini arttıran diğer faktörlerdir. Demir eksikliğinin yol açtığı mikrositoz ise viskoelastisiteyi ve trombozu arttırır (3). Siyanotik doğuştan kalp hastalarının izlemlerinde demir açığının yerine konması sıklıkla önerilmektedir. Ancak demir tedavisi mikrositozu düzeltirken hemoglobin düzeyini de arttırmaktadır. Artmış hemoglobin ve hematokrit değerleri viskoelastisitenin artmasına neden olmaktadır. Artan hematokrit değerinin plazma değişimi ile azaltılması ise kırmızı küre kütlesi ile birlikte demir düzeyinin de azalmasına neden olmaktadır. Oluşan kısır döngü göz önüne alındığında; demir tedavisinin siyanotik hastalarda kullanımında dikkatli olunması, tedavi kriterlerinin gözden geçirilmesi gerektigi ortaya çıkmaktadır. Bu çalışma: siyanotik kalp hastalıklı çocuklarda demir tedavisinin viskoelastisite üzerindeki etkilerini saptamak, hastaların izleminde demir tedavisinin yerini belirlemek, artmış viskoelastisiteye bağlı komplikasyonların sıklığını dolayısı ile mortalite ve morbiditeyi azaltmak amacıyla planlanmıştır. 2 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Doğuştan Kalp Hastalıkları 2.1.1.Tanım ve Epidemiyoloji Doğuştan kalp hastalıkları intrauterin hayatta kardiyovasküler sistemin gelişimindeki herhangi bir anormallik sonucu ortaya çıkan hastalıklardır. Doğuştan kalp hastalıklarının sıklığı 1000 canlı doğumda 5-8 arasında değişmektedir (4,5). Bu oran ölü doğumlarda 1000’de 30–40, abortuslarda 1000’de 100–250 ve prematürelerde (patent duktus arteriyozus dışında) 1000’de 20 ile daha yüksektir (6). Doğuştan kalp hastalıklarından bazılarının görülme sıklığında cinsiyet farkı olduğu bilinmektedir. Özellikle siyanotik ve komplike doğuştan kalp hastalıkları erkeklerde daha fazladır (6). 2.1.2. Etiyoloji Etiyoloji kesin olarak bilinmemekle birlikte genetik ve çevresel faktörlerin birlikte etkileşimi ile çok faktörlü olduğu kabul edilmektedir. Doğuştan kalp hastalıklarının %3’ü klasik tek gen mutasyonları sebebiyle, %5’i kromozomal anomalilerden dolayı, %3’ü çevresel faktörler (rubella, fetal alkol sendromu) ve geriye kalan kısmı multifaktöryel gen ya da tek gen etkilerinin gelişigüzel ortaya çıkmasıyla ilişkilendirilmektedir. Doğuştan kalp hastalıklarının gelişiminde rolü olduğu düşünülen çevresel ve maternal faktörler ise şöyle sıralanabilir; düşük doğum ağırlığı, hamilelik sırasında kullanılan ilaçlar (valproik asit, lityum…), 3 gebelik sırasında geçirilen enfeksiyonlar (rubella vb.) ve annede diabet görülmesi başlıca risk faktörleridir (7). 2.1.3. Doğuştan Kalp Hastalıklarının Sınıflandırılması Doğuştan kalp hastalıkları hastanın siyanotik olup olmamasına göre başlıca iki guruba ayrılır. Bu iki grup ise hemodinamik özelliklerine göre alt gruplara ayrılır (8). Asiyanotik doğuştan kalp hastalıkları, soldan sağa şantlı kalp hastalıkları ve obstrüktif lezyonlar olmak üzere alt gruplara ayrılırlar. Siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında venöz kan, akciğerlerde oksijenlenmeden doğrudan sistemik arteriyel dolaşıma geçer. Bu hastalıkların en önemli klinik bulgusu siyanozdur. Siyanotik doğuştan kalp hastalıkları ise pulmoner kan akımının azalmış veya artmış olmasına göre iki ayrı grupta değerlendirilir (Tablo 1). Tablo 1. Konjenital Kalp Hastalıklarının Sınıflandırılması Asiyanotik Doğuştan Kalp Hastalıkları Sol-Sağ Şantlı Ventriküler septal defekt Atriyal septal defekt Patent duktus arteriyozus Obstrüktif Lezyonlar Aort stenozu Aort koarktasyonu Pulmoner stenoz Siyanotik Doğuştan Kalp Hastalıkları Pulmoner Kan Akımı Azalmış Fallot tetralojisi Pulmoner atrezi Triküspid atrezisi Pulmoner stenoz ile birlikte olan büyük arter transpozisyonu Pulmoner Kan Akımı Artmış Büyük arter transpozisyonu Trunkus arteriyozus Tek ventrikül 4 2.2. Siyanotik Doğuştan Kalp Hastalıkları Siyanotik doğuştan kalp hastalıklarının en sık görüleni Fallot tetralojisidir. Tüm konjenital kalp hastalıklarının %5-10’unu oluşturur (9). Her 1000 canlı doğumda ise görülme sıklığı 0.26 – 0.48 arasında değişir (10,11). Fallot tetralojisini, büyük arterlerin transpozisyonu, trunkus arteriozus ve pulmoner atrezi izler. Siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında sağdan sola şant hastalığın temel patofizyolojisini oluşturur. Siyanoz şantın miktarı ile orantılıdır. Hastalar genellikle siyanozun fark edilmesi ile tanı alırlar. Klinik bulgulardan siyanoz ve siyanoz komplikasyonları sorumludur. Arteriyel oksijen saturasyonunun düşük olması, doku oksijenasyonunun azalmasına neden olur. Renal kan akımındaki düşük oksijen saturasyonu eritropoetin salgılanmasını uyararak kemik iliğinden eritrosit yapımını uyarır. Bu kompanzatuar mekanizma eritrosit sayısını arttırarak periferik dokulara ulaşan oksijen miktarını arttırmaya yardımcı olur. Ancak siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında görülen klinik problemlerin bir çoğunun nedeni bu adaptasyon nedeniyle ortaya çıkan sekonder eritrositozdur. Eritrositoz nedeniyle artan viskoelastisite periferik doku perfüzyonunun bozulmasına neden olur. Dokulara ulaşan düşük oksijen ile birlikte bozulmuş doku perfüzyonu hastalarda, görme bulanıklığı, sık sinüzit geçirme, baş ağrıları ve iskemik ataklara neden olur. Artan viskoelastisite tromboza eğilimi de arttırır. Bunun yanı sıra eritrositoz ile birlikte, artan eritrosit yıkım ürünleri safra taşlarının sık görülmesine neden olur. Venöz kanın akciğerlere uğramadan sistemik dolaşıma geçmesi nedeniyle, serebral apse ve trombüs görülme riski bu hastalarda artmakta 5 ve bu durum önemli mortalite ve morbidite nedenlerinin başında gelmektedir (12,13). Tüm bu faktörler hastalarda hem kanama hem de tromboza eğilime neden olurlar. Hematolojik problemlerin dağılımındaki çeşitlilik hastaların izlem ve tedavilerindeki en önemli güçlükleri oluşturur. 2.3. Siyanotik Doğuştan Kalp Hastalıklarında Hematolojik Sorunlar 2.3.1. Sekonder Eritrositoz Siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında, kronik siyanoza karşı bir uyum gelişir. Doku oksijen düzeyinin düşmesi nedeniyle böbreklerden eritropoetin salgılanması uyarılır (14,15). Eritropoetin artışı ise kemik iliğinden eritrosit üretimini arttırır ve sekonder eritrositoz gelişir. Sekonder eritrositoz hipoksinin şiddeti ile orantılıdır. Oksijen düzeyi düşük olan hemoglobin, bu adaptasyon mekanizması sayesinde artmış hemoglobin sayısı ile kompanze edilmeye çalışılır. Düşük oksijen düzeyine karşı geliştirilen bir diğer adaptasyon ise, düşük arteriyel oksijen basıncı ile hemoglobin oksijen dissosiasyon eğrisinin sağa kaymasıdır. Bu sayede hemoglobinin oksijene olan ilgisi azalır ve dokulara oksijen bırakması kolaylaşır (16). 2.3.2. Hiperviskozite Dolaşım halindeki kan dokulara oksijen ve besin taşıma görevini yerine getirirken etkili olan faktörler yalnızca kalbin pompalama ve damarların ileti işlevleri değildir. Bugüne kadar kalbin ve damarların işlevleri üzerinde çok durulmuş olmakla birlikte 30 yıl içindeki çalışmalar kanın söz konusu işlevini 6 yerine getirmesinde ve kan akımının uygun koşullarda sağlanabilmesinde kanın akışkanlık özelliklerinin de son derece önemli olduğunu ortaya koymuştur. Örneğin; kanın şekilli elemanlarının kapillerlerden geçişini sağlayan kuvvet perfüzyon basıncı olmakla birlikte hücrelerin şekil değiştirme yetenekleri de önemli bir kolaylaştırıcı etkendir. Perfüzyon basıncının düşmesi ya da hücrelerin sertleşip şekil değiştirmekte zorluk çekmeleri kapillerlerin tıkanmasına yol açabilir. Bu nedenle kanın akışkanlık özelliklerinin ve damar duvarı ile etkileşiminin incelenmesi dolaşım problemlerinin altında yatan nedenlerin anlaşılmasında çok faydalı ve açıklayıcı olabilir. 2.3.2.1. Viskozite Viskozite, bir sıvının molekülleri arasındaki iç sürtünme nedeniyle akıma karşı gösterdiği dirençtir. Kanın akıma karşı gösterdiği direnç ise kan viskozitesidir. Viskozite akışkanlığın tersidir (viskozite= 1/akışkanlık). Isı artışı, tüm sıvıların viskozitesini azaltan bir etkendir. Karmaşık yapıda bir vücut sıvısı olan kanın viskozitesini ise ısının yanı sıra bu sıvıyı oluşturan elemanların bileşimi (hematokrit, plazmanın içeriği) ve eritrositlerin şekil değiştirme yeteneği de etkiler. Dahası kanı oluşturan elemanların kan içindeki düzeni (örneğin; agregasyon) akım hızına göre değişir ve bu durum da viskoziteyi etkiler. Sıvılar viskozitelerini değiştiren etkenlere göre iki grupta Newtonian sıvılar ve nonNewtonian sıvılar olarak incelenir. Newtonian sıvılar ideal sıvılardır ve viskoziteleri yalnızca ısı değişikliklerinden etkilenir. Non-Newtonian bir sıvının viskozitesi ise sıvının içeriğine ve akımın hızına göre değişir. Bu etkenler, non- 7 Newtonian bir sıvı olan kanın viskozitesini 100 kat değiştirebilir. Örneğin; akım hızı arttıkça kanın viskozitesi azalır. Bu özelliğe kayma incelmesi “shear stres” adı verilir. Düşük akım hızlarında kanın viskozitesi yüksektir. Bu yükseklik eritrosit agregatlarının oluşmasına bağlıdır. Akım hızı artırılırsa agregatlar parçalanmaya başlar ve kanın viskozitesi düşer. Agregatlar tamamen parçalandıktan sonra akım hızındaki artış devam ederse, kan viskozitesi de azalmaya devam eder. Bu azalma eritrositlerin şekil değiştirme yetenekleri sayesinde olur. Şekil değiştiren eritrositlerin akımın yönüne uyum sağlamaları direnci düşürür, viskozite en düşük değerine ulaşır (17,18). 2.3.2.2. Kan viskozitesini etkileyen nedenler Kan, plazma ve hücrelerden meydana gelen karmaşık yapıda bir sıvıdır. Dolayısıyla da kan viskozitesi hem plazmanın hem de hücrelerin özelliklerinden etkilenir. Günümüzde kan viskozitesini etkileyen dört ayrı parametre olduğu kabul edilmekte ve kan viskozitesi bu parametreler aracılığı ile değerlendirilmektedir. Bunlar; hematokrit, eritrositlerin şekil değiştirme özelliği, eritrosit agregasyonu ve plazma viskozitesidir. Kan viskozitesi diğer sıvılar gibi viskometre adı verilen aletler aracılığıyla tek parametre halinde ölçülebileceği gibi, viskoziteyi belirleyen bu dört parametre ayrı ayrı da incelenebilir. Viskometre ile tam kan viskozitesinin ölçülmesi kanın akıma karşı gösterdiği direnç hakkında genel bir fikir verir. Viskozite artışının nedeninin belirlenebilmesi için belirtilen bu dört parametrenin ayrıntılı olarak incelenmesi gerekir (19). 8 2.3.2.3. Siyanotik hastalarda viskozite Siyanotik doğuştan kalp hastalarında görülen artmış viskozite, sekonder eritrositozun doğal bir sonucudur. Ancak buradaki artmış viskoziteyi, yalnızca artan eritrosit sayısı ile açıklamak mümkün değildir. Viskoziteyi etkileyen dört temel faktörü (hematokrit, eritrositlerin şekil değiştirme özelliği, eritrosit agregasyonu, plazma viskozitesi) herhangi bir şekilde etkileyen tüm faktörler kan viskozitesini de etkiler. Dolayısı ile eritrosit kitlesi ve morfolojisi, kanın şekilli elemanlarının agregasyon özellikleri, kanın şekilli elemanlarının dağılımı, sıcaklık, yüzey gerilimi ve endotel bütünlüğü, kan viskozitesini etkileyen nedenlerin bazılarıdır (20,21). Eritrosit kitlesi ve eritrositlerin morfolojisi viskoziteyi etkileyen en önemli iki faktördür (22,23). Siyanotik hastalarda doku oksijenasyonunu arttırmak için ortaya çıkan sekonder eritrositoz, artmış eritrosit kitlesi nedeniyle viskozitenin de artmasına neden olur. Bunun yanında siyanotik hastalarda demir eksikliği sık görülen bir durumdur. Demirden fakir bir eritrosit ise hacmini kaybederek, mikrosiferositoza dönüşür, bikonkav yapısını kaybeder. Eritrosit bikonkav yapısını kaybettikçe bükülebilirliği, dolayısı ile akışkanlığı azalır ve agregasyona eğilimi artar (22). Sekonder eritrositoz ve demir eksikliği birlikte siyanotik hastalarda kanın akışını zorlaştırarak, kapiller düzeyde doku perfüzyonunun bozulmasına neden olur (24,25). Bozulan doku perfüzyonu nedeniyle hastalarda hiperviskozite semptomları olan; baş ağrısı, tekrarlayan sinüzit, görme bozuklukları, güçsüzlük, kas ağrıları ve yorgunluk gibi bulgular ortaya çıkabilir (25,26). Hiperviskozite ayrıca tromboz nedeniyle gelişen serebrovasküler olaylar (inme, geçici iskemik atak…) ve miyokard enfarktüsü gibi 9 mortalitesi ve morbiditesi yüksek durumlara da neden olabilir (27). Hastalarda hiperviskozitenin semptomlarını değerlendirmek amacıyla iyi bir öykü ve ayrıntılı bir fizik muayene yapılmalıdır. Viskozite, eritrosit kitlesi ile orantılı olsa da klinik bulgular hastalar arasında farklılık gösterebilir. Çok yüksek hematokrit değerlerinde bazı hastalarda hafif, bazı hastalarda ise ağır hiperviskozite semptomları görülebilir. Bu durum kompanze ve dekompanze eritrositoz olarak daha çok erişkin siyanotik doğuştan kalp hastalıklı hastalarda tanımlanmıştır (20,28). Siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında, ideal hematokrit değerini gösteren bir çalışma yoktur. Özellikle çocuklarda yaş küçüldükçe bu belirsizlik artar. Bu gün için kabul gören genel yaklaşım, hiperviskozitenin hastalarda semptomatik olması durumunda hematokrit değerini %65’in altına düşürmeyi amaçlayan flebotomi yapmaktır (29,30). Flebotomi, eritrosit kitlesini azaltarak viskoziteyi azaltır. Bu durum hem periferik vasküler direncin azalmasını hem de kardiyak outputun artmasını sağlar. Artan kardiyak output ve düzelen mikrosirkülasyon doku oksijenasyonunun artmasını sağlayarak hiperviskozite bulgularının düzelmesini sağlar (31). Ayrıca hematokrit değerinin düşmesi ile serebrovasküler komplikasyon riski de azalır (32). Flebotomi ile azalan eritrosit kitlesi ve devam eden siyanoz ise tekrar eritropoetin artışına ve kemik iliğinden eritrosit üretiminin artmasına neden olur. Flebotomi yapılan hastalarda eritrosit kitlesi ile birlikte önemli miktarda demir de vücuttan uzaklaştırılmış olur. Demir eksikliği ise kemik iliğinde üretilen eritrosit morfolojisini bozarak kan viskozitesinin artmasına ve mikro dolaşımın 10 bozulmasına neden olur (23,33). Bu etkileşimler nedeni ile flebotominin zamanlaması ve endikasyonları konusunda kesin bir fikir birliği oluşmamıştır. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında tüm bu nedenler gözden geçirildiğinde, birbirinden farklı ancak doğrudan ya da dolaylı olarak birbirini etkileyen birçok faktörün viskoziteyi etkilediği görülmektedir. siyanotik hastalarda viskozitenin yönetimi oldukça kaotik Bu nedenle bir durum oluşturmaktadır. 2.3.3. Hemostaz Bozuklukları Hemostaz, bütünlüğü bozulmuş bir damarda kanamayı durdurmayı sağlayan mekanizmaların tümüne verilen isimdir. Hemostazın başlıca öğeleri damar duvarı, trombositler, pıhtılaşma faktörleri, pıhtılaşma inhibitörleri ve fibrinolitik sistem faktörleridir. Hemostazda fizyolojik olarak pıhtı oluşumuna yol açan koagülasyon mekanizmaları ile pıhtı oluşumunu engelleyen antikoagülasyon mekanizmaları denge halindedir. Bu dengenin bozulması anormal tromboz ya da kanamaya neden olabilir. 2.3.3.1. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında fibrin oluşumu Siyanotik doğuştan kalp hastalığında, hemostazı olumsuz yönde etkileyen pek çok faktör olduğu öne sürülmüştür. Fibrinojen, koagulasyonun son basamağı olan fibrin oluşumu için gereklidir. Siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuklarda sağlıklı çocuklar ile kıyaslandığında fibrinojen düzeyi belirgin düşük, fibrinojen yarılanma ömrü kısa ve fibrinojen yıkımı daha hızlı saptanmıştır (34). Ayrıca 11 fibrinojen fonksiyonları da bozuk saptanmıştır (35,36). Siyanotik doğuştan kalp hastalarında artan hematokrit düzeyinin fibrinojen fonksiyonlarını olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Özellikle hemoptizi semptomları sık görülen hastalarda, bu durum fibrin basamağındaki yetersizlik ile ilişkilendirilmiştir (35). Fibrinojen sayı ve fonksiyonlarındaki değişikliklerin, artmış hematokrit ve viskozite nedeniyle subklinik düzeyde sürekli var olan intravasküler koagülasyona bağlı olduğu düşünülmektedir (34, 37). 2.3.3.2. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında trombosit fonksiyonları Siyanotik doğuştan kalp hastalarında trombosit sayı ve fonksiyonlarının da etkilendiği gösterilmiştir. Yapılan çalışmalar hastaların çoğunlukla trombositopenik olduğunu göstermektedir (37,38). Trombositopeninin nedenleri tam olarak bilinmemektedir. Varsayımlardan biri siyanotik hastalarda yüksek viskozite nedeniyle sürekli ve subklinik devam eden intravasküler koagülasyon nedeniyle trombosit tüketiminin artmasıdır (37). Bir diğer varsayıma göre sağ-sol şant nedeniyle akciğerlerde parçalanmayan megakaryositler sistemik dolaşıma geçerek trombosit üretimini baskılamaktadır (38). Trombositopeninin yaygın olmasına karşın, ciddi kanamaya neden olacak kadar derin trombositopeni gözlenmez. Hastalarda kanamaya eğilimi arttıran trombosit bozukluğunun, trombositopeniden çok trombosit fonksiyonlarındaki bozulma ile ilgili olduğu bildirilmiştir (37,39). 12 2.3.3.3. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında pıhtılaşma faktörleri Siyanotik doğuştan kalp hastalarında hemostaz birden çok basamakta etkilenmiştir ve bu basamaklardan biri de pıhtılaşma faktörlerinin düşük düzeyde saptanmasıdır (37,40). K vitamini bağımlı, karaciğerden sentez edilen pıhtılaşma faktörlerinin düzeyleri bu hastalarda düşük saptanmıştır (37,40). Hipoksi ve azalmış doku perfüzyonunun pıhtılaşma faktörlerinin sentezinde bozulmaya neden olduğu ileri sürülmüştür. Ayrıca kronik damar içi pıhtılaşmanın da faktörlerin tüketiminin artmasına katkısı olduğu düşünülmüştür (37,40). Özellikle hematokrit değerinin %60’ın üzerine çıkması ile birlikte pıhtılaşma faktörlerinin hızla düşüş göstermeleri bu varsayımı destekler niteliktedir (41). 2.3.3.3. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında tromboz Siyanotik doğuştan kalp hastalıklı hastalarda, tromboembolik olaylar sık görülmektedir (27,32). Tromboembolik olayların en önemli predispozan faktörü eritrositozdur. Artan hematokrit düzeyleri, kanın akışkanlığını azaltarak vasküler yatakta tromboza eğiliminin artmasına neden olur. Eritrositozla birlikte viskozitenin artması önce doku düzeyinde mikroperfüzyonu bozar, özellikle kapiller düzeyde kan akışkanlığının azalmasıyla birlikte trombozlar görülür ve dokularda mikro enfarktlar gelişir. Ancak artan eritrosit ve artan viskozite dışında bu hastalarda tromboza eğilimi arttıran başka faktörler de saptanmıştır. Siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuk ve erişkinlerde damar içi pıhtılaşmayı önleyen protein C ve trombomodülin aktivasyonu düşük bulunmuş; bunun yanı sıra trombosit aktivasyonunun arttığı da gösterilmiştir (42). Bu faktörler göz önünde 13 bulundurulduğunda siyanotik doğuştan kalp hastalarında tromboza olan eğilimin açıkça arttığı görülmektedir. Siyanotik doğuştan kalp hastalıklı hastalarda saptanan trombosit fonksiyon bozuklukları ve pıhtılaşma faktörlerinin düşüklüğü ise bu hastaların izlemlerinde gözlenen epistaksis, hemoptizi ve operasyonlar sırasında yaşanan kanamalı durumların nedenlerini açıklamaktadır. Görüldüğü gibi hastalar hem kanamaya hem de tromboza eğilimlidirler. Bu patolojik durumlar hastaların izleminde mortalite ve morbiditenin önde gelen nedenlerini oluştururlar. Kanamalı durumlar ya da tromboemboli kliniği ile başvuran siyanotik doğuştan kalp hastalıklı hastaların birçoğu hastaneye yatırılarak tedavi edilir. Özellikle serebrovasküler tromboembolik olaylarda hastaların yoğun bakımda yatış ihtiyaçları olabilir. Hematolojik komplikasyonlar hastalarda morbidite ve mortalite artışına neden olur. Komplikasyonların tedavisi ve hastaların hastaneye yatışları iş gücü kaybına, yaşam kalitesinin bozulmasına ve yüksek sağlık giderleri olmasına neden olur. Tromboz ve kanama risklerinin bir arada görüldüğü bu hastalarda hematolojik problemlerin yönetimi oldukça güçtür. 2.3.4. Demir Eksikliği Demir eksikliği, siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında sık görülen bir bulgusudur (9). Öncelikle hipoksi nedeniyle artan eritropoetin, kemik iliğinden eritrosit üretimini uyararak sekonder eritrositoza neden olur. Artan eritrosit üretimi ile birlikte, demirin aşırı kullanımı bir süre sonra demir depolarının tükenmesine ve demir eksikliği gelişmesine neden olur. Sekonder eritrositozun 14 ağırlaştığı semptomatik olduğu durumlarda ise hastalar flebotomi ile tedavi edilirler. Flebotomi, vücuttan eritrosit hacmi ile birlikte önemli miktarda demirin de uzaklaşmasına neden olur. Hastaların izlemlerinde tekrarlayan flebotomiler yapılması demir depolarının tükenmesine neden olur. Hemostaz bozuklukları nedeniyle siyanotik doğuştan kalp hastaları kanamaya eğilimlidir. Epistaksis ve hemoptizi bu hastalarda sık görülen bulgulardır. Her türlü kanama, eritrosit ve dolayısı ile demir kaybına da neden olur. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında, demirin aşırı tüketimine ve kaybına neden olan tüm bu faktörlerin sonucu olarak demir eksikliği anemisi sık görülen bir bulgudur. 2.4. Demir Eksikliği Anemisi Demir eksiliği, hemoglobin yapımını engellemeyecek ölçüde vücut demirinin eksik olmasıdır. Demir eksikliği anemisi ise demir eksikliği sonucu hemoglobin miktarının azalmasıdır. Demir eksikliği, ülkemizde ve tüm dünyada en sık görülen besinsel eksikliktir ve demir eksikliği anemisi en sık görülen anemidir. Ülkemizde çocuk yaş gruplarında yapılmış çalışmalarda demir eksikliği anemisinin sıklığı %15,2 ile %62,5 arasında bildirilmiştir (43,44). 2.4.1. Demir Fizyolojisi Demir; dokulara oksijen taşınması, elektron transferi, DNA, RNA ve protein sentezi ile pek çok yaşamsal önemi olan enzimlerin yapı ve fonksiyonunda görev yapan temel bir elementtir (45). Demirin vücuttaki dağılımı incelendiğinde, 15 ortalama olarak hemoglobinde %70, ferritin ve hemosiderinde %25, miyoglobinde %4, transferrin, sitokrom, katalaz ve diğer enzimlerde %1’den daha düşük oranda bulunmaktadır (45). Demir ferritin ve hemosiderin şeklinde depolanır. Ancak depo demirin büyük çoğunluğunu ferritin oluşturur. Ferritin sentezinin düzenlenmesi, ferritin mRNA’sı ve demir duyarlı element (“iron responsive elements”, IRE) adı verilen bir molekül tarafından yapılır. Ferritin sentezinde görevli bir diğer protein de demir duyarlı proteindir (iron responsive protein, IRP) (45). Demir eksikliğinde IRP, ferritin mRNA’sında bulunan IRE’lere bağlanarak ferritin sentezini bloke eder. Demir fazlalığında ferritin sentezi artar. Serum ferritin düzeyi vücut demir deposunun iyi bir göstergesidir (45). Vücut demirinin yaklaşık %0,1’i dolaşımda bulunur ve tamamına yakını transferrine bağlanır (45). Transferrin, başlıca demir transport proteinidir. Karaciğerden sentezlenir ve dolaşımdaki düzeyi depo demir ile düzenlenir. Demir fazlalığında transferrin reseptör düzeyi azalır. Transferrin reseptörü, hücre içine demir alımını düzenleyen önemli bir membranöz proteindir (46). Demir ihtiyacı olduğunda hücre yüzeyindeki transferrin reseptör ekspresyonu artar. Reseptörün plazmada bulunan kısmına solubl transferrin reseptörü (sTfR) adı verilmektedir. Demir eksikliğinde sTfR düzeyi artar (47,48). Solubl Transferrin Reseptörü Vücudun demir depolarını değerlendirmek amacıyla rutin uygulamada serum ferritin düzeyi kullanılır. Ferritin düzeyi bu amaçla kullanılan güvenilir bir parametredir. Ancak ferritin düzeyinin enfeksiyon ve enflamasyonla birlikte arttığı yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir. Enfeksiyon ve enflamasyon 16 durumlarında artan interlökin 1 (IL1), tümör nekrozis faktör (TNFa) gibi sitokinlerin eritropoezi baskılayıcı etkileri ve bunun yanı sıra eritropoez sırasında demir kullanımını azaltıcı etkileri olduğu gösterilmiştir (49,50). Ayrıca IL1,TNFa, IL6, IL4 ve IL13’ün makrofaj kaynaklı demir salınımını azaltıp depolanmasını artırdıkları ve ferritin düzeyini yükselttikleri gösterilmiştir (50-52). Enfeksiyon ve enflamasyon sırasında artan sitokinler ile orantılı olarak ferritin düzeyi de artmakta ve akut faz reaktanı gibi davranmaktadır. Bu nedenle enfeksiyon ve enflamasyonun bulunduğu durumlarda ferritin düzeyinin organizma demir deposunu doğru olarak yansıtmadaki güvenilirliği kaybolmuş; hastalarda demir eksikliği olup olmadığını belirlemek için mevcut laboratuvar değerlendirmeleri yetersiz kalmıştır (49,50,53) . Dokularda hücreler, transferrin ile taşınan demiri yüzeylerinde bulunan transferrin reseptörü aracılığı ile hücre içine alırlar. Transferrin reseptörüne bağlanan transferrin, membranda endositik bir vezikül olarak hücre içine alınır ve bu kompleksin demiri endozomun asidifikasyonu ile serbestleştirilir. Demiri boşalmış kompleks tekrar hücre yüzeyine döner (49,50,54,55). Eritrositler haricinde tüm hücrelerde transferrin reseptörü bulunur. Hücre yüzeyinde bulunan transferrin reseptör sayısı hücrenin demir ihtiyacını yansıtır (49,50,54,55). Transferrin reseptörünün bir sitozolik bir de transmembran parçası bulunmaktadır. Proteolitik yıkımla membran reseptörünün sitozolik kısmından ayrılan reseptör parçası serumdaki transferrin reseptörünü oluşturur. Serumdakü bu reseptör parçası solubl transferrin reseptörü (sTfR) olarak adlandırılır. sTfR serum konsantrasyonunun organizmadaki total sTfR kütlesini yansıttığı 17 gösterilmiştir. Bu nedenle sTfR direk olarak eritropoetik aktiviteyi ve fonksiyonel demir gereksinimini göstererek, organizmanın demir durumu hakkında objektif bir ölçüm sağlamaktadır (54-56). Demir eksikliği olduğunda sTfR yükselmektedir. Özellikle çocuk yaş grubunda kolay, doğru ve enfeksiyondan ve enflamasyondan etkilenmediği belirtilen (55) sTfR gibi bir parametrenin kullanılması özellikle bu çağın önemli bir sorunu olan demir eksikliğinin erken tanı ve tedavisine büyük katkı sağlamaktadır. 2.4.2. Demir Eksikliği Anemisinin Nedenleri Demir eksikliği anemisinin en sık nedeni, demir alımının yetersiz olmasıdır (45). Bunun dışında demir emilim bozuklukları, demirin aşırı tüketimi ve vücuttan demir kaybı demir eksikliğinin ve anemisinin diğer nedenleridir. Siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuklarda ise özellikle sekonder eritrositoz ile demir tüketiminin artması, kanama ve tekrarlayan flebotomi ile vücuttan demir kaybının görülmesi demir eksikliğinin öncelikli sebeplerini oluşturur. 2.4.3. Tanı 2.4.3.1. Belirti ve Bulgular Demir eksikliği anemisinin klinik bulguları birçok sistemi ilgilendiren semptomlar olarak karşımıza çıkar. Hastalığın erken döneminde halsizlik, huzursuzluk, iştahsızlık gibi nonspesifik bulgular görülebilir. Ağır anemide sıklıkla kalpte üfürüm, taşikardi, kardiyomegali, dispne, tırnaklarda kolay kırılma, ağız çevresinde stomatit, tat alma bozukluğu, yutma güçlüğü, poliüri, polidipsi, 18 aşırı uyuma, dikkat eksikliği, letarji, baş ağrısı, baş dönmesi, kulak çınlaması, davranış bozuklukları, öğrenme güçlüğü, çabuk yorulma, oturma emekleme ve yürümede gecikme görülebilir (57). Kronik demir eksikliği anemisinde hastaların %30’unda mavi sklera, dil papillalarında atrofi, kaşık tırnak, olguların %1015’inde ise hepatosplenomegali görülebilir. Demir eksikliğinin önemli bir klinik bulgusu da bilişsel fonksiyonlar üzerine etkisidir. Son yıllarda giderek artan sayıda çalışma kognitif özelliklerin ve zekânın demir eksikliği anemisinde olumsuz yönde etkilediğini göstermektedir. Demir eksikliği olan süt çocuklarında olmayanlara göre daha kognitif skor daha düşük bulunmuştur (58,59). Demir eksikliği anemisinin zeka üzerine uzun süreli etkilerine bakıldığında ise hemoglobin düzeyinin her 1 gr/dl düşüklüğü ile zeka puanının 1,7 puan düştüğü görülmüştür (60). Yine 9-12 aylık süt çocuklarında demir eksikliği anemisi olan ve olmayan iki grup arasında yapılan dikkat ve hafıza değerlendirmesinde demir eksikliği anemisi olan grupta olmayanlara göre yetersiz olduğu görülmüştür. Bu kadar erken yaşta nörogelişimsel yeteneklerin etkilenmiş olması demirin nöronal gelişim üzerindeki etkilerinin önemini ortaya koymaktadır (61). Bu nedenlerle çocukları erken yaşta ortaya çıkabilecek demir eksikliği anemisinden korumak amacıyla rutin demir profilaksisi önerilmektedir (61). 2.4.3.2. Laboratuvar Türk Hematoloji Derneği’nin, ulusal tanı ve tedavi kılavuzunda yer alan demir eksikliği anemisinin laboratuvar verileri şöyledir (62); 19 1. Tam kan sayımı: a. Çocuklarda yaş gruplarına uygun Hb değerlerinin -2SD altı anemi olarak kabul edilir. b. Anemiye eşlik eden mikrositoz, hipokromi ve anizositoz varsa demir eksikliği anemisi olma olasılığı yükselir. Ancak, tam kan sayımı tek başına tanısal bir tetkik olarak kabul edilmez. c. Trombosit sayısı genellikle artmış (trombositoz) veya daha nadiren azalmış (trombositopeni) olabilir. 2. Periferik yayma: Tam kan sayımını destekler şekilde, hipokromi, mikrositoz, anizositoz ve poikilositoz görülür. 3. Retikülosit sayısı: Genellikle normal veya düşük, bazen de hafif artmış bulunabilir. 4. Serbest eritrosit protoporfirin düzeyi yükselir. 5. Biyokimyasal tetkikler (Tablo 2). 20 Tablo 2. Demir Eksikliği Anemisinde Kullanılacak Biyokimyasal Testler Tetkik Açıklama Özel durumlar Ferritin *Düşüklüğü demir eksikliği için tanısal bir testtir. *Enfeksiyon, yangı, kanser ve karaciğer hastalıklarında yüksek bulunur. Bu durumlarda CRP ve/veya ESH bakılması önerilir *Çocuklarda, serum ferritin düzeyinin12 mikrogram/l‘nin altında olması demir eksikliği olarak kabul edilir. Serum demir *Düşük serum demiri Serum demir bağlama *Yüksek serum demir kapasitesi bağlama kapasitesi *Ferritin, yukarıda belirtilen durumların varlığında, demir eksikliği tanısı için güvenilmeyen bir tetkik olarak kabul edilir. *Enfeksiyöz ve yangısal hastalıklarda bu test sonuçları güvenilir değildir. * Serum demiri için, tercihen sabah aç karına alınan kan örneklerinden elde edilen sonuçların değerlendirmesi önerilir. Transferrin saturasyonu *Düşük TS (<%15) (TS) yüzdesi *TS=serum demiri/demir bağlama kapasitesi x100 formulü ile hesaplanır Demir tedavisine cevabın Demir tedavisine iyi *Devam eden kan kaybı ve hematolojik yanıtın takibi gösterilmesi ile de tanı Demir emilim bozukluklarında konulabilir. tanısal değildir 2.4.4. Tedavi Tedavide öncelikle demir eksikliğinin nedeni ortadan kaldırılır. Demir’in +2 (ferro) değerlikli formu demir eksikliğinin şiddetine göre belirlenmek üzere 36 mg/kg/gün dozda uygulanır. Günlük doz iki veya üçe bölünerek verilebilir. 21 Yararlanımın yüksek olması için aç karnına verilmesi önerilir. +2 değerlikli formu oral tolere edilemezse +3 değerlikli (ferri) formu da oral olarak kullanılabilir (62). 2.4.5. Siyanotik Doğuştan Kalp Hastalıklarında Demir Eksikliği Anemisi Siyanotik doğuştan kalp hastalarında kemik iliğinde demirin aşırı tüketimi, hemostaz bozuklukları nedeniyle sık görülen kanamalar ve tekrarlayan flebotomiler ile demirin vücuttan kaybı demir eksikliğinin sık görülmesine neden olur. Demir eksikliğinin ilk aşamasında anemi görülmez, eritropoez etkilenmediği için eritrositler normal büyüklük ve şekildedir. Biyokimyasal olarak yalnızca kan ferritin düzeyi düşük saptanır (45). Demir eksikliğinin devam etmesi ile ikinci aşamada eritropoezde demir eksikliğinin etkileri görülmeye başlar; ferritin düşüklüğü ile birlikte eritrosit protoporfirini artmış, retikülosit azalmış, transferrin saturasyonu azalmış ve transferrin reseptör düzeyi artmıştır. Bu aşamada hemoglobin ve hemotokrit düzeyleri normaldir. Demir eksikliğinin son aşamasında ise kemik iliğinde eritropoez nitelik ve nicelik olarak değişir. Eritrositler hipokrom, mikrositer yapıdadır; hemoglobin ve hematokrit düzeyleri ise azalmıştır. Serum demir, ferritin, MCV, transferrin saturasyonları azalmış, eritrosit protoporfirin, transferrin reseptör düzeyleri ve RDW artmıştır (45). Demir eksikliği anemisi tanısında kullanılan laboratuvar değerlendirmelerinin birçoğu siyanotik doğuştan kalp hastalarında kullanılmaz. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında hemoglobin değeri sekonder eritrositoz nedeniyle yüksektir; yaş için normal hemoglobin değerlerinin hemen her zaman 22 üzerinde bir hemoglobin değerine sahiptirler. Bu nedenle demir eksikliği tanısında tam kan sayımının yardımı sınırlıdır. Erişkin yaşa ulaşmış siyanotik doğuştan kalp hastalarında, hemoglobin değerinin 15 gr/dl’nin altında olması demir eksikliği anemisi için genel olarak dikkate değer bulunur (63). Yapılan çalışmalarda, hastalarda serum demir, demir bağlama kapasitesi, transferrin saturasyonu, transferrin reseptör düzeyleri ve ferritin düzeyleri ile demir eksikliği anemisinin değerlendirildiği görülmektedir (1,64). Çocuk yaş gurubunda ise sekonder eritrositoz ile artan hemoglobin yanında, yaş için normal hemoglobin değerlerinin de farklı olması aneminin değerlendirilmesini güçleştirir. Bu nedenle siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuklarda demir eksikliği anemisinin değerlendirilmesi için hemoglobin, hematokrit, kırmızı kan hücre kitlesi değerlerinin yerine serum ferritin, demir düzeyleri ve transferrin saturasyon değerleri kullanılmaktadır (65,66). Siyanotik doğuştan kalp hastalığı olan çocuklarda demir eksikliği ile tam kan sayımındaki düşük MCV, MCH ve yüksek RDW düzeyleri korele bulunmuştur (65). 2.3.6. Demir Eksikliği Anemisi ve Viskozite Demir eksikliği anemisinin hangi mekanizma ile olursa olsun, eritrositozlu hastalarda viskoziteyi arttırdığı görülmüştür (22,23,67). Demir eksikliğinin viskoz etkilerinin, ortalama eritrosit hemoglobini azaldıkça arttığı görülmüştür (22,23,67). Kan viskozitesini etkileyen birçok faktör vardır. Eritrosit kitlesi ve morfolojisi bunların başında gelir (20-22). Demir eksikliği anemisi eritrosit 23 morfolojisini etkileyen en önemli faktördür. Demir eksikliği ile birlikte eritrosit hemoglobin konsantrasyonu azalır. Hemoglobin miktarı azalan eritrosit bikonkav yapısını kaybeder; bükülebilirliği dolayısı ile akışkanlığı azalır. Demir eksikliği sonucunda, eritrosit hem hacmini hem de şeklini kaybederek mikrosiferositoza dönüşür; bu haliyle akışkanlığı azalmıştır ve agregasyona eğilimlidir (22). Bikonkav yapıdaki eritrosit, aynı zamanda bükülebilir özelliği ile damar içinde akım yönüne paralel seyir gösterebilir; bu hali ile kanın kayma hızına direnç göstermez. Demir eksikliğinde ise rijid yapıdaki mikrosferosit kanın kayma hızına ve mikro dolaşıma uygun şekil alamaz. Bu durum mikrodolaşımın olumsuz etkilenmesine ve viskozitenin artmasına neden olur (22,23,68). Demir eksikliği ayrıca eritrosit yaşam süresini kısaltır (69). Esneklik özelliğini kaybeden eritrosit, kayma gerilimi ile karşılaştığında membran rüptürü gelişerek eritrosit intravasküler alanda parçalanır (70). Tüm bu metabolik süreçlerin tamamı ele alındığında, siyanotik doğuştan kalp hastalıklarında sekonder eritrositozun, demir eksikliğine ve artmış viskoziteye, demir eksikliğinin ise eritrosit morfolojisini değiştirerek viskozitenin daha da artmasına neden olduğu görülmektedir. Viskozitenin tedavisi için hastalarda uygulanan flebotomiler ise demir eksikliğine neden olmaktadır. Demir eksikliği anemisi ve viskozite arasında karmaşık ve bir kısır döngüye benzeyen ilişki bulunmaktadır. 24 3. GEREÇ ve YÖNTEM 3.1. Olgu Seçimi Ocak 2011- Aralık 2012 tarihleri arasında Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kardiyoloji B.D. polikliniğine başvuran yâda serviste yatırılarak izlenen, siyanotik doğuştan kalp hastalığı tanısı almış 2 yaş ile 17 yaşları arasında çocuk hastalar çalışma kapsamına alınmıştır. Değerlendirme sırasında anemiye neden olacak düzeyde kanama bulguları olan hastalar, son bir hafta içinde kan transfüzyonu alan hastalar, son üç ay içinde demir tedavisi almış olan hastalar çalışma kapsamına alınmamıştır. Ayrıca siyanotik doğuştan kalp hastalığı tanısı almış ancak değerlendirildiği dönemde operasyon planlanan (3 aydan daha kısa süre içinde) ve çalışmaya katılmak istemeyen hastalar çalışma dışında bırakılmıştır. 3.2. Çalışma Şekli Prospektif bir çalışmadır. 3.3. Çalışma Planı Hastaların yaş, cinsiyet bilgileri, ağırlık, boy, kan basıncı değerleri alınmıştır. Ayrıntılı fizik muayeneleri özellikle de artmış viskoelastisitenin nörolojik bulguları açısından ayrıntılı nörolojik muayeneleri yapılmıştır. Hastaların viskoelastisite semptomları Perloff ve arkadaşları tarafından en çok 25 görülen 12 semptom sorularak erişkinler için uyarlanmış skor tablosuna göre puanlandırılmıştır (20) (Şekil 1). Şekil 1. Viskozite semptom skor tablosu Semptom skorlaması beş yaşından büyük çocuklarda yapılmıştır. Hastalarda hiperviskozite semptomları sorgulanırken yaş gruplarına uygun şekilde hiperviskozitenin en çok görülen semptomları olan baş ağrısı, burun kanaması, görme bulanıklığı, diş eti kanamaları, sık sinüzit geçirme öyküsü, kas ağrıları, 26 eklem ağrıları ve şişliği sorgulanmıştır. Bunlardan görme bulanıklığı, kulak çınlaması, burun kanaması semptomları değerlendirme döneminde ve/veya bir ay öncesine kadar olan süre içinde varsa anlamlı kabul edilmiştir. Sık sinüzit geçirme öyküsü son 6 ay içinde 3 kez sinüzit geçirmiş olan hastalarda anlamlı kabul edilmiştir. İnme geçirme öyküsü ise geçmişte yaşanmış olsa da sıklığını belirlemek amacıyla sorgulanmıştır. Hastalardan ilk değerlendirme sırasında sağ koldan venöz kan örneği alınmış; tam kan sayımı, serum demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin düzeyleri ve transferrin saturasyonu çalışılmıştır. Periferik yayma ile eritrosit morfolojisi değerlendirilmiştir. Ferritin düzeyinin enfeksiyon gibi dış faktörlerden etkilenebileceği göz önüne alınarak demir eksikliğini doku düzeyinde gösterebilmek amacıyla alınan kan örneğinde transferrin reseptör düzeyi ve viskoelastisite düzeyleri çalışılmıştır. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında sekonder eritrositoz nedeniyle hemoglobin değerleri yaş gurubuna göre hemen her zaman beklenen değerlerin üzerinde olduğundan demir eksikliği anemisi tanısı için ferritin düzeyi kullanılmış; ferritin düzeyi 12 ng/ml altında olan hastalar demir eksikliği anemisi olarak tanı almışlardır (62). Hastalar ferritin düzeylerine göre demir eksikliği olan ve olmayan olmak üzere iki guruba ayrılmıştır. Demir eksikliği saptanan hastalara 4 mg/kg/gün, iki dozda olacak şekilde iki değerlikli demir tedavisi oral olarak başlanmıştır. Demir tedavisinin yemeklerden yarım saat önce aç karna olmasına özen gösterilmiştir. Ailelere demir ilacının kullanımı, sürekliliği ve yan etkileri konusunda bilgi 27 verilmiştir. Demir eksikliği olmayan hastalara ise demir tedavisi uygulanmamıştır. Hem demir başlanan hemde başlanmayan grupta laboratuvar ve klinik değerlendirmeler 3 ay sonra tekrarlanmıştır. Çalışma hakkında aileler ve hastalar bilgilendirilmiş, ailelerden ve okul çağındaki hasta çocuklardan bilgilendirilmiş gönüllü olur formu onayı alınmıştır. 3.4. Yöntem Viskoelastik kan özellikleri, Vilastic Bioprofiler (Vilastic Scientific, Inc, Austin, U.S.) cihazı ile sert, silindirik bir tüp içerisinde osilatuar akış kullanılarak ölçülmüştür. Bu yöntemde eritrositlerin düzeni, yönelimi ve deformabilitesindeki değişikliklerin sonucu oluşan viskoelastik değişimler ölçülebilmektedir. Ölçüm için 1 ml tam kan kullanılmıştır. Hastalardan alınan kan örnekleri antikoagülanlı kan tüplerine alınmış, alım sırasında hemoliz olmamasına özellikle dikkat edilmiştir. Antikoagülasyon miktarının sonuçları etkilediği bilindiği için tüm örnekler eşit miktarda antikoagülan ile karıştırılmıştır. Hematokrit değişimleri sonuçları etkileyeceği için tüm örneklerin bir kısmı hematokrit ölçümü için ayrı bir tüpe alınmış ve kapiller tüp yöntemiyle 5 dakika 12000 rpm ile santrifüje edilerek hematokrit ölçümü yapılmıştır. Ölçüm öncesinde cihaz ölçüm tüpü deiyonize su ile doldurularak ve 37 dereceye getirilmesi sağlanmıştır. Sıcaklık dengesi sağlanınca deiyonize suyun viskozitesi ölçülerek daha sonra içerisine yüklenen kan örneği vizkositesinden çıkarılmıştır. Böylece taşıyıcı sıvının örnek ölçümüne olan etkisi yok edilmiştir. Tüm ölçümler sabit sıcaklık altında yapılmıştır. Bunu sağlamak için cihazın ölçüm öncesi en az 40 dakika sabit 28 sıcaklıkta çalısması sağlanmıştır. Kan örneklerinin alımı ile çalışma arasındaki sürede kan reolojisinde değişiklikler olacağı bilindiği için tüm örnekler alımdan hemen sonra bekletilmeden çalışılmıştır. Sonuç olarak viskozite ve elastisite ölçülerek karşılaştırmalar yapılmıştır. Viskozite ve elastisite poise ile birimlendirilmştir. Hastaların tam kan sayımları Beckman Coulter LH 780 Analyzer ile empedans yöntemi kullanılarak yapılmıştır. Serum ferritin düzeyi Abbot Architect otomatik analiz cihazında ölçülmüştür. Demir bağlama kapasitesi Beckman Coulter AU 2700 plus otoanalizörlerde ölçülmüştür. Transferrin saturasyonları; serum demiri/total demir bağlama kapasitesi x1OO olarak hesaplanmıştır. Serum transferrin reseptör tayini Makrosel human sTfR ELISA KIT kullanılarak ELISA yöntemi ile ölçülmüştür. 3.5. Etik Kurul Onayı Bu çalışmaya, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Yerel Etik Kurulu 13-52 sayılı kararı ile onay vermiştir. 3.6. İstatistiksel Değerlendirme Çalışmadan elde edilen verilerin değerlendirilmesi ve tabloların oluşturulması amacıyla SPSS (Statistical Package for Social Sciences) version 15 kullanılmıştır. Kategorik değişkenler (nitel değişkenler) frekans ve yüzde değerler 29 ile nicel değişkenler ise ortalama, standart sapma, medyan ve minimummaksimum değerleriyle sunulmuştur. Kategorik değişkenlerin değerlendirilmesinde Chi-Square (χ2) testi ve gerekli olduğu durumlarda Fisher exact test kullanılmıştır. Nicel değişkenlerin karşılaştırılmasında ilk olarak parametrik test koşullarının (denek sayısı ve normal dağılıma uygunluğun araştırılması) sağlanıp sağlanmadığı araştırılmıştır. Bağımsız iki grubun karşılaştırılması amacıyla parametrik test koşullarının sağlandığı değişkenler için Student’s t testi, parametrik test koşullarının sağlanmadığı durumlarda ise MannWhitney U testi kullanılmıştır. Bağımlı iki grup ise parametrik test koşullarının sağlandığı durumlarda Paired Sample t-test, aksi takdirde Wilcoxon testi ile karşılaştırılmıştır. Değişkenler arasındaki ilişkiler, verilerin durumuna göre Pearson veya Spearman korelasyon katsayıları ile incelenmiştir. Bazı parametrelere ait kesim noktaları (“cut-off”) bulmak amacıyla ROC (Receiver Operating Characteristic) analizi yapılmıştır. Bütün istatistiksel analizlerde önemlilik seviyesi olarak p<0.05 değeri kabul edilmiştir. 30 4. BULGULAR 4.1. Demografik Özellikler Çalışma kriterlerine uygun toplam 39 hasta değerlendirilmiştir. Hastaların 20(%51)’si kız, 19(%49)’u ise erkek olup; ortalama yaşları 9,9±6,2 yıl, ortalama ağırlıkları 33 ± 18,4 kg saptanmıştır. Ortalama oksijen saturasyonu %73,5 ± 8,2 saptanmıştır. Hastaların ilk değerlendirmesinde iki hastada taşikardi saptanmıştır. Tüm çalışma gurubunun ortalama viskozite semptom skoru 12,6 ±2,8 saptanmıştır (Tablo 3). Tablo 3. Hastaların Demografik ve Klinik Özellikleri x ± SS Ortanca (min – maks) 9.9 ± 6.2 11.0 (1.5 - 19.0) Ağırlık (kg) 33.0 ± 18.4 33.0 (7.5 - 63.0) Boy (cm) 127.2 ± 33.9 134.0 (70.0 - 175.0) Kalp hızı (dk) 90.9 ± 13.4 90.0 (60.0 - 125.0) O2sat (%) 73.5 ± 8.2 72.0 (62.0 - 90.0) Viskozite 12,6 ± 2,8 12 (6 - 17,5) Yaş (yıl) semptom skoru 4.2. Hastaların Tanı Dağılımları Hastaların tanıları sıklık sırasına göre; 12 (%30) Fallot tetralojisi, 7 (%17,9) çift çıkımlı sağ ventrikül (ÇÇRV), 7 (%17,9) ventriküler septal defekt (VSD) + Eisenmenger sendromu, 4(%10) büyük damar transpozisyonu (BDT) + pulmoner stenoz (PS) + VSD, 3(%7,6) trunkus arteriozus, 3(%7,6)’ü triküspit 31 atrezisi + atrial septal defekt (ASD) + VSD, 1(%2,5) aorta-pulmoner pencere, 1 (%2,5) mitral atrezi + ASD + VSD, 1(%2,5) hasta pulmoner hipoplazi + VSD’dir (Tablo 4). Tablo 4. Hastaların Tanı Dağılımları Tanı Hasta sayısı n (%) Fallot Tetralojisi 12 (%30) ÇÇRV + VSD 7 (%17,9) VSD + Eisenmenger 7 (%17,9) BDT + VSD + PS 4 (%10) Trunkus arteriozus 3 (%7,6) Triküspit atrezisi + ASD +VSD 3 (%7,6) Aorta- pulmoner pencere 1 (%2,5) Mitral atrezi + ASD + VSD 1 (%2,5) Pulmoner hipoplazi + VSD 1 (%2,5) 4.3. Hiperviskozite Semptomları Hastalarda en çok görülen hiperviskozite semptomu baş ağrısı olarak saptanmıştır. Hiperviskozite semptomları sıklık sırasıyla; baş ağrısı 25(%64,1), sık sinüzit geçirme yakınması 23(%59), görme bulanıklığı 21(%53,8), burun kanaması 9(%23,1), kulak çınlaması 5(%12,8) hastada saptanmıştır. Hastaların hiç birinden inme geçirme öyküsü alınmamıştır (Tablo 5). 32 Tablo 5. Hastalarda Hiperviskozite Semptomlarının Görülme Sıklığı Semptomlar Hasta sayısı (%) Baş ağrısı 25 (%64,1) Sık sinüzit geçirme 23 (%59) Görme bulanıklığı 21 (%53,8) Burun kanaması 9 (%23,1) Kulak çınlaması 5 (%12,8) Baş dönmesi 0 Artrit, artralji 0 El ve parmaklarda uyuşma, hissizlik 0 Kas ağrısı 0 İnme öyküsü 0 4.4. Laboratuvar Sonuçları Hastaların ortalama hemoglobin düzeyleri 15,6 ± 2,6 gr/dl, hematokrit değerleri %47,4 ± 8,0, MCH 26,5 ± 3,8 pg, MCHC 32,8 ± 1,2 gr/dl, MCV 81,0 ± 9,9 fl, RDW %16,7 ± 3,5, ortalama demir düzeyleri 53,1± 48,1 ug/dl, demir bağlama kapasitesi (DBK) 401,1 ± 65,2 ug/dl, ferritin 26,4 ± 39,8 ng/ml, transferrin saturasyonu (TS) %13,9 ± 13,6, sTfR 5,1 ± 3,5 mg/L ve viskozite 5,7 ± 1,4 c poise olarak ölçülmüştür (Tablo 6). 33 Tablo 6. Hastaların başlangıç laboratuvar verileri x ± SS Ortanca (min – maks) Hb (gr/dl) 15.6±2.6 15.1 (11.5-20.1) Hct (%) 47.4±8.0 46.0 (33.0-64.6) MCH (pg) 26.5±3.8 26.4 (17.4-31.3) MCHC (gr/dl) 32.8±1.2 32.9 (29.6-35.3) MCV (fl) 81.0±9.9 84.0 (58.9-95.8) RDW (%) 16.7±3.5 15.6 (12.7-25.9) Fe (ug/dl) 53.1±48.1 33.0 (11.0-180.0) DBK (ug/dl) 401.1±65.2 395.0 (296.0-513.0) Ferritin (ng/ml) 26.4±39.8 11.0 (2.2-220.0) TS (%) 13.9±13.6 9.0 (2.0-53.0) sTfR (mg/L) 5.1±3.5 4.2 (1.9-19.4) Viskozite (c poise) 5.7±1.4 5.7 (4.0-9.2) Demir eksikliği olan ve olmayan hasta grupları arasında demografik özellikler açısından fark saptanmamıştır. Demir eksikliği otuzdokuz hastanın 21(%53,8)’inde saptanmıştır. Hiperviskozite semptomlarından baş ağrısı ve sık sinüzit geçirme yakınmasının her iki grupta da sık görüldüğü saptanmıştır. Demir eksikliği olan hastalardan alınan öykülere göre 16 (%76,2)’sında baş ağrısı, 14(%66,6)’ünde sık sinüzit geçirme yakınması, 11(%52,4)’inde görme bulanıklığı, 5(%23,8)’inde burun kanaması, 4(%19)’ünde ise kulak çınlaması bulunmaktadır. Demir eksikliği olmayan hastaların öykülerinde ise 9(%50)’unda baş ağrısı, 9(%50)’unda sık sinüzit geçirme yakınması, 10(%55,6)’unda görme bulanıklığı, 4(%22,2)’ünde burun kanaması yakınması, 1(%5,6)’inde kulak 34 çınlaması vardır. Gruplar arasında Hiperviskozite semptomlarının görülme sıklığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Viskozite semptom skoru demir eksikliği olan grupta 15,2 ± 1,9, demir eksikliği olmayan grupta ise 12,6± 2,4 olarak değerlendirilmiştir (Tablo 7). Tablo 7. Demir eksikliği olan ve olmayan grup arasında hiperviskozite semptomlarının karşılaştırılması Semptomlar Demir eksikliği olan (n:21) (%) Demir eksikliği olmayan (n:18) p Sayı (%) Görme bulanıklığı Yok 10 (47.6) 8 (44.4) Var 11 (52.4) 10 (55.6) Yok 17 (81.0) 17 (94.4) Var 4 (19.0) 1 (5.6) Yok 16 (76.2) 14 (77.8) Var 5 (23.8) 4 (22.2) Yok 7 (33,4) 9 (50) Var 14 (66,6) 9 (50) Yok 5 (23,8) 9 (50) Var 16 (76,2) 9 (50) 0.843 Kulak çınlaması 0.349 Burun kanaması 0.907 Sık sinüzit geçirme 0.266 Baş ağrısı 0.128 İnme öyküsü Yok Viskozite semptom skoru (ortalama) 21 (100.0) 15,2 ± 1,9 18 (100.0) 12,6 ± 2,4 0.05 35 Ortanca oksijen saturasyon değeri Demir eksikliği saptanan grupta %70 iken demir eksikliği olmayan grupta %75 bulunmuştur. Demir eksikliği saptanan hastaların ortalama oksijen saturasyonu daha düşük görünmektedir. Ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır (p= 0,189). Ortalama Hb, Hct değerleri sırasıyla demir eksikliği olan grupta 14,8 ± 2,4 gr/dl, %45,8 ± 7,5, demir eksikliği olmayan grupta 16,5 ± 2,5 gr/dl ve %49,2 ± 8,3 ölçülmüştür. Demir eksikliği olan grupta Hb ve Hct değerleri daha düşük bulunmuştur. Ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır (Tablo 8). Demir eksikliği olan ve olmayan gruplar arasında diğer hematolojik parametreler sırasıyla şöyle bulunmuştur; MCH düzeyi 24,5 ± 3,6 pg ve 28,8 ± 2,7 pg (p=0,001), MCHC düzeyi 32,4 ± 1,4 gr/dl, 33,2 ± 0,8 gr/dl (p=0,019), MCV düzeyleri 75,6 ± 9,3 fl, 87,2 ± 6,5 fl (p<0,001), RDW düzeyleri %18,5 ± 3,7, demir eksikliği olmayan grupta %14,7 ± 1,7 (p<0,001) saptanmıştır. Demir eksikliği olan grupta olmayan guruba göre MCH, MCHC, MCV değerleri daha düşük, RDW değerleri ise daha yüksek saptanmıştır ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur (Tablo 8). Demir eksikliği saptanan grupta demir düzeyi daha düşük, DBK daha yüksek, transferrin saturasyonu daha düşük bulunmuştur ve gruplar arasında tüm bu değerler arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Transferrin reseptör düzeyleri demir eksikliği saptanan hastalarda 7,0 ± 3,8 mg/l, demir eksikliği olmayan hastalarda ise 2,8 ± 0,6 mg/l (p<0,001) bulunmuştur (Tablo 8). 36 Tablo 8. Demir eksikliği olan ve olmayan iki gurubun demografik veriler ve laboratuvar verileri açısından karşılaştırılması Demir eksikliği olan (n:21) Demir eksikliği olmayan (n:18) p x ± SS ortanca (min – maks) x ± SS ortanca (min – maks) 9.2 ± 7.0 8.0 1.5-19.0 10.8 ± 5.2 12.0 1.5-18.0 0.553 29.5 ± 19.1 20.0 7.5-58.0 37.1 ± 17.1 37.0 13.0-63.0 0.117 Boy (cm) 120.7 ± 36.9 118.0 70.0-173.0 134.7 ± 29.2 141.5 76.0-175.0 0.254 Hb (gr/dl) 14.8 ± 2.4 14.7 11.5-20.1 16.5 ± 2.5 16.4 12.7-20.1 0.063 Hct (%) 45.8 ± 7.5 45.1 35.3-64.6 49.2 ± 8.3 48.5 33.0-63.5 0.242 MCH (pg) 24.5 ± 3.6 25.0 17.4-31.3 28.8 ± 2.7 29.5 22.3-31.2 0.001 32.4 ± 1.4 32.4 29.6-35.3 33.2 ± 0.8 33.4 31.2-34.3 0.019 MCV fl 75.6 ± 9.3 76.4 58.9-95.8 87.2 ± 6.5 87.5 72.1-94.3 <0.001 RDW (%) 18.5 ± 3.7 17.3 12.7-25.9 14.7 ± 1.7 14.4 12.7-19.9 <0.001 Fe (ug/dl) 26.6 ± 19.3 21.0 11.0-96.0 84.1 ± 53.4 61.0 28.0-180.0 <0.001 433.4 ± 54.1 438.0 348.0-513.0 363.4 ± 57.1 352.5 296.0-495.0 0.001 5.6 ± 2.8 4.9 2.2-11.0 50.6 ± 48.7 34.7 14.0-220.0 <0.001 6.2 ± 5.3 5.0 2.0-25.0 22.9 ± 14.8 19.5 7.0-53.0 <0.001 7.0 ± 3.8 6.0 3.0-19.4 2.8 ± 0.6 2.6 1.9-4.2 <0.001 71.7 ± 6.8 70.0 62.0-85.0 75.6 ± 9.2 75.0 62.0-90.0 0.189 5.6 ± 1.0 5.8 (4.0-7.3) 5.8 ± 1.8 5.3 (4.0-9.2) 0.899 Yaş (yıl) Ağırlık (kg) MCHC (gr/dl) DBK (ug/dl) Ferritin (ng/ml) TS (%) sTfR (mg/L) O2sat (%) Viskozite (c poise) Hastalarda ferritin düzeyinin 12 ng/ml değerinin altında olması ile korelasyon gösteren hematolojik parametreler değerlendirilmiş; MCH, MCHC, MCV düşüklükleri ve RDW yüksekliği arasında korelasyon saptanmış; ancak en yüksek korelasyon MCH (0,565) ve MCV (0,533) değerleri arasında(0,565) saptanmıştır (Şekil 2). 37 Şekil 2. Ferritin düzeyi ile korelasyon gösteren tam kan sayımı parametreleri Demir eksikliği anemisi ile korelasyon gösteren hematolojik parametreler için uygun “cut-off” değerleri aranmıştır; MCH için 28 pg altındaki değerlerin %83 duyarlılık, %86 özgüllük ve %85 doğruluk (prediktif değer) ile “cut-off” oluşturduğu görülmektedir. MCV için 82,8 fl değerinin altı %89 duyarlılık, %81 özgüllük ve %85 doğruluk ile “cut-off” değeri oluşturmaktadır. MCHC için 32,6 gr/dl ‘nin altındaki değerler “cut-off” oluşturmaktadır. MCHC için 32,6 gr/dl’nin altı %89 duyarlılık ile demir eksikliğini destekler ancak özgüllüğü düşüktür (%62). RDW’nin %16,05 üzerinde saptanması %71 duyarlılık, %89 özgüllük ve %79 doğruluk ile “cut-off” değeri oluşturmaktadır. Viskozite değeri demir eksikliği saptanan grupta ortalama 5,6 ± 1,0 c poise, demir eksikliği olmayan grupta ise 5,8 ± 1,8 c poise bulunmuştur. Her iki gurubun viskozite değerleri birbirine oldukça yakın saptanmıştır ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (Tablo 8). Demir eksikliği saptanan 21 hastaya iki dozda olmak üzere 4 mg/kg/gün, iki değerlikli demir tedavisi oral olarak verilmiştir. Tedaviye 3 ay süre ile aralıksız devam edilmiştir. Üç ay sonra hem demir verilen hem de verilmeyen grupta klinik 38 ve laboratuvar değerlendirmeleri tekrarlanmıştır. Demir tedavisi alan grupta 3 ay sonra yapılan değerlendirmede; 1 hastada görme bulanıklığının azaldığı; kulak çınlamasının 2 hastada geçtiği 1 hastada azaldığı; baş ağrısı yakınmasının 5 hastada kaybolduğu 1 hastada azaldığı; 4 hastada sinüzit sıklığının azaldığı ve 1 hastada burun kanaması sıklığının azaldığı saptanmıştır. Demir tedavisi uygulanan hastalar arasında semptomlarında artış olan hasta olmamıştır. Demir tedavisi uygulanmayan grupta ise üç ay sonra yapılan değerlendirmede viskozite semptomlarının varlığı veya şiddetinde herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Demir tedavisi uygulanan hastaların başlangıç ve üç ay sonraki hematolojik değerleri karşılaştırılmıştır. Üç ay sonra Hb değerinin ortalama 14,8 ± 2,4 gr/dl’den 16,0 ± 2,0’a(p=0,003), Hct değerinin ortalama %45,8 ± 7,5’tan %47,6 ± 7,2 değerine yükseldiği (p=0,052) görülmüştür. Üç aylık demir tedavisi sonrasında MCH değeri 24,5 ± 3,6 pg’dan 26,8 ± 2,6 pg’a(p=0,007), MCHC değeri 32,4 ± 1,4 gr/dl’den 33,1 ± 1,3,gr/dl’ye(p=0,02), MCV düzeyi 75,6 ± 9,3 fl’den 80,1 ± 6,9 fl’ye yükselmiş(p=0,014); RDW düzeyi ise %18,5 ± 3,7’den %16 ± 2,2’ye düşmüştür (p=0,002). Demir tedavisi uygulanan grupta tedaviden sonra serum demir düzeyi, ferritin düzeyi, transferrin saturasyonu artmış, demir bağlama kapasitesi azalmış, sTfR düzeyi ise demir eksikliğinin azalması ile uygunluk göstererek azalmıştır. Hemoglobin ve hematokrit değerlerindeki artışa rağmen viskozite değeri başlangıçta ortalama 5,6 ± 1,0 c poise iken çok az bir miktar azalma göstererek 5,5 ± 1,0 c poise değerine düşmüştür (p=0,741). Ayrıca demir tedavisi uygulanan grupta başlangıçtaki ortalama oksijen saturasyonu 39 %71,7 ± 6,8 den %75,0 ± 6,8 değerine yükselmiş; bu yükselme istatistiksel olarak da anlamlı bulunmuştur (p<0,001) (Tablo 9). Tablo 9. Demir tedavisinin viskozite ve diğer hematolojik parametreler üzerine etkisinin değerlendirilmesi Başlangıç Demir tedavisinden 3 ay sonra p x ± SS ortanca (min – maks) x ± SS ortanca (min– maks) Hb (gr/dl) 14.8 ± 2.4 14.7 (11.5-20,1) 16.0 ± 2.0 15.9 (12.3-9.4) 0.003 Hct (%) 45.8 ± 7.5 45.1 (35.3-64,6) 47.6 ± 7.2 48.0 (32.0-63.1) 0.052 MCH (pg) 24.5 ± 3.6 25.0 (17.4-31.3) 26.8 ± 2.6 26.9 (19.8-30.4) 0.007 32.4 ± 1.4 32.4 (29.6-35.3) 33.1 ± 1.3 33.1 (30.2-36.0) 0.020 MCV(fl) 75.6 ± 9.3 76.4 (58.9-95.8) 80.1 ± 6.9 81.0 (66.0-91.4) 0.014 RDW(%) 18.5 ± 3.7 17.3 (12.7-25.9) 16.0 ± 2.2 15.6 (13.3-20.4) 0.002 Fe (ug/dl) 26.6 ± 19.3 21.0 (11.0-96.0) 59.6 ± 22.0 60.0 (20.0-22.0) <0.001 DBK 433. ± 54.1 438.0 (348.0-513.0) ± 51.2 360 (288.0-80) 0.002 5.6 ± 2.8 4.9 (2.2-11.0) 40.5 ± 41.1 24.4 (3.2-179.0) <0.001 6.2 ± 5.3 5.0 (2.0-25.0) 16.0 ± 6.3 16.0 (5.0-29.0) <0.001 7.0 ± 3.8 6.0 (3.0-19.4) 4.6 ± 1.9 4.6 (2.2-10.8) <0.001 5.6 ± 1.0 5.8 (4.0-7.3) 5.5 ± 1.0 5.5 (2.9-7.3) 0.741 71.7 ± 6.8 70.0 (62.0-85.0) 75.0 ± 6.8 72.0 (66.0-90.0) <0.001 MCHC (gr/dl) (ug/dl) Ferritin (ng/ml) TS (%) sTfR (mg/L) Viskozite (c poise) O2sat (%) 4 371. 4 Demir tedavisi uygulanmayan 18 hastanın 3 ay sonra klinik ve hematolojik değerlendirmeleri tekrarlanarak başlangıç ve kontrol değerleri karşılaştırılmıştır. Hastaların viskozite semptomlarında herhangi bir artma ya da azalma saptanmamış, oksijen saturasyonlarının aynı düzeyde kaldığı görülmüştür. Ancak hastaların Hb, Hct, MCHC düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma ve RDW değerinde istatistiksel olarak anlamlı bir yükselme olduğu görülmüştür. 40 Hastalarda demir eksikliği gelişmemesine karşın serum demir, ferritin, TS, sTfR düzeylerinde ise istatistiksel olarak anlamlı azalma olduğu görülmüş; viskozite değerlerinde ise her hangi bir değişiklik olmamıştır (Tablo 10). Tablo 10. Demir tedavisi uygulanmayan grupta kontrol hematolojik değerlerin karşılaştırılması Başlangıç x ± SS Hb 3 ay sonra ortanca (min-maks) ortan x ± SS ca p (min-maks) 16.5 ± 2.5 16.4 12.7-20.1 15.7 ± 2.3 15.7 11.8-19.3 0.001 49.2 ± 8.3 48.5 33.0-63.5 47.6 ± 9.0 46.0 32.0-63.0 0.001 28.8 ± 2.7 29.5 22.3-31.2 28.1 ± 2.8 29.0 22.0-32.0 0.162 33.2 ± 0.8 33.4 31.2-34.3 32.3 ± 1.5 32.9 29.0-34.4 0.002 MCV(fl) 87.2 ± 6.5 87.5 72.1-94.3 86.6 ± 6.6 86.0 70.0-94 0.085 RDW(%) 14.7 ± 1.7 14.4 12.7-19.9 15.5 ± 1.6 15.3 13.0-20 Fe (ug/dl) 84.1 ± 53.4 61.0 28.0-180 57.2 ± 48.5 14.0-120 0.001 DBK 363. ± 57.1 352.5 296-495 360.0 305-480 0.983 50.6 ± 48.7 34.7 14.0-220 31.5 ± 23.0 12.0-90 22.9 ± 14.8 19.5 7.0-53.0 16.5 ± 8.0 15.5 5.0-34. 0.004 2.8 ± 0.6 2.6 1.9-4.2 3.2 ± 0.9 3.0 2.2-5.8 0.001 5.8 ± 1.8 5.3 4.0-9.2 5.8 ± 1.8 5.5 3.8-9.2 0.407 75.6 ± 9.2 75.0 62.0-90.0 75.1 ± 9.0 74.0 62.0-90.0 0.070 (gr/dl) Hct (%) MCH (pg) MCHC (gr/dl) (ug/dl) Ferritin (ng/ml) TS (%) sTfR (mg/L) Viskozite (c poise) O2sat (%) 4 366. 2 ± 31. 0 43. 8 22. 7 <0.00 1 <0.00 1 4.5. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonu Olan Hastaların Değerlendirilmesi 41 Çalışmada değerlendirilen 39 hastanın 17’sinde konjenital kalp hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) bulunmaktadır; antikoagulan tedavi almayan bu hastalar pulmoner hipertansiyon için spesifik medikal tedavi olarak bosentan, iloprost ve sidenafil tedavilerinden bir veya birkaçını almakta idiler. Pulmoner hipertansiyonda diğer hastalardan farklı olarak pulmoner vasküler direnç yüksektir. Bu nedenle viskozitenin gerek almakta oldukları spesifik tedaviden gerek pulmoner vasküler dirençten nasıl etkilendiğini belirlemek amacıyla bu hastalar ayrı bir grup olarak tekrar değerlendirilmiştir. Pulmoner hipertansiyonu olan hastalar diğer hastalar ile klinik ve laboratuvar olarak karşılaştırılmıştır. PAH olan hastaların yaş ortalaması 14,6 ± 3,5 yıl ve PAH olmayan hastaların yaş ortalaması 6,2 ± 5,3 yıldır. PAH olan hastalar ile olmayanlar arasında viskozite semptomları arasında herhangi bir fark saptanmamıştır. Laboratuvar değerleri kıyaslandığında ise tüm hematolojik değerler ve viskozite değerleri arasında her hangi bir fark saptanmamıştır (Tablo 11). 42 Tablo 11. Pulmoner hipertansiyonu olan ve olmayan hastaların viskozite ve diğer hematolojik parametrelerinin karşılaştırılması Diğer (n:22) PHT (n:17) x ± SS Hb ortanca (min – maks) p x ± SS ortanca (min– maks) 15.2 ± 2.5 14.6 11.6-20.1 15.9 ± 2.7 15.8 11.5-20.1 0.380 46.3 ± 8.2 44.7 33.0-64.6 48.1 ± 8.0 46.5 35.3-62.0 0.395 26.4 ± 4.3 27.9 17.4-31.3 26.5 ± 3.5 26.4 20.3-31.2 0.910 32.5 ± 1.5 32.8 29.6-35.3 33.0 ± .9 33.0 31.4-34.3 0.372 MCV(fl) 81.8 ± 11.1 84.8 58.9-95.8 80.3 ± 9.2 80.7 64.3-94.3 0.436 RDW(%) 16.8 ± 3.3 15.9 12.7-22.8 16.7 ± 3.8 14.9 12.7-25.9 0.691 41.6 ± 36.0 28.0 11.0-150.0 62.0 ± 54.9 33.5 14.0-180.0 0.282 405 ± 73.6 395.0 300-513.0 398.0 ± 59.5 395.0 296-507 0.713 29.4 ± 51.4 11.0 2.2-220.0 24.0 ± 28.9 9.5 2.4-99.1 0.867 10.9 ± 10.4 8.0 2.0-41.0 16.2 ± 15.5 10.5 2.0-53.0 0.250 4.6 ± 2.9 3.6 1.9-12.4 5.4 ± 4.0 4.4 2.2-19.4 0.436 5.4 ± 1.3 5.2 4.2-9.1 5.9 ± 1.5 5.8 4.0-9.2 0.343 (gr/dl) Hct (%) MCH (pg) MCHC (gr/dl) Fe (ug/dl) DBK (ug/dl) Ferritin (ng/ml) TS (%) sTfR (mg/L) Viskozite (c poise) Pulmoner hipertansiyonu olan 17 hastadan 9’unda ferritin düzeyi 12 ng/ml’nin altında saptanarak demir tedavisi uygulanmıştır. Pulmoner hipertansiyon olmayan 22 hastanın ise 12’sinde demir eksikliği saptanarak demir tedavisi başlanmıştır. Pulmoner hipertansiyonlu hastaların başlangıçtaki viskozite ortalaması 5,4 ± 1,3 c poise, tedaviden 3 ay sonraki viskozite değeri ise 5,4 ± 1,2 c poise olarak ölçülmüştür. Demir tedavisi ile Hb, Hct ve viskozite değerleri 43 değişiklik göstermemiş ancak ortalama oksijen saturasyonu tedaviden önce %77,2 ± 6,8 iken tedaviden sonra %78,6 ± 6,6’ya çıkmıştır (p=0,021)(Tablo 12). Tablo 12. PAH olan 17 hastanın başlangıç ve 3 aylık demir tedavisinden sonra laboratuvar verilerinin karşılaştırılması Başlangıç x ± SS Hb (gr/dl) Hct (%) MCH (pg) MCHC (gr/dl) MCV(fl) RDW( %) Fe (ug/dl) DBK (ug/dl) Ferritin (ng/ml) TS (%) sTfR (mg/L) ortanca Demir tedavisinden 3 ay sonra x ± SS (min-maks) ortanca (min– p maks) 15.2 ± 2.5 14.6 11.6-20.1 15.6 ± 2.2 15.5 12.3-19.4 0.586 46.3 ± 8.2 44.7 33.0-64.6 46.7 ± 8.6 44.0 32.0-63.1 0.636 26.4 ± 4.3 27.9 17.4-31.3 26.8 ± 3.3 27.0 19.8-31.2 0.820 32.5 ± 1.5 32.8 29.6-35.3 32.2 ± 1.7 32.9 29.0-34.5 0.462 81.8 ± 11.1 84.8 58.9-95.8 83.1 ± 8.0 85.0 66.8-92.0 0.850 16.8 ± 3.3 15.9 12.7-22.8 16.0 ± 2.1 15.6 13.0-20.4 0.538 41.6 ± 36.0 28.0 11.0-150.0 47.2 ± 16.3 43.0 28.0-96.0 0.134 ± 73.6 395.0 300.0-513.0 ± 47.7 373.0 288.0-480 0.056 29.4 ± 51.4 11.0 2.2-220.0 35.7 ± 42.5 24.0 3.2-179.0 0.868 10.9 ± 10.4 8.0 2.0-41.0 13.2 ± 4.8 13.0 5.0-25.0 0.078 4.6 ± 2.9 3.6 1.9-12.4 3.5 ± 1.3 2.9 2.2-6.3 0.027 5.4 ± 1.3 5.2 4.2-9.1 5.4 ± 1.2 5.3 4.0-9.2 0.868 77.2 ± 6.8 78.0 78.6 ± 6.6 80.0 69.0-90.0 0.021 405. 1 372. 8 Viskozit e (c poise) O₂ sat (%) 65.0-90.0 44 5. TARTIŞMA 5.1. Demografik Veriler Bu çalışmada Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı’na başvuran 39 siyanotik doğuştan kalp hastalığı tanılı çocuk hasta değerlendirilmiştir. Bu hastaların büyük kısmı rutin poliklinik kontrolleri sırasında az bir kısmı ise hastanede yatışları sırasında değerlendirilmiştir. Hastanede yatan hastaları, kalp yetmezliğinin tedavisi amacıyla yatırılan veya başka merkezlerden tanısal ya da girişimsel yaklaşım amacıyla sevk edilen hastalar oluşturmuştur. 39 hastanın 20’sini kız hasta, 19’unu erkek hasta oluşturmuştur. Yaş ortalaması ise 9,9 ± 6,2 yıl olup, iki yaşından küçük hastalar viskoelastisite değerleri için referans aralığı belirsiz olduğundan çalışmaya alınmamıştır. En çok görülen siyanotik doğuştan kalp hastalığı olan Fallot tetralojisine çoğunlukla 2 yaşından önce cerrahi düzeltme operasyonu uygulanmaktadır (71). Bu nedenler ile çalışma kapsamına alınan hastalar cerrahi düzeltme şansı olmayan ya da cerrahi uygulanmamış ve klinik izlemleri devam eden siyanotik doğuştan kalp hastalığı tanılı hastalardan oluşmaktadır. İki yaş altındaki hastalar çalışma kapsamına alınmamasına karşın çalışmamızdaki hastaların 12 (%30)’sini Fallot tetralojili hastalar oluşturmaktadır. Bu hastalara ya ciddi pulmoner hipoplazi nedeniyle palyatif yaklaşım yapılmış ya da başka nedenler ile operasyon olamamıştır. 45 5.2. Klinik Bulgular Çalışma kapsamına alınan hastaların tamamı hemodinamik olarak stabildir. Sadece iki hasta taşikardi saptanmıştır. Bu iki hasta demir eksikliği olan grupta yer almış ve kalp yetmezliği kliniğinde hastaneye yatırılmıştır. Hastaların hiperviskoziteye bağlı semptomlarını sorgulamak için Perloff ve arkadaşları (20) tarafından hazırlanmış viskozite semptom skoru tablosu kullanılmıştır (Şekil 1). Ancak bu tablo erişkin hastalar için hazırlanmış olduğundan tüm sorular çocuk hastalar için uygun değildir (örneğin; menoraji…). Ayrıca küçük yaştaki hastalardan bu soruların cevabını almak mümkün olmamaktadır. Beş yaşından küçük olan hastalar kendini ifade etmekte yetersiz olduğu için 5 yaşından büyük çocuklara bu skorlama uygulanmıştır ve ailenin gözlemi ile doğrulanmıştır. Çalışmada hastalar bu tabloda bulunmayan sık sinüzit geçirme yakınması açısından da sorgulanmıştır. Bu çalışmada, en çok görülen hiperviskozite semptomu olarak hastalarda baş ağrısı saptanmıştır. Baş ağrısını sırayla sık sinüzit geçirme, görme bulanıklığı, burun kanaması ve kulak çınlaması izlemiştir. Erişkin siyanotik hastalarda hiperviskozite semptomlarının sorgulandığı çalışmalar bulunmaktadır. Ancak siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuk hastalarda daha önce hiperviskozite semptomlarının sorgulandığı çalışma bulunmamıştır. Perloff ve arkadaşlarının oluşturdukları semptom skorlaması ile yapılan çalışmalarda, hastalarda daha çok hemostaz bozukluklarına bağlı bulgular (hemoptizi, kolay morarma…) görülmüştür (20,28). Erişkin siyanotik doğuştan kalp hastalarında ikinci sıklıkta görülen hiperviskozite semptomu olarak artralji bildirilmiştir (20). Akut kolesistit, 46 gut artriti, eklemlerde ürat depozitleri erişkinlerde görülen diğer hiperviskozite bulgularıdır (20). Bu çalışma kapsamındaki da çocuk hastalarda erişkinlerde görülmüş olan bulguların çoğu görülmemiştir. Bunun nedeni olarak erişkin yaşa kadar hastaların çok uzun süre artmış eritrosit metabolizmasına maruz kalmaları düşünülmüştür. Eritrositoz ile birlikte artan eritrosit yıkımı siyanotik hastaların ürik asit düzeylerinin yüksek olmasına neden olur (72). Artan eritrosit yıkım ürünleri ayrıca safra taşlarının oluşmasına neden olur. Eritrositlerin aşırı yapım ve yıkımı arasındaki bu döngüye erişkin yaştaki hastalar çocuklara göre çok daha uzun süre maruz kalmaktadırlar. Bu nedenle hasta gurubunda hiperürisemiye ait bulgular ortaya çıkmamış olabilir. Çalışmada hastalarda en çok karşılaşılan baş ağrısı yakınmasının, sinüzit ile ilişkili olmamasına öyküde özellikle dikkat edilmiştir. Baş ağrısını hiperviskozite semptomu olarak kabul edilen hastalarda baş ağrısı yakınmaları süreklilik göstermekteydi ve sinüzit bulguları olmadan devam ediyordu. Bu çalışmada sinüzit, hiperviskozite semptomları içinde baş ağrısından sonra ikinci sıklıkta görülen semptom olarak saptanmıştır. Çocukluk çağında sinüzit sık görülen bir enfeksiyondur. Siyanotik ve hiperviskozitesi olan çocuklarda ise doku hipoksisi ile birlikte bozulmuş doku perfüzyonu ve doku nekrozu vardır. Bu nedenler ile siyanotik doğuştan kalp hastalığı olan çocuklarda sinüzit sıklığı artmıştır (73). Sinüzit sıklığının artması aynı zamanda hastalarda bakteriyemi ile enfektif endokardit gelişimine, sinüslerden direkt ilişki yolu ile serebral apse gelişimine neden olabilmektedir (73). Siyanotik hastalarda sinüzit sıklığının azaltılması ve etkin tedavisi mortalite ve morbiditenin azaltılması için 47 önemlidir. Bu çalışmada demir eksikliği olan hastalarda demir tedavisinden sonra sinüzit sıklığında azalma görülmüştür. 5.3. Demir Eksikliğinin Değerlendirilmesi Bu çalışmada hastaların hemoglobin ve hematokrit düzeyleri yaşları için beklenen değerlerin üzerinde saptanmıştır. Bu durum siyanotik hastalarda beklenen sekonder eritrositozun doğal bir sonucudur. Hastalarda demir eksikliğini saptamak için serum ferritin düzeyi kullanılmıştır. Ferritinin enfeksiyon, enflamasyon gibi durumlarda yalancı yüksekliği olabileceği için sTfR düzeyi ile doku düzeyinde demir eksikliği doğrulanmıştır. Otuzdokuz hastadan 21(%53,8)’inde demir eksikliği saptanmıştır. Hastaların yarısından fazlasında demir eksikliği olduğu görülmüştür. Bu sonuç siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuklarda daha önce yapılmış çalışma sonuçları ile benzerlik göstermektedir (22,65). Demir eksikliği olan grupta hiperviskozite semptomları biraz daha sık görülmekle birlikte gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. Hastaların tümünde sekonder eritrositoz olmasına rağmen demir eksikliği olan gurubun Hb ve Hct değerleri demir eksikliği olmayan hastalardan daha düşük bulunmuştur. Siyanotik doğuştan kalp hastalarını demir eksikliği olan ve olmayan gruplara ayıran çalışmalarda da benzer şekilde demir eksikliği olan hastalarda Hb ve Hct değerleri olmayanlara göre daha düşük bulunmuştur (1, 65). Bu durum sekonder eritrositoza karşın demir eksikliği gelişirse eritropoezin baskılanabileceğini göstermektedir. Çalışmada demir eksikliği olan ve olmayan hastalar arasında diğer hematolojik 48 parametreler arasında da anlamlı fark saptanmıştır. Demir eksikliği olan grupta MCH, MCHC, TS, MCV değerleri demir eksikliği olmayan guruba göre anlamlı şekilde düşük bulunmuştur. RDW değeri ise demir eksikliği olan grupta olmayanlara göre anlamlı olarak daha yüksek saptanmıştır. Elde edilen sonuçlar bu konuda yapılmış diğer çalışmaların sonuçları ile benzemektedir (1,65). Çalışmada demir eksikliği olan hastalarda MCH, MCHC, MCV düşüklüğü ve RDW yüksekliği ferritin düşüklüğü ile korele bulunmuştur. Bu hematolojik parametrelerden en çok MCH ve MCV düzeyleri ferritin düzeyleri ile korelasyon göstermiştir. MCH değerinin 28 pg’ın altında olması, MCV değerinin 82,8 fl’nin altında olması %85 doğruluk ile demir eksikliğini göstermektedir. Siyanotik hastalarda Hb düzeyleri, sekonder eritrositoz nedeniyle anemi değerlendirmesinde kullanılmaz. Biyokimyasal çalışma yapılarak ferritin düzeyleri ile demir eksikliği tanımlanır. Çalışmamızda siyanotik hastalarda demir eksikliğini belirlemek için basit tam kan sayımı değerlendirmesinin de güvenilir olduğu görülmüştür. Demir düzeyleri normal olan hastaların üç ay sonra klinik ve laboratuvar değerlendirmeleri tekrarlanmıştır. Demir eksikliği anemisi gelişmediği halde hastaların Hb, Hct, MCH, MCV, demir, ferritin, TS düzeyleri azalmış, RDW, sTfR düzeyleri ise artmıştır. Demir eksikliği lehine değişen bu hematolojik parametrelerin siyanotik doğuştan kalp hastalığı olan çocuklarda sürekli devam eden sekonder eritrositoz nedeniyle demirin devam eden tüketimi ile ilgili olduğu düşünülmüştür. Onur ve arkadaşlarının 44 siyanotik doğuştan kalp hastalıklı çocuk hastada yaptıkları çalışmada (65); serum ferritin düzeyi ile 28 hastada demir eksikliği saptanmış ve bu hastalara oral demir tedavisi uygulanmış; 16 hasta 49 ise herhangi bir tedavi uygulanmadan izlenmiştir. Üç ay sonra her iki gurubun demir eksikliği yönünden laboratuvar verileri değerlendirildiğinde tedavi almayan grupta Hb, Hct, ferritin değerlerinin düşmekte olduğu görülmüştür. Onur ve arkadaşlarının çalışmasında 6-48 ay arasındaki çocuk hastalar çalışmaya alınmıştır. Bu dönem fizyolojik demir ihtiyacının en yüksek olduğu dönemdir. Dolayısı ile sekonder eritrositoz ile birlikte demir ihtiyacı bu yaş gurubunda daha yüksek olabilir. Ancak bu çalışma iki yaş üzerindeki çocukları kapsadığı halde demir uygulanmayan hastalarda üç ay sonra bile laboratuvar parametreleri demir ve ferritin düzeylerinde azalma göstermiştir. Bu bulgular siyanotik doğuştan kalp hastalığı olan çocuklarda demir eksikliği olmasa bile idame dozdan demir tedavisinin uygulanmasını gündeme getirebilir. 5.4. Demir Tedavisinin Viskozite Üzerine Etkileri Başlangıç değerlendirmelerinde demir eksikliği olan hastaların viskozite değerleri ortalama 5,6 ± 1,0 c poise, demir eksikliği olmayan gurubun ise 5,8 ± 1,8 c poise saptanmıştır. Hb ve Hct değerleri arasında anlamlı fark olduğu halde viskozite değerleri hemen hemen aynı bulunmuştur; bu durum viskozite üzerinde Hb ve Hct dışındaki faktörlerin rolünü akla getrirmektedir. Demir eksikliği olan hastaların viskozite değerleri 3 ay demir tedavisi uygulandıktan sonra ortalama 5,6 ± 1,0 c poise’den 5,5 ± 1,0 c poise’ye düşmüştür. Bu düşüş istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,741). Ancak Hb, Hct değerleri artmış olmasına karşın viskozite değerleri beklenenin aksine daha düşük bulunmuştur. Hct değerleri artmış olmasına karşın viskozite değerleri 50 beklenenin aksine daha düşük bulunması çalışmada elde edilen önemli bir sonuçtur. Kan viskoelastisitesini etkileyen birçok neden vardır; en çok bilineni kanın şekilli elemanlarının sayısıdır. Ancak eritrositlerin morfolojisi de kan viskoelastisitesinde önemli rol oynar. Demir eksikliğinin şiddeti ile orantılı olarak eritrositler şekil değiştirebilme özelliğini kaybeder (33). Eritrositlerin şekil değiştirebilme özelliğini kaybetmesi ise kanın akış yönünde hareket edebilmelerini zorlaştırarak viskozitenin artmasına neden olur (22,23). Demir eksikliğinden etkilenen eritrositler hem bikonkav yapılarını kaybederek hem de deformibilite özelliklerini yitirerek kan viskoelstisitesini arttırırlar. Demir eksikliğinin viskozite üzerindeki etkilerini kantitatif olarak ortaya koyan çok az sayıda çalışma vardır. Broberg ve arkadaşları 39 siyanotik konjenital kalp hastalığı olan erişkin hasta üzerinde yaptıkları çalışmada demir eksikliği olan ve olmayan hastaları viskozite ve klinik bulguları açısından karşılaştırmış (1); demir eksikliği olan hastaların Hb düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı şekilde demir eksikliği olmayan hastalardan daha düşük bulunmasına rağmen viskozite değerleri her iki grupta benzer düzeylerde saptanmıştır. Bu bulgu bizim çalışmamızın sonuçları ile uyum göstermektedir. Broberg ve arkadaşlarının çalışması siyanotik doğuştan kalp hastalıklı erişkin yaş gurubunda demir eksikliği ile viskozite ilişkisini kantitatif olarak değerlendiren tek çalışmadır. Ancak demir tedavisinin siyanotik hastalarda viskoziteyi ne yönde etkilediği değerlendirilmemiştir. Çocuk yaş gurubunda ise bu konuda yapılmış çalışma yoktur. Çalışmamız çocuklarda yapılmış ilk çalışmadır. Çalışmamızda demir eksikliği olan ve olmayan hastalar arasında viskozite farkı olmadığı görülmüştür. Demir tedavisi ile viskozitenin 51 nasıl değiştiği incelendiğinde, demir tedavisi verdiğimiz hastalarda Hb ve Hct arttığı halde viskozitenin artmadığı görülmüştür. Bu sonuç siyanotik hastalarda demir eksikliği durumunda demir tedavisinin güvenilir olduğunu gösteren önemli bir bulgudur. Broberg ve arkadaşlarının çalışmasında eritrosit morfolojisi ile viskozite arasında korelasyon bulunmamış, viskozite ile en güçlü korelasyon Hct düzeyleri arasında saptanmıştır (1). Ancak çalışmada eritrosit morfolojisini değerlendirmek için MCV kullanılmıştır ve MCV ile viskozite ilişkisine bakılmıştır. Eritrositlerin büyüklüklerinden çok şekilleri ve deformibilite özellikleri viskozite üzerinde etkilidir (22,23). MCV tek başına eritrosit morfolojisini yansıtmakta yeterli olmayabilir. Broberg ve arkadaşlarının çalışmasında ayrıca, hastaların egzersiz kapasitelerinin hct düzeyleri ile korelasyon gösterdiği görülmüştür. Tay ve arkadaşları ise siyanotik doğuştan kalp hastalıklı 123 erişkin hastada yaptıkları çalışmada 25 hastada demir eksikliği saptayarak 3 ay süre ile oral demir tedavisi uygulamıştır. Üç ay sonra hastaların Hb ve Hct değerleri ile birlikte egzersiz kapasitelerinin de arttığı görülmüştür (74). Bu bulgular siyanotik hastalarda yüksek Hb, Hct değerleri olsa da demir eksikliği ile ortaya çıkan göreceli düşük Hb, Hct düzeylerinin hastaların efor kapasitesini olumsuz etkileyebileceğini gösterir. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında demir eksikliği tedavi edilmesi gereken bir durumdur. Bu çalışmada demir tedavisinin viskoziteyi arttırmadan Hb ve Hct düzeylerini arttırdığı saptanmıştır. Demir tedavisinin siyanotik doğuştan kalp hastalarında güvenle uygulanabileceği sonucuna varılmıştır. 52 5.5. Pulmoner Hipertansiyon - Viskozite İlişkisi Çalışma kapsamına alınan hastalardan 17’sinde doğuştan kalp hastalığına bağlı PAH saptanmıştır. Onyedi hastadan 8’ini Eisenmenger sendromlu hastalar oluşturmuştur. Bu çalışmada PAH’lu hastalar ile diğerleri arasında klinik semptomlar, hematolojik parametreler ve viskozite değerleri açısından her hangi bir fark saptanmamıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olup demir eksikliği saptanan hastalara üç ay süre ile demir tedavisi uygulanmıştır. Üç ay sonra yapılan kontrollerde Hb ve Hct düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan az miktarda artış saptanmış, viskozite düzeyleri ise aynı değerlerde kalmıştır. Ancak hastaların oksijen saturasyonlarında demir tedavisinden sonra %77,2 ± 6,8’den %78,6 ± 6,6’ya artış saptanmıştır (p=0,021). Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda diğer hastalardan farklı olarak pulmoner vasküler direnç yüksektir. Yüksek hematokrit değerlerinin viskoziteyi arttırarak pulmoner vasküler direncin artmasına neden olduğu gösterilmiştir (75,76); PAH ile birlikte siyanotik doğuştan kalp hastalığı olan hastalarda hematokrit yüksekliği pulmoner semptomlarının şiddetlenmesine arteriyel direncin artmasına ve PAH yol açabilir. Ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonda diğer hastalardan farklı olarak viskozite üzerinde değişik faktörler rol oynayabilir. Bunlardan bazıları; endotel düzensizliği, damar elastikiyeti ve kullanılan ilaçlardır. Bu çalışmada PAH’lı hastaların viskozite değerleri diğer hastalardan farklı saptanmamıştır. Ancak endotel düzensizliği ve damar elastikiyetinin viskozite üzerindeki etkilerinin az olduğu belirtilmektedir (76,77). 53 Antikoagülan alan hastalar ise çalışma kapsamına alınmamıştır. Hasta sayısının az olması ve bu nedenler ile PAH’lu hastalarda viskozite değerlerini farklı bulmamış olabiliriz. Bunun yanında demir eksikliği olan PAH’lu hastalara demir tedavisi uygulandıktan sonra oksijen saturasyonlarının artmış olması ancak viskozite değerlerinin artmamış olması, demir eksikliği tedavisinin bu hastalarda hem gerekli hem de güvenilir olduğunu düşündürmektedir. Daha fazla sayıda hastayı kapsayan çalışmalar yapılması bu konuyu aydınlatacaktır. Sonuç olarak çalışmada; siyanotik doğuştan kalp hastalarında demir eksikliği sık görülen bir durumdur. Tam kan sayımı parametreleri ile siyanotik hastalarda demir eksikliği öngörülebilir. Demir tedavisi ile Hb ve Hct düzeyleri yükseldiği halde viskozite değerleri değişmemiştir. Ayrıca demir tedavisi ile hastaların oksijen saturasyonlarında artış, hiperviskozite semptomlarında iyileşme görülmüştür. Bu bulgular; siyanotik doğuştan kalp hastalarında demir eksikliğinin tedavi edilmesi gereken bir durum olduğunu ve tedavinin güvenli olduğunu göstermektedir. Demir tedavisi uygulanmadan izlenen hastalarda ise zamanla serum demir, ferritin, Hb, Hct düzeylerinin azaldığı görülmüştür. Hastaların izleminde idame dozdan demir desteği verilmesi gündeme gelebilir. 54 6. SONUÇLAR 1) Bu çalışmada Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalında izlenen 20(%51) kız, 19(%49) erkek toplam 39 siyanotik doğuştan kalp hastalıklı hasta değerlendirilmiştir. Hastaların ortalama oksijen saturasyonu %73,5 ± 8,2 saptanmıştır. 2) Çalışma kapsamındaki 39 hastanın 21(%53,8)’inde demir eksikliği saptanmıştır. 3) Siyanotik doğuştan kalp hastalarında tam kan sayımındaki MCH ve MCV düzeylerinin düşüklüğü, RDW düzeyinin yüksekliği demir eksikliği ile korelasyon göstermektedir. MCH için 28 pg altındaki değerlerin %83 duyarlılık, %86 özgüllük ve %85 doğruluk (prediktif değer) ile, MCV için 82,8 fl değerinin altı %89 duyarlılık, %81 özgüllük ve %85 doğruluk ile, RDW’nin %16,05 üzerinde saptanması %71 duyarlılık, %89 özgüllük ve %79 doğruluk ile “cut-off” değeri oluşturmaktadır. 4) Demir eksikliği olan siyanotik doğuştan kalp hastalarında hiperviskozite semptomlarından baş ağrısı ve sık sinüzit geçirme yakınması demir eksikliği olmayanlara göre daha fazla sıklıkta ve şiddette saptanmıştır. Viskozite semptom skoru demir eksikliği olan grupta 15,2 ± 1,9, demir eksikliği olmayan grupta ise 12,6± 2,4 olarak değerlendirilmiştir. Demir eksikliğinin tedavi edilmesi ile hiperviskozite semtomlarında azalma olduğu görülmüştür. Demir tedavisi uygulanan hastaların ortalama oksijen saturasyonlarında artış saptanmıştır. 55 Demir eksikliğinin tedavi edilmesi ile hastaların baş ağrısı, sinüzit geçirme ve görme bulanıklığı yakınmalarında iyileşme sağlamıştır. 5) Demir tedavisi almayan hastalarda demir eksikliği gelişmese bile serum demir, ferritin, Hb, Hct, TS düzeylerinin düştüğü görülmüştür. 6) Demir eksikliği saptanan siyanotik doğuştan kalp hastalarına demir tedavisi uygulandığında hastaların ortalama Hb ve Hct değerleri arttığı halde viskozite değerlerinde artış saptanmamıştır. 7) Pulmoner hipertansiyonun eşlik ettiği siyanotik doğuştan kalp hastaları ile diğer hastalar arasında klinik semptomlar, hematolojik parametreler ve viskozite değerleri açısından her hangi bir fark saptanmamıştır. 56 7. KAYNAKLAR 1) Broberg CS, Bax BE, Okonko DO, Rampling MW, Bayne S, Harries C, et al. Blood viscosity and its relationship to iron deficiency, symptoms, and exercise capacity in adults with cyanotic congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 2006;48(2):356-65. 2) Kaemmerer H, Fratz S, Braun SL, Koelling K, Eicken A, Brodherr Heberlein S, at al. Erythrocyte indexes, iron metabolism, and hyperhomocysteinemia in adults with cyanotic congenital cardiac disease. Am J Cardiol 2004;94(6):825-8. 3) Milligan DW, MacNamee R, Roberts BE, Davies JA. The influence of irondeficient indices on whole blood viscosity in polycythaemia. Br J Haematol 1982;50(3):467-71. 4) Bernstein D. Epidemiology and genetic basis of congenital heart disease. In: Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 17th Ed, Wß Saunders Company, Philadelphia 2003;1499-1502 5) Ferencz C, Rubin JD, McCarter RJ, Brenner JI, Neill CA, Perry LW, et al. Congenital heart disease: prevalence at live birth. The BaltimoreWashington Infant Study. Am J Epidemiol 1985; 121:31–36 6) Gürakan B. Konjenital kalp hastalıklarının değerlendirilmesi. In: Yurdakök M, Erdem G, eds. Neonataloji. 1st ed. Alp Ofset, Ankara 2004:63; 503-512 57 7) Mone SM, Gillman MW, Miller TL, Herman EH, Lipshultz SE. Effects of Environmental Exposures on the Cardiovascular System: Prenatal Period Through Adolescence. Pediatrics 2004; 113(4):1058-69. 8) Edwards W D. Classification and terminology of cardiovascular anomalies. In: Allen HD, Gutgesell HP, Clark EB, Driscoll DJ, editors. Moss & Adams Heart Disease in Infants, Children, and Adolescent including the Fetus and Young Adult, 6th ed. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2001; 118-37 9) Park MK. Cyanotic Congenital Heart Defects. In: Pediatric cardiology for practitioners. 5nd ed. St. Louis: Mosby, 2008; 174-241 10) Feldt RH, Avasthey P, Yoshimasu F, Kurland LT, Titus JL. Incidence of congenital heart disease in children born to residents of Olmsted County, Minnesota, 1950-1969. Mayo Clin Proc 1971;46(12):794-9. 11) Dickinson DF, Arnold R, Wilkinson JL. Congenital heart disease among 160480 liveborn children in Liverpool 1960 to 1969. Implications for surgical treatment. Br Heart J 1981; 46(1):55-62. 12) Mehnaz A, Syed AU, Saleem AS, Khalid CN. Clinical features and outcome of cerebral abscess in congenital heart disease. J Ayub Med Coll Abbottabad 2006;18(2):21-4 13) Ammash N, Warnes CA. Cerebrovascular events in adult patients with cyanotic congenital heart disease. J Am Coll Cardiol 1996;28(3):768-72 58 14) Gidding SS, Stockman JA. Erythropoietin in cyanotic heart disease. Am Heart J 1988;116(1):128-32 15) Tyndall MR, Teitel DF, Lutin WA, Clemons GK, Dallman PR. Serum erythropoietin levels in patients with congenital heart disease. J Pediatr 1987;110(4):538-44. 16) Berman W Jr, Wood SC, Yabek SM, Dillon T, Fripp RR, Burstein R. Systemic oxygen transport in patients with congenital heart disease. Circulation 1987;75(2):360-8. 17) Lowe GDO. Clinical Blood Rheology. 1st ed. Florida: CRC Press, 1988;82-8 18) Stoltz JF, Singh M, Riha P. Hemorheology in Practice (Biomedicaland Health Research). Amstersdam: IOS Press,1999;102-8 19) Neslihan Dikmenoğlu. Kardiyovasküler hastalıklarda sigara ve kolesterol kadar önemli bir risk faktörü: kan akışkanlığı. Hacettepe Tıp Der 2006; 37:93-97 20) Perloff JK, Rosove MH, Child JS, Wright GB. Adults with cyanotic congenital heart disease: hematologic management. Ann Intern Med 1988;109:406–13. 21) Cornu P. Long-term hematological management of cyanotic congenital heart diseases. Arch Mal Coeur Vaiss 1994;87(11):1413-20. 22) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/480036Linderkamp O, Klose HJ, Betke K, Brodherr-Heberlein S, Bühlmeyer K, Kelson S, et al. Increased 59 blood viscosity in patients with cyanotic congenital heart disease and iron deficiency. J Pediatr 1979;95(4):567-9. 23) Schmid-Schönbein H, Wells R, Goldstone J. Influence of deformability of human red cells upon blood viscosity. Circ Res 1969;25(2):131-43. 24) Kontras SB, Bodenbender JG, Craenen J, Hosier DM. Hyperviscosity in congenital heart disease. J Pediatr 1970;76:214–20. 25) Replogle RL, Meiselman HJ, Merrill EW. Clinical implications of blood rheology studies. Circulation 1967;36:148–60. 26) Thorne SA. Management of polycythemia in adults with cyanotic heart disease. Heart 1998;79:315–6. 27) Perloff JK, Marelli AJ, Miner PD. Risk of stroke in adults with cyanotic congenital heart disease. Circulation 1993;87:1954–9. 28) Rosove MH, Perloff JK, Hocking WG, Child JS, Canobbio MM, Skorton DJ. Chronic hypoxaemia and decompensated erythrocytosis in cyanotic congenital heart disease. Lancet 1986;2:313 – 5. 29) Deanfield J, Thaulow E, Warnes C, Webb G, Kolbel F, Hoffman A, et al. Management of grown up congenital heart disease. Eur Heart J 2003;24:1035– 84. 30) Somerville J. How to manage the Eisenmenger syndrome. Int J Cardiol 1998;63:1– 8. 60 31) Oldershaw PJ, Sutton MG. Haemodynamic effects of haematocrit reduction in patients with polycythaemia secondary to cyanotic congenital heart disease. Br Heart J 1980;44:584–8. 32) Toghi H, Yamanouchi H, Murakami M, Kameyama M. Importance of hematocrit as a risk factor in cerebral infarction. Stroke 1978;9:369–74. 33) Brandao MM, Castro Mde L, Fontes A, Cesar CL, Costa FF, Saad ST. Impaired red cell deformability in iron deficient subjects. Clinical Hemorheology and Microcirculation 2009; 219–223 34) Goldschmidt B, Siegler J, Schmidt M. Fibrinogen metabolism in cyanotic congenital heart disease. Haematologia (Budap) 1977;11(1-2):169-76. 35) Jensen AS, Johansson PI, Bochsen L, Idorn L, Sorensen KE, Thilén U, et al. Fibrinogen function is impaired in whole blood from patients with cyanotic congenital heart disease 36) Int J Cardiol 2012; 22(3):167-73. Komp DM, Sparrow AW. Quantitation of secondary fibrinolysis in cyanotic heart disease. J Pediatr. 1970;77:679-82. 37) Goel M, Shome DK, Singh ZN, Bhattacharjee J, Khalil A. Haemostatic changes in children with cyanotic and acyanotic congenital heart disease. Indian Heart J 2000;52(5):559-63 38) Lill MC, Perloff JK, Child JS. Pathogenesis of thrombocytopenia in cyanotic congenital heart disease. Am J Cardiol 2006;98(2):254-8. 61 39) Ware JA, Reaves WH, Horak JK, Solis RT. Defective Platelet Aggregation in Patients Undergoing Surgical Repair of Cyanotic Congenital Heart Disease. Ann Thorac Surg 1983; 36(3):289-94 40) Henrıksson P, Varendh G, Lundstrom NR. Haemostatic defects in cyanotic congenital heart disease. Br Heart J 1979; 41(1): 23-7 41) Lenk H, Weissbach G, Bock K, Domula M. Blood coagulation tests in children with cyanotic heart defects. Z Gesamte Inn Med 1975;30(23):7537. 42) Kajimoto H, Nakazawa M, Murasaki K, Mori Y, Tanoue K, Kasanuki H, at al. Increased Thrombogenesity in Patients With Cyanotic Congenital Heart Disease. Circ J 2007; 71:948 –953 43) Çetin E. İstanbul’da yaşayan çocuk ve adolesanlarda anemi prevalansının araştırılması (Tez).İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi. 1997. 44) Gökçay G, Kılıç A: Çocuklarda demir eksikliği anemisinin epidemiyolojisi. Çoc Sağ ve Hast Der 2000;43:3-13. 45) Ünal S,Yetkin S. Demir Eksikliği Anemisi. Katkı Pediatri Dergisi 2004; 16:327-345. 46) Matsuda A, Bessho M, Mori S, Takeuchi T, Abe T, Yawata Y, et al. Diagnostic significance of serum soluble transferrin receptors in various anemic diseases. The first multi-institutional joint study in Japan. Haematologia 2002;32:225-238 62 47) Suominen P, Punnonen K, Rajamaki A, Irjala K. Evaluation of new immunoenzymometric assay for measuring soluble transferrin receptor to detect iron deficiency in anemic patients. Clin Chem 1997; 43:1641-6. 48) Provan D. Mechanisms and management of iron deficiency anaemia. Br J Haematol 1999; 105: 19-26. 49) Andrews NC, Bridges KR. Disorders of iron metabolism and sideroblastic anemia. In: Nathan DG, Oski FA, eds. Hematology of Infancy and Childhood. 5th ed. Philadelphia:W.B. Saunders, 1998: 423-38. 50) Ponka P, Beaumont C, Richardson DR. Functian and regulation of transferrin and ferritin. Seminars in Hematology 1998; 35:35-54. 51) Cazzola M, Ponchio L, Benedetti F, Ravelli A, Rosti V, Beguin Y, et al. Defective iron supply for erythropoiesis and adequate endogenous erythropoietin production in the anemia associated with systemic-onset juvenile chronic artritis. Blood 1996; 87:4824-30 52) Weiss G, Bogdan C, Hentze MW. Pathways for the regulation of macrophage iron metabolism by the anti-inflamatory cytokines IL-4 and IL13. J Immınol 1997; 158:420-5. 53) Suominen P, Punnonen K, Rajamäki A, Irjala K. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood 1997; 89:1052-7. 54) Cook JD, Baynes RD, Skikne BS. The physiological significance of circulating transferrin receptors. Adv Exp Med Biol 1994;352:119-26. 63 55) Suominen P, Punnonen K, Rajamâki A, Irjala K. Evaluation of new immuno enzymometric assay for measuring soluble transferrin receptor to detect iron deficiency in anemic patients. Clinical Chemistry 1997; 43:1641-6. 56) Huebers HA, Beguin Y, Pootrakul P, Einspahr D, Finch CA. Intact transferrin receptors in human plasma and their relation to erythropoiesis. Blood 1990; 75:102-7. 57) Gümrük F, Altay Ç. Demir metabolizması ve demir eksikliği anemisi. Katkı Pediatri Dergisi1995;16:265-286. 58) Grantham-McGregor S, Ani C. A review of studies on the effect of iron deficiency on cognitive development in children. J Nutr 2001;131:649-668 59) Lozoff B, Georgieff MK. Iron deficiency and brain development. Semin Pediatr Neurol 2006;13:158–165 60) Stoltzfus RJ, Mullany L, Black RE. Iron deficiency anaemia. In: Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, editors. Comparative Quantification of Health Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2004; 123-30 61) Burden MJ, Westerlund AJ, Armony-Sivan R, Nelson CA, Jacobson SW, Lozoff B, et al. An event-related potential study of attention and recognition memory in infants with iron-deficiency anemia. Pediatrics 2007;120(2):33645. 62) Türk Hematoloji Derneği; Çocuklarda Demir Eksikliği Anemisi, Tanı ve Tedavi Kılavuzu 2011. 64 63) Erwin Oechslin. Hematological management of the cyanotic adult with congenital heart disease. Int J Cardiol 2004;97(1):109-15. 64) Rose SS, Shah AA, Hoover DR, Saidi P. Cyanotic congenital heart disease with symptomatic erythrocytosis. J Gen Intern Med 2007;22(12):1775-7. 65) Onur CB, Sipahi T, Tavil B, Karademir S, Yoney A. Diagnosing iron deficiency in cyanotic heart disease. Indian J Pediatr 2003;70(1):29-31. 66) Olcay L, Ozer S, Gürgey A, Saraçlar M, Ozme S, Bilgiç A, et al. Pediatr Cardiol 1996;17(3):150-4. 67) Hutton RD. The effect of iron deficiency on whole blood viscosity in polycythaemic patients. Br J Haematol 1979;43:191-9. 68) Gidding SS, Stockman JA, Effect of iron deficiency on tissue eoxygen delivery in cyanotic congenital heart disease. Am J Cardiol 1988;61:605-7. 69) Card RT, Weititraub LR. Metabolic abnormalities of erythrocytes insevere iron deficiency. Blood 1971;37:725-32. 70) Jacobson RJ, Rath CE, Perloff JK. Intravascular haemolysis and thrombocytopenia in left ventricular outflow obstruction. Br Heart J 1973;35:849-54 71) Van Arsdell GS, Maharaj GS, Tom J, Rao VK, Coles JG, Freedom RM, et al. What is the optimal age for repair of tetralogy of Fallot? Circulation 2000;102(3):123-9. 65 72) Ross EA, Perloff JK, Danovitch GM, Child JS, Canobbio MM. Renal function and urate metabolism in late survivors with cyanotic congenital heart disease. Circulation 1986:73:396-400. 73) Rosenthal A, Fellows KE. Acute infectious sinusitis in cyanotic congenital heart disease. Pedıatrics 1973;52(5):692-6 74) Tay EL, Peset A, Papaphylactou M, Inuzuka R, Alonso-Gonzalez R, Giannakoulas G, et al. Replacement therapy for iron deficiency improves exercise capacity and quality of life in patients with cyanotic congenital heart disease and/or the Eisenmenger syndrome. Int J Cardiol 2011;151(3):307-12. 75) Barer GR, Bee D, Wach RA. Contribution of polycythaemia to pulmonary hypertension in simulated high altitude in rats. J Physiol 1983; 336:27–38 76) Benis AM, Usami S, Chien S. Effect of hematocrit and inertial losses on pressure-flow relations in the isolated hindpaw of the dog. Circ Res 1970;27:1047–1068 77) Whitmore RL. Rheology of the circulation. 1st edition. Pergamon Press, London;1968 66 8. ÖZET Siyanotik doğuştan kalp hastalarında arteriyel oksijen saturasyonunun düşük olması nedeniyle sekonder eritrositoz görülmektedir; hastaların Hb, Hct düzeyleri yaş gurubuna göre beklenenden yüksek değerlerdedir. Sekonder eritrositozun doğal bir sonucu olarak hastalarda demir tüketimi artmıştır. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında demir eksikliği sık görülen bir durum olup hastaların izleminde demir tedavisi sıklıkla önerilmektedir. Ancak demir tedavisi ile birlikte hastalarda Hb, Hct düzeyleri de artmaktadır. Siyanotik doğuştan kalp hastalarında en önemli klinik sorunlardan biri olan hiperviskozite yüksek Hb ve Hct düzeyleri ile doğrudan ilişkilidir. Bu çalışma siyanotik doğuştan kalp hastalarında demir tedavisinin viskozite üzerindeki etkisini araştırmak amacı ile planlanmıştır. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalında izlenen 20(%51) kız, 19(%49) erkek, ortalama yaşları 9,9 ± 6,2 yıl, ortalama ağırlıkları 33 ± 18,4 kg olan 39 siyanotik doğuştan kalp hastalıklı hasta değerlendirilmiştir. Hastalar ferritin düzeylerine göre demir eksikliği olan ve olmayan iki guruba ayrılmış; demir eksikliği saptanan guruba 4 mg/kg/gün dozda iki değerlikli demir tedavisi 3 ay süre ile uygulanmıştır. Demir eksikliği saptanmayan guruba ise herhangi bir tedavi verilmemiştir. Her iki gurubun da başlangıçta ve üç ay sonra klinik ve laboratuvar bulguları değerlendirilmiş, viskozite ölçümleri yapılmıştır. Otuzdokuz hastanın 21(%53,8)’inde demir eksikliği saptanmıştır. demir eksikliği ile MCH, MCV düşüklüğü ve RDW yüksekliği arasında korelasyon 67 bulunmuştur. Üç ay süre ile demir tedavisi uygulandıktan sonra hastaların Hb ve Hct değerlerinde artış olmasına karşın viskozite değerlerinde artış görülmemiştir. Demir tedavisinden sonra hastaların hiperviskozite semptomlarında azalma, ortalama oksijen saturasyonlarında ise artış görülmüştür. Bu çalışma siyanotik doğuştan kalp hastalığı olan çocuklarda demir tedavisinin gerekli ve güvenli olduğunu göstermiştir. Demir eksikliği olmayan hastaların 3 ay sonra yapılan kontrol değerlendirmelerinde ise; demir eksikliği anemisi gelişmese bile Hb, Hct, serum demir, ferritin düzeylerinin anlamlı olarak düştüğü görülmüştür. Bu sonuç hastaların izleminde idame dozdan demir desteğini gündeme getirmelidir. Anahtar kelimeler: Siyanotik doğuştan kalp hastalığı, demir eksikliği, viskozite 68 9. SUMMARY Secondary erythrocytosis is seen in cyanotic congenital heart disease (CCHD) patients which leads Hb and Hct levels to be above the expected values. Iron consumption is increased as a natural result of secondary erythrocytosis. Iron deficiency is a common problem and supplementation is frequently recommended during follow-up. Levels of Hb and Hct also increases with iron replacement therapy and hyperviscosity, one of the most importatnt clinical problems of CCHD is directly related with elevated Hb and Hct levels. This study was designed to evaluate the effects of iren supplementation on viscosity in CCHD. Thirty nine CCHD patients 20 girls (51 %) and 19 boys (49%), followed up in Gazi University Department of Pediatric Cardiology with mean age 9,9 ± 6,2 years and mean wight 39 33 ± 18,4 kg were evaluated. Patients were divided into two groups according to their ferritine levels as iron deficient and non-iron deficient, and 4 mg/kg/day Fe +2 therapy was applied for 3 months. Non-iron deficient group were not given any therapy. Clinical and laboratory findings of both groups at the beginning of the study and after 3 months were evaluated and viscosity measurements were performed. Iron deficiency was detected in 21 out of 39 patients (53,8 %) and a correlation was found between iron deficiency, low MCH-MCV and high RDW values. Although Hb and Hct levels increased after 3 month therapy, no increase in viscosity was detected. Hyperviscosity symptoms decreased after iron 69 supplementation and average oxygen values of patients have increased. This study showed iron replacement therapy is essential anf safe in pediatric CCHD. Follow up after 3 months of non-iron deficient group showed signifiicant decrease in Hb, Hct and ferritine levels although iron deficiency anemia did not occur. This situation supports the importance of iron supplementation in CCHD. Keywords: Cyanotic congenital heart disease, iron deficiency, viscosity 70
