DİABETES MELLİTUS TEDAVİSİNDE ORAL AJANLAR Doç.Dr

Hangi Hastaya hangi oral
antidiyabetik?
Prof . Dr. Sevim Güllü
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları B.D.
Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan ajanlar

Oral ajanlar









Sulfonilüreler (glipizide, gliclazide, glimepiride, vs.)
SU olmayan salgılatıcılar (meglitinidler-repaglinide, nateglinide)
Biguanid (metformin)
Thiazolidinedion (pioglitazone)
Alfa-glukozidaz inhibitörleri (acarbose)
DPP-4 inhibitörleri (Sitagliptin, vildagliptin,saxagliptin)
Oral kombine preparatlar
İnsülinler
GLP-1 analogları (Exenatide)
Oral diyabetik ajanların primer etki yerleri
Kas
Glitazonlar
DPP-4
inhibitörleri
DPP-4
Adipoz
doku
Biguanidler
Karaci
ğer
Pankreas
Mide
Insulin
Glukoz
GLP-1
Barsak
GLP-1
analogları
Sulfonilüre ve
glinidler
α-glukozidaz
inhibitörleri
Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.
Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–329.
Pratley RE & Salsali A. Curr Med Res Opin 2007; 23:919–931.
Todd JF & Bloom SR. Diabet Med 2007; 24:223–232.
METFORMİN
•
•
•
•
“İnsülin duyarlılaştırıcı” ajan
Esas etki hepatik glukoz yapımını azaltmak
• Glukoneogenezi baskılayarak hepatik glukoz
çıkışını azaltır
• Periferal etkisi de var
İştah ve glukoz emilimini azaltır
Hipoglisemi yapmaz ve kilo aldırmaz, hatta kilo
kaybına ( 1-2 kg) neden olabilir
METFORMİN
•
•
•
•
•
•
•
Optimal doz 2 gram
2,5 gram üzerinde dozlar önerilmez
HbA1c düşüşü % 1-2
Etki hem zayıf hem de obez hastalarda görülür
Tek ya da kombine kullanım
• Tüm hipoglisemik ajanlarla kombine edilebilir
Etki 1. haftadan sonra ortaya çıkar
Ciddi hiperglisemik hastalarda kombine tedavi ile başlanmalı
METFORMİN
Yan etkiler:
• GİS sorunları
• Bulantı, kusma, karın ağrısı, yumuşak gayta-diare
• B12 eksikliği
• Laktik asidoz
•
•
•
GİS yan etkileri ve B12 eksikliği hafiftir ve
geçicidir
İlacı kesmeyi gerektirmez
GİS yan etkiden korumak için
•Tok
kullanım önerilir (aslında aç da alınabilir)
•Küçük dozla başla yavaş artır-acele etme...
Metformin Kontrendikasyonları
• Kronik böbrek yetersizliği (GFR < 30 ml/dk )
• İleri yaş (>80)
• Diyabete bağlı ağır komplikasyon
• KC yetersizliği, alkolizm
• Gebelik ?, laktasyon
• Akut ciddi kardiyovasküler / respiratuar yetersizlik
• GIS’de yan etkiler (şiddetli kusma-diare)
• Cerrahi-radyokontrast madde ile incelemelerde dikkat!!!
METFORMİN





Serum kreatinin düzeyi erkekte ≥1.5 mg/dL ve kadında
≥1.4 mg/dL ise metformin kullanılmamalı
Ancak kreatinin kas kütlesinden etkilenir
Kas kütlesi düşük ya da yüksek ise serum kreatinin seviyesi
renal fonksiyonları yansıtmayabilir
Bu nedenle eGFR hesaplanması daha doğru olacaktır
eGFR ≤30 ml/dak ise metformin kontrendikedir
Diabetes Care 2007;30:1562–6. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1994;8:629–60.
METFORMİN


GIS yan etkileri nedeniyle iştahı azalmış,
kötü kalorik alımı olan özellikle yaşlı
hastalarda dikkatli kullanılmalıdır
Radyokontrast kullanılacaksa ya da GAA
cerrahi uygulanacaksa metformine ara
verilmelidir
N Engl J Med 1995;333:541–9Am J Med 1997;102:99–110. N Engl J Med 1996;334:574–9
Metformin:
Etkinlik: Yüksek
Hipoglisemi: Düşük risk
Kilo: Nötral/kayıp
Major yan etki: GI/laktik asidoz
Maliyet: Düşük
Mutlak kontrendikasyon yoksa tüm
diyabetiklerde kullanılabilir
SULFONİLÜRELER




Primer etkileri beta hücrelerinden insülin salgısını
uyarmaktır
Beta hücre plazma membranında SUR’a bağlanırlar
Tüm sülfonilüreler aynı reseptör bölgesine bağlanır
Etkilerindeki fark bağlanma affiniteleri ile ilişkilidir.
SULFONİLÜRELER
1. KUŞAK




Klorpropamid
Tolbutamid
Tolazamid
Asetohekzamid
2. KUŞAK
 Glibenklamid
 Glubornurid
 Glipizid
 Glimepirid
 Gliklazid
 Gliquidon
SULFONİLÜRELER





Diyetin yetersiz kaldığı durumlarda glisemik
kontrolü sağlamak için etkili bir tedavi ajan
grubudur
Monoterapi ya da kombinasyon
Tüm oral antidiyabetiklerle kombine edilebilirler
HbA1c düşürücü etkileri % 1-2
Başlangıçta aç verilmeliler-aylar sonra yemekle de
alınabilirler
Sulfonilürelere Cevap Verecek Hastalar

30 yaştan sonra başlamış DM
Rezidüel beta hücre fonksiyonu olanlar
GAD ve adacık hücre antikoru negatif
DM süresi 5 yılın altında olan

APG < 300 mg/dl



SULFONİLÜRELER


SU ler genellikle KC de metabolize olurlar ve
idrarla atılırlar.
KC ve renal fonksiyonda azalma SU etkisini
değiştirebilir
Yan etkileri:
– Hipoglisemi
– Kilo alımı
SULFONİLÜRELER





Renal ve hepatik fonksiyonlarda azalma
Yaşlı bireyler
Beslenme sorunu olan ya da alkol kullananlarda
hipoglisemi riski artar
Hipoglisemiyi tedavi için ya da hipoglisemi korkusuyla
fazla gıda tüketmeye bağlı kilo alımı (1-3 kg) görülebilir
Bu da glisemik kontrolü zorlaştıran bir faktördür
SULFONİLÜRELER
SU Bağımlı Hipogliseminin Önlenmesi

Yüksek riskli hastaları belirle:
–




Renal-KC hastalık mevcudiyeti
Düşük dozla başla,7-10 günde bir dozu artır
Özellikle yaşlı hastalarda potent ve uzun etkili SU
kullanma (glibenclamide)
Yavaş salınımlı formüllerde hipoglisemi daha az
İlaç etkileşimlerine dikkat et
SULFONİLÜRELER

Hipoglisemi riski:
Glibenklamid>glimepirid>gliklazid
SÜLFONİLÜRELER
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
2. jenerasyonda ilaç-ilaç etkileşimi azdır
 SU metabolizmasını arttıran ilaçlar:
– Barbitürat, rifampin

SU lerin albümine bağlanmasını azaltan:
– Aspirin, fibratlar, trimetoprim,coumadin

Renal atılım inhibitörleri:
– Probenecid, allopurinol

SU metabolizmasının kompetetif inhibitörleri:
– H2 blokerler, alkol
Sınıf
İlaç
Evre 3,4 KBH veya
transplantasyonda doz
önerisi
Diyaliz hastası
Birinci kuşak
Sulfonilüreler
Acetohexamid
Verme
Verme
Chlorpropamide
GFR 50-70 ml/dak ise
dozu % 50 azalt, GFR <
50 ml/dak ise verme
Verme
Tolazamide
Verme
Verme
Tolbutamide
Verme
Verme
Glipizide
Tercih edilen SU
Doz ayarı gereksiz
Tercih edilen SU
Doz ayarı gereksiz
Gliclazide
Tercih edilen SU
Doz ayarı gereksiz
Tercih edilen SU
Doz ayarı gereksiz
Glyburide
Verme
Verme
Glimepiride
Düşük doz başla, 1mg
gün
Verme
İkinci kuşak
Sulfonilüreler
SÜLFONİLÜRELER
Kontrendikasyonları







Tip 1 DM
Pankreatik DM
SU allerjisi
Gebelik, laktasyon
Major cerrahi veya genel anestezi
Ciddi enfeksiyon, stres, travma
Ciddi hipoglisemiye eğilim: İleri yaş, ileri KC veya
böbrek yetmezliği
Sulfonilüreler;
Etkinlik: Yüksek
Hipoglisemi: Orta risk
Kilo: Artış
Major yan etki: Hipoglisemi
Maliyet: Düşük
Mutlak kontrendikasyon yoksa
kullanılabilirler. Etkinlikleri DM ilerledikçe
azalır. Hızlı glisemik kontrol isteniyorsa
düşünülebilir. Uzun süredir bilinen ajanlar..
GLİNİDLER
o
o
o
o
o
o
o
o
Repaglinide –Nateglinide
İnsülin salgılatıcıları
Glukoz duyarlı salınım
Daha hızlı etki gösterirler, etkileri çabuk geçer ( 3-4 saat)
Yemekten hemen önce alınırlar
HbA1c etkileri % 0.5-1
Tek ajan veya kombinasyon
Tüm hipoglisemiklerle kombine edilebilirler.
GLİNİDLER
Repaglinide –Nateglinide
Yeni tanı almış, tedavi edilmemiş hastalar
Postprandiyal hipergliseminin ön planda olduğu hastalar
Hipoglisemi riski yüksek olan yaşlı hastalar
Hafif – orta böbrek yetmezliği ve hafif KC yetmezliği
olanlar
• Düşük doz SU ile hipoglisemi gelişen hastalar
•
•
•
•
• SU cevabı olmayan hastalarda glinide geçilmez!!
GLİNİDLER
Repaglinide –Nateglinide
Yan etkiler:
– Hipoglisemi
– Kilo alımı

Bu yan etkiler klasik SU’lere göre daha az
Sorun:
– Uzun dönem sonuç çalışmaları yok
– Muhtemelen SU benzeri
GLİNİDLER
Repaglinide –Nateglinide


Hipoglisemi riskleri SU’lerden daha az??
Yaşlı hastada alternatif ilaç sınıfı
– KBH, metformin ya da SU kullanılamayanlarda

Nateglinide KC’de metabolize edilir ve böbreklerden
değişmeden atılır
– Renal yetmezlikte dikkat; 60 mg x 3

Repaglinid % 90 KC, % 10 böbrekte metabolize edilir
– GFR < 40 ml/dak ise 0.5 mg x 3 başla


Çoklu ilaç dozlaması hasta uyumunu azaltabilir
Repaglinid SU etkisine aditif olabilir
GLİNİDLER



Yaşlı hastalar
Postprandiyal hiperglisemisi ön planda olan
hastalar
Düşük doz SUler ile hipoglisemi gelişen
hastalar
Glitazonlar; Pioglitazon
• Peroksizom proliferatör aktive reseptör-gamma
(PPAR-γ) üzerinden etki gösterir
• Primer olarak periferal insülin direncini azaltmada
etkili, KC’de de etkisi var
• Hipoglisemi ve laktik asidoz yapmaz
• Lipid profili etkisi olumlu
• KV koruyucu özellik
Circulation 2003;108:2941–8. N Engl J Med 2004;351:1106–18. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3349–54.
PİOGLİTAZON
• Etkisi 2-4 haftada belirginleşir
• Yemekten bağımsız alınır ( aç, yemekle, tok
alınabilirler)
• Tüm oral ajanlarla kombine edilebilir
Pioglitazon





Kilo aldırıcı özellikte (4-5 kg, doz-zaman ilişkili)
Yağ dokusunda artış (subkütan dağılım)
Sıvı retansiyonu-ödem
Klas 3-4 kalp yetmezliğinde kontrendike
Kemik kaybı
– Özellikle yaşlı kadınlarda kırık riski artışı

Aktif karaciğer hastalığında kontrendike
– Hepatosteatozda etkili…
Circulation 2003;108:2941–8. N Engl J Med 2004;351:1106–18. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3349–54.
Pioglitazon

Avantaj;
– Hipoglisemi ve laktik asidoz yapmaz
– KV koruyucu etki mevcut

Dezavantaj;
–
–
–
–
–
Ödem, kilo alımı
KKY riski artışı
Osteoporoz- kırık riski artışı
Makula ödem riski
Mesane Ca riski
Pioglitazon

Ciddi insülin direnci olan hastalar:
– Bel çevresi artmış
– Düşük HDL-kolesterol seviyeli
– Yağlı karaciğer

Yüksek KVH riski olan veya KVH hikayesi
olan hastalar
ALFA GLUKOZİDAZ İNHİBİTÖRLERİ:
Akarboz
•
•
•
•
•
Karbohidratların ince barsakta sindirimini
azaltır, glukoz emilimini geciktirir
GLP-1 ve GIP salınımını artırır
HbA1c düşürücü etki % 0,6-1,3
Kilo aldırmaz- nötral etki
Yemeğin ilk lokması ile alınmalı
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;281:G752–63; Diabetes Care 2000;23:1162–7. Diabetes Rev 1998;6:132–45.
AKARBOZ

Postprandial hiperglisemiyi azaltmada daha etkili

Nişastadan zengin beslenenlerde daha etkili

İnsülin dahil tüm oral ajanlarla kombine
edilebilirler
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;281:G752–63; Diabetes Care 2000;23:1162–7. Diabetes Rev 1998;6:132–45.
AKARBOZ


•
•
Tek başına hipoglisemiye neden olmaması avantajlı
olabilir
Ancak yüksek oranda GIS yan etkileri kullanımı
sınırlar
– Kabızlık olanlarda işe yarayabilir..
Bu yan etkiyi engellemek için “düşük başla, yavaş artır”
prensibi uygulanmalı
Uzun süreli, devamlı kullanımda bu semptomlar düzelir
veya kaybolur (tolerans)
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2001;281:G752–63; Diabetes Care 2000;23:1162–7. Diabetes Rev 1998;6:132–45.
AKARBOZ
Kontrendikasyonları
• İnflamatuar barsak hastalıkları
• Barsak obstrüksiyonu hikayesi veya riski
• Otonom nöropati (gastroparezi artar)
• Ciddi böbrek yetersizliği
AKARBOZ
• Postparandiyal hiperglisemisi ön planda olan
hastalar
• Hafif hiperglisemisi olup metformin kullanılamayan
hastalar
DPP-IV İnhibitörleri
 Sitagliptin
 Vildagliptin
 Saxagliptin
DPP-IV İnhibitörleri

GLP-1’i inaktif hale getiren DPP-4 enzimini inhibe
ederler
– GLP-1 yükselir
– İnsülin artar, glukagon baskılanır





Aç veya tok alınabilirler
Tüm OAD’ler ve insülinlerle kombine edilebilirler
HbA1c düşürücü etkileri: % 0,5-1,3
Hipoglisemi riskleri düşük
Kilo aldırmazlar
DPP-IV İnhibitörleri
Yan etkiler çok az:
– Bulantı, kusma, diare, karın ağrısı
– Nazofarenjit, üriner enfeksiyonu
– Hipersensitivite reaksiyonu

Tartışmalı konu: Pankreatit, pankreas Ca
DPP-IV İnhibitörleri



Yan etkilerinin azlığı, hipoglisemik riskin
düşüklüğü ve kilo nötral olmaları tüm Tip 2
diyabetikler için bir avantaj
Renal fonksiyon kaybı olan hastalar
Yaşlılar
Renal yetmezlikte DPP-4 inhibitörleri
GFR
30-50
İlaç
Eliminasyon
DPP4
İNHİBİTÖR
LERİ
Hepatik/renal % 50 doz
redüksiyonu
Vildagliptin 50
mg
Saxagliptin 2,5
mg
GFR
15-29
% 50 doz
redüksiyonu
% 50 doz
redüksiyonu*
Vildagliptin 50 Vildagliptin 50
mg
mg
Saxagliptin
Saxagliptin
2,5 mg
2,5 mg
% 75 doz
redüksiyonu
Sitagliptin 50 mg Sitagliptin 25
mg
* Deneyim
yetersiz
GFR
<15
% 75 doz
redüksiyonu
Sitagliptin 25
mg
43
Abe M et al 2011, Sharif A 2011, KDOQJ 2007
Yaşlıda OAD seçimi

Hiçbirinde mutlak kontrendikasyon yok

> 80 yaşta metformin rölatif kontrendike
– Böbrek fonksiyonu nedeniyle

Hipoglisemi riski nedeniyle potent SU
kullanmamak gerekli
Yaşlı Bireylerde Glisemik Kontrol
Komplikasyon
Yaş
> 65
Diyabet
Süresi
Makrovasküler
Mikrovasküler
Daha az yoğun
(∼ % 7)
Kısa
Yok
Ve
Uzun
Yok
Ve
Yok veya erken
Yoğun değil
(% 7-8)
Herhangi
Tanımlanmış
Ve/
veya
İleri
Orta derece
(%8)
Herhangi
Ve/
veya
Herhangi
Orta derece
(%8)
>75
Herhangi
veya
Herhangi
bir yaşta
düşkün
Yok veya erken
HbA1c Hedefi
Böbrek yetmezliği


Metformin: GFR < 30 ml/dk
Sulfonilüreler: Hipoglisemi riskini artırır
– Glimepride 1 mg, gliklazid MR doz azaltımı gereksiz



TZDler: Sıvı retansiyonu yapar
Akarboz: Kreatinin > 3mg/dl kontrendike
İnkretin bazlı tedavi: Klinik önemli renal
yetmezlikte doz azaltılmalı
48
Diabetes Care, 2012
49
50
Antihiperglisemik ajan seçerken dikkat
edilmesi gereken



Kilo alımını engelle,
Hipoglisemiyi engelle
Maliyeti en azda tut
Glisemik Hedef
Ko-morbidite yok
Hipoglisemi riski yüksek
ve/veya bir ko-morbidite
HbA1c < % 7
APG: 90-126 mg/dl
HbA1c < % 8
APG: 110-146 mg/dl
Ciddi ko-morbiditeler;
%8