Trombotik trombositopenik Purpura
advertisement
10. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi 3 – 6 Haziran 2015, Ankara [FATİH DEMİRCİOĞLU] BEYANI Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Çalıştığı Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Danışman Olduğu Firma (lar) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Hisse Senedi Ortaklığı Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Konuşmacı Bürosu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Onursal Ödenti (ler) Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Bilimsel Danışma Kurulu Sunumum ile ilgili çıkar çatışmam yoktur. Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: “Yoktur ya da isimleri” Mikroanjiyopatik Anemi DR. FATİH DEMİRCİOĞLU ABANT İZZET BAYSAL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ • Yıl 2003, Dokuz Eylül Üniversitesi, Asistan Dr. • MAA, 15 yaşında erkek hasta, alkol alımı sonrası kusma, peteşiekimoz, böbrek fonksiyon bozukluğu • Özgeçmiş: Yenidoğan döneminden sonra aralıklı hemolitik anemi ve trombositopeni ile takipli • FM: Solukluk, sarılık, peteşi-purpura, • Laboratuvar: Normokrom normositer anemi, retikülositoz, hemoglobinüri, coombs negatif, hiperbilirubinemi, LDH yüksekliği, haptoglobulin düşük ve böbrek fonksiyon testi bozuk • Periferik yaymada yaygın kırık eritrositler Trombotik trombositopenik purpura ? • ADAMTS-13*: < %5 • ADAMTS-13 inhibitör (-) Trombotik trombositopenik purpura TDP infüzyonu HA ve trombositopeni normale dönüyor 3 hafta ara ile TDP ADAMTS-13 geninde Exon 3’de 29-nükleotid delesyon (MP Domain) CUB-2 domainde tek baz (c4143_4144insA) Compound heterozigot Nonsense-mediated mRNA decay in the ADAMTS13 gene caused by a 29-nucleotide deletion. Haematologica. 2008 Nov;93(11):1678-85. *A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13 • FM: Genel durumu kötü, Solukluk, sarılık, peteşi-purpura, nörolojik muayenesinda, sağda babinski pozitifliği ve hemipleji saptandı. • Laboratuvar: Hb: 7.4 g/dL, MCV:88 fL, trombosit:15.000/mm3, PT:13sn ve aPTT:29.1 sn, retikülosit: % 11 idi. • BFT normal. LDH: 1508 U/L, haptoglobulin düşük • Tam idrar tetkikinde blood +4, mikroskobi N, hemoglobinüri (+) Mikroanjiopatik hemolitik anemi, trombositopeni ve serebral tromboz, hemoglobinüri, LDH yüksekliği, yaygın kırık eritrositler Trombotik trombositopenik purpura ? ADAMTS13 geninde Exon 5'te (MPD) 421. pozisyonda C/T değişimi sonucu prolinserin değişimi Exon 23'te (6. TSPD) 2949 lokalizasyonunda 5 nükleotid delesyonu gösteren, 2 yeni mutasyon Mikroanjiyopatik Anemi=Trombotik mikroanjiyopati OEH Düşük Normal Demir eksiliği Kurşun zehirlenmesi Talasemi Kronik hastalık Retikülosit sayısı Yüksek Düşük Bilirubin Normal Artmış Hemolitik anemi Kanama Enfeksiyon COOMB’s testi Oto-immun HA Primer Sekonder (SLE, vs) Rh, ABO uyuşmazlığ Negatif Eritrosit içi Hemoglobinopatiler Enzim defektleri Membran defektleri Eritrosit dışı İdiopatik Sekonder İlaç Enfeksiyon Mikroanjiopatik 15.06.2015 Folat eksikliği Vitamin B12 eksikliği Aplastik anemi Pre-lösemi İmmun hemolitik anemi Karaciğer hastalığı Lökosit ve trombosit sayısı Yüksek Pozitif Yüksek Normal Diamand-Blackfan TEC Azalmış Kemik iliği depresyonu Malignite Aplastik anemi Primer Sekonder Mikroanjiyopatik Anemi Trombotik mikroanjiyopati • Yaygın kapiler tromboz • Yıkıma bağlı trombositopeni • Mikroanjiyopatik hemolitik anemi ** 4-6/milyon/yıl Kırık Eritrosit (Şistosit) Mikroanjiyopatik Anemi Trombotik mikroanjiyopati • Trombotik trombositopenik purpura (TTP) - Kazanılmış - Doğumsal (Upshaw-Schulman Sendromu=USS) • Hemolitik üremik sendrom - Tipik - Atipik - Ailevi - Sporadik • Yaygın damar içi pıhtılaşması • Vaskülit (SLE, sklerodermanın renal tutulumu) • İlaçlar (Siklosporin, takrolimus) • Disfonksiyonel prostetik kapak • Endokardit • KİT ilişkili mikroanjiyopati Wilson DB. Acquired platelet defects. Nathan and Oski’s 2015;p: 1076-1102 Guidelines on the diagnosis and management of TTP and other microangiopathic disorders. BJH 2012 Trombotik trombositopenik Purpura • İlk kez 1924 yılında Moschowitz • 16 yaşında kız hasta, ateş, hemolitik anemi, trombositopeni, birkaç hafta içinde multiorgan yetmezliğinden exitus • • Otopside terminal arteryol ve kapillerlerde trombositten zengin hyalin trombüs 1960/1978 yılında Upshaw ve Schulman TDP ile semptomların düzelmesi • 1982, Moake Aşırı miktarda vWF multimer, vWF üretim defekti • 1996, Furlan ve TsaiVWF spesifik metalloproteaz eksikliği • 2001, Levy VWF cleaving protease=ADAMTS-13 keşfi Moschcowitz E. Proc N Y Pathol Soc 1924;24:21–4 Moake JL, Rudy CK, Troll JH, Weinstein MJ, Colannino NM, Azocar J, et al. N Engl J Med 1982;307:1432–5 Tsai HM, Nagel RL, Hatcher VB, Sussman II. Blood 1989;73:2074–6 Furlan M, Robles R, Affolter D,Meyer D, Baillod P, Lämmle B. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;90:7503–7 Levy GG, NicholsWC, Lian EC, Foroud T, McClintick JN,McGee BM, et al. Nature 2001;413:488–94. A2 domain Thr1605Met1606 Moake JL. N Engl J Med 2002;347:589-600. TTP’de mevcut semptom ve bulgular Trombositopeni Epistaksis, morarma, peteşi, diş eti kanaması, hematür,, menoraji, GIS kanaması, Retinal hemoraji, Hemoptizi Santral sinir sistemi bulgusu (%0 ile %80) Konfüzyon, baş ağrısı, parezi, afazi, disartri, görme problemleri, ensefalopati, koma Ateş (>37·5 C ) Mikroanjiyopatik hemolitik anemi ile birlikte sarılık Böbrek yetmezliği, proteinüri, mikrohematüri Kardiyak Göğüs ağrısı, Kalp yetersizliği, hipotansiyon Gastrointestinal sistem Karın ağrısı Nonspesifik semptomlar Solukluk, sarılık, halsizlik, artralji, myalji Wilson DB. Acquired platelet defects. Nathan and Oski’s 2015;p: 1076-1102 Guidelines on the diagnosis and management of TTP and other microangiopathic disorders. BJH 2012 TTP’de klinik bulgular Vakalar Yüzde Trombositopeni 28/30 93 96 Hemolitik anemi 22/30 73 241/251 96 Ateş 16/30 53 Nörolojik anormallik 250/271 92 Böbrek tutulumu 7/30 23 Renal anormallik 191/217 88 SSS tutulumu 7/30 23 Sarılık 113/271 42 Tromboz 4/30 13 Halsizlik, yorgunluk 92/271 34 Bulantı-Kusma 69/271 25 Karın ağrısı 36/271 13 Semptom Vakalar % Ateş 237/243 98 Solukluk-Anemi 246/256 Hemoraji Göğüs ağrısı-aritmi 21/271 8 Eklem ağrısı-kas ağrısı 18/271 7 Wilson DB.Acquired platelet defects. Nathan and Oski’s 2015;p:1076-1102 Semptom Konjenital TTP’li hastalar, 20 Alman (4’ü Türk), 1 Hırvat, 1 Danimarkalı, 4 Polonyalı, 2 İspanyol, 1İsveç, 1 Avustralya %32 %41 %16 %16 trombositopeni+HA Trombositopeni+HA+ Ateş Pentad Diğer bulgular Hassenfplug WA, Budde U, Schneppenheim S, Inherited TTP in Children Semin Thromb Hemost 2014:40:487-492 Hassenfplug WA, Budde U, Schneppenheim S, Inherited TTP in Children Semin Thromb Hemost 2014:40:487-492 LABORATUVAR • Anemi, • Anemi normokrom normositer, atak sırasında makrositer • Retikülositoz • Periferik yaymada • Kırık eritrosit, çekirdekli eritrosit, mikrosiferosit ve polikromazi • Lökositoz, akut faz yanıtı • Trombositopeni • LDH ve serum indirekt bilirubin artmış • Haptoglobin azalmış • SSS tutulumunda görüntüleme • Böbrek fonksiyon bozukluğu • İdrarda • protenüri, hematüri ve çeşitli silendirler görülebilir. TANI Trombositopeni, Coombs negatif HA, Böbrek yetmezliği, Ateş SSS tutulumu-Tromboz ADAMTS-13 aktivitesi düşük (%< 5) ADAMTS-13 otoantikoru negatif Konjenital TTP Upshaw-Schulman sendromu (%5) Genetik analiz ADAMTS-13 aktivitesi düşük (%< 5) ADAMTS-13 otoantikoru pozitif Akkiz TTP (%95) Bloombery P, Scully M. Management of TTP:Curent Perspectives. Journal of Blood medicine 2014;5:15-23 Wilson DB. Acquired platelet defects. Nathan and Oski’s 2015;p: 1076-1102B ADAMTS-13 geninde mutasyon, ADAMTS-13 Ag<%5, Antikor negatif ADAMTS-13’e karşı otoantikor, ADAMTS-13 Ag<%5, Antikor pozitif 160 mutasyon tanımlı Genotip-Fenotip İlişkisi-Almanya 4 Türk hastanın da olduğu 30 USS 29/30 hastada ADAMTS-13 N terminal Domain mutasyonu Bu mutasyonlar - Daha erken hastalık başlangıcı - Daha ağır klinik - Daha düşük ADAMTS-13 aktivitesi Hassenfplug WA, Budde U, Schneppenheim S, Inherited TTP in Children. Semin Thromb Hemost 2014:40:487-492 Gebelik ilişkili TTP Gebelik ileri yaş başlangıçlı TTP’de Ag seviyesi neonatal ve çocukluk çağ TTP’ye göre yüksek Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):323-35. Tedavi TTP ADAMTS-13 aktivitesi düşük (%< 5) ADAMTS-13 otoantikoru negatif ADAMTS-13 aktivitesi düşük (%< 5) ADAMTS-13 otoantikoru pozitif Konjenital Akkiz TDP Plazmaferez 15.06.2015 Steroid Ritüksimab Splenektomi Diğer 25 Taze Donmuş Plazma Konjenital TTP Atak sırasında • Atak anında 10-20 ml/kg dozunda 1-3 gün • TDP sonrası - 24 saat içinde trombositopeni - 1-3 günde hemolitik anemi kontrol altına alınır Proflaktik olarak • ADAMTS-13 yarı ömrü 2-3 gün • 2-3 hafta ara ile 10-20 ml/kg • Merkezler arasında farklı yaklaşım (Genotip-Fenotip) Akkiz TTP • Plazmaferez, plazma infüzyonuna göre daha başarılı (6. ayda remisyon oranı %78’e %31) • Plazmaferez ile mortalite %90’dan %10-20’ye gerilemiştir. McCrae KR, Sadler Je, Cines DB. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. Ferri’s Textbook of Hematology. P: 1925-1939 Crawley JTB, Scully MA. TTP: Basic pathophysiology and therapeutic strategies. ASH Education Books 2013. Faktör VIII kullanımı • Volüm yüklenmesi • Viral bulaş riski • Alloimmünizasyon ve allerjik reaksiyon gelişme riski Faktör VIII kullanımı • Volüm yüklenmesi • Viral bulaş riski • Alloimmünizasyon ve allerjik reaksiyon gelişme riski Faktör VIII kullanımı • Volüm yüklenmesi • Viral bulaş riski • Alloimmünizasyon ve allerjik reaksiyon gelişme riski BPL 8 Y ile - Hızlı platelet artışı - Hastanede kalış süresinde azalma - Küçük hacimde ve kolay uygulanabilir olması nedeni ile ev tedavisi şansı - Koruyucu olarak 2 haftada bir uygulama - Spesifik doz net değil… Faktör VIII kullanımı Faktör VIII kullanımı • Volüm yüklenmesi • Viral bulaş riski • Alloimmünizasyon ve allerjik reaksiyon gelişme riski • • • • • • • 19 yaşında erkek hasta 7 aydan sonra TTP nedeni ile 3-4 haftada bir TDP Tedavinin 15. yılında ağır hipersensitivite reaksiyonu Yoğun immünsüpresif tedaviye rağmen reaksiyon Koate ile (30 IU/kg) tedaviyi iyi tolere etmiş ve iyi yanıt vermiş (plt yanıtı 24 saatte 55.00095.000) (ADAMTS-13 aktivite %2%8) Her 3-4 haftada bir 30-35 IU/kg Koate ve enfeksiyon, trombositopeni durumunda 2 gün ilave doz 36 aydır herhangi bir TTP atağı olmadan izlenmekte İmmün Sistemi Baskılayıcı Tedavi Steroidler • Kazanılmış TTP’de kullanılmaktadır. • İlk basamak tedavide plazma değişimi ile kombine kullanılmakta McCrae KR, Sadler Je, Cines DB. Thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic uremic syndrome. Ferri’s Textbook of Hematology. P: 1925-1939 Crawley JTB, Scully MA. TTP: Basic pathophysiology and therapeutic strategies. ASH Education Books 2013. Ritüksimab(antiCD20 monoklonal antikor) • Pazma değişimine dirençli vakalarda primer kurtarma tedavisinde önerilmektedir. Scully M, Mcdonald V. Blood, 2011;18:1746-1753 Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):323-35. • Destek tedavi (eritrosit desteği-1A, plt kontrendike) • Folat desteği (Akut hemolizde, 1A) • Siklosporin (1C) • Folat (1A) • Antiplatelet ajanlar (1B) • Tromboz proflaksisi: Plt>50.000 ise, 1B • Splenektomi (2C) Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):323-35. Yeni Tedavi Yaklaşımları TÜRKİYE VERİLERİ Abant İzzet Baysal Üniversitesi 2 vaka Ankara Abdurrahman Yurtaslan Onkoloji EAH 1 vaka Dokuz Eylül Üniversitesi 1 vaka Hacettepe Üniversitesi 1 vaka İstanbul Üniversitesi, Çapa Tıp Fak. 1 vaka AİBÜ-2 • FA, 7 yaşında E hasta, • İlk kez 9 aylıkken ITP tanısı, İVİG ile tedavi • 5.5 yaşında ılımlı anemi+trombositopeni, İTP? düşünülerek sevk • FM: Solukluk, sarılık, peteşiyal lezyonlar. • Lab: Hb:9 g/dL, Plt: 22.000/mm3, Tbil: 2,3 mg/dL, LDH: yüksek, retikülosit: %2,8, Hemoglobinüri (+), diğer lab normal • ADAMT-13 Ag:0.02 mcg/mL ADAMTS-13 Akt:<%5 ADAMTS-13 Ab: negatif • Genetik analiz: • Tedavi: Proflaktik TDP (3 hafta ara ile 15 ml/kg) Ankara Abdurrahman Yurtaslan, Dr. Tekin Aksu • BK, 7 yaşında E hasta, • İlk kez 6 aylıkken sarılık, solukluk ve pateşi-purpura • İzlemde enfeksiyon, cerrahi ile aktive olan 2 kez MAHA ve >20 trombositpeni atağı • Tanı yaşı:?? • FM: Solukluk, sarılık, peteşiyal lezyonlar • Lab: Hb:6,3 g/dL, Plt: 26.000/mm3, Tbil: 2,6 mg/dL, LDH: yüksek, retikülosit: %1,8, Hipokomplementemi (+), diğer lab normal • ADAMT-13 Ag:0,06 mcg/mL ADAMTS-13 Akt:%8,7 ADAMTS-13 Ab: negatif • Genetik analiz: - c.496G>A p.Asp166Asn homozigot - c.1778C>T p.Thr593 Ile homozigot • Tedavi: Proflaktik TDP (?) Hacettepe Tıp akültesi, Dr. Şule Ünal • ZA, 22 yaşında K hasta, HATAY • Daha önce İTP tanısı almışken 13 yaşında halsizlik, ciltte kanama ve sarılık yakınması • İzlemde baş ağrısı, nöbet geçirme, motor güçsüzlük ve beyin apsesi • 3 kez MAHA ve trombositopeni atağı • Ailede kuzeninde İTP tanısı ve 2 kardeşi intrauterin exitus • Tanı yaşı:13, anne-baba akraba akraba • FM: Solukluk, sarılık, peteşi-ekimoz ve nörolojik tutulum • Lab: Hb:7,4g/dL, Plt: 5.000/mm3, Tbil: 2,9 mg/dL, LDH: yüksek, retikülosit: %24, BFT: N, diğer lab normal • ADAMT-13 Ag: 0 mcg/mL ADAMTS-13 Akt:<%6 ADAMTS-13 Ab: negatif • Genetik analiz: - c.1709A>G p.Tyr570Cys homozigot • Tedavi: Proflaktik TDP (Haftada bir kez ?) İstanbul Üniversitesi Çapa Tıp FAk Dr. Serap KARAMAN • AK, 9 yaşında E hasta, • Tanı yaşı:?? • Halsizlik, ateş, idrar miktarında azalma ve nöbet geçirme öyküsü • İzlemde 5-6 kez MAHA ve trombositpeni atağı • FM: Solukluk, peteşiyal lezyon ve nörolojik tutulum • Lab: Hb:9,6 g/dL, Plt: 21.000/mm3, Tbil:0,47mg/dL, LDH: yüksek, retikülosit: %2, BFT bozuk, diğer lab normal • Beyin MRI: Kernikterus sekeli (YD dönemi anamnezi yok) • ADAMT-13 Ag: Bilinmiyor • ADAMTS-13 Akt:Bilinmiyor ADAMTS-13 Ab: Bilinmiyor • Genetik analiz: Mutasyon pozitif • Tedavi: Proflaktik TDP (?) SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM
