T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFĠ KIRDAR KARTAL EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ RADYASYON ONKOLOJĠSĠ KLĠNĠĞĠ KLĠNĠK ġEFĠ: UZM. DR. ALPASLAN MAYADAĞLI Lokal Ġleri Küçük Hücreli DıĢı Akciğer Kanserli Hastalarda Kemoradyoterapi Öncesi Ġndüksiyon Kemoterapisi (Uzmanlık Tezi) Dr. Cem PARLAK Ġstanbul, 2007 1 ……….Birlikte çalıĢma onuruna eriĢtiğim, engin bilgi birikimi, derin hoĢgörü anlayıĢı ve tecrübesi ile uzmanlık eğitimimi yönlendiren; insanlık değerleri ile örnek aldığım; her zaman yakın ilgi ve desteğini hissettiğim değerli hocam ve klinik Ģefim Sayın Dr. Alpaslan MAYADAĞLI’ ya Tezimi hazırladığım sırada her türlü yardım ve desteğini gördüğüm baĢta, Dr. H.Alper ÖZKAN ve Dr. Mihriban KOÇAK olmak üzere; Akciğer polikliniğine emek vermiĢ tüm Uzman ve asistan doktorlara Desteğini, yardımlarını ve fikirlerini unutmayacağım ve birlikte çalıĢmıĢ olmaktan gurur duyacağım sevgili ağabeyim Dr. Altay MARTI’ ya Akademik yapısını ve kiĢiliğini örnek aldığım Sayın Doç. Dr. Mahmut GÜMÜġ’ e Asistanlık hayatım boyunca bana, tecrübelerinden faydalanma fırsatı veren ġef yardımcımız Sevgili Dr. Cengiz GEMĠCĠ, Dr. Makbule EREN, Dr. Saliha BĠLGE PEKSU, Dr. AyĢe Sevgi ÖZDEN, Dr. Zerrin ÖZGEN, Dr. Hazan BAYRAKTAR, Dr. Naciye ÖZġEKER, Dr. Atınç AKSU’ ya Birlikte çalıĢmaktan zevk aldığım ve her türlü mutluluk ve zorluğu birlikte yaĢadığımız eski ve yeni tüm asistan arkadaĢlarım, hemĢire, fizikçi, teknisyen ve yardımcı sağlık personeli arkadaĢlara Ve Bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan ve maddi manevi desteklerini benden esirgemeyen rahmetli BABAM, canım annem, ablalarıma ve hayatıma girdiği andan itibaren beni hep pozitif yönde etkileyen, yakın ilgi ve desteğini esirgemeyen sevgili eĢim Sultan’a TeĢekkürlerimi sunuyorum………. 2 ĠÇĠNDEKĠLER ı. II. III. İçindekiler Kısaltmalar Tablo, şekil ve grafikler Sayfa No 1. Özet................................................................................................1 2. Giriş................................................................................................3 3. Genel Bilgiler..................................................................................5 4. Lokal İleri İnoperabl KHDAK’ de Tedavi........................................27 5. Akciğer Kanseri Tedavisinde Dosetaksel......................................32 6. Kemoradyoterapinin Radyobiyolojik Temeli..................................36 7. Materyal ve Metod.........................................................................42 8. Bulgular.........................................................................................45 9. Tartışma........................................................................................53 10. Sonuç............................................................................................57 11. Kaynaklar......................................................................................58 3 KISALTMALAR ABD KHDAK CALGB RTOG EORTC ECOG TNM NNK NNN KOAH BT PET WHO IASLC ADH AJCC IUAC RT KT BUN LDH KPS NCAM VEGFR VATS Gy LAP MRG GTV CTV PTV IMRT US NCI CTC AUC CDDP VNB VCPC VP16 MACC MACP MIC Amerika Birleşik Devletleri Küçük hücreli dışı akciğer kanseri Cancer and Leukemia Group B Radiation Therapy Oncology Group European Organisation for Research and Treatment of Cancer Eastern Cooperative Oncology Group Tümör, Nod, Metastaz Nikotin-türevi nitrozamino keton N’-nitrozonornikotin Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Bilgisayarlı tomografi Pozitron emisyon tomografisi World Health Organization International Association for The Study Of Lung Cancer Anti-diüretik hormon American Joint Committee on Cancer International Union Against Cancer Radyoterapi Kemoterapi Kan üre nitrojeni Laktat dehidrogenaz Karnofski Performans Skoru Doğal hücre adezyon molekülü Vasküler endotelyal büyüme faktör reseptörü Video yardımcılı torasik cerrahi Gray Lenfadenopati Manyetik rezonans görüntüleme Görünen tümör volümü Klinik hedef volüm Planlanan hedef volüm Yoğunluk modülasyonlu radyoterapi Ultrason National Cancer Institute Genel toksisite kriterleri Eğri altındaki alan Sisplatin Vinorelbin Vindezin, sisklofosfamid, sisplatin, lomustin Etoposit Metotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, lomustin Metotreksat, doksorubisin, siklofosfamid, prokarbazin Mitomisin C, ifosfamid, sisplatin 4 TABLO, ġEKĠL ve GRAFĠKLER Tablo1. Akciğer kanserinde sigara dışındaki risk faktörleri. Tablo 2. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması. Tablo 3. Akciğer kanserinde TNM evreleme sistemi. Tablo 4. TNM evre gruplaması: TNM alt grupları. Tablo 5. KHDAK’ de prognostik faktörler. Tablo 6. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla yalnız RT ile yapılmış randomize çalışmalar. Tablo 7. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla eşzamanlı kemoradyoterapi ile yapılmış randomize çalışmalar. Tablo 8. Dosetaksel, sisplatin ve radyoterapi kullanılan güncel multimodalite faz I/II çalışmalar. Tablo 9. Hasta özellikleri. Tablo 10. İndüksiyon kemoterapisine yanıt. Tablo 11. Kemoradyoterapiye yanıt. Tablo 12. Lokal progresyon, metastaz yerleri ve lokal kontrol oranları. Tablo 13. Genel ve progresyonsuz sağkalım oranları. Tablo 14. Gruplara göre toksisiteler. Tablo 15. Genel sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları. Tablo 16. Progresyonsuz sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları. ġekil 1. A. Akciğer kanserinin evrelemesinde kullanılan lenf nodu istasyonları. B. Akciğerin primer lenfatik drenajı. ġekil 2. A. Sağ üst lob tümörünü gösteren PA akciğer grafisi. B. Orta hat yapılara invazyonu gösteren BT kesiti. ġekil 3. A. Orta hat hastalığı gösteren PA akciğer grafisi. B. Mediasten tutulumunu gösteren BT kesiti. ġekil 5. KHDAK için anatomik evre gruplaması ġekil 6. KHDAK radyoterapisinde primer tümörün anatomik yerleşimine göre kullanılan saha örnekleri. ġekil 7. Açılı saha simülasyon filmleri. ġekil 8. KHDAK tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama örnekleri. Grafik 1. Kaplan Meier genel sağkalım eğrisi. Grafik 2. Kaplan Meier progresyonsuz sağkalım eğrisi. 5 1. ÖZET Amaç Bu çalışmada, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında dosetakselsisplatinli kemoradyoterapiye dosetaksel-sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin eklenmesinin tedavi sonuçları ve yan etki profili üzerine etkisi araştırılmıştır. Materyal ve Metod Çalışmaya, Şubat 2003 ve Şubat 2006 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği' ne lokal ileri inoperabl KHDAK tanısıyla başvuran 100 hasta dahil edilmiştir. Hastalar, ya yalnızca kemoradyoterapi (Grup 1, n:49, 6600 cGy radyoterapi ile birlikte dosetaksel 30 mg/m2/hafta ve sispaltin 20 mg/m2/hafta) (Dosetaksel 75 mg/m2/21 gün ve ya da 3 kür indüksiyon kemoterapi sisplatin 75 mg/m2/21 gün) sonrası kemoradyoterapi (Grup 2, n:51) almak üzere iki gruba randomize edilmişlerdir. Bulgular Çalışmada medyan yaş 60 (37-80) idi ve hastaların %55’i 60 yaş ve üzerindeydi. Olguların 97' si (%97) erkek 3’ü kadındı (%3). TNM evrelemesine göre dağılım; evre lIlA 14 olgu (%14) ve evre IIlB 86 olgu (%86) şeklinde olmuştur. Skuamöz hücreli karsinom %69’luk oranla (n:69) en sık histopatolojik alt tip idi. Performans durumu 92 hastada (%92) ECOG 0-1 iken, 8 hastada (%8) ECOG 2 idi. Hastaların %95’inin özgeçmişinde sigara kullanımı vardı. Her iki grupta, performans durumları, patolojik dağılım ve başlangıç semptomları yönünden benzer özellikler sergilemekteydiler. Grup 2' ye verilen indüksiyon kemoterapi sonrası hastaların %88.2’sinde hastalık kontrolü sağlanırken, yalnızca 6 hastada progresyon gözlenmiştir. Kemoradyoterapi sonrası Grup 1 hastaların %71.4’ ünde objektif yanıt ve %26.5’ inde stabil hastalık saptanırken; bu oranlar Grup 2’e dahil edilen hastalar için sırasıyla %72.5 ve %19.6 olarak gözlenmiştir. Medyan 16.6 (1.5-48.4 ay) takip sonrasında medyan sağkalım, Grup 1’ de 18.2 ay (%95 Ci: 10.9-25.5) iken, Grup 2’ de 21.9 aydır (%95 Ci: 11.8-32). Yapılan 6 analizlerde 1- ve 2-yıllık genel ve progresyonsuz sağkalım oranları gruplar arasında benzerlik gösterirken; 3. yılda her iki oran, indüksiyon kemoterapisi almış grup lehine daha yüksek çıkmıştır. Ancak bu üstünlük istatistiki olarak anlamlı değildir. Hematolojik ve non-hematolojik yan etkiler genel anlamda tolere edilebilir düzeydeydi. Lökopeni, Grup1’ de 13 Grup 2’ de ise 21 hastada gözlenirken; bu yalnızca 6 hastada (Grup 1 n:2, Grup 2 n:4) ileri düzeyde olmuştur ve hiçbir hastada febril nötropeni gelişmemiştir. Radyolojik veya semptomatik radyasyon pnömonisi ve grad 2-3 özofajit, gruplara göre sırasıyla %75.5'e %66.6, 10.2’ye %21.6 ve %20.4’ e %16.6 şeklinde sıralanmıştır. Çalışmada tek veya çok değişkenli analizlerde prognostik değere sahip hiçbir etken saptanmamıştır. Sonuç Bu çalışmada, dosetaksel ve sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin, dosetaksel ve sisplatinle yapılan eşzamanlı kemoradyoterapiye eklenmesinin lokal ileri inoperabl KHDAK tanılı hastalarda tedavi sonuçlarına olumlu bir getirisi gösterilememiştir. 7 2. GĠRĠġ Akciğer kanseri, günümüzde kanser mortalitesinin ABD' de ve tüm dünyadaki en yaygın nedenidir (1-3). Amerikan Kanser Derneği, Birleşik Devletler' de 2006 yılında 564,830 insanın kanserden öleceğini ve bunun 162,460' ının akciğer kanserinden kaynaklanacağını tahmin etmektedir (4). Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %80’ i küçük hücreli-dışı histoloji oluşturmaktadır (5) ve küçük hücreli-dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastaların %25– 40’ ı tanı anında evre III lokal ileri hastalığa sahiptir (6) . Çoğu evre III KHDAK hastası cerrahi rezeksiyona aday değildir ve genellikle kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonuyla tedavi edilirler (7). Yetmişli yıllarda yapılan klinik çalışmalar radyoterapinin etkinliğini ortaya koymuştur ve radyoterapi lokal ileri KHDAK hastalarının tedavisinde uzun yıllar tercih edilen yöntem olmuştur. Optimal radyoterapi dozu 6 hafta süresince uygulanan günlük 2 Gy fraksiyonlarla toplam 60 Gy olarak belirlenmiştir (8) . Ancak bu tedavi 6-10 aylık bir medyan sağkalım ve yalnızca %5-7' lik bir 5-yıllık sağkalım sağlayabilmiştir (9) . Radyoterapiye rağmen yüksek lokal ve uzak relapsların gözleniyor olması kemoterapinin radyoterapi ile birlikte kullanımı fikrini doğurmuştur. Bu anlamda, pek çok randomize klinik çalışma ve meta-analiz, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarinda kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun tek başına radyoterapiye olan üstünlüğünü göstermiş; iyi prognostik faktörlere sahip bu hastalarda kemoradyoterapiyi standart tedavi olarak önermiştir (10-14) . En sık araştırılan tedavi yaklaşımı indüksiyon kemoterapisi sonrasında radyoterapidir (10) . İndüksiyon kemoterapisini takiben radyoterapinin yalnız radyoterapiye üstünlüğü, “Cancer and Leukemia Group B 8433 (CALGB)” ve “Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)/ Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 88-08” çalışmalarında ortaya konulmuştur (9, 14, 15) . Diğer yandan, “European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)”, radyoterapi ile eşzamanlı olarak uygulanan düşük doz sisplatinin yalnız radyoterapiye kıyasla lokal kontrol ve genel sağkalımı iyileştirdiğini göstermiştir (12). Kemoradyoterapi lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilse de, radyoterapi ve kemoterapinin uygulama sırası büyük bir belirsizlik konusudur (10) . Ardışık yaklaşımın faydalı etkisi büyük ölçüde 8 sistemik metastazların eradikasyonuna bağlı iken, eşzamanlı kemoradyoterapi ile tedavi olan hastalarda sonuçlanmaktadır (10) . lokal kontrolün Dolayısıyla, iyileştirilmesi indüksiyon daha iyi sağkalımla kemoterapisinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine edilmesi teorik olarak çekicidir; çünkü, gizli uzak metastazlar eradike edilirken aynı zamanda primer lezyonunda etkili bir şekilde kontrol altına alınabilmesi bu şekilde mümkündür (10, 16) . Dosetaksel bir taksan olarak tübüline bağlanıp mikrotübül oluşumunu durdurarak mitozu engellemektedir. Tubüline olan afinitesi diğer bir taksan olan paklitakselden yaklaşık 2 kat daha fazladır. Dosetakselin ileri evre KHDAK tedavisinde hem tek ajan (17,18) hem de sisplatinle (19-24) veya gemsitabinle (25-28) ikili kombinasyonda etkili bir ajan olduğu pekçok klinik çalışmada gösterilmiştir. Dosetakselin radyoduyarlaştırıcı etkiside preklinik bir çalışmada akciğer kanseri hücre serileri üzerinde gösterilmiştir (29) . Dosetaksel daha sonra pekçok klinik çalışmada lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarin tedaviside tek başına (30-33) veya platinum bileşikleriyle birlikte radyoterapi ile eşzamanlı olarak kullanılmıştır (34-41). Bu çalışmada, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında dosetakselsisplatinli kemoradyoterapiye dosetaksel-sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin eklenmesinin sağkalım ve yan etki profili üzerine etkisi araştırılmıştır. 9 3. GENEL BĠLGĠLER ANATOMĠ Alt solunum sistemi trakea ve akciğerlerden oluşmaktadır. Trakea torasik kavitedeki ana hava yoludur. Duvarı, kıkırdak halkalar, düz kas ve bağ dokusundan ibarettir ve trakeanın iç yüzeyi epitel hücreleriyle örtülüdür. Trakea, larenksin alt ucundan başlayıp bifürkasyon yaptığı 5. torasik vertebra seviyesinde sonlanmaktadır (42) . Bu bifürkasyon karina olarak adlandırılır. Karina hem anatomik hem de radyografik olarak torasik 4 ve 5. vertebra seviyesine denk gelmektedir. Trakea, bifürkasyonda sağ ve sol ana bronşlara bölünmektedir. Bu bronşlar daha sonra ağaç yapısına benzeyen bir dallanma sürecine başlamaktadırlar. Ana bronşlar sekonder bronş olarak bilinen lobar bronş dallarını oluştururlar ve lobar bronşlar daha küçük olan segmenter bronşlara bölünmeye devam ederler. Segmenter bronşlar ise mikroskobik yapılar olan bronşiollere bölünürler ve bronşiollerde alveolar duktusları oluştururlar. Bu düzeyde pek çok kapiller damar alveolar duktusları beslemektedirler. Gazlar alveolar-kapiller membrandan difüzyon yapmaktadırlar. Oksijen ve karbondioksit değişimi bu mikroskobik seviyede gerçekleşir (42). Sağ akciğer oblik (majör) ve horizontal (minör) fissürlerle ayrılmış üst, orta ve alt loblardan oluşur. Sol akciğer tek fissürle ayrılmış iki lobdan oluşur. Sol üst lobun lingular bölümü sağ taraftaki orta loba uymaktadır. Akciğerlerin hilusu, kan damarları, lenfatik damarlar ve sinirlerin akciğere girdiği ve çıktığı yerdir. Mediasten ise iki akciğer arasındaki boşluktur ve içerisinde kalp, timus, özofagus, ana damarlar ve lenfatikler bulunmaktadır (42) . Lenfatik sistem, akciğer kanserinde en önemli bölgesel yayılım yollarından biri olduğundan önemlidir. Akciğerin lenfatikleri pek çok şekilde sınıflandırılır. TNM sistemine göre; anatomik olarak, mediastinal ve intrapulmoner olarak gruplandırılırlar. Mediastinal nodlar süperior ve inferior mediastinum olmak üzere ikiye ayrılır ve sayı ve yerleşime göre ayrıca sınıflandırılır. Süperior mediastinal nodlar; üst mediastinal, üst paratrakeal, pretrakeal ve alt paratrakeal (azigos nodları dâhil) nodlardan oluşur. Alt mediastinal nodlar; subkarinal, paraözofajeal (karinanın aşağısı) ve pulmoner ligamandan oluşur. Diğer majör lenf nodu grupları, aortik, subaortik aortikopulmoner pencere, paraaortik (asendan aortik veya frenik), hiler, intralobar, lobar, segmental ve subsegmental nodlardır (42) (Şekil 1). 10 Sağ üst lob lenfleri hiler ve trakeobronşial lenf nodlarına dökülür. Sol üst lobun lenfleri aynı taraf venöz açıyla ve sağ süperior mediastene doğru ilerler. Sağ ve sol alt lob lenfatikleri, inferior mediasten ve subkarinal lenf nodlarına ve buradan sağ superior mediastene (sol alt lob sol superior mediastene de direne olabilir) direne olur (43) . Üst Mediastinal Nodlar Üst Mediastinal Nodlar 1 Üst Mediastinal 7 Subkarinal 2 Üst Paratrakeal 8 Paraözofajeal 3 Prevasküler ve Retrotrakeal 9 Pulmoner ligaman N1 Nodlar 4 Alt Paratrakeal 10 Hiler Aortik Nodlar 11 İnterlobar 5 Subaortik 12 Lobar 6 Para-aortik (Asendan aorta ve frenik) 13 Segmental 14 Subsegmental ġekil 1. A. Akciğer kanserinin evrelemesinde kullanılan lenf nodu istasyonları. B. Akciğerin primer lenfatik drenajı. Solunum sisteminin kan dolaşımı lenfatiklerine benzer. Çoğu damar benzer isimlere sahiptirler. Mesela, trakeayı besleyen damarlar trakeal ven ve arterler olarak adlandırılırlar. 11 EPĠDEMĠOLOJĠ Akciğer kanseri, günümüzde kanser mortalitesinin ABD' de ve tüm dünyadaki en yaygın nedenidir (1-3). Amerikan Kanser Derneği, Birleşik Devletler' de 2006 yılında 564,830 insanın kanserden öleceğini ve bunun 162,460' inin akciğer kanserinden kaynaklanacağını tahmin etmektedir (4) . Bu rakamlar, bu popülasyon için tüm yeni kanser vakalarının %12,6' sına ve tüm kanser ölümlerinin %28,7' sine (erkeklerde %15 kadınlarda %18) denk gelmektedir. Akciğer kanseri ileri yaş hastalığıdır ve 35 yaşından küçüklerde çok nadir olarak gözlenmektedir. Hastaların %90' ı 40 yaşından büyüktür. İnsidans hızı 35 yaştan sonra logaritmik olarak artmakta, plato yapmakta ve 80-85 yaşlardan sonra düşüş göstermektedir (44). Hastalık 1960' lara kadar erkeklerde görülen bir hastalıktı. Ancak, 1960' lardan sonra kadın hastalarda insidans giderek artış göstermiştir. Amerika'da, 1990' larda, muhtemelen erkeklerdeki sigara kullanımındaki azalmaya ve kadınlardaki artışa bağlı olarak, akciğer kanseri insidansı erkeklerde %1,4 azalırken kadınlarda %1,7 artmaktadır. Dahası, önceleri 1.4/1 olan erkek/kadın oranının 2005 yılında 1.2/1 olması tahmin edilmektedir (4). Ülkemizde, Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Dairesi' nin 1997 yılında yayınlanan raporunda, akciğer kanserleri 1994 yılında tüm kanserler içinde %17.6 oranıyla birinci sırada yer almaktadır. Erkeklerde %26.3 oranı ile birinci, kadınlarda %4.5 ile 8.sıradadır (45). ETĠYOLOJĠ SĠGARA Akciğer kanseri ve sigara dumanı arasındaki nedensel ilişki 1950' lerin başında yapılan vaka kontrol ve daha sonraki kohort çalışmalarının sonucunda kurulmuştur. Bu kanıt, “US Surgeon General” in "sigara akciğer kanseri yapabilir" şeklinde sonuçlanan 1964' teki raporuyla belgelenmiştir (46) . Günümüzde akciğer kanserinin %90' ının sigaraya bağlı olduğu tahmin edilmektedir pasif içiciler de artmış akciğer kanseri riskine sahiptirler puro (49-54) (48) (47) . Sigara içmeyen . Ayrıca pipo (49-52) veya içimi de akciğer kanseri riskini artırmaktadır. Sigara ile akciğer kanseri arasındaki doz-cevap ilişkisi kanıtlanmış olsa da ve riskin içilen sigara miktarı ve 12 süreye bağlı olduğu gösterilmiş olsa da (55) , halen sigara içen bireylerin sahip olduğu rölatif akciğer kanseri riski, hayatında hiç içmeyen bireylerden yaklaşık 11-17 kat daha yüksektir (56). Ayrıca sigaranın bırakılmasıyla risk zamanla azalmaktadır (47,55). Her iki cinste de adenokarsinomlar sigara içmeyenlerde çok daha sıktır; fakat sigaradan bağımsız olarak skuamöz hücreli karsinom erkeklerde, adenokarsinom ise kadınlarda daha sıktır. Sigara ile en fazla ilişkili histolojik tipler skuamöz hücreli karsinom ve özellikle kadınlarda, küçük hücreli karsinomdur (57). Tütün dumanı 4000’den fazla karsinojeni içeren kimyasalların kompleks bir karışımıdır. Nikotinin ve alkaloid arekolinden türeyen N-nitrozaminler (NNK [nikotin türevi nitrozamino keton] ve NNN [N'-nitrozonornikotin] gibi) ve polisiklik hidrokarbonlar (benzopiren ve dimetilbenzantresen) en önemli tütünle- ilişkili inhale karsinojen gruplarıdır. Sigara dumanından türeyen bu bileşikler ciddi mutajenlerdir ve deney hayvanlarında akciğer kanseri yapmaktadırlar. DĠĞER RĠSK FAKTÖRLERĠ Akciğer kanseriyle ilişkisi gösterilmiş diğer faktörler tabloda gösterilmiştir (57). Tablo1. Akciğer kanserinde sigara dışındaki risk faktörleri Mariyuhana ve kokain Mesleki ve çevresel karsinojenler Asbest Radon Arsenik Bis-klorometil eter Krom Form aldehit İyonize radyasyon Nikel Polisiklik aromatik hidrokarbonlar Sert metal tozu Vinil klorid Familiyal risk faktörleri Birinci derece akrabada akciğer kanseri öyküsü Benign akciğer hastalıkları Yaygın pulmoner fibroz Asbestoz KOAH Tüberküloz 13 (57) KLĠNĠK BULGULAR Akciğer kanserinin şikayet ve bulguları genellikle sinsidir ve sıklıkla karşılaşılan KOAH’ dan ayırt etmek çoğunlukla güçtür. Hastalık bulguları lokal hastalığa, hastalığın bölgesel ve uzak yayılımına bağlı olabilir (58). 1. LOKAL HASTALIK Hasta en sık lokal hastalığın neden olduğu şikayetlerle başvurur. Ciddi ve gerilemeyen öksürük (hastaların %75'inde), hemoptizi (hastaların %60' ında), dispne (hastaların %15' inde) ve göğüs ağrısı en sık rastlanan ilk başvuru şikayetleridir. 2. BÖLGESEL HASTALIK Hastalığın bölgesel yayılımı (genellikle santral mediastinal, paratrakeal, parahiler ve subkarinal lenf nodlara) ağrı, öksürük, dispne ve nadiren obstrüktif pnömoniye sekonder abse oluşumuna neden olabilir. Mediastinal yayılım özofajeal basıya bağlı olarak disfaji ile kendini gösterebilir. Dispne, fasiyal, boyun ve kol ödemi, ortopne ve siyanozla karakterize süperior vena kava sendromu, rekürren larenjeal sinir tutulumuna bağlı olarak disfoni ve frenik sinir tutulumuna bağlı olarak diyafram felcinin neden olduğu dispne de görülebilir. Ayrıca süperior sulkus tümörlerinde (pankoast) servikal sempatik sinir tutulumuna bağlı olarak Horner sendromu beklenebilir (59,60). 3. METASTATĠK HASTALIK Uzak metastaz genellikle anoreksi, kilo kaybı, halsizlik, ağrı veya nörolojik bulgulara neden olabilmektedir. Ayrıca akciğer kanserli hastaların %2' sinde tümör tarafından salınan kimyasallar veya hormonların sebep olduğu bulgularla karakterize paraneoplastik sendromlar gösterilmiştir (61). 14 TANISAL ÇALIġMALAR Rutin akciğer filmi (PA ve lateral) en yaygın kullanılan radyolojik görüntüleme yöntemidir. Garland ve ark (62) , bir akciğer tümörünün direk grafide saptandığı anda doğal seyrinin neredeyse %75’ini tamamlamış olacağını ileri sürmüştür. BT, akciğer kanserinde değerlendirmede, evrelemede ve tedavinin planlanmasında en değerli radyolojik yöntemdir, fakat enflamatuar hastalıkları neoplaziden ayırt etmede yetersiz kalmaktadır (63,64) . Bir santimetreden küçük mediastinal lenf nodlarının metastatik hastalık içermesi olağan değildir. Bronkojenik kanseri olan hastalarda lenf nodu büyüklüğü 1-2 cm arası orta riskliyken, 2 cm' den büyük lenf nodları çoğunlukla metastatiktir (65). (Şekil 2,3) ġekil 2. A. Sağ üst lob tümörünü gösteren PA akciğer grafisi. B. Orta hat yapılara invazyonu gösteren BT kesiti. ġekil 3. A. Orta hat hastalığı gösteren PA akciğer grafisi. B. Mediasten tutulumunu gösteren BT kesiti. 15 Pozitron emisyon tomografisi (PET) şüpheli lezyonların malign doğasını tespit etmede, lenf nodu tutulumu da dahil olmak üzere (66-69) tümör yayılımını daha doğru belirlemede, ve 3-boyutlu konformal radyoterapi tedavi planlamasında giderek daha fazla kullanılmaktadır (70). Çalışmalar, evrelemede PET ile birlikte BT kullanılmasıyla sensitivite ve spesifisitenin %60'dan %85'lere çıktığını göstermiştir (69) . Kalff ve ark. (71) , 105 KHDAK’ li hastada 18 F- florodeoksiglukoz PET' in klinik tedavi üzerine etkisini prospektif olarak değerlendirmişlerdir. PET, radyoterapi uygulanan 34 hastanın 22'de (%65) radyasyon uygulamasını etkilemiştir. Konvansiyonel yöntemlerle inoperabl olarak değerlendirilen 12 hastanın, PET ile daha düşük evrede olduğu tespit edilmiş ve küratif cerrahisi yapılmıştır. BT ve PET cerrahi adayı 20 hastadan 3 'nü düşük evrelerken; PET, BT' de belirgin olan bir küçük intrapulmoner metastazı kaçırmıştır. PET ile hiçbir patolojik N2 hasta atlanmamıştır. Multipl radyonüklid görüntüleme, (karaciğer-dalak, beyin veya kemik) spesifik organ semptomlarının yokluğunda gerekli değildir. Pulmoner fonksiyon testleri hastanın cerrahi rezeksiyona ve radyoterapiye dayanabilirliğini değerlendirmede önemli testlerdir. Balgam sitolojisiyle hastaların %65-75'de malignite tespit edilebilmektedir. Bronkoskopik değerlendirme, preoperatif sitolojik kanser tanısı varlığında bile önemli bilgi sağlar. Akciğer grafilerinde görülen şüpheli, tanı konulamamış periferik yerleşimli lezyonlarda floroskopi altında perkütan biyopsi yapılabilir. Tanıda kullanılan diğer yöntemler mediastinoskopi, skalen nod biyopsisi, eksplaratuar torarakotomi ve ulaşılabilinir metastatik bölgelerden biyopsidir. HĠSTOPATOLOJĠ (72) Tablo 2’ de akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması verilmiştir (73). 16 Tablo 2. Akciğer tümörlerinin 1999 WHO/IASLC patolojik sınıflaması I. Epitelyal tümörler A.Benign 1. Papillom 2.Adenom B. Displazi/karsinoma in situ C. Malign 1. 2. 3. 4. 5. 6. Skuamöz hücreli karsinom a. Spindle hücreli varyant Küçük hücreli karsinom a. Oat hücreli karsinom b. İntermedier hücreli karsinom c. Kombine oat hücreli karsinom Adenokarsinom a. Asiner b. Papiller c. Bronkoalveoler d. Müsin üreten solid karsinom Büyük hücreli karsinom a. Dev hücreli karsinom b. Berrak hücreli karsinom Adenoskuamöz karsinom Karsinoid tümör 7. Bronşiyal bez karsinomu 8. Diğerleri II. Yumuşak doku tümörleri III. Mezotelyal tümörler A. Benign B. Malign IV. Diğer tümörler A. Benign B. Malign V. Sekonder tümörler VI. Klasifiye edilemeyen tümörler VII. Tümör benzeri lezyonlar Skuamöz Hücreli Karsinom En sık görülen akciğer kanseri histolojik alt tipidir. Erkeklerde daha sık görülmektedir. Trakeobronşial ağacın proksimalinde yerleşme eğilimindedir. Yıllar süren karsinogenez sonucu bronş epitelinde yavaşça gelişir. Bu nedenle radyolojik ve klinik bulgu olmadığı halde balgam ve bronş lavaj örneklerinde atipik hücreler görülebilir. Keratinizasyon ve interselüler köprüler oluşturan iyi diferansiye tipten, indiferansiye tipe kadar giderek değişiklik görülebilir. Tümör hücreleri belirgin tabakalar yaparlar (stratifikasyon). Metastaz yapmadan, ana bronşları endobronşial kitle lezyonu oluşturup tıkayarak semptom verdiğinden, teşhisi daha erken ve prognozu daha iyidir. Az diferansiye formunda metastaz sıkken, iyi ve orta diferansiyasyon gösterenlerde direkt yayılım ve lenfojen yayılım daha yaygındır. 17 Adenokarsinom Kadın ve erkeklerde eşit sıklıkta görülmektedir. Sıklıkla akciğerin periferik tümörleridir. Daha önce geçirilmiş olan hastalıklarla bağlı oluşan skar zemininde de gelişebilmektedir. Sigara etiyolojisinde rol oynasa da, skuamöz hücreli karsinomdaki kadar sorumlu değildir. Neoplastik hücreler küboidal ve kolumnar olup sıklıkla müsin salgılarlar. Tipik olarak tübüler, asiner veya papiller yapılar oluştururlar. Özellikle plevraya, karşı akciğer hiler veya mediastinal lenf bezlerine yayılma eğilimindedirler. Metastazlarını sıklıkla kemik, santral sinir sistemi, adrenal bezler ve karaciğere yaparlar. Küçük Hücreli Akciğer Karsinomu Erkeklerde daha sık görülen ve sigara içimi ile yakın ilişkili alt tiptir. Genellikle santral yerleşimlidirler. Klinik morfolojik özellikleri, kemoterapi ve radyoterapiye duyarlı oluşları nedeni ile diğer akciğer kanseri alt tiplerinden ayrılırlar. Küçük oval, yuvarlak, lenfositten biraz büyük, dar sitoplazmalı, hiperkromatik nüveli ve çok mitoz gösteren hücrelerden oluşmaktadırlar. Klasik yulaf hücreli karsinom dışında spindle veya füziform hücreli de olabilirler. Hızlı büyüyen, geniş infiltrasyon yapabilen ve erken yayılan lezyonlar olup; nadiren rezektabl durumda yakalanırlar. İkiye katlama zamanı yaklaşık 30 gündür. Bu durum tümörün kemoterapi ve radyoterapiye duyarlı oluşunu açıklamaktadır. Tanı konulduğunda hastaların %80’i uzak metastaz yapmıştır. Nöroendokrin özellikler gösterirler. (Nöron spesifik enolaz, elektron mikroskobide nörosekretuar granüller görülmesi, nöroflament bulunması). Paraneoplastik sendromların en sık görüldüğü akciğer karsinomudur. (Uygunsuz ADH Sendromu, Hiperkalsemi, Cushing Sendromu gibi) Büyük Hücreli Akciğer Karsinomu Sitolojik diferansiyasyon göstermeyen skuamöz veya glandüler neoplazmaların oldukça indiferansiye şeklidir. Hücreler anaplastik olup büyük veziküler çekirdekleri vardır. Periferik yerleşim gösteren büyük hacimli tümörlerdir. Erken metastaz gösterdiğinden prognozu kötüdür. 18 Karsinoid Tümörler Küçük hücreli akciğer karsinomu gibi Kulchitzky hücrelerinden kaynaklanırlar. Tipik karsinoidler metastaz olasılığı düşük olan iyi prognozlu tümörlerdir. Karsinoid sendrom bulguları nadir olarak görülmektedir. Mitoz, nekroz ve sitolojik atipinin görüldüğü atipik karsinoid tümörler erken dönemde metastaz yapabilirler. Beş yıllık sağkalım küçük hücreli akciğer karsinomu kadar kötü olmasa da tipik karsinoid tümörden daha kısadır. EVRELEME “American Joint Committee on Cancer (AJCC)”, ilk olarak Mountain ve ark (74) tarafından ileri sürülen ve genel olarak cerrahi bulguları temel alan TNM sınıflamasını güncellenmiştir kabul (73,75) etmiştir. Bu evreleme sistemi günümüzde tekrardan ve güncellenen bu yeni sistem AJCC ve “International Union Against Cancer (IUAC)” tarafından 1997' de kabul görmüştür (Tablo 3,4 ve Şekil 5). ġekil 5. KHDAK için anatomik evre gruplaması 19 Tablo 3. Akciğer kanserinde TNM evreleme sistemi Primer tümör (T) Primer tümör değerlendirilemiyor. Balgam veya bronş lavaj sıvısında malign hücreler T1 görülmesine rağmen radyolojik veya Bronkoskopik olarak tümör saptanamıyor. Tx To T1 Primer tümör bulgusu yok Karsinoma in situ En geniş çapı <3 cm olan, akciğer veya viseral plevra ile çevrili, bronkoskopik olarak lobar a broştan daha proksimale invazyon yapmayan tümör T2 Aşağıdaki boyut ve yayılım özelliklerinden birine sahip tümör; En geniş çapı >3cm Ana bronşa invaze ancak karinadan >2cm uzakta. Viseral plevraya invaze Hiler bölgeye uzanan fakat bütün akciğeri kapsamayan atelektazi ya da obstrüktif pnömoni T3 Herhangi bir büyüklükte; göğüs duvarı (süperior sulkus tümörleri dahil), diyafram, mediastinal plevra’dan herhangi birine invaze veya ana bronşta ancak karinaya <2cm yakınlıkta ama karinayı invaze etmeyen veya tüm akciğerde atelektazi ya da obstrüktif pnömoniye neden olan tümör. Herhangi büyüklükte; mediasten, kalp (miyokard), ana damarlar, trakea, özofagus, vertebra b korpusu ve karinadan herhangi bine invaze ya da malign plevral efüzyonlu tümör T4 Bölgesel lenf nodları (N) Nx No N1 N2 N3 Bölgesel lenf nodu değerlendirilemiyor Bölgesel lenf nodu metastazı yok Aynı taraf peribronşiyal veya perihiler lenf nodu metastazı var. (Direk uzanım dahil) Aynı taraf mediastinal veya subkarinal lenf nodlarına metastaz var Karşı taraf mediastinal veya hiler, aynı veya karşı taraf skalen ya da supraklaviküler lenf nodlarına metastaz var Uzak metastaz (M) Mx Mo M1 Uzak metastaz varlığı değerlendirilmiyor Uzak metastaz yok c Uzak metastaz var a İnvaziv bileşeni bronş duvarına sınırlı olan ve ana bronşun proksimaline kadar uzanım gösteren herhangi bir büyüklükteki nadir süperfisyel tümörlerde T1 olarak sınıflandırılır. b Akciğer kanseriyle ilişkili plevral efüzyonların çoğu tümörden dolayı meydana gelmektedir. Ancak plevral sıvısının multipl sitopatolojik incelemesinde tümör negatif gelen az sayıda hasta da bulunmaktadır. Bu durumlarda, sıvı kanlı ve eksuda karakterde değildir ve hastalık malign efüzyonu olmadığı varsayılarak, primer tümörün boyutuna göre T1, T2 veya T3 olarak evrelendirilir. Aynı durum perikardiyal efüzyonlar içinde geçerlidir. c Tümörün olduğu lob dışındaki ipsilateral lobdaki metastatik nodül(ler)de benzer şekilde M1 olarak evrelendirilir. AJCC Cancer staging manual, 6.th edition. New York: Springer-Verlang, 2002. 20 Tablo 4. TNM evre gruplaması: TNM alt grupları Evre Evre O Evre lA Evre IB Evre ilA Evre IIB Evre IllA Evre IIIB Evre IV TNM alt grubu Ca in situ T1 NO MO T2 NO MO T1 N1 MO T2 N1 MO T3 NO MO T3 N1 MO T1 N2 MO T4 NO MO T1 N3 MO T4 N3 MO T2 N2 MO T4 N1 MO T2 N3 MO T3 N2 MO T4 N2 MO T3 N3 MO Herhangi T, Herhangi N, Herhangi M PROGNOSTĠK FAKTÖRLER Akciğer kanserli hastalar için prognostik faktörler; hasta, tümör ve tedaviye özgü değişkenler olmak üzere ayrılmaktadır. Stanley (76) , yaklaşık 5000 inoperabl akciğer karsinomlu hastada (V.A. Akciğer Grup Protokolleri) 77 prognostik faktörü değerlendirmiştir. Sağkalımı etkileyen en önemli 3 prognostik faktör; performans durumu (Karnofsky skoru), hastalığın yaygınlığı ve kilo kaybı gibi hastaya özgü değişkenlerdi. Tümör boyutu ve histolojik alt tipi gibi tümöre özgü faktörler tek başlarına dikkate alındıklarında önemli görünseler de çok değişkenli analizler bunu desteklememiştir. IASLC' de benzer şekilde tümör evresinin ve performansın KHDAK için önemli prognostik faktörler olduğunu göstermiştir (77) . Tablo 5' te KHDAK için bu uluslar arası grubun kabul ettiği prognostik faktörler listelenmiştir. Hastalık evresinin prognostik önemi en iyi Mountain tarafından gösterilmiştir (78,79). Operabl hastalar için önemli prognostik faktörler, cerrahi evre (T ve N evresi) ve cerrahinin yeterli olup olmadığıdır. 21 (78,79) Tablo 5. KHDAK’ de prognostik faktörler DeğiĢken Kesin Muhtemel Evre (TNM) Performans Kilo kaybı Mutemelen değil X X X Cinsiyet X LDH, albümin Histoloji X a X Hgb, Plt, WBC b Biyolojik faktörler X X Yaş X Kan transfüzyonu X c,d X RT doz ve cevabı e Sisplatinli KT X a Skuamöz histoloji yalnızca erken evrelerde üstün olabilir. b ras mutasyonu gibi dominan onkogenler;p53, Rb ve 3p- gibi supresör onkogenler; müsin antijenler; kan grubu antijenleri, NCAM gibi hücre adezyon molekülleri; nöroendokrin belirteçler; büyüme faktör reseptörleri; DNA anöploidisi ve diğerleri; kan damarı invazyonu, c Bölgesel olarak ilerlemiş hastalıkta, d Post-terapi faktörü; doğru bir prognostik faktör değil; ikinci bir değerlendirme için stratifikasyon olarak dikate alınmalıdır, e İleri hastalıkta. Warner-Wasik ve ark, 1983-1994 tarihleri arasında yapılmiş 9 RTOG çalışmasına alınmış toplam 1999 radyoterapi veya kemoradyoterapi ile tedavi edilen lokal ileri KHDAK hastaları için prognostik faktörleri analiz etmiştir (80) . Tek değişkenli analizler, şu değişkenlerin artmış medyan sağkalımla ilişkili olduğunu göstermiştir; %8'den daha az kilo kaybı, 90-100 arası Karnofsky skoru, 70'den küçük yaş, kadın cinsiyet, dispne, disfoni, öksürük, T1 veya T2 hastalık, plevral efüzyonun olmayışı, minimal atelektazi, anormal pulmoner fonksiyon testi, normal protein, normal hemoglobin düzeyi, normal BUN veya LDH, klinik No hastalık, adenokarsinom veya adenoskuamöz histoloji, periferik yerleşimli tümör ve tedaviye kemoterapinin eklenmesi. Prognostik faktörlerin yaygınlığına göre belirgin olarak farklı medyan sağkalıma sahip 5 hasta alt grubu tanımlamıştır: 1. KPS >90, kemoterapi (medyan sağkalım 16,2 ay) 2. KPS >90, kemoterapi yok, plevral efüzyon (medyan sağkalım 11,9 ay) 22 3. KPS <90, <70 yaş, büyük-hücreli-dışı histoloji (medyan sağkalım 9,7 ay) 4. KPS >90, plevral efüzyon veya KPS <90, <70 yas, büyük hücreli histoloji veya >70 yaş, plevral efüzyon (medyan sağkalım 6,1 ay) 5. >70 yas, plevral efüzyon (medyan sağkalım 2,9 ay) Akciğer kanserinde moleküler prognostik belirteçlerin listesi büyümeye devam etmektedir. KHDAK' inde negatif prognostik faktörler şunlardır; K-ras onkogen mutasyonu, tümör süpresör gen delesyonu (örn. p53), NCAM (nöral hücre adezyon molekülü) ekspresyonu, yüksek serum nöron-spesifik enolaz düzeyi, ErbB-1 (epidermal büyüme faktör reseptörü) ve ErbB-2 (Her2/neu) gibi ErbB ailesinden genlerin aşırı ekspresyonu, proliferatif belirteçlerin (Ki67, siklin D1, P16 kaybı, siklin E ve siklin B1), yüksek anjiyogenez belirteçleri (microvessel density, VEGFR ve matriks metalloproteinazlar) ve düşük apoptotik belirteçler (apoptotik indeks, fas hücre yüzey reseptörü ve kaspaz-3). Bu faktörler akciğer kanserinin biyolojisine yeni bir klinik anlayış getirmişlerdir ve bu biyobelirteçlerle halen yapılmakta olan prospektif çalışmaların, prognostik ve terapödik etkilerinin olması muhtemeldir. AKCĠĞER KANSERĠNDE TEDAVĠ MODALĠTELERĠ Akciğer kanserinin tedavisinde tüm konvansiyonel modaliteler (cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi) tek başına yada kombinasyonda yoğun bir şekilde çalışılmıştır. İmmünoterapi ve radyo-etiketli monoklonal antikorlar gibi daha yeni modalitelerde gene araştırılmaktadırlar. CERRAHĠ Eğer rezektabl ise, KHDAK cerrahi olarak tedavi edilmelidir (81) . Ancak, tüm akciğer kanserli hastaların yaklaşık %20'si cerrahiye aday gösterilmekte ve bunların %90'ı rezektabl olabilmektedir. Cerrahinin genel olarak kabul görmüş kontraendikasyonları; tümörün supraklaviküler lenf nodu dahil hemitoraks dışına yayılımı, malign plevral efüzyon, mediastinal uzanım, rekürren larenjeal sinir invazyonu, mediastinal lenf nodu tutulumu, medikal inoperabilite ve hastanın 23 cerrahiyi reddetmesidir (82). Tam rezeksiyon (cerrahi sınır negatif ve bölgesel lenf nodu tutulumu yok) uygulanmış olan hastalarda 5-yıllık sağkalım klinik evre IA için %60-70, IB için %5060 ve IIA için ise gene %50-60 civarındadır. İlerlemiş evrelerde, tümör yayılımı ve lenf nodu tutulumuna bağlı olarak total eksizyon şansı azalmakta ve bunun sonucunda 5-yıllık sağkalım kötüleşmektedir (83,84). Sınırlı evre hastalıkta VATS ile sınırlı wedge rezeksiyon iyi sonuçlar doğursa da tercih edilen prosedür eğer mümkünse lobektomi artı lenf nodu örneklemesidir. Eğer lezyon santral yerleşimli ve ana bronşa yakınsa total pnömonektomi gerekmektedir, ancak bu durumda preoperatif ve postoperatif pulmoner fonksiyon dikkatlice değerlendirilmelidir. durumlarda, radyoterapinin Cerrahinin tedaviye primer preoperatif tedavi veya olarak düşünüldüğü postoperatif düzende eklenmesi hususunda ciddi bir ilgi mevcuttur. Preoperatif radyoterapi çalışmalarda sıklıkla kullanılmış (özellikle apikal tümörlerde) olsa da, çoğu çalışmada sağkalım ve rezektabilitede belirgin bir iyileşme gösterilememiştir (85, 86). Cerrahi palyatif amaçla da kullanılabilir ancak bu amaçla endikasyonu çok kısıtlıdır. KEMOTERAPĠ Pek çok bronkojenik kanser tek ajan kemoterapiye cevap verse de bu nadiren tam cevaptır ve tipik olarak kısa sürelidir. En etkili tek ajan ilaç halen sisplatindir. 1990'lardan itibaren vinorelbin, paklitaksel, gemsitabin, dosetaksel ve irinotekan gibi yeni ajanlar KHDAK tedavisinde tek ajan olarak veya platinlerle kombine tedavide kullanılmışlardır (87-92) . Bu ajanlar tek başlarına orta derecede (%20-50) cevap gösterirken, platinlerle kombinasyonda daha iyi cevap ve 5-yıllık sağkalım oranları sağlamaktadırlar. RADYOTERAPĠ Postoperatif radyoterapinin, cerrahi sınır negatif ve lenf nodu tutulumu olmayan olgularda faydası gösterilememiştir. Ancak, postoperatif radyoterapinin lenf nodu pozitifliğinde ve rezidüel lokal hastalıkta 3- ve 5-yıllık sağkalımı ve lokal 24 kontrolü iyileştirdiği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir (93,94). Eksternal radyoterapiye sistemik kemoterapinin eklenmesiyle lokal kontrol ve sağkalım avantajının gösterilmesi, bu iki modalitenin kombinasyonunu lokal nükste ve inoperabl hastalıkta yeni standart tedavi konumuna taşımıştır. Ancak bu iki modalitenin en doğru zamanlaması (ardışık veya eşzamanlı) hususu henüz net değildir ve radyoterapi sahalarının ve zaman-doz ilişkisinin net tanımı kanıtlanmış değildir. KONVANSĠYONEL RADYOTERAPĠ TEKNĠKLERĠ Volüm, Alanlar ve IĢın Düzenlemeleri Tedavi edilecek volüm ve radyoterapi sahaları, primer tümörün yerleşimine, büyüklüğüne, lenfatik drenaj alanlarına, histolojik tipe ve mevcut cihaz ve ışın enerjilerine göre ayarlanmaktadır. Akciğer kanserinin tedavisinde kullanılan tipik radyoterapi alanı, primer tümör volümünü ve komşu mediasteni içeren karşılıklı paralel ön-arka mediastinal sahalardan oluşur. Tipik olarak AP/PA saha dizaynı, her hangi bir gros tümör etrafında 2 cm sınırla ve eğer ışınlanacaksa elektif lenf nodlarının etrafında 1 cm sınırla ayarlanır. Primer tümör volümüne ve tutulmuş lenfatiklere 45-50 Gy sonrasında ek doz sahası planlanır. Düzensiz şekilli alanlar tercih edilmelidir ve normal dokuları mümkün olduğu kadar korumak için özel ikincil bloklar kullanılmalıdır. Eğer tedavi sahalarına potansiyel lenfatik drenajda dahil edilecekse şu hususlar önerilmektedir; 1. Eğer primer tümör üst lobda ise, aynı taraf supraklaviküler bölge de tedavi sahasına dahil edilmelidir ve alt saha sınırı karinanın 5-6 cm altına çekilmelidir. 2. Eğer primer tümör orta veya alt lobda ise ve mediastinal LAP yoksa supraklaviküler bölgeyi tedavi etmeye gerek yoktur. 3. Eğer BT' de veya mediastinoskopide gösterilmiş gros üst mediastinal tümör varsa, ayni taraf supraklaviküler bölge de tedavi sahasına dahil 25 edilmelidir. 4. Aynı taraf hilus genellikle ışınlanan volüme dahil edilir ancak eğer kontralateral hiler bölge nodları tutulu değilse karşı hilus saha dışı bırakılır. 5. Eğer indüksiyon kemoterapisi uygulanmışsa primer tümör volümünün tanımı kemoterapi öncesi belirlenen volüme göre yapılmalıdır. Geleneksel radyoterapi saha dizayn örnekleri Şekil 6’ da görülmektedir. ġekil 6. KHDAK radyoterapisinde primer tümörün anatomik yerleşimine göre kullanılan saha örnekleri. Çeşitli çalışmalarda, klinik evre I seçilmiş KHDAK' li vakalarda, bölgesel lenfatiklere elektif ışınlama yapılmadığında, yapılanlarla benzer tümör kontrolü ve sağkalım görülmüştür ve bu nedenle elektif nodal ışınlama bu çalışmalarca önerilmemektedir (95-97). Çoklu alanlar ve açılı alanlar spinal kord dozunu 45 Gy altında tutarken yeterli tümör dozu sağlarlar. Açılı saha simülasyon filmleri Şekil 7' de görülmektedir. Korddışı oblik sahalar bazen tüm mediasteni içermemektedir. 26 ġekil 7. Açılı saha simülasyon filmleri. Göğüs yüzeyinin eğimi, tedavi sahası üzerinde değişen kaynak tümör mesafesine ve dolayısı ile eşit olmayan doz dağılımına yol açar; bu kompansatör filtrelerin kullanımıyla düzeltilir. Lateral alanlar bazı merkezlerde primer tümör ve hiler ve mediastinal lenf nodlarına ek doz vermek amacıyla kullanılmaktadır. Ancak, göğüsün lateraldeki kalınlığı nedeniyle, bu alanlardan uygulanacak doza bağlı olarak, normal akciğer dokusuna belirgin olarak daha fazla ışın dozları verilmiş olur. Posterior spinal kord blok kullanımı (5 yarı-değer kat, 2cm genişlik) mediasten dozunun azalması nedeniyle tercih edilmemelidir. Tümör Dozları KHDAK' de, tümör evresi, hastanın durumu ve radyoterapi fraksiyonasyonuna bağlı olarak 1.8-2 Gy fraksiyonla 50-79.2 Gy tümör dozları uygulanmaktadır. Ancak unrezektabl, lokal ileri evre KHDAK tedavisinde son 30 yıldır kullanılagelmiş standart radyoterapi dozu RTOG 73-01 çalışmasında öngörülen günlük 2 Gy fraksiyonlarda toplam 60 Gy' dir (98). Çoğu “split-course” fraksiyonasyon şemasında 2-3 haftada 25-30 Gy tümör dozu (2.5-3 Gy fraksiyonlarla) verilmekte ve iki tedavi arasında 2-4 haftalık dinlenme periyodu uygulanmaktadır. Hiperfraksiyone radyoterapi (2X 1.2-1.5 Gy/gün) normal dokularda morbiditeyi artırmadan tümöre daha fazla radyoterapi dozları vermek üzere (79.2 Gy) 27 denenmiştir (15). Akselere fraksiyonasyon ile (1.5-1.6 Gy bid veya tid) 50-79.2 Gy dozlar, bir faz II randomize olmayan çalışmada test edilmiş (99) ve sonuçlar diğer RTOG (14, 100) çalışmalarıyla benzer bulunmuştur. Üç Boyutlu Konformal Radyoterapi Akciğer kanserinde, yüksek radyoterapi dozlarının daha az morbiditeyle verilmesine imkan sağlayan, 3-boyutlu konformal radyoterapi teknikleri detaylı olarak tanımlanmıştır (101, 102) . 3-boyutlu konformal radyoterapi kullanılarak yapılmış pek çok çalışma göstermiştir ki; evre I-III akciğer kanseri tedavisinde 60 Gy ötesine çıkılmış dozlar daha iyi sağkalım ve lokal kontrol oranları sağlamaktadır (103, 104). Gros tümör volümünün büyüklüğünü belirlerken gerçek tümör ile postobstrüktif atelektazi veya pnömoninin ayrımını yapabilmek önemli bir problemdir. Hedef volümün sınırlanmasında klinisyenler arasında önemli farklılıklar görülmüştür (105) . Radyologla konsültasyon önemli bir katkı sağlamamaktadır. MRG ve PET gibi görüntüleme yöntemleri, tümör sınırlarının belirlenmesinde daha fazla katkıda bulunabilir (70). Akciğer kanserinde klinik hedef volümün (CTV) belirlenmesi zordur. Genel olarak, primer gros tümör volüme (GTV) önemli bir klinik hedef volüm sınırı eklenmemektedir. Akciğer kanseri cerrahi piyeslerinin değerlendirildiği bir çalışmada, Giraud ve ark. (106) hastaların %95' inde mikroskobik tümörü kapsamak üzere (CTV) GTV etrafına, adenokanser için 6 mm, skuamöz hücreli kanser için ise 8 mm sınır eklemenin gerekli olduğunu bildirmiştir. Aynı taraf hiler veya mediastinal lenf nodları da tedavi edilecekse, bunlar da CTV içerisine dahil edilmelidir. Lenf nodları 1.5cm'den büyük olduğunda, %90 olasılıkla patolojik tutulum gösterdiğinden, mutlaka GTV içine katılmalıdır. Planlanan hedef volüm (PTV) ve tedavi edilen volüm hesaplanırken, tümörün ve normal organların solunumla hareketi de dikkate alınmalıdır. Aktif solunum kontrolü (109) (107) , eş zamanlı tümör izleme sistemi (108) ve derin solunumda nefes tutma gibi çeşitli sistemler bu belirsizliği azaltmak için değerlendirilmektedirler. 28 Konturlarının çevrelenmesi gereken kritik organlar genellikle akciğerler, kalp, spinal kord, özofagus, karaciğer, brakiyal pleksus ve cilttir. İstenilen doz dağılımını sağlamak için başlangıçta ön/arka alanlar kullanılır, takiben açılı alanlar ve sonrasında daha da küçültülmüş volümde açılı alanlar kullanılır. Akciğer kanseri tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama örnekleri şekil 8’de verilmiştir. ġekil 8. KHDAK tedavisinde üç boyutlu konformal radyoterapi planlama örnekleri. Başlangıçtaki primer tümör ve nodal dokular için (PTV 1) 50 Gy doz; daha sonra primer tümör ve tutulu aynı taraf veya mediastinal lenf nodlarını içeren PTV 2 için 65-80 Gy doz verilir. Doz dağılımı ve doz volüm histogramlarının analizi sırasında, hedef volümün kapsanmasına ve belirli bir dozu alan normal doku volümünün ayarlamasına özellikle dikkat edilmelidir. Akciğerlerin radyasyon toleransının düşük olması (20 Gy) nedeniyle, elektif nodal doku ışınlaması ihmal edilerek veya primer tümör ve nodal volüm alanlarının elektif tedavisinde daha az doz verilerek, normal akciğer dozu azaltılmaya çalışılmıştır (102, 110). Üç-boyutlu konformal radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda radyasyon pnömonisi açısından en önemli prognostik faktörler; tüm akciğerin aldığı volüm yüzdesinin 20 Gy' den fazla olması, toplam ortalama akciğer dozu ve primer tümörün lokalizasyonudur (üst veya alt lob). Toplam akciğer volüm yüzdesinin, 20 Gy' den fazla doz almasıyla pnömoni şiddeti arasında anlamlı korelasyon bulunmuştur 29 (111) . Biyofiziksel veya biyolojik fonksiyon modelleri kullanılarak yapılan yoğunluk modülasyonlu radyoterapi (IMRT), hedefteki doz düzensizliklerini sınırlar ve doz artırımı sağlayarak lokal tümör kontrol olasılığını artırır. Brakiterapi Brakiterapi, lokalize, büyük ve unrezektabl tümörlerde primer tedavi olarak veya eksternal radyoterapiye boost amacıyla (üç defa 5 Gy' lik fraksiyonlarda veya tek 10 Gy'lik fraksiyonda), uygun bir alternatif olarak düşünülebilir (112,113) . Endikasyonları; torasik semptom varlığı (endobronşial tümör veya obstrüktif pnömoniye bağlı dispne), toraksa daha önceden yüksek doz radyoterapi uygulanması ve endobronşiyal veya endotrakeal lezyon varlığıdır. TEDAVĠ YAN ETKĠLERĠ (114) Akut Yan Etkiler Akut toksisite (radyoterapi uygulanması süresince oluşan veya tedavinin bitiminden 1 ay sonra ortaya çıkan) özofajit, öksürük, cilt reaksiyonları ve yorgunluktan ibarettir. Akut radyasyon özofajiti radyoterapinin 3. haftasında, yaklaşık 30 Gy dozda başlar. Radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonu özofagus sekellerini artırır. Akut özofajit tedavisi mukozal anestetikleri (visköz lidokain) ve irrite olmuş yüzeyleri örten ajanları (süspansiyon ve likid antiasitler) içermektedir. Likid aneljezikler özellikle kombine kemoterapi ve toraks radyoterapisinde gereklidir. Semptomlar geçmezse ve beslenme durumu bozulursa nazogastrik tüp, geçici gastrostomi veya intravenöz hiperalimentasyon gerekebilir. Moniliazis ekarte edilmelidir ve eğer varsa uygun tedavi verilmelidir (Nistatin). Öksürük (bronşiyal mukozal irritasyona bağlı) sıktır; ama çoğunlukla şiddetli değildir. Antitüssif tedavi kodein fosfat ile birlikte veya olmaksızın genellikle etkilidir. Radyasyon pnömonisinin akut fazının tedavisi yatak istirahati, bronkodilatör kullanımı ve kortikosteroid tedaviden oluşmaktadır. Şiddetli vakalarda pozitif basınçlı oksijen kullanılabilir. Sekonder enfeksiyon olmadıkça antibiyotikler kullanılmaz. Akut 30 semptomların kontrolünden sonra kortikosteroidler birkaç haftalık periyotta azaltılır. Steroidlerin ani kesilmesi akciğerin subklinik radyasyon hasarının aktivasyonuna yol açabilir. Lhermitte sendromu % 10-15 hastada görülüp, geçicidir ve klinik önemi yoktur. Megavoltaj tedaviyle cilt reaksiyonları hafiftir; topikal nemlendirici kremler ve merhemlerle kaşınma ve kuruluk giderilebilir. Geç Yan Etkiler Geç sekeller; pnömoni ve pulmoner fibroz (semptomatik ve radyografik), özofagus darlığı, kardiyak sekeller (perikardiyal eftizyon, konstrüktif perikardit, kardiomyopati), spinal kord miyelopatisi ve brakiyal pleksopatiyi içermektedir. RTOG çalışmalarında en sık yayınlanan sekel, pnömoni (yaklaşık %10 grade II, ve %4.6 grade III) ve pulmoner fibrozdur (yaklaşık %20 grade II, ve %8 grade III ve daha fazla). Radyasyon pnömonisi için eşik doz değeri 20-22 Gy' dir. Radyasyon pnömonisi insidansı ve derecesi toplam doz, fraksiyonasyon ve ışınlanan akciğer volümüne bağlıdır. Darlık, ülserasyon, perforasyon ve fistül oluşumu gibi uzun dönem özofagus problemleri, yaklaşık %5-15 vakada görülür. Graham ve ark. 3-boyutlu konformal radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda, özofagusa 55 Gy' den fazla doz verilmesiyle özofagus sekellerinin (darlık gibi) arttığını göstermiştir. Yüzde 5 özofagus hasar insidansı için önerilen doz 30 fraksiyonda 63 Gy olup, 66.5 Gy (30 fraksiyon) verilmesi durumunda insidansı %50'dir. Geç özofagus komplikasyonları sisplatin kemoterapisiyle birlikte verilen brakiterapiyle artmaktadır . Karboplatin ve konvansiyonel veya akselere fraksiyonasyon kombinasyonu sadece radyoterapiye göre artmış hematolojik ve özofagus morbiditesine yol açmaktadır. Akciğer kanserinde radyoterapiye bağlı kardiyak hastalık düşüktür. En sık perikardit görülür. Çeşitli kemoterapi ilaçları, doksorubisin gibi, radyasyonla birlikte sinerjistik kardiyotoksisiteye yol açarlar. Bu ilaçlarla birlikte radyoterapi uygulanırken 31 çok dikkatli olunmalıdır. Spinal kord miyelopatisi 1.8-2 Gy fraksiyonla 45 Gy dozdan fazla dozlarda oluşur. Toplam radyasyon dozu, ışınlanan kord uzunluğu ve fraksiyon şeması bunun oluşumunda önemli faktörlerdir. 4. LOKAL ĠLERĠ ĠNOPERABL KHDAK' DE TEDAVĠ Farklı tedavi modalitelerinin evre I, II, ve IV hastalıktaki rolü tam olarak oturmuş olsa da, evre III hastalığın tedavisi henüz tanımlanabilmiş değildir ve halen araştırılmaktadır. Cerrahi, günümüzde, erken evre KHDAK' inde en iyi tedavi şansını sunsa da primer tümörün komşu yapılara direk uzanımı, mediastinal lenf nodlarına veya uzak metastaz varlığına bağlı olarak, lokal ileri hastaların yalnızca ufak bir bölümü rezeksiyon için uygun olabilmektedirler (115) . Bu sebeple hastaların çoğu cerrahi-dışı tedavi yöntemlerle tedavi edilmektedirler. Yetmişli yıllarda yapılan klinik çalışmalar radyoterapinin etkinliğini ortaya koymuştur ve radyoterapi lokal ileri KHDAK hastalarının tedavisinde uzun yıllar tercih edilen yöntem olmuştur. Ancak bu tedavi 6-10 aylık bir medyan sağkalım ve yalnızca %5-7'lik bir 5-yıllık sağkalım sağlayabilmiştir (9). Radyoterapiye rağmen yüksek lokal ve uzak relapsların gözleniyor olması kemoterapinin radyoterapi ile birlikte kullanımı fikrini doğurmuştur. Bu anlamda, pek çok randomize klinik çalışma ve meta-analiz, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun tek başına radyoterapiye olan üstünlüğünü göstermiş; iyi prognostik faktörlere sahip bu hastalarda kemoradyoterapiyi standart tedavi olarak önermiştir (10-14). Kemoradyoterapi lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilse de radyoterapi ve kemoterapinin uygulama sırası büyük bir belirsizlik konusudur (9) . Ardışık yaklaşımın faydalı etkisi büyük ölçüde sistemik metastazların eradikasyonuna bağlı iken, eşzamanlı kemoradyoterapi ile tedavi olan hastalarda lokal kontrolün iyileştirilmesi daha iyi sağkalımla sonuçlanmaktadır (9) . Dolayısıyla, indüksiyon kemoterapisinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine edilmesi teorik olarak çekicidir; çünkü gizli uzak metastazlar eradike edilirken aynı 32 zamanda primer lezyonunda etkili bir şekilde kontrol altına alınabilmesi mümkündür (9,16) . a. ĠNDÜKSĠYON KEMOTERAPĠSĠ SONRASI RADYOTERAPĠ Birkaç merkez tarafından sunulan umut verici faz II veriden sonra (116-119) , Cancer and Leukemia Group B (CALGB), 1990 yılında, indüksiyon kemoterapisi (sisplatin ve vinblastin) sonrası radyoterapiyi tek başına radyoterapi ile karşılaştırdığı bir dönüm noktası olan kontrollü randomize çalışmasını yayınladı. Deney kolundaki hastalar aynı radyoterapiye (6 haftada 30 fraksiyonla 60 Gy) ek olarak 2 kür kemoterapi almıştı. Genel sağkalım deney kolu lehine daha olumluydu (medyan sağkalım 13,8' e 9,7 ay, p=.0066) ve böylece lokal ileri KHDAK tedavisinde yeni bir standart getirilmiş oldu (Tablo 6) (9, 120). CALGB çalışmasından kısa bir süre sonra 3 kür kemoterapiyi (vindesin, siklofosfamit, sisplatin ve lamustin) takiben 45 günde 25 fraksiyonda 65 Gy radyoterapi ile aynı şemadaki tek başına radyoterapinin karşılaştırıldığı randomize bir Fransız çalışması yayınlanmıştır. İki yıl sonunda, uzak başarısızlık oranları kemoterapi kolunda daha iyi çıkarken; sağkalım oranları açısından iki grup arasında anlamlı bir fark görülmemiştir (deney grubu %21, kontrol grubu %14, p=.08) (16*7). Diğer taraftan, 5. yılda giderek açılan uzak başarısızlık farkına (%49'a %70) ek olarak sağkalımda da kemoterapi kolu lehine bir fark (%'6'ya %3, p<.001) ortaya çıkmıştır (121). Ardışık uygulanan kemoterapi ve radyoterapi her çalışmada başarılı olarak gösterilememiştir. Radyoterapi öncesi 3 kür sisplatin ve etoposit uygulanan 58 hastanın değerlendirildiği küçük bir çalışmada sağkalım kemoradyoterapi lehine iyileşme eğiliminde olsa da (medyan sağkalım 52 haftaya 36 hafta p<.11) bu fark istatistiki anlamlılığa ulaşamamıştır uymayan şemaların denendiği kullanıldığı (124,125) (122) . Güncel standart tedavi kılavuzlarına (123,124) , platin tabanlı olmayan kemoterapinin veya çok az sayıda hasta kullanılan yine indüksiyon kemoterapi avantajı gösterilememiştir. 33 (126) diğer çalışmalarda da Tablo 6. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla yalnız RT ile yapılmış randomize çalışmalar Sağkalım Hasta ÇalıĢma sayısı KT KRT RT Yorum CALBG 8433 165 CDDP/VNB 13.7 AY 9.6 ay 7 yılda P:0.012 Le Chevalier ve ark 353 VCPC %6 (5-Y) %3 (5-Y) P <0.02 Crino ve ark 61 CDDP/VP16 52 hafta 36 hafta P <0.11 Mayo Klinik 114 MACC 317 gün 131 gün P >0.2, non-platin KT EORTC 64 CDDP/VND 12 ay 12 ay P :0.28, split course RT RTOG 88-08 458 CDDP/VNB 13.2 ay 11.4 ay P :0.04, 3. Kolda hiperfraksiyone RT Kim ve ark 89 CDDP/VP16/VNB 13.8 ay 8.5 ay Anlamlı değil Trovo ve ark 111 MACP 10.03 ay 11.74 ay Anlamlı değil, nonplatin KT, her iki kolda toplam 45 Gy RT Bu belirsizlik, kombine kemoradyoterapinin yalnız radyoterapiye kıyasla daha üstün sağkalım avantajı sağladığını gösteren 3 ayrı meta-analizin yayınlanmasına neden olmuştur (13,127,128) . Ancak bu meta-analizlerden ikisinde (127,128) yalnızca sisplatin-bazlı kemoterapinin avantajı gösterilmiştir. Öte yandan, bu analizler ardışık veya eşzamanlı kemoradyoterapiden hangisinin daha faydalı olduğu sorusunu cevapsız bırakmıştır. Bu meta-analizlerin sonuçları, birinde sisplatin ve vinblastin diğerinde ise mitomisin, ifosfamit ve sisplatinden (129) (14) , oluşan indüksiyon kemoterapisi uygulanan diğer iki çalışma tarafından da doğrulanmıştır. İkinci çalışmada, indüksiyon kemoterapisi almış grupta yalnız radyoterapi alan gruba kıyasla daha fazla toksisiteye rağmen, hayat kalitesinde anlamlı bir iyileşme (p=.0002) ve sağkalımda iyileşme eğilimi (11,7'ye 9,7 ay, p=.14) gösterilmiştir. Yakın zamanda, diğer araştırmacılar hiperfraksiyone radyoterapi (130), akselere hiperfraksiyone radyoterapi kemoterapi (132) (131) veya indüksiyon kemoterapisine ek olarak adjuvan kullanılarak sonuçları daha da iyileştirmek üzere girişimde bulunmuşlardır ancak indüksiyon kemoterapisi sonrası standart radyoterapiye üstünlük gösterememişlerdir. 34 b. ARDIġIK KEMORADYOTERAPĠYE KIYASLA EġZAMANLI KEMORADYOTERAPĠ Ardışık kemoradyoterapinin geliştirildiği sırada, eşzamanlı kemoradyoterapi stratejisinin test edildiği pek çok çalışma başlatılmıştır (Tablo 7). Bu yaklaşım lokal kontrolü artırmaktaydı ve randomize çalışmalarda etkinlik bakımından yalnız başına radyoterapiden üstün çıkmaktaydı. Bugüne kadar yapılmış çalışmalardan biri dışında hepsi eşzamanlı kemoradyoterapinin daha üstün olduğunu göstermiştir. Furuse ve (133) ark , sisplatin, vindesin ve mitomisin C içerikli kemoterapiyi indüksiyon veya eşzamanlı tedavide test etmiş, eşzamanlı kol lehine medyan sağkalımda 3 aylık bir iyileşme (16,5 aya 13,3 ay, p= .04) ve neredeyse iki katı kadar 5-yıllık sağkalım oranı (%16'ya %9) saptamıştır. Bu sonuçlar, RTOG' nin ardışık (sisplatin ve vinblastini takiben 60 Gy radyoterapi), günde tek doz radyoterapi ile eşzamanlı (radyoterapi ile birlikte aynı kemoterapi) ve günde iki doz radyoterapi ile eşzamanlı (sisplatin ve oral etopositle birlikte günde iki fraksiyonda toplam 69,6 Gy radyoterapi) uygulamadan oluşan üç kollu 9410 numaralı çalışmasında da desteklenmiştir. Dördüncü yılda, sağkalım ardışık kemoradyoterapi ile kıyaslandığında günde tek doz kemoradyoterapi lehine çıkmıştır (%21'e karşı %12, p=.046). Günde iki fraksiyonda radyoterapi uygulanan kolda da sağkalımda iyileşme yönünde bir eğilim gösterilmiş ancak bu istatistiki anlamlılığa ulaşmamıştır (%17’ lik 4-yıllık sağkalım, p=.296) (134). Bu çalışmalara ek olarak Çek Cumhuriyeti’ nde yapılan randomize faz II bir çalışmada da eşzamanlı uygulamanın ardışık uygulamaya üstünlüğü gösterilmiştir (135) . Ancak, Fournel ve ark (136) , bu konuda tam tersi sonucu yayınlamıştır. Çalışmada gruplardan birine radyoterapi öncesi sisplatin ve vinorelbinden oluşan indüksiyon kemoterapi, diğerine ise radyoterapi ile birlikte eşzamanlı olarak sisplatin ve etoposit verilmiştir. Eşzamanlı kol kemoradyoterapi sonrası ayrıca ek iki kür sisplatin ve vinorelbin almıştır. Sonuçta iki grup arasında sağkalım açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır. Bu çalışmalardan ortaya çıkan diğer bir sonuçta eşzamanlı kemoradyoterapide ardışık uygulamaya kıyasla artmış akut toksisitedir. Özellikle, eşzamanlı kemoradyoterapi yüksek ciddi akut özofajit oranlarına sahiptir. Öte yandan eşzamanlı uygulamada geç sekeller daha az görülmüştür. 35 Tablo 7. Ardışık kemoradyoterapiye kıyasla eşzamanlı kemoradyoterapi ile yapılmış randomize çalışmalar ÇalıĢma Furuse ve ark Hasta sayısı (133) RTOG 94-10 (134) Zemanova ve ark GLOT-GFPC (135) NPC 95-01 (136) 320 595 98 212 ArdıĢık CDDP/VND/MMC CDDP/VNB CDDP/VNB CDDP/VNB EĢzamanlı CDDP/VND/MMC CDDP/VNB CDDP/VP16 60 Gy 66 Gy 60 Gy 66 Gy 396 Gün 13.8 Ay 619 Gün 15 Ay 0.02 0.41 KT CDDP/VNB b CDDP/VP16 RT ArdıĢık 56 Gy EĢzamanlı 56 Gy 60 Gy 60 Gy a 66 Gy Sağkalım ArdıĢık 13.3 Ay EĢzamanlı 16.5 Ay 14.6 Ay 17.0 Ay 15.2 Ay P değeri 0.04 0.046 a RT 6 haftada günlük iki sefer 1.2 Gy’lik fraksiyonlarda yapılmıştır b Bu koldaki hastalar KRT sonrası CDDP ve VNB almıştır c. ĠNDÜKSĠYON KEMOTERAPĠSĠ SONRASI EġZAMANLI KEMORADYOTERAPĠ Eşzamanlı kemoradyoterapi, yeterli performansı olan ve düşük komorbiditeli hastalarda güncel standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Öte yandan, indüksiyon kemoterapinin düşük uzak başarısızlık oranlarına sahip olduğu da gösterilmiştir (11) ve kemoterapinin radyoterapi ile birlikte tam dozda verilmesi mümkün değildir. Dolayısıyla, indüksiyon kemoterapinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine edilmesi teorik olarak çekicidir. RTOG' nin 88-04 numaralı faz 2 çalışmasında, radyoterapi öncesi ve radyoterapi ile birlikte sisplatin ve vinblastin uygulamış; bu rejimin tolerabl olduğu ve bu uygulama şeklinin ileri araştırmayı hak ettiği sonucuna varılmıştır. Bir yıllık sağkalım oranı 29 hastada %68 bulunmuştur faz 2 çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir 36 (16,138,139) (137) . Yapılan diğer . Ancak, Pujol ve ark (140) , etoposit, ifosfamit ve sisplatinden oluşan yoğun bir indüksiyon rejimi kullanarak myelosüpresif toksisitenin doz-kısıtlayıcı faktör olduğunu tespit etmiş ve bu tedavinin devamını desteklememiştir. Aslında indüksiyon kemoterapinin eşzamanlı kemoradyoterapiye eklenmesi gerçektende caziptir ancak kullanılan tedavi rejimleri merkezler arasında belirgin olarak değişmektedir. CALGB, yeni sitotoksik ajanları da dahil etmek ve faz III çalışmalarda kullanılmaya değer bir rejimi saptamak gayesiyle, 3 farklı rejimi test eden randomize bir faz 2 çalışma yapmıştır (141) . Her üç grupta da sisplatin bazlı kemoterapi kullanılmaktaydı ve radyoterapi günlük 2Gy'lik fraksiyonlarda 6-7 haftada toplam 66 Gy' den oluşmaktaydı. Her bir kola gemsitabin, paklitaksel veya vinorelbinden biri eklendi. Her üç kol sırasıyla %28, %19 ve %23'lük 3-yıllık oranlarla benzer sağkalım sonuçları ortaya koymuş; ancak gemsitabin kolunun indüksiyon bölümünde daha fazla miyelosüpresyon ve eşzamanlı fazda daha çok akut özofajit gözlenmiştir. Socinski ve ark (142,143) , bu rejimlerin eşzamanlı kolunu daha da yoğunlaştırabilmenin yollarını araştırmak ve 3-boyutlu konformal radyoterapinin doz artırımı avantajından yararlanmak amacıyla bir çalışma planlamışlardır. Bu çalışmada, paklitaksel ve karboplatin indüksiyon kemoterapisi ve 3-boyutlu konformal radyoterapi ile 74 Gy konformal radyoterapi ve eşzamanlı kemoterapi kolları karşılaştırılmıştır. Yetmiş dört 74 Gy dozda %6'lık bir grad 3-4 akut özofajit ve %6'lık bir grad 2 geç özofajeal striktür insidansı saptanmıştır. Öte yandan, eşzamanlı kemoradyoterapiye başlayan hastaların %92'si tedaviyi majör bir gecikme olmaksızın tamamlamışlardır ve %87,5'i planlanan kemoterapiyi almıştır. Bu sayede tedavinin uygulanabilirliği ortaya konulmuştur. Ayrıca araştırmacılar, 62 hastanın analizinde cesaret verici bir sağkalım oranı ortaya koymuşlardır (%36'lık 4-yıllık sağkalım) (142). 5. AKCĠĞER KANSERĠ TEDAVĠSĠNDE DOSETAKSEL Dosetaksel, bir Avrupa mantarı olan Taxus baccata’dan türetilen semisentetik bir taksoiddir (144) ,Dosetaksel bir taksan olarak tübüline bağlanıp, stabil mikrotübül oluşumunu kolaylaştırarak ve depolimerizasyonu önleyerek interfaz ve mitotik hücre fonksiyonlarını bozar ve hücre ölümüne neden olur. Tübüline olan afinitesi diğer bir taksan olan paklitakselden yaklaşık 2 kat daha fazladır. Ayrıca dosetaksel, inkomplet 37 çapraz-dirençle ilişkilidir ve daha önce paklitaksel kullanmış hastalarda fayda sağlayabilmektedir. Bunun tersi çok nadirdir (145). Dosetakselin ileri evre KHDAK tedavisinde hem tek ajan sisplatinle (19-24) (17,18) hem de veya gemsitabinle (25-28) ikili kombinasyonda etkili bir ajan olduğu pek çok klinik çalışmada gösterilmiştir. Dosetakselin radyoduyarlaştırıcı etkisi de preklinik bir çalışmada akciğer kanseri hücre serileri üzerinde gösterilmiştir. Bu radyoduyarlaştırıcı etki sitotoksik etki için gerekli dozun altında gerçekleşmektedir (29) . Farelerde yapılan bir çalışmada, dosetaksel radyoterapiye yanıtı, ilaç-ışın şemasına bağlı olarak değişen boyutlarda artırmıştır. En iyi yanıt oranı, dosetaksele duyarlı tümörlerde, tek ve büyük doz dosetakselin fraksiyone radyoterapiden bir gün önce uygulanması ile sağlanırken, dosetaksele dirençli tümörlerde dosetakselin radyoterapi ile birlikte günlük olarak eşzamanlı kullanımıyla elde edilmiştir (146). a. EġZAMANLI TEDAVĠDE TEK AJAN DOSETAKSEL-RADYOTERAPĠ KOMBĠNASYONU Dosetakselin unrezektabl evre III KHDAK tedavisinde radyoterapi ile kombine edilebilirliği pek çok faz 1 ve 2 çalışmada değerlendirilmiştir (30-33) . Dosetaksel 5-6 haftada 60-64 Gy radyoterapi ile eşzamanlı olarak haftalık 20-40mg/m2 dozlarda uygulanmıştır. Özofajit ve asteni en sık bildirilen doz kısıtlayıcı toksisite olmuştur. Sıklıkla bildirilen diğer yan etkiler grad 3-4 lenfositopeni ve radyasyon pnömonisidir. Sisplatin bazlı indüksiyon kemoterapi sonrası dosetaksel, radyoterapinin uygulandığı faz 2 bir çalışmada değerlendirilmiştir eşzamanlı (138) . Çalışmaya daha önce tedavi almamış ECOG performans skoru 0-1 olan evre IIIA (N2) ve IIIB 50 hasta dahil edilmiştir. İndüksiyon kemoterapi (sisplatin 100 mg/m2 iv 2 kür 4 haftada bir ve vinorelbin 25 mg/m2 iv haftada bir 8 hafta) sonrası cevap veren veya stabil hastalığı olanlara radyoterapi (33 fraksiyonda 6,5 haftada toplam 66 Gy) ile birlikte eşzamanlı 6 hafta haftada bir dosetaksel 25 mg/m2 iv uygulanmıştır. İndüksiyon tedavi sonrası genel yanıt oranı %45 (hepsi parsiyel yanıt) idi. Konsolidasyon kemoradyoterapi alan 40 hastada genel yanıt %45, stabil hastalık %15 oranındaydı. Vakalarının %23' ünde grad 3 özofajit/ farenjit, %8'inde ise grad 3-4 pnömoni gelişmiştir. Dosetaksel ve radyoterapinin kombinasyonu bu erken faz çalışmalarda 38 umut verici cevap oranları ve idare edilebilir toksisite profili sergilemiştir. Bu çalışma, ileride yapılacak değişik kombinasyon ve şema çalışmalarına zemin oluşturmuştur. b. DOSETAKSEL-PLATĠNUM VE EġZAMANLI KEMORADYOTERAPĠ Lokal ileri KHDAK tedavisinde eşzamanlı kemoradyoterapi uygulamasını değerlendiren birçok faz I ve II çalışma, sisplatin ve dosetaksel kombinasyonunun uygulanabilirliğini kanıtlamıştır (Tablo 8). Bu çalışmalarda objektif yanıt oranları %40 ile %90 arasında seyrederken tolerabilite kabul edilebilir düzeyde bildirilmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite olarak özofajit bildirilmiştir (34-37). Tablo 8. Dosetaksel, sisplatin ve radyoterapi kullanılan güncel multimodalite faz I/II çalışmalar ÇalıĢma Mudad (34) 2 Popülasyon ve KT, Doz (mg/m ), Total RT Genel çalıĢma tipi Ģema (Gy) yanıt (%) 19 unrezektabl Dosetaksel, 15-25 evre IIIA veya IIIB Sisplatin, 25 KHDAK hastası, (Haftalık, 6 hafta) Sağkalım Medyan 1-yıllık (ay) (%) 60 37 10.5 - 60 70 23 74 60 90 - - 63 75 - - Faz I Segawa 33 unrezektabl Dosetaksel, 20-45 (35) evre IIIAN2 veya Sisplatin, 30-40 IIIB KHDAK (d1,8,29,36) hastası, Faz I/II Yamamoto 21 unrezektabl Dosetaksel ve (36) evre IIIA veya IIIB Sisplatin (doz KHDAK hastası, belirtilmemiş) Faz I (d1,8,15,29,36,43 veya d1,8,15,29,36) Wu (37) 16 unrezektabl Dosetaksel, 0-30 evre IIIA veya IIIB Sisplatin, 20 KHDAK hastası, (her 6 haftada bir) Faz I Dosetakselin karboplatinle kombine edildiği faz I bir çalışmalarda ise (38-41) , özofajit doz kısıtlayıcı toksisite olmuştur ve dosetakselin minimum tolere dozu karboplatinle (AUC 2) birlikte kullanımda 20 mg/m2 olarak belirlenmiştir. Değerlendirilen 25 hastada objektif yanıt oranı %60 olarak bildirilmiştir. Dosetaksel ve karboplatinle eşzamanlı kemoradyoterapinin değerlendirildiği, 39 yakın zamanlı bir faz 2 çalışmada, hastalara 6 haftalık radyoterapi (2Gy fraksiyonda 60 Gy) ile birlikte 6 hafta dosetaksel haftalık 15 mg/m2 ve D1, 29'da karboplatin (AUC 5) uygulanmıştır (41) . Çalışmaya dahil edilen 47 hastanın yalnızca ikisinde grad 4 hematolojik toksisite tespit edilmiştir. Radyasyona bağlı özofajit hafif olmuştur (17 grad 0, 16 grad 1 ve 14 grad 2) ve iştahsızlık dışında hiçbir grad 3-4 non-hematolojik toksisite bildirilmemiştir. Medyan sağkalım 16,6 ay ve hastaların %66'sında parsiyel yanıt gözlemlenmişti. Üç-yıllık sağkalım oranı %14,8 bulunmuştur. Bu çalışmalar göstermiştir ki, dosetaksel ve karboplatin kombinasyonu lokal ileri KHDAK tedavisinde uygun ve tolerabl bir yaklaşımdır. c. ĠNDÜKSĠYON DOSETAKSEL-PLATINUM KEMOTERAPĠSĠ SONRASI ESZAMANLI KEMORADYOTERAPĠ Dosetaksel, sisplatin kombinasyonu pek çok randomize çok merkezli faz II çalışmada eşzamanlı kullanılmıştır kemoradyoterapi öncesi indüksiyon rejimi olarak da (147-149) . Kemoterapi almamış performans skoru 1 olan 108 inoperabl evre IIIA (Multipl N2 tutulumlu) veya evre IIIB (gros damar invazyonu, plevral veya perikardial efüzyonu olmayan) KHDAK' li hasta, 2 kür sisplatin (21 günde bir 40 mg/m2 D1,2) ve dosetaksel (21 günde bir 85 mg/m2 D1) içerikli indüksiyon kemoterapi almışlardır. Kemoterapi sonrası tekrar evrelemede stabil hastalığı olanlar veya objektif yanıt gösterenler radyoterapi (60 Gy) veya radyoterapi+/- dosetaksel (6 hafta haftada bir gün 20 mg/m2) almak üzere randomize edilmişlerdir. İndüksiyon fazının bitiminde hastaların %44'ü (%95 CI:34,2-52,9) parsiyel yanıt göstermiş olup, %86'sında hastalık kontrolü (parsiyel yanıt ve stabil hastalık) sağlanmıştır. Grad 3-4 toksisite nötropeni (%46), febril nötropeni (%4), diyare (%1) ve dispne (%1) olarak gözlemlenmiştir. Toplam 89 hasta sonraki tedaviyi almak üzere randomize edilmişlerdir. Objektif yanıt oranı kombine grupta %58 iken yalnız radyoterapi grubunda %48 olarak bulunmuştur. En sık grad 3-4 toksisite, kemoradyoterapi grubunda %80 ve yalnız radyoterapi grubunda %20’lik oranla lenfositopeni olmuştur. Grad 3-4 nötropeni hiçbir hastada saptanmamıştır. Genel ve 1-yıllık sağkalımlar kemoradyoterapi kolunda 14,9 ay (%95 CI:10,0-22,2) ve %55,8 (%95 CI:39,9-70,2) iken, radyoterapi kolunda 14 ay (%95 CI: 11,1-15,7) ve %58,7 (%95 CI:43,3-73) olarak bildirilmiştir (147,148). 40 6. KEMORADYOTERAPĠNĠN RADYOBĠYOLOJĠK TEMELĠ Kombinasyon Tedavisinin Amacı Genel anlamda tüm kemoterapi ajanları birçok çalışmada radyoterapi ile kombine edilmiştir. Bu çalışmaların ortak hedefi lokal kontrolde iyileşme ve/veya uzak metastazların eradikasyonu ve normal dokuların korunmasıdır. Bu anlamda başarılı olabilmek için kombinasyon rejimlerinin hedefe normal doku toleransını aşmadan ulaşabilmesi gerekmektedir. Bu nedenledir ki; kombinasyon tedavisinin faydasını değerlendirmede terapödik kazanç (indeks) önemlidir. Terapödik Ġndeks Hem radyasyon hem de kemoterapi ajanları tümör için sitotoksiktirler. Radyasyon tedavi sahasındaki tümör ve normal dokulara zarar verirken, ilaçlar sahip oldukları sistemik etkiden dolayı vücuttaki herhangi bir dokuyu etkileyebilirler. Bu hasar iki ajan birlikte verildiğinde veya aynı dokuyu etkilediklerinde artmaktadır. Genel anlamda, radyasyon ve ilaçların hem anti-tümör aktiviteleri hem de normal doku hasarları yükseltilmiş dozlarda artmaktadır. Bu doz-etki ilişkisi sigmoidaldir ve aynı anti-tümör etki ve normal doku hasar seviyesini oluşturacak dozlar arası oran olan terapödik indeksin tahminini sağlamaktadır. Terapödik olarak faydalı olabilmek için terapödik indeksin pozitif olması gerekir (>1); ki bu ajanların hem tek başlarına kullanımı hem de kombinasyonlarının tümöre normal dokudan daha fazla etkili olması anlamına gelir. Klinik bağlamda bir tedavinin terapödik indeksi, belirli bir anti-tümör etki düzeyi ile kabul edilebilir normal doku komplikasyonları arasındaki dengedir. Ġlaç-Radyasyon EtkileĢim Mekanizmaları 1. BaĢlangıç Radyasyon Hasarının Artırılması Radyasyon DNA molekülünde birçok lezyona neden olur ve bu radyasyon hasarı için kritik hedeftir. Bu lezyonlara, tek-sarmal kırıklar, çift-sarmal kırıklar ve DNA-protein çapraz bağları gibi örnekler sıralanabilir. Çift-sarmal kırıklar ve çiftsarmal kırıklar ile ilişkili veya çift-sarmal kırıkların bir sonucu olarak gelişen kromozom aberasyonları hücre ölümüyle sonuçlanan ana hasarlardır (150) . Bu nedenle DNA molekülünü radyasyon hasarına karşı daha duyarlı hale getirebilecek 41 herhangi bir ajan hücre ölümünü hızlandırabilir. Örneğin, Halojenli primidinler gibi bazı ilaçlar DNA yapısına girerek DNA’ yı radyasyon hasarına daha fazla duyarlı hale getirebilirler (151). 2. Hücresel Tamirin Engellenmesi (152) Hem subletal hem de potansiyel olarak letal (153) radyasyon hasarı tamir edilebilmektedir. Subletal hasar tamiri yaklaşık 1 saatlik bir yarı zamanla hızlı bir süreçtir ve sonraki 4-6 saat içinde tamamlanır. Fraksiyone radyoterapide iki ışınlama arası zaman aralığı DNA’ daki radyasyona bağlı çift-sarmal kırıkların tekrar birleşimi ve tamirine olanak sağlamaktadır. Subletal hasar tamiri hücre sağkalım eğrisindeki omuzun bir sonraki doz için kompanse edilmesi şeklinde vurgulanmaktadır. Potansiyel olarak letal hasarın tamiri çevresel faktörlerin hücre bölünmesini birkaç saatliğine önlediğinde gerçekleşmektedir (Örneğin in vitro olarak büyüyen hücrelerin ışınlama sonrası plato fazda kalması gibi). Eğer bölünme engellenirse, ışından birkaç saat sonra gerçekleşecek olan DNA replikasyonu sırasında oluşabilecek DNA hasarının tamiri replikasyon olmadan mümkün olabilecektir. Potansiyel olarak letal hasarın tamiri melanom gibi bazı tümörlerde radyasyona dirençten sorumlu tutulan ana mekanizma olarak düşünülmektedir. Tamir, hasarlı moleküllerin okside olmuş substratlara elektron aktaran türlerin redüksiyonu ile restorasyonu veya homolog ve non-homolog rekombinant DNA çift-sarmak kırık tamiri, baz hasarının baz eksizyon tamiri ve DNA-protein çapraz bağlarının nükleotid eksizyon tamiri şeklinde gerçekleşmektedir. Kemoradyoterapi için kullanılan pek çok kemoterapi ajanı, hücresel tamir mekanizmalarıyla etkileşerek tamiri önler ve hücrenin veya dokunun radyasyona duyarlılığını artırırlar. Daha önceden bahsi geçen halojenli primidinler, hücresel radyoduyarlılığı yalnızca başlangıç radyasyon hasarını artırarak değil, hücresel tamiri önleyerek de artırırlar (154,155) . Gemsitabin gibi nükleosid analogları radyasyonun neden olduğu DNA ve kromozom hasarının tamirini önlemede etkili bir kemoterapi ajan sınıfıdır (156-158) . Bunların tümörün radyasyona yanıtını artırıcı etkileri preklinik çalışmalarda gösterilmiştir ve bu etkileri klinik çalışmalarda halen yaygın olarak araştırılmaktadır (156,159). 42 3. Hücre Siklus Redistribüsyonu Hem radyasyon hem de kemoterapi ajanları; prolifere olan hücrelere olmayanlardan daha fazla etkilidir ve sitotoksik etkileri hücrelerin hücre siklusundaki yerleriyle ilişkilidir. Radyasyon yanıtının hücre siklusuna bağımlı oluşu ilk defa 30 yıl önce Terasimas ve Tolmach tarafından bildirilmiştir (160) . Bu bildiriye göre radyoduyarlılık, hücrenin ışınlandığı sırada içinde bulunduğu hücre siklusuna bağlı olarak değişkenlik göstermektedir ve G2 ve M fazındaki hücreler S fazındaki hücrelerden en az 3 kat daha radyoduyarlıdır. Bu değişkenliğin esas nedeni halen bilinmemektedir. Hücre siklusunun hücrenin sitotoksik ajanlara yanıtına olan etkisinden, kemoradyoterapide hücre siklus redistribüsyon stratejilerini kullanarak faydalanılabilir. Mesela, taksanlar gibi bazı kemoterapi ajanları hücrenin mitoza geçişini engeller ve hücrelerin daha radyoduyarlı olan G2 ve M fazında birikmesine neden olurlar. G2 ve M fazında belirgin sayıda hücre birikimi sonrasında uygulanan radyoterapi hem in vitro (161,162) hem de in vivo ortamda (163,164) radyasyon yanıtını artırmıştır. Ancak taksanların neden olduğu bu tümör radyasyon yanıtı yalnızca tek ajan dosetaksel veya paklitaksele dirençli tümörlerde belirgindir. Radyorezistan S faz hücrelerinin kemoterapi ile eliminasyonu diğer bir hücre siklus redistribüsyon stratejisidir. Fluderabin ve gemsitabin gibi nükleosid analogları, S faz hücrelerine entegre olan ve apoptoz ile bu hücrelerin eliminasyonunu sağlayan ajanlara güzel bir örneklerdir (156,165) . Bu analoglar, S faz hücrelerinin ölümüne ek olarak hayatta kalan hücrelerin ilaç uygulamasından 1-2 gün sonra G2 ve M fazında birikimini de kolaylaştırırlar. Yüksek hücre büyüme fraksiyonuna sahip tümörler kemoradyoterapide hücre siklus redistribüsyon stratejilerine düşük olanlara kıyasla daha iyi yanıt vermektedirler. 4. Hipoksiye Bağlı Tümör Radyorezistansının Kırılması Kitlesel maligniteler, kan damarı azlığı veya damar fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak eksik vaskülarizasyonlarıyla karakterizedirler. Bu nedenle tümör hücrelerinin kanlanması çoğu zaman bozuktur ve tümör içinde nekrotik adacıklar oluşmaktadır. Kan damarından 100-150 µm’ den fazla uzaklıkta hipoksi oluşmaktadır ve tümör içindeki hipoksik fraksiyon %50’lere kadar ulaşabilmektedir. 43 Hipoksi varlığı tümörü daha agresif bir hale getirmekte; hem kemoterapi hem de radyoterapiye direnç geliştirmektedir. Öyle ki, hipoksik hücreler radyasyona karşı iyi oksijenlenmiş hücrelerden 2-3 kat daha dirençlidirler. Hipoksinin radyoterapi için en azından bazı klinik durumlarda kür-kısıtlayıcı faktör olduğu gerçeği, düşük hemoglobin ve düşük tümör oksijen basıncının yüksek tümör başarısızlık oranı arasındaki ilişkiye dayanmaktadır. Ayrıca hipoksik hücre radyoduyarlaştırıcıları ve hiperbarik oksijenin radyoterapi ile birlikte kullanımının lokal kontrol oranlarını artırdığını gösterir bildirilerde mevcuttur (166). Kemoterapinin radyoterapiye eklenmesi, hipoksiyi ve tümörün radyoyanıtına olan kötü etkisini azaltır veya ortadan kaldırır. Çoğu kemoterapi ajanı tercihen kan damarlarına yakın yerleşmiş iyi oksijene ve hızlı prolifere tümör hücrelerini öldürmektedir. Bu hücrelerin kemoterapi sonrası ölümü, hipoksik alanlarda yerleşmiş hücrelerin kanlanmasında artma (interstisyel basıncın azalmasıyla önceden kapalı olan damarların yeniden açılması ya da tümör küçülmesiyle damarlardan uzak hücrelerin damara yakınlaşması ile) ile oksijenize olmasına ya da kemoterapi ajanlarına maruziyetini kolaylaştırmaktadır. Yakın zamanda, taksanların bu ilaca duyarlı tümörlerde radyoyanıtı artırmasının altında yatan en önemli mekanizmalardan birinin re-oksijenizasyon olduğu gösterilmiştir (163). 5. Tümör Repopülasyonunun Ġnhibisyonu Hücre çoğalması ve kaybı arasındaki sabit denge normal dokuların bütünlüğünü sağlamaktadır. Bu denge kemoterapi veya radyasyonun sitotoksik etkisiyle kırılırsa doku bütünlüğü, artan hücre çoğalma hızıyla tekrardan sağlanır. Radyoterapi sırasında her bir fraksiyon sonrası oluşan hücre kaybı, kompansatuar hücre repopülasyonunu indükler ki bu rejenerasyonun boyutu, dokunun radyasyon toleransını belirlemektedir. Malign tümörlerde, hücre repopülasyonu ve kaybı arasında normal dokuların aksine repopülasyon lehine bir dengesizlik vardır. Radyoterapi veya kemoterapi sonrası hücre ölümünde normal dokulara benzer bir şekilde kompansatuar rejenerasyon yanıtına sahiptirler. Preklinik çalışmalar göstermiştir ki, radyasyon veya kemoterapi ajanlarıyla tedavi edilmiş tümörlerde hücre proliferasyon hızı tedavi edilmemiş olanlardan daha yüksektir (159,167) . Tedaviye bağlı olarak artmış bu hücre 44 repopülasyon hızı sıklıkla “akselere repopülasyon” olarak adlandırılmaktadır. Tümör klonajenlerinin sahip olduğu akselere repopülasyon kapasitesi klinik çalışmalarda da gösterilmiştir (168). Akselere hücre repopülasyonu normal dokuları radyasyon hasarından koruduğu için faydalı olabilir ancak radyoterapi veya kemoterapi ile tümör kontrolü üzerinde olumsuz bir etkisi vardır. Bu nedenle akselere klonajen repopülasyonunu azaltan ya da ortadan kaldıran her yaklaşımın radyoterapi etkisini artırabileceği düşünülebilir. Kemoterapi ajanları radyoterapi ile eşzamanlı olarak verildiğinde sitotoksik veya sitostatik etkilerinden dolayı repopülasyon hızını düşürerek radyoterapinin etkinliğini artırabilirler. Ancak, ne yazık ki, günümüzde eşzamanlı olarak kullanılan ajanların çoğunun tümör seçiciliği düşüktür ve malign hücreler dışında hızlı bölünen normal hücrelere de etki göstererek aynı zamanda toksisiteyi de artırmaktadırlar. Öte yandan bazı deneysel kanıtlar göstermiştir ki, indüksiyon veya neoadjuvan düzende verilmiş kemoterapi ajanlarının neden olduğu akselere hücre repopülasyonu tümörün radyoterapi ile kontrolünü güçleştirmektedir (159). Platin Bazlı ilaçların Radyoterapiyle EtkileĢimi Bu grubun prototip ilacı olan sisplatinin (cis-diaminodikloroplatinyum) etkili bir kemoterapi ajanı olduğu Rosenberg’ in 1960’da mürin modellerde yaptığı preklinik bir çalışmada gösterilmiştir (169) . Daha sonraki çalışmalar, tümör büyümesini engelleyici etkinin DNA sentezinin ve transkripsiyonunun, DNA’da sarmal içi çapraz bağlarla inhibisyonu sonucunda gerçekleştiği gösterilmiştir (170,171). Platin bazlı bileşiklerin radyosensitizan yetenekleri ilk önce memeli olmayan sistemlerde gösterilmiştir (172,173) . Bu daha sonra memeli modellerde yapılan çalışmalarla doğrulanmıştır (174,175). İyonize radyasyon ve platin bileşiklerinin kombinasyonuyla gözlenen artmış hücre ölümünün altında yatan mekanizma net bilinmemekle birlikte mevcut kanıt bunun potansiyel olarak letal hasar tamiri inhibisyonu hücrelerinin radyosensitizasyonu (177) (176) ve hipoksik tümör aracılığıyla olduğunu öngörmektedir. Sisplatin yüksek bir elektron afinitesine sahiptir ve özellikle hidrate elektronlarla reaksiyona girmektedir. Sisplatin-serbest radikal aracılı sensitizasyon, radyasyonun DNA ile etkileşiminden ortaya çıkan serbest elektronların temizlenmesinden oluşmaktadır. Platinyum ucunun redüksiyonu, DNA hasarını tamir edilemeden sabitler. Radyasyon 45 ve sisplatin arasındaki aditif etkileşim en iyi fraksiyone radyasyonda görülmektedir ki bu subletal hasar tamirinin inhibisyonuyla açıklanmaktadır. Taksanların Radyasyonla EtkileĢimi Paklitaksel ve dosetakselin mitotik spindle inhibisyonu, mikrotübül montaj ve ayrılmasının engellenmesi ile olmaktadır (178) . Her iki taksan hücresel tübülin polimerlerinin α-tübülin alt ünitesinin 31. amino asit sırasının N-terminaline bağlanır ve tübülin dimerleri ve mikrotübüller arasındaki dinamik dengeyi polimerize durum lehine bozarak polimerlerin stabilizasyonuna neden olurlar (178) . Preklinik çalışmalar, dosetakselin tübülin bağlanma noktasına olan afinitesinin paklitakselden daha yüksek olduğunu ve in vitro sitotoksisitesinin daha fazla olduğunu gösterse de bu daha iyi klinik etkinlik şeklinde karşımıza çıkmamaktadır, çünkü her iki ilacın toksisite profili farklıdır (179). Taksanların radyosensitizan etkisinin altında yatan mekanizma, hücre siklusunun G2\M fazında yaptıkları duraklama yatmaktadır (180). İnsan akciğer kanseri (161) ve astrositom (162) hücre serileriyle yapılmış erken laboratuar çalışmalarında ışından önce uygulanan paklitakselin radyosensitizan etki gösterdiği görülmüştür. Taksanların varsayılan diğer radyosensitizan etki mekanizmaları arasında apoptozu indüklemesi (164) ve tümör reoksijenizasyonunu artırma (163,164) sayılabilir. Dosetaksel kullanılarak yapılmış çalışmalarda, dosetakselin hem in vitro hem de in vivo modellerde hatırı sayılır bir radyosensitizan olduğu gösterilmiştir (181-183) . Diğer yeni taksan veya taksan analoğu ilaçlarda radyasyonun etkisini artırıcı potansiyelleri açısından halen araştırmaların ilgi odağıdır (taksolter metro oral taksanlar (186)). 46 (184) , epotilonlar (185) ve 7. MATERYAL VE METOD Çalışmanın Amacı Bu çalışmada, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında dosetakselsisplatinli kemoradyoterapiye dosetaksel-sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin eklenmesinin sağkalım ve yan etki profili üzerine etkisi araştırılmıştır. Primer sonlanım noktası genel sağkalım; ikincil sonlanım noktaları ise, progresyona kadar geçen süre, cevap oranları ve yan etki profiliydi. Hasta Özellikleri Çalışmaya dahil olma kriterleri; 18-75 yaşında olmak, ECOG performans skoru (PS) 0-2 arasında olmak, sitolojik veya histolojik olarak kanıtlanmış lokal ileri KHDAK tanılı olmak, cerrahi rezeksiyon şansını yitirmiş olmak, daha önceden herhangi bir onkolojik tedavi almamış olmak, başka primer lezyonu olmamak, radyolojik (PA akciğer grafi veya toraks BT) olarak ölçülebilir hastalığa sahip olmak, yeterli hematolojik (hgb>=10 gr/dl, NE >=2,0 plt >=100/nL) rezerve ve normal hepatik [serum bilirubin seviyesi= 1,5 X üst normal limit (ÜNL), ALT ve AST= 3 X ÜNL] ve renal fonksiyona (serum kreatinin= 1.5 X ÜNL) sahip olmaktır. Başvuru anında plevral efüzyonu, supraklaviküler lenf nodu metastazı, N3 hastalık ve yukarıda sayılan özelliklerin dışındaki hastalar çalışmaya dahil edilmemiştirler. Tedavi Öncesi Değerlendirme Çalışmaya alınan tüm hastaların tedavi öncesi değerlendirmesinde, tam bir medikal öykü (ağrı, öksürük, dispne, yutma güçlüğü, disfoni, sigara ve diğer alışkanlık, son 6 ay içinde kilo kaybının olup olmadığına dair bilgiler her hastadan elde edilmeye çalışılmıştır) fizik muayene, PS değerlendirmesi, vücut yüzey alanının tayini, tam kan sayımı ve tam biyokimya testlerini de içeren laboratuar çalışmaları yapılmıştır. Evreleme işlemi için gene her hastanın PA ve lateral akciğer grafisi, toraks BT, batın US veya BT' si, beyin BT veya MR' ı ve endike olduğu durumlarda kemik sintigrafisi ve PET BT' si çekilmiştir. 47 Tedavi Çalışmaya toplam 100 hasta alınmıştır. Hastalar iki grup halinde tedavi edilmişlerdir. Birinci gruba (Grup 1, n:49) yalnızca eşzamanlı kemoradyoterapi uygulanmıştır, ikinci gruba ise (Grup 2, n:51) önce 3 kür indüksiyon kemoterapi sonrası grup 1'e uygulanan kemoradyoterapi rejiminin aynısı verilmiştir. Ġndüksiyon kemoterapi Dosetaksel ve sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapi tek bir doz düzeyinde 21 günlük periyotlar halinde toplam 3 kür uygulanmıştır. Çalışmada Grup 2'ye dahil edilen hastalara 75 mg/m2/gün dozda dosetaksel ve 75 mg/m 2/gün dozda sisplatin D 1, 21, 42' de verilmiştir. Her iki ilaçta 500 cc %0.9 izotonik içinde seyreltildikten sonra intravenöz yoldan 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Kemoterapiden 1 saat önce 50 mg difenhidramine, 16 mg deksametazon ve 50 mg ranitidinden oluşan antialerjik premedikasyon verilmiştir. Tedavi sonrası yeterli hidrasyon yapılmıştır. Kemoterapi sırasında toksisite değerlendirmesi 3 haftada bir fizik muayene ve her bir kürün ilk gününde tam kan sayımı, karaciğer ve böbrek fonksiyon testlerine bakmak suretiyle yapılmıştır. Tedaviye bağlı yan etkiler, Amerikan “Ulusal Kanser Enstitüsü’nün” (NCI) “Genel Toksisite Kriterleri” (CTC) (187) öngörülerine göre derecelendirilmiştir. Tedavi sırasında gelişen hematolojik toksisite (anemi, nötropeni veya trombositopeni), cilt veya nörolojik toksisite durumunda gerekli medikasyon ve her iki ilaç dozunda %10-20 arasında azaltma; yalnızca nefrotoksisite gelişme durumunda ise sadece sisplatin dozunda %10-20 azaltma ve diüretiklerle birlikte kontrollü hidrasyon, tedaviye ara veya ilgili ilacı tedavi rejiminden çıkarmak gibi manipülasyonlar yapılmıştır. EĢzamanlı Kemoradyoterapi Kemoradyoterapi Grup 1 hastalarda hemen D1'de Grup 2 hastalarda ise indüksiyon kemoterapinin son gününden 21 gün sonra (D 63) başlatılmıştır. Tüm hastalara radyoterapinin ilk gününden başlayacak şekilde haftada bir günden toplam 48 6 hafta sabit doz kemoterapi uygulanmıştır. Kemoterapi 30 mg/m2/gün dozda dosetaksel ve 20 mg/m2/gün dozda sisplatin içermekteydi. Her iki ilaçta 500 cc %0.9 izotonik içinde seyreltildikten sonra intravenöz yoldan 1 saatlik infüzyon seklinde uygulanmıştır. Kemoterapiden 1 saat önce 50 mg difenhidramine, 16 mg deksametazon ve 50 mg ranitidinden oluşan antialerjik premedikasyon verilmiştir. Tedavi sonrası yeterli hidrasyon yapılmıştır. Kemoterapi doz modifikasyonu indüksiyon kemoterapi sırasında dikkate alınanın aynısı bir prensiple yapılmıştır. Kemoterapinin toksisite nedeniyle uygulanmasının düşünülmediği zamanlarda hastaya o hafta gerekli palyasyonla yalnızca radyoterapi verilmiştir. Radyoterapi doğrusal hızlandırıcı (GE Saturn 41) cihazı kullanılarak 6-15 MV fotonla günde tek fraksiyon, haftada 5 gün toplam 6600cGy olacak şekilde 33 fraksiyonda uygulanmıştır. Radyoterapi sırasında PTV, gros primer tümörü ve tutulu mediastinal lenf nodlarını 2 cm emniyet marjıyla saracak şekilde belirlenmiştir. Radyoterapi tekniği iki grup içinde aynıydı ancak indüksiyon kemoterapi alan grupta PTV kemoterapi sonrası çekilen radyolojik görüntüleme verilerine göre planlanmıştır. Tedavi 4600 cGy olduğunda yalnızca görünen tümörü 2 cm marjla kapsayacak şekilde toplam 6600 cGy' e tamamlamak üzere boost tedavisine geçilmiştir. Tedavi sırasında karşılıklı AP-PA sahalar kullanılmıştır ve doz hesabı ve tedavi planlaması “Target II treatment planning system” aracılığıyla yapılmıştır. Gerekli olduğunda standart veya özel bloklardan yararlanılmıştır. Grad 3-4 akut radyasyon pnömonisi gelişme riskini azaltmak üzere, radyoterapi sırasında mümkün olduğu kadar 20 Gy doz alan total akciğer volümünü %30'un altında, 30 Gy alan volümü de %20'nin altında tutulması hedeflenmiştir. Benzer şekilde spinal kordun 44 Gy, özofagusun da 12 cm' lık bölümü boyunca 66 Gy' in üzerine dozlara çıkmamasına özen gösterilmiştir. Özofajit başlar başlamaz, (Grad 1) semptomatik tedavi (analjezik, proton pompa inhibitörü, steroid tedavi) verilmeye çalışılmıştır. Eğer grad 3 özofajit geliştiyse radyoterapiye ara verilmiştir. Radyoterapi sırasında planlanan dozda herhangi bir modifikasyona ne sebeple olursa olsun gidilmemiştir. 49 Tedavi Sonrası Değerlendirme İndüksiyon kemoterapi ve kemoradyoterapiye tümör cevapları sırasıyla kemoradyoterapiden hemen önce ve kemoradyoterapiden 4-6 hafta sonra çekilen BT ile yapılmıştır. Daha sonra hastalardan ilk 6 ay için ayda bir, sonraki 2 yılda 3 ayda bir ve daha sonrası için 6 ayda bir olacak şekilde düz grafi istenmiştir. Toraks BT gibi daha sofistike tanı araçları klinik olarak endike olduklarında istenmiştir. Tedaviye yanıtlar [tam yanıt, parsiyel yanıt, stabil hastalık ve progresif hastalık] Dünya Sağlık Örgütünün belirlediği kriterlere göre yapılmıştır (6*11). Tedaviye bağlı yan etkiler Amerikan “Ulusal Kanser Enstitüsü’nün” (NCI) “Genel Toksisite Kriterleri” (CTC) (187) öngörülerine göre derecelendirilmiştir. Verilerin ToplanıĢı Ve Ġstatistiki Analizler Veriler SPSS 13 programı yardımıyla hazırlanan veritabanına girildi ve istatistiki testler gene bu program üzerinde yapıldı. Çalışmada sağkalım analizleri Kaplan-Meier metodu kullanılarak yapıldı (188) . Progresyona kadar geçen süre tanı anından nüks, metastaz veya nüks olmadan başka nedenle ölüm gelişene kadar geçen süre; genel sağkalım ise tanı anından ölüme kadar geçen süre olarak dikkate alınmıştır. Sağkalım eğrilerinin karşılaştırılması Log rank testi ile yapılmıştır. Cox proportional hazard modeli değerlendirmede kullanılmıştır birden fazla değişkenin sağkalıma etkisini (189) . Farklı klinikopatolojik özelliklerin karşılaştırması ki-kare testiyle yapılmıştır. 8. BULGULAR Çalışmaya, Şubat 2003 ve Şubat 2006 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği' ne lokal ileri inoperabl KHDAK tanısıyla tedavi olmak üzere başvurmuş 100 hasta dahil edilmiştir. Hastalar, ya yalnızca kemoradyoterapi (Grup 1, n:49) ya da 3 kür indüksiyon kemoterapi sonrası kemoradyoterapi (Grup 2, n:51) almak üzere iki gruba randomize edilmişlerdir. Çalışmada medyan yaş 60 (37-80) idi ve hastaların %55’i 60 yaş ve üzerindeydi. Olguların 98'i (%97) erkek 3’ü kadındı (%3). TNM evrelemesine göre dağılım; evre lIlA 14 olgu (%14) ve evre IIlB 86 olgu (%86) şeklinde olmuştur. Skuamöz hücreli karsinom %69’luk oranla (n:69) en sık histopatolojik alt tip olarak 50 karşımıza çıkmıştır. Diğer histopatolojik alt tipler sırasıyla 9 vakada adenokarsinom ve 22 vakada alt tipi belli olmayan KHDAK şeklindeydi. Performans durumu 92 hastada (%92) ECOG 0-1 iken, 8 hastada (%8) ECOG 2 idi. Hastaların %95’inin özgeçmişinde sigara kullanımı vardı. Tedavi öncesi en sık karşılaşılan semptomlar; 73 olguda (%73) öksürük, 46 olguda (%46) dispne, 45 olguda (%45) hemoptizi, 39 olguda (%39) kilo kaybı, 36 olguda (%36) iştahsızlık ve 22 olguda (%22) disfoni ve şeklinde sıralanmaktaydı. Her iki grupta, performans durumları, patolojik dağılım ve başlangıç semptomları yönünden benzer özellikler sergilemekteydiler. Hastaların gruplara göre özellikleri Tablo 9’da özetlenmiştir. Tablo 9. Hasta özellikleri Özellik Grup 1 n (%) Grup 2 n (%) Toplam n (%) Kadın 2 (4.1) 1 (2) 3 (3) Erkek 47(95.9) 50 (98) 97 (97) <60 yaĢ 20(40.8) 25 (49) 45 (45) >60 yaĢ 29 (59.2) 26 (51) 55 (55) IIIA 9 (18.4) 5 (9.8) 14 (14) IIIB 40 (81.6) 46 (90.2) 86 (86) ECOG 0-1 44 (89.8) 49 (96.1) 93 (93) ECOG 2 5 (10.2) 2 (3.9) 7 (7) 36 (73.5) 33 (64.7) 69 (69) Adenokarsnom 4 (8.2) 5 (9.8) 9 (9) Undiferansiye 9 (18.4) 13 (25.5) 22 (22) Sigara alıĢkanlığı 46 (93.9) 49 (96.1) 95 (95) 14 (28.6) 8 (15.7) 22 (22) 24 (49) 21 (41.2) 45 (45) Dispne 22 (44.9) 24 (47.1) 46 (46) Öksürük 34 (77.6) 35 (68.6) 73 (73) ĠĢtahsızlık 14 (28.6) 22 (43.1) 36 (36) Kilo kaybı 18 (36.7) 21 (41.2) 39 (39) Cinsiyet YaĢ Evre Performans durumu Histopatolojik alt tip Skuamöz hücreli karsinom Tedavi öncesi Ģikayet Disfoni Hemoptizi 51 Grup 2' ye dahil edilen toplam 51 hastanın hepsine 3 kür verilmek üzere planlanan indüksiyon kemoterapi şeması eksiksiz olarak uygulanmıştır. Tedaviden 1 ay sonra yapılan cevap değerlendirmesinde 2 hastada tam ve 26 hastada kısmi yanıt saptanırken; 17 hastada stasyoner hastalık, 6 hastada ise progresyon gözlenmiştir. İndüksiyon kemoterapiye yanıt verileri tablo 10’ da özetlenmiştir. Tablo 10. İndüksiyon kemoterapisine yanıt Yanıt Hasta sayısı (%) Tam yanıt 2 (3.9) Kısmi yanıt 26 (51) Stasyoner hastalık 17 (33.3) Progresyon Toplam 6 (11.8) 51 (100) Kemoradyoterapinin radyoterapi kolu Grup 2’ye dahil edilen 2 hasta haricinde hastaların tamamına uygulanmıştır. Bu hastaların biri indüksiyon kemoterapi sonrası opere olduğundan diğeri ise kemoterapi sonrası 1 ay içinde ex olduğundan radyoterapiyi hiç alamamışlardır. Grup 1’den 5 hasta (%10.2), Grup 2’ den ise 6 hastada (%11.8) komplikasyon dahil çeşitli sebeplerle radyoterapiye maksimum 1 hafta ara verilmiştir. Ayrıca Grup 1’ den ve 2’ den birer hastanın, sırasıyla 30 Gy' de, ve 54 Gy' de ex olduklarından tedavileri yarım kalmıştır. Grup 1 hastalara radyoterapi ile birlikte eşzamanlı olarak ortalama 6.4/hafta, Grup 2 hastalara ise ortalama 5.9/hafta kemoterapi verilmiştir. Grup 1’de 43, Grup 2’ de ise 38 hastaya haftalık kemoterapi planlandığı şekilde tam verilmiştir. İndüksiyon kemoterapisi almış olan gruptan 2 hasta kemoradyoterapinin kemoterapisini almayı kabul etmemişlerdir. Ayrıca Grup 1’den 6, Grup 2’ den de 9 hastada toksisite nedeniyle doz azaltılmış veya kemoterapi uygulaması durdurulup tedaviye yalnız radyoterapiyle devam edilmiştir. Kemoradyoterapiden 1 ay sonra yapılan cevap değerlendirmesinde Grup 1 hastaların %71.4’ ünde objektif yanıt ve %26.5’ inde stabil hastalık saptanırken; bu oranlar grup 2’e dahil edilen hastalar için sırasıyla %72.5 ve %19.6 olarak gözlenmiştir. Hastalık progresyonu grup 1 hastalarda hiç görülmezken, Grup 2 hastaların yalnızca birinde saptanmıştır. Gruplara göre kemoradyoterapi yanıt verileri tablo 11’ de özetlenmiştir. 52 Tablo 11. Kemoradyoterapiye yanıt Yanıt Grup 1 (%) Grup 2 (%) Tam yanıt 6 (12.2) 7 (13.7) Kısmi yanıt 29 (59.2) 30 (58.8) Stasyoner hastalık 13 (26.5) 10 (19.6) 0 1 (2) Progresyon Çalışmada Grup 1’de 13 (%26.5) Grup 2’de ise 15 (29.4) hastada lokal progresyon gelişmiştir. Metastaz ise Grup 1 ve Grup 2’ de sırasıyla toplam 13 (%24.5) ve 19 (%37.3) hastada gözlenmiştir. Grup 1’ de en sık rastlanan metastaz yerleri; 5 vakada yalnız beyin, 5 vakada yalnız kemik, 2 vakada yalnız karşı akciğer ve tek vakada supraklaviküler lenf nodu metastazı şeklinde olurken; Grup 2’ de 11 vakada yalnız beyin, 5 vakada yalnız kemik, 2 vakada multipl bölge metastazı ve tek hastada karşı akciğer olarak gözlenmiştir. Her iki grup arasında lokal progresyon (p:0.748) ve metastaz oranları (p:0.25) arasında bir fark gözlenmemiştir. Bir-, 2- ve 3yıllık lokal kontrol oranları Grup 1 de (% 91.3, %82.5 ve %73.8) Grup 2'ye (%87.6, %77.7 ve %70.3) kıyasla daha iyi çıkmıştır. Ancak bu fark istatistiki anlamlılığa ulaşmamıştır (p: 0.554). Tablo 12’ de gruplara göre lokal progresyon, metastaz bölgeleri ve lokal kontrol oranları özetlenmiştir. Tablo 12. Lokal progresyon, metastaz yerleri ve lokal kontrol oranları Grup 1 (%) Grup 2 (%) 13 (26.5) 15 (29.4) Beyin 5 (10.2) 11 (21.6) Kemik 5 (10.2) 5 (9.8) KarĢı akciğer 2 (4.1) 1 (2) Lokal progresyon Metastaz Multipl bölge metastazı Supraklaviküler lenf nodu Lokal kontrol 2 (3.9) 1 (2) Grup 1 (%) Grup 2 (%) 1- yıllık 91.3 87.6 2- yıllık 3- yıllık 82.5 73.8 77.7 70.3 Çalışmada medyan takip süresi 16.6 aydır (1.5-48.4 ay). Medyan sağkalım, yalnızca kemoradyoterapi uygulanan grupta 18.2 ay (%95 Ci: 10.9-25.5) iken, indüksiyon kemoterapi sonrası kemoradyoterapi alan grupta 21.9 aydır (%95 Ci: 53 11.8-32). Yapılan log rank testi göstermiştir ki tedaviye indüksiyon kemoterapi eklemenin genel sağkalıma istatistiki olarak anlamlı bir getirisi olmamıştır (p:0.476). Genel Sağkalım Grafiği Her iki grubun Kaplan-Meier sağkalım eğrileri grafik 1’de görülmektedir. Grup 1,0 Grup 1 Grup 2 Grup 1-censored Kümülatif Sağkalım 0,8 Grup 2-censored 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Genel Sağkalım Grafik 1. Kaplan Meier genel sağkalım eğrisi. Medyan progresyona kadar geçen süre yalnızca kemoradyoterapi uygulanan grupta 14.9 ay (%95 Ci: 11.7-18.2) iken, indüksiyon kemoterapi sonrası kemoradyoterapi alan grupta 15 ay (%95 CI: 10.4-19.7) olarak hesaplanmıştır. İki grup arasında progresyona kadar geçen süre açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır (p:0.891). Çalışmadaki progresyonsuz sağkalım eğrileri Grafik 2’ Progresyonsuz Sağkalım de verilmiştir. Grup 1,0 Grup 1 Grup 2 Grup 1-censored Kümülatif Sağkalım 0,8 Grup 2-censored 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 Progresyonsuz Sağkalım Grafik 2. Kaplan Meier progresyonsuz sağkalım eğrisi. 54 50,00 Yapılan analizlerde 1- ve 2-yıllık genel ve progresyonsuz sağkalım oranları gruplar arasında benzerlik gösterirken; 3. yılda her iki oran, indüksiyon kemoterapisi almış grup lehine daha yüksek çıkmıştır. Ancak bu üstünlük istatistiki olarak anlamlı değildir (Tablo 13). Tablo 13. Genel ve progresyonsuz sağkalım oranları Sağkalım Grup 1 (%) Grup 2 (%) 1- yıllık 77.5 76.5 2- yıllık 62.3 61.7 3- yıllık 36.2 46.4 1- yıllık 75.5 76.5 2- yıllık 56.7 54.9 3- yıllık 34.7 40.2 Genel sağkalım Progresyonsuz sağkalım Hematolojik ve non-hematolojik yan etkiler genel anlamda tolere edilebilir düzeyde karşımıza çıkmıştır. Yan etkiler gruplara göre karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır. Grup 1 ve 2 hastalarda, grad 2-3 özafajit sırasıyla %75.5'e %66.6, bulantı/kusma % 59.2'ye %53, semptomatik radyasyon pnömonisi %20.4'e %19.6, üremi %14.3' e %11.8 ve cilt reaksiyonları %32.7’ye %29.4 olarak bulunmuştur. Lökopeni Grup 1’ de 13 (%26.1) Grup 2’de ise 21 (%41.1) hastada gözlenmiş; ancak, Grup 1 ve 2’ de sırasıyla 2 (4.1) ve 4 (7.8) hastada ileri derecede olmuştur. Hiçbir hastada febril nötropeni gelişmemiştir. Ototoksisite yalnızca Grup 2' deki 3 hastada; alerji ise yalnızca grup 1 'deki 1 hastada görülmüştür. Çalışmada rastlanılan toksisitelerin gruplara göre dağılımı Tablo 14 'de verilmiştir. Çalışmada tek değişkenli analizlerde 60 yaşında veya daha genç olmak, kadın olmak, evre IIIA hastalığa ve adenokarsinom histolojik alt tipine sahip olmak her iki grupta da daha iyi bir medyan sağkalım sağlıyor gibi görünse de bu avantaj istatistiki olarak anlamlı çıkmamıştır. Cox Regresyon analizinde de benzer şekilde hiç bir prognostik faktörün iki grupta da genel ve progresyonsuz sağkalımı istatistiki olarak anlamlı bir şekilde etkilediği görülmemiştir (Tablo 15 ve 16). 55 Tablo 14. Gruplara göre toksisiteler Toksisite Özofajit Grad 1 Grad 2 Grup 1 (%) 7 (14) 13 (26.5) 6 (11.8) 17 (33.3) 13 (13) 30 (30) Grad 3 Grad 4 24 (49) 0 17 (33.3) 3 (5.4) 41 (41) 3 (3) 20 (40.8) 15 (29.4) 35 (35) 9 (18.4) 0 10 (19.6) 2 (4) 19 (19) 2 (29 Bulantı/kusma Grad 1 Grad 2 Grad 3 Grad 4 Cilt reaksiyonu Grad 1 0 Grup 2 (%) 0 Toplam (%) 0 8 (16.3) 10 (19.6) 18 (18) 4 (8.2) 2 (4.1) 0 5 (9.8) 4 (4) 7 (7) Grad 4 Radyasyon pnömonisi 2 (4.1) 0 2 (2) Radyoloiik Semptomatik 5 (10.2) 10 (20.4) 11 (21.6) 10 (19.6) 16 (16) 20 (20) Grad 2 Grad 3 Lökopeni 4000-3000 8 (16) 9 (17.6) 17 (17) 3000-2000 3 (6.1) 8 (15.7) 11 (11) 2000-1000 2 (4.1) 4 (7.8) 6 (6) Üremi Ototoksisite 7 (14.3) 0 6 (11.8) 3 (5.9) 13 (13) 3 (3) Allerji 1 (2) 0 2 (2) Tablo 15. Genel sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları % 95 CI P değeri Alt Üst Yas ≤60 >60 Cinsiyet Kadın Erkek Evre IIIA IIIB Histolojik alt tip Skuamöz hücreli Adenokanser Undiferansiye ECOG 0-1 2 Sigara Ses kısıklığı Hemoptizi Dispne Öksürük ĠĢtahsızlık Kilo kaybı 0,906 0,570 1,646 0,853 0,150 4,817 0,864 0,512 2,219 0,135 0,237 0,056 0,179 0,761 1,021 0, 208 3,003 9,108 1,341 0,235 0,852 0,203 0,647 0,085 0,806 0,979 0,640 0,525 0,425 0,680 0,280 0,500 0,529 6,177 2,179 1,199 1,859 1,085 1,713 1,858 56 Tablo 16. Progresyonsuz sağkalımın çok değişkenli Cox regresyon analiz sonuçları %95 CI P değeri Alt Üst Yas ≤60 >60 Cinsiyet Kadın Erkek Evre IIIA IIIB Histolojik alt tip Skuamöz hücreli Adenokanser Undiferansiye ECOG 0-1 2 Sigara Ses kısıklığı Hemoptizi Dispne Öksürük ĠĢtahsızlık Kilo kaybı 0,955 0,621 1,657 0,820 0,220 6,750 0,545 0,393 1,639 0,057 0,143 0,057 0,333 0,848 1,254 0,251 3,121 10,333 1,598 0,109 0,385 0,415 0,873 0,183 0,720 0,504 1,391 0,683 0,497 0,647 0,344 0,499 0,451 10,557 2,688 1,335 1,670 1,227 1,616 1,479 57 9. TARTIġMA Akciğer kanseri, günümüzde kanser mortalitesinin ABD' de ve tüm dünyadaki en yaygın nedenidir histolojiye sahiptir kanserdir (1-3) (5) . Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %80’ i küçük hücreli-dışı ve KHDAK’ nin en sık görülen histolojik alt tipi skuamöz hücreli (6) . Bu çalışmada da %69’luk oranla en sık histolojik alt tip skuamöz hücreli kanserdir. KHDAK' li hastaların yaklaşık üçte biri başvuruda evre III hastalığa sahiptirler (6) . Farklı tedavi modalitelerinin evre I, II, ve IV hastalıktaki rolü tam olarak oturmuş olsa da evre III hastalığın tedavisi henüz tanımlanabilmiş değildir ve araştırılmaya devam etmektedir. Günümüzde cerrahi erken evre KHDAK' de en iyi tedavi şansını sunsa da primer tümörün komşu yapılara direk uzanımı, mediastinal lenf nodlarına veya uzak metastaz varlığına bağlı olarak lokal ileri hastaların yalnızca ufak bir bölümü rezeksiyon için uygun olabilmektedirler rezeksiyona aday olamamakta (115) . Çoğu evre III KHDAK hastası cerrahi ve genellikle kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonuyla tedavi edilmektedirler (7). Radyoterapi lokal ileri KHDAK hastalarının tedavisinde uzun yıllar tercih edilen yöntem olmuştur. Optimal radyoterapi dozu 6 hafta süresince uygulanan günlük 2Gy fraksiyonlarla toplam 60 Gy olarak belirlenmiştir (8) . Ancak bu tedavi 6-10 aylık bir medyan sağkalım ve yalnızca %5-7'lik bir 5-yıllık sağkalım sağlayabilmiştir (9). Radyoterapiye rağmen yüksek lokal ve uzak relapsların gözleniyor olması kemoterapinin radyoterapi ile birlikte kullanımı fikrini doğurmuştur. Bu anlamda, pek çok randomize klinik çalışma ve meta-analiz, lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun tek başına radyoterapiye olan üstünlüğünü göstermiş; kemoradyoterapi, iyi prognostik faktörlere sahip bu hastalarda standart tedavi olarak önerilmiştir (10-14) . Kemoradyoterapi lokal ileri unrezektabl KHDAK hastalarında standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilse de radyoterapi ve kemoterapinin sıralaması konusu halen net değildir (10). Doksanlı yıllarda, birkaç merkez tarafından sunulan umut verici faz 2 verilerden sonra (116-119) , Cancer and Leukemia Group B (CALGB) tarafından indüksiyon kemoterapisi (sisplatin ve vinblastin) sonrası radyoterapiyi tek başına radyoterapi ile karşılaştıran bir kontrollü randomize çalışma yayınlanmıştır. Bu 58 çalışmada, deney kolundaki hastalar aynı radyoterapiye (6 hastada 30 fraksiyonla 60 Gy) ek olarak 2 kür kemoterapi almıştı. Genel sağkalım deney kolu lehine daha iyiydi (medyan sağkalım 13,8' e 9,7 ay, p=.0066) ve böylece lokal ileri KHDAK tedavisinde yeni bir standart getirilmişti (9,120) . Daha sonra yapılan diğer bir çalışmada da, 5. yılda giderek açılan uzak başarısızlık farkına (%49'a %70) ek olarak sağkalımda da kemoterapi kolu lehine fark (%'6'ya %3, p<.001) ortaya çıkmıştı (121) . Yayınlanan 3 ayrı meta-analizde kombine kemoradyoterapinin yalnız radyoterapiye kıyasla daha üstün sağkalım avantajı sağladığını gösterilmiş analizlerden ikisinde (127,128) yalnızca (13,127,128) . Ancak bu meta- sisplatin-bazlı kemoterapinin avantajı gösterilmişti. Öte yandan, bu analizler ardışık veya eşzamanlı kemoradyoterapiden hangisinin daha faydalı olduğu sorusunu cevapsız bırakmıştı. Bu meta-analizlerin sonuçları, birinde sisplatin ve vinblastin sisplatinden (129) (14) , diğerinde ise mitomisin, ifosfamit ve oluşan indüksiyon kemoterapisi uygulanan diğer iki çalışma tarafından da doğrulanmıştır. İkinci çalışmada, indüksiyon kemoterapi almış grupta yalnız radyoterapi alan gruba kıyasla daha fazla toksisiteye rağmen hayat kalitesinde anlamlı bir iyileşme (p=.0002) ve sağkalımda iyileşme trendi (11,7'ye 9,7 ay, p=.14) gösterilmişti. Ardışık kemoradyoterapinin geliştirildiği sırada, araştırmacılar eşzamanlı kemoradyoterapi stratejisini test edip geçerli kılmak için çalışmalara başlamışlardı. Bu yaklaşım lokal kontrolü artırmaktaydı ve randomize çalışmalarda etkinlik bakımından yalnız başına radyoterapiden üstün çıkmaktaydı. Şu ana kadar yapılmış çalışmalardan biri (136) dışında hepsi eşzamanlı kemoradyoterapinin daha üstün olduğunu göstermekteydi (133,134). Eşzamanlı kemoradyoterapi, yeterli performansı olan ve düşük komorbiditeli hastalarda güncel standart tedavi olarak kabul edilmektedir. Öte yandan, indüksiyon kemoterapinin düşük uzak başarısızlık oranlarına sahip olduğu da gösterilmiştir (11) ve kemoterapinin radyoterapi ile birlikte tam dozda verilmesi mümkün değildir. Dolayısıyla, indüksiyon kemoterapinin eşzamanlı kemoradyoterapi ile kombine edilmesi teorik olarak çekicidir. RTOG' nin 88-04numaralı faz II çalışmasında radyoterapi öncesi ve radyoterapi ile birlikte sisplatin ve vinblastin uygulamış ve bir yıllık sağkalım oranı 29 hastada %68 bulunmuştur çalışmalarda benzer sonuca varmıştır (16,138,139) (137) . Yapılan diğer faz II . Ancak, Pujol ve ark (140) , etoposit, ifosfamit ve sisplatinden oluşan yoğun bir indüksiyon rejimi kullanarak myelosüpresif 59 toksisitenin kısıtlayıcı faktör olduğunu tespit etmiş ve bu tedavinin devamını desteklememiştir. Dosetakselin ileri evre KHDAK tedavisinde hem tek ajan sisplatinle (19-24) veya gemsitabinle (25-28) (17,18) hem de ikili kombinasyonda etkili bir ajan olduğu pek çok klinik çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca, dosetakselin akciğer kanseri hücrelerinde radyoduyarlaştırıcı etkisi de preklinik çalışmalarda gösterilmiştir (29,146). Dosetaksel sisplatin kombinasyonu pek çok randomize çok merkezli faz II çalışmada eşzamanlı kemoradyoterapi öncesi indüksiyon rejimi olarak kullanılmıştır (147-149) . Kemoterapi almamış performans skoru 1 olan 108 inoperabl evre IIIA (Multipl N2 tutulumlu) veya evre IIIB (gros damar invazyonu, plevral veya perikardial efüzyonu olmayan) KHDAK' li hasta 2 kür sisplatin (21 günde bir 40 mg/m2 D1,2) ve dosetaksel (21 günde bir 85 mg/m2 D1) içerikli indüksiyon kemoterapi almıştır. kemoterapi sonrası tekrar evrelemede stabil hastalığı olanlar veya objektif yanıt gösterenler radyoterapi (60 Gy) veya radyoterapi+/- dosetaksel (6 hafta haftada bir gün 20 mg/m2) almak üzere randomize edilmişlerdir. İndüksiyon fazının bitiminde hastaların %44'ü (%95 CI:34,2-52,9) parsiyel yanıt göstermiş olup %86'sında hastalık kontrolü (parsiyel yanıt ve stabil hastalık) sağlanmıştır. İndüksiyon kemoterapi olarak tercih edilen ve daha önce Fosella ve ark’ın (19) ileri evre KHDAK kanseri ilk seçim tedavisinde diğer sisplatin-bazlı kemoterapi rejimlerinden nispeten daha iyi aktivite göstermiş olduğu dosetaksel ve sisplatin kemoterapisi, bu çalışmada hastaların % 88.2’ sinde hastalık kontrolü (tam cevap, kısmi cevap ve stabil hastalık) sağlamıştır. Bu, Scagliotti ve ark tarafından yakın zamanda (190) ve daha önceden yapılan (147,148) aynı indüksiyon kemoterapisi ile elde edilmiş hastalık kontrolü oranlarıyla örtüşmektedir. Çalışmalarda hastalık kontrol oranları %85-90 arasında değişmektedir. Lokal ileri KHDAK tedavisinde eşzamanlı dosetaksel-sisplatin ve radyoterapi uygulamasını değerlendiren birçok faz I ve II çalışma sisplatin ve dosetaksel kombinasyonunun uygulanabilirliğini kanıtlamıştır. oranları %40 ile %90 arasında seyretmiştir Çalışmalarda objektif yanıt (34-37,190) . Bu çalışmada da, indüksiyon kemoterapi sonrası her iki gruba da uygulanan kemoradyoterapi ile 13 hastada (Grup 1’den 6, Grup 2’ den 7 hasta) tam yanıt elde edilmiştir ve indüksiyon kemoterapisi almış bir hasta haricinde tüm hastalarda hastalık kontrolü sağlanmıştır. 60 Bu çalışmada medyan genel sağkalım 21.1 ay (%95 Ci: 17.1-25.1), medyan progresyona kadar geçen süre ise 15 ay (%95 Ci: 12.6-19.5) olarak hesaplanmıştır. Gruplar arası kıyaslamada, indüksiyon kemoterapi sonrası kemoradyoterapi alan grupta sağkalım avantajı (Genel sağkalım 21.9 aya kıyasla 18.2 ay, progresyona kadar geçen süre 15 aya kıyasla 11.9 ay) gösterilse de; log rank testi, tedaviye indüksiyon kemoterapi eklemenin ne genel sağkalıma (p:0.476) ne de progresyonsuz sağkalıma (p:0.891) istatistiki olarak anlamlı bir getirisi olmadığını göstermiştir. Yapılan analizlerde 1- ve 2-yıllık genel (Sırasıyla Grup 1, %77.5 ve %62.3; Grup 2 %76.5 ve %61.7) ve progresyonsuz sağkalım (Sırasıyla Grup 1, %75.5 ve %56.7; Grup 2 %76.5 ve %54.9) oranları gruplar arasında benzerlik gösterirken; 3. yılda bu oranlar, indüksiyon kemoterapisi almış grup lehine daha yüksek çıkmıştır (Genel sağkalım %46.4’ye %36.2, progresyonsuz sağkalım %40.2’ye %34.7). Ancak bu üstünlük de istatistiki olarak anlamlı değildir. Elde edilen bu değerler literatürdeki diğer çalışmalarda elde edilen sağkalım sonuçlarıyla kıyaslanabilir düzeydedir (34- 37,190) . Hematolojik ve non-hematolojik yan etkiler genel anlamda tolere edilebilir düzeyde karşımıza çıkmıştır. Radyoterapi ile birlikte gözlenen ve özellikle taksanların eklenmesiyle insidansı artan lökopeni (191,192), Grup1’ de 13 Grup 2’ de ise 21 hastada gözlenirken; bu yalnızca 6 hastada (Grup 1 n:2, Grup 2 n:4) ileri düzeyde olmuştur ve hiçbir hastada febril nötropeni gelişmemiştir. Dosetaksel ve sisplatinden oluşan kemoradyoterapi şemalarının literatürde bildirilmiş en belirgin toksisiteleri radyolojik veya semptomatik radyasyon pnömonisi ve grad 2-3 özofajittir. Bu çalışmada kemoradyoterapiye bağlı yan etki profili, gruplara göre grad 2-3 özofajit sırasıyla %75.5'e %66.6, radyolojik radyasyon pnömonisi %10.2’ye %21.6 ve semptomatik radyasyon pnömonisi %20.4’ e %19.6 şeklinde sıralanmıştır. Grad 4 özofajit, indüksiyon kemoterapi almış olan 3 tane hastada görülmüştür. göstermektedir Bu değerler diğer çalışmalardaki verilerle uyumluluk (34-37,190) . Çalışmada karşılaşılan diğer yan etkiler, grad 1-2 bulantı/kusma (%54), üremi (%13), grad 1-2 cilt reaksiyonu (%22), grad 3-4 cilt reaksiyonudur (%9). Ototoksisite yalnızca Grup 2' deki 3 hastada; alerji ise yalnızca grup 1 'deki 1 hastada görülmüştür. Akciğer kanserli hastalar için prognostik faktörler hasta, tümör ve tedaviye özgü değişkenlere olmak üzere ayrılmaktadır. Stanley 61 (76) yaklaşık 5000 inoperabl akciğer karsinomlu hastada (V.A. Akciğer Grup Protokolleri) 77 prognostik faktörü değerlendirmiştir. Sağkalımı etkileyen en önemli 3 prognostik faktör performans durumu (Karnofsky skoru), hastalığın yaygınlığı ve kilo kaybı gibi hastaya özgü değişkenlerdi. Tümör boyutu ve histolojik alt tipi gibi tümöre özgü faktörler tek başlarına dikkate alındıklarında önemli görünselerde çok değişkenli analizler bunu desteklememiştir. IASLC' de benzer şekilde tümör evresinin ve performansın KHDAK için önemli prognostik faktörler olduğunu göstermiştir (77). Warner-Wasik ve ark 1983-1994 tarihleri arasında yapılmış 9 RTOG çalışmasına alınmış toplam 1999 radyoterapi veya kemoradyoterapi ile tedavi edilen lokal ileri KHDAK hastaları için prognostik faktörleri analiz etmiştir (80) . Tek değişkenli analizler %8'den daha az kilo kaybı, 90-100 arası Karnofsky skoru, 70'den küçük yaş, kadın cinsiyet, dispne, disfoni, öksürük, T1 veya T2 hastalık, plevral efüzyonun olmayışı, minimal atelektazi, anormal pulmoner fonksiyon testi, normal protein, normal hemoglobin düzeyi, normal BUN veya LDH, klinik No hastalık, adenokarsinom veya adenoskuamöz histoloji, periferik yerleşimli tümör ve tedaviye kemoterapinin eklenmesi artmış medyan sağkalımla ilişkili olduğunu göstermiştir. Yapılan tek değişkenli analizlerde, 60 yaşında veya daha genç olmak, kadın olmak, evre IIIA hastalığa ve adenokarsinom histolojik alt tipine sahip olmak her iki grupta da daha iyi bir medyan sağkalım sağlıyor gibi görünse de bu avantaj istatistiki olarak anlamlı çıkmamıştır. Cox Regresyon analizinde (189) de benzer şekilde hiç bir prognostik faktörün iki grupta da genel ve progresyonsuz sağkalımı istatistiki olarak anlamlı bir şekilde etkilediği görülmemiştir. 10. SONUÇ Bu çalışmada, dosetaksel ve sisplatinden oluşan indüksiyon kemoterapisinin, dosetaksel ve sisplatinle yapılan eşzamanlı kemoradyoterapiye eklenmesinin lokal ileri inoperable KHDAK tanılı hastalarda tedavi sonuçlarına olumlu bir getirisi gösterilememiştir. 62 KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. Travis WD, Lubin J, Ries L, Devesa S. United States lung cancer incidence trends. Cancer 1996; 77: 2464. Parkin DM, Pisani P, Perlay J. Estimates of the worldwide incidence of eighteen cancers in 1985. Int J Cancer 1993; 54:594. Pisani P, Parkin DM, Perlay J. Estimates of the worldwide mortality from eighteen major cancers in 1985. Implications for prevention and projections of future burden. Int J Cancer 1993; 55:891. Jemal A, Murray T, Ward E. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006; 56:1006-130. Detterbeck FC. Diagnosis and treatment of lung cancer, in An Evidence-Based Guide for the Practicing Physician. Phyledelphia, PA, WB Sounders, 2000. Bulzebruck H, Bopp R, Drings P, et al. New aspects in the staging of lung cancer: Prospective validation of the International Union Against Cancer TNM classification. Cancer 1992; 70:1102-1110. Govindan R. Management of patients with non-small cell lung cancer and poor performance status. Curr Treat Options Oncol, 2003; 4:55-59. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small cell lung cancer guideline: Update 2003. J Clin Oncol, 2004; 22:330-353. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, et al. Improved survival in stage III non-small cell lung cancer: Sevenyear follow-up of Cancer and Leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst, 1996; 88:12101215. Johnson DH, Turissi AT. Combined modality treatment for locally advanced, unresectable non-small cell lung cancer. In: Pass HI, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, Minna JD, editors. Lung Cancer: Principles and Practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 2000: 910–920. Le Chevalier T, Arriagada R, Quoix E, Ruffie P, Martin M et al. Radiotherapy alone versus combined chemotherapy and radiotherapy in nonresectable non-small-cell lung cancer: First analysis of a randomized trial in 353 patients. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 417–423. Schaake-Koning C, Van Den Bogaert W, Dalesio O, Festen J, Hoogenhout J et al. Effects of concomitant cisplatin and radiotherapy on inoperable non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 326: 524–530. Pritchard RS, Anthony SP. Chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone in the treatment of locally advanced, unresectable, non-small-cell lung cancer. a meta-analysis. Ann Intern Med 1996; 125: 723–729. Sause WT, Kolesar P, Taylor S, Johnson D, Livingston R et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest 2000; 117: 358–364. Komaki R, Scott CB, Sause WT, Johnson DH, Taylor SG et al. Induction cisplatin/vinblastine and irradiation vs. irradiation in unresectable squamous cell lung cancer: failure patterns by cell type in RTOG 88-08/ECOG 4588. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 537–544. Ardizzoni A, Grossi F, Scolaro T, Giudici S, Foppiano F et al. Induction chemotherapy followed by concurrent standard radiotherapy and daily low-dose cisplatin in locally advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 1999; 81: 310–315. Roszkowski K, Pluzanska A, Krzakowski M, et al. A multicenter, randomized, phase III study of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in chemotherapy-naive patients with metastatic or non-resectable localized non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2000;27:145-157. Lilenbaum R, Rubin M, Samuel J, et al. A phase II randomized trial of docetaxel weekly or every 3 weeks in elderly and/or poor performance status (PS) patients (pts) with advanced nonosmall celllung cancer (NSCLC). Proc Soc Am Oncol 2004; 23:627. Abstract 7057. Fossella F, Pereira JR, von Pawel J, et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-celllung caneer: the TAX 326 Study Group. J Clin Oncol 2003;21 :3016-3024. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced nonsmall-cell lung caneer. N Engl J Med 2002;346:92-98. Kubota K, Watanabe K, Kunitoh H, et al. Phase III randomized trial of docetaxel-cisplatin versus vindesinecisplatin with stage IV nonosmall cell lung caneer. J Clin Oncol 2004;22: 254-261. Georgoulias V, Pallis AG, Kourousis C, et al. Docetaxel versus docetaxell cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung caneer: preliminary analysis of a multicenter, randomized phase III study. Clin Lung Cancer 2003;4(5):288-293. Groen H, Schramel FM, Van der Hoeven JJM, et al. Docetaxel and carboplatin once every 3 weeks versus weekly docetaxel in advanced nonosmall celllung cancer (NSCLC). An interim analysis of a multicenter phase III trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:623. Abstract 2505. Huang CH, Langer CJ, Minniti C, et al. Phase III toxicity trial of carboplatin (Cb) plus either docetaxel (D) or paclitaxel (P) in advanced nonosmall celllung cancer (NSCLC): preliminary findings of OPN-001. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 :337a. Abstract 1347. Collins CS, Delgadillo F, Tellez E, et al. Gemcitabine plus docetaxel in advanced non small cell lung caneer, phase II study. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:708. Abstract 2846. Yoshimura N, Kudoh S, Matsui K, et al. A phase IILI study of gemcitabine (G) combined with docetaxel (D) in chemo¬naive patients (pts) with advanced nonosmall celllung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:678. Abstract 2727. 63 27. Tucker RW, Miller A, Patton S, Melin S et al. Phase ii trial of weekly docetaxel and gemcitabine for metastatic nonosmall lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:692. Abstract 2785. 28. Patel R, Keiser LW, Justice GR, et al. ACORN 9901: a multicenter randomized trial of docetaxel + gemcitabine versus weekly paclitaxel + gemcitabine in patients (pts) with nonosmall cell lung caneer. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 :320a. Abstract 1276. 29. Kim ES, Khuri FR. Docetaxel and radiation as combined-modality therapy. Oncology 2002; 16(suppl):97-1 05. 30. Aamdadl S, Lauvvang G, Owre K, et al. A phase I/II study of docetaxel (Taxotere) combined with concurrent radiation therapy in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2000;29:100. Abstract 327. 31. Koukourakis MI, Kourousis C, Kamilaki M, et al. Weekly docetaxel and concomitant boost radiotherapy for non¬smail cell lung cancer. A phase I/II dose escalation trial. Eur J Cancer 1998; 34: 138-844. 32. Koukourakis MI, Bahlitzanakis N, Froudarakis M, et al. Concurrent conventionally fractionated radiotherapy and weekly docetaxel in the treatment of stage IIlb non-small-celllung carcinoma. Br J Cancer 1999;80:17921796. 33. Sistermanns J, Hoffmanns H. Phase II study of docetaxel with simultaneous radiochemotherapy in patients with locally advanced non-resectable non-small celllung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol1999;18:122a. Abstract 2014. 34. Mudad R, Ramsey M, Kovitz K, et al. Concomitant weekly docetaxel, cisplatin and radiation therapy in the treatment of locally advanced nonosmall celllung caneer: a dose-finding study. Lung Cancer 2003;39:173177. 35. Segawa Y, Ueoka H, Kiura K, et al. A phase I/II study of docetaxel (TXT) and cisplatin (CDDP) with concurrent thoracic radiotherapy (TRT) for locally advanced non-small¬cell lung cancer (LA-NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 108a. Abstract 1988. 36. Yamamoto N, Nakagawa K, Uezima H, et al. Phase I study of weekly chemotherapy of docetaxel (DOC) + cisplatin (CDDP) with concurrent throacic radiation therapy (TRT) for unresectable stage III nonosmall cell lung cancer (NSCLC): correlation between A 1-acid-glycoprotein (AAG) and esophagitis. Proc Am Soc Clin Oncol 2001 ;20: 154b. Abstract 2766. 37. Wu H-G, Bang Y-J, Choi EK, et al. Phase i study of weekly docetaxel and ci sp latin concurrent with thoracic radiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002;52:15-80. 38. Choy H, DeVore RF, Hande KR, et al. Phase I trial of outpatient weekly docetaxel, carboplatin and concurrent thoracic radiation therapy for stage III unresectable non-small-cell lung caneer: a Vanderbilt cancer center affiliate network (VCCAN) trial. Lung Cancer 2001;34:141-449. 39. Wirth L, Lucca J, Ostler P, et al. Induction docetaxel and carboplatin followed by weekly docetaxel and carboplatin with concurrent radiotherapy, then surgery in stage III non¬small celllung caneer. Clin Cancer Res 2003;9:1698-1704. 40. Kubota K, Matsumoto T, Kakinuma R, et al. Phase i study of weekly docetaxel (DTX), carboplatin (CBDCA) and concurrent thoracic radiotherapy (TRT) in stage III nonosmall celllung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:135a. Abstract 2105. 41. Suzuki R, Taniguchi H, Kondoh Y, et al. A phase ii trial of concurrent radiochemotherapy with carboplatin (CBDCA) and weekly docetaxel (TXT) in locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol. 2004:13:156. Abstract 7174. 42. Tortora GJ, Grabowski SR. Principals of anatomy and physiology, ed 9, New York, 2001, HarpersCollins Collage Publisher. 43. Nohl-Oser HC. An investigation of the anatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by the lymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl 1972;51:157-177. 44. Faye MJ, Katherine MWP. Non-small cell lung cancer. In Hagop MK, Robert AW, Charles AK editors: MD Anderson Manual of medical oncology, Texas, 2006, Mc Graw-Hill. 45. 1993-1994, Kanser Bildirimlerinin Değerlendirilmesi. TC Sağlık Bakanlığı Kanser Savaş Daire Başkanlığı, 1997, Yayın No: 582, Ankara. 46. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer.Chet 2003;123 (suppl):21s-49s. 47. States S, Got U. A report of the Surgeon General: The health benefits of smoking cessation. Washington DC: U.S.Department of Health and Human Services;1990. 48. Respiratory Health Effeets of Passive Smoking: Lung Cancer and other disorders. Washington, DC: Environmental Protection Agency;1992. 49. Boffette P, Pershagen G, Jockel KH, et al. Cigar and pipe smoking and lung cancer risk: A multicenter study from Europe. J Natl Cancer Inst 1999; 91:697. 50. Wald NJ, Watt HC. Prospective study of effect of switching from cigarettes to pipes or cigars on mortality from three smoking related diseases. BMJ 1997; 314:1860. 51. Lubin JH, Richter BS, Blot WJ. Lung cancer risk with cigar and pipe use. J Natl Cancer Inst 1984; 73:377. 52. Henley SJ, Thun MJ, Chao A, Calle EE. Association between exclusive pipe smoking and mortality from cancer and other diseases. J Natl Cancer Inst 2004; 96:853. 53. Iribarren C, Tekawa IS, Sidney S, Friedman GD. Effect of cigar smoking on the risk of cardiovascular disease, chronic obstructive pulmonary disease, and cancer in men.N Engl J Med 1999; 340:1773. 54. Shapiro JA, Jacobs EJ, Thun MJ. Cigar Smoking in men and risk of death from tobacco-related cancers. J Natl Cancer Inst 2000; 92:333. 64 55. Bach PB, Kattan MW, Thornguist MD, et al. Variations in lung cancer risk among smokers. J Natl Cancer Inst 2003;95:470-478. 56. Garfinkel L, Silverberg E. Lung cancer and smoking trends in the United States over the past 25 years. CA Cancer J Clin 1991;41:137-145. 57. Rostmus PE. Epidemiology of Lung Cancer. Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders. USA The McGraw-Hill Companies 1998, 1706-25. 58. Cohen MH. Signs and symptoms of bronchogenic carcinoma. In Straus MJ, editor: Lung cancer clinical diagnosis and treatment, New York,1977, Grune & Stratton. 59. Komaki R. Preoperative radiation therapy for superior sulcus lesions, Chest Surg Clin North Am 1:1335,1991. 60. Pancoast HK. Superior pulmonary sulcus tumor,JAMA 99: 17, 1932. 61. Hall TC, editor: Paraneoplastic syndromes, Ann N Y Acad Sci 230:367377,1974. 62. Garland L, Beier R, Coulson W. The apparenr sites of origin of carcinomas of the lung. Radiology 1962;78:111. 63. Sagel SS, Aronberg DJ. Thoracic anatomy and mediastinum. In: Lee JKT, Sagel SS and Stanley RB, eds. Computed body tomography. NewYork: Raven Press, 1983:55. 64. Sagel SS. Special procedures in chest radiology. In: Sagel SS, ed. Saunders monographs in clinical radiology, vol. 8.Philadelphia: WB Saunders, 1976. 65. Grenier P, Dubray B, Cirette M. Preoperative thoracic staging of lung caneer: CT and MR evaluation. Diagnost Int Radil 1989; 1:23-28. 66. Farrell MA, McAdams HP, Hemdon JE, et al. Non-smail celllung cancer: FDG PET for nodal staging in patients with stage I disease. Radiology 2000:215:886-890. 67. Lowe VJ, Naunheim KS. Positron emission tomography in lung cancer. Ann Thorade Surg 1998;65:18211829. 68. Maron EM, McAdams HP, Erasmus JJ, et al. Staging non-smail cell lung cancer with whole-body PET. Radiology 1999:212:803-809. 69. Vanuytsel U, Vansteenkiste JF, Stroobants SO, et al. The impact of (18)F-fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDO-PET) Iymph node staging on the radiation treatment volumes in patients with non-smail cell lung cancer. Radiother Oncol 2000;55:317-324. 70. Munley MT, Marks LB, Scarfone C, et al. Multimodality nuclear medicine imaging in three-dimensional radiation treatment planning for lung cancer: challenges and prospects. Lung Cancer 1999:23:105-114. 71. Kalff V, Hicks RJ, MacManus M, et al. Clinical impact of (l8)Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with non-small-cell lung cancer: a prospective study. J Clin Oncol 2001;19(1):1 11-118. 72. David SS, Nasser KA, Claudia LH, Darryl C, Andrew TT, Martin EG. Non-small cel lung cancer. In DeVita, Hellman, Rosenberg editiors: Cancer principals and practice of oncology, 8.th edition, Philedelphia, 2005, Lippincott Williams and Wilkins. 73. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer: Chest 1997;111:1710-1717. 74. Mountain CF, Carr DT, Anderson WAD. A system for the clinical staging of lung carcinoma. Am J Radiol 1974;120: 130. 75. Mountain CF. The international system for staging lung cancer. Semin Surg Oncol. 2000;18:106-115. 76. Stanley KS. Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer. J Natl Cancer Inst 1980;65:25-32. 77. Feld F, Borges M, Giner V, et al. Prognostic factors in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1994;11 Suppl 3:S19-23. 78. Mountain CF. A new imernational staging system for lung cancer. Chest 1989;4S:225S-232S. 79. Mountain CF. The new international staging system for lung cancer. Surg Clin North Am 1987;67:925-935. 80. Werner-Wasik M, Scott C, Cox JD, et al. Recursive partitioning analysis of 1999 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) patients with locally-advanced non-small-cell lung cancer (LA-NSCLC): identification of five groups with different survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1475-1482. 81. Nakhashi H, Yasumoto K, lshida T. Results of surgical treatment of patients with T3 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1988;46: 178-181. 82. Nealon TE. Choice of operation and technique for cancer of the lung. In: Proceedings of the Sixth National Cancer Conference. Philadelphia: JB Lippincott, 1970. 83. Ginsberg RJ. Multi-modality treatment of resectable non-small lung cancer, Clin Lung Cancer 2000 1(3):194200. 84. Strauss GM. Potential treatment options for early stage non-small cell lung cancer patients, clinical decisionmaking in non-smail cell lung cancer, Cancer 1998; 48:6-9. 85. Dillman RO, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high dose radiation vs. radiation alone in stage III non-small celllung cancer, N Engl J Med 1999; 323:940-945,. 86. Choy H, MacCrae RL. Irinotecan in combined modality therapy for locally advanced non-small celllung cancer, Oncology 2001; 15:31-36. 87. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplarin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. Clin Oncol 1994; 12:360-367. 65 88. Le Chevalier T, Brisgand D, Sofia JE. Long term analysis of survival in the European randomized trial comparing vinorelbine/cisplatin to vindesine/eisplatin and vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer. Oncologist 200 1;6 Suppl 1:8-11. 89. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study comments).J Clin Oncol 1998;16:2459-2465. 90. Belani CP, Aisner J, Hiponia D, et al. Paclitaxel and carboplatin with and without filgrastim support in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1995;22:7-12. 91. Langer CJ, Millenson M, O'Dwyer P. Combination paclitaxel (1 hour) and carboplatin (AUC 7.5) in advanced non-small cell lung cancer: a phase II study by the Fox Chase Cancer Center Network. Semin Oncol 1996;23:35-41. 92. Gandara DR, Edelman MJ, Lara PN, et al. Gemcitabine in combination with new platinum compounds: an update. Oncology (Huntington). 2001;15:19-24. 93. Eisert DR, Cox JD, Komaki R. Irradiation for bronchial carcinoma: reason for failure. I. Analysis as a function of dose-time-fractionations, Cancer 1976, 37:2655-2670 . 94. Green N, et al. Postresection irradiation for primary lung cancer. Radiology, 1975, 116:405-407. 95. Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al. Limited field irradiation for medically inoperable patients with peripheral stage I non-smail cell lung cancer. Lung Cancer 1999;26:137-142. 96. Krol ADG, Aussems P, Noordijk EM, et al. Local irradiation alone for peripheral stage I lung cancer: could we omit the elective regional nodal irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996:34:297-302. 97. 97. Curative radiotherapy of early operable non-small cell lung caneer. Radiother Oncol 1989;14: 89-94. Zhang HX, Yin WB, Zhang LJ, et al. 98. Perez CA, Sranley K, Rubin P, et al. A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat cell carcinoma of the lung: Preliminary report by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer 1980;45:2744-2753. 99. Herskovic A, Scott C, Demas W, et al. Accelerated hyperfractionation for bronchogenic cancer: Radiation Therapy Oncology Group 9205. Am J Clin OncoI2000:23:207-212. 100. Saunders M, Dische S, Barrett A. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) versus conventional radiotherapy in non-small-cell lung cancer: A randomized multicenter trial. Lancet 1999;350: 161-165. 101. Armstrong J, McGibney C, et al. The impact ofthree-dimensional radiation on the treatment of non-small cell lung cancer.Radiother Oncol 2000;56:157-167. 102. Graham MV, Purdy JA, Emami B, et al. 3-D conformal radiotherapy for lung cancer: The Washington University experience. In: Meyer JA, Purdy JA, eds. Frontiers of radiation therapy and oncology: 3-D conformal radiotherapy. Basel: Karger, 1996:188-198. 103. Armstrong J, Raben A, Zelefsky M, et al. Promising survival with three-dimensional conformal radiation therapy for non-smail cell lung cancer. Radiother Oncol 1997;44: 17-22. 104. HaymanJA, Martel MK, Ten Haken RK, et al. Dose escalation in non-small-cell lung cancer using threedimensional conformal radiation therapy: Update of a phase I trial. J Clin Oncol 2001; 19: 127-136. 105. Seman S,van Somsen de Koste J, Samson M, et al. Evaluation of a target contouring protocol for 3D conformal radiotherapy in non-small cell lung cancer. Radiother Oncol 1999:53:247-255. 106. Giraud P, Antoine M, Larrouy A, et al. Evaluation of microscopic tumor extension in non-small cell lung cancer for three-dimensional conformal radiotherapy planning. Int J Radial Oncol Biol Phys 2000:48:10151024. 107. Wong JW, Sharpe MB, Jaffray DA, et al. The use of active breathing control (ABC) to reduce margin for breathing motion, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;44:911-919. 108. Shirato H, Shimizu S, Kunieda T, et al. Physical aspects of a real-time tumor-tracking system for gated radiotherapy, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: 1187- 1195. 109. Mau D, Hanley J, Rosenzweig KE, et al. Technical aspects of the deep inspiration breath-hold technique in the treatment of thoracic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1175-1185. 110. Sunyach MP, Falchero L, Poimmier P, et al. Prospective evaluation of early lung toxicity following threedimensional conformal radiation therapy in non-small-cell lung cancer: preliminary results, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:459-463. 111. Graham MV, Purdy JA, Emami B, et al. Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-smail cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999:45:323-329. 112. Marsiglia H, Baldeyrou P, Lartigau E, et al. High-dose-rate brachytherapy as sole modality for early-stage endobronchial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47:665-672. 113. Speiser BL. Brachytherapy in the treatment of thoracic tumors: lung and esophageal. Hemotol Oncol Clin North Am 1999; 13:609-634. 114. Jeffrey B, Ramaswamy G, Ritsuko K. In Perez CA, Brady LW, Halperin EC, editors:Principles and practice of radiation oncology, 4 thedition, Philadelphia, 2004, Lippincott W.W. 115. Ihde DC. Chemotherapy conbined with chest irradiation for locally advanced non-small cell lung cancer. Ann Intern Med 1991;115:137-189. 116. Tourani JM, Timsit JF, Delaisement C, et al. Two cycles of cisplatin-vindesine and radiotherapy for localized non small cell carcinoma of the lung (stage III). Results of a prospective trial with 149 patients. Cancer 1990;65(7):1472-7. 66 117. Le Chevalier T, Arriagada R, Baldeyrou P, et aL. Combined chemotherapy (vindesine, lomustine, cisplatin, and cyclophosphamide) and radical radiotherapy in inoperable nonmetastatic squamous cell careinoma of the lung. Cancer Treat Rep 1985;69(5):469-72. 118. Vokes EE, Bitran JD, Hoffman PC, et al. Neoadjuvant vindesine, etoposide, and cisplatin for locally advanced non-small cell lung cancer. Final report of a phase 2 study. Chest 1989;96(1):110-3. 119. Tejedor M, Valerdi N, Lopez R, et al. Mitomycin, cisplatin, and vindesine followed by radiotherapy combined with cisplatin in stage III nonsmall cell lung cancer: long-term results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;31(4):813-8. 120. Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, et al. A randomized trial of induction chemotherapy plus high-dose radiation versus radiation alone in stage III non-small-cell lung cancer N Engl J Med 1990;323(14):940-5. 121. Arriagada R, Le Chevalier T, Rekacewicz C, et aL. Cisplatin-based chemotherapy in patients with 10caJly advanced non-small cell lung cancer: Late analysis of a French randomized trial [abstract 1601]. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16. 122. Crino L, Latini P, Meacci M, et aL. Induction chemotherapy plus high-dose radiotherapy versus radiotherapy alone in locally advanced unresectable non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 1993;4(10):847-51. 123. Planting A, Belle P, Drings P, et al. A randomized study of high-dose split course radiotherapy preceded by high-dose chemotherapy versus high-dose radiotherapy only in locally advanced non-small-ceii lung cancer. An EORTC Lung Cancer Cooperative Group trial. Ann Oncol 1996;7(2): 139-44. 124. Trovo MG, Minatel E, Veronesi A, et al. Combined radiotherapy and chemotherapy versus radiotherapy alone in locaiiy advanced epiderrnoid bronchogenic carcinoma. A randomized study. Cancer 1990;65(3):400-4. 125. Morton RF, Jett JR, McGinnis WL, et al. Thoracic radiation therapy alone compared with combined chemoradiotherapy for locally unresectable non-small cell lung cancer. A randomized, phase III trial. Ann Intern Med 1991;115(9):681-6. 126. Kim TY, Yang SB, Lee SB, et al. A phase m randomized trial of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in locally advanced non-small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol 2002; 25(3):238-43. 127. Marino P, Preatoni A, Cantoni A. Randomized trials of radiotberapy alone versus combined cbemotberapy and radiotherapy in stages IIIa and IIIb nonsmall cell lung cancer. A meta-analysis. Cancer 1995;76(4):593601. 128. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer:a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials BMJ 1995;311(7010):899-909. 129. Cullen MB, Billingham Lj, Woodroffe CM, et al. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable nonsmaii-ceii lung cancer: effects on survival and quality of life. J Clin Oncol 1999; 17(10):3188-94. 130. Choi EK, Chung WK, Nho YJ, et al. Hyperfractionated radiotherapy following induction cbemotberapy for stage III non-small cell lung cancer (NSCLC)-randomised for adjuvant chemotherapy vs. observation [abstract 1869]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18. 131. Ishikura S, One Y, Nihei K, et al. A pilot study of hyperfractionated accelerated radiation therapy (BART) following induction cisplatin and vinorelbine for stage III non-small cell lung cancer [abstract 1283]. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:321. 132. Bhatia S, Hanna N, Ansari R, et al. Carboplatin plus paclitaxel and sequential radiation followed by consolidation carboplatin and paclitaxel in patients with previously untreated locally advanced NSCLC. A Hoosier Oncology Group (HOG) phase II study. Lung Cancer 2002;38(1):85-9. 133. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al. Phase II study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17(9):2692 -9. 134. Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, et al. Long-terrn benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III NSCLC: RTOG 9410 [abstract 2499]. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:621. 135. Zemanova M, Petruzelka L, Zemanova M, et al. Concurrent versus sequential radiochemotherapy with vinorelbine plus cisplatin (V-P) in locally advanced non-small cell lung cancer. A randomized phase II study [abstract 1159]. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 :290. 136. Fournel P, Maurice P, Robinet G, et al. A randomized phase III trial of sequential chemo-radiotherapy versus concurrent chemo-radiotherapy in locally advanced non small cell lung cancer (NSCLC) (GLOT-GFPC NPC 95-01 study) [abstract 1246]. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:312. 137. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Phase II trial of combination chemotherapy and irradiation in non-smallcell lung cancer, Radiation Therapy Oncology Group 88-04. Am J Clin OncoI1992; 15(2):163-7. 138. Vergnenegre A, Daniel C, Lena H, et al. A phase II of induction chemotherapy (platin-vinorelbine,P-V) followed by weekly docetaxel (D) with conrrent chest radiation (RT) in locally advanced NSCLC (GFPC* 2000-01 study) [abstract 1271]. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21:318. 139. Kawahara M, Hosoe S, Fukuoka M, et al. A phase II study of induction chemotherapy (IND CT) with CPT-II and cisplatin followed by thoracic radiotherapy (TRT) combined with weekly CPT 11 in patients with unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC):final results of Japan Clinical Oncology Group (JCOG) protocol 9706 Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 :316. . 67 140. Pujol JL, Lafontaine T, Quantin X, et al. Neoadjuvant etoposide, ifosfamide, and cisplatin followed by concomitant thoracic radiotherapy and continuous cisplatin infusion in stage IIIb non-small cell lung cancer. Chest 1999; 115(1): 144- 50. 141. Vokes EE, Hemdon II JE, Crawford J, et al. Randomized phase II study of cisplatin with gemcitabine or paclitaxel or vinorelbine as induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy for stage mB non-small-cell lung cancer: CALGB study 9431. J Clin Oncol 2002;20(20):4191-8. 142. Socinski MA, Rosenman JG, Halle J, et al. Dose-escalating conforrnal thoracic radiation therapy with induction and concurrent carboplatin/paclitaxel in unresectable stage IIIA/B nonsmall cell lung carcinoma: a modified phase I/II trial. Cancer 2001;92(5):1213-23. 143. Socinski MA, Rosenman JG, Schell MJ, et al. lnduction carboplatin/paclitaxel followed by concurrent carboplatin/paclitaxel and dose-escalating conformal thoracic radiation therapy in unresectable stage IIIA/B non-small cell lung carcinoma: a modified phase I trial. Cancer 2000; 89(3):534-42. 144. Denis JN, Correa A, Greene AE et al. An improved synthesis of the Taxol side chain and of RP56976. J Org Chem 1990; 55: 1957-1959. 145. Davies A, Lara PN, Mack PC, Gandara Dr et al. Docetaxel in Non small cell lung cancer: a review. Expert Opin Pharmacother 2993;4:553-565. 146. Mason KA, Kishi K, Hunter N, et al. Effect of docetaxel on the therapeutic ratio of fractionated radiotherapy in vivo. Clin Cancer Res 1999;5:1191-1198. 147. Scagliotti GV, Menegold C, Buchholz E, et al. Randomized phase II study evaluating the feasibility of theracic radiotherapy with or without docetaxel following induction chemotehrapy with cisplatin end docetaxel in unresectable stage IIIA/B non-small cell lung cancer.[Abstract 1279] Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:120a. 148. Ramlau R, Scagliotti GV, Menegold C, et al. Radiotherapy and concurrent weekly docetaxel following cisplatin-docetaxel chemotherapy in unresectable stage IIIA/B non-small cell lung cancer. A randomized phase II trial. [Abstract 491] Ann Oncol 2002;13 (suppl 5):134. 149. Menegold C, Ramlau R, Scagliotti GV, et al. A phase II randomized study of thoracic radiotherapy with or without weekly docetaxel following docetaxel-cisplatin induction chemotherapy in unresectable stage IIIA/B non-small cell lung cancer. [Abstract P-601] Lung Cancer 2003;41 (Suppl 2):S243. 150. Radford IR. Evidence for a general relarionship between rhe induced level of DNA double-strand breakage and cell-killing after x-irradiation of mammalian cells. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med 1986; 49:611-620. 151. Kinsella TJ, et al. Enhancement of x ray induced DNA damage by pre-treatment with halogenated pyrimidine analogs. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:733-739. 152. Elkind MM, Utton HE, et al. X-ray damage and recovery in mammalian cells in culture. Nature 1959;184:1293. 153. Little JB, et al. Repair of potenrially lethal radiation damage in vitro and in vivo. Radiology 1973;106:689. 154. Kinsella TJ, et al. Enhancement of x ray induced DNA damage by pre-treatment with halogenated pyrimidine analogs. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:733-739. 155. Wang Y, Pantelias GE, Iliakis G, et al. Mechanism of radiosensitization by halogenated pyrimidines: the contribution of excess DNA and chromosome damage in BrdU radiosensitization may be minimal in plateau phase cells.lnt J Radiat Biol 1994;66:133-142. 156. Gregoire V, et al. Chemo-radiotherapy: radiosensitizing nucleoside analogues. OncoL Rep 1999;6:949-957. 157. Lawrence TS, Eisbruch A, Shewach DS, et al. Gemcitabine-mediated radiosensitization. Semin Oncol 1997;24:S7,24-S7,28. 158. Plunkett W, et al. Gemcitabine: metabolism, mechanisms of action, and self-potentiation. Semin OncoI 1995;22 [4 Suppl 11]:3-10. 159. Milas L, et al. Dynamics of tumor cell clonogen repopulation in a murine sarcoma treated with cyclophosphamide. Radiother Oncol 1994;30:247-253. 160. Terasima T, Tolmach LJ, et al. Variations in survival responses of HeLa cells to x- irradiation during the division cycle. Biophys J 1963;3: 11-33. 161. Choy H. Investigation of Taxol as potential radiation sensitizer. Cancer 1993;71:3774-3778. 162. Tishler RB, et al. Taxol sensitizes human astrocyroma cells to radiation. Cancer Res 1992;52:3495-3497. 163. Milas L, et al. Role of reoxygenation in induction of enhancement of tumor radioresponse by paclitaxel. Cancer Res 1995;55:3564-3568. 164. Milas L, Milas MM, Mason KA. Combination of taxanes with radiation: preclinical studies. Semin Radiat Oncol 1999;9: 12-26. 165. Milas L, et al. Enhancement of tumor radioresponse in vivo by gemcitabine. Cancer Res 1999;59:107-114. 166. Henk JM, Smith CW et al. Radiotherapy and hyperbaric oxygen in head and neck cancer. Lancet 1977;2:104-105. 167. Steel GG, Peckham MJ. Exploitable mechanisms in combined radiotherapy-chemotherapy: the concept of additivity.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;5:85-91. 168. Withers HR, Taylor JM, Maciejewski B, et al. The hazatd of accelerated rumor clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol 1988;27: 131-146. 169. Rosenberg B, VanCamp L, Trosko J, et al. Platinum compounds: a new class of potent anti tumour agent. Nature 1969;222:385-386. 68 170. Howle JA, Gale GR. Cis-dichlorodiammineplatinum (II): persistent and selective inhibition of deoxyribonucleic acid synthesis in vivo. Biochem Pharmacol 1970;19:2757-2762. 171. Taylor DM, Tew KD, Jones JD. Effects of cis-dichlorodiammine platinum (II) on DNA synthesis in kidney and other tissues of normal and rumour-bearing rats. Eur J Cancer 1976;12:249-254. 172. Richmond RC, Powers EL, et al. Radiation sensitization of bactetial spores by cis-dichlorodiammineplatinum (II). Radiat Res 1976;68:251. 173. Zimbrick JD, Aruni S, Richmond RC, et al. Studies on radiosensirization of Escherichia coli cells by cisplatinum complexes. Int J Radiat Oncol Bioi Phys 1979;5: 1351-1354. 174. Szumiel I, Niah AHW, et al. The effect of combined treatment with a platinum complex and ionizing radiation on Chinese hamster ovary cells in vitro. Br J Cancer 1976;33:450. 175. Wodinsky I, Swiniarski J, Kensler CJ, et al. Combination radiotherapy and chemotherapy for P388 lymphocytic leukemia in vivo. Cancer Treat Rep 1974;4:73. 176. Carde P, Laval F, et al. Effect of cis-dichlorodiammine platinium II and x-rays on mammalian cell survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1981;7:929-933. 177. Stratford IJ, Williamson C, Adams GE, et al. Combination studies with misonidazole and a cis-platinum complex: cytotoxicity and radiosensitization in vitro. Br J Cancer 1980;41:517-522. 178. Rowinsky EK. The development and clinical utility of the taxane class of antimicrotubule chemotherapy agents. Annu Rev Med 1997 ;48:353374. 179. Ringel I, Horwitz SB. Srudies with RP 56976 (Taxotere): a semisynthetic analogue of taxol. J Natl Cancer Inst 1991;83:288-291. 180. Hall EJ. RadiobioLogy for the radiobiologist, 4th ed. Philadelphia: JB Lippincott, 1994. 181. Amorino GP, Hamilton VM, Choy H. Enhancement of radiation effects by combined docetaxel and carboplatin treatment in vitro. Radiat Oncol Invest 1999;7:343-352. 182. Mansfield CM, Kimler BF, Henderson SD, et al. Development of normal tissue damage in the rat subsequent to thoracic irradiation and prior treatment with cancer chemotherapeuric agents. Am J Clin Oncol 1984;7:425-430. 183. Creane M, Seymour CB, Colucci S, et al. Radiobiological effect of docetaxel (Taxotere): a potential radiation sensitizer. Int J Radiat Biol 1999;75:731-737. 184. Yang LX, Wang HJ, Holton RA. In vitro efficacy of a novel chemoradiopotentiator: taxoltere metro. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46:159-163. 185. Altmann KH, Wartmann M, O'Reilly T. Epothilones and related structures: a new class of microtubule inhibitors with potent in vivo antitumor activity. Biochim Biophys Acta 2000;1470:M79-M91. 186. Nicoletti MI, Colombo T, Rossi C, et al. IDN5109, a taxane with oral bioavailability and potent anritumor activity. Cancer Res 2000;60:842846. 187. National Cancer Institute. Common toxicity criteria (Version 2), Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, USA: Bethesda, 1999. 188. Kaplan EL, Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Statist Assoc 1958;53:457-481. 189. Cox DR. Regression models and life tables. J R Statist Soc 1972;34:187-220. 190. Scagliotti GV, Ramlau R, Manegold C, Szczesna A, et al. Docetaxel-based induction therapy prior to radiotherapy with or without docetaxel for non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 2006;94:1375-1382. 191. Reckzeh B, Metre H, Pfluger KH, Pfab R, et al. Severe lymphocytopenia and interstitial pneumonia in patients treated with paclitaxel and simultaneous radiotherapy for non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1996;14:1071-1076. 192. Robert F, Childs HA, Spencer SA, Hawkins MM, et al. Phase I/II study of concurrent paclitaxel and cisplatin with radiation therapy in locally advanced non-small cell lung cancer: analysis of early and late pulmonary morbidity. Semin Radiat Oncol 1999;9 (Suppl.2):136-147. 69