Eloxatin® (okzaliplatin) 50 mg Konsantre Çözelti İçeren
advertisement
Eloxatin 50 mg İV İnfüzyon için Konsantre Çözelti İçeren Flakon İntravenöz İnfüzyon Steril – Apirojen FORMÜLÜ 1 ml konsantre çözelti: Okzaliplatin …………. Enjeksiyonluk su k.m. 5.0 mg 1.0 ml FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri: Okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir. Okzaliplatin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş spektrumlu bir in-vitro sitotoksisite ve in-vivo antitümör etkinlik göstermektedir. Okzaliplatin aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de in-vitro ve in-vivo etkinlik gösterir. 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde, hem in-vitro, hem de in-vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir. Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intrastrand çaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir. Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde okzaliplatinin (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) etkinliği, üç klinik çalışmada bildirilmiştir: - Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hastaya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır. - Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5FU/FA’ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatine (N=275) ya da okzaliplatin ve 5FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır. - Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastaları içermiştir. Adjuvan tedavisindeki kullanımı, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) ile araştırılmıştır: - 2246 hasta (899 evre II/DUKE’s B2 ve 1347 evre III/DUKE’s C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır. Farmakokinetik özellikler 1/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, ultrafiltrattaki platin farmakokinetiğine bakıldığında Kmaks = 1.21 g/ml, EAA0-48 = 8.20 g.s/ml ve EAA = 11.9 g.s/ml’dir. Yarılanma ömürleri için sırasıyla, t1/2 = 0.28 saat, t1/2 = 16.3 saat ve t1/2 = 273 saat değerleri elde edilmiştir. Yine bu tedavide dağılım hacmi (Vss) 582 litre, klerens ise 10.1 lt/saat olarak bulunmuştur. 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takibense bu değerler şöyle olmuştur: Kmaks = 0.814 g/ml, EAA0-48 = 4.19 g.s/ml ve EAA = 4.68 g.s/ml. Yarılanma ömürleri sırasıyla, t1/2 = 0.43 saat, t1/2 = 16.8 saat ve t1/2 = 391 s’tir. Dağılım hacmiyse (Vss) 440 litre, klerens 17.4 lt/s’tir. Ortalama EAA 0-48 ve Kmaks değerleri 3. kürde (85 mg/m2) ya da 5. kürde (130 mg/m2) belirlenmiştir. Ortalama EAA, Vss, Kl ve KlR0-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir. Kson, Kmaks, EAA, EAA 0-48, Vss ve Kl değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir. t1/2, t1/2 ve t1/2 (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir. 2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15’i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85’i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m2 veya üç haftada bir 130 mg/m2’lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiç bir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler-arası ve birey-içi değişkenlik genellikle düşüktür. İn-vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan bozunma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur. Okzaliplatin hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş ilaç tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaquaDACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir. Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur. 5. günde, toplam dozun yaklaşık %54’ü idrarda %3’ten azı feçesde saptanmıştır. Böbrek yetmezliğinde dağılım hacminde 330±40.9’dan 241±36.1lt'ye istatiksel olarak anlamlı bir düşüşle birlikte, klerensde de 17.6±2.18 l/s’den 9.95±1.91 l/s’e anlamlı bir düşüş gözlenmiştir. Ağır böbrek yetmezliğinin platin klerensi üzerindeki etkileri değerlendirilmemiştir. ENDİKASYONLARI Okzaliplatin, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir: Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (DUKE’s C) kolon kanserinin adjuvan tedavisi, Metastatik kolorektal kanserin tedavisi. KONTRENDİKASYONLARI Okzaliplatin aşağıdaki hastalarda kontrendikedir: - Okzaliplatine karşı bilinen aşırı duyarlık öyküsü olanlarda, - Emzirenlerde, 2/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 - İlk küre başlanmadan önce, nötrofil sayısı <2x109/lt ve/veya trombosit sayısı <100x109/lt olan kemik iliği baskılanması olan hastalarda, İlk küre başlanmadan önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisi olan hastalarda, İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dk). UYARILAR/ÖNLEMLER Okzaliplatin yalnızca, uzmanlaşmış onkoloji bölümlerinde kullanılmalı ve yetkili bir onkologun gözetimi altında uygulanmalıdır. Gebe kadınlardaki kullanımı için bkz. “Gebelik ve laktasyonda kullanım”. Orta düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki toleransına ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonları yakından takip edilmeli ve doz toksisiteye göre ayarlanmalıdır. Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Okzaliplatine karşı anafilaksi benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Okzaliplatin uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir. Okzaliplatinin damar dışına çıkması durumunda, infüzyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Özellikle özgün nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, okzaliplatinin nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojik muayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır. 2 saatlik infüzyon sırasında ya da infüzyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal disestezi gelişen hastalarda (bkz. “Yan Etkiler/Advers Etkiler”) bir sonraki okzaliplatin infüzyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu tür dizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve okzaliplatin uygulaması sırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekler almaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir. Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu okzaliplatin doz ayarlamasının yapılması önerilir: Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki okzaliplatin dozu, metastaz tedavisinde 85’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir. Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, bir sonraki okzaliplatin dozu, metastaz tedavisinde 85’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir. - Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, okzaliplatin kesilmelidir. - Okzaliplatin tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yeniden başlatılması düşünülebilir. Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide, lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen paresteziler tedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir. 3/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar (bkz. “Yan Etkiler / Advers Etkiler”). Özellikle okzaliplatin 5-fluorourasille kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5 x 109/l veya trombositler <50 x 109/l) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliği baskılanması mevcutsa, sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabul edilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki herbir kürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır. Hastalara okzaliplatin ve 5-fluorourasil uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun bir yaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler. Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşene ve/veya nötrofil sayısı 1.5 x 109/l olana kadar bir sonraki tedavi ertelenmelidir. Okzaliplatin 5-fluorourasil ile kombine edildiğinden (folinik asit ile ya da folinik asitsiz), 5fluorourasille ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada da geçerlidir. Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofiller <1x109/l), 3.-4. derece trombositopeni (trombositler <50x109/l) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasilin dozunun azaltılmasının gerekmesinin yanı sıra okzaliplatin dozu da, metastaz tedavisinde 85’den 65 mg/m2’ye, adjuvan tedavide ise 85’den 75 mg/m2’ye düşürülmelidir. Balgamsız öksürük, dispne, krepitan raller ya da radyolojik pulmoner infiltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemeler bir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar okzaliplatin kesilmelidir (bkz. “Yan Etkiler / Advers Etkiler”). Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilaca bağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır. Hazırlama ve uygulama ile ilgili uyarılar ve önlemler “Kullanım Şekli ve Dozu” bölümünde verilmiştir. Gebelik ve laktasyonda kullanım Gebelik kategorisi: D. Bugüne kadar gebe kadınlarda okzaliplatin kullanımının emniyetine ilişkin mevcut bilgi bulunmamaktadır. Klinik öncesi bulgulara dayanarak, okzaliplatinin önerilen terapötik dozlarda insan fetusu üzerinde öldürücü ve/veya teratojenik etki gösterme olasılığı vardır, dolayısıyla hamilelik süresince kullanılması önerilmemektedir; ancak fetusa yönelik risk bakımından hastanın uygun bir şekilde değerlendirilmesi ve rızası ile kullanılması düşünülmelidir. Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, okzaliplatinle tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından emin olunmalıdır. Anne sütüne geçiş araştırılmamıştır. Okzaliplatin tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir. 4/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 Araç ve makine kullanımı üzerine etkisi Okzaliplatinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açan okzaliplatin tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Okzaliplatin ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni, trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati) olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tek başına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir. Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (okzaliplatin+5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir. Sıklığa ilişkin bu bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok sık (>1/10), sık (>1/100, 1/10), sık değil (>1/1000, 1/100), nadir (>1/10000, 1/1000), izole bildirim de dahil olmak üzere çok nadir (1/10000). Diğer ayrıntılara bu bilgilerden sonra yer verilmiştir. Çok sık (>1/10) Uygulama yeri ile ilgili durumlar: Enjeksiyon yeri reaksiyonu+. Bir bütün olarak vücut – genel bozukluklar*: Ateş+++, titreme (tremor) ,yorgunluk, alerji/alerjik reaksiyon++, asteni, ağrı, kilo artışı (adjuvan tedavi). Merkezi ve periferik sinir sistemi bozuklukları*: Periferik duyusal nöropati, baş ağrısı, duyusal bozukluk. Gastrointestinal sistem bozuklukları*: Diyare, bulantı, kusma, stomatit/mukozit, karın ağrısı, konstipasyon, anoreksi. Kas-iskelet sistemi bozuklukları: Sırt ağrısı++++. Trombositler, kanama ve pıhtılaşma bozuklukları: Epistaksis. Direnç mekanizması bozuklukları: Enfeksiyon. Solunum sistemi bozuklukları: Dispne, öksürük. Deri ve eklerinin bozuklukları: Deri bozukluğu Özel duyular, diğer bozukluklar: Tad sapması. Laboratuvar Anormallikleri: Hematolojik*: Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni. - Anemi, nötropeni ve trombositopeninin görülme sıklığı, okzaliplatin (2 haftada bir 85 mg/m2) 5FU +/- folinik asit ile kombine olarak uygulandığında, tek başına okzaliplatinle tedaviye (3 haftada bir 130 mg/m2) kıyasla daha yüksektir; kombine ve tekli tedaviler sırasında, hastalarda bu advers etkilerin görülme sıklığı sırasıyla şöyledir: anemi : %80-%60; nötropeni: %70-%15; trombositopeni: %80-%40. - Okzaliplatin tek başına veya 5-FU ile kombine olarak uygulandığında, ağır anemi (hemoglobin<8.0 g/dl) veya trombositopeni (trombosit:<50x109/l) hemen hemen aynı sıklıkta ortaya çıkar (hastaların <%5’inde) - Ağır nötropeni (nötrofil:<1.0x109/l), okzaliplatin 5-FU ile kombine olarak uygulandığında, tek başına uygulamaya kıyasla daha yüksek sıklıkta ortaya çıkar (sırasıyla, %40 - <%3 oranında). Kimyasal: Alkalen fosfataz artışı, bilirubin artışı, glisemi anormallikleri, LDH artışı, hipokalemi, karaciğer enzimlerinde (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) artış, natremi anormallikleri. * hafif veya orta düzeyde Sık (>1/100, 1/10) Otonom sinir sistemi bozuklukları: Yüz kızarması. Bir bütün olarak vücut – genel bozukluklar*: Göğüs ağrısı, kilo azalması (metastatik tedavi). Merkezi ve periferik sinir sistemi bozuklukları*: Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm. 5/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 Gastrointestinal sistem bozuklukları*: Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, hıçkırık. Metabolik bozukluklar ve beslenme bozuklukları: Dehidrasyon. Kas-iskelet sistemi bozuklukları: Artralji, iskelet ağrısı. Trombositler, kanama ve pıhtılaşma bozuklukları: Hemoraji, hematüri, derin tromboflebit, pulmoner emboli, rektal hemoraji. Psikiyatrik bozukluklar: Depresyon, uykusuzluk. Solunum sistemi bozuklukları: Rinit, üst solunum yolları enfeksiyonu. Deri ve eklerinin bozuklukları: Deride pul pul dökülme (ör., el & ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında <%5). Üriner sistem bozuklukları: Dizüri, işeme sıklığı anormalliği. Görme bozuklukları: Konjonktivit, görme anormalliği. Laboratuvar Anormallikleri: Hematolojik*: Febril nötropeni/nötropenik sepsis (yani, 3., 4. derece nötropeni ve belgelenmiş enfeksiyonlar). Kimyasal: Kreatinin artışı. Sık değil (>1/1000, 1/100) Gastrointestinal sistem bozuklukları*: İleus, barsak tıkanması. Metabolik bozukluklar ve beslenme bozuklukları: Metabolik asidoz. Psikiyatrik bozukluklar: Sinirlilik. Özel duyular, diğer bozukluklar: Ototoksisite. Nadir (>1/10000, 1/1000) Bir bütün olarak vücut – genel bozukluklar*: İmmünoalerjik trombositopeni, hemolitik anemi. Merkezi ve periferik sinir sistemi bozuklukları*: Dizartri. Gastrointestinal sistem bozuklukları*: Kolit (Clostridium difficile diyaresi dahil). Solunum sistemi bozuklukları: İnterstisiyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrozis.** Özel duyular, diğer bozukluklar: Sağırlık. Görme bozuklukları: Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit. Çok nadir (<1/10000) Hepatobiliyer bozukluklar: Karaciğerin veno- oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya, peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, perisinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi, bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler. Renal ve üriner bozukluklar: Akut böbrek yetmezliğine neden olabilen akut tübülo-interstisyel nefropati. + Lokal ağrı, kızarıklık, şişlik ve tromboz gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Damar dışına çıkma da, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infüzyon halinde verildiğinde, ciddi olabilen ve nekroz da dahil olmak üzere komplikasyonlara yol açabilecek lokal ağrı ve inflamasyonla sonuçlanabilir (bkz. “Uyarılar/Önlemler”). ++ Deri döküntüsü (özellikle ürtiker), konjonktivit, rinit gibi çok sık (=%10) alerjik reaksiyonlar. Bronkospazm, göğüs ağrısı hissi, anjioödem, hipotansiyon ve anaflaktik şok dahil olmak üzere sık anaflaktik reaksiyonlar. +++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen ateş, titreme (tremor) ++++Bu advers reaksiyonun ortaya çıkması halinde hasta, nadir vakalarda bildirilen hemoliz açısından dikkatle kontrol edilmelidir. *bkz. aşağıdaki ayrıntılı bölüm ** bkz. “Uyarılar/Önlemler” HEMOPOETİK SİSTEM Hastaya (%) ve dereceye göre insidans Metastatik Tedavi İki haftada bir 85 6/11 Adjuvan Tedavi SB onay tarihi: 09.04.2009 mg/m2 okzaliplatin ve 5-FU/FA Anemi Nötropeni Trombositopeni Febril nötropeni Nötropenik sepsis Bütün dereceler 82.2 71.4 71.6 5.0 1.1 3. Dere ce 4. Dere ce 3 28 4 3.6 0.7 <1 14 <1 1.4 0.4 Bütün dereceler 75.6 78.9 77.4 0.7 1.1 3. Dere ce 4. Dere ce 0.7 28.8 1.5 0.7 0.6 0.1 12.3 0.2 0.0 0.4 SİNDİRİM SİSTEMİ Hastaya (%) ve dereceye göre insidans İki haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatin ve 5-FU/FA Bulantı Diyare Kusma Mukozit/Stomatit Metastatik Tedavi Bütün dereceler 69.9 60.8 49.0 39.9 3. Dere ce 4. Dere ce 8 9 6 4 <1 2 1 <1 Bütün dereceler 73.7 56.3 47.2 42.1 Adjuvan Tedavi 3. Dere ce 4. Dere ce 4.8 8.3 5.3 2.8 0.3 2.5 0.5 0.1 Güçlü bir anti-emetik ilaç ile profilaksi ve/veya tedavi endikedir. Özellikle okzaliplatin 5-fluorourasille kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi, metabolik asidoz ve böbrek fonksiyonlarında bozukluk görülebilir (bkz. “Uyarılar/Önlemler”). SİNİR SİSTEMİ Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstremitelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusal periferik bir nöropatidir. Bu semptomlar tedavi edilen hastaların % 95’ine varan oranlarda görülmektedir. Bu semptomların süresi, genellikle tedavi kürleri arasında gerilemekle birlikte, tedavi kürlerinin sayısı arttıkça artmaktadır. Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlangıcı, semptomların süresine bağlı olarak doz ayarlamasını ya da hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. “Uyarılar/Önlemler”). İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m2’lik (10 kür) bir kümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m2’lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse %20’dir. Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra, hastaların %87’sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlara rastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastaların %3’ünde ya orta şiddette inatçı lokalize paresteziler (%2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (%0.5) görülmüştür. Akut nörosensoriyel belirtiler bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içinde gelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerde de tekrarlarlar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bu belirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle, geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastaların %1-2’sinde bir akut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü 7/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 (siyanoz ya da hipoksi yok) ya da laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnel bulguları olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlarıyla karakterizedir. Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazen afazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağrısı/göz ağrısı, görme keskinliğinde azalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortaya çıkabilir. Bunlara ek olarak, şu semptomlar da gözlenmiştir: çene spazmı/kas spazmı/ istemsiz kas kasılmaları/kas seğirmesi/myoklonus/ koordinasyon anormalliği/yürümede anormallik/ataksi/denge bozuklukları, boğaz veya göğüste sıkışma/baskı/rahatsızlık/ağrı. Okzaliplatin tedavisi sırasında nadir olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakaları bildirilmiştir. ALERJİK REAKSİYONLAR Hastaya (%) ve dereceye göre insidans İki haftada bir 85 mg/m2 okzaliplatin ve 5-FU/FA Alerjik reaksiyonlar Metastatik Tedavi Bütün dereceler 9.1 3. Dere ce 4. Dere ce 1 <1 Bütün dereceler 10.3 Adjuvan Tedavi 3. Dere ce 4. Dere ce 2.3 0.6 BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER 2 haftada bir, 5-fluorourasil uygulamasından hemen önce, 85 mg/m2’lik tek bir okzaliplatin dozu verilen hastalarda, 5-fluorourasile maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir. 3 haftada bir, 130 mg/m2’lik okzaliplatin dozu verilen hastalarda, 5- fluorourasil plazma konsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır. İn-vitro, plazma proteinlerine okzaliplatin bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyum valproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez. Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, okzaliplatinin nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış bir çalışma yoktur. Geçimsizlikleri Alkali ilaçlar ya da çözeltiler (özellikle, 5-fluorourasil, bazik çözeltiler, trometamol ve trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit ürünleri) ile birlikte KULLANILMAMALIDIR. İnfüzyon için %0.9’luk sodyum klorür çözeltisiyle SEYRELTİLMEMELİDİR. Aynı infüzyon torbasında ya da infüzyon setinde diğer ilaçlarla KARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asidle eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatlar için 6.8. Kullanma Talimatı bölümüne bakınız). Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR. 8/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 Adjuvan tedavide önerilen okzaliplatin dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m²'dir. Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, iki haftada bir intravenöz 85 mg/m² ve üç haftada bir intravenöz 100 - 130 mg/m² olarak uygulanabilir. Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. “Uyarılar/Önlemler”). Okzaliplatin her zaman fluoropirimidinlerden (5-FU) önce uygulanmalıdır. Okzaliplatin 250 ila 500 ml %5’lik dekstroz çözeltisi içinde, 2 ila 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır. (Seyreltme için bkz. İnfüzyondan önce seyreltme”.) Okzaliplatin, daha çok 5-fluorourasilin sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infüzyonu kombine eden 5- fluorourasil tedavi programları kullanılmıştır. Özel Popülasyonlar: Böbrek yetmezliği: Okzaliplatin, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir (bkz. “Kontrendikasyonlar”). Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalarda, tedaviye normalde önerilen dozla başlanabilir (bkz. “Uyarılar/Önlemler”). Hafif böbrek disfonksiyonu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. - Karaciğer yetmezliği: Okzaliplatin ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hasta alt grubunda, okzaliplatin akut toksisitelerinde artış gözlenmemiştir. Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır. - Yaşlı hastalar: Okzaliplatin 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir. Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur. Uygulama yöntemi Okzaliplatin kullanımdan önce seyreltilmelidir. Konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece önerilen seyrelticiler kullanılmalıdır. Aşağıda verilen “İnfüzyondan önce seyreltme” bölümünde anlatıldığı şekilde hazırlanan okzaliplatin çözeltisi, “İnfüzyon” bölümünde anlatıldığı şekilde intravenöz infüzyonla uygulanır. Okzaliplatin uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez. Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir. Diğer potansiyel olarak toksik bileşiklerle olduğu gibi, okzaliplatin çözeltilerinin hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. Hazırlama Talimatları: Bu sitotoksik ilacın hemşire ya da tıbbi personel tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir. Sitotoksik ilaçların enjektabl çözeltilerinin hazırlanması, kullanılan ilaçlar hakkında bilgi sahibi olan eğitilmiş uzman personel tarafından, bulunulan ortamın ve özellikle de ilaçları hazırlayan personelin korunmasını garanti altına alacak koşullarda yürütülmelidir. Bu amaç için ayrılmış bir hazırlama yeri olması gerekir. Bu alanda sigara içmek, yemek ya da içmek yasaklanmalıdır. Personele uygun hazırlama malzemesi, özellikle uzun kollu önlükler, koruyucu maskeler, kepler, koruyucu gözlükler, steril tek kullanımlık eldivenler, çalışma alanı için koruyucu örtüler, kaplar ve atık toplama torbaları sağlanmalıdır. İfrazat ve kusmukla uğraşılırken dikkatli olunmalıdır. 9/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 Gebe kadınlar sitotoksik ilaçlarla uğraşmaktan kaçınmak konusunda uyarılmalıdırlar. Her hangi bir kırık flakon için de aynı tedbirler uygulanmalı ve kontamine atık sayılmalıdır. Kontamine atıklar uygun biçimde etiketlenmiş eğilip bükülmeyen kaplarda yakılmalıdır. Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü. Eğer konsantre çözelti ya da infüzyon çözeltisi cilde temas ederse, hemen suyla iyice yıkanmalıdır. UYGULAMA İÇİN ÖZEL ÖNLEMLER Aluminyum içeren enjeksiyon malzemesi kullanılmamalıdır. Seyreltilmeden uygulanmamalıdır. %0.9’luk sodyum klorür çözeltisiyle SEYRELTİLMEMELİDİR. Herhangi diğer bir ilaçla aynı infüzyon torbasında karıştırılmamalı ya da aynı infüzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır (özellikle 5-fluorourasil, bazik çözeltiler, trometamol ya da trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit ürünleri). Okzaliplatin, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak folinik asit infüzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu ilaçlar aynı infüzyon torbasında birleştirilmemelidir. Folinik asit %5’lik dekstroz çözeltisi gibi izotonik infüzyon çözeltileri kullanılarak seyreltilmelidir, ama bunun için sodyum klorür çözeltileri ya da alkali çözeltiler kullanılmamalıdır. İnfüzyon seti okzaliplatin uygulamasından sonra bol suyla yıkanmalıdır. SADECE önerilen çözücüler kullanılmalıdır (aşağıya bkz.). İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır. İnfüzyondan önce seyreltme Flakon(lar)daki konsantre çözeltiden gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml’den düşük olmayan bir okzaliplatin konsantrasyonu elde etmek üzere 250 ml ila 500 ml %5’lik dekstroz çözeltisiyle seyreltilir. Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi kullanılmaz. İV infüzyonla uygulanır. Mikrobiyolojik açıdan, bu infüzyon preparatı hemen kullanılmalıdır. Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır. Konsantre çözelti infüzyon için seyreltildikten sonra, 20C-80C’de en fazla 24 saat veya 250C’de 6 saat saklanabilir. Seyreltilen çözelti bir defada kullanılmalıdır, kullanılmayan çözelti atılmalıdır. İnfüzyon Okzaliplatin uygulaması prehidrasyon gerektirmez. 0.2 mg/ml’den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 ml ila 500 ml %5’lik dekstroz çözeltisiyle seyreltilen okzaliplatin, ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla 2 ila 6 saat boyunca infüzyon yoluyla verilmelidir. Okzaliplatin 5-fluorourasille birlikte uygulandığında, okzaliplatin infüzyonu 5-fluorourasilden önce uygulanmalıdır. 10/11 SB onay tarihi: 09.04.2009 Atıklar Ürünün artıklarının yanı sıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili mevcut yasalar uyarınca sitostatik ajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir. DOZ AŞIMI Okzaliplatinin bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, advers olayların şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI Dondurmayınız. Flakonu 250C’nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayınız. Konsantre çözelti infüzyon için seyreltildikten sonra, 20C-80C’de en fazla 24 saat veya 250C’de 6 saat saklanabilir. Seyreltilen çözelti bir defada kullanılmalıdır, kullanılmayan çözelti atılmalıdır. ÇOCUKLARIN SAKLAYINIZ. GÖREMEYECEĞİ, ERİŞEMEYECEĞİ YERLERDE VE AMBALAJINDA TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Ağzı tıpalı, aluminyum kapaklı 15 ml’lik cam flakonlarda 50 mg okzaliplatin Piyasada mevcut diğer farmasötik dozaj şekilleri: Eloxatin 50 mg İV İnfüzyon için Liyofilize Toz içeren Flakon Eloxatin 100 mg İV İnfüzyon için Liyofilize Toz içeren Flakon Eloxatin 100 mg İV İnfüzyon için Konsantre Çözelti içeren Flakon Ruhsat sahibi ve ithal eden : Sanofi aventis Paris, Fransa adına Sanofi aventis İlaçları Ltd. Şti. No.:209 4. Levent - İSTANBUL Ruhsat tarih ve no : 04.07.2007 – 122/75 İmal yeri : Ben Venue Laboratories, ABD Reçete ile satılır. Prospektüs onay tarihi: 09.04.2009 11/11 SB onay tarihi: 09.04.2009
