PowerPoint Sunusu - Akılcı İlaç Kullanımı

Cilt:2 Sayı:11
Kasım 2015
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
EDİTÖR
Yayın Kurulu
Bilimsel Danışma Kurulu
Uzm. Ecz. Elif SARIGÖL
Prof. Dr. İrfan ŞENCAN
Prof. Dr. Ahmet AKICI
ÇEVİRİ
Prof. Dr. Özkan ÜNAL
Ecz. Emre Umut GÜRPINAR
Uzm. Dr. Muhammet Ali ORUÇ
DÜZELTMEN
Dr. Ali ALKAN
Uzm. Dr. Kubilay ORANSAY
Ecz. Mesil AKSOY
Dr. Dyt. Pınar GÖBEL
Bio. Züleyha YAVUZ
Uzm. Dr. Fatma İŞLİ
İLETİŞİM ADRESİ: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Söğütözü Mahallesi 2176. Sok. No:5
PK 06520 Çankaya/ANKARA
Tel:+90 (312) 218 30 00 F:+90 (0312) 218 34 60
Soru ve önerilerinizi [email protected] e-posta adresine gönderebilirsiniz.
1
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
İçindekiler
Editörün Önsözü …………………………………….......................................................3
Diyabette Metforminin Güvenli Bir Şekilde Reçetelenmesi..…………………...….…4
Peter Davoren (Aust Prescr 2014;37:2–5)
Çeviren: Ecz. Emre Umut GÜRPINAR
2
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
Editörün Önsözü
Metformin Tip 2 diyabetin farmakolojik tedavisinde ilk sırada tercih edilen ve kan glikoz
seviyesinin kontrol altında tutulmasında kullanılan önemli bir ilaçtır ancak her ilaçta olduğu
gibi metforminin de uygun olmayan kullanımında ciddi advers etkileri bulunmaktadır. Akılcı
İlaç Kullanımı Bülteni’nin Kasım 2015 sayısında çevirisi yapılmış olan makalede metforminin
güvenli bir şekilde reçetelenmesi için dikkat edilmesi gereken önemli hususlar ele alınmıştır.
Avustralya kökenli bir dergiden yapılan bu çeviri incelenirken metforminin gebelik
kategorisinin Avustralya’da C, Türkiye’de ise B olduğunun ve metin içerisinde geçen
önerilen değişikliklerin sadece birer tavsiye olduğunun akılda tutulması ise önemlidir.
3
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
Diyabette Metforminin Güvenli Bir Şekilde Reçetelenmesi
(Australian Prescriber dergisinin izniyle orijinal metinden çevrilmiştir.)
Orijinal makaleye aşağıdaki bağlantı üzerinden ulaşılabilir.
Peter Davoren, Safe prescribing of metformin in diabetes (Aust Prescr 2014;37:2–
5)
http://www.australianprescriber.com/magazine/37/1/article/1476.pdf
Özet
Metformin, tip 2 diyabetin farmakolojik tedavisinde ilk sırada tercih edilecek ilaçtır. Diyabeti
olan hastalarda, mortaliteyi azalttığı gösterilen oral glikoz-düşürücü tek ilaçtır.
En sık görülen advers (karşıt) etki ise gastrointestinal bozukluklardır. Düşük dozda başlamak
ve giderek dozu arttırmak bu riski azaltmaktadır. Metforminin yemekle beraber alınması da,
bu konuda yardımcı olabilmektedir.
Metformin kullanımı konusunda, renal fonksiyonların azalması gibi birçok kontrendikasyon,
ürün bilgisi kısmında listelenmiştir. Bu önerilere sıkı sıkıya bağlı kalmak ise, birçok hastanın
değerli bir ilaca erişiminin engellenmesi anlamına gelebilir.
Anahtar Kelimeler: biguanidler, laktik asidoz, tip 2 diyabet
Giriş
Metformin, hem açlık hem de tokluk kan glikoz seviyesini düşürür. Metformin, hepatik glikoz
çıkışını azaltır1, periferal glikoz alımını yükseltir ve intestinal glikoz absorbsiyonunu
geciktirebilir. Kullanımı, kilo alımıyla ilişkilendirilememiştir ve tek başına kullanıldığında
hipoglisemi görülme olasılığı son derece düşüktür. Metformin, trigliserit konsantrasyonlarını
düşürür ve total ve yüksek dansiteli lipoprotein kolestrolü üzerine, küçük ama yararlı etkileri
vardır.
4
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
Farmakokinetik
Metformin, gastrointestinal sistemden absorbe olmaktadır ve oral biyoyararlanımı % 50-60
civarındadır. Metformin, geniş ölçüde dokulara dağılmaktadır. Plazma proteinlerine önemli
ölçüde bir bağlanma göstermez ve kararlı durum konsantrasyonuna 24-48 saat içerisinde
ulaşır. Plazma yarı ömrü 3,5 saattir. Metformin karaciğer metabolizmasına uğramaz ve ilacın
% 90’ından fazlası değişmeden idrarla atılır.
Klinik Kullanımı
“Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması”nda; metforminin diyabet ilişkili ve tüm
nedenlere bağlı mortaliteyi azalttığı ve birinci sıra tedavi olarak kullanıldığında tip 2 diyabetli
obez hastalarda miyokard enfarktüsünü azalttığı gösterilmiştir. Aynı zamanda mikrovasküler
komplikasyon riskini de azaltmıştır ancak insülinlerden veya sülfonilürelerden daha etkili
bulunmamıştır.2
ABD’de
yapılan
retrospektif
kohort
bir
çalışmada;
sülfonilürelerle
kıyaslandığında metforminin, tip 2 diyabette birinci sıra tedavi olarak kullanıldığında, miyokard
enfarktüsü ve inmeye bağlı hastaneye yatış ve ölüm oranının daha düşük olduğu
gösterilmiştir. 3
Metformin diğer glikoz düşürücü ilaçlarla kullanıldığında etkilidir. Standart salım (3000
mg/gün, maksimum doz) ve uzatılmış salım (2000 mg/gün, maksimum doz) metformin
preparatları piyasada mevcuttur. Uzatılmış salım preparatı günde bir kez alınabilmektedir.
Kontrendikasyonlar ve Dikkat Edilmesi Gerekenler
Metformin hakkında bilinenler arttıkça, alınan birçok önlemin güncelliğini yitirdiği görülmüştür.
Hâlihazırdaki kontrendikasyonlara yönelik teklif edilen değişiklikler Tablo 1’de gösterilmiştir.
Ürün bilgisine göre metformin, kreatinin klirensi 60 mL/dk’dan az olan, orta-ağır kalp
yetmezliği olan, akut miyokard enfarktüsü olan ve majör bir ameliyat geçirecek olan kişilerde
kontrendikedir. Metformin kullanımının güvenli olmadığı renal fonksiyon seviyesi net olarak
bilinmemektedir. Birçok hekim, bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda metformin
kullanmaktadır. Kreatinin klirensinin 30 mL/dk’nın altında olduğu durumlar, ilaç kullanımına
son vermeye uygun bir seviye olarak düşünülebilir, buna karşın daha düşük renal fonksiyona
5
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
sahip bazı hastalar düşük dozları tolere edebilmektedir. Renal fonksiyon bozukluğu olan
hastalarda kusma, ateşli hastalık, ishal veya doku perfüzyon bozukluğu görülmesi durumunda
metformin alımı kesilmelidir. Laktik asidoz riskini tahmin etmede yetersiz kalması nedeniyle
metforminin güvenliliğine karar vermek için serum laktat seviyesini rutin olarak ölçmeye gerek
yoktur.4
Kanıtlar göstermektedir ki metformin hiç değilse kalp yetmezliği olan hastalarda yararlı
olabilmektedir. 5 Kalp yetmezliğinin derecesi, elde edilecek yararın olasılığını belirlemez. Glikoz
kontrol hedeflerinin mobil hastalardan daha farklı olduğu, dinlenme halinde veya minimal
eforla kalp yetmezliği semptomları gelişen hastalarda, metformin reçete edilmemelidir.
Bunun dışında, renal hastalık, kalp hastalığı veya altta yatan başka bir komorbidite olsa da
sağlıklı sayılabilecek bireylerde metformin kullanılabilir. Komorbiditenin ağırlık durumuna göre,
metformin dozunda azaltma yapılabilir ve hastalar doku perfüzyon bozukluğuna veya
dehidratasyona zemin hazırlayan akut hastalıklar geçirdiklerinde, ilacı bırakmaları konusunda
uyarılmalıdırlar.
Metforminin,
ameliyat
planlandığında
ve
hastaneye
yatmayı
gerektiren
diğer
akut
hastalıklarda kullanılması, mevcut duruma, renal bozukluklara ve enfeksiyona göre
belirlenmelidir. Bu durumlarda, metforminin geçici süre kullanılmaması gerekebilir.
Hamilelik
Metforminin gebelik kategorisi C* olmasına karşın, edinilen veriler konjenital anomaliler
açısından
güven
uyandırıcıdır.6,7
Ürün
bilgisi,
bu
durumlarda
metforminin
değiştirilmesini önermektedir. Ancak, veriler bunu desteklememektedir. *(ÇN:
insülinle
Avustralya
menşeili bir dergiden yapılan bu çeviri incelenirken metforminin gebelik kategorisinin
Avustralya’da C, Türkiye’de ise B olduğunun akılda tutulması önemlidir.)
Hiperglisemi bilinen bir teratojendir ve hamilelikte metforminin kesilmesi (insüline başlansa da
başlanmasa da) sıklıkla önemli bir hiperglisemiyle sonuçlanmaktadır; bu da metformine
devam edilmesinden daha tehlikeli bir durumdur. Metformin kullanımına, insülin dozu
ayarlanırken devam edilebilir. Diyabet tedavisini düzenleyen birçok hekim, metformin
kullanımına hamilelik boyunca devam etmekte ve sadece preeklampsi geliştiğinde ilacı
kesmektedir.
6
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
Gestasyonel Diyabet
Büyük ölçekte yapılan randomize klinik bir araştırmada, metforminin gestasyonel diyabette
insülinlere alternatif olabileceği gösterilmiştir. Perinatal sonuçlar benzerdir ancak bu araştırma
perinatal mortalite açısından farkları belirleyecek şekilde yapılmamıştır.8
Laktasyon
Ürün bilgisi, metforminin laktasyon boyunca kullanımını önermemektedir. Buna karşın,
hamilelikte olduğu gibi, elde edilen veriler emziren kadınlarda metforminin kesilmesini
desteklememektedir.
Eğer anne emziriyorsa, yeni doğanlar yaklaşık olarak metforminin vücut ağırlığına göre
hesaplanmış dozunun % 0,2’sini almış olurlar. Anne sütündeki metformin konsantrasyonu
göreceli olarak aynı seviyededir ve emzirirken yapılan doz zamanlaması büyük ihtimalle
maruziyeti değiştirmemektedir. 9
Gastrointestinal Karşıt Etkiler
Bulantı, kusma, abdominal şişkinlik, diyare, anoreksi ve abdominal ağrı metformin
kullanımında en çok görülen karşıt etkilerdir. Semptomlar çoğu zaman kendini sınırlar; ancak
bazı hastalarda inatçıdır.
Metformin kullanımına düşük dozlarda başlanmalı (500 mg/gün) ve gastrointestinal karşıt etki
riskini azaltmak için daima yemekle birlikte alınmalıdır. Doz yavaş bir şekilde arttırılmalıdır.
Metformini yıllar boyunca tolere edebilmiş hastalarda, gastrointestinal karşıt etkiler
geliştirmesi nadir görülen bir durum değildir. Gastrointestinal rahatsızlık geliştiren hastalarda,
nedenin metformin olup olmadığını anlamak için metformin kullanımının kesilmesi uygun
olacaktır. Retrospektif bir çalışmaya göre, uzatılmış salımlı metformin kullanıldığında
gastrointestinal etkilerin meydana gelme olasılığı, standart metformine oranla yarı yarıya
düşüktür. 10
7
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
Tablo Metforminin ürün bilgisi için önerilen değişiklikler**
Halihazırda Ürün Bilgisinde Bulunan Bilgi
Kontrendikasyonlar
- Renal yetmezlik veya renal disfonksiyon
(kreatinin klirensi <60 mL/dk)
- Dehidratasyon, ağır enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast
maddelerin intravasküler uygulanması gibi renal
fonksiyonlarda potansiyel değişikliğe neden olabilecek
akut durumlar
- Kardiyak yetmezlik, yakın zamanda geçirilmiş
miyokard enfarktüsü, solunum yetmezliği, pulmoner
embolizm, şok, akut ciddi kan kaybı, sepsis, gangren,
pankreatit, gibi doku hipoksisine yol açabilecek akut
veya kronik hastalıklar
- Elektif major cerrahi
Önerilen Değişiklik
- Kreatinin klirensinin 30-60 mL/dk olduğu
durumlarda doz azaltılması
- Seçilmiş hastalarda kreatinin klirensinin <30 mL/dk
olduğu durumlarda dikkatli bir şekilde ve yakından
takip ederek kullanın
- Dehidratasyon, ağır enfeksiyon, şok, iyotlu kontrast
maddelerin intravasküler uygulanması (normal renal
fonksiyonu olan hastalarda >100 ml’den fazla kontrast
madde)gibi renal fonksiyonlarda potansiyel değişikliğe
neden olabilecek akut durumlarda hastanın durumu
stabil olana kadar metformin kullanımını bırak
- Dokuda hipoksi, pulmoner emboli, şok, akut ve
belirgin kan kaybı, sepsis, gangren, pankreatit
durumlarında hastanın durumu stabil olana kadar
metformin bırakılmalıdır
- Kardiyak yetmezlik ve kronik solunum yetmezliği
kontrendikasyonlardan çıkarılmalıdır
- Renal fonksiyonlar stabil ise perioperatif kullanımı
sürdürülebilir
- Akut komplikasyon gelişirse bırak
Uyarılar
- Laktasyon
- Hamilelik (kategori C)
Hasta hamile kalmaya karar verdiğinde ve hamilelik
boyunca diyabet, metforminle tedavi edilmemelidir
ancak anormal kan glikoz seviyelerinden
kaynaklanabilecek fetal malformasyon riskini
azaltmak amacıyla insülin, kan glikoz seviyesini
mümkün olan en normal seviyede tutmak için
kullanılmalıdır
- Kullanımı güvenlidir
- Anormal kan glikoz seviyelerinden kaynaklanan fetal
malformasyonlar, kan glikoz seviyesini iyi şekilde
kontrol etmekle önlenir. Eğer metformin bunu
sağlayacak en iyi ilaçsa, kullanılabilir.
- Metforminin hamilelikte ansızın kesilmesinin, kan
glikoz kontrolünde ani bozulmalara yol açtığı tespit
edilmiştir.
**(ÇN: Tablo’da gösterilen kontrendikasyonlar hali hazırda metforminin ülkemizdeki KÜB-KT
bilgilerinde de yer almaktadır ancak yazarların belirttiği önerilen değişikliklerin sadece birer
tavsiye olduğu unutulmamalıdır.)
8
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
Vitamin B12 Malabsorbsiyonu
Metformin bazı hastalarda, B12 vitamini malabsorbsiyonuna neden olmaktadır. Plasebo
kontrollü bir çalışmada, metformin kullanan hastaların % 18.2’sinde referans değerin altında
B12 seviyesi ve hastaların % 10’unda B12 yoksunluğu (4 yıl kullanım sonrasında)
görülmüştür. Kontrol grubunda yer alan hastalardaki seviyenin oldukça yüksek olduğu
saptanmıştır.11 Metformin kullanan hastalarda, yıllık olarak B12 seviyesinin ölçülmesi ve
referans değerin altında değerlere sahip olan hastalarda B12 reçetelenmesi akılcı olacaktır.
Laktik Asidoz
Laktik asidoz, enerji yetmezliğinde hücrelerin hayatta kalabilmesi için vücut tarafından verilen
adaptif fizyolojik bir yanıttır. Hastalarda hipoksemi geliştiğinde veya doku perfüzyonu
azaldığında, laktat üretilir ve vücudun dengeleyici cevabı olarak asidoz meydana gelir.
Metformin, benzer bir ilaç olan ve yıllar önce laktik asidoz sebebiyle piyasadan çekilen
fenformin
ile
olan
ilişkilendirilmesinden
dolayı
lekelenmiş,
mağduriyet
yaşamıştır.12
Fenforminin, periferal glikoz oksidasyonunu azalttığı ve böylece laktat sirkülasyonunu
arttırdığı düşünülmüştür ancak bu durum metformin için geçerli değildir.13 Bir araştırma
makalesinde, metformin kullanan hastalardaki tahmin edilen laktik asidoz insidansının üst
limiti 100.000 hasta-yıl’da 4,3 olgudur. Bu sayı diğer tedavi grupları uygulanan hastalarda ise
100.000 hasta-yılda 5,4 olgu olarak belirtilmiştir. 14
Birçok yayın, metforminin sıklıkla kontrendikasyonlarına sahip hastalara reçete edildiğini
vurgulamaktadır. Buna karşın, elde bulunan fatal laktik asidoz raporlarının sıklığı aralıklıdır. Bu
ölümler neredeyse her zaman radyolojik araştırmalar için kullanılan intravasküler iyotlu
kontrast maddelerle ilişkilendirilmiştir. Bu hastalarda, çoğu zaman altta yatan renal hastalıklar
bulunmakta ve kontrast madde kullanımına bağlı olarak akut renal yetmezlik gelişmektedir.
Daha sonrasında ise bu hastalarda işaretlenmiş metforminin birikimi meydana gelmektedir. 15
Radyolojik araştırma için metformin kullanımının geçici olarak kesilmesi, laktik asidoz riskini
ortadan kaldırmaktadır. Buna karşın, takip edilecek olan uygun program konusunda birçok
anlaşmazlıklar bulunmaktadır***.16 “The Royal Australian” ve “New Zealand College of
Radiologists” dernekleri, eğer hastanın renal fonksiyonları normalse ve kontrast madde dozu
100 mL’ye kadarsa metforminin kesilmesini gerekli görmemektedirler. Renal fonksiyon
9
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
bozuklukları olan hastalar ise işlemden 48 saat önce metformin alımını kesmelidirler ve renal
bozukluk olmadığına ilişkin test yapıldıktan sonra tekrar başlamalıdırlar.17 Acil olarak radyolojik
araştırma geçirmesi gereken hastalarda ise renal fonksiyonları korumak adına yeterli biçimde
intravenöz hidrasyon yapılmalıdır. Metformin yoksunluğunun uzaması durumunda hiperglisemi
oluşabilir ve dehidratasyon gelişebilir. Bu da daha önce renal hastalığı bulunan ve diyabetli
hastaların renal fonksiyonlarında akut bir bozulmaya sebep olabilir. ***(ÇN: Metforminin
ülkemizdeki KÜB-KT bilgilerine göre; iyotlu kontrast maddelerin intravasküler uygulanması,
metformin birikimi ve laktik asidoz riskinde artış ile sonuçlanan böbrek yetmezliğine neden
olabilmektedir. Metformin kullanımı intravasküler olarak uygulanan iyotlu kontrast maddelerin
uygulanmasından 48 saat önce veya uygulama sırasında kesilmeli ve ancak 48 saat sonra
böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip, normal bulunmasını takiben yeniden
başlanmalıdır.)
Prediyabet
Randomize bir çalışmaya göre, yüksek riskli hasta grubunda, metformin tip 2 diyabet
gelişimini % 30 oranında azaltmıştır. Ancak aynı çalışmada, diyet ve egzersizle yapılan
müdahalelerin metformine oranla diyabetten korunmada 2 kat daha etkili olduğu
bulunmuştur. 18
Sonuç
Tip 2 diyabette hipergliseminin yönetiminde, metformin ilk sıra tercih edilecek ilaçtır. Diyabetli
obez hastalarda mortalite oranını düşürür. Gastrointestinal karşıt etki riski ise çok yaygındır.
Diyabetli hastalarda, metformin kullanan hastalardaki laktik asidoz riskinin, kullanmayan
kişilerden yüksek olmadığı görülmektedir. Ancak, intravasküler iyotlu kontrast maddelerin
metforminle beraber kullanılması laktik asidoz riskini çok arttırmaktadır.
Eğer doz azaltılırsa ve hasta akut hastalığı esnasında ilaç alımını keserse, ürün bilgisinde yer
alan bazı kontrendikasyonlara karşın, hastalarda metformin kullanılabilir. Metforminin,
hamilelikte ve emziren annelerde kullanımına ilişkin uyarılar ise yeniden gözden geçirilmelidir.
10
Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni
Cilt 2; Sayı 11; Kasım 2015
Kaynaklar
1.
Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich JE. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med 1995;333:550-4.
2.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications
in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-65.
3.
Roumie CL, Hung AM, Greevy RA, Grijalva CG, Liu X, Murff HJ, et al. Comparative effectiveness of sulphonylurea and
metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2012;157:601-10.
4.
Seidowsky A, Nseir S, Houdret N, Fourrier F. Metformin-associated lactic acidosis: a prognostic and therapeutic study. Crit
Care Med 2009;37:2191-6.
5.
Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, Majumdar SR, Tsuyuki RT, Varney J, et al. Benefits and harms of antidiabetic
agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ 2007;335:497.
6.
Hague WM. Metformin in pregnancy and lactation. Aust Prescr 2007;30:68-9.
7.
Gilbert C, Valois M, Koren G. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fertil Steril
2006;86:658-63.
8.
Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of
gestational diabetes. N Engl J Med 2008;358:2003-15.
9.
Gardiner SJ, Kirkpatrick CM, Begg EJ, Zhang M, Moore MP, Saville DJ. Transfer of metformin into human milk. Clin
Pharmacol Ther 2003;73:71-7.
10. Blonde L, Dailey GE, Jabbour SA, Reasner CA, Mills DJ. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin
compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin
2004;20:565-72.
11. de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffele MG, van der Kolk J, Bets D, et al. Long term treatment with metformin in patients
with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;340:c2181.
12. Shenfield G. Metformin: myths, misunderstandings and lessons from history. Aust Prescr 2013;36:38-9.
13. Marchetti P, Benzi L, Cechetti P, Giannarelli R, Boni C, Ciociaro D, et al. Plasma biguanide levels are correlated with
metabolic effects in diabetic patients. Clin Pharmacol Ther 1987;41:450-4.
14. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and non-fatal lactic acidosis with metformin use in type 2
diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD002967.
15. Thomson KR, Varma DK. Safe use of radiographic contrast media. Aust Prescr 2010;33:19-22.
16. Goergen SK, Rumbold G, Compton G, Harris C. Systematic review of current guidelines, and their evidence base, on risk of
lactic acidosis after administration of contrast medium for patients receiving metformin. Radiology 2010;254:261-9.
17. Royal Australian and New Zealand College of Radiologists. RANZCR guidelines for iodinated contrast administration. 2009.
www.ranzcr.edu.au/quality-a-safety/resources/guidelines [cited 2014 Jan 7]
18. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al; Diabetes Prevention Program
Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med
2002;346:393-403.
11