HASTANE VERİLERİNDEN HAREKETLE DİYABET TEŞHİSİNDE

advertisement
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
HAYDARPAŞA NUMUNE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
TIBBİ BİYOKİMYA BÖLÜMÜ
Şef V. Uzm. Dr. Sacide ATALAY
HASTANE VERİLERİNDEN HAREKETLE
DİYABET TEŞHİSİNDE KULLANILAN BİYOKİMYASAL
TESTLERİN TANISAL DEĞERLENDİRİLMESİ
Uzmanlık Tezi
Tıbbi Biyolog Mehmet AKARSU
İstanbul–2008
I. TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimim süresince, mesleki açıdan gelişmemde sabırla büyük
desteğini gördüğüm, Biyokimya alanında değerli bilgi ve deneyimlerini bizlerle
paylaşan, tez çalışmalarımda yardımlarını esirgemeyen ve bütün zor durumlarımızda
her zaman yanımızda olan Şef Vekilimiz Sn. Uzm. Dr. Sacide ATALAY’a saygıyla
ve minnetle teşekkür ederim.
Uzmanlık eğitimim boyunca çalışmalarımda yardımlarından dolayı
Başasistanlarım Uzm. Dr. Didem ÖZKAZANÇ, Uz. Dr. Murat YEKREK, Uzm. Dr.
Saadet KURÇENLİ, Uzmanlarım Uzm. Hülya GÜNDÜZ,
Uzm. Dr. Hilal
SEKBAN, Uzm. Dr. Haluk ÖZKAZANÇ, Uzm. Dr. Adile AKTAŞ, Uzm. Dr. Fatma
KUMBASAR, Uzm. Nurcan ÖZYÜREK, Uzm. Dr. Hayrunnisa SEZİKLİ ve Uz. Dr.
Burak ÇİMEN’e teşekkür ederim. Sıkıntılarımı ve sevinçlerimi paylaştığım, birlikte
çalışmaktan her zaman mutluluk duyduğum asistanlık sürecini birlikte paylaştığımız
şimdi uzman olan Uzm. Dr. Abdullah ELÇİ, Uzm. Dr. Bülent SAKA, Uzm. Dr.
Reyhan BAŞAK, Uzm. Dr. Ralfi SİNGER, Uzm. Dr. Bülent TURHAN, Uzm. Dr.
Kiyanuş YURTTAGÜL, Uzm. Düzgün KILIÇ, Uzm. Dilara KAHRAMAN’a ve
asistan arkadaşlarım, As. Derya AKBABA, As. Nurcan ÇETİN, As. Dr. Aylin
GÜZEY, As. Dr. Sakine TÜRKMEN, As. Başak ÜNAL, As. Nizar TÜRKER’e ve
laboratuvarda beraber çalıştığım yardımlarını eksik etmeyen tüm arkadaşlarıma
teşekkür ederim.
Daima beni destekleyen eşim Ümran’a ve aileme de teşekkürü bir borç
bilirim.
Mehmet AKARSU
İstanbul–2008
I
II. İÇİNDEKİLER
I. TEŞEKKÜR
II. İÇİNDEKİLER
III. ÖZET
IV. SUMMARY
V. SİMGELER ve KISALTMALAR
VI. ŞEKİLLER, GRAFİKLER ve TABLOLAR
i. Şekiller Listesi
ii. Grafikler Listesi
iii. Tablolar Listesi
1. GİRİŞ ve AMAÇ
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Diabetes Mellitus
2.1.1. Tanım
2.1.2. DM’un Tarihçesi
2.1.3. Epidemiyoloji
2.1.4. Tanı
2.1.4.1. Tarama
2.1.4.2. Tarama Yöntemleri
2.1.5. Sınıflandırılması
2.1.5.1. Tip 1 Diabetes Mellitus
2.1.5.2. Tip 2 Diabetes Mellitus
2.1.5.3. Diğer Spesifik Diyabet Tipleri
2.1.5.4. Gestasyonel Diabetes Mellitus
2.1.6. Fizyopatoloji
2.1.6.1. Glukoz Homeostazının Düzenlenmesi
2.1.6.2. Tip 1 Diabetes Mellitus ve etiyopatogenezi
2.1.6.3. Tip 2 Diabetes Mellitus ve etiyopatogenezi
2.2. Diabetes Mellitusun Komplikasyonları
2.2.1. Diabetes Mellitusun Akut Komplikasyonları
2.2.1.1. Diyabetik Ketoasidoz
2.2.1.2. Hiperozmolar Nonketotik Koma
II
2.2.1.3. Hipoglisemi
2.2.1.4. Laktik Asidoz
2.2.2. Diabetes Mellitusun Kronik Komplikasyonları
2.2.2.1. Makrovasküler Komplikasyonlar
2.2.2.2. Mikrovasküler Komplikasyonlar
2.2.2.2.1. Diyabetik Retinopati
2.2.2.2.2. Diyabetik Nefropati
2.2.2.2.3. Diyabetik Nöropati
2.2.2.2.4. Diyabetik Ayak
2.3. Diyabet Tedavisinde Genel Yaklaşım
2.3.1. Tip 2 Diyabet Tedavisi
2.3.2. Tip 2 Diyabetin Tedavi Hedefleri
2.3.3. Glisemik Kontrol
3.TANISAL YETERLİLİK
3.1. Tanım
3.2. Tanısal Yeterlilik için Kullanılabilen Ölçütler
3.2.1. Tanısal Duyarlılık ve Özgüllük
3.2.2. Önceden Tahmin Değeri
3.2.3. Olabilirlik Oranı
3.3. Tanısal Yeterliliğin Eğrilerle Gösterilmesi
4. MATERYAL ve METOD
5. BULGULAR
6. TARTIŞMA
7. SONUÇ
8. KAYNAKLAR
III
III. ÖZET
Tip 2 diyabet, yüksek mortalite ve morbidite hızı, diğer yandan yüksek tedavi
harcamaları ve işgücü kaybı nedeni ile hem hastaya hem de topluma büyük yük
getirmektedir. Bu yükü azaltmak için, erken tanı ve tedavi ile diyabet
komplikasyonlarının ortaya çıkışını önlemek veya geciktirmek mümkün olabilir.
Bu tezde, laboratuvar verilerimizden hareketle, OGTT yapılmış 1093 hastanın
tip 2 diyabeti öngördürmesi açısından HbAıc, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz
ve HOMA-IR sonuçları incelenmiş ve HbAıc için tanı eşik değeri belirlemek
amaçlanmıştır. Aynı zamanda diyabet için bağımsız risk faktörü sayılmaya başlanan
ürik asit ve GGT düzeylerinin dağılımı da değerlendirilmiştir.
Diyabetik ve prediyabetik gruplarda, kontrol grubuna göre HbAıc, açlık kan
şekeri, postprandiyal glukoz, HOMA, ürik asit ve GGT düzeyleri bakımından yapılan
karşılaştırmalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulundu (p<0,05).
Diyabetli olguları ayırt etmede HbAıc’nin tanısal değerini araştırmak üzere ROC
eğrisi değerlendirildiğinde, % 95 güven aralığında sensitivite %67,1, spesifite %84,6
ile en uygun eşik değer ≥ 6,1 % olarak bulundu. Diyabeti öngördürmesi açısından en
uygun eşik değerler sırasıyla HbAıc için ≥6,1 %, A.K.Ş için ≥106 mg/dl,
postprandiyal glukoz ≥114 mg/dl ve HOMA ≥ 2,0 olarak bulundu (AUC değerleri
sırasıyla 0,820, 0,859, 0,868 ve 0,660). Bu eşik değerlerde postprandiyal glukoz en
iyi öngördürücü parametre olarak görünse de, glukozun biyolojik değişkenliğinin
yüksek oluşu ve gerekli standardizasyonun sağlanamamasından dolayı, HbAıc’nin en
iyi öngördürücü olduğu savunulabilir.
Tarama testi olan FPG ≥ 100 mg/dl ise HbAıc ≥ 6,1 % kombinasyonunun
kullanımının geniş vaka gruplu prospektif çalışmalarla da değerlendirilmesi
uygundur. Glukoz düzeyleri için serum-plazma eşik değerlerinin ayrı ayrı
tanımlanması, klinik değerlendirmeyi daha da kolaylaştıracak gibi gözükmektedir.
Gelecekte, IFCC tarafından tanımlanan doğruluk ve standardizasyonu geliştirilmiş
HbAıc ölçüm sisteminin sahada kullanımıyla HbAıc’nin tanıdaki önemi daha da
netlik kazanacaktır.
Anahtar Kelimeler: Diyabet, HbAıc, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz.
IV
IV. SUMMARY
Type 2 diabetes imposes a huge burden on the society due to its high mortality
and morbidity rates and its high cost of treatment as well as because it leads to loss of
labor force. This burden can be eased by early diagnosis and treatment of diabetes,
which can result in prevention or delay of complications of diabetes.
In this thesis, from our laboratory data, HbA1C, fasting blood glucose,
postprandial glucose and HOMA-IR results of 1093 patients who underwent OGTT
were examined in terms of predicting type 2 diabetes and it was aimed to determine a
diagnosis threshold for HbA1C. The distribution of the levels of uric acid and GGT
that are considered as independent risk factors for diabetes were also evaluated.
Diabetic and prediabetic groups were found to be statistically different to a
meaningful degree from the control group in HbA1C, fasting blood glucose,
postprandial glucose, HOMA, uric acid and GGT levels (p<0.05). When the ROC
curve was evaluated to investigate the diagnostic value of HbA1C in distinguishing
diabetic cases, sensitivity, specificity and the most suitable threshold were found to
be 67.1%, 84.6% and ≥6.1% in 95% confidence interval, respectively. In terms of
predicting diabetes, the most suitable thresholds for HbA1C, fasting blood glucose,
postprandial glucose and HOMA were found to be ≥6.1% , ≥106 mg/dl, ≥114 mg/dl
and ≥2.0, respectively (AUC values were 0.820, 0.859, 0.868 and 0.660,
respectively). Although postprandial glucose seems to be the best predictive
parameter at these thresholds, it can be argued that HbA1C is the best predictive
parameter because the biological variability of glucose is high and the required
standardization can not be achieved.
It is convenient to evaluate the use of the combination of HbA1C ≥ 6.1% if FPG
≥ 100 mg/dl as screening test also in prospective studies with large case groups. It
seems that defining serum and plasma thresholds separately for glucose levels will
facilitate the clinical evaluation. In the future, the significance of HbA1C in diagnosis
will be more clearly determined by using HbA1C measuring system with developed
accuracy and standardization defined by IFCC in the field.
Key words: Diabetes, HbA1C, fasting blood glucose, postprandial glucose.
V
V. SİMGELER ve KISALTMALAR
Amerika Birlesik Devletleri
Anjiotensin dönüştürücü enzim, "Anjiotensine converting enzyme"
Amerikan diyabet cemiyeti, "American Diabetes Association"
İleri glikasyon son ürünleri, "Advenced glication end products"
Amerikan kalp derneği, "American heart Association"
Açlık kan şekeri
Eğri altında kalan alan, "Area Under Curve"
Değişim katsayısı, "Coefficient of variation"
Bozulmuş açlık glukozu, "İmpaired fasting glucose"
Bozulmuş glukoz toleransı, "İmpaired glucose tolerance"
Diyabet kontrol ve komplikasyon çalışması, "Diabetes Control and
Complication Trial"
Diabetes Mellitus
DM
Diyabetik Ketoasidozis
DKA
Açlık plazma glukozu, "Fasting Plazma Glucose"
FPG
Glutamik asit dekarboksilaz otoantikorları
GADA
Gestasyonel Diabetes Mellitus
GDM
Gama-Glutamil Transferaz
GGT
Yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol
HDL-C
Glike Hemoglobin
HbAıc
Hiperozmolar Hiperglisemik Nonketolik Sendrom
HHNS
Human Leukocyte Antigen
HLA
Homeostasis model assessment-İnsulin resistance
HOMA-IR
İnsulin autoantibodies
IAA
İslet cell autoantibodies
ICA
İnsülin bağımlı diyabet, “insulin dependent diabetes mellitus”
IDDM
Uluslararası klinik kimya federasyonu, "International Federation of
IFCC
Clinical Chemistry"
Latent auotoimmune diabetes in adults
LADA
Düşük dansiteli lipoprotein kolesterol
LDL-C
Olabilirlik oranı, "Likelihood Ratio"
LR
Miyokart infarktüsü
MI
Major Histocompatibility Complex
MHC
Gencin erişkin başlangıçlı diyabeti, "Maturity Onset Diabetes Of
MODY
The Young"
NCEP-ATP III Ulusal kolesterol eğitim programı-Erişkin tedavi paneli III,
"National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel
III"
ABD
ACE
ADA
AGE
AHA
AKŞ
AUC
CV
IFG
IGT
DCCT
VI
NGSP
NHANES III
NIDDM
NNDG
NO
NPD
TZD
OGTT
PAI-1
PKC
PPD
ROC
Sensitivite
Spesifite
TURDEP
UKPDS
VKI
WHO
Ulusal glike hemoglobin standardizasyon programı, "National
Glycohemoglobin Standardization Program"
Ulusal sağlık ve beslenme inceleme araştırması III, "National
Health and Nutrition Examination Survey III"
İnsülin bağımlı olmayan diyabet, “non-insulin dependent diabetes
mellitus”
Ulusal diyabet veri grubu, "National Diabetes Data Group"
Nitrik oksit
Negatif öngörü değeri, "Negatif Prediktif Değer"
Thiazolidinediyon
Oral Glukoz Tolerans Testi
Plazminojen aktivatör inhibitör-1
Protein kinaz C
Pozitif öngörü değeri, "Pozitif Prediktif Değer"
Relative Operating Characteristic
Duyarlılık
Özgüllük
Türk diyabet epidemiyoloji çalışması, "Turkish Diabetes
Epidemiology Study"
İngiltere prospektif diyabet çalışması, “United Kingdom
Prospective Diabetes Study”
Vücut kitle indeksi
Dünya sağlık örgütü, "World Health Organization"
VII
VI. ŞEKİLLER, GRAFİKLER ve TABLOLAR
i. Şekiller Listesi
Şekil–1: İnsülinin sinyal transdüksiyon yolu.
Şekil–2: Akut pankreatit’li olgularda iki testin tanısal doğruluğunun kıyaslanması.
ii. Grafikler Listesi
Grafik–1: Diyabet tanı kriterlerine göre sınıflandırılan olguların yüzdelik dilim
olarak gösterilmesi.
Grafik–2: Gruplar arasında HbAıc düzeylerinin dağılımı.
Grafik–3: Gruplar arasında açlık kan şekeri düzeylerinin dağılımı.
Grafik–4: Gruplar arasında postprandiyal glukoz düzeylerinin dağılımı.
Grafik–5: Gruplar arasında HOMA düzeylerinin dağılımı.
Grafik–6: Gruplar arasında GGT düzeylerinin dağılımı.
Grafik–7: Gruplar arasında ürik asit düzeylerinin dağılımı.
Grafik–8: Gruplar arasında OGTT 2. saat glukoz düzeylerinin dağılımı.
Grafik–9: Normal ve izole IFG grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması.
Grafik–10: Normal ve izole IGT grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması.
Grafik–11: Normal ve kombine grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması.
Grafik–12: Normal ve diyabetli grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması.
Grafik–13: Normal ve diyabetli grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
insülin düzeylerinin ROC eğrilerinin karşılaştırılması.
Grafik–14: Normal ve diyabetli olguların tümü değerlendirildiğinde diyabetli
olguların ayrımı için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin
karşılaştırılması.
iii. Tablolar Listesi
Tablo–1: DM ve glukoz intoleransı tanı kriterleri.
Tablo–2: ADA (2008) ve WHO (2006) DM tanı kriterleri.
VIII
Tablo–3: Erişkin Diyabetlilerde Tedavi Hedefleri.
Tablo–4: HbAıc’yi %1 düşürmenin komplikasyon gelişme riskine etkisi.
Tablo–5: Çalışmaya dâhil edilen olgu gruplarının genel demografik dağılımı.
Tablo–6: Normal ve İzole IFG’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan
parametreler.
Tablo–7: Normal ve İzole IGT’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–8: Normal ve Kombine (IFG+IGT) gruplarda istatistiksel olarak anlamlı
fark bulunan parametreler.
Tablo–9: Normal ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan
parametreler.
Tablo–10: İzole IFG ve İzole IGT’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–11: İzole IFG ve Kombine gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–12: İzole IFG ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–13: İzole IGT ve Kombine gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–14: İzole IGT ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–15: Kombine ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–16: Kadın olgularda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–17: Erkek olgularda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark
bulunan parametreler.
Tablo–18: Erkek ve kadın olgulardaki normal, izole IFG ve izole IGT grupları
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler.
Tablo–19: Erkek ve kadın olgulardaki normal, kombine ve diyabet grupları
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler.
IX
Tablo–20: Erkek ve kadın olgulardaki izole IFG, izole IGT ve kombine grupları
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler.
Tablo–21: Erkek ve kadın olgulardaki izole IFG, kombine ve diyabet grupları
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler.
Tablo–22: Erkek ve kadın olgulardaki izole IGT, kombine ve diyabet grupları
arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler.
Tablo–23: Alt grupların HOMA düzeyleri açısından karşılaştırılması.
Tablo–24: HOMA düzeylerine göre insülin direnci olan ve olmayanlarda alt
grupların karşılaştırılması.
Tablo–25: Tüm olgularda korelasyon gösteren parametreler.
Tablo–26: İnsülin cevaplı OGTT yapılan 193 olguda korelasyon gösteren
parametreler.
Tablo–27: 193 olguda alt gruplar arasında HOMA ile 3 saatlik insülin cevabı
arasındaki korelasyon.
Tablo–28: 193 olguda alt gruplar arasında OGTT’deki glukoz değerleri ile insülin
cevabı arasındaki korelasyon.
Tablo–29: Diyabeti öngördürmesi açısından HbAıc’nin tanısal performans
parametreleri.
Tablo–30: Diyabeti öngördürmesi açısından açlık kan şekeri (A.K.Ş)’nin tanısal
performans parametreleri.
Tablo–31: Diyabeti öngördürmesi açısından postprandiyal glukoz’un tanısal
performans parametreleri.
Tablo–32: Diyabeti öngördürmesi açısından HOMA’nın tanısal performans
parametreleri.
Tablo–33: Tanı kriterleri olan FPG ve OGTT’ye göre diyabet tanısı almamış
olguların dağılımı.
Tablo–34: Diyabet tanısında FPG ile HbAıc kombinasyonunun kullanılması.
Tablo–35: Plazma-serum ayırt etmeksizin, OGTT altın standart alındığında
FPG’nin diyabet tanısındaki yeri.
Tablo–36: %5,1’lik Serum-Plazma farkı her iki kriter içinde hesaplanarak, OGTT
altın standart alındığında FPG’nin tanıdaki yeri.
X
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Diabetes mellitus (DM) pankreas beta hücrelerinden sekrete edilen insülin
miktarında eksiklik (veya yokluğu) ya da periferik dokuda insüline duyarsızlık
nedeni ile ortaya çıkan hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır. Bir
yandan yüksek mortalite ve morbidite hızı diğer yandan yüksek tedavi harcamaları
ve işgücü kaybı nedeni ile hem hastaya hem de topluma büyük yük getirmektedir.
Son yüzyılda insan davranışı ve yaşam stilindeki değişiklikler tüm dünyada diyabet
sıklığında dramatik bir artışa yol açmıştır (1). Dünya genelinde diyabet, 135
milyondan fazla insanı etkilemektedir. Bu rakamın 2025 yılında 300 milyona
ulaşması beklenmektedir (2).
Dünya sağlık örgütü (WHO) diyabeti epidemik hastalıklar grubuna almıştır
ve hastalığa yönelik yoğun önleme çalışmaları başlatmıştır. Türkiye’de 20 yaş
üzerinde diyabet prevalansının %7,2 olduğu 1997 yılında yapılan TURDEP çalışması
ile gösterilmiştir (3). Tanı konulmamış tip 2 diyabet hastalığı yaygındır. Bu
vakalarda diyabetin başlaması ve tanısı arasında 5 ila 7 yıllık bir gecikmenin olduğu
tahmin edilmektedir (4). Artan kanıtlar ise, tip 2 diyabetli hastaların yarısının bu
hastalığa sahip olduklarının farkında olmadıklarını göstermektedir. Erken teşhis
önemlidir.
Çünkü
dikkatli
diyabet
yönetimi;
körlük,
böbrek
yetmezliği,
kardiyovasküler hastalık ve kol-bacak ampütasyonu gibi mikro ve makrovasküler
komplikasyonları azaltabilir (5–7). Diyabetin belirlenmesinde en doğru tarama
testinin hangisi olduğu hususunda bir fikir birliği yoktur. En yaygın kullanılan
tarama testleri, rastgele plazma glukozu, FPG ve daha az olarak ta OGTT’dir.
Diyabet tanısında FPG’nin sensivitesinin beklendiği kadar yüksek olmaması (8),
OGTT’nin ise yüksek maliyetli, uzun zaman alan ve yoğun iş gücü gerektiren, aynı
zamanda düşük tekrarlanabilirlikli bir test olması (9) nedeniyle, HbAıc tip 2 diyabet
için alternatif bir tarama testi olarak önerilmiştir. HbAıc seviyeleri 2–3 aylık
ortalama kan glukoz konsantrasyonlarını göstermektedir. HbAıc analizinin
doğruluğu, hemoglobinopatilerin varlığı, böbrek yetmezliği, laboratuar hatası
ve/veya
bazı
ilaçların
kullanımından
etkilenebilir
(8),
ancak
OGTT
ile
kıyaslandığında HbAıc ölçümü daha hızlı ve daha uygundur. Aynı zaman da HbAıc,
açlık süresine veya önceki öğünün içeriğine bakılmaksızın günün herhangi bir
vaktinde ölçülebilmektedir (10).
1
Bu tezde, hastane verilerinden hareketle diyabet teşhisinde kullanılan
biyokimyasal testlerin tanısal değerlendirilmesini ve HbAıc için tanı eşik değeri
belirlemeyi amaçladık.
2
2. GENEL BİLGİLER
2.1. DİABETES MELLİTUS
2.1.1. Tanım
Diabetes mellitus, insülin salgısının mutlak veya göreceli eksikliği ve/veya
insülin direnci ile oluşan hiperglisemi ile karakterize, karbonhidrat, yağ ve protein
metabolizma bozukluğudur (11,12). İnsülin yetersizliği, insülin salınımının tam veya
kısmi salınım kusuruna ya da göreceli olarak insülin direncine bağlıdır. Hastalığın
seyrinde retinopati, nöropati, nefropati gibi mikrovasküler komplikasyonlar ve
miyokart infarktüsü (MI), inme, periferik arter hastalığı gibi makrovasküler
komplikasyonlar sıklıkla gelişmektedir (11).
2.1.2. DM’un Tarihçesi
Diabetes(Yunanca) Mellitus(Latince), ballı sıvının bol akıntısı anlamına
gelmektedir (13). Diyabetik semptomlar ile ilgili literatürde kayıtlı en eski bilgi M.Ö.
1550 yılına ait Ebers papirüslerinde bulunmaktadır. Romalı Galen (M.S. 130–201) ve
Kapadokyalı Arateus (M.S. 150) hastalığı incelemişlerdir (14).
Diyabetik idrarın tatlı tadı Hint bilim adamları tarafından beşinci yüzyıldan
altıncı yüzyıla kadar tanımlanmıştır (15). 1674’te, Thomas Willis diyabetiklerin
idrarlarının şekerli tatta olduğunu belirtmiştir (14). Diabetes Mellitus (DM) idrarın
sekerli tadına bir göndermedir.
İdrarla şeker atıldığını ilk kez 1776’da Matthew Dobson göstermiştir. İdrarı
kaynatarak, buharlaştırmış sonra kurutmuş ve kristalleşmeye terk etmiştir. Bir süre
sonra “kahverengi şeker” tadında ve görünümünde kristal bir materyal arttığını
gözlemlemiştir (16).
1860'lar da Langerhans'ın pankreas adacıklarını, 1875'de Claud-Bernard`ın
diyabetin nörohormonal mekanizmasını, 1889'da Mering ve Minkowski'nin
pankreotektomiyle diyabet oluşumunu ortaya koyarak şeker hastalığının merkez
organını tanımlamalarından sonra 1922'de Best ve Banting pankreas ekstresi, insülin
ve hastalığının tedavisine yeni boyutlar getirmişlerdir (15,16,17).
3
2.1.3. Epidemiyoloji
Diyabet tüm dünyada giderek artmakta olan bir sorun haline gelmiş olup,
önümüzdeki 10 yıl içerisinde 300 milyon kişinin diyabet tanısı alacağı tahmin
edilmektedir (18). 1995 yılı itibariyle dünya nüfusunun % 4,0’ü diyabetli iken, bu
rakamın 2025 yılında %5,4 seviyesine tırmanacağı hesaplanmıştır (2). Günümüzde
dünya genelinde 150 milyon, Amerika Birleşik Devletlerin (ABD)’de ise 18,2
milyon kişide diyabet mevcuttur. Tanı konmamış olan ilave 5,2 milyon kişi varken,
16 milyona yakın kişide ise insülin direnci mevcuttur (19). Giderek artmakta olan
obezite ve diyetteki başı bozuklukların yanında sedanter yaşamda artış ve
popülasyonun yaş ortalamasındaki artış gibi faktörlerin tamamının hastalığın
insidansındaki hızlı artışa katkısı vardır (18).
Ülkemizde yapılan Türk Diyabet Epidemiyolojisi (TURDEP) çalışmasında
tip 2 DM prevalansının %7,2, bozulmuş glukoz toleransının (IGT) ise %6,7 olduğu
bildirilmektedir (3). Hem teşhis edilmiş hem de teşhis edilmemiş diyabet prevalansı
üzerine yapılmış bir veri olan Ulusal Sağlık ve Beslenme İnceleme AraştırmasıNational Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES III) çalışmasında,
1988–1994 yılları arası 20 yaş üzerindeki toplumda teşhis edilmiş diyabet insidansı
%5,1 olarak, teşhis edilmemiş diyabet insidansı ise %2,7 olarak bildirilmiştir (20).
2.1.4. Tanı
Tüm dünyada, oldukça ciddi oranlarda morbidite ve mortaliteye yol açan bu
hastalığın
mümkün olduğunca erken tespit
edilerek gerekli yaşam tarzı
değişikliklerinin yapılması hem birey, hem de toplum sağlığı açısından büyük öneme
sahiptir. Hastalığın gerek bireysel, gerekse toplumsal boyutunun olması, tanı
koymada çabuk, zahmetsiz, ucuz ve güvenilir yöntemlerin geliştirilmesini gerekli
kılmaktadır (21). Bu doğrultuda yıllarca süren çabalar sonucunda, önce 1979 yılında
Amerikan Ulusal Diyabet Veri Grubu-National Diabetes Data Group (NDDG) (22),
ardından 1980 ve 1985 yıllarında Dünya sağlık örgütü-World Health Organization
(WHO) (23) diyabet tanı kriterlerinde yeni düzenlemeler yapmışlardır. 10 yılı aşkın
bir süre kullanılan bu kriterlerin yeniden gözden geçirilmesine ihtiyaç duyulmuştur.
1997 ve 2004 yılında Amerikan Diyabet Cemiyeti (ADA), 1999 yılında Dünya
4
Sağlık Örgütü (WHO) tarafından Diyabet’in tanı kriterleri yeniden düzenlenmiştir
(24–26).
ADA (1997) ve WHO (1999) Raporlarına göre Diyabet Tanı Kriterleri:
1. Günün herhangi bir saatinde, açlık veya tokluk durumuna bakılmaksızın
ölçülen plazma glukoz düzeyinin 200 mg/dl (11,1 mmol/L)’ye eşit veya üzerinde
olması ve beraberinde poliüri, polidipsi, glukozüri, ketonüri ve açıklanamayan kilo
kaybı gibi diyabet semptomlarının bulunması.
2. En az 8 saatlik tam açlık sonrası, açlık plazma glukoz düzeyinin 2 kez 126
mg/dl (7,0 mmol/L)’ye eşit veya üzerinde olması.
3. 75 gr’lık oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukoz
düzeyinin 200 mg/dl’ye eşit veya üzerinde olması diyabet tanısı için yeterli
bulunmaktadır (24–27).
Diyabet tanısı için açlık plazma glukozu (FPG) ve Oral Glukoz Tolerans
Testi (OGTT) en sık kullanılan testlerdir.
Hipergliseminin ve metabolik bozukluğun belirgin olmadığı durumlarda
testler tekrar edilmelidir. 3. kriter olan OGTT’nin rutin olarak uygulanması
önerilmez. Fruktozamin ve glike hemoglobin (HbAıc) değerleri henüz tanı testi
olarak yer almamışlardır.
ADA (1997)
WHO (1999)
*Açlık
≥ 126 mg/dl veya
≥126 mg/dl ve
**OGTT 2.saat
≥ 200 mg/dl
≥200 mg/dl
ADA (2004)
DİYABET
BOZULMUŞ AÇLIK GLUKOZU (IFG)
Açlık
110-125 mg/dl
110-125 mg/dl
OGTT 2.saat
100-125 mg/dl
<140 mg/dl
BOZULMUŞ GLUKOZ TOLERANSI (IGT)
Açlık
OGTT 2.saat
<126 mg/dl
140-199 mg/dl
140-199 mg/dl
Tablo–1: DM ve glukoz intoleransı tanı kriterleri. * En az 8 saatlik tam açlık sonrası alınan
plazma glukoz düzeyi. ** WHO tarafından tanımlanan 75 gr glukoz yüklemesinden 2 saat sonra
alınan plazma glukoz düzeyi (24,25,26).
5
*Açlık Plazma
glukozu (FPG)
(mg/dl)
**OGTT 2.saat
glukozu (mg/dl)
Normoglisemi
< 100
< 140
Bozulmuş açlık
glukozu (IFG)
100–125
< 140
< 126
140–199
Bozulmuş glukoz
toleransı (IGT)
Diyabet
≥ 126
≥ 200
Rasgele bakılan
glukoz (mg/dl)
≥ 200 diyabet
semptomları ile
birlikte
Tablo–2: ADA (2008) ve WHO (2006) DM tanı kriterleri. * En az 8 saatlik tam açlık
sonrası alınan plazma glukoz düzeyi. ** WHO tarafından tanımlanan 75 gr glukoz yüklemesinden 2
saat sonra alınan plazma glukoz düzeyi (11,31).
ADA, 1997 yılında açlık plazma glukoz düzeyinin sınır değerinde bir
değişiklik yaparak 140 mg/dl yerine 126 mg/dl değerini diyabet tanısı için sınır değer
olarak kabul etmiştir. 2004 yılında yeni bir değişiklikle alt sınır 100 mg/dl’ye
indirilmiştir. Açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl’nin altında ise normal kabul
edilir (24,25).
Bir veya daha fazla ölçümde açlık plazma glukoz düzeyi ≥126 mg/dl olarak
bulunduğunda ve/veya oral glukoz tolerans testinde 2. saat plazma glukoz düzeyi
≥200 mg/dl olarak bulunduğunda diyabet teşhisi konulmaktadır (1,11,25).
Açlık kan glukozu düzeyinin ≥100 mg/dl ancak <126 mg/dl olarak
saptanması “bozulmuş açlık glukozu” (impaired fasting glucose, IFG), oral glukoz
tolerans testinde 2. saat kan glukozu düzeyinin ≥140 mg/dl ve <200 mg/dl
saptanması ise “bozulmuş glukoz toleransı” (impaired glucose tolerance, IGT) olarak
tanımlanmaktadır (Tablo–1)(Tablo–2).
2.1.4.1. Tarama
Tanı konmamış diyabet selim bir durum değildir ve teşhiste hastalarda bazı
komplikasyonların gelişmiş olduğu bilinmektedir. Tanı konmamış tip 2 diyabetli
hastaların teşhisi sırasında bu hastaların %10–29’unda retinopati, %10–37’sinde
proteinüri ve %9’unda nöropatinin mevcut olduğu bildirilmiştir. Ayrıca bu hastaların
% 22’sinde anormal kalp bulguları, % 19’unda koroner arter hastalığı ve %10’nunda
6
da periferal vasküler hastalık mevcuttur. Buna ek olarak %61 civarındakilerde
hipertansiyon, %49’unda hiperkolesterolemi ve % 40’ında da LDL-kolesterol
seviyelerinde yükselme vardır. Tip 2 diyabet patolojik sürecinin tanıdan 10 ila 12 yıl
önce başladığı tahmin edildiğinden tanı konmamış vakaların en kısa sürede saptanıp
gerekli tedavinin başlanması uygun görülmektedir (28).
Obez veya kilolu (VKİ≥ 25 kg/m2 ) ve özellikle santral obezitesi (bel çevresi
kadında > 88 cm, erkekte > 102 cm) olan kişilerde, 45 yaşından itibaren, 3 yılda bir,
tercihen açlık plazma glukozu ile diyabet taraması yapılmalıdır.
Ayrıca VKİ ≥ 25 kg/m2 olan kişilerin, aşağıdaki risk gruplarından birine
mensup olmaları halinde, daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık araştırılmaları
gerekmektedir (29,30);
1. Birinci derece akrabalarında diyabet bulunan kişiler,
2. Fizik aktivitesi düşük olan kişiler,
3. Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler (Afrika kökenli
Amerikalı, Hispanik Amerikalı, Amerikalı yerliler gibi),
4. İri bebek doğuran veya daha önce gestasyonel diyabet (GDM) tanısı
almış kadınlar,
5. Hipertansif bireyler (Kan basıncı ≥ 140/90 mmHg),
6. Dislipidemikler (HDL kolesterol ≤ 35 mg/dl veya trigliserid ≥ 250
mg/dl),
7. Polikistik over sendromu (PCOS) olan kadınlar,
8. Daha önce bozulmuş açlık glukozu (IFG)
veya bozulmuş glukoz
toleransı (IGT) olan bireyler,
9. Vasküler hastalık öyküsü olanlar
2.1.4.2. Tarama yöntemleri
Anket
Tip 2 diyabet taraması için geliştirilen çeşitli anketlerin amacı, yüksek riskli
bireylerin saptanmasıdır. Genel kabul görmüş olmamakla beraber önerilen farklı tip 2
diyabet tarama anketlerinde duyarlılığının %59 –72, özgüllüğünün %55 – 57, pozitif
prediktif değerin (PPD) %5,6–6,5, negatif prediktif değerin (NPD) ise %98 olduğu
bildirilmektedir (28).
7
Açlık plazma glukozu
Açlık plazma glukozu (FPG), ADA tarafından seçkin tarama yöntemi olarak
değerlendirilmektedir. Açlık, test öncesi 8 saatlik dönemde kalori alımı olmaması
olarak tanımlanmaktadır. Açlık plazma glukozunun 126 mg/dl ya da üzerinde
saptanması pozitif olarak kabul edilmektedir (28).
Rasgele Plazma Glukozu (Random Plasma Glucose)
En son gıda alımı üzerinden geçen süre dikkate alınmaksızın bakılan kan
glukoz düzeyinin 160 mg/dl ya da üzerinde olması ADA tarafından anormal kabul
edilir. Duyarlılık ve özgüllüğü açlık plazma glukozuna göre daha düşüktür ancak
uygulanması aynı başvuru esnasında gerçekleştirilebileceğinden hasta açısından daha
kolaydır (28).
Oral Glukoz Tolerans Testi
Test öncesi üç gün boyunca karbonhidrattan zengin bir diyet uygulanan, en az
8 saat aç kalmış hastaya test başlangıcında su içinde eritilmiş ve limon suyuyla
tatlandırılmış 75gr glukoz çözeltisi içirilir. Testin 2. saatinde ya da geçen iki saat
boyunca alınan kan örneklerinde glukoz düzeyinin ≥200 mg/dl saptanması pozitif
kabul edilir. Uygulanmasının kolay olmaması ve maliyeti nedeniyle ADA tarafından
tarama amacıyla tercih edilmemesine karşın NHANES III’ü baz alarak yapılan bir
çalışmada OGTT ile açlık plazma glukozuna oranla daha fazla vakaya tip 2 diyabet
tanısı konmuştur (28).
Standart OGTT protokolü:

Testten önce 3 gün en az 150-200 gr/gün karbonhidrat içeren diyet alınmalı,

Enfeksiyon, diğer akut hastalıklar, ağır stres, uzun sürmüş inaktivite, aşırı
fizik aktivite bulunmamalı,

Kortikosteroidler, diüretikler, oral kontraseptifler, difenilhidantoin, psikotrop
ajanlar, tiroksin, beta-blokerler, nikotinik asit gibi ilaçlar testten en az 1 hafta
önce kesilmeli,

Malabsorbsiyonlarda, ağır karaciğer ve böbrek hasarında, hipopotassemi,
Addison
Hastalığı,
Cushing
Sendromu,
hipertiroidi,
akromegali,
feokromositoma gibi hastalıkların aktif dönemlerinde test ertelenmelidir.
8
OGTT uygulanması:

Testin 8–14 saatlik açlığı takiben, sabah yapılması önerilir (Açlık
periyodunda sadece su içilmesine izin verilir).

Açlık kan glukozu örneği alındıktan sonra hastaya, yaklaşık 250-300 ml suda
eritilmiş 75 gr glukoz 5 dakikada içirilir.

120. dakikada glukoz ölçümü için kan alınır.

Glisemi tayini hemen yapılmayacak ise, kan örnekleri sodyum fluorid (1 ml
kan için 6 mg) içeren tüplerde toplanarak santrifüj edilir, plazması ayrılır,
glukoz ölçümüne kadar dondurucuda saklanır.

OGTT esnasında idrarda glukoz bakmaya gerek yoktur.

Test süresince sigara içilmemeli, dolaşılmamalı ve tam bir inaktivite
sağlanmalıdır (31,32).
Glike hemoglobin (HbAıc)
HbAıc,
başta
glukoz
olmak
üzere
karbonhidratların
hemoglobine
nonenzimatik bağlanması ile oluşmaktadır. Glikasyon eritrosit ömrü boyunca
(yaklaşık 120 gün) sürmektedir. Glisemi kontrolü sağlanmış olan vakalarda saptanan
HbAıc’nin %50’sinin ölçüm öncesi son bir ayda, %30’unun ölçümden önceki 2.
ayda, kalan %20’sinin ise ölçümden önceki 3. ayda oluştuğu sanılmaktadır.
Hemolitik anemi gibi eritrosit ömrünü kısaltan durumlar yanında, siroz ile yüksek
düzeyde vitamin C ve E tüketiminin de HbAıc düzeyini düşürdüğü gösterilmiştir
(29,32). HbAıc, takip amacıyla kullanılan yararlı bir test olmasına karşın tarama
amaçlı kullanımı önerilmemektedir. HbAıc’nin >%7,0 olması “tedavi gerektiren”
diyabet’i saptama açısından değer taşımaktadır. Bu durumda, HbAıc düzeyi %7,0
altında olan ancak OGTT sonuçları ile tip 2 diyabet saptanan vakaların tedavisi
tartışmalı olacaktır (11). HbAıc’nin de, OGTT ve FPG gibi retinopati ve nefropati
(diyabetin mikrovasküler komplikasyonları) gelişiminin gösterilmesinde eşdeğerde
olduğunu savunan çalışmalar mevcuttur. Son yıllarda diyabet için bir tarama aracı
olarak HbAıc’nin geçerliliği, altın standart olarak OGTT ve karşılaştırma için FPG
kullanılarak incelenmiştir. Bu çalışmalar, farklı ülkelerde ve farklı etnik gruplar
üzerinde gerçekleştirilmiştir. Ancak halen diyabetin belirlenmesinde HbAıc için
uygun bir eşik değeri üzerinde fikir birliği yoktur (10,33,34,35,36).
9
İdrar tahlili
Tip 2 diyabet için bir tarama yöntemi olarak kullanılması önerilmemektedir.
Böbreklerden glukoz atılımı için plazma eşik değeri 180 mg/dl olduğundan bu
düzeyin altındaki kan glukoz düzeylerinde diyabetin saptanması mümkün
olmayacaktır (28).
2.1.5 Sınıflandırılması
Epidemiyolojik ve klinik araştırmalar ile diyabete klinik yaklaşım için
diyabetin çeşitli formlarını belli bir çerçeve içinde tanımlamayı mümkün kılan doğru
bir sınıflama sistemi temel bir ihtiyaçtır. ABD'de 1979 yılında NDDG ve WHO
tarafından ilk defa genel kabul gören bir diyabet sınıflaması yayınlanmıştır. Bu
sınıflama 1980 ve 1985 yıllarında WHO Diyabet Uzman Komitesi ve Diyabet
çalışma grubu (Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group) tarafından
yenilenmiştir. Bu sınıflandırmayı ve mantığını günümüzün uzman komitesi son
dönemde yapılan araştırmalar sonucu elde edilen yeni verilerin ışığında tekrar
değerlendirmiş ve NDDG/WHO Diabetes Mellitus sınıflamasında bazı değişiklikler
yapılması önerisini getirmiştir (22,23,30).
Bu değişikliklerin en önemlileri şunlardır:
1. İnsüline bağımlı Diabetes mellitus (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan
Diabetes mellitus (NIDDM) terimleri kullanılmayacaktır. Bunlar hastaların etiyoloji
yerine tedavi şekline göre sınıflandırılmasına dayanmaktadırlar ve bu durum
karışıklıklara yol açabilir.
2. Tip 1 ve tip 2 diyabet terimleri kalmaktadır, fakat romen rakamlarının
kullanımı II rakamının kamuoyunda 11 rakamı ile kolaylıkla karışabileceği için
tavsiye edilmemektedir. Tip 1 diyabet pankreatik β-hücrelerinin otoimmün veya
bilinmeyen (idiopatik) sebeplerden dolayı oluşan harabiyetinden kaynaklanan ve
ketoasidoza eğilim gösteren diyabet şekillerini içermektedir. Non-otoimmün βhücresi hasarı sonucu ortaya çıkan tip 2 diyabettir.
3. Tip 2 diyabet adı ile anılan sınıf en çok rastlanan insülin salgılama
cevabında bozukluk ve insülin direnci ile seyreden diyabet şeklini içermektedir.
4. Son
yıllarda
ortaya
atılan
“malnütrisyon
diyabeti”
terimi
terk
edilmektedir. Çünkü protein malnütrisyonunun diyabetin diğer şekillerinin dışa
10
vurumunu etkileyebildiği kabul edilmiş; fakat kendisinin tek başına diyabete neden
olabileceğine dair kanıtlar yeterince anlamlı bulunmamıştır.
5. Bozulmuş glukoz toleransı terimi (Impaired Glucose Tolerance, IGT)
sınıflamada kullanılmaya devam edilecektir. Analog olarak açlık kan şekeri
düzeyinin kabul edilebilir ara değeri (fasting glucose intermediate stage) bozulmuş
açlık kan şekeri değeri olarak adlandırılacaktır (Impaired fasting glucose, IFG).
6. “Gestasyonel diyabet” terimi eski tanıma göre kullanılmaya devam
edilecektir. Bu diyabet için geniş kapsamlı taramalar yerine artık selektif taramalar
tavsiye edilmektedir.
7. Diyabetin tipini belirlemek her zaman kolay olmayabilir. Çünkü tanı
konulduğu andaki durumlar çok büyük değişiklik gösterebilirler. Örneğin hastalığın
seyri boyunca metabolik bozukluk ilerleyebilir, gerileyebilir veya hiç değişmeyebilir.
Böylece hiperglisemi düzeyi diyabet tipinin etiyopatolojisinden daha çok altında
yatan
metabolik
bozukluğun
ağırlığını
ve
bunun
tedavisinin
sonucunu
göstermektedir.
8. Klinisyenler ve hastalar için hastalığı belli bir diyabet tiplemesine
uydurmaktan çok, hipergliseminin patogenezini anlayarak etkili bir tedaviyi
düzenlemek ve uygulamak önemlidir. Kısaca metabolik bozukluğun evresi ve
ağırlığı (klinik manifestasyon) her zaman en az diyabetin tipi kadar önemlidir ve
tedavi ile takip konusunda ilk göz önünde bulundurulması gereken kriterdir (30).
Amerikan Diyabet Cemiyetinin 1997 raporuna göre diyabet şu şekilde
sınıflandırılır (11,24):
1. Tip 1 Diabetes Mellitus
Tip 1 A (immun aracılı)
Tip 1 B (idiyopatik)
2. Tip 2 Diabetes Mellitus
3. Diğer Spesifik Tipler
Beta hücre fonksiyonundaki genetik hata
İnsülin etkisinin görülmesinde genetik hata
Ekzokrin pankreas hastalıkları
Endokrinopatiler
İlaçlar veya kimyasal maddeler
11
Enfeksiyonlar
Nadir görülen immun aracılı diyabet formları
Diyabetle ilişkili genetik sendromlar
4. Gestasyonel Diabetes Mellitus
2.1.5.1. Tip 1 Diabetes Mellitus
a) Tip 1 A (İmmun aracılı diyabet):
Tüm diyabet hastalarının % 5 – 10’unu kapsayan ve geçmişte insüline
bağımlı diyabet (IDDM) ve jüvenil başlangıçlı diyabet adlarıyla da anılan tip 1
Diabetes mellitus pankreastaki β-hücrelerinin otoimmun hasarına bağlıdır. İmmun
hasarın göstergesi, adacık otoantikorları, insülin otoantikorları, glutamik asit
dekarboksilaz otoantikorları (GAD65) ve tirozin fosfataz IA-2 ve IA-2β
otoantikorlarıdır. Hastaların % 85 – 90’ında otoantikorlardan bir ya da daha fazlası
mevcuttur.
Tip 1 diyabette β-hücre hasarı bazı bireylerde hızlı ilerlerken (özellikle bebek
ve çocuklar); diğer bireylerde (genellikle erişkinler) daha yavaş seyredebilir. Bazı
hastalar ilk belirti olarak ketoasidoz ile başvururken, diğer hastalarda açlık kan
glukozu düzeyinde hafif bir artış olabilir. Ancak ikinci gruptaki hastalarda
enfeksiyon gibi stres faktörleri varlığında hızla hiperglisemi ya da ketoasidoz ortaya
çıkabilir. β-hücre rezervinin glisemik regülâsyonunu uzun yıllar koruyabildiği tip 1
Diabetes mellitus vakaları da mevcuttur. Ancak bu hastalarda da, bir süre sonra
ekzojen insülin ihtiyacı doğmaktadır. İnsülin sekresyonunun son derece azaldığı bu
durum, plazma C-peptid düzeyindeki düşüşle izlenebilir.
Otoimmun β-hücre hasarının nedenleri genetik predispozisyon ve halen net
olarak tanımlanamamış olan çevresel faktörlerdir. Bu hastalar, aynı zamanda Graves
hastalığı, Hashimoto tiroiditi, Addison hastalığı, vitiligo, çölyak hastalığı, otoimmun
hepatit, myastenia gravis ve pernisyöz anemi açısından da risk taşımaktadır.
b) Tip 1 B (İdiyopatik Diyabet):
Bu hastalarda tip 1 diyabetin etiyolojisi bilinmemektedir. Bazılarında kalıcı
insülinopeni ve ketoasidoza eğilim gözlenirken otoimmuniteye işaret eden bir kanıt
bulunamaz. Tip 1 Diabetes mellitus hastalarının çok küçük bir grubunu oluşturan bu
12
grup hastalar, genellikle Afrika ya da Asya kökenlidir. Hastalarda episodik
ketoasidozlar ve ataklar arasında değişken düzeyde insülin yetersizliği görülür.
2.1.5.2. Tip 2 Diabetes Mellitus
Geçmişte insüline bağımlı olmayan diyabet (NIDDM) veya erişkin tipi
diyabet olarak adlandırılan bu diyabet tipi insülin direnci ve tam bir insülin
eksikliğinden daha çok göreceli bir insülin eksikliği gösteren hastalar için
kullanılmaktadır. En azından hastalık başlangıcında, sıklıkla da hayat boyu, bu
hastalar hayatlarını idame etmek için insüline gerek duymazlar. Her ne kadar spesifık
nedenleri bilinmese de, β-hücrelerinin otoimmun yıkımı söz konusu olmamakta ve
hastalarda diğer diyabet sebeplerinden hiçbiri bulunmamaktadır. Bu diyabet tipindeki
hastaların çoğu obezdir ve sadece obezite nedeniyle belli bir insülin direnci ortaya
çıkabilir. Geleneksel vücut ağırlık kriterlerine göre obez olmayan hastaların ise,
vücut yağ dağılımları abdominal bölgede yoğunlaşmış bulunabilir. Ketoasidoz bu tip
diyabette çok nadiren görülür; genellikle enfeksiyon gibi başka bir stres faktörü
varlığında ortaya çıkar. Bu diyabet şekline sıklıkla yıllarca tanı koyulmayabilir.
Çünkü hiperglisemi yavaş gelişir ve erken devrelerinde hastanın klasik diyabetik
semptomlarının hiçbiri fark edilecek kadar ağır değildir. Bu hastalar makro ve
mikrovasküler hastalıklar açısından artmış risk taşırlar. Her ne kadar tip 2 diyabetik
hastaların insülin düzeyleri normal veya yüksek bulunsa da, β-hücrelerinin
fonksiyonu normal olmadığından, kanlarındaki hipergliseminin insülin düzeylerini
daha da yükseltmesi beklenirken bu gerçekleşmez. Böylece, bu hastaların insülin
salgılamasında bir defekt olduğu ve mevcut insülin direncini kompanse edecek kadar
fazla insülinin salgılanamadığı görülmektedir.
İnsülin direnci, kilo kaybı ve/veya farmakoterapi ile gerileyebilir; çok nadir
olarak da tamamen kaybolabilir. Tip 2 diyabete yakalanma riski yaş, obezite ve
fiziksel aktivite eksikliği nedeni ile artmaktadır. Daha sık olarak daha önce
gestasyonel diyabet episodu geçirmiş kadınlarda ve hipertansif veya dislipidemik
kişilerde görülmekte ve sıklığı çeşitli ırklarda ve bunların alt gruplarında büyük
değişiklikler göstermektedir.
13
Tip 2 diyabetin ortaya çıkması sıklıkla kuvvetli bir genetik predispozisyon ile
bağlantılıdır. Fakat bu durum tip 1 diyabetin otoimmun şeklinde daha belirgindir. Tip
2 diyabetin genetik komponenti komplekstir ve henüz net olarak tanımlanamamıştır.
2.1.5.3. Diğer Spesifik Diyabet Tipleri
a) Beta hücre fonksiyonundaki genetik hata
β-hücre fonksiyonundaki monogenetik defektlere bağlıdır. Genellikle erken
başlangıçlı (25 yaşından önce) hiperglisemi ile karakterizedir. Erişkin başlangıçlı
genç tip diyabet (MODY) olarak adlandırılır. İnsülin etki mekanizması normal
olduğu halde; insülin sekresyonunda azalma ile seyrederler. Otozomal dominant
kalıtım söz konusudur. Günümüz itibariyle farklı kromozomlarda yer alan 6 lokusta
defekt tanımlanmıştır. En sık rastlanan formu 12. kromozomda yer alan hepatosit
nükleer faktör (HNF)-1α ile ilişkili mutasyonlardır. Mitokondrial DNA’daki nokta
mutasyonların da, diyabet ve sağırlık ile ilişkili olduğu saptanmıştır.
b) İnsülin etkisindeki genetik hata
Diyabetin nadir rastlanan bu tipinde insülinin etki mekanizmasında genetik
kökenli problemlerle karşılaşılır. İnsülin reseptörü ile ilişkili mutasyonlar,
hiperinsülinemiden şiddetli diyabete kadar geniş bir klinik yelpazede kendini
gösterir. Bu vakalarda bazen akantosis nigrigans da saptanabilir. Kadın hastalarda
virilizasyon ve overlerde irileşme ve kistler bulunabilir. Leprechaunism ve RabsonMendenhall sendromları insülin reseptör geni mutasyonlarına bağlı şiddetli insülin
direnci ile seyreden pediatrik sendromlardır.
c) Ekzokrin pankreas hastalıkları
Pankreasta yaygın hasara yol açan her süreç diyabete neden olabilir. Edinsel
nedenler arasında pankreatit, travma, enfeksiyon, pankreatektomi ve pankreas
kanseri yer alır. Yeterince yaygın olması durumunda kistik fibroz ve hemokromatosis
de β-hücre hasarı ile insülin sekresyonunu etkileyebilir.
d) Endokrinopatiler:
İnsülin etkisini antagonize eden büyüme hormonu, kortizol, glukagon ve
epinefrin gibi hormonların aşırı salgılanması da (örneğin akromegali, Cushing
sendromu, glukagonoma, feokromasitoma) diyabete yol açabilir. Bu durum
genellikle geçmişte de, insülin sekresyon defekti olan vakalarda görülür. Yüksek
14
seyreden hormon düzeyleri normale döndüğünde, hiperglisemi de sona erer.
Somatostatinoma ve aldosteronomaya bağlı hipokalemi de, insülin sekresyonunu
inhibe ederek diyabet gelişimine neden olabilir.
e) İlaç veya kimyasal maddeler:
İnsülin sekresyonunu etkileyen bazı kimyasal maddeler bulunmaktadır. Bu
maddeler tek başlarına diyabete neden olmaz. Ancak, insülin direnci olan kişilerde,
diyabet gelişimini hızlandırırlar. “Vacor” adlı fare zehiri ve “pentamidin” nadir
olarak kalıcı β-hücre hasarına neden olur. Nikotinik asit ve glukokortikoid gibi
ilaçlar insülin etkisine engel olabilirler.
f) Enfeksiyonlar:
β-hücre hasarından sorumlu tutulan bazı virüsler bulunmaktadır. Konjenital
kızamıkçık vakalarında diyabet görülmektedir. Bu hastaların çoğunda tip 1 diyabet
için karakteristik olan genetik ve immun göstergeler de mevcuttur. Coxackievirus B,
sitomegalovirus, adenovirus ve kabakulak virüsü de diyabet gelişimine yol açtığı
düşünülen virüslerdendir.
g) Nadir görülen immun aracılı diyabet formları:
“Stiff-man” (kaskatı adam) sendromu aksial kaslarda sertlik ve ağrılı
spazmlarla karakterize bir otoimmun merkezi sinir sistemi hastalığıdır. Hastalarda
GAD oto antikor düzeyi yüksektir ve yaklaşık üçte birinde diyabet gelişir. Antiinsülin reseptör antikorları insülin reseptörüne bağlanarak, insülinin hedef dokuya
ulaşmasını engeller ve diyabete yol açar. Ancak bu antikorlar bazı vakalarda insülin
agonisti olarak işlev görür ve hipoglisemiye neden olur. Anti-insülin reseptör
antikorlarına bazen sistemik lupus eritematosusta da rastlanabilir.
h) Diyabetle ilişki genetik sendromlar:
Bazı genetik sendromlar diyabete eşlik edebilmektedir. Bu grupta, Down
sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu ve diğer bazı sendromlar da yer
almaktadır.
2.1.5.4. Gestasyonel Diabetes Mellitus
Gestasyonel diyabet, düzeyi ne olursa olsun ilk kez gebelik sırasında saptanan
glukoz intoleransı olarak ifade edilir. Verilen tedavi (yalnızca diyet ya da insülin)
veya gebelik sonrası diyabetin sürmesinden bağımsız olarak bu tanım kullanılır.
15
Geçmişte saptanmamış olan ve gebelik ile ortaya çıkan glukoz intoleransı da bu
tanım kapsamındadır (11,25).
2.1.6. Fizyopatolojisi
Diyabetin oluşumunda bilinen birincil sebepler; insülin yokluğu, yetersizliği
veya insülin reseptörlerinin insüline direncidir. Bu olayların etiyolojik nedeni henüz
tam olarak aydınlatılamamıştır. Diyabetin genetik ve çevresel etkiler sonucu geliştiği
kabul görmektedir (37).
2.1.6.1. Glukoz Homeostazının Düzenlenmesi
Kan glukoz düzeyleri, karaciğerde glukoz üretimi, insüline bağımlı dokular
(yağ ve kas) ve insüline bağımlı olmayan dokularda (beyin, böbrek, eritrosit)
glukozun kullanımıyla dengelenir. Bu denge, pankreas hormonları insülin ve
glukagon tarafından ayarlanır (37).
Kan şekerinin kaynaklarından biri besinlerle alınan karbonhidratlar, diğeri ise
karaciğer glikojenidir. Açlık halinde, karaciğer tek kaynaktır. Sağlıklı insanlarda
açlıkta karaciğerde glikoneogenez ve glikojenoliz (sırasıyla aminoasitlerden ve
glikojenden glukoz yapılması) yoluyla elde edilen glukoz ile harcanan glukoz miktarı
arasındaki denge, plazma glukoz düzeylerinin kontrolünü sağlar. Yemek sonrası,
karaciğerden glukoz çıkışı ile dokular tarafından alınıp kullanılan glukoz miktarı
arasındaki bu denge bozulur. Kandaki glukoz düzeyi yükselir ve bu durumda,
pankreas beta hücrelerinden salgılanan insülin glukoz homeostazının devamını
üstlenir. İnsülin, karaciğerde glukoz eldesini baskılarken (glikojenolizi ve
glikoneogenezi), periferik dokularda yağ ve kaslarda glukozun alınımını ve
kullanımını arttırır (27,37).
2.1.6.2. Tip 1 Diabetes Mellitus ve etiyopatogenezi
Tip 1 DM, 16 yaş altında en sık görülen tip olmasına rağmen, tüm
diyabetlilerin yaklaşık %5–10’ unu içermektedir. Ancak tip 2 diyabetli erişkin
vakaların bir kısmının gerçekte geç ortaya çıkan otoimmun diyabet (late-onset veya
latent autoimmune diabetes in adults, LADA) olduğu göz önüne alınırsa tip 1 diyabet
vakalarının, tüm diyabet tiplerinin %15–20’sini kapsadığı ortaya çıkmaktadır (38).
16
İnsülitis (Tip 1 diyabet başlangıcında pankreasın langerhans adacıklarının
inflamatuar görünüşü) halinin başlıca göstergesi adacık hücre antikorları (islet cell
autoantibodies, ICA), insülin otoantikorları (IAA), protein tirozin fosfataza karşı
otoantikorlar IA-2 ve IA-2β antikorları ve glutamik asit dekarboksilaz antikorları
(GADA)’dır. Otoimmun tip (tip1a), Tip 1 diyabetin en sık görülen (Avrupa’da
yaklaşık Tip 1 DM vakalarının %90’ı) şeklidir. Non-otoimmun Tip 1 b ise yaklaşık
%10’unu oluşturmaktadır (39).
Tip 1 DM etiyolojisinde genetik, çevresel ve otoimmun faktörler rol
oynamaktadır. Bunlar:
Genetik Yatkınlık; Tip 1 diyabete olan genetik yatkınlık, 6. kromozomun
kısa kolundaki MHC (Major Histocompatibility Complex) içinde yer alan HLA
(Human Leukocyte Antigen) genleriyle yakından ilişkilidir. HLA’lar, kendilerini
kodlayan genler içinde, polimorfizm sayesinde ileri derecede değişkenlik gösteren
hücre yüzey glikoproteinleri’dir. Tip 1 diyabetlilerin % 95’inden fazlasında HLADR3 ve/veya DR4 bulunurken, diyabetik olmayan kişilerin sadece %50’sinde
bulunmaktadır.
Klas II HLA’lar, T helper lenfositlere yabancı antijenleri ve vücudun kendi
antijenlerini sunarak otoimmun süreçte anahtar bir rol oynarlar. Klas II antijenlerin
gen
yapısındaki aminoasitlerin değişimleri sonucunda oluşan DQB1
gen
polimorfizmleri, β hücrelerine ait otoantijenlerin alınma ve sunulmalarını
etkileyebilir. Bu süreç, β hücrelerine karşı olan immun saldırıyı başlatan T lenfositler
için kritik bir adımdır. Tip 1 diyabete genetik yatkınlık, en yakın olarak HLADRB1*03.DQ2 ve HLA-DRB1*04.DQ8 haplotipleri ile ilişkili iken; bunun aksine
HLA-DQ6 molekülü ise, hastalığa karşı koruyucudur (40).
Çevresel Faktörler; Kimyasal maddeler, virüsler, gıdalar gibi çeşitli çevresel
faktörler genetik yatkınlığın da birlikteliğiyle diyabet gelişimini etkilemektedir.
Virüsler, doğrudan sitolitik etkiyle veya otoimmun olayı tetikleyerek beta hücre
hasarına yol açarlar. Özellikle kabakulak, rubella, sitomegalovirüs, coxsackie ve
retrovirüs gibi enterovirüslerin Tip 1 diyabete yol açabileceği gösterilmiştir.
Konjenital Rubella sendromlu hastaların %10–20’sinde enfeksiyondan 5–25 yıl
sonra otoimmun diyabet görülmektedir (41,42).
17
Otoimmunite;
1970’li
yıllardan
beri
Tip
1
diyabetin
otoimmun
etiyopatogenezi olduğu bilinmektedir. Beta hücrelerine karşı otoantikorların varlığı,
çoğu hastada pankreasta lenfoplazmositer infiltrasyonun görülmesi, hastalığın
diskordan monozigotik ikizlerden yapılan pankreas transplantasyonundan sonra
tekrar görülmesi ve immunosupresif tedaviye duyarlılığı patogenezi destekleyen
bulgulardır (43). Otoimmun etiyolojinin diğer bir göstergesi Tip 1 DM’ nin
Hipotiroidi, Graves Hastalığı, Otoimmun Poliglandüler Sendrom I ve II, Pernisyoz
Anemi, Addison ve Çöliak hastalığı gibi diğer otoimmun hastalıklarla birlikte
görülmesidir (44).
2.1.6.3. Tip 2 Diabetes Mellitus ve etiyopatogenezi
Tip 2 diyabet genetik ve çevresel etkiler sonucu gelişen karışık etiyolojili
heterojen bir hastalıktır. Tip 2 diyabetin merkezinde insülin direnci ve insülin
sekresyonunda anormallik vardır. Primer kusur hakkında tartışma varsa da,
çalışmaların çoğu insülin direncinin insülin sekresyon kusurundan önce olduğu
görüşünü desteklemektedir. Tip 2 diyabet’in tek yumurta ikizlerinde geçiş sıklığı
%70–90 arasındadır. Ebeveyninde tip 2 diyabet olanlarda diyabet riski artmıştır; anne
ve babanın her ikisinde de tip 2 diyabet varsa çocuklarda diyabet ortaya çıkma riski
%40’a kadar yükselir (45).
Tip 2 diyabet üç patofizyolojik anormallik ile karakterizedir (45). Bunlar;
1) Çevresel insülin direnci
2) Bozulmuş insülin sekresyonu
3) Karaciğerde glukoz üretiminde artış
1) Çevresel insülin direnci; İnsülinin çevresel hedef dokularda (özellikle
karaciğer ve kas) etkin fonksiyon yeteneğindeki azalma insülin direncinin nedenidir.
Bu durum, tip 2 diyabetin belirgin bir özelliğidir. Dolaşımdaki normalin üzerindeki
insülin düzeyleri plazma glukozunu normal düzeylere indireceği için bu direnç
görecelidir. İnsüline olan direnç, insüline duyarlı dokularda glukoz kullanımını bozar
ve hepatik glukoz çıkışını artırır. Her iki etki de, diyabetteki hiperglisemiye katkıda
bulunur. Hepatik glukoz çıkışında artış öncelikle açlık plazma glukozundaki
yükselmeyi etkilerken, çevresel glukoz kullanımındaki azalma postprandiyal (tokluk)
hiperglisemisine neden olur.
18
Tip 2 diyabet’te insülin direncinin kesin mekanizması açıklanamamış olsa da
iskelet kasında insülin reseptör düzeyleri ve tirozin kinaz aktivitesi azalmıştır. Ancak
bu değişikliklerin primer bir kusur olmasından ziyade, hiperinsülinemiye sekonder
olması daha muhtemeldir. Bu nedenle insülin direncinde postreseptör kusurların
öncelikli rol oynadığına inanılmaktadır (Şekil–1). İnsülin direnci patogenezindeki
diğer bir kusur PI–3 kinaz sinyalizasyon kusurudur. Bu kusur diğer anormalliklerle
birlikte, GLUT4’ün plazma membranına translokasyonunun azalmasına neden
olmaktadır (45).
Şekil–1: İnsülinin sinyal transdüksiyon yolu. İnsülin reseptörünün intrensek tirozin kinaz aktivitesi
vardır ve insülin reseptör substrat proteinleri (IRS ve Shc) ile etkileşir. Birçok kısa protein bu hücresel
proteinlere bağlanır ve insülinin metabolik etkilerini başlatır (GrB-2, SOS, SHP-2, p65, p110 ve PI 3kinaz). İnsülin glukoz transportunu, GLUT4 glukoz taşıyıcılarını içeren intraselüler veziküllerin
plazma membranına translokasyonunu sağlayan PI 3-kinaz aracılığıyla arttırır (45).
2) Bozulmuş insülin sekresyonu; Tip 2 diyabet’te insülin sekresyonu,
başlangıçta normal glukoz toleransını devam ettirmek için insülin direncine cevap
olarak artar. Başlangıçta insülin sekresyon kusuru hafiftir ve glukozla stimüle edilen
insülin sekresyonu için seçicidir. Arginin gibi glukoz dışındaki insülin salınımı
stimülanları için korunmuştur. İnsülin sekresyon kusuru, nihai olarak ciddi yetersiz
insülin sekresyonu durumuna ilerler. Bir miktar endojen insülin sekresyonu devam
eder. Ancak sekrete edilen miktar aynı plazma glukoz konsantrasyonundaki normal
kişilerde sekrete edilenden azdır (45).
19
Tip 2 diyabetin gelişmesinde insülin direnci ve insülin salgısı birbirini
dengelemeye çalışır. İnsülin salgısı direnç karşısında yetersiz kaldığında IGT ve
sonunda diyabet ortaya çıkar (46).
Uzun süreli tip 2 diyabette adacık amiloid polipeptidi olan amilin beta
hücreleri tarafından salınır ve pankreas adacıklarında yoğun bir şekilde birikir. Bu
birikim beta hücresi kaybına neden olabilir. Sürekli kanda glukoz ve serbest yağ
asitlerinin yüksekliği beta hücresi üzerine etki ederek, yaygın adı ile glikotoksisite ve
lipotoksisite yolu ile tip 2 diyabet oluşumuna katkıda bulunmaktadır (45).
3) Karaciğer glukoz üretiminde artış; Karaciğer açlık dönemleri süresince
iskelet kası ve yağ dokusundan gelen substratları (alanin, laktat, gliserol ve yağ
asidleri) kullanarak glikojenoliz ve glukoneogenez ile plazma glukoz düzeyini
sürdürür. İnsülin, glukozun hepatik glikojen olarak depolanmasını sağlar ve
glukoneogenezi suprese eder. Tip 2 diyabette karaciğerdeki insülin direnci,
hiperinsülineminin glukoneogenezi baskılamada yetersiz kalması nedeniyle meydana
gelir. Bu durum açlık hiperglisemisi ve postprandiyal durumda karaciğerde glukoz
depolarında azalma ile sonuçlanır. Hepatik glukoz üretiminde artış diyabetin erken
döneminde ortaya çıkar ancak insülin sekresyon anormallikleri ve çevresel insülin
direnci başlamasından sonra olması muhtemeldir (45).
2.2. DİABETES MELLİTUSUN KOMPLİKASYONLARI
Akut ve kronik olmak üzere ikiye ayrılır (29);
I. Akut (Acil-Metabolik) komplikasyonlar
1. Diyabetik ketoasidoz
2. Hiperozmolar nonketotik koma
3. Hipoglisemi
4. Laktik Asidoz
II. Kronik (Dejeneratif-vasküler) komplikasyonlar
1. Makrovasküler komplikasyonlar
a. Koroner kalp hastalıkları
b. Serebrovasküler hastalıklar
c. Periferik arter hastalığı
20
2. Mikrovasküler komplikasyonlar
a. Diyabetik nefropati
b. Diyabetik retinopati
c. Diyabetik nöropati
III. Diğer patolojiler
a. Gastrointestinal (gastroparezi, diyare)
b. Genitoüriner (üropati, seksüel disfonksiyon)
c. Dermatolojik
d. Kemik ve mineral metabolizma bozuklukları
e. Diyabetik ayak
f.
Psikolojik problemler ve psikiyatrik bozukluklar
2.2.1. Diabetes Mellitusun Akut Komplikasyonları
2.2.1.1. Diyabetik Ketoasidoz
Diyabetik ketoasidoz (DKA) insülin eksikliğinin neden olduğu, acil insülin
ve intravenöz sıvı tedavisi gerektiren, ciddi kontrolsüz bir diyabet durumudur.
Hiperglisemi, hiperketonemi ve metabolik asidozla karakterizedir. DKA’nın batılı
ülkelerde hesaplanan mortalite oranı %5–10 civarındadır. Tipik olarak tip 1 diyabetik
genç hastalarda görülmesine rağmen bazı özel durumlarda (enfeksiyonlar, travma,
ameliyat, vs.) tip 2 diyabetik hastalarda da görülebilir (47).
2.2.1.2. Hiperozmolar Nonketotik Koma
Hiperozmolar nonketotik koma (HHNS), ketoasidoz olmaksızın kademeli
olarak gelişen belirgin bir hiperglisemi (plazma glukozunun > 630 mg/dl),
hiperozmolarite,
dehidratasyon
ve
prerenal
üremi
ile
karakterize
bir
komplikasyondur. Genellikle tip 2 diyabeti olan orta yaşlı veya yaşlı hastalarda
görülürken, olguların %25’inde daha önceden konulmuş bir diyabet tanısı yoktur.
Ketozisin
görülmemesinin
sebebi
tam
olarak
açıklanamamıştır.
Ancak,
hiperozmolaritenin lipolizi baskılamış olması ve endojen insülin salınımının
korunmuş olması bu durumu kısmen açıklayabilir. HHNS göreceli olarak daha az
sıklıkta görülür. Fakat özellikle yaşlılarda %15 gibi yüksek bir mortalite oranı vardır
(47).
21
2.2.1.3. Hipoglisemi
Diyabetin en sık görülen akut komplikasyonudur. Diyabetik bireylerde hemen
daima insülin veya sülfonilüre tedavilerinin yan etkisi olarak ortaya çıkar. Diyabet
kontrol ve komplikasyon çalışmasında (DCCT) tip 1 diyabetiklerde mikrovasküler
komplikasyonların azaltılmasında en büyük etkenin sıkı metabolik kontrol olduğu,
ancak bu hedefe varılırken karşılaşılan en sık görülen komplikasyonlardan birinin de
hipoglisemi olduğu anlaşılmıştır. Hipoglisemi masum bir komplikasyon olmayıp
kalıcı nörolojik sekellere sebep olabilir. Trombosit agregasyonunu arttırarak
diyabetin vasküler komplikasyonlarını daha da ağırlaştırabilir (48). Tip 1 diyabette
insülin tedavisi süresince, hastaların %10’unda, yılda en az bir kez ciddi
hipoglisemik atak görülür. Bu oran, yoğun insülin tedavisi görenlerde üç katına kadar
çıkabilir. Tip 2 diyabetlilerin tedavisinde hipoglisemi oranları daha düşük olup,
görülme sıklığı insülin tedavisi ile % 2,5/yıl ve sülfonilürelerle % 0,5/yıldır (47).
2.2.1.4. Laktik Asidoz
Serum laktat ve hidrojen iyonlarının artmasına bağlı gelişen metabolik asidoz
tablosudur. Diyabetik ketoasidozda vakaların yaklaşık %10-15’inde kan laktat düzeyi
5 mmol/L’yi aşabilmektedir. Genellikle ağır doku hipoksisi olan vakalarda ortaya
çıkar. Bazen biguanid türevi ilaçlar, salisilat, sodyum nitroprussid, etanol kullanımı
da laktik asidoza yol açabilir (48).
2.2.2. Diabetes Mellitusun Kronik Komplikasyonları
Kronik hiperglisemi diyabetik komplikasyonların gelişmesinde önemli bir
etiyolojik faktör olmakla birlikte hangi mekanizma ile hücre ve organ
disfonksiyonuna yol açtığı tam olarak bilinmektedir. Diyabette hipergliseminin
kronik komplikasyonlara nasıl yol açabileceğini açıklayan üç farklı mekanizma ileri
sürülmektedir. Bu mekanizmalar;
a. İleri glikasyon son ürünlerinin yapımının artması
b. Sorbitol yolu aktivitesinin artması
c. Protein kinaz C aktivasyonunun artması
22
a. İleri glikasyon son ürünlerinin yapımının artması
Artan intraselüler glukozun hücresel proteinlerin nonenzimatik glikasyon
yoluyla ileri glikasyon son ürünleri (advanced glucation end products, AGE)
oluşumuna yol açmasıdır. Nonenzimatik glikasyon, glukozun proteinlerin amino
grubu ile etkileşmesi sonucu gelişir. AGE’nin proteinlere (kollajen, ekstraselüler
matriks proteinleri) çapraz bağlandığı, aterosklerozu hızlandırdığı, glomerüler
disfonksiyona katkıda bulunduğu, nitrik oksit (NO) sentezini azalttığı, endotel
disfonksiyonunu indüklediği ve ekstraselüler matriks bileşimi ve yapısını değiştirdiği
gösterilmiştir. Serum AGE düzeyleri glisemi düzeyi ile koreledir ve glomerüler
fitrasyon hızı azaldıkça AGE birikimi artmaktadır (45).
b. Sorbitol yolu aktivitesinin artması
İntraselüler glukoz öncelikle fosforilasyon ve takiben glikoliz ile metabolize
olur, ancak intraselüler glukoz yükseldiği zaman, glukozun bir bölümü aldoz
redüktaz enzimi tarafından sorbitole dönüştürülür. Yüksek sorbitol konsantrasyonları
hücresel fizyolojiyi farklı yönlerde etkiler (miyoinozitolde azalma ve redoks
potansiyelinde değişiklik) ve hücresel disfonksiyona yol açar (45).
c. Protein kinaz C aktivasyonunun artması
Hipergliseminin,
protein
kinaz
C
(PKC)’nin
bazı
izoformlarının
aktivasyonuna yol açan diaçilgliserol oluşumunu arttırdığı ileri sürülmüştür. PKC ise,
endotelyal hücrelerde ve nöronlarda fibronektin, tip IV kollajen, kontraktil proteinler
ve ekstrasellüler matriks proteinleri genlerinin traskripsiyonunu değiştirerek
diyabetik komplikasyonlara yol açan çeşitli olayları etkilemektedir (45).
2.2.2.1. Makrovasküler Komplikasyonlar
Diyabetli hastalarda koroner kalp hastalığı, inme ve periferik damar hastalığı
sıklıkları 2–4 kat kadar artar. Tip 2 diyabette ölümlerin en sık sebebi (%75 kadar)
kardiyovasküler hastalıklardır. Diyabette makrovasküler gelişim açısından kadın
erkek farkı tespit edilmemiştir. Özellikle diyabetli kadınlar kardiyovasküler hastalığa
karşı olan normal premenstrüel korumalarını kaybetmişlerdir (47). Diyabetli
hastalarda ateroskleroz daha erken yaşlarda ortaya çıkmakla birlikte multisegmenter
tutulumlu ve daha yaygındır (29).
23
Diyabetik hastalarda kardiyovasküler hastalık sıklığı yüksektir. Framingham
Kalp Çalışması diyabette periferik vasküler hastalık, konjestif kalp yetersizliği,
koroner arter hastalığı, miyokart infarktüsü ve ani ölüm gibi birçok kardiyovasküler
hastalıkta artış ortaya koymuştur. Amerikan Kalp Derneği (AHA) kardiyovasküler
hastalık için diyabeti, sigara, hipertansiyon ve hiperlipidemi ile aynı kategoriye
koyarak major risk faktörü olarak tanımlamıştır. Morbidite ve mortalitede artış
hiperglisemi ve diğer kardiyovasküler risk faktörlerinin bir araya gelmesi ile ilişkili
gözükmektedir. Bilinen diğer kardiyovasküler risk faktörleri kontrol edildikten sonra,
tip 2 diyabet kardiyovasküler ölüm hızını erkekte iki, kadında dört kat arttırır.
Diyabette
makrovasküler
hastalık
için
risk
faktörleri
dislipidemi,
hipertansiyon, obezite, fiziksel aktivitede azalma ve sigaradır. Diyabetik popülasyona
özgü ilave risk faktörleri mikroalbüminüri, açık proteinüri, serum kreatinin
yüksekliği ve trombosit fonksiyonunda bozukluktur. Yüksek serum insülin
düzeylerinin yansıttığı insülin direnci, diyabetik ve nondiyabetik bireylerde
kardiyovasküler komplikasyon riskinde artış ile ilişkilidir (45). İnsülin direnci olan
bireylerde ve tip 2 diyabetiklerde plazminojen aktivatör inhibitör (PAI-1) ve
fibrinojen düzeyleri yükselmiştir. Yükselen bu maddeler koagulasyon sürecini
arttırarak ve fibrinolizi bozarak tromboza yatkınlık geliştirirler (45,47).
2.2.2.2. Mikrovasküler Komplikasyonlar
2.2.2.2.1. Diyabetik Retinopati
ABD’de 20–74 yaş arasında yeni tanı konmuş körlüğün en sık nedenidir ve
her yıl diyabetik retinopatiye bağlı olarak 12000–24000 vakada görme kaybı
gelişmektedir. Tip 2 diyabette 20 yıllık hastalık süresi sonrası olguların %60'ından
fazlasında çeşitli oranlarda diyabetik retinopati gelişmektedir.
Diyabetik retinopatinin seyri üç evrede değerlendirilir. Nonproliferatif
dönemde hasta semptomatiktir. Preproliferatif dönemde görme kusuru başlarken
proliferatif dönemde ileri derecede görme kusuru ve körlük ortaya çıkar. Proliferatif
şekli tip 2 diyabette 15 yıllık hastalık süresinden sonra %15 – 20 oranında görülür.
Diyabetik retinopatinin önlenmesi iyi ayarlanmış glisemi ve düzenli klinik
(fundoskopi) kontroller ile mümkündür. Tedavisi laser fotokoagülasyan, vitroretinal
mikrocerrahi girişimler ve endolazer fotokoagülasyondur (45,49,50,51,52,53,).
24
2.2.2.2.2. Diyabetik Nefropati
ABD’de yeni tanı konan son dönem böbrek yetmezliği vakalarının %44’ü
diyabetik nefropatiye bağlıdır. 20 yıllık diyabet süresinden sonra tip 2 diyabette
%15–20 oranında görülür.
Proteinüri (mikroalbüminüri: idrarda protein miktarı >20µg/dak; proteinüri:
idrarda protein miktarı >150mg/24 saat) ile başlar ve renal fonksiyon kaybının
ilerlemesi ile progresif diyabetik nefropati ve üremi tablosu gelişir. Diyabetik
nefropatide ideal düzeylerde tutulan glisemi, proteini ayarlanmış diyet (0.8g/kg/gün)
ve ACE-inhibitörleri ile antihipertansif tedavi mikroalbiminürinin gelişmesini
geciktirmekte, mevcut mikroalbuminürinin ise, klinik proteinüriye dönüşmesini
önlemektedir. Hemodiyalizin tedavide yeri tartışmalıdır, hastanın genel durumu
uygun olduğu vakalarda daha çok renal transplantasyon üzerinde durulmaktadır (49,
50, 54, 55).
2.2.2.2.3. Diyabetik Nöropati
Periferik ve otonomik nöropati, diyabetin en sık görülen komplikasyonunu
oluşturmaktadır. Tip 2 DM vakalarının bazıları doktora ilk defa nöropati ile
başvurabilir. Diyabet tanısı konulduğunda hastaların %10’unda nöropati bulunurken
ilerleyen yıllarda, örneğin 20 yılın sonunda bu oran %50’ye ulaşmaktadır (56).
2.2.2.2.4. Diyabetik Ayak
Travma dışı nedenlere bağlı alt ekstremite amputasyonlarının % 60’ı
diyabetle ilişkilidir. Nondiyabetik kontrol grupları ile kıyaslandığında diyabetiklerde
ayaklarda gangren 20 kez daha sık görülmektedir. Etiyopatogenezinden iskemi,
periferik nöropati ve sekonder enfeksiyonlar sorumludurlar. Sigara kullanımının
olumsuz etkisi bildirilmektedir. Tanı anamnez ve fizik muayene sonucu
konulmaktadır (49, 57).
2.3. DİYABET TEDAVİSİNDE GENEL YAKLAŞIM
Diyabet
tedavisinde
esas amaçlar
mikrovasküler
ve
makrovasküler
komplikasyonlardan korunmak, tedavinin yan etkileri ve hiperglisemi ile ilişkili
semptomlardan
kaçınmak
olmalıdır.
Tedavinin
spesifik
amaçları
ise;
1)
semptomların yok olması, 2) glisemik kontrolün optimize edilmesi, 3) kabul
edilebilir vücut ağırlığına gelmek ve bunu sürdürmek, 4) kan basıncı kontrolünü
25
sağlamak, 5) optimal lipid parametrelerini sağlamak, 6) mikrovasküler ve
makrovasküler komplikasyonların belirlenmesi, korunması ve tedavisi, 7) optimal
genel sağlık ve iyilik halinin sağlanmasıdır (58).
2.3.1.Tip 2 Diyabet Tedavisi
Tavsiye edilen tedavi çeşitleri; arzu edilen vücut ağırlığına ulaşmak için
glukoz ve lipid parametrelerinin medikal beslenme tedavisi ile iyileştirilmesi, glukoz
kontrolü ve kardiyovasküler sağlık için fiziksel aktivite ve farmakolojik girişimlerdir.
Tedaviyi hastanın yaşı, birlikte olan hastalıkları, yaşam tarzı, ekonomik
sınırlamaları, kendi kendini tedavi edebilme becerisi ve hastanın motivasyon
düzeyine göre bireyselleştirmek önemlidir. Dikkate alınacak temel tedavi
basamakları aşağıda sıralanıştır;
1-Eğitim, 2-Beslenme, 3-Egzersiz ve 4-Farmakolojik Girişimler
1-Eğitim: Tip 2 diyabetin başarılı tedavisi için hastanın kendine bakım
alışkanlıklarını arttıracak hasta eğitimi şarttır. Diyabetli tüm hastalar tedavisiz
kaldıkları zamanki riskleri bilmeli, bunun yanında uygun kan şekeri ölçme teknikleri,
diyet uyumu, egzersiz ve ilaçlarla ilgili bilgilendirilmelidir. Diyabet kontrolü
sürecinde oluşabilecek komplikasyonlar hakkında aydınlatılmalıdır.
2-Beslenme: Tip 2 diyabetli hastaların tedavi planı içinde medikal beslenme
tedavisi gerekli bir elemandır. Diyabetli olan hastaların %80-90’ı obezdir;
dolayısıyla kilo vermek primer tedavi amacıdır. Kalorinin sınırlanması ile kilo
vermeden önce bile plazma glukoz seviyesinde azalma sağlanabilir. Normal ağırlıklı
diyabetli hastalar o andaki kilolarını korumak için yeterli kalori almalılardır ve besin
alımlarını kan şekerini optimize etmek için gün içine yaymaları gereklidir. Diyetin
besin içeriği (yağ, protein, karbonhidrat vb.) bireyselleştirilmelidir. Postprandiyal
kan glukozu cevabında karbonhidratların büyük etkisi vardır. Bu nedenle diyetin
etkinliğini maksimize etmek için yemek ve atıştırmada karbonhidrat hedefi koymak
en iyi yollardan biridir.
3-Egzersiz: Tip 2 diyabetli hastaların büyük çoğunluğunda egzersiz tedavinin
gerekli bir parçasıdır. Egzersiz glisemik kontrolde iyileşme, kan basıncında azalma,
kilonun
korunması
veya
verilmesi,
dislipidemi
ve
kardiyovasküler
risk
göstergelerinde iyileşme ile sonuçlanır. Her hasta için bireyselleştirilmiş günlük
26
egzersiz önemlidir. Canlı yürüyüşten daha fazla ağırlıktaki egzersiz türleri için
kardiyovasküler olumsuz etkilerin ve komplikasyonlarının taranması gereklidir.
4-Farmakolojik Girişimler: Diyet değişikliği, egzersiz, yeterli eğitim ve
çabaya rağmen normal veya normale yakın glukoz düzeyi sağlanamıyorsa
farmakolojik tedavi uygulanması gereklidir. Farmakolojik girişim diyet veya
egzersizin yerine geçemez ancak onlarla birlikte uygulanabilir. Anti-diyabetik ilaç
seçimi hastanın kişisel tercihleri, birlikte olan diğer hastalıkları, tedavi hedefleri,
hastanın kendine bakım yeteneği, sosyal destek ve ekonomik durumuna göre
bireyselleştirilmelidir. Oral Anti-diyabetik ilaçlar; a-Sülfanilüreler: Pankreas β
hücrelerini uyararak daha fazla insülin salınımına yol açarlar. b-Biguanidler:
(Metformin) Hepatik glukoz üretimini azaltır ve periferik doku reseptörlerinde
insülin etkisini potansiyalize ederek glukoz metabolizmasını düzenlerler. c-Alfaglukozidaz
enzim
inhibitörleri:
Karbonhidratların
barsaktan
emilmesini
geciktirirler. d-Thiazolidinediyonlar (TZD): Primer olarak yağ ve karaciğerde
insülin etkisini arttırırlar. İnsülin tedavisi; tip 2 diyabette görülen relatif insülin
yetersizliğini düzelten insülin tedavisi çoğu hastada tatminkâr kontrol sağlar. Bazı
hastalarda ise ciddi insülin direnci olduğu için yüksek miktarda insülin ihtiyacı
olabilmektedir. Diyabet tedavisinde, insülin tedavisinin glukozun azaltılması ve
komplikasyon riskinin azaltılmasında en etkili ve geçerli tedavi olduğu tartışmalıdır.
Belirgin hiperglisemi (> 300 mg/dl) veya semptomatik hiperglisemide, gebelikte ve
hastanede yatış sırasında tercih edilmelidir (58).
2.3.2. Tip 2 Diyabetin Tedavi Hedefleri
Tip 2 diyabeti olan hastalarda iki ana tedavi hedefi vardır. Bunlar
komplikasyonları önlemek ve semptomlardan korunmak veya azaltmaktır. Diyabet
hastalığı glukoz metabolizmasındaki anormallikler olarak tanımlansa da, özellikle tip
2 diyabet düşünüldüğünde bu tip hastaların çoğu kalp krizine, inme veya bunların
sonuçlarıyla karşı karşıya geldikleri için kan şekerinin ve lipidlerinin agresif tedavisi,
sigaranın bırakılması ve antiagregan ilaçların kullanılması en önemli noktalardır.
Glukozun kontrolü kardiyovasküler riski, diyabetik retinopati, nefropati ve
nöropatinin gelişmesini ve ilerlemesini azalttığı için önemlidir (58). Halen geniş
27
çapta kabul gören erişkin diyabetlilerde önerilen metabolik hedefler Tablo–3 de
özetlenmiştir.
Referans
ADA
HbAıc (%)
< 6.0*
< 7.0
Açlık plazma glukozu
< 100
< 90–130
Postprandiyal plazma glukozu ±
< 140
< 180
< 120/80
< 130/80
LDL kolesterol §
< 150
< 100
Trigliserid
< 150
< 150
HDL kolesterol
> 40
> 40
Glisemik Kontrol
Kan basıncı
Tablo–3: Erişkin Diyabetlilerde Tedavi Hedefleri (58,59,60).
*Diyabetli olmayan kişilerde referans değerler DCCT-dayalı ölçümde %4-6
nondiyabetik değerdir. ± Postprandiyal glukoz ölçümleri yemeğin başlangıçından 2
saat sonra (diyabetli hastaların çogunda tepe yaptığı düzey) yapılmalıdır. § Ulusal
Kolesterol Eğitim Programı Erişkin Tedavi Paneli III (NCEP-ATP III) klavuzu
hastalarda trigliserid düzeyi ≥ 200 mg/dl, “non-HDL kolesterol” (total kolesterol eski
HDL) kullanımını önermektedir. Hedef < 130 mg/dl’dir ve kadınlarda HDL hedefi
10 mg/dl arttırılması önerilmektedir.
2.3.3. Glisemik Kontrol
Uzun dönem glisemik kontrolün diyabetin mikrovasküler veya nöropatik
komplikasyonları önlediği veya iyileştirdiği bir seri klinik çalışmada gösterilmiştir.
Diyabet Kontrol ve Komplikasyon Çalışması (DCCT) tip 1 diyabette retinopati,
nefropati
ve
nöropatinin
ilerlemesinin
glisemik
kontrolle
yavaşlatıldığını
göstermiştir. İngiltere Prospektif Diyabet Çalışması (UKPDS) yeni başlayan tip 2
diyabetik hastalarda yaşam tarzı modifikasyonlarının yanında metformin, sülfonilüre
ve insülin gibi yoğun tedavinin kullanılmasıyla glisemik kontrolde iyileşme ve buna
paralel olarak komplikasyon gelişim risklerinde azalmayı ortaya koymuştur (Tablo–
4). Her iki çalışmada da daha yoğun tedavi edilen grubun ortalama glike hemoglobin
A1c’si yaklaşık %7’dir; dolayısıyla diyabetli hastalarda HbAıc < %7 hedefi
alınmıştır, çünkü bu glisemik kontrol seviyesinde relatif riskler ve yararlar ortaya
konmuştur. Dolayısıyla HbAıc normale ne kadar yakın ise komplikasyon riski o
derece düşüktür. Sonuç olarak yapılan çalışmalar, özellikle mikrovasküler
28
komplikasyonların gelişme riskinin glisemik kontrol derecesi ile yakından ilişkili
olduğunu ortaya koymuştur (29,58,61,62,63).
Tip 1 Diyabet (DCCT)
Tip 2 Diyabet (UKPDS)
Retinopati riski %35 azalır
Diyabete bağlı ölüm %25 azalır
Nefropati riski %24–44 azalır
Tüm nedenlere bağlı mortalite %7 azalır
Nöropati riski % 30 azalır
Miyokard infarktüsü riski %18 azalır
-
Mikrovasküler Kompl. riski %35 azalır
DCCT Research Group. NEJM 1993: 977
UKPDS Group. Lancet 1998:352:837
Tablo–4: HbAıc’yi %1 düşürmenin komplikasyon gelişme riskine etkisi (29,61,62).
DCCT ve UKPDS çalışmasının sonuçları kronik hipergliseminin diyabetik
mikrovasküler komplikasyonların patogenezinde nedensel bir rol oynadığı fikrini
desteklemektedir. Bu dönüm noktası tarzındaki çalışmalar metabolik kontrolün
değerini kanıtlamış ve diyabetin tüm formlarında yoğun glisemik kontrolün ve tip 2
diyabette erken tanı ve sıkı kan basıncı kontrolünün önemini göstermiştir (45).
3.TANISAL YETERLİLİK
3.1. Tanım
Tanısal yeterlilik veya doğruluk, bir klinik testin sınıflandırma aracı olarak,
en temel özelliğidir. Bir testin değişik sağlık durumlarını (sağlık/hastalık veya
bening/maling gibi) ayırt etmede vermiş olduğu bilginin kalitesidir ve ayırt etme
özelliğinin ölçütüdür. Bir testin önce tanısal yeterliliği açıklanmalıdır, çünkü bir test
yukarıda bahsedilen ayırımları yapamaz ise hasta için yararlı değildir (64).
3.2. Tanısal Yeterlilik için Kullanılabilen Ölçütler
3.2.1. Tanısal Duyarlılık ve Özgüllük
Tanısal Duyarlılık (Sensitivite), aranan hastalığın hastada bulunması
durumunda test sonucunun pozitif olma olasılığıdır. Gerçek pozitif sonuç sayısı,
pozitif olması gereken sonuç sayısı (hasta sayısı) ile karşılaştırılarak bulunur.
Gerçek Pozitif
Duyarlılık (%) = --------------------------------------------- x 100
Gerçek Pozitif + Yalancı Negatif
29
Tanısal Özgüllük (Spesifite), aranan hastalığın hastada bulunmaması
durumunda test sonucunun negatif olma olasılığıdır. Gerçek negatif sonuç sayısı,
negatif olması gereken sonuç sayısı (hasta olmayanların sayısı) ile karşılaştırılarak
bulunur.
Gerçek Negatif
Özgüllük (%) = ---------------------------------------------- x 100
Gerçek Negatif + Yalancı Pozitif
3.2.2. Önceden Tahmin Değeri (Prediktif Değer)
Laboratuar testinin uygulanmakta olduğu topluluktaki, hastalığın yaygınlık
oranına (prevalansına) göre, testin doğru tanı koydurma olasılığıdır.
Pozitif (+) Prediktif Değer (PPD), testin uygulandığı toplulukta pozitif
sonucu olanların gerçekte hasta olma olasılıklarıdır. Yaygınlık oranı ve özgüllük
pozitif prediktif değeri etkileyen parametrelerdir.
Topluluktaki Gerçek Pozitiflik Oranı (GPO)
Pozitif Prediktif Değer (%) = ------------------------------------------------------- x 100
GPO + Topluluktaki Yanlış Pozitiflik Oranı
Negatif (-) Prediktif Değer (NPD), testin uygulandığı toplulukta negatif
sonucu olanların gerçekte hasta olmama olasılığıdır. Yaygınlık oranı ve duyarlılık
negatif prediktif değeri etkileyen parametrelerdir.
Topluluktaki Gerçek Negatiflik Oranı (GNO)
Negatif Prediktif Değer (%) = ------------------------------------------------------- x 100
GNO + Topluluktaki Yanlış Negatiflik Oranı
3.2.3. Olabilirlik Oranı (Likelihood Ratio, LR)
Pozitif olabilirlik oranı (+ LR), gerçek pozitif (sensitivite) hızının yanlış
pozitif hızına (1-spesifite) oranıdır.
Sensitivite
Pozitif olabilirlik oranı = -------------------(1-Spesifite)
30
Negatif olabilirlik oranı (- LR), yanlış negatif hızının (1-sensitivite) gerçek
negatif hızına (spesifite) oranıdır.
(1-Sensitivite)
Negatif olabilirlik oranı = -------------------Spesifite
Olabilirlik oranları, hasta olanların hasta olmayanlara göre kaç kat beklendiği
gibi olacağını ifade eder. LR, düşünülen durumun gerçekten var olması (LR>1) veya
var olmaması (LR<1) konusunda testin gücü hakkında bilgi verir. Genel bir ifadeyle,
LR’leri 10’dan büyük veya 0,1’den küçük olan testler klinik olarak yararlıdır. LR’leri
kullanmanın avantajı, hastalık prevalansı değişimine karşı stabil olmalarıdır (65).
3.3. Tanısal Yeterliliğin Eğrilerle Gösterilmesi
Klinik
laboratuvarlarda
kullanılan
testlerin
performansının
değerlendirilmesinde ROC (Relative Operating Characteristic – Nispi İşlemleme
Özelliği) eğrileri değerli bilgiler sunmaktadır. ROC eğrileri olası tüm duyarlılık ve
özgüllük çiftlerinin tam bir spektrum olarak gösterilmesini sağlayan grafiklerdir. Bu
grafiklerden elde edilen eğrilerin birbirine olan durumları, testlerin nispi
doğruluklarını gösterir. Diğerine göre, daha solda ve yukarıda yer alan bir eğri, daha
yüksek doğruluğu (klinik yeterlilik) ifade eder (Şekil–2) (64).
Şekil–2: Akut pankreatit’li olgularda iki testin tanısal doğruluğunun kıyaslanması (64).
31
4. MATERYAL ve METOD
4.1. Materyal
4.1.1 Hasta Seçimi
Olgular 01.9.2006–31.08.2008 tarihleri arasında S.B. Haydarpaşa Numune
Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarında OGTT yapılmış
hastalardan oluşmaktaydı. Ancak çalışmaya hamileler dâhil edilmedi.
OGTT yapılmış hastalara ait veriler (yaş ve cinsiyetin yanında HbAıc,
insülin, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz, ürik asit ve GGT düzeyleri)
hastanemiz otomasyon sisteminden elde edildi.
FPG ve OGTT değerleri kullanılarak ADA ve WHO tarafından belirlenen
Diyabet tanı kriterlerine göre Normal, İzole IFG, İzole IGT, Kombine (IFG+IGT) ve
Diyabet grupları oluşturuldu.
4.2. Metod
4.2.1 Değerlendirilen Parametreler
Glukoz enzimatik yöntemle serumda mg/dl olarak 01.09.2006 – 16.10.2007
tarihleri arasında Aeroset (Abbott) otoanalizöründe Hekzokinaz metodu, 17.10.2007
– 31.08.2008 tarihleri arasında modüler sistem (Roche) otoanalizöründe Glukoz
oksidaz metoduyla tayin edildi.
HbAıc 28.05.2008 tarihine kadar Variant II (Biorad), bu tarihten itibaren
Tosoh G7 cihazında HPLC yöntemiyle % olarak tayin edildi.
İnsülin ölçümleri kemilüminesans yöntemle DxI 800 (Beckman Coulter)
immünanalizöründe yapıldı.
Enzimatik yöntemle serumda mg/dl olarak ürik asit ve enzimatik yöntemle
IU/L olarak GGT’nin aktivite tayini 16.10.2007 tarihine kadar Aeroset (Abbott)
otoanalizöründe, bu tarihten itibaren ise modüler sistem (Roche) otoanalizöründe
yapıldı.
Cihaz veya yöntem değişikliklerinden kaynaklanabilecek farklılığı araştırmak
için bu parametrelere homojenlik testi uygulanarak istatistiksel olarak anlamlı olup
olmadığına bakıldı. Sonuçlar homojen olduğundan cihaz ve yöntem değişikliği
önemsiz kabul edildi.
32
4.3. İstatistiksel İncelemeler;
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için
SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 16.0 programı
kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların
(Ortalama, Standart sapma, %25-medyan-%75 persantil) yanı sıra niceliksel verilerin
karşılaştırılmasında
normal
dağılım
gösteren
parametrelerin
gruplar
arası
karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde
Tukey HDS testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar
arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespiti
için ikili karşılaştırmalarda Mann Whitney U test kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven
aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi. Parametrelerin korelasyon
analizlerinde nonparametrik “Spearman’s Rank” testi kullanıldı. “Box-and-Whisker”
grafikleri ve ROC eğrileri “MedCalc” tıbbi istatistik programından elde edildi.
33
5. BULGULAR
ADA ve WHO’nun diyabet tanı kriterlerine göre kategorize edilen grupların
yaşları 11 ile 87 arasında değişmekte olup, 764’ü (% 69,9) kadın ve 329’ü (% 30,1)
erkek olmak üzere toplam 1093 olgu incelemeye alındı.
Tüm olguların 789’u ADA ve WHO tarafından kabul gören 2 saatlik OGTT
yapılan hastalardan oluşurken, 111’i 3 saatlik OGTT ve 193’ü de 3 saatlik insülin
cevaplı OGTT yapılan hastalardan oluşmaktaydı.
Kadın olguların yaşları 11 ile 83 arasında değişmekte olup; ortalama yaş
48,90±12,44’dür. Erkek olguların yaşları 14 ile 87 arasında değişmekte olup;
ortalama yaş 52,87±13,58’dir.
ADA ve WHO tarafından belirlenen diyabet tanı kriterlerine göre olgular
normal, izole IFG, izole IGT, kombine (IFG+IGT) ve diyabet olarak sınıflandırıldı
(Grafik–1):
Normal: FPG < 100 mg/dl ve OGTT 2. saat < 140 mg/dl,
İzole IFG: FPG 100–125 mg/dl ve OGTT 2.saat < 140 mg/dl,
İzole IGT: FPG < 100 mg/dl ve OGTT 2.saat 140–199 mg/dl,
Kombine (IFG+IGT): FPG 100–125 mg/dl ve OGTT 2.saat 140–199 mg/dl,
Diyabet: FPG ≥ 126 mg/dl veya OGTT 2.saat ≥ 200 mg/dl.
Normal
Olgu
318
Sayı
Yaş
44,5±13,4
Ort.
Cinsiyet Erkek Kadın
82
236
n
Yaş
Kriteri
n
İzole IFG
İzole IGT
Kombine
(IFG+IGT)
Diyabet
Genel
285
80
207
203
1093
49,5±11,4
51,1±14,5
53,8±10,7
55,3±11,9
50,09±12,9
Erkek
95
Kadın
190
Erkek
28
Kadın
52
Erkek
55
Kadın
152
Erkek
69
Kadın
134
Erkek
329
Kadın
764
<45 45< <55 55< <45 45< <55 55< <45 45< <55 55< <45 45< <55 55< <45 45< <55 55< <45 45< <55 55<
42
40
193
43
31
64
154
36
13
15
33
19
6
49
93
59
4
65
75
59
Tablo–5: Çalışmaya dâhil edilen olgu gruplarının genel demografik dağılımı
34
96
233 548 216
Erkekler, 82’si normal, 95’i izole IFG, 28’i izole IGT, 55’i kombine, 69’u
diyabet olmak üzere toplam 329 olguydu. Kadınlar, 236’sı normal, 190’ı izole IFG,
52’si izole IGT, 152’si kombine, 134’ü diyabet olmak üzere toplam 764 olguydu
(Tablo–5). Alt gruplarda kadın 55, erkek 45 yaş sınır alındığında karşılaştırma için
yeterli sayıda veri olmadığından kategorizasyonda dikkate alınmadı. Ancak alt
gruplar kadın ve erkek olmak üzere iki kategoride incelendi.
Diyabet
(18,6%)
Normal
(29,1%)
Kombine IFG-IGT
(18,9%)
İzole IGT
(7,3%)
İzole IFG
(26,1%)
Grafik–1: Diyabet tanı kriterlerine göre sınıflandırılan olguların yüzdelik dilim olarak
gösterilmesi
Yaş ortalamaları hasta gruplarında normal gruba göre istatistiksel olarak
anlamlı derecede daha yüksek bulundu (p<0,001). Hasta grupları arasında
postprandiyal glukoz, ürik asit, HbAıc, açlık kan şekeri, OGTT 2.saat glukozu ve
GGT bakımından yapılan karşılaştırmada tüm parametrelerde istatistiksel olarak
anlamlı derecede fark bulundu (p<0,001).
İnsülin direnci HOMA “Homeostasis model assessment” (açlık insülini
µIU/ml x açlık kan glukozu mmol/L / 22,5) olarak hesaplandı. Gruplar insülin
direnci yok (HOMA<2,50) veya insülin direnci var (HOMA ≥2,50) şeklinde
kategorize edildi.
35
İzole IFG grupta normal gruba göre yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc,
HOMA, açlık kan şekeri, OGTT 2. saat glukoz ve GGT düzeyleri istatistiksel olarak
anlamlı derecede yüksek olduğu halde; ürik asit düzeyleri bakımından anlamlı
derecede farklılık bulunmadı (Tablo–6). İzole IGT, kombine ve diyabetli gruplarda
normal gruba göre tüm parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek
bulundu (Tablo–7, Tablo–8, Tablo–9).
İzole IGT grupta izole IFG gruba göre postprandiyal glukoz, açlık kan şekeri
ve OGTT 2.saat glukoz düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark
bulunduğu halde; yaş, ürik asit, HbAıc, HOMA ve GGT düzeyleri karşılaştırıldığında
anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–10). Kombine grupta izole IFG gruba göre
yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz
düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunduğu halde; ürik asit,
HOMA ve GGT düzeylerinde anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–11).
Diyabetli grupta izole IFG gruba göre yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık
kan şekeri, OGTT 2.saat glukozu ve GGT düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı
derecede fark bulunurken; ürik asit ve HOMA düzeyleri karşılaştırıldığında anlamlı
bir fark bulunmadı (Tablo–12). Kombine grupta izole IGT gruba göre açlık kan
şekeri düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunurken; diğer
parametrelerde anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–13).
Diyabetli grupta izole IGT gruba göre HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT
2.saat glukoz düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunurken; yaş,
postprandiyal glukoz, ürik asit, HOMA ve GGT düzeyleri bakımından anlamlı
derecede fark bulunmadı (Tablo–14). Diyabetli grupta kombine gruba göre
postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve GGT düzeylerinde istatistiksel
olarak anlamlı derecede fark bulunurken; yaş, ürik asit ve HOMA düzeylerinde
anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–15).
36
Normal
İzole IFG
P
Parametre Adı
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Yaş, yıl
45±13
50±11
< 0,001
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
106±30
118±28
0,020
Ürik Asit - mg/dl
4,3±1,3
4,7±1,5
0,112
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,4 – 5,7 – 5,9
5,7 – 5,9 – 6,2
< 0,001
HOMA
1,01 – 1,50 – 2,24
1,64 – 2,42 – 3,25
< 0,001
A.K.Ş-mg/dl
89 – 95 – 104
102 – 108 – 114
< 0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
86 – 104 – 121
95 – 113 – 125
< 0,001
GGT - mg/dl
12 – 17 – 25
14 – 20 – 29
0,014
Tablo–6: Normal ve İzole IFG’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
Normal
İzole IGT
P
Parametre Adı
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Yaş, yıl
45±13
51±15
< 0,001
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
106±30
142±32
< 0,001
Ürik Asit - mg/dl
4,3±1,3
5,1±1,6
0,022
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,4 – 5,7 – 5,9
5,5 – 6,0 – 6,4
< 0,001
HOMA
1,01 – 1,50 – 2,24
1,37 – 2,57 – 3,50
0,006
A.K.Ş-mg/dl
89 – 95 – 104
93 – 102 – 109
0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
86 – 104 – 121
146 – 159 – 170
< 0,001
GGT - mg/dl
12 – 17 – 25
16 – 24 – 37
0,001
Tablo–7: Normal ve İzole IGT’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
Normal
Kombine (IFG+IGT)
P
Parametre Adı
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Yaş, yıl
45±13
54±11
< 0,001
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
106±30
130±27
< 0,001
Ürik Asit - mg/dl
4,3±1,3
5,0±1,3
0,001
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,4 – 5,7 – 5,9
5,9 – 6,2 – 6,4
< 0,001
HOMA
1,01 – 1,50 – 2,24
1,49 – 2,24 – 3,44
< 0,001
A.K.Ş-mg/dl
89 – 95 – 104
107 – 114 – 120
< 0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
86 – 104 – 121
152 – 163 – 177
< 0,001
GGT - mg/dl
12 – 17 – 25
14 – 19 – 31
0,005
Tablo–8: Normal ve Kombine (IFG+IGT) gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan
parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
37
Normal
Diyabet
P
Ortalama±SD
Ortalama±SD
45±13
55±12
< 0,001
106±30
152±27
< 0,001
4,3±1,3
5,1±1,5
< 0,001
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,4 – 5,7 – 5,9
5,9 – 6,3 – 6,5
< 0,001
HOMA
1,01 – 1,50 – 2,24
1,50 – 2,13 – 2,80
0,003
A.K.Ş-mg/dl
89 – 95 – 104
110 – 117 – 122
< 0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
86 – 104 – 121
204 – 220 – 250
< 0,001
GGT - mg/dl
12 – 17 – 25
17 – 23 – 39
< 0,001
Tablo–9: Normal ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
Ürik Asit - mg/dl
İzole IFG
İzole IGT
P
Parametre Adı
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Yaş, yıl
50±11
51±15
0,823
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
118±28
142±32
< 0,001
Ürik Asit - mg/dl
4,7±1,5
5,1±1,6
0,581
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,7 – 5,9 – 6,2
5,5 – 6,0 – 6,4
0,367
HOMA
1,64 – 2,42 – 3,25
1,37 – 2,57 – 3,50
0,983
A.K.Ş-mg/dl
102 – 108 – 114
93 – 102 – 109
< 0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
95 – 113 – 125
146 – 159 – 170
< 0,001
GGT - mg/dl
14 – 20 – 29
16 – 24 – 37
0,058
Tablo–10: İzole IFG ve İzole IGT’li gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
İzole IFG
Kombine (IFG+IGT)
P
Ortalama±SD
Ortalama±SD
50±11
54±11
0,001
118±28
130±27
0,028
4,7±1,5
5,0±1,3
0,372
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,7 – 5,9 – 6,2
5,9 – 6,2 – 6,4
< 0,001
HOMA
1,64 – 2,42 – 3,25
1,49 – 2,24 – 3,44
0,908
A.K.Ş-mg/dl
102 – 108 – 114
107 – 114 – 120
< 0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
95 – 113 – 125
152 – 163 – 177
< 0,001
GGT - mg/dl
14 – 20 – 29
14 – 19 – 31
0,546
Tablo–11: İzole IFG ve Kombine gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
Ürik Asit - mg/dl
38
İzole IFG
Diyabet
P
Parametre Adı
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Yaş, yıl
50±11
55±12
< 0,001
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
118±28
152±27
< 0,001
Ürik Asit - mg/dl
4,7±1,5
5,1±1,5
0,120
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,7 – 5,9 – 6,2
5,9 – 6,3 – 6,5
< 0,001
HOMA
1,64 – 2,42 – 3,25
1,50 – 2,13 – 2,80
0,337
A.K.Ş-mg/dl
102 – 108 – 114
110 – 117 – 122
< 0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
95 – 113 – 125
204 – 220 – 250
< 0,001
GGT - mg/dl
14 – 20 – 29
17 – 23 – 39
0,006
Tablo–12: İzole IFG ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
İzole IGT
Kombine (IFG+IGT)
P
Ortalama±SD
Ortalama±SD
51±15
54±11
0,452
142±32
130±27
0,279
5,1±1,6
5,0±1,3
1,000
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,5 – 6,0 – 6,4
5,9 – 6,2 – 6,4
0,147
HOMA
1,37 – 2,57 – 3,50
1,49 – 2,24 – 3,44
0,936
A.K.Ş-mg/dl
93 – 102 – 109
107 – 114 – 120
< 0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
146 – 159 – 170
152 – 163 – 177
0,068
GGT - mg/dl
16 – 24 – 37
14 – 19 – 31
0,140
Tablo–13: İzole IGT ve Kombine gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
Ürik Asit - mg/dl
İzole IGT
Diyabet
P
Ortalama±SD
Ortalama±SD
51±15
55±12
0,075
142±32
152±27
0,427
5,1±1,6
5,1±1,5
0,999
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,5 – 6,0 – 6,4
5,9 – 6,3 – 6,5
0,009
HOMA
1,37 – 2,57 – 3,50
1,50 – 2,13 – 2,80
0,436
A.K.Ş-mg/dl
93 – 102 – 109
110 – 117 – 122
< 0,001
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
146 – 159 – 170
204 – 220 – 250
< 0,001
GGT - mg/dl
16 – 24 – 37
17 – 23 – 39
0,931
Tablo–14: İzole IGT ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
Ürik Asit - mg/dl
39
Kombine (IFG+IGT)
Diyabet
P
Parametre Adı
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Yaş, yıl
54±11
55±12
0,739
Postprandiyal Glukoz - mg/dl
130±27
152±27
< 0,001
Ürik Asit - mg/dl
5,0±1,3
5,1±1,5
0,985
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
HbAıc %
5,9 – 6,2 – 6,4
5,9 – 6,3 – 6,5
0,028
HOMA
1,49 – 2,24 – 3,44
1,50 – 2,13 – 2,80
0,549
A.K.Ş-mg/dl
107 – 114 – 120
110 – 117 – 122
0,014
OGTT 2.Saat Glukozu - mg/dl
152 – 163 – 177
204 – 220 – 250
< 0,001
GGT - mg/dl
14 – 19 – 31
17 – 23 – 39
0,047
Tablo–15: Kombine ve Diyabetli gruplarda istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
Tüm vakalar, kadın ve erkek olarak kategorize edildiğinde kadın olgularda
gruplar arasında tüm parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu
(p<0,001). Erkek olgularda ise, gruplar arasında yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc,
HOMA, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı
derecede farklı iken; ürik asit ve GGT düzeyleri bakımından anlamlı derecede fark
bulunmadı (ürik asit ve GGT için p değerleri sırasıyla 0,432–0,249) (Tablo–16,
Tablo–17).
Parametre
Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal
Glukoz -mg/dl
Ürik Asit mg/dl
Normal
İzole IFG
İzole IGT
Kombine
Diyabet
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Ortalama±SD
44±12
48±11
51±13
53±11
54±13
<0,001
105±30
116±26
134±34
131±26
147±26
<0,001
3,9±1,0
4,3±1,4
4,4±1,3
4,7±1,3
4,7±1,4
<0,001
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
%25-medyan-%76
%25-medyan-%77
%25-medyan-%78
5,4 – 5,7 – 5,9
5,6 – 5,9 – 6,3
5,7 – 6,1 – 6,4
5,9 – 6,2 – 6,4
6,0 – 6,3 – 6,6
HbAıc %
1,03 – 1,58 – 2,44 1,75 – 2,38 – 3,31 1,24 – 2,35 – 3,34 1,54 – 2,20 – 3,48 1,88 – 2,42 – 4,32
HOMA
89 – 95 – 102
102 – 108 – 114 93 – 103 – 109 106 – 113 – 118 111 – 117 – 123
A.K.Ş - mg/dl
OGTT 2.Saat
Glukozu 86 – 103 – 121
98 – 114 – 125 145 – 160 – 171 151 – 161 – 174 202 – 218 – 247
mg/dl
GGT - mg/dl
11 – 14 – 21
12 – 17 – 23
15 – 20 – 27
13 – 16 – 25
15 – 19 – 28
Tablo–16: Kadın olgularda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
40
P
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Parametre
Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal
Glukoz -mg/dl
Ürik Asit mg/dl
HbAıc %
HOMA
Normal
İzole IFG
İzole IGT
Kombine
Diyabet
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Ortalama±SD
Ortalama±SD
47±16
53±12
52±17
57±10
57±10
<0,001
110±29
124±29
152±28
128±31
162±27
<0,001
6,0±1,4
5,6±1,4
6,3±1,3
5,8±1,2
5,9±1,5
0,432
5,7±0,4
1,57±0,9
5,8±0,4
2,83±2,1
5,9±0,7
3,41±1,6
6,0±0,4
2,56±1,8
6,1±0,5
1,73±0,7
<0,001
0,016
%25-medyan-%75
%25-medyan-%75
%25-medyan-%76
%25-medyan-%77
%25-medyan-%78
89 – 97 – 112
102 – 109 – 116 92 – 102 – 108 111 – 117 – 122 107 – 117 – 120
A.K.Ş-mg/dl
OGTT 2.Saat
Glukozu 85 – 106 – 121
92 – 107 – 125 146 – 159 – 169 153 – 165 – 180 205 – 220 – 260
mg/dl
GGT - mg/dl
18 – 26 – 37
20 – 30 – 54
22 – 42 – 64
22 – 28 – 41
22 – 34 – 56
Tablo–17: Erkek olgularda gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunan parametreler
(p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik ortalama±standart sapma
İzole IFG grupta normal gruba göre kadınlarda postprandiyal glukoz ve ürik
asit dışındaki parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken;
erkeklerde sadece yaş ve açlık kan şekeri düzeyleri bakımından istatistiksel olarak
anlamlı derecede farklılık bulundu. İzole IGT grupta normal gruba göre kadınlarda
ürik asit ve HOMA dışındaki parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı
bulunurken; erkeklerde postprandiyal glukoz ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri
bakımından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulundu (Tablo–18).
Kombine ve diyabet gruplarında normal gruba göre kadınlarda tüm
parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken; kombine grupta
normal gruba göre erkeklerde yaş, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri
istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu. Diyabetli grupta ise normal gruba
göre erkeklerde ürik asit ve HOMA dışındaki parametreler istatistiksel olarak anlamlı
derecede farklı bulundu (Tablo–19).
İzole IGT grupta izole IFG gruba göre kadın ve erkeklerde postprandiyal
glukoz (erkek olgularda), açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri
istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu. Kombine grupta izole IFG gruba
göre kadınlarda yaş, postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat
glukoz düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulunurken;
erkeklerde açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri açısından istatistiksel
olarak anlamlı derecede farklılık bulundu (Tablo–20).
41
P
<0,001
<0,001
0,249
Diyabetli grupta izole IFG gruba göre kadınlarda ürik asit ve HOMA
dışındaki parametreler istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken;
erkeklerde postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz
düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu. Diyabetli grupta
kombine gruba göre kadınlarda postprandiyal glukoz, HbAıc, açlık kan şekeri ve
OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulunurken;
erkeklerde postprandiyal glukoz ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri istatistiksel olarak
anlamlı derecede farklı bulundu (Tablo–21).
Kombine grupta izole IGT gruba göre kadın ve erkeklerde açlık kan şekeri
düzeyleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulunurken; diğer
parametrelerde anlamlı derecede fark bulunmadı. Diyabetli grupta izole IGT gruba
göre kadınlarda HbAıc, açlık kan şekeri ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri açısından
istatistiksel olarak anlamlı derecede farklılık bulunurken; erkeklerde açlık kan şekeri
ve OGTT 2.saat glukoz düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı derecede fark
bulundu (Tablo–22).
Erkek
Kadın
Erkek
Kadın
Normal İzole IFG Normal İzole IFG Normal İzole IGT Normal İzole IGT
p
p
p
p
0,298
0,018
0,004
0,002
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal
0,411
0,153
<0,001
0,001
Glukoz - mg/dl
1,000
0,173
0,460
0,362
Ürik Asit - mg/dl
0,912
0,924
<0,001
<0,001
HbAıc %
0,051
0,120
0,132
<0,001
HOMA
0,769
<0,001
<0,001
<0,001
A.K.Ş - mg/dl
OGTT 2.Saat
0,465
<0,001
<0,001
<0,001
Glukozu - mg/dl
GGT - mg/dl
0,385
0,089
0,018
0,005
Tablo–18: Erkek ve kadın olgulardaki normal, izole IFG ve izole IGT grupları arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik
ortalama±standart sapma
42
Erkek
Normal Kombine
p
<0,001
Kadın
Normal Kombine
p
<0,001
Erkek
Normal Diyabet
p
<0,001
Kadın
Normal Diyabet
p
<0,001
Erkek
Kombine
İzole
(IFG+IGT)
IFG
p
0,296
Kadın
Kombine
İzole
(IFG+IGT)
IFG
p
0,002
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal
0,260
<0,001
<0,001
<0,001
Glukoz - mg/dl
0,979
0,918
<0,001
<0,001
Ürik Asit - mg/dl
0,038
<0,001
<0,001
<0,001
HbAıc %
0,352
0,997
<0,001
0,001
HOMA
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
A.K.Ş - mg/dl
OGTT 2.Saat
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Glukozu - mg/dl
GGT - mg/dl
0,405
0,010
0,045
<0,001
Tablo–19: Erkek ve kadın olgulardaki normal, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik
ortalama±standart sapma
Erkek
İzole
İzole
IFG
IGT
p
1,000
Kadın
İzole
İzole
IFG
IGT
p
0,580
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal
0,106
0,984
0,021
0,011
Glukoz - mg/dl
Ürik Asit 0,402
0,992
0,966
0,105
mg/dl
0,999
0,229
0,154
<0,001
HbAıc %
0,939
0,438
0,986
0,971
HOMA
0,004
0,001
<0,001
<0,001
A.K.Ş - mg/dl
OGTT 2.Saat
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Glukozu - mg/dl
GGT - mg/dl
0,245
0,160
0,935
0,721
Tablo–20: Erkek ve kadın olgulardaki izole IFG, izole IGT ve kombine grupları arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik
ortalama±standart sapma
Erkek
Kadın
İzole IFG Diyabet İzole IFG Diyabet
p
p
0,152
<0,001
Erkek
Kadın
Kombine Diyabet Kombine Diyabet
p
p
1,000
0,804
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal
<0,001
<0,001
0,001
0,019
Glukoz - mg/dl
0,878
0,114
1,000
1,000
Ürik Asit - mg/dl
0,841
0,002
<0,001
0,013
HbAıc %
0,173
0,571
0,59
0,503
HOMA
0,319
<0,001
<0,001
0,001
A.K.Ş - mg/dl
OGTT 2.Saat
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
Glukozu - mg/dl
GGT - mg/dl
0,292
0,272
0,096
0,026
Tablo–21: Erkek ve kadın olgulardaki izole IFG, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik
ortalama±standart sapma
43
Erkek
İzole
Kombine
(IFG+IGT)
IGT
p
0,498
Kadın
Erkek
Kadın
İzole
Kombine İzole IGT Diyabet İzole IGT Diyabet
(IFG+IGT)
IGT
p
p
p
0,800
0,375
0,321
Parametre Adı
Yaş, yıl
Postprandiyal
0,124
0,996
0,826
0,450
Glukoz - mg/dl
Ürik Asit 0,773
0,751
0,840
0,748
mg/dl
0,679
0,458
0,193
0,041
HbAıc %
0,831
0,446
0,212
0,379
HOMA
<0,001
<0,001
<0,001
<0,001
A.K.Ş - mg/dl
OGTT 2.Saat
0,095
0,267
<0,001
<0,001
Glukozu - mg/dl
GGT - mg/dl
0,253
0,304
0,682
0,898
Tablo–22: Erkek ve kadın olgulardaki izole IGT, kombine ve diyabet grupları arasında istatistiksel
olarak anlamlı fark bulunan parametreler (p<0,05). A.K.Ş: Açlık Kan Şekeri, Ortalama±SD: aritmetik
ortalama±standart sapma
HOMA
düzeyleri
açısından
tüm
hasta
grupları
normal
grupla
karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu. İnsülin
direnci olmayanlarda izole IFG ve diyabetli gruplar normal gruba göre istatistiksel
olarak anlamlı derecede farklı idi. İnsülin direnci olanlarda ise, alt gruplar arasında
istatistiksel olarak anlamlı derecede fark bulunmadı (Tablo–23, Tablo–24).
HOMA
Normal (1)
İzole IFG (2)
İzole IGT (3)
Kombine (4)
Diyabet (5)
1,01 – 1,50 – 2,24
1,64 – 2,42 – 3,25
1,37 – 2,57 – 3,50
1,49 – 2,24 – 3,44
1,50 – 2,13 – 2,80
1 ve 2
1 ve 3
1 ve 4
1 ve 5
P
< 0,001
0,006
< 0,001
0,003
Tablo–23: Alt grupların HOMA düzeyleri açısından karşılaştırılması (p<0,05).
HOMA
n=277
Normal (1)
İzole IFG (2)
İzole IGT (3)
< 2,50
0,94 - 1,30 - 1,74
1,32 - 1,77 - 2,12
1,23 - 1,37 - 2,03
2,50 ≤
2,73 - 3,09 - 3,72
3,03 - 3,33 - 4,33
2,79 - 3,45 - 4,87
Kombine (4)
Diyabet (5)
1,28 - 1,54 - 1,94 1,22 - 1,61 - 2,15
3,11 - 3,47 - 4,66 2,76 - 3,92 - 5,46
Tablo–24: HOMA düzeylerine göre insülin direnci olan ve olmayanlarda alt grupların
karşılaştırılması (p<0,05).
44
P
1 ve 2
1 ve 3
1 ve 4
1 ve 5
0,009
0,448
0,059
1 ve 2
1 ve 3
1 ve 4
1 ve 5
0,145
0,572
0,087
0,224
0,016
Korelasyon analiz sonuçları;
-Yaş:

OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,363 (n=304) ve OGTT–1.saat glukozu ile r:
0,355 (n=304) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu
(Tablo-25).
-FPG:

OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,605 (n=304), OGTT-1.saat glukoz ile r: 0,620
(n=304), OGTT-2.saat glukoz ile r: 0,483 (n=1093), OGTT-3.saat glukoz
ile r: 0,379 (n=304) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu
(Tablo-25).
-OGTT-30.dk glukoz:

OGTT-1.saat glukoz ile r: 0,710 (n=304) çok önemli (P<0,001) düzeyde
pozitif ilişkili bulundu. Bu iki parametrenin alt gruplardaki korelasyonuda
çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25, Tablo–
28).
-OGTT-1.saat glukozu:

OGTT-2.saat ile r: 0,638 (n=304) ve insülin 3.saat ile r: 0,405 (n=193)
çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo-25).
-OGTT-2.saat glukozu:

OGTT-3.saat glukozu ile r: 0,524 (n=304), insülin 2.saat ile r: 0,505
(n=193) ve insülin 3.saat ile r: 0,620 (n=193) çok önemli (P<0,001)
düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo-25).
-OGTT-3.saat glukozu:

İnsülin 3.saat ile r: 0,632 (n=193) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif
ilişkili bulundu (Tablo–25).
-HbAıc:

Yaş ile r: 0,335 (n=782), FPG ile r: 0,404 (n=782), OGTT-30.dk glukoz
ile r: 0,464 (n=241), OGTT-1.saat ile r: 0,506 (n=241), OGTT-2.saat ile r:
0,423 (n=782), açlık kan şekeri ile r: 0,374 (n=693) ve postprandiyal
glukoz ile r: 0,337 (n=356) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif ilişkili
bulundu (Tablo–25).
45
-A.K.Ş:

FPG ile r: 0,609 (n=974), OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,466 (n=287),
OGTT-1.saat ile r: 0,492 (n=287), OGTT-2.saat ile r: 0,428 (n=974) ve
postprandiyal glukoz ile r: 0,357 (n=357) çok önemli (P<0,001) düzeyde
pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25).
-Posprandiyal glukoz:

OGTT-30.dk glukoz ile r: 0,393 (n=159), OGTT-1.saat ile r: 0,467
(n=159) ve OGTT-2.saat ile r: 0,553 (n=407) çok önemli (P<0,001)
düzeyde pozitif ilişkili bulundu (Tablo–25).
-GGT:

Ürik asit ile r: 0,413 (n=442) çok önemli (P<0,001) düzeyde pozitif
ilişkili bulundu (Tablo–25).
korelasyon gösteren
parametreler
Yaş
OGTT–30.dk
OGTT–1.Saat
HbAıc
FPG
OGTT–30.dk
r
0,363
0,355
0,335
OGTT–30.dk
OGTT–1.Saat
OGTT–2.Saat
OGTT–3.Saat
HbAıc
A.K.Ş
0,605
0,620
0,483
0,379
0,404
0,609
OGTT–1.Saat
HbAıc
A.K.Ş
Postprandiyal
0,710
0,464
0,466
0,393
OGTT–1.Saat
korelasyon gösteren
parametreler
OGTT–2.Saat OGTT–3.Saat
İnsülin 2.Saat
İnsülin 3.Saat
HbAıc
A.K.Ş
Postprandiyal
0,524
0,505
0,620
0,423
0,428
0,553
OGTT–3.Saat
İnsülin 3.Saat
0,632
HbAıc
A.K.Ş
Postprandiyal
0,374
0,337
A.K.Ş
Postprandiyal
0,357
GGT
Ürik Asit
HOMA
HbAıc
0,413
0,332
0,215
OGTT–2.Saat
0,638
İnsülin 3.Saat
0,405
HbAıc
0,506
A.K.Ş
0,492
Postprandiyal
0,467
Tablo–25: Tüm olgularda korelasyon gösteren parametreler (p<0,05)
46
r
korelasyon gösteren
parametreler
Açlık insülini 30.dk insülini
İnsülin 1.Saat
İnsülin 2.Saat
İnsülin 3.Saat
HOMA
30.dk insülini
r
0,619
0,621
0,581
0,530
0,751
İnsülin 1.Saat
İnsülin 2.Saat
HOMA
0,608
0,359
0,581
korelasyon gösteren
parametreler
İnsülin 2.Saat İnsülin 3.Saat
HOMA
r
0,669
0,618
İnsülin 3.Saat
HOMA
Postprandiyal
0,607
0,330
HOMA
Açlık insülini
30.dk insülini
İnsülin 1.Saat
İnsülin 2.Saat
İnsülin 3.Saat
0,751
0,581
0,586
0,618
0,607
İnsülin 1.Saat
İnsülin 2.Saat
0,536
HOMA
0,586
Ürik asit
0,376
Tablo–26: İnsülin cevaplı OGTT yapılan 193 olguda korelasyon gösteren parametreler
(p<0,05)
HOMA
Açlık insülini
30. dk insülini
1.saat insülini
2. saat insülini
3. saat insülini
r
r
r
r
r
0,843
0,707
0,400
0,599
0,749
Normal
0,651
0,497
0,553
0,619
0,537
İzole IFG
0,714*
0,657*
0,771*
0,829
0,829
İzole IGT
0,441*
0,341*
0,679
0,603
0,672
Kombine
0,468*
0,345*
0,569
0,631
0,565
Diyabet
Tablo–27: 193 olguda alt gruplar arasında HOMA ile 3 saatlik insülin cevabı arasındaki
korelasyon (p<0,05). * Bu karşılaştırmalarda korelasyon görülmedi (p>0,05).
Normal
r
İzole IFG
r
İzole IGT
r
Kombine
r
Diyabet
r
OGTT–30.dk
OGTT 1.saat glukozu
0,719
0,667
0,435
0,539
0,512
OGTT–30.dk glukozu
30.dk insülini
0,024*
-0,189*
0,460*
0,421
0,106*
OGTT–1.saat glukozu
1.saat insülini
0,361
0,178*
0,704
0,330*
-0,088*
OGTT–2.saat glukozu
2.saat insülini
0,528
0,487
0,525
-0,114*
-0,143*
OGTT–3.saat glukozu
3.saat insülini
0,421
0,192*
0,746
0,577
0,653
Tablo–28: 193 olguda alt gruplar arasında OGTT’deki glukoz değerleri ile insülin cevabı
arasındaki korelasyon (p<0,05). * Bu karşılaştırmalarda korelasyon görülmedi (p>0,05).
47
HbAıc için medyan değerler; normal grup için %5,7, izole IFG grubu için
%5,9, izole IGT grubu için %6,0, kombine grubu için %6,2 ve diyabet grubu için ise
%6,3 idi. Normal gruptan diyabetli gruba doğru ilerledikçe HbAıc’deki artış
istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p<0,001) (Grafik–2).
Açlık kan şekeri için medyan değerler; normal grup için 95 mg/dl, izole IFG
grup için 108 mg/dl, izole IGT grup için 102 mg/dl, kombine grup için 114 mg/dl ve
diyabetli grup için ise 117 mg/dl idi. Her ne kadar izole IGT grupta izole IFG gruba
göre medyan değeri düşük olsa da aradaki fark anlamlı idi. Buna rağmen normal
gruptan diyabetli gruba doğru ilerledikçe açlık kan şekeri düzeylerindeki artış
istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı (p<0,001) (Grafik–3).
Postprandiyal glukoz için aritmetik ortalama değerleri; normal grup için 106
mg/dl, izole IFG grup için 118 mg/dl, izole IGT grup için 142 mg/dl, kombine grup
için 130 mg/dl ve diyabetli grup için ise 152 mg/dl idi. İzole IGT grubun kombine ve
diyabetli gruba göre ortalama değeri yüksekti ve istatistiksel olarak anlamlı fark
yoktu (sırasıyla p değeri 0,279 ve 0,427). Buna rağmen normal gruptan diyabetli
gruba doğru ilerledikçe postprandiyal glukoz düzeylerindeki artış istatistiksel olarak
ileri derecede anlamlıydı (p<0,001) (Grafik–4).
HOMA için medyan değerler; normal grup için 1,50, izole IFG grubu için
2,42, izole IGT grubu için 2,57, kombine grubu için 2,24 ve diyabetli grup için ise
2,13 idi. Alt gruplar normal grupla karşılaştırıldığında HOMA düzeylerindeki artış
istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı (p<0,001) iken HOMA düzeylerinin normal
gruptan izole IGT gruba doğru ilerledikçe yükselmesi, izole IGT gruptan da diyabetli
gruba doğru ilerledikçe düşmesi istatistiksel olarak anlamlı değildi (p>0,05) (Grafik–
5).
OGTT 2.saat glukozu için medyan değerler; normal grup için 104 mg/dl,
izole IFG grup için 113 mg/dl, izole IGT grup için 159 mg/dl, kombine grup için 163
mg/dl ve diyabetli grup için ise 220 mg/dl idi. Her ne kadar kombine grupta izole
IGT gruba göre medyan değeri yüksek olsa da aradaki fark anlamlı değildi
(p=0,068). Buna rağmen normal gruptan diyabetli gruba doğru ilerledikçe OGTT
2.saat glukoz düzeylerindeki artış istatistiksel olarak ileri derecede anlamlıydı
(p<0,001) (Grafik–8).
48
Box-and-whisker
8,5
8,0
HbA1c
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
4,5
Normal
İzole
IFG
İzole Kombine Diyabet
IGT (IFG+IGT)
Grafik–2: Gruplar arasında HbAıc düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=782).
Box-and-whisker
160
AKŞ
140
120
100
80
60
Normal
İzole
IFG
İzole Kombine Diyabet
IGT (IFG+IGT)
Grafik–3: Gruplar arasında açlık kan şekeri düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=974).
49
Box-and-whisker
Postprandiyal glukoz
220
180
140
100
60
Normal
İzole
IFG
İzole
IGT
Kombine Diyabet
(IFG+IGT)
Grafik–4: Gruplar arasında postprandiyal glukoz düzeylerinin dağılımı (p<0,001)
(n=407).
Box-and-whisker
10
HOMA
8
6
4
2
0
Normal
İzole
IFG
İzole Kombine Diyabet
IGT (IFG+IGT)
Grafik–5: Gruplar arasında HOMA düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=277).
50
Box-and-whisker
300
250
GGT
200
150
100
50
0
Normal
İzole
IFG
İzole
IGT
Kombine Diyabet
(IFG+IGT)
Grafik–6: Gruplar arasında GGT düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=578).
Box-and-whisker
10
Ürik asit
8
6
4
2
Normal
İzole
IFG
İzole Kombine Diyabet
IGT (IFG+IGT)
Grafik–7: Gruplar arasında ürik asit düzeylerinin dağılımı (p<0,001) (n=575).
51
Box-and-whisker
OGTT-2. saat glukozu
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Normal
İzole
IFG
İzole Kombine Diyabet
IGT (IFG+IGT)
Grafik–8: Gruplar arasında OGTT 2. saat glukoz düzeylerinin dağılımı (p<0,001)
(n=1093).
ROC eğrileri çizilerek; HbAıc, açlık kan şekeri, postprandiyal glukoz,
HOMA, GGT ve ürik asit gibi parametrelerin eğri altında kalan alanları (Area Under
Curve, AUC) incelendi.
Normal (n=40) ve izole IFG (n=39) gruplarda AUC değerleri açısından
sırasıyla HbAıc (0,771), açlık kan şekeri (0,756), postprandiyal glukoz (0,652),
HOMA (0,707), GGT (0,645) ve ürik asit (0,660) olarak belirlendi (Grafik–9).
Normal (n=40) ve izole IGT (n=10) gruplarda AUC değerleri açısından
sırasıyla HbAıc (0,823), açlık kan şekeri (0,676), postprandiyal glukoz (0,722),
HOMA (0,672), GGT (0,767) ve ürik asit (0,605) olarak belirlendi (Grafik–10).
Normal (n=40) ve kombine (n=28) gruplarda AUC değerleri açısından
sırasıyla HbAıc (0,739), açlık kan şekeri (0,807), postprandiyal glukoz (0,747),
HOMA (0,674), GGT (0,695) ve ürik asit (0,695) olarak belirlendi (Grafik–11).
Normal (n=40) ve diyabetli (n=23) gruplarda AUC değerleri açısından
sırasıyla HbAıc (0,853), açlık kan şekeri (0,870), postprandiyal glukoz (0,837),
HOMA (0,658), GGT (0,789) ve ürik asit (0,633) olarak belirlendi (Grafik–12).
52
100
Sensitivity
80
HBA1C
AKŞ
Postprandiyal glukoz
HOMA
GGT
Ürik asit
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100-Specificity
Grafik–9: Normal ve izole IFG grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri HbAıc=0,771,
AKŞ=0,756, postprandiyal glukoz=0,652, HOMA=0,707, GGT=0,645 ve ürik
asit=0,660.
100
Sensitivity
80
HBA1C
AKŞ
Postprandiyal glukoz
HOMA
GGT
Ürik asit
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100-Specificity
Grafik–10: Normal ve izole IGT grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri HbAıc=0,823,
AKŞ=0,676, postprandiyal glukoz=0,722, HOMA=0,672, GGT=0,767 ve ürik
asit=0,605.
53
100
Sensitivity
80
HBA1C
AKŞ
Postprandiyal glukoz
HOMA
GGT
Ürik asit
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100-Specificity
Grafik–11: Normal ve kombine grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri HbAıc=0,739,
AKŞ=0,807, postprandiyal glukoz=0,747, HOMA=0,674, GGT=0,695 ve ürik
asit=0,695.
100
Sensitivity
80
HBA1C
AKŞ
Postprandiyal glukoz
HOMA
GGT
Ürik asit
60
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100-Specificity
Grafik–12: Normal ve diyabetli grupların ayrımı için en iyi performansa sahip
parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri HbAıc=0,853,
AKŞ=0,870, postprandiyal glukoz=0,837, HOMA=0,658, GGT=0,789 ve ürik
asit=0,633.
54
Normal (n=73) ve diyabetli (n=28) grupların insülin cevabı açısından AUC
değerleri sırasıyla açlık insülini (0,625), 30.dk insülini (0,686), 1.saat insülini
(0,539), 2.saat insülini (0,743) ve 3.saat insülin için (0,878) olarak belirlendi
(Grafik–13).
100
Sensitivity
80
Açlık insülini
60
30.dk insülini
1.saat insülini
40
2.saat insülini
3.saat insülini
20
0
0
20
40
60
80
100
100-Specificity
Grafik–13: Normal ve diyabetli grupların ayrımı için en iyi performansa sahip insülin
düzeylerinin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,05). AUC değerleri açlık insülini:0,625,
30.dk insülini:0,686, 1.saat insülini:0,539, 2.saat insülini:0,743 ve 3.saat insülini:0,878.
Normal ve diyabetli grupların tüm olguları değerlendirildiğinde her parametre
için belirlenen en uygun eşik değer sırasıyla HbAıc için ≥6,1 %, A.K.Ş için ≥106
mg/dl, postprandiyal glukoz 114 mg/dl ve HOMA içinse ≥ 2,0’dır. Bu olgularda
AUC değerleri de sırasıyla HbAıc (0,820), A.K.Ş (0,859), postprandiyal glukoz
(0,868) ve HOMA (0,660) dır (p<0,001) (Grafik–14) .
Diyabetli olguları ayırt etmede HbAıc’nin tanısal değerini araştırmak üzere
ROC eğrisi çizildiğinde, % 95 güven aralığında en uygun eşik değer ≥ 6,1 % olup
sensitivite %67,1,
spesifite %84,6, pozitif olabilirlik oranı (+LR) 4,35, negatif
olabilirlik oranı (-LR) 0,39, pozitif öngörü değeri (PPD) %76,3 ve negatif öngörü
değeri (NPD) %77,7 olarak bulundu (Tablo–29).
55
100
80
HbAıc
Sensitivity
AKŞ
60
Postprandiyal glukoz
40
20
0
0
20
40
60
80
100
100-Specificity
Grafik–14: Normal ve diyabetli olguların tümü değerlendirildiğinde diyabetli olguların ayrımı
için en iyi performansa sahip parametrelerin ROC eğrilerinin karşılaştırılması (p<0,001).
 Grafikteki noktalar bu parametreler için belirlenen en uygun eşik değerlerdir.
Diyabetli olguları ayırt etmede açlık kan şekeri’nin tanısal değerini
araştırmak üzere ROC eğrisi çizildiğinde, % 95 güven aralığında en uygun eşik değer
≥106 mg/dl olup sensitivite %82,3, spesifite %78,2, (+) LR 3,77, (-) LR 0,23, PPD
%71,3 ve NPD %87,0 olarak bulundu (Tablo–30).
Diyabetli olguları ayırt etmede postprandiyal glukoz’un tanısal değerini
araştırmak üzere ROC eğrisi çizildiğinde, % 95 güven aralığında en uygun eşik değer
≥114 mg/dl olup sensitivite %95,1, spesifite %66,7, (+) LR 2,85, (-) LR 0,07, PPD
%68,7 ve NPD %94,6 olarak bulundu (Tablo–31).
Diyabetli olguları ayırt etmede HOMA’nın tanısal değerini araştırmak üzere
ROC eğrisi çizildiğinde ise, % 95 güven aralığında en uygun eşik değer ≥2,0 olup
sensitivite %62,8, spesifite %67,7, (+) LR 1,94, (-) LR 0,55, PPD %46,6 ve NPD
%80,2 olarak bulundu (Tablo–32).
56
HbAıc
Eşik değer Sensitivite (%)
≥ 5,8
85,4
≥ 5,9
81,0
≥ 6,0
73,4
≥6,1 *
67,1
≥ 6,2
58,9
≥ 6,3
50,6
≥ 6,4
39,9
Spesifite (%)
56,5
67,8
77,1
84,6
88,3
91,6
94,9
(+) LR
1,97
2,51
3,21
4,35
5,04
6,02
7,76
(-) LR
0,26
0,28
0,34
0,39
0,47
0,54
0,63
PPD
59,2
65,0
70,3
76,3
78,8
81,6
85,1
NPD
84,0
82,9
79,7
77,7
74,4
71,5
68,1
Tablo–29: Diyabeti öngördürmesi açısından HbAıc’nin tanısal performans parametreleri (p<0,001).
(+) LR: pozitif olabilirlik oranı, (-) LR: negatif olabilirlik oranı, PPD: pozitif öngörü değeri, NPD:
negatif öngörü değeri. * HbAıc için belirlenen en uygun eşik değer.
A.K.Ş
Eşik değer Sensitivite (%)
≥ 95
92,8
≥ 100
90,1
≥ 106 *
82,3
≥ 110
76,2
≥ 115
58,6
≥ 120
35,9
≥ 126
11,6
Spesifite (%)
47,3
61,5
78,2
83,3
91,6
95,3
98,2
(+) LR
1,76
2,34
3,77
4,56
7,00
7,60
6,38
(-) LR
0,15
0,16
0,23
0,29
0,45
0,67
0,90
PPD
53,7
60,6
71,3
75,0
82,2
83,3
80,8
NPD
90,9
90,4
87,0
84,2
77,1
69,3
62,8
Tablo–30: Diyabeti öngördürmesi açısından açlık kan şekeri (A.K.Ş)’nin tanısal performans
parametreleri (p<0,001). (+) LR: pozitif olabilirlik oranı, (-) LR: negatif olabilirlik oranı, PPD: pozitif
öngörü değeri, NPD: negatif öngörü değeri. * A.K.Ş için belirlenen en uygun eşik değer.
Postprandiyal Glukoz
Eşik değer
≥ 110
≥ 114 *
≥ 120
≥ 130
≥ 140
≥ 150
Sensitivite (%)
96,3
95,1
85,2
76,5
61,7
54,3
Spesifite (%)
61,9
66,7
71,4
80,0
82,9
89,5
(+) LR
2,53
2,85
2,98
3,83
3,60
5,19
(-) LR
0,06
0,07
0,21
0,29
0,46
0,51
PPD
66,1
68,7
69,7
74,7
73,5
80,0
NPD
95,6
94,6
86,2
81,6
73,7
71,8
Tablo–31: Diyabeti öngördürmesi açısından postprandiyal glukoz’un tanısal performans
parametreleri (p<0,001). (+) LR: pozitif olabilirlik oranı, (-) LR: negatif olabilirlik oranı, PPD: pozitif
öngörü değeri, NPD: negatif öngörü değeri. * Postprandiyal glukoz için belirlenen en uygun eşik
değer.
57
HOMA
Eşik değer Sensitivite (%)
≥ 1,0
88,4
≥ 1,5
76,7
≥ 2,0 *
62,8
≥ 2,5
32,6
≥ 3,0
20,9
Spesifite (%)
24,0
50,0
67,7
81,2
90,6
(+) LR
1,16
1,53
1,94
1,74
2,23
(-) LR
0,49
0,47
0,55
0,83
0,87
PPD
34,2
40,7
46,6
43,8
50,0
NPD
82,1
82,8
80,2
72,9
71,9
Tablo–32: Diyabeti öngördürmesi açısından HOMA’nın tanısal performans parametreleri (p=0,002).
(+) LR: pozitif olabilirlik oranı, (-) LR: negatif olabilirlik oranı, PPD: pozitif öngörü değeri, NPD:
negatif öngörü değeri. * HOMA için belirlenen en uygun eşik değer.
OGTT altın standart alındığında FPG’si ≥126 mg/dl olan 94 olgunun 54’ü,
FPG’si 100–125 mg/dl olan 587 olgunun 95’i ve FPG’si < 100 mg/dl olan 412
olgunun ise 14’ü diyabetikti (Sırasıyla oranlar; %57,4 %16,2 %3,4) (Tablo–33).
OGTT 2.saat glukozu (mg/dl)
Açlık
plazma
glukozu
(FPG)
(mg/dl)
Normal
(< 140)
318
(%29,1)
IGT
(140–199)
80
(%7,3)
Diyabet
(≥ 200)
14
(%1,3)
Toplam
IFG
(100–125)
285
(%26,1)
207
(%18,9)
95
(%8,7)
587
(%53,7)
Diyabet
(≥ 126)
10
(%0,9)
30
(%2,7)
54
(%4,9)
94
(%8,6)
613
(%56,1)
317
(%29,0)
163
(%14,9)
1093
(%100)
Normal
(< 100)
Toplam
412
(%37,7)
Tablo–33: Tanı kriterleri olan FPG ve OGTT’ye göre diyabet tanısı almamış (n=1093) olguların
dağılımı.
OGTT yapılan hastalarda (n=782) FPG ≥100 mg/dl eşik değer alındığında
513 olgunun 117’si diyabetikti. Bu 513 olgununda HbAıc’si ≥6,1 % olan olguların
sayısı 275 olup bunlarında 85’i diyabetikti. Bu durumda tek başına FPG’nin bu eşik
düzeyde diyabeti yakalama olasılığı %23 iken (117/513), HbAıc ile kombinasyonu
sonucu diyabeti yakalama olasılığı %31 (85/275) olacaktır (Tablo–34).
58
59
≥ 6,1 %
n=60
(33/21/6)
< 6,1%
n=217
(128/64/25)
HbAıc
n=443
100–125 mg/dl
n=443
(207/160/76)
≥ 6,1 %
n=226
(79/96/51)
< 6,1 %
n=21
(5/9/7)
HbAıc
n=70
≥ 126 mg/dl
n=70
(6/23/41)
≥ 6,1 %
n=49
(1/14/34)
Tablo–34: Diyabet tanısında FPG ile HbAıc kombinasyonunun kullanılması. FPG (açlık plazma glukozu). Parantez içinde görülen rakamlar
WHO’nun diyabet kriterlerine göre OGTT 2.saat glukozuyla tanı konmuş sırasıyla Normal glukoz toleransı, IGT ve Diyabetli hasta sayısıdır.
< 6,1 %
n=209
(181/22/6)
HbAıc
n=269
< 100 mg/dl
n=269
(214/43/12)
FPG
n=782
(427/226/129)
FPG < 126 mg/dl de diyabeti ayırt etme gücü normaller için %3,4 (14/412),
IFG olanlar için %16,2 (95/587) olduğu halde; FPG ≥ 126 mg/dl de diyabeti ayırt
etme gücü %57,4 (54/94) tür (Tablo–35). FPG’ye ilave %5,1’lik serum farkıyla elde
ettiğimiz eşik değer 132 mg/dl olacaktır. Serum glukozu < 132 mg/dl de diyabeti
ayırt etme gücü normaller için %3,3 (19/575), IFG olanlar için %17,5 (82/469)
olduğu halde; serum glukozu ≥132 mg/dl de ise diyabeti ayırt etme gücü %63,3
(31/49) olacaktır (Tablo–36).
FPG
n=1093
(613/317/163)
Normal
< 100 mg/dl
n=412
(318/80/14)
IFG
100–125 mg/dl
n=587
(285/207/95)
Diyabet
≥ 126 mg/dl
n=94
(10/30/54)
Tablo–35: Plazma-serum ayırt etmeksizin, OGTT altın standart alındığında FPG’nin diyabet
tanısındaki yeri. FPG (açlık plazma glukozu). Parantez içinde görülen rakamlar WHO’nun
diyabet kriterlerine göre OGTT 2.saat glukozuyla tanı konmuş sırasıyla normal glukoz
toleransı, IGT ve Diyabetli hasta sayısıdır.
*FPG
n=1093
(663/298/132)
Normal
< 105 mg/dl
n=575
(449/107/19)
IFG
105–131 mg/dl
n=469
(209/178/82)
Diyabet
≥ 132 mg/dl
n=49
(5/13/31)
Tablo–36: * %5,1’lik Serum-plazma farkı her iki kriter içinde hesaplanarak, OGTT altın
standart alındığında FPG’nin tanıdaki yeri. FPG (açlık plazma glukozu). Parantez içinde
görülen rakamlar WHO’nun diyabet kriterlerine göre OGTT 2.saat glukozuyla tanı konmuş
sırasıyla normal glukoz toleransı, IGT ve Diyabetli hasta sayısıdır.
60
6. TARTIŞMA
Diabetes mellitus, insülin salgısının mutlak veya göreceli eksikliği ve/veya
insülin direnci ile oluşan hiperglisemi ile karakterize, karbonhidrat, yağ ve protein
metabolizma bozukluğudur (11,12). Tip 2 diyabet, diyabetin yaygın olan formudur
ve tüm diyabetik hastaların %90’ını oluşturur. Bu vakalarda diyabetin başlangıcı ve
tanı alması arasında 5 – 7 yıllık bir gecikmenin olduğu tahmin edilmektedir (13).
Günümüzde dünyada, 150 milyon kişi diyabet tanısı almıştır (19);
önümüzdeki 10 yıl içerisinde ise 300 milyon kişinin bu tanıyı alacağı tahmin
edilmektedir (18). Tüm dünyada, oldukça ciddi oranlarda morbidite ve mortaliteye
yol açan bu hastalığın mümkün olduğunca erken tespit edilerek gerekli yaşam tarzı
değişikliklerinin yapılması, hem birey, hem de toplum açısından büyük öneme
sahiptir. Hastalığın gerek bireysel, gerekse toplumsal boyutunun olması, tanı
koymada çabuk, zahmetsiz, ucuz ve güvenilir yöntemlerin geliştirilmesini gerekli
kılmaktadır (21).
Bu tezde, laboratuvarımızda OGTT yapılan olguların (n=1093) verilerinden
hareketle, sağlıklı kontrol grubuna göre prediyabetiklerde (IFG, IGT ve kombine
IFG+IGT) ve diyabetik hastalarda biyokimyasal DM tanı parametrelerinin dağılımını
görmek, bunların birbirleri ile olan ilişkilerini incelemek; açlık kan şekerleri, HbAıc,
postprandiyal glukoz için eşik değer belirlemek; bu arada diyabet risk faktörleri
arasında sayılmaya başlanan ürik asit ve GGT dağılımlarını incelemekti.
Diyabetin belirlenmesinde en doğru tarama testinin hangisi olduğu hususunda
bir fikir birliği yoktur. En yaygın kullanılan tarama testleri, rastgele plazma glukoz
düzeyi ve FPG ölçümleridir (10,65). Her iki testte de kan glukozu ölçülür ve FPG
ölçümü için hastaların en az 8 saat aç kalması gerekmektedir. Ancak FPG kullanarak
tanının doğrulanması için, bu testin en az ikinci kez farklı bir günde tekrarlanmasını
gerektirir. Ayrıca, çalışmalar diyabet tanısında FPG’nin sensivitesinin beklendiği
kadar yüksek olmadığını (8,106); ancak diyabetlilerin üçte ikisinin belirlenebildiğini
göstermiştir (8). OGTT, yüksek maliyetli, uzun zaman alan ve yoğun iş gücü
gerektiren bir test olması yanında, tekrarlanabilirliği (% 50–66) düşük bir testtir
(67,106). Bu da diyabet tanısının doğrulanmasında belirsizliğe yol açabilmektedir
(9,10). Glukoz ölçümünün invivo durumu yansıtması, hastanın aç kalmaması,
laboratuvar hatası ve/veya bazı ilaçların kullanımı nedeniyle azalabilmektedir (8). Bu
61
nedenle HbAıc,
tip 2 diyabet için alternatif bir tarama testi olarak önerilmiştir
(8,10,106). HbAıc düzeyleri özel durumlar haricinde yaklaşık 120 günlük ortalama
kan
glukoz
konsantrasyonlarını
gösterir.
HbAıc
analizinin
doğruluğu,
hemoglobinopatilerin varlığı, böbrek yetmezliği, laboratuvar hatası ve/veya bazı
ilaçların kullanımından etkilenebilir (8,106),
Ancak OGTT ile kıyaslandığında
HbAıc ölçümü daha hızlı ve daha uygundur. HbAıc, açlık süresine veya önceki
öğünün içeriğine bakılmaksızın günün herhangi bir vaktinde ölçülebilme avantajı
vardır. HbAıc’nin, OGTT ve FPG ile retinopati ve nefropati gelişiminin
gösterilmesinde eşdeğerde olduğu rapor edilmiştir (33,34,35,36). Son yıllarda
diyabet için bir tarama aracı olarak HbAıc’nin geçerliliği, altın standart olarak OGTT
ve karşılaştırma için FPG kullanılarak incelenmiştir (10). Bu çalışmalar, farklı
ülkelerde ve farklı etnik gruplar üzerinde geniş örnek dağılımlı olarak
gerçekleştirilmiştir. Ancak halen diyabetin belirlenmesinde HbAıc için uygun bir
eşik değer üzerinde fikir birliği yoktur (10). Bennet ve ark, yakın zamanda tip 2
diyabet teşhisinde HbAıc’nin doğruluğu ile ilgili araştırmaların sistematik
derlemesini yapmışlardır (10). Bu incelemede, araştırmaların en az ikisinde diyabet
tanısı için üç farklı HbAıc eşik değeri ( %5,9, 6,1 ve 6,2) önerildiği saptanmıştır. Her
eşik değer için sırasıyla, sensitivite %76 ila %95, spesifite ise %67 ila %86 arasında
(68,69); sensitivite %78 ila %81 arasında, spesifite ise %79 ila %84 arasında (69,70);
son olarak sensitivite %43 ila %81, spesifite ise %88 ila %99 arasında (69,71,72)
değişmiştir. Görüldüğü üzere, eşik değer yükseldikçe, hastaları yakalama olasılığı
azaldığı halde, sağlıklıları ayırt etme potansiyeli artmaktadır. İki çalışmada, HbAıc ≥
%6,1 ve FPG ≥ 110 mg/dl eşik değerlerinde, sensitivitenin %48 ila %64 ve
spesifitenin %94 ila %98 arasında değiştiğini saptanmıştır (69,73). HbAıc ≥ %5,6 ve
FPG 100 mg/dl’lik bir eşik değerde, sensitivite %80 ila %88, spesifite ise %79.2 ila
%85.8 arasında değişmiştir. IGT’yi belirlemede ise HbAıc (eşik değer 5,5–6,2 %
arasında sensitivite 16,7 ila 60,0 arasında) ve FPG (eşik değer 100–110 mg/dl
arasında sensitivite 34,9 ila 76,5 arasında) testleri için sensitivite düşük bulunmuştur
(72,73,74). Araştırmalarda, HbAıc ve FPG’nin geçerliliği hakkında farklı sonuçlar
rapor edilmiştir: Wiener ve Roberts, farklı eşik değerlerde diyabetin teşhisi için
HbAıc için daha yüksek spesifite, FPG için ise, daha yüksek sensitivite rapor etmiştir
(73). Tavintaran ve ark. farklı eşik değerlerde HbAıc için FPG’den daha yüksek
62
sensitivite ancak düşük bir spesifiteyi rapor etmişlerdir (69). Saydah ve ark,
İspanyol-olmayan beyaz denekler arasında diyabetin belirlenmesi için HbAıc’nin
düşük bir sensitiviteye ama yüksek bir spesifiteye sahip olduğunu bulmuşlardır (74).
Jesudason ve ark, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler risk tahmininde HbAıc ve
FPG’nin kullanımı üzerinde yaptıkları çalışmada <%4.7 ve ≥%6.2 aralığındaki
HbAıc’nin, tip 2 diyabetin (OGTT ile tanımlanan) yokluğunu veya varlığını kesin bir
şekilde öngörmekte olduğu sonucuna ulaşmışlardır (71). Hem Jesudason ve ark. (71)
hem de Tavintharan ve ark. (69), diyabet için en iyi öngördürücü olarak %6.2’lik
eşik değerine sahip HbAıc’yi önermişlerdir. Bennett ve ark. incelemeleri sonunda
HbAıc’nin ≥ %6.1’lik eşik değerini (normal ortalamanın ≥ 2 SD üzeri),
araştırmaların çoğunda önerilen en uygun eşik değer olarak saptamıştır. Ancak en
uygun eşik değerlerin etnik grup, yaş, cinsiyet ve diyabetin popülasyon prevelansına
göre değişmesinden dolayı popülasyon-spesifik eşik değerleri hakkında bir tartışma
vardır. Çalışmamızda HbAıc için en uygun eşik değeri ≥ %6,1 olarak saptadık ve bu
eşik değerde %67,1’lik sensitivite, %84,6’lık spesifite ile çoğu literatürle uyumlu
bulduk (p<0,001) (69,70). Tip 2 diyabet, yaklaşık 7 yıllık gecikmeyle mikrovasküler
komplikasyonlar başladıktan sonra tanı konulabilen bir hastalık olduğu için, eşik
değeri düşük tutarak sensitiviteyi yüksek tutmak; toplum sağlığı açısında daha yararlı
sonuç verecektir, kanısındayız. Bu durumda spesifite ve sensitivite arasındaki
optimum dengeyi sağlamak üzere, HbAıc için % 6,1 eşik değer olarak uygun olabilir.
HbAıc, OGTT ve FPG’ye kıyasla çok daha düşük bir birey-içi değişkenlik
katsayısına (CV) sahiptir ve HbAıc, uzun vadeli mikrovasküler komplikasyon riskini,
OGTT ve FPG’ye kıyasla daha iyi yansıtabilir (71,106). Çeşitli çalışmalarda, FPG
için günler arası değişkenlik %12–15 ve laboratuar değişkenliği %4, HbAıc günler
arası değişkenlik ise sadece %1,9 olduğu bildirilmiştir (75,76,77). Bu bilgilere göre,
%13,7’lik biyolojik değişkenlikle birlikte, 126 mg/dl’de ölçülen FPG’nin %95’lik
güven aralığında 103–149 mg/dl arasında raporlanabilir (77). Selvin ve ark, diyabet
tanısı almamış 685 aç katılımcının FPG, 2-saatlik postprandiyal glukoz ve HbAıc
ölçümlerini yaparak, NHANES III verilerini değerlendirmişlerdir (78). 2-saatlik
plazma glukozu’nun, en yüksek birey içi varyasyon (CV %16,7), FPG ve HbAıc’nin
ise sırasıyla %5,7 ve %3,6’lık CV değerlerine sahip olduğunu bildirmişlerdir. Bu
durumda, hem 2-saatlik postprandiyal glukoz hem de FPG ölçümlerinin HbAıc’ye
63
kıyasla yüksek değişkenliğe sahiptir (78). Bu bulguları, önceki çalışmalarla
uyumludur (79,80,81). Edelman ve ark da, büyük bir tıp merkezinde 1253 hastayı 3
yıl boyunca takip etmişler ve çok-değişkenli bir lojistik regresyon modeli kullanarak,
HbAıc’nin, klinikle yeni belirlenen diyabetlilerin en güçlü öngördürücüsü olduğu
sonucuna ulaşmışlardır (82).
FPG, OGTT ve HbAıc testleri glukoz metabolizması bozukluğunun farklı
yönlerini yansıtırlar. FPG, insülin salınımına ve hepatik glukoz çıkışına bağlı iken,
OGTT (özellikle de 2 saatlik glukoz değeri) periferal insülin direncinden etkilenir ve
HbAıc ise glukoz ve proteinin bir kombinasyonudur. Tüm bu testlerin sonuçları,
artmış morbidite ve mortalite’nin direkt olarak öngörülmesi için potansiyel olarak
faydalıdır. Nakagami ve ark. da yakın zamanda, diyabet tanısında HbAıc ile FPG’yi
karşılaştırmışlardır (83). Bir kasabada yaşları 35 ila 89 arasında değişen 1904
Japon’un katıldığı kesitsel bir çalışmada, HbAıc ile FPG’nin ROC eğrisinde elde
edilen AUC değerlerinin birbirine çok yakın bulmuşlardır (sırasıyla, 0.856 ve 0.902).
Bu sonuç, her iki testinde iyi birer tanı testi olduğunu göstermektedir. Biz, diyabeti
öngördürmesi açısından HbAıc ile birlikte, HbAıc ile uyumlu olan açlık kan glukozu
ve postprandiyal glukozu da inceledik.
Çalışmamızda diyabeti öngördürmesi
açısından en uygun eşik değerlerde (HbAıc ≥ %6,1, A.K.Ş ≥ 106 mg/dl ve
postprandiyal glukoz ≥114 mg/dl) AUC değerlerini sırasıyla HbAıc (0,820), A.K.Ş
(0,859) ve postprandiyal glukoz (0,868) olarak belirledik (p<0,001). Bu eşik değerler
göz önüne alındıklarında postprandiyal glukoz en iyi öngördürücü idi. Ancak
glukozun birey içi değişkenliğinin yüksek olduğu ve hem açlık için gereken sürenin,
hem de postprandiyal glukoz için son öğünün tam bir standardizasyonu
sağlanamadığı düşünülürse HbAıc’nin diyabetin en iyi öngürdürücüsü olduğu
savunulabilir. Verilerimizde (n=1093 ), rastgele yapılan AKŞ ölçümleri (OGTT
yapılan tarih±6 hafta aralığında) arasında birbirleriyle uyumlu olmayanlar
bulunmaktaydı. Bu uyumsuzluğun nedeni biyolojik değişkenlikle veya açlık
standardizasyonu sağlanamamasıyla açıklanabilir. Ayrıca FPG ≥ 126 mg/dl olan
vakalarda (n=94), % 57,4 ( 54/94 ) olasılıkla diyabet, % 32 (30/94) olasılıkla IGT
(prediyabetik) grup yer alabilmektedir. O zaman farklı iki günde rastgele ölçülen
AKŞ ≥ 126 mg/dl olduğunda, yanlış DM tanısı koyulabilir. Bu hastalarda kesin tanı
ancak OGTT ile mümkün olabilmektedir.
64
HbAıc’nin her ne kadar birey içi değişkenliği düşük olsa da genetik
varyantlarının (örneğin, HbS özelliği, HbC özelliği) ve hemoglobinin kimyasal
olarak modifiye edilmiş türevlerinin varlığı (böbrek yetmezlikli hastalarda
karbamillenmiş Hb, büyük miktarlarda aspirin alan hastalarda asetillenmiş Hb gibi),
HbAıc ölçümlerinin doğruluğunu etkileyebilmektedir. Eritrositlerin hayatta kalma
süresini kısaltan veya ortalama eritrosit yaşını azaltan her durum (akut kan kaybından
iyileşme, hemolitik anemi), HbAıc’yi hatalı şekilde düşürecektir (84,106). Nadiren
de olsa, yüksek dozlardaki salisilatlar, vitamin C ve E, ve şiddetli demir eksikliğinin
interferansa yol açtığı da rapor edilmiştir (85). Bu nedenle, hafif şekilde anemik
bireyler veya bir etnik geçmişe sahip olanlar dâhil hemoglobinopati riski yüksek
olarak tanımlananlar için diyabet tanısı yalnızca HbAıc’ye göre yapılmamalıdır.
Günümüzde HbAıc sonuçları, uluslararası standardize (DCCT-uyumlu) referansa
göre rapor edilmektedir. Bunun için,
(değişkenlik ±0,85%) sertifiye metodlar
kullanılarak laboratuvarlar arası değişkenlik minimuma indirilmeye çalışılmaktadır.
Ancak uluslararası standardizasyonun gelecekteki temeli büyük ihtimalle, HbAıc
standardizasyonuyla ilgili IFCC Çalışma Grubu tarafından geliştirilen referans sistem
olacaktır (106). Çünkü bu metot (IFCC metodu), diğer metotlara kıyasla daha
spesifik ve daha doğrudur. Bu metot da HbS ve HbC gibi anormal hemoglobinlerden
ve asetillenmiş veya karbamillenmiş Hb’den kaynaklanan interferanslar ortadan
kalkacaktır. Bu yöntemle mükemmel laboratuvarlar arası ve içi tekrarlanabilirlik
gösterilmiştir (10,86). Bu metot saha metodu olarak kullanılmaya başlandığında,
HbAıc’nin DM tanı testi olarak yeri daha da sağlam hale gelecektir.
Diyabetin teşhisi için kullanılan mevcut FPG ve OGTT’nin eşik değerleri, bu
testlerin mikrovasküler hastalık ile olan ilişkisini esas almıştır ve bu ilişkinin
insidansı glisemik eşik değerlerin üzerine çıktıkça hızla artmaktadır. Ancak
makrovasküler hastalığın, IGT ve IFG gibi prediyabetik durumlarda yavaşça arttığı
görünmektedir (35,87). Jesudason ve ark, HbAıc seviyelerinin plazma glukoz
seviyelerinin artmasıyla, geleneksel olarak tanımlanmış diyabetik eşik değerlerin
altında bile, progresif olarak arttığını ve makrovasküler hastalık riski ile ilişkili
olduğunu rapor etmişlerdir (71). Tip 2 diyabetteki morbidite ve mortalitenin büyük
kısmının, sadece mikrovasküler hastalıktan değil de, iskemik kalp hastalığı gibi
makrovasküler hastalıktan kaynaklandığı göz önüne alındığında, diyabet için olan
65
herhangi bir tarama testi, kardiyovasküler hastalığı da öngörebiliyorsa daha anlamlı
olacaktır. Hâlbuki diyabet taramasında kullanılan mevcut glisemik kriterler tanı
koymak için kullanılanlarla aynıdır. Aslında tarama testleri genelde tanı testlerinden
farklıdır. Ancak taramanın verimliliği, dolayısıyla, testin spesifitesi çok sayıda yanlış
pozitif sonuç üretmemesi açısından makul olarak daha önemlidir. Taramanın amacı,
(daha ileri testlerle) hastalığa sahip veya hastalık için yüksek risk taşıyan kişileri
belirlemektir. IFG ve IGT yani prediyabetikler, diyabet için artmış risk esas alınarak
tanımlanmışlardır. Tedavileri de bu riskin azaltılmasına yöneliktir (88). Altın standart
OGTT ile belirlenen IGT’li birey mutlaka takip edilmelidir. Fakat IFG, IFG ve
FPG’nin günden güne değişkenliği göz önüne alındığında, diyabet için pozitif tarama
olarak düşünülmesi uygundur. Takip edildiğinde, IFG’lilerin çoğu aslında FPG,
OGTT veya HbAıc’den herhangi biri ile tekrar test edildiğinde diyabet tanı
kriterlerini karşılayabilir. Bu durum olmazsa bile, IFG’li bireyin, glukoz
metabolizmasının yakın takibi devam ettirilmelidir. OGTT, nispeten invaziv, vakit
alıcı, tekrarlanabilirliği düşük olması nedeniyle, diyabet tarama testi olarak
önerilmemektedir (10,67,71,106). Saudek ve ark, tanıda kullanılanlardan ayrı olarak
diyabet için tarama testleri olarak spesifik kriterlerin belirlenmesinin sağlık açısından
net bir kazanç sağlayacağını ve HbAıc’nin tarama testi olarak faydalı olacağını rapor
etmişlerdir. HbAıc >%6.0 (ki bu popülasyon ortalamasının 2 SD üstüdür), pozitif bir
tarama olarak önerilmektedir (89). Öte yandan, Perry ve ark, FPG’si 100–125 mg/dl
arasında olanlara OGTT yapıldığında; OGTT ile belirlenen diyabet vakalarını
yakalamada FPG sensitivitesini düşük bildirmişlerdir. Ancak FPG ≥ 100 mg/dl’ye
HbAıc ≥%6.1’in eklenmesi, taramanın sensitivitesini önemli ölçüde (%45’ten
%61’e) artırmıştır (90). Epidemiyolojik çalışma olan DESIR (İnsülin Direnç
Sendromu üzerine veri çalışması) bulgularına göre, (n= 2820), FPG ile belirlenen
diyabet riski, %64’lik sensitivite, %77’lik spesifite ve %5.9’luk eşik değer’e sahip
taban HbAıc ile katlanarak artmıştır (91). Nakagami ve ark, populasyon bazlı
çalışmada (n=1726), Japonya Ulusal Diyabet Tarama Programı (JNDSP) kılavuzuna
göre FPG ve HbAıc’nin basamak şeklinde kombine kullanımını değerlendirerek;
OGTT’yi takip eden FPG ve HbAıc’nin basamak şeklinde kombine kullanılmasının
tanı konulmamış diyabetlileri saptamada etkili olmadığı sonucuna varmışlardır. Bu
tezde, OGTT yapılan hastalarda (n=782), sadece FPG ≥ 100 mg/dl ile DM tanısı
66
koyma olasılığı % 23 (117/513) iken; FPG ≥ 100 mg/dl ve HbAıc ≥%6.1
kombinasyonunda bu oran %31 (85/275)’e yükselmektedir. Öte yandan, FPG <100
mg/dl olanlar(n=269) arasında %5 (12/269) oranında DM’li olduğu halde; HbAıc
≥%6.1 ile kombine edildiğinde, bu oran % 10 (6/60)’a çıkmaktadır. O halde, FPG
<100 olduğunda, HbAıc ile kombine etmenin tanıya bir katkısı bulunmamaktadır. Bu
bulgu Nakagami ve ark. sonucuyla uyumluydu.
Çoğunlukla göz ardı edilen bir konu, serum ve plazmada glukoz ölçüm
değerleri arasında %5,1 düzeyinde fark bulunmasıdır (plazma glukoz*0,051= serum
glukoz) (92). Bu durumda tanı kriterleri olan 126 mg/dl glukoz düzeyi, serum için
132 mg/dl; 140 mg/dl olan postprandiyal glukoz referans değeri 147 mg/dl ve 200
mg/dl olan eşik değeri ise 210 mg/dl olmaktadır. Çoğu çalışmada bu fark göz ardı
edilmektedir. Bu bakış açısından hareketle, yeni eşik değerlere göre bulgularımızı
gözden geçirdiğimizde serum ve plazma farkının < 126 mg/dl düzeyine kadar DM’li
ayırt etme gücünde % değer farkı bulunmamaktadır. Sadece serum glukozu ≥132
mg/dl iken % 63,3 (31/49) oranında hasta yakalanabildiği halde; plazmada 126
mg/dl’de bu oran ancak %57,4 (54/94) bulundu. O halde, DM tanısında kullanılan
eşik değerlerden özellikle FPG ≥126 mg/dl için serum değeri belirlenmesi uygun
olabilir.
Verilerimiz glukoz metabolizmasını regüle eden hormon, insülin ve insülin
direnci (HOMA) bakımından incelendiğinde; DM’i ayırt etme gücü (sensitivitesi %
62,8, spesifitesi %67,7, AUC değeri 0,660) oldukça yetersiz bulundu. Zaten
literatürde de, insülinin DM tanısında yeri olmadığı kabul edilmektedir (67).
Ürik asit insanlarda pürin katabolizmasının son ürünüdür ve aynı zamanda
oksidatif strese karşı koruyucu bir antioksidandır. Ürik asidin normal düzeylerde
toksik reaktanları temizlediği ve oksidatif strese karşı koruyucu olduğu rapor
edilmektedir (93). Organizmada oksidatif stres olduğunda, örneğin aterosklerotik
süreçte, ürik asit düzeyleri artmaktadır. Ancak normal düzeylerden 1/3 kat veya daha
fazla artacak olursa bir pro-oksidan olarak rol oynadığı rapor edilmektedir (94).
Diyabetli hastalarda serum ürik asit düzeylerinin sağlıklı kişilerden daha düşük
olduğu yönünde raporlar yer almaktadır. Ürik asidin diyabette azaldığını rapor eden
araştırıcılar bunun diyabette artmış ürik asit klirensinden kaynaklandığını, ancak altta
yatan mekanizmanın açık olmadığını belirtmektedirler (94–99). Bu bilgiye zıt olarak
67
bazı çalışmalarda da, diyabetlilerde serum ürik asit düzeyinin arttığı bildirilmiştir
(100,101). Bu durumun, ya üretimin artışı ya da atılımın azalmasından
kaynaklanabileceğini, ancak mekanizmanın ise tam olarak açık olmadığını
belirtmektedirler. Nan ve ark, kan glukozu 126 mg/dl üzerinde olmayan kişilerde
açlık kan glukozuyla serum ürik asit düzeyleri arasında pozitif bir korelasyon
olduğunu, ancak kan glukozunun belli bir düzeyi aştığında (126 mg/dl) ürik asit
düzeylerinin düşmeye başladığını belirtmişlerdir (94). Bu tezde, diyabetiklerde ve
prediyabetiklerde kontrol grubuna göre serum ürik asit düzeyleri istatistiksel olarak
anlamlı derecede yüksek, ancak fizyolojik sınırlar içerisinde olup, bulgularımız
literatür ile uyumlu idi (94).
Gama-glutamil transferaz (GGT); çoğu hücrenin dış yüzeyinde lokalize,
hücre içi antioksidan savunma mekanizmalarının önemli bir bileşeni olan
glutatyonun ekstraselüler katabolizmasından sorumlu ve glutatyonun hücre içine
alınmasına aracılık eden bir enzimdir. GGT aktivitesinde artış, karaciğer hastalığı
veya alkol kullanımı göstergesi olarak düşünülmekle beraber; GGT aktivitesinde
daha küçük boyutlu artışlar, oksidatif stres ile salınımı arttığından hücresel stresi
tetikleyen çeşitli durumlardaki ekspresyon artışı hakkında bilgi verebilmektedir. Lee
ve ark. 4088 Koreli işçi ile yaptıkları prospektif çalışmada, fizyolojik sınırlar içinde,
ancak üst sınıra yakın GGT artışının diyabet gelişimi için erken ve duyarlı bir
parametre olduğunu öne sürmüşlerdir (102). Wannamethee ve ark. 3500 hasta ile
yaptıkları 5 yıllık takipte, GGT artışının, yaşlı erkek hastalarda tip 2 diyabetin
bağımsız bir belirteci olduğunu öne sürmüşlerdir (103). Nakanishi ve ark. orta yaşlı
Japon hastalarda, GGT yüksekliği ile IFG ve tip 2 diyabet gelişme riskinin arttığını
belirtmişlerdir (104). Yakoyama ve ark. GGT düzeyleri ile ürik asit ve insülin direnci
arasında pozitif ilişki olduğunu göstermişlerdir (105). Bu tezde, diyabetik ve
prediyabetik grupların GGT düzeyleri sağlıklı gruba göre istatistiksel olarak anlamlı
derecede farklılık gösterdi (diyabetli, kombine IFG+IGT, izole IGT, izole IFG ve
normal grup için sırasıyla medyan değerler; 23 U/l, 19 U/l, 24 U/l, 20 U/l ve 17 U/l.
p<0,05). Aynı zamanda GGT düzeyleri ile ürik asit, HOMA ve HbAıc düzeyleri
arasında istatistiksel olarak anlamlı derece pozitif ilişki bulunmuştur (sırasıyla r
değerleri; 0,413, 0,332 ve 0,215. p<0,05).
68
7. SONUÇ
Bulgularımıza göre,

Tarama testi olan FPG ≥ 100 mg/dl ise HbAıc ≥ 6,1 % kombinasyonunun
kullanımının geniş vaka gruplu prospektif çalışmalarla da değerlendirilmesi
uygundur.

Tek başına AKŞ’nin ≥ 126 mg/dl diyabet tanısındaki kullanımı glukozun
biyolojik değişkenliği nedeniyle yeterli olmayabilir. AKŞ’nin, postprandiyal
glukoz ile kullanımı ve serum-plazma eşik değerlerinin ayrı ayrı
tanımlanması bu testin klinik değerlendirilmesini daha da kolaylaştıracak gibi
gözükmektedir.

Gelecekte, IFCC tarafından tanımlanan doğruluk ve standardizasyonu
geliştirilmiş HbAıc ölçüm sisteminin sahada kullanımıyla HbAıc’nin tanıdaki
önemi daha da netlik kazanacaktır.
69
8. KAYNAKLAR
1. American Diabetes Association. Screening for type 2 diabetes (Clinical Practice
Recommendations 2004: Position Statement). Diabetes Care, 27: S11–14, 2004.
2. King H., Aubert R.E., Herman W.H.: Global Burden of Diabetes, 1995–2025.
Diabetes Care, 21:1414–31, 1998.
3. Satman I., Yılmaz M.T., and TURDEP group.: Population-Based Study of
Diabetes and Risk Characteristics in Turkey: Results of the Turkish Diabetes
Epidemiology Study (TURDEP). Diabetes Care, 25: 1551–56, 2002.
4. Harris M.I., Klein R., Welborn T.A., Knuiman M.W.: Onset of NIDDM occurs at
least 4–7 years before clinical diagnosis. Diabetes Care, 15: 815–19, 1992.
5. Pan R., Li G.W., Hu Y.H., Liu P.A., Bennett P.H., Howard B.V.: Effects of diet
and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance:
The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care, 20: 537–44, 1997.
6. Knowler W.C., Barret-Connor E., Fowler S.E., Hamman R.F., Lachin J.M.,
Walker E.A.: Diabetes Program Research Group. Reduction in the incidence of
type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med, 346: 393–
403, 2002.
7. Tuomilehto J., Lindstrom J., Eriksson J.G., Valle T.T., Hamalainen H.I., IanneParikka P et al.: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle
among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med, 344: 1343–50,
2001.
8. Barr R.G., Nathan D.M., Meigs J.B., Singer D.E.: Tests of glycemia for the
diagnosis of type 2 diabetes mellitus. Annal Intern Med, 137: 263–72, 2002.
9. The DECODE-Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology
Group.: Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data
from 20 European studies. Diabetologia, 42: 647–54, 1999.
10. Bennett C.M., Guo M., Dharmage S.C.: HbA(1c) as a screening tool for detection
of type 2 diabetes: A systematic review. Diabet Med, 24(4):333–43, 2007.
11. American Diabetes Association. Diagnosis and Clasification of Diabetes
Mellitus. Diabetes Care; 31(Supplement 1): S55–60, 2008.
70
12. Gürlek A.: Diabetes Mellitus tipleri, sınıflandırılması ve tanısı. Eds: İliçin G.,
Ünal S., Biberoğlu K., Süleymanlar G. Temel İç Hastalıkları Cilt: 2 (eki) . Güneş
Kitabevi Ankara, S:1–4, 1997.
13. Özata M., Yönem A.: Diyabetes mellitus tanısı, sınıflaması, klinik özellikler. İç:
Özata M., Yönem A. Editör. Endokrinoloji Metabolizma ve Diyabet. İstanbul
Medikal Yayıncılık, S: 275–83, 2006.
14. Barnet D.M., Krall L.P.: The history of Diabetes. In: Mashimo H., May R.J,
Kahn C.R. eds. Editors. Joslin’s Diabetes Mellitus. Fourteenth edition. A Wolters
Kluwer Company, S:1–17, 2005.
15. MacFarlane I.A., Bliss M., Jackson J.G.L., Willams G.: The History of Diabetes
Mellitus. In: Pickup J.C., Williams G. eds, editors. Textbook of Diabetes. Second
edition. Blackwell Science Ltd, S: 1–21, 1997.
16. Yenigün M.: Diabetes Mellitusun Tanımı, Tanısı ve Sınıflaması, in Her Yönüyle
Diabetes Mellitus, Yenigün M., Altuntaş Y. (ed). Nobel, S:3–6, 2001.
17. Hatemi H.: Diabetes Mellitus Tarihçesi. Aktüel Tıp Dergisi, 1: 7: 497–99, 1996.
18. Codario R.A., MD.: Tip 2 Diyabet, Pre-Diyabet ve Metabolik Sendrom. Birinci
Basamak Tanı ve Tedavi Rehberi. Humana Press Inc. Totowa, New Jersey, 2005.
19. Budzikowski A.: Obesity, Diabetes, and Hypertension: a growing epidemic.
Cardiol Rev, 20: 9–10, 2003.
20. Harris M.I., Flegal K.M.: Prevalance of Diabetes, Impaired Fasting Glucose, and
Impaired Fasting Glucose Tolerance in US Adults. The Third National Health
and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Diabetes Care, 21(4): 518–24,
1998.
21. Salman S., Salman F., Gedik S.: Diyabet ve Bozulmuş Glukoz Metabolizması
Tanısında Dünya Sağlık Örgütü ve Amerikan Diyabet Birliği Tanı Kriterlerinin
Karşılaştırılması. T Klin Tıp Bilimleri, 21; S:63–68, 2001.
22. National Diabetes Data Group. Classification and diagnosis of diabetes mellitus
and other categories of glucose tolerance. Diabetes, 28: 1039–57, 1979.
23. World Health Organization: Diabetes Mellitus. Report of a WHO Study Group.
Geneva, World Health Organization, (Tech.Rep.Ser.,no.727) 1985.
71
24. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
Report of Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus. Diabetes Care, 20: 1183–97, 1997.
25. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus Diabetes Care, 27(Supplement 1):S:5–10, 2004.
26. World Health Organization. Diagnosis and Classification of Diabetes Melitus and
its complications, Report of a WHO consultation, Part 1: Diagnosis and
Classification of Diabetes Mellitus, Geneva: World Health Organization, 1999.
27. Orhan Y.: Diabetes Mellitus, Endokrinoloji Metabolizma ve Beslenme
Hastalıkları. Ed: Sencer E, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, S:247–86, 2001.
28. Khan M.N., Hershey C.O.: Update on Screening for Type 2 Diabetes: Postgrad
Med, 109 (2); 27–34, 2001.
29. Satman İ., Yılmaz C., İmamoğlu Ş.: Diabetes Mellitus ve komplikasyonlarının
tanı, tedavi ve izlem kılavuzu. TEMD Diabetes Mellitus Çalışma Grubu 2. baskı
2007.
30. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
Report of Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes
Mellitus. Diabetes Care, 26; S:5–20, 2003.
31. World Health Organization. Guidelines for he prevention, management and care
of diabetes mellitus, World Health Organization, 2006.
32. Altuntaş Y.: Diabetes Mellitusun Tanımı, Tanısı ve Sınıflaması, in Her Yönüyle
Diabetes Mellitus, Yenigün M., Altuntaş Y. (ed). Nobel, S:51–67, 2001.
33. Wang W.Y., Lee E.T., Fabsitz R., Welty T.K., Howard B.V.: Using HbA1c to
improve efficacy of the American Diabetes Association fasting plasma glucose
criterion in screening for new type 2 diabetes in American Indian: The Strong
Heart Study. Diabetes Care, 25: 1365–70, 2002.
34. Ito C., Maeda R., Ishida S., Sasaki H., Harada H.: Correlation among fasting
plasma glucose, 2-h plasma glucose levels in OGTT and HbA1c. Diabetes Res
Clin Pract, 50: 225–30, 2000.
35. McCane D.R., Hanson R.L., Charles M.A., Jacobsson L.T., Pettitt D.J., Bennett
P.H. et al.: Comparison of tests for glycated haemoglobin and fasting and 2-h
72
plasma glucose concentrations as diagnostic methods for diabetes. Br Med J, 308:
1323–28, 1994.
36. Engelgau M.M., Thompson T.J., Herman W.H., Boyle J.P., Aubert R.E., Kenny
S.J. et al.: Comparison of fasting and 2-h glucose and HbA1c levels for
diagnosing diabetes: diagnostic criteria and performance revisited. Diabetes Care,
20: 785–91, 1997.
37. Yenigün M.: Diabetes Mellitusun Tanımı, Tanısı ve Sınıflaması, in Her Yönüyle
Diabetes Mellitus, Yenigün M., Altuntaş Y. (ed). Nobel, S:85–128, 2001.
38. Slama G.: Type 1 Diabetes: An Overview.İn Textbook of Diabetes 1 (eds. JC
Pickup and G Williams) 3rd ed, Blackwell Publishing, S:3,1–17, 2003.
39. Imagawa A., Hanafusa T., Miyagawa J., Matsuzawa Y.: A Novel Subtype of
Type 1 Diabetes Mellitus Characterized by a Rapid Onset and an Absence of
Diabetes- Releated Antibodies. Osaka IDDM Study Group. N Eng J. Med, S:3017, 2000.
40. Williams G., Pickup J.C.: Diyabet el kitabı. 3. baskı. Blackwell Publishing, S:39–
53, 2004.
41. Yoon J.W. and Jun H-S.: Viruses in the Pathogenesis of Type 1 Diabetes.
Textbook of Diabetes 1. (eds. J. C Pichup and G Williams) 3rd ed.Blackwell
Publishing, S:16:1–16, 2003.
42. Classen J.B., Classen D.C.: Vaccines Modulate IDDM. Diabetologia, 39: 500–2,
1996.
43. Kukreja A., McLaren N.K.: Autoimmunity and Diabetes.J Clin Endocrinol
Metab, 84: 4371-78, 1999.
44. Petrovsky N. and Schatz D.A.: The İmmonulogy of Human Type 1 Diabetes İn.
Textbook of Diabetes 1 (eds JC Pickup and G Williams) 3rd ed.Blackwell
Publishing, S:18. 1–14, 2003.
45. Harrison T.R., Braunwald E., Fauci A.S.: Çev. Edi, Yahya SAĞLIKER.
Harrison, iç hastalıkları prensipleri. 15. edisyon. Nobel tıp kitabevi, S: 2109–43,
2004.
46. Tüzün M., Kabalak T., Yılmaz C.: Endokrinoloji El Kitabı. 2. Baskı. İzmir
Güven & Nobel Tıp Kitabevleri, S:573–606, 2001.
73
47. Williams G., Pickup J.C.: Diyabet el kitabı. 3. baskı. Blackwell Publishing,
S;117–94, 2004.
48. Karşıdağ K.: Diabetes Mellitusun Tanımı, Tanısı ve Sınıflaması, in Her Yönüyle
Diabetes Mellitus, Yenigün M., Altuntaş Y. (ed). Nobel, S:305–13, 2001.
49. Centers for Disease Control and Prevention: National Diabetes Fact Sheet United
States, www.cdc.gov, 2003.
50. Rosenblatt B., Regillo C.D.: Diabetik retinopati ve Okuler Komplikasyonlar in
Tip 2 Diyabet, Goldstein BJ, Müller-Wieland D (ed), AND Yayıncılık, S:199210, 2004.
51. Klein R.: Epidemiology of Diabetic Eye Disease in Textbook of Diabetes, Pickup
JC, Williams G (ed) 2nd ed, Blackwell Science Ltd, l997.
52. Dowler J.G.F., Hamilton A.M.P.: Clinical Features of Diabetic Eye Disease in
Textbook of Diabetes, Pickup JC, Williams G (ed) 2nd ed, Blackwell Science
Ltd,: 46.1. l997.
53. Alikaşifoğlu A., Yordam N.: Diabetes Mellitus. Katkı; 18 – 1; 17–29, 1997.
54. Krolewski A.S., Warram J.H.: Clinical Features and Epidemioligy of Diabetic
Nephropathy in Textbook of Diabetes, Pickup JC, Williams G (ed) 2nd ed,
Blackwell Science Ltd, 53.1, l997.
55. İpbüken A.: Diabetik Nefropati Erken Tanı, Korunma ve Tedavisi in Diabetes
Mellitus, İlkova H (ed), İÜCTF Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Yayın No:4,
İstanbul, 53-60, 1997.
56. Sandıkçı S.: Diabetin kronik komplikasyonları. Folia, Hipertansiyon, Diyabet ve
Ateroskleroz Dergisi, 4(1): 5–12, 2004.
57. Karam J.H.: Diabetes Mellitus and Hypoglycaemia in Current Medical Diagnosis
and Treatment 37th ed: Tiemey LM, McPhee SJ, Papadakis MA. (ed) Appleton
& Lange, S:1095–1137, 1998.
58. American Diabetes Association. Burant C.F. Tip 2 Diyabetin Tıbbi Tedavisi. 5.
Baskı Uzel B., Özata M. (Çev. Edit.), S:27–35, 2004.
59. American Diabetes Association. Standart of medical care in diabetes (Position
Statement). Diabetes Care, 27(Supplement 1); S:15–35, 2004.
60. NECP. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and
74
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).
JAMA, 285: 2486–97, 2001.
61. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of
intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm
complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med, 329: 977–
86, 1993.
62. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with
sulphonlureas or insülin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet, 352: 837–53,
1998.
63. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood-glucose control
with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes
(UKPDS 34) Lancet, 352: 854–65, 1998.
64. Taga Y., Aslan D., Güner G., Kutay F.Z.: Tıbbi laboratuarlarda standardizasyon
ve kalite yönetimi. Türk Biyokimya Derneği. S:106–23.
65. Deeks J.J., Altman G.D.: Diagnostic tests 4: likelihood ratios. BMJ, 329;168–9,
2004.
66. Ealovega M.W., Tabaei B.P., Brandle M., Burke R., Herman W.H.:
Opportunistic screening for diabetes in routine clinical practice. Diabetes Care,
27(1): 9–12, 2004.
67. Sacks D.B., Arnold M., Bakris G.L., Bruns D.E., Horvath A.R., Kirkman M.S.,
Lernmark A., Metzger B.E., Nathan D.M.: Guidelines and Recommendations for
Laboratory Analysis in the Diagnosis and Management of Diabetes Mellitus.
NACB: Diabetes Mellitus Update, S:26–28, 2007.
68. Tanaka Y., Atsumi Y., Matsuoka K., Mokubo A., Asahina T., Hosokawa K. et
al.: Usefulness of stable HbA1c for supportive marker to diagnose diabetes
mellitus in Japanese subjects. Diabetes Res Clin Pract, 53: 41–45, 2001.
69. Tavintharan S., Chew L.S.W., Heng D.M.K.: A rational alternative for the
diagnosis of diabetes mellitus in high risk individuals. Ann Acad Med Singapore,
29: 213–18, 2000.
70. Ko G.T.C., Chan J.C.N., Yeung V.T.F.F., Chow C.C., Tsang L.W.W., Li J.K.Y.
et al.: Combined use of a fasting plasma glucose concentration and HbA1c or
75
fructosamine predicts the likelihood of having diabetes in high-risk subjects.
Diabetes Care, 21: 1221–25, 1998.
71. Jesudason D.R., Dunstan K., Leong D., Wittert G.A.: Macrovascular risk and
diagnostic criteria for type 2 diabetes. implications for the use of FPG and
HbA1c for cost-effective screening. Diabetes Care, 26: 485–90, 2003.
72. Herdzik E., Safranow K., Ciechanowski K.: Diagnostic value of fasting capillary
glucose, fructosamine and glycosylated haemoglobin in detecting diabetes and
other glucose tolerance abnormalities compared to oral glucose tolerance test.
Acta Diabetol, 39: 15–22, 2002.
73. Wiener K., Roberts NB.: The relative merits of haemoglobin A1c and fasting
plasma glucose as first-line diagnostic tests for diabetes mellitus in non-pregnant
subjects. Diabet Med, 15: 558–563, 1998.
74. Saydah S.H., Danita B.H., Harris M.I.: Projected impact of implementing the
results of the diabetes prevention program in the US population. Diabetes Care,
25: 1940–45, 2002.
75. Petersen P.H., Jorgensen L.G., Brandslund I., De Fine Olivarius N., Stahl M.:
Consequences of bias and imprecision in measurements of glucose and hba1c for
the diagnosis and prognosis of diabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest Suppl,
240: 51–60, 2005.
76. Ollerton R.L., Playle R., Ahmed K., Dunstan F.D., Luzio S.D., Owens D.R.:
Day-to-day variability of fasting plasma glucose in newly diagnosed type 2
diabetic subjects. Diabetes Care, 22(3):394–98, 1999.
77. Sacks D.B., Bruns D.E., Goldstein D.E., Maclaren N.K., McDonald J.M., Parrott
M.: Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and
management of diabetes mellitus. Clin Chem, 48(3):436–472, 2002.
78. Selvin E., Crainiceanu C.M., Brancati F.L., Coresh J.: Short-term variability in
measures of glycemia and implications for the classification of diabetes. Arch
Intern Med, 167(14):1545–51, 2007.
79. Meigs J.B., Nathan D.M., Cupples L.A., Wilson P.W., Singer D.E.: Tracking of
glycated hemoglobin in the original cohort of the framingham heart study. J Clin
Epidemiol, 49(4):411–17, 1996.
76
80. Lacher D.A., Hughes J.P., Carroll M.D.: Estimate of biological variation of
laboratory analytes based on the third national health and nutrition examination
survey. Clin Chem, 51(2):450-52, 2005.
81. Rohlfing C., Wiedmeyer H.M., Little R., Grotz V.L., Tennill A., England J.,
Madsen R., Goldstein D.: Biological variation of glycohemoglobin. Clin Chem,
48(7):1116–18, 2002.
82. Edelman D., Olsen M.K., Dudley T.K., Harris A.C., Oddone E.Z.: Utility of
hemoglobin A1c in predicting diabetes risk. J Gen Intern Med, 19(12): 1175–80,
2004.
83. Nakagami T., Tominaga M., Nishimura R., Yoshiike N., Daimon M., Oizumi T.,
Tajima N.: Is the measurement of glycated hemoglobin A1c alone an efficient
screening test for undiagnosed diabetes? japan national diabetes survey. Diabetes
Res Clin Pract, 76(2):251–56, 2007.
84. Manley S.E., Round R.A., Smith J.M.: Calibration of HbA1c and its
measurement in the presence of variant haemoglobins: report on questionnaire to
manufacturers. Ann Clin Biochem, 43: 135– 45, 2006.
85. Saudek C.D., Derr R.L., Kalyani R.R.: Assessing glycemia in diabetes using selfmonitoring blood glucose and hemoglobin A1c.JAMA, 295(14):1688-97, 2006.
86. McCarter R.J., Hempe J.M., Chalew S.A.: Mean blood glucose and biological
variation have greater influence on HbA1c levels than glucose instability.
Diabetes Care, 29: 352–55, 2006.
87. Gabir M.M., Hanson W.C., Dabelea D., Imperatore G., Roumain J., Bennett PH.,
Knowler W.C.: The 1997 American Diabetes Association and 1999 WHO
criteria for hyperglycaemia in the diagnosis and prediction of diabetes. Diabetes
Care, 23: 1108–12, 2000.
88. Nathan D.M., Davidson M.B., DeFronzo R.A., Heine R.J., Henry R.R., Pratley
R., Zinman B., American Diabetes Association . Impaired fasting glucose and
impaired glucose tolerance: Implications for care. Diabetes Care, 30(3):753-759,
2007.
89. Saudek D.C, Herman H.W., Sacks B.D., Bergenstal M.R., Edelman D., Davidson
B.M.: A New Look at Screening and Diagnosing Diabetes Mellitus. J Clin
77
Endocrin Metab.
First
published ahead of print
May 6,
2008
as
doi:10.1210/jc.2007–2174, 2008.
90. Perry R.C., Shankar R.R., Fineberg N., McGill J., Baron A.D.: HbA1c
measurement improves the detection of type 2 diabetes in high-risk individuals
with nondiagnostic levels of fasting plasma glucose: The early diabetes
intervention program (EDIP). Diabetes Care, 24(3):465–71, 2001.
91. Droumaguet C., Balkau B., Simon D., Caces E., Tichet J., Charles M.A.,
Eschwege E.: Use of HbA1c in predicting progression to diabetes in french men
and women: Data from an epidemiological study on the insulin resistance
syndrome (DESIR). Diabetes Care 29(7):1619–25, 2006.
92. Burtis C.A., Ashwood E.R., Bruns D.E.: Tietz textbook of clinical chemistry and
molecular diagnostics. Fourth edition, P: 47, 2006.
93. Yildirim A., Altinkaynak K., Aksoy H., Sahin Y.N., Akcay F.: Plasma xanthine
oxidase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities and uric acid
levels in severe and mild pre-eclampsia. Cell Biochem Funct, 22: 213–17, 2004.
94. Nan H., Dong Y., Gao W., Tuomilehto J., Qiao Q.: Diabetes associated with a
low serum uric acid level in a general Chinese population. Diabetes Res Clin
Pract, 76: 68–74, 2007.
95. Gotoh M., Li C., Yatoh M., Iguchi A., Hirooka M.: Serum Uric Acıd
Concentrations in Type 2 Diabetes: Its Significant Relationship to Serum 1,5Anhydroglucitol Concentrations. Endocr Regul, 39: 119–25, 2005.
96. Tuomilehto J., Zimmet P., Wolf E., Taylor R., Ram P., King H.: Plasma uric acid
level and its association with diabetes mellitus and some biologic parameters in a
biracial population of Fiji. Am J Epidemiol, 127: 321–36, 1988.
97. Goldbourt U., Medalie J., Herman J., Neufeld H.: Serum uric acid: correlation
with biochemical, anthropometric, clinical and behavioral parameters in 10,000
Israeli men. J Chron Dis, 33: 435–43, 1980.
98. Herman J.B., Medalie J.H., Goldbourt U.: Diabetes, prediabetes and uricaemia.
Diabetologia, 12: 47–52, 1976.
99. Memişoğulları R., Yüksel H., Coşkun A., Şahin İ.E., Yavuz Ö.: Renal
Fonksiyonları Normal Tip 2 Diyabetli Hastalarda Serum Ürik Asit Düzeyleri.
Türk Biyokimya Dergisi, 32(2) ; 72–75, 2007.
78
100. Madianov I.V., Balabolkin M.I., Markov D.S., Markova T.N.: Main causes of
hyperuricemia in diabetes mellitus. Ter Arkh, 72: 55–58, 2000.
101. Wun Y.T., Chan C.S., Lui C.S.: Hyperuricaemia in Type 2 diabetes mellitus.
Diabetes Nutr Metab, 12: 286–91, 1999.
102. Lee D.H., Ho M.H., Kim J.H., Christiani D.C., Gross M., Steffes M., Blomhoff
R., Jacob D.R.: Gamma glutamyl transferase and diabetes-a 4 year follow up
study. Diabetologia, 46: 359- 64, 2003.
103. Wannamethee S.G., Shaper A.G., Lenna L., Wincup P.H.: Hepatic enzymes,
the metabolic syndrome and the risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes
Care, 28: 2913–8, 2005.
104. Nakanishi N., Nishira K., Li W., Sato M., Suzuki K., Tatara K.: Serum Gamma
glutamyl transferase and development of impaired fasting glucose and type 2
diabetes in middle aged Japanese men. Journal of internal Medicine, 254: 28–
295, 2003.
105. Hirokazu Y., Hiroshi H., Sujumu M., Ikuo S.: Significant correlation between
insulin resistance and serum gamma-glutamyl transpeptidase ([gamma]-GTP)
activity in non-drinkers. Alcoholis: Clinical & Experimental Research, 26(8):
91–94, 2002.
106. Aldasouqi S.A., Gossain V.V.: Hemoglobin A1c: Past, present and future. Ann
Saudi Med, 28(6): 411–19, 2008.
79
Download
Random flashcards
Merhaba

2 Cards oauth2_google_861773e1-0890-4522-834a-6a5babb58e76

KIRIHAN GÜMÜŞ DEDEKTÖR

6 Cards oauth2_google_49cd8e53-7096-4be6-ba73-4ff7e4195b4b

Create flashcards