Dr. Devrim Tanıl KURT ANESTEZİYOLOJİ VE REANİMASYON
advertisement
TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KORONER ARTER CERRAHİSİ GEÇİREN HASTALARDA ANESTEZİ İNDÜKSİYONUNDA VE STERNOTOMİ SIRASINDA UYGULANAN ESMOLOL’ÜN QT VE QTC SÜRESİNE VE STRES HORMONLARI ÜZERİNE ETKİLERİ Dr. Devrim Tanıl KURT ANESTEZİYOLOJİ VE REANİMASYON ANABİLİM DALI UZMANLIK TEZİ Tez Danışmanı Prof. Dr. Neslihan ALKIŞ ANKARA 2011 KABUL VE ONAY ii TEŞEKKÜR Anesteziyoloji ve Reanimasyon uzmanlığı eğitimim süresince katkılarını esirgemeyen, tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan değerli hocam ve tez danışmanım Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı Öğretim üyesi Prof. Dr. Neslihan ALKIŞ’a ve tez çalışma döneminde yardımlarını esirgemeyen Prof. Dr. Çiğdem DENKER’e, Eğitimimdeki katkılarından dolayı başta Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. Handan CUHRUK’a olmak üzere Anabilim Dalı’ndaki tüm öğretim üyelerine, Tez çalışmalarım döneminde yardımlarından dolayı Kalp Damar Cerrahisi Anabilim Dalı öğretim üyesi hocalarıma ve araştırma görevlisi doktor arkadaşlarıma, Birlikte çalıştığım sürece dostluk ve yardımlarını esirgemeyen, tüm uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, anestezi teknisyenlerine, hemşirelerine ve personellerine, Her zaman yanımda olan sevgili eşime, Bugünlere gelmemi sağlayan sevgili aileme, Sonsuz saygı ve sevgilerimi sunar, teşekkür ederim. Dr. Devrim Tanıl KURT iii İÇİNDEKİLER Sayfa No: KABUL VE ONAY ii ÖNSÖZ iii İÇİNDEKİLER iv SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ v ŞEKİLLER DİZİNİ vi TABLOLAR DİZİNİ vii 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİLER 2 2.1. Koroner Dolaşım, Koroner Kan Akımı 2 2.2. Koroner Arter Hastalığı Önemi ve Görülme Sıklığı 3 2.3. Koroner Arter Hastalıklarında Tedavi 4 2.4. Anestezi ve Cerrahinin Kardiyovasküler Sisteme Etkileri 5 2.5. Beta Adrenerjik Reseptör Blokerleri 6 2.6. Ultra Kısa Etkili Beta Bloker Esmolol 13 2.7. Stres Uyarana Karsı Hemodinamik Yanıt 16 2.8. QT aralığı ve QT dispersiyonu 22 3. GEREÇ ve YÖNTEM 25 4. BULGULAR 28 5. TARTIŞMA 44 6. SONUÇLAR 51 ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR iv SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ - AR Alfa-adrenerjik reseptörler ACTH Adrenokortikotropik hormon AKB Arteriyel Kan Basıncı Ark. Arkadaşları ASA American Society of Anesthesiologists AV Atriyoventriküler - AR Beta Adrenerjik Reseptör cAMP Siklik adenozin monofosfat CO2 Karbondioksit Dk Dakika DKB Diyastolik Kan Basıncı EKG Elektrokardiyografi ET-CO2 End-Tidal CO2 iKr Hızlı gecikmiş düzeltici potasyum kanalı İSE İntrensek Sempatomimetik Etki İTA İnternal torasik arter KABC Koroner arter bypass cerrahisi KAH Koroner Arter Hastalığı NIKB Non invaziv kan basıncı N2O Nitröz Oksit OKB Ortalama Kan Basıncı O2 Oksijen OSS Otonom Sinir Sistemi POMC Preopiomelanokortin SSS Santral Sinir Sistemi SKB Sistolik Kan Basıncı SpO2 Periferik O2 Saturasyonu QTc Düzeltilmiş QT VKI Vücut Kitle İndeksi v ŞEKİLLER DİZİNİ Sayfa No: Sekil 2.1 Esmolol’ ün kimyasal yapısı 13 Şekil 4.1 Gruplarda kalp atım hızı değerlerinin ortalamalarının değişimleri 31 Şekil 4.2 Gruplarda sistolik kan basıncı değerlerinin ortalamalarının değişimleri 33 Şekil 4.3 Gruplarda diastolik kan basıncı değerlerinin ortalamalarının değişimleri 35 Şekil 4.4 Gruplarda ortalama kan basıncı değerlerinin ortalamalarının değişimleri 37 Şekil 4.5 SpO2 değerlerinin dağılımı ve kontrol değerine göre karşılaştırması 39 Şekil 4.6 QT (msn) değerlerinin dağılımı ve kontrol değerine göre karşılaştırması 41 Şekil 4.7 QTc (msn) değerlerinin dağılımı ve kontrol değerine göre karşılaştırması 43 vi TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No: Tablo 2.1 Beta adrenerjik reseptörlerin vücuttaki effektör organlardaki dağılımı ve etkileri Tablo 2.2 Esmolol’ ün endikasyon ve kontrendikasyonları 15 Tablo 2.3 Hipotalamus ve hipofizden salgılanan hormonlar 17 Tablo 2.4 Cerrahiye karşı oluşan nöroendokrin ve metabolik yanıt 21 Tablo 4.1 Demografik veriler 28 Tablo 4.2 Gruplar arasındaki kadın erkek dağılımı 28 Tablo 4.3 İki grup arasındaki ASA değerlerinin dağılımı 29 Tablo 4.4 Operasyonla ilişkili süreler 29 Tablo 4.5 Kalp atım hızı değerleri 31 Tablo 4.6 Sistolik kan basıncı 33 Tablo 4.7 Diastolik kan basıncı 35 Tablo 4.8 Ortalama kan basıncı 37 Tablo 4.9 Adrenalin ve noradrenalin düzeyleri 39 Tablo 4.10 QT (msn) aralığının dağılımı 41 Tablo 4.11 QTc (msn) aralığının dağılımı 43 vii 7 1.GİRİŞ Kalbi besleyen koroner arterlerin, herhangi bir nedenle yeterli kanı taşıyamaması sonucu miyokardda iskemi, nekroz ortaya çıkması ve buna bağlı ortaya çıkan komplikasyonların tümü koroner arter hastalıkları olarak incelenmektedir (1). Koroner arter bypass cerrahisi (KABC) günümüzde sıklıkla uygulanan bir cerrahi yöntemdir. Cerrahinin neden olduğu ağrı, volüm kaybı ve strese yanıt olarak dolaşımdaki katekolamin düzeyi ve miyokardın oksijen tüketimi artar. Normal kişilerde tolere edilebilen bu durum, koroner arter hastalığı olan kişide iskemiye neden olur. Ayrıca ameliyat sırasında ortaya çıkabilecek taşikardi ve hipertansiyon da miyokardın oksijen gereksinimini arttırarak durumu kötüleştirir (2). Beta blokerler intraoperatif dönemde cerrahi uyarıya bağlı olarak gelişen taşikardi ve hipertansiyon gibi adrenerjik yanıtların düzeltilmesinde sıklıkla kullanılırlar (3,4). Uzun etkili iv beta blokerlerin, akut miyokardiyal iskemi veya infarktüslü hastalarda kullanımı sınırlıdır, çünkü bu hastalarda ilacın yan etkileri hızlıca düzeltilemez (3-5). Bu gibi akut durumlarda kısa etkili, titre edilebilir beta blokerlerin kullanılması daha uygundur (5). Elektrokardiyografi üzerindeki QT aralığı kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Kalp hızının artması QT aralığının kısalmasına sebep olurken, kalp hızının azalması QT aralığının uzamasına neden olur. Bu nedenle QT aralığının normali kalp hızını düzelterek tespit edilebilir. Düzeltilmiş QT aralığı (Corrected QT: QTc) rutin elektrokardiyografi (EKG) analizlerinde ölçülen QT aralığından çok daha fazla kullanılır (6,7). Çalışmamızda, koroner arter revaskülarizasyonu geçirecek hastalarda anestezi indüksiyonunda ve sternotomi sırasında uygulanan esmololün miyokardiyal koruma, hemodinamik stabilite üzerine etkileri ile QT aralığı ve QTc üzerine, kandaki adrenalin ve noradrenalin düzeylerine etkilerini araştırdık. 1 2.GENEL BİLGİLER 2.1. Koroner Dolaşım, Koroner Kan Akımı Kalp kasının kanı koroner arterlerden sağlanır. Sol koroner arter, sol posterior aortik sinüsten, sağ koroner arter anterior aortik sinüsten çıkar. Venöz drenajın 2/3’ü koroner arterleri izleyen ve koroner sinüse açılan venlerle sağ atriuma, geri kalanı ise küçük venlerle ve doğrudan kalp kavitesi içine olur (2). Koroner kan akımı 225-250 ml/dk veya istirahat kalp debisinin % 5’i kadardır. Bu akım kardiyak siklus boyunca süreklidir ve çoğu diyastolde gerçekleşir. Koroner damarlar üzerinde vagal uyarının etkisi yoktur. Sempatik uyarı koroner damarlarda hafif daralma yapar fakat kalbin işinin artmasına bağlı koroner akımda artış görülür. Koroner perfüzyon basıncının 60-150 mmHg değerleri arasında koroner sirkülasyonda bir otoregülasyon mevcuttur. Kalp debisi artışı, egzersiz, kanın pH’sında artış, vücut ısısında artış, kanın oksijen saturasyonunun düşmesi, aortik kan basıncında yükselme ve sol ventrikül diyastol sonu basıncında düşme, koroner kan akımını arttırır (2). Koroner kan akımı ile miyokardın oksijen tüketimi arasında yakın bir ilişki vardır. Kalp hızı, kontraktilite veya intramiyokardiyal duvar gerilimini arttıran (hipertansiyon veya sol ventrikül dolma basıncının artması) nedenler miyokardın oksijen tüketimini arttırır (2). Miyokarda gelen oksijen ile miyokardın oksijen tüketimi arasındaki denge, oksijen miktarının azalması veya tüketiminin artması ile bozulduğunda, bozulmanın derecesine bağlı olarak miyokardda iskemi ortaya çıkar (2). Koroner arter hastalığında temel sorun, gereksinim arttığında, koroner kan akımının arttırılamaması ve kalbin değişik bölgeleri arasında kanın dağılımı bakımından farklılık olmamasıdır. Bunun sonucunda gelişen iskemi, ağrıya ve miyokard fonksiyonunda bozulmaya neden olur (2). 2 2.2. Koroner Arter Hastalığı (KAH) Önemi ve Görülme Sıklığı Koroner arterlerin, herhangi bir nedenle yeterli kanı taşıyamaması sonucu miyokardda iskemi, nekroz ortaya çıkması ve buna bağlı ortaya çıkan komplikasyonlarının tümü koroner arter hastalıkları olarak incelenmektedir (1). KAH’ları tüm ölümlerin %33-50’sinin, kalp hastalıklarına bağlı ölümlerin ise %50-75’inin nedenidir. Bu oranlar, KAH’larının, ölümlerin en önde gelen nedeni olduğunu göstermektedir. Son 45 yılda KAH’larının tanısında ve korunma yöntemlerinde çok önemli gelişmeler olmuştur. Gelişmelere paralel olarak KAH’larına bağlı ölümler giderek azalmakla birlikte, KAH’ı hala yüksek oranda morbidite ve mortalite nedenidir. KAH’larının görülme sıklığı ve buna bağlı ölüm oranları yaşa, cinsiyete, diğer risk faktörlerine, toplumlara, ülkelerin gelişmişlik düzeylerine ve coğrafi bölgelere göre farklılık gösterir (1). Koroner arterleri daraltan temel etyolojik neden olan aterosklerozun oluşumunda hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabetes mellitus, genetik faktörler, sigara kullanımı gibi risk faktörleri önemli rol oynar. Gelişmiş ülkelerde yüksek kalorili beslenmeye bağlı hiperlipidemi, hipertansiyon ve diğer risk faktörlerinde artışa bağlı olarak ateroskleroz gelişimi ve sonuçta KAH’nın görülme sıklığı artmaktadır (1). Yaşın ilerlemesi KAH’nın temel nedeni olan ateroskleroz oluşumunu hızlandırır. Kırk yaşından sonra ateroskleroz oluşumu ve buna bağlı KAH’ı görülme sıklığı yaşın artısına paralel olarak artmaktadır. KAH’ına erkeklerde 50-60 yaş, kadınlarda 60-70 yaş arasında en sık rastlanır (1). Günümüzde oluşmuş aterosklerotik koroner arter darlığını tam olarak tedavi edecek tıbbi ve cerrahi bir yöntem henüz bulunmamaktadır. Bu nedenle son zamanlarda, ateroskleroz oluşumunu hızlandıran risk faktörlerinden korunma ve tedavi yöntemlerine daha fazla önem verilmektedir (1). 3 2.3. Koroner Arter Hastalıklarında Tedavi Koroner arter hastalıklarında uygulanan girişimsel tedavi yöntemleri şunlardır: 1. Koroner Arter Bypass Cerrahisi (KABC) 2.Perkütanöz Translüminel Koroner Transluminal Coronary Angioplasty; PTCA) Anjioplasti (Percutaneous 3. Koroner kalp hastalıklarında yeni tedavi yöntemleri i. Lazer tedavisi ii. Aterektomi iii. Angioskopi iv. Stent Uygulaması (1,8) Koroner arter bypass cerrahisi (KABC) günümüzde sık uygulanan bir cerrahi yöntemdir. ABD’de 2005 yılında yaklaşık 500000 KABC uygulandığı bildirilmiştir (9). ABD ve Kanada’da yıllık uygulanma sayısının ortalama 600.000 civarında olduğu bildirilmektedir (9-18). Türkiye’de ise bu rakamın yıllık yaklaşık 25000 düzeyinde olduğu tahmin edilmektedir. Aterosklerotik koroner arter hastalıklarında cerrahi tedavi 1935 yılında Beck’ in pektoral kasın pediküllü greftini kalbin üzerine dikmesi ile başlamıştır (19,20). Bailey, 1950 yılının sonlarında direkt koroner endarterektomiyi tarif etmiştir (19). 1961 yılında Senning, stenotik bir koroner artere uyguladığı anjiyoplastiyi yayınlamıştır (19). Sones ve Shirey ise 1962 yılında koroner anjiografi alanında uyguladıkları yenilikler ile koroner arterlerdeki darlıkların yerlerinin kesin olarak gösterilmesini sağlayarak koroner cerrahisinin önünü açmışlardır. 1962 yılında Sabiston ilk aorto-koroner bypass hastasını bildirmiştir (19). Garrett ve DeBakey, 1964 yılında yaptıkları aorto-koroner bypass ameliyatını 1973 yılında yayınlamışlardır. 1970’lerin başından itibaren aorto-koroner venöz bypasslar ile birlikte internal torasik arterin (ITA) koroner 4 anastomozlarının yapılması popüler olmaya başlamış ve günümüzde en çok yapılan ameliyatlardan birisi haline gelmiştir (19). 2.4. Anestezi ve Cerrahinin Kardiyovasküler Sisteme Etkileri Anestezi, kardiyovasküler sistemi doğrudan veya otonom sistem aracılığı ile dolaylı olarak çeşitli şekillerde etkiler : Otonom sistem aracılığı ile kalp hızı, ritmi, miyokard kontraktilitesi ve damar tonusunu değiştirebilirler. Doğrudan miyokard depresyonu yapabilirler. Yetersiz solunum sonucu gelişen gelişen hipoksi, hiperkapni ve asidoz miyokardı deprese edebilir ve aritmi eğilimi yaratabilir (2). Bütün bu etkilerin sonucu olarak arteriyel ve venöz basınçlarda, kalp debisinde, kalp hızı ve ritminde değişiklik olmaktadır (2). Bütün genel anestezikler doza bağımlı olarak miyokardiyal kontraktiliteyi deprese ederler. Bu etki kalsiyumun hücre içine girişinin engellenmesi ve hücre içindeki kinetiğin değişmesi ile ortaya çıkar (2). İnhalasyon anestezikleri, periferik vasküler direnci düşürürler ayrıca koroner damarlar üzerine direk genişletici etkileri vardır. Koroner arterlerinde daralma olan kişiye, koroner damarları genişleten bir ilaç verildiğinde, koroner kan akımının, dilate olabilen damarlara yönelmesi ile daralmış bölgenin aldığı kan daha da azalmakta, yani bu bölgenin kanı çalınmaktadır (‘‘steal’’ (çalma) sendromu) (2). Anesteziklerin çok yönlü etkileri, anestezik ilaç kombinasyonlarından, hastanın aldığı antihipertansif, bloker ve kalsiyum kanal blokerlerinden, solunumun şeklinden, asit-baz ve sıvı elektrolit dengesinden etkilenerek daha karmaşık hale gelir (2). Cerrahinin neden olduğu ağrı, volüm kaybı ve strese yanıt olarak dolaşımdaki katekolamin düzeyi artar. Buna bağlı olarak kalp debisi artar, su tutulur ve vital organların perfüzyonu artar. Sonuçta miyokardın oksijen tüketimi artar. Normal kişilerde tolere edilebilen bu durum, koroner arter hastalığı olan kişide iskemiye, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan hastada 5 yetmezliğe ve elektriksel olarak stabil olmayan miyokardda aritmilere neden olur. Ayrıca ameliyat sırasında ortaya çıkabilecek taşikardi ve hipertansiyon da miyokardın oksijen gereksinimini arttırarak durumu kötüleştirir (2). Kardiyovasküler hastalıklarda cerrahi risk, ameliyatın tipi ile ilişkilidir. Miyokard infarktüsü geçiren hastalarda, büyük vasküler cerrahi, torasik ve üst karın girişimlerinde mortalite 2-3 katına çıkmaktadır (2). 2.5. Beta Adrenerjik Reseptör (- AR) Blokerleri Beta adrenerjik reseptör blokerleri, adrenerjik sempatik sinirlerin ucundan salıverilen nörotransmitter noradrenalinin ve adrenal medulladan salıverilen adrenalinin kompetetif antagonistidirler (21). Bu ilaçlar kalpte - AR’lerin etkinliğini azalttıkları veya kaldırdıkları için, kalpte inhibitör etki yaparlar (negatif inotrop, negatif kronotrop ve negatif dromotrop etki). Damarlardaki - AR’ler aracılığı ile sempatoadrenal sistem genelde vazodilatör etki yapar. Damarlardaki - AR yanında yerine göre az veya yoğun alfa-adrenerjik reseptörler (- AR) de vardır. - AR’ler bloke edilince vazodilatör etki ortadan kalktığı için - AR aracılı vazokonstriksiyon güçlenir (23). - AR’lerin üç ana tipi vardır; bunlar 1, 2, 3 adrenerjik reseptörlerdir. 1 reseptörünün, kalsiyum kanallarının açılması, miyokard kontraksiyon hızının ve kuvvetinin arttırılması (pozitif inotropik etki), sitozolik kalsiyumun sarkoplazmik retikulum içine geri alımında artış (lusitropik etki) ve sinüs nodunda pace maker akımında artış (pozitif kronotropik etki) etkisi vardır. Bu etkiler ile iletim hızı daha da artar (pozitif dromotropik etki). Klasik olarak 1 reseptörler kalpte, 2 reseptörler bronşiyal ve vasküler düz kasta bulunur. 1 spesifik ajanlar bronşiyal ağaçtaki 2 reseptörler ile etkileşmez ve pulmoner komplikasyonlara neden olmazlar. 3 reseptörlerin ise yağ dokusunda rolü iyi tanımlanmış olmasına rağmen kalp üzerindeki yerleri ve işlevi henüz kabul edilmemiştir. Teoriye göre bu reseptörler nitrik oksit üretimini arttırarak (-) inotropik etki gösterirler (22) . 6 Beta adrenerjik reseptörlerin vücutta effektör organlarda dağılımı ve aracılık ettikleri fonksiyonlar Tablo 2.1’ de gösterilmiştir (21). Tablo 2.1 Beta adrenerjik reseptörlerin vücuttaki effektör organlardaki dağılımı ve etkileri Organ Kalp Miyokard Ventrikül Atriyum Sinüs dügümü A-V dügüm Damarlar Arteriyoller Venüller Bronş Jukstaglomerüler aparat Gastrointestinal sistem Uterus Karaciğer Pankreas hücreleri Yağ dokusu Çizgili kas Göz Tip Fonksiyon 1 1 1 1 Kontraktilite, otomatisitede ve iletim hızında artma Kontraktilite ve iletim hızında artma Kalp hızında artma İletim hızı ve otomatisitede artma 2 2 1 1, 2 2 2 2 2 1, 3 1 2 Vazodilatasyon Vazodilatasyon Bronkodilatasyon Renin salgılanması Gevşeme (düz kasa direkt etki) Gevşeme Glikojenoliz, glukoneojenez İnsülin salgılanmasında artış Lipoliz Glikojenoliz Silier kasta gevşeme 2.5.1. - AR Blokerlerinin Farmakokinetiği: Bu ilaçlar karaciğerden ilk geçiş eliminasyonuna uğrarlar. Bu nedenle bu ilaçların parenteral dozları ile oral dozları arasında büyük farklar görülebilir. Lipofilik olan ilaçların ilk geçişteki inaktivasyon derecelerinin bireylerarası büyük değişkenlik göstermesi nedeni ile dozun bireyselleştirilmesi gerekir (23). Hidrofilik olan ilaçlar karaciğerden ilk geçişte önemsiz derecede metabolize edilir. Dozlar arası bireysel farklılık göstermez (23). Antiaritmik ve antihipertansif olarak kullanılan esmolol, alyuvarların asetilkolinesterazı tarafından parçalanır, eliminasyon yarılanma ömrü 8 dakika (dk) kadardır ve çok kısa etkili - AR blokeridir, sadece i.v. infüzyon ile kullanılır (23). 7 2.5.2. - AR Blokerlerinin Farmakolojik özellikleri i) Selektiflik (seçicilik): Tedavide kullanılan - AR blokerlerinin çoğu, 1 ve 2- AR’lere karşı aynı derecede yüksek afinite gösterirler ve bunların her ikisini de aynı derecede bloke ederler; bunlara selektif olmayan (non- selektif) ilaçlar adı verilir (23). Buna karşılık, başta bisoprolol olmak üzere atenolol, asebutalol, metoprolol, nevibuol ve seliprolol ise 1- AR’lere karşı, 2- AR’lere kıyasla daha yüksek afinite gösterirler yani 1- AR’ler üzerinde görece selektif bir etki gösterirler; bunların 1- AR’leri bloke etme güçleri 2- AR’leri bloke etme güçlerinden daha fazladır. Bundan dolayı, olağan dozlarda kalpte 1- AR blokajı nedeniyle yeterli derecede inhibe edici etki oluştururlarken, 2AR’lerin blokajı vazokonstriksiyon ile ve oluşan metabolik diğer etkiler etkileri gibi) (bronkokonstriksiyon, belirgin bir düzeyde oluşturmazlar. Kalpte sempatoadrenal tonusun oluşmasında 1- AR’lerin daha önemli bir rol oynadıkları varsayımı nedeni ile 1- AR’lere selektif etki gösteren ilaçlara kardiyoselektif ilaçlar adı da verilir (23). - AR blokerlerinin kardiyoselektiflikleri mutlak değil, görecelidir ve doza bağımlıdır. Düşük dozlarda kardiyoselektiflik belirgindir; yüksek dozda kardiyoselektif olan ve olmayan ilaçlar arasındaki etkinlik farkı kaybolur (23). ii) İntrensek sempatomimetik etkinlik (İSE): Bazı - AR blokeri ilaçlar parsiyel agonisttirler; yani - AR’leri duruma göre bloke veya aktive ederler. Bu tip - AR blokerinin etkisi intrensek sempatomimetik etkisine, çeşitli organlardaki sempatik tonusa ve kanda dolaşan adrenalin ve noradrenalin düzeyine bağlıdır. Kalpte ve diğer organlarda sempatoadrenal etkinlik yüksekse bloker etkinlik yüksek gelir. Sempatoadrenal tonus düşükse sematomimetik etki görülür. İSE’li ilaçlar asebutolol, karteolol, seliprolol ve oksprenolol’dur (23). 8 iii) Ters (invers) agonizma: - AR blokerlerinin reseptör proteinine bağlanarak herhangi bir etki oluşturmaksızın sadece agonistlerin (katekolaminlerin) bağlanmasını engelledikleri ve etkilerini böyle gösterdikleri düşüncesi, bu ilaçlardan bazılarının reseptör üzerinde, ortamda agonist olmaksızın etki oluşturmalarının gözlemlenmesi ile değişmiştir. Bu antagonistler, reseptöre bağlanarak etki oluşturmayan sadece agonist bağlanmasını engelleyenler (nötral antagonistler) ve reseptöre bağlanarak agonistin tam tersi etki yapanlar (ters agonistler veya negatif antagonistler) olarak ikiye ayrılmışlardır (23). iv) Lipofilikliğin derecesi ve buna bağlı farmakolojik farklar: Başta propronolol olmak üzere, - AR blokeri ilaçların çoğu fazla lipofiliktir. Hidrofilik ilaçlar (i) mide- barsak kanalından kısmen absorbe edilirler, fakat karaciğerden ilk geçişte fazla metabolize edilmezler, plazma proteinlerine daha az bağlanırlar, hemodiyalizle vücuttan daha fazla uzaklaştırılabilirler, (ii) Bunlar daha çok böbrekten elimine edildikleri için, böbrek hastalıklarında dozlarının azaltılması gerekir. Eliminasyon yarılanma ömürleri uzun olduğu için lipofilik ilaçlara göre daha uzun etkilidirler ve bu nedenle günde 1 ve 2 kez verilirler ve (iii) Beyine az geçtikleri için santral sinir sistemi (SSS) ile ilgili yan tesirlere daha az neden olurlar. Buna karşılık, kısa etki süreli olan lipofilik ilaçlar, stabil olmayan angina, aritmiler ve akut miyokard infarktüsü gibi durumlarda tercih edilebilirler; çünkü istenmeyen bir hemodinamik durum oluştuğunda ilacın kesilmesi ile bozukluk daha çabuk düzelir. Çok kısa etkili esmolol böyle durumlarda hepsine tercih edilir (23). v) Membran stabilizasyonu: Propronolol ve diğer bazı - AR blokerleri, eksitabl hücrelerin stoplazma membranındaki Na+ kanallarını bloke ederler; böylece membran depolarizasyonuna karşı stabilize ederler (23). 9 vi) Melez (hibrid) etkinlik: - AR blokeri etkilerine ek olarak; kalp damar hastalıklarının tedavisi bakımından yararlı olan diğer tür etkileri de olan - AR blokerleri geliştirilmiştir. Seliprolol, karvedilol, nadolol ve tertatol’ün ek etkileri mevcuttur (23). 2.5.3. - AR Blokerlerinin Kullanıldıkları Durumlar Hipertansiyon tedavisi Stabil anginalarda nöbetlerin (angina atağının) profilaksisi Bazı taşiaritmilerin tedavisi Akut miyokard infarktüsünün tedavisi ve infarktüs sonrası profilaksi (sekonder profilaksi) Hipertiroidizm Hipertrofik obstruktif kardiyomiyopati (idiopatik subaortik stenoz) Kronik konjestif kalp yetmezliği Migren Feokromasitoma ve benzeri durumlar Glokomun lokal tedavisi Panik ve anksiyete halleri Portal hipertansiyon (23). 2.5.4. - AR Blokajının Kardiyovasküler Sistem üzerine Etkileri Adrenerjik uyarı miyokardın oksijen (O2) ihtiyacını arttırarak anginayı kötüleştirir. Angina pektoris tedavisinde negatif kronotropik, dromotropik ve inotropik etkiler miyokardın O2 ihtiyacını azaltır. Bütün blokerler anjina pektoris tedavisinde aynı oranda etkilidirler ve etkilerini esas olarak kalbin O2 ihtiyacını azaltarak gösterirler. Diyastol sırasında koroner kan akımını arttırarak miyokard kanlanmasını iyileştirirler. Teorik olarak kalp atım hızı ne kadar düşük olursa, o kadar az iskemi riski var demektir (22). adrenerjik uyarı, koroner damarlarda vazodilatasyon yaparak koroner kan akımını arttırır. blokaj daha uzun diyastolik dolum zamanı ve 10 daha düşük kalp atım hızı sayesinde miyokard perfüzyonunun daha iyi olmasını sağlar (22,24). - AR blokerleri, kalp hızını azaltarak sessiz iskeminin frekansını ve sayısını azaltırlar (22). - AR blokerleri, supraventriküler ve ventriküler aritmilerin çoğuna etkilidirler. Atriyoventriküler düğümdeki inhibitör etki, supraventriküler taşikardi tedavisinde özellikle önemlidir. Atriyal fibrilasyonda ventriküler cevap hızını kontrol etmek için bloker kullanıldığında bu inhibitör etki gereklidir (22,24). - AR blokerleri, kalp yetmezliği, feokromositoma, anksiyete, anestezi, postoperatif durum, erken faz miyokard infarktüsü, egzersiz, tirotoksikoz gibi katekolaminlere artmış kardiyak sensitivite durumunda gelişebilecek aritmiler, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati, atriyal fibrilasyonlu mitral stenoz, dissekan aort anevrizması, nörokardiyojenik senkop ve uzun QT sendromuna karsı da etkilidirler (22). 2.5.5. - AR Blokajının Sistemik Dolaşım Üzerine Etkileri - AR blokerlerinin antihipertansif etkisi, terminal nöronlar üzerindeki reseptör inhibisyonuna, SSS üzerinden adrenerjik blokaja ve reninanjiotensin sistem aktivitesinin azalmasına bağlıdır. Tedavinin başlangıcında kalp debisini % 20 oranında azaltırlar ve periferik vasküler dirençte refleks artışa neden olurlar. Bu nedenle tedavinin ilk 24 saatinde arteriyal basınç değişmez (22). 2.5.6. - AR blokerlerinin yan etkileri i) - AR blokajına bağlı olmayanlar Gastrointestinal bozukluklar ( bulantı, kusma, diyare ve flutulans) görülebilir. İlacın yemekten sonra alınması ile bu belirtiler azalır (23). ii) - AR blokajına bağlı olanlar Bronkokonstriksiyon Kalp yetmezliği Sinüs bradikardisi ve Atriyoventriküler (AV) blok 11 İnsülin duyarlılığında azalma Lipid metabolizmasında bozulma Periferik kan akım azalmasına bağlı etkiler (intermittent klodikasyon, raynaud sendromu) Kesilme semdromu ve ‘’ rebaund olayı’’ SSS ile ilgili etkiler Diğer yan etkiler ( alerjik belirtiler, göz-deri sendromu, gözde kuruluk, deri lezyonları, impotans, hiperkalemi, alopesi, geçici sağırlık, retroperitoneal fibrozis, peyronie hastalığı, ateş) (23). 2.5.7. - AR blokerlerinin kontrendikasyonları: 1- Kalple ilgili durumlar Ağır bradikardiler İleri evre konjestif kalp yetmezliği Aort strenozu Şok ve perikardit gibi düşük debili hastalıklar 2˚- 3˚ kalp bloğu 2- Solunum yolu hastalıkları Ağır bronşiyal astma 3- Periferik vasküler hastalıklar Obstrüktif periferik arter hastalıkları 4- SSS ile ilgili durumlar Ağır depresif hastalık (23). Selektif blokerler, kronik akciğer hastalığı olanlarda, kronik olarak sigara içenlerde, insülin gerektiren diyabetes mellitusu olanlarda ve periferik damar hastalığı olanlarda tercih edilirler. Astım varlığında ise hiçbir ß bloker tamamen güvenli değildir (22). 12 2.6. Ultra Kısa Etkili Bloker Esmolol Sekil 2.1 Esmolol’ ün kimyasal yapısı Esmolol, methyl 3-[4-(2-hydroxy–3-[isopropylamino]propoxy)phenyl] propionate (C16H26NO4), 331,8 kD molekül ağırlığına sahip fenoksipropanolamin çekirdeğinden oluşmaktadır. pKa değeri 9.5 olan esmolol, hidrofilik bir bileşiktir ve alkolde serbestçe çözünür. Partisyon katsayısı (oktanol/su) pH 7.0 iken 0.42’ dir (25,26). Esmolol, yapısal olarak metoprolole benzer fakat farklı olan ester bağı sayesinde kardiyoselektiftir. Etkisinin başlaması çok hızlıdır ve etki süresi de oldukça kısadır. İki dakikalık hızlı bir dağılım yarı ömrüne ve dokuz dakikalık eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Bu eşsiz profili sayesinde de mevcut diğer -blokerler arasında, yoğun bakım koşullarında ve anestezi pratiğinde çok yararlıdır (24,26-27). Esmolol eritrosit sitozol esterazları tarafından hızla metabolize edilerek bir asit metabolite (ASL–8123) ve metanole dönüştürülür. Bu spesifik esteraz henüz tanımlanmamıştır ancak aril esteraz olduğu sanılmaktadır. Eritrositlerde bulunan esterazlar ile hidrolize edilerek hızla inaktive olur. Esmolol’ün metabolizması ve eliminasyonu renal ve hepatik fonksiyonlardan bağımsızdır. Farmakokinetik profili karaciğer hastalığında değişmez. % 2’si 13 idrarla değişmeden atılır. % 71–83’ ü esterazla asit metabolite dönüşür ve idrarla atılır. Bu asit metabolitin ise esmololden 1500 kat daha az β blokaj aktivitesi vardır. Bu asit metabolit renal yolla atıldığı için renal yetmezlikte vücutta birikir. Esmolol’ ün %55’ i, asit metabolitin ise %10’u plazma proteinlerine bağlanır (26). Uygun bir yükleme dozu ile birlikte, 50–300 mcg/kg/dk dozunda uygulanan esmolol’ün kan düzeyleri 4–5 dk. içerisinde kararlı duruma ulaşmaktadır. Yükleme dozu uygulanmadığında ise kararlı duruma ulaşma süresi 30 dakikadır. İnfüzyonun sonlandırılmasının ardından 20–30 dk içinde başlangıç değerlerine dönüş görülür (24,26). Esmolol anksiyeteye preoperatif, bağlı intraoperatif semptomların veya tedavisinde postoperatif dönemde premedikasyon amaçlı, antihipertansif, antiaritmik; hipertrofik kardiyomiyopatide preoperatif pulmoner arter kan akımını ve arteriyel oksijen saturasyonunu düzeltmek amacıyla; kafa travmaları ya da subaraknoid kanamalarda artan sempatik aktiviteyi azaltmak amacıyla ve iskemik kalp hastalıkları tedavisinde kullanılır (27). Guillian Barre sendromu gibi ağır otonomik disfonksiyonda, feokromasitomanın intraoperatif tedavisinde, tirotoksikoz krizi ve teofilin intoksikasyonunda da kullanılabilir (28). Yeterli serebral perfüzyonun sağlanabilmesi için diastolik kan basıncının idamesi çok önemlidir. Esmolol diastolik kan basıncını sistolik kan basıncına göre daha az düşürerek sistemik kan basıncını ve kalp atım hızını kontrol altına alır (29). Esmololun intraoperatif dönemde stresli cerrahi uyarılara hemodinamik yanıtı azaltmada etkili olduğu gözlenmiştir. Ayrıca hiperadrenerjik durumla ilgili olan postoperatif hipertansiyon tedavisi için ideal bir ajandır (30). Kalp cerrahisi uygulanmış hastaların operasyon sırasında ve sonrasında bir takım özel gereksinimleri vardır. Miyokardın yükünü azaltmak ve postoperatif supraventriküler taşikardileri kontrol etmek gerekir. Kalp cerrahisi uygulanan hastaların % 30’una varan kısmında atrial fibrilasyon gelişir (31). Yeni greftlerin zarar görmesini engellemek için kan basıncının 14 dikkatlice kontrolü gerekmektedir. Esmolol hem kan basıncının hem de kalp hızının kontrolünü sağlayarak kalbin yükünü azaltmaktadır (31). Esmolol’ ün endikasyonları ve kontrendikasyonları Tablo 2.2’ de verilmiştir. Tablo 2.2 Esmolol’ ün endikasyon ve kontrendikasyonları Endikasyonlar Supraventriküler taşikardiler ( Atriyal fibrilasyon, atriyal flutter, sinüs taşikardisi) Peroperatif dönemde oluşan taşikardi ve hipertansiyon Kontrendikasyonlar Ciddi bradikardi Birinci dereceden ileri kalp bloğu Kardiyojenik şok Belirgin kalp yetmezliği Esmolol’ün göreceli kardiyoselektivitesi kronik akciğer hastalığı ve astımlı hastalarda da gösterilmiştir. Hafif şiddette astımı olan hastalarda esmolol bronkokonstrüksiyona yol açmaz (32,33). Beta bloker kullanımına bağlı yan etkiler esmolol kullanımında da görülebilir. Kontrollü klinik çalışmalarda esmolol kullanımı ile ilgili olarak gözlenen yan etkilerin çoğu hafif şiddette ve geçici olmuştur. Gözlenen en önemli yan etki hipotansiyondur (34-36). Klinik çalışmalarda esmolol ile tedavi edilen hastaların %20-50’sinde, sistolik basıncın 90 mmHg’den düşük ve/veya diyastolik basıncın 50 mmHg’den düşük olduğu hipotansiyon ile karşılaşılmıştır. Bu çalışmalarda hastaların yaklaşık %12’sinde semptom (esas olarak diyaforez veya baş dönmesi) saptanmıştır. Hipotansiyon herhangi bir doz ile oluşabilir fakat uygulanan doza bağlı bir etki olarak değerlendirildiğinden, 200 mcg/kg/dk (0,2 mg/kg/dk) üzerindeki dozlar önerilmez. Dozun azaltılması veya 15 infüzyonun durdurulması ile hipotansiyon genellikle 30 dk içinde normale döner (34). 2.7. Stres Uyarana Karşı Hemodinamik Yanıt Travma ve infeksiyona inflamatuar, metabolik ve endokrin ‘cerrahi stres yanıt’ şeklinde tanımlanan fizyolojik değişikliklerdir. Cerrahi operasyon gibi akut bir stres, nöroendokrin sistem, otonomik sinir sistemi ve immün sistemi uyarır (37-39). Stresin objektif işaretleri arasında serum adrenokortikotropik hormon (ACTH), kortizol ve adrenalinde artış, serum eozinofillerinde azalma, insülin miktarının artışı, arteriyel kan basıncı artışı ve elektroensefalografi (EEG) değişiklikleri sayılabilir. Subjektif işaretleri arasında ise huzursuzluk, çarpıntı, korku ve benzeri semptomlar mevcuttur (38). Adrenerjik strese bağlı yanıt anestezinin ve cerrahinin herhangi bir safhasında ortaya çıkabilir. Bu safhalar içinde de laringoskopi ve entübasyon önemli yer tutmaktadır. Operasyon sırasında en çok endokrin ve otonom sinir sistemi (OSS) fonksiyonları etkilenir. Kardiyovasküler sistem değişiklikleri ise daha çok OSS aktivite artışına bağlıdır. Cerrahi insizyonla başlayan ve operasyon sonrası döneme kadar devam eden serum katekolamin düzeylerinde yükselme söz konusudur. Özellikle norepinefrin, postoperatif beşinci güne kadar serumda yüksek değerlerde bulunmaktadır (40,41). Katekolaminler başta olmak üzere stres hormon değişiklikleri üç mekanizma ile iskemiye zemin hazırlar. Katekolamin deşarjına bağlı olarak kalp atım hızı, arteriyel kan basıncı (AKB) ve atım hacmindeki artış, miyokardiyal O2 tüketimi ve koroner kan akımı arasındaki dengeyi bozabilir, katekolamin deşarjıyla gelişen α1 adrenerjik reseptör stimülasyonu koroner vazokonstrüksiyona sebep olabilir ve stres hormonlarının koagülasyon değişikliklerine bağlı koroner tromboz gelişebilir (40,42). 16 uyardığı Endokrin sistem esas olarak hipotalamus, anterior ve posterior hipofiz, tiroid, paratroidler, pankreas, adrenal korteks, adrenal medulla ve gonadlardan oluşur (39,43). Hipofiz, beynin tabanında sella tursika bölümünde yerleşmiştir ve en önemli endokrin bezlerden biridir. Anterior hipofiz, büyüme hormonu (GH), prolaktin, tiroid uyarıcı hormon (TSH), ACTH, luteinleştirici hormon (LH) ve folikül stimüle edici hormon (FSH) salgılar. Bu hormonların salınımı hipotalamustan salgılanan nörohormonların (trofik hormonlar) kontrolü altında gerçekleşir. Anterior hipofizde en az 5 hücre tipi mevcuttur ve bunlar en az 8 hormon salgılar (Tablo 2.3) (44). Posterior hipofiz ise bir endokrin bez değildir ve bu bölge hormon sentezlemez. Hipotalamustaki supraoptik ve paraventriküler bölgelerde sentezlenen ADH (vazopressin) ve oksitosini depolar. Pars intermediadan ise melanofor uyarıcı hormon (MSH) salgılanır (44). Tablo 2.3 Hipotalamus ve hipofizden salgılanan hormonlar Hücre Tipi Hipofizotropik hormon Anterior hipofizer hormon Tirotrop Tirotropin –releasing hormon Tirotropin (TSH) (TRH) Kortikotrop Kortikotropin- releasing Adrenokortikotropin (ACTH), hormon (CRH) Lipotropin (beta lipotropin), endorfin Gonadotrop Somatotrop Gonadotropin- releasing Lüteinizan hormon (LH), hormon (GnRH) Follikül- uyarıcı hormon (FSH) Growt hormon- releasing Büyüme hormonu (GH) hormon (GHRH) Laktotrop Prolaktin- releasing faktör (PRF) 17 Prolaktin ACTH, propiomelanokortin (POMC) isimli ön hormonun ürünüdür ve 39 aminoasid içeren tek bir polipeptit zincirinden oluşur. POMC molekülünün proteolizi ile ACTH dışında beta lipoprotein, beta endorfin, alfa ve beta melanosit stimüle edici hormon oluşur. ACTH etkisini adenilat siklaz üzerinden gösterir. Adrenal korteks hücre membranındaki adenilat siklazı aktive eder ve bunun aktivasyonu ile intrasellüler siklik adenozin monofosfat (cAMP) artar. cAMP ise adrenokortikal hormonların yapımı için gerekli enzimleri aktive eder (44). ACTH’ın en belirgin etkisi adrenal medullada kortizol yapımını ve salınmasını uyarmaktır. Ayrıca androjenlerin yapımı ve salınımı da ACTH tarafından uyarılır. ACTH, kortikotropin relasing hormonu etkisi altındadır, ayrıca vazopressin de ACTH üzerinde uyarıcı etki yapar. Plazma kortizol düzeyinin yüksek olmasıyla anterior hipofizden ACTH salınımı inhibe olur, ardından bu etkiyle hipotalamustan CRH salınımı da inhibe olur. ACTH’ın mineralokortikoidler üzerine etkisi çok azdır. Plazma ACTH salgısındaki azalmayla adrenal korteksden kortizol salgılanması azalır (44). ACTH ve kortizol sekresyonları diurnal ritm gösterir. Sekresyon hızları gece en düşük, sabah 06–08 arası ise en yüksek düzeydedir. Bu durum kortizol sekresyonuna neden olan hipotalamus sinyallerinin 24 saatlik değişiminden kaynaklanır. ACTH’nın plazma yarı ömrü 10 dakikadır, 2–3 dakikada kortizol salınımını arttırır (44). Hipotalamo-pituiter-adrenal yolak yaşlılarda gençlere göre farklıdır, yaşlılarda deksametazon ile supresyonu daha zordur. Yaşlılarda dışarıdan ACTH uygulanması ile plazma kortizol artışı daha belirgindir ve sirkadiyen değişiklikler gençlerdeki kadar keskin değildir; öğleden sonra düzeyleri gençlerdeki kadar düşmez. Yaşlılarda gün boyu ACTH ölçümleri yüksek ölçülmüştür (45). Adrenal bezler, insanlarda her iki böbreğin üst-iç kısmında yer alırlar. Her biri 4–5 gram ağırlıkta, retroperitoneal yerleşimli, fibröz kapsülle çevrilmiş, mezoderm kaynaklı bir korteks ile endoderm kaynaklı bir medulladan oluşmuş endokrin bezlerdir. Adrenal korteks başlıca 3 bölümden 18 oluşur. En dışta yer alan zona glomeruloza mineralokortikoidleri (örneğin, aldosteron) sentezler ve bu hormonlar su ve sodyum metabolizmasını düzenlerler. Aldosteron sentezi primer olarak renin-anjiotensin sistemi tarafından düzenlenir. Ortada yer alan bölge, zona fasikülata, normal metabolizma ve strese direnci sağlayan glukokortikoidleri (örneğin, kortizol) sentezler. En içte yer alan zona retikülaris dehidroepiandrosteron gibi androjenleri sentezler (43,44). Adrenal medullanın her iki iç tabakanın ve kısmen dış tabakanın hormon salgısı hipofizden salgılanan kortikotropinin kontrolündedir. Kortikotropin ise hipotalamik kortikotropin-salgılatıcı hormona yanıt olarak salgılanır. Kortikotropin ve kortikotropin-salgılatıcı hormon salgısı glukokortikoidlerin negatif feedback kontrolündedir (43,44). İnsanda en önemli glukokortikoid hormon olan kortizol, stres döneminde hayatta kalmak için şarttır. Çeşitli metabolik olayları hemodinamik fonksiyonları ve gelişme süreçlerini düzenler. Glukokortikoidlerin hem fazlalıkları hem de eksiklikleri zararlı etkilere yol açabilir. Normal metabolizmanın sürdürülmesini kolaylaştırırlar. Strese direnci arttırırlar. Plazma glukoz konsantrasyonunu yükselterek travma, korku ve enfeksiyon durumlarında strese karşı koyabilmek için vücuda gerekli enerjiyi sağlarlar. Plazmadaki kan hücrelerinden eozinofil, bazofil, monosit ve lenfositlerin dolaşımdan lenfoid dokuya geri dönmesine ve dolaşımdaki sayılarının azalmasına neden olurlar. Dolaşımdaki lenfosit ve makrofajların sayısında azalma vücudun enfeksiyonlara karşı direncini düşürür. İnflamatuar yanıtı ve immüniteyi güçlü olarak baskılayabilirler. Glukokortikoidlerin yüksek dozları mide asit salgısını ve pepsin yapımını arttırır, böylece ülser gelişimine ve mevcut ülserlerin aktivasyonuna neden olurlar (44). Katekolaminlerden adrenalin sadece adrenal medulladan sentez edilirken, noradrenalin santral sinir sistemi ve periferik sempatik sinirlerde de bulunur. Noradrenalin prekürsörü olan dopamin ise adrenal medulla ve noradrenerjik nöronlarda yer alır. Katekolaminler sitoplazmada granüllerde 19 depo edilirler. Nöral uyarıyla ekzositoz ile salgılanırlar. Adrenalin, adrenal medulladan salgılanan en önemli katekolamindir. Adrenal medulladan az miktarda noradrenalin de salgılanır. Noradrenalin, sempatik ve santral sinir sistemi’nin en önemli nörotransmitteridir. Adrenalin ve noradrenalin’in metabolizması monoaminooksidaz (MAO) ve katekol-O-metil transferaz (COMT) ile olmaktadır Metabolizma sonucunda vanilmandelik-asit (VMA) ve normetanefrin oluşur (44). Katekolaminler miyokard β1 reseptörleri aktive ederek miyokardın kontraksiyon ve irritabilitesini arttırırlar. Sistol süresini kısaltırlar, kalbin oksijen tüketimini arttırırlar. Adrenalin sinüs düğümünü uyararak kalp hızını arttırır. Noradrenalinde sinüs düğümünü uyarır ama bu etkisi adrenalinden daha azdır. Katekolaminler, kalpte aritmojenik etkiye neden olurlar. Bu etki purkinje lifleri ve diger latent odaklardaki diyastolik depolarizasyonla ektopik atışlara neden olmaları sonucudur. α reseptörler aracılığıyla vasküler düz kas kontraksiyonuna neden olurlar. β2 reseptörler aracılığıyla bronş düz kaslarını gevşetirler, hava yollarının rezistansını azaltırlar. Bronşlar spazm halinde ise bu etkileri daha belirgindir. Katekolaminler intestinal ve mesane düz kaslarında relaksasyon, mesane ve intestinal sfinkterlerde kontraksiyon, pupillada dilatasyona neden olurlar. İnsülin sekresyonunun baskılanması sonucu karaciğerde glikojenolizi arttırıp hiperglisemi oluştururlar. Adrenalin çizgili kas hücrelerinde de glikojenolizi arttırır. Ancak çizgili kas hücrelerinde bu olay sonucu serbest glikoz açığa çıkmayarak glikojenden glikoz–6-fosfat oluşur ve glukoz-6-fosfat glikoliz sonucu laktik aside dönüşür. Adrenalin yağ dokusunda lipolizi arttırır (44). Cerrahi operasyon gibi akut bir streste, uyarının şiddeti ile paralel olarak plazmada adrenalin, noradrenalin ve kortizol düzeyleri artar. Plazma düzeyindeki bu yükseklik orta büyüklükteki cerrahi vakalardan sonra 12 saat içinde normal seviyelere iner (43,44). Cerrahi stresle orantılı olarak nöroendokrin hormonlar ve sitokinlerin plazma konsantrasyonundaki artış, dakika ventilasyon artışı, vücut ısısı artışı, şok ve taşikardi oluşumunda 20 tetikleyici faktörlerdir. Sempatik sistem, yaşlılarda santral sinir sistemi ve kardiyovasküler sistemde önemli rol oynar ve bazal aktivitesi fazladır. Cerrahi hastalarında miyokardiyal iskeminin hangi dönemde geliştiğine dair kesin bir fikir birliği olmamakla birlikte, preoperatif ve postoperatif dönemde daha sık olduğu iddia edilmektedir. Cerrahi stres, postoperatif dönemde negatif nitrojen dengesine yol açan, protein metabolizmasınıda içeren çeşitli endokrin ve metabolik fonksiyon değişiklikleriyle ilişkilidir (39). Cerrahiye karşı oluşan nöroendokrin yanıt Tablo 2.4’de özetlenmektedir (44). Tablo 2.4 Cerrahiye karşı oluşan nöroendokrin ve metabolik yanıt Endokrin yanıt Metabolik yanıt Katabolik hormon ACTH, Kortizol, Karbonhidrat metabolizması ADH, Hiperglisemi, Katekolaminler, Glukoz intoleransı Renin, Anjiotensin II, İnsülin rezistansı Aldosteron, Protein Kas protein katabolizması, Glukagon, IL–1 Akut faz proteinleri salınımında Anabolik hormon ↓ İnsülin, Yağ testesteron Lipolizis ve oksidasyon Sıvı-elektrolitler H2O ve Na retansiyonu K+ ekskresyonunda artış 21 2.8. QT Aralığı ve QT Dispersiyonu Elektrokardiyografi üzerindeki QT aralığı ventriküler aksiyon potansiyelinin depolarizasyon ve repolarizasyon fazlarının toplam süresini temsil eder. Bu nedenle QT aralığının uzaması, QRS kompleksinin süresinin uzaması anlamına gelmez. EKG’de QRS kompleksinin başlangıcından T dalgası sonuna kadar olan bölge QT aralığıdır. U dalgası T dalgasının içine karışabilir ve EKG bazal çizgisinde yer almayan bir TU bileşkesi ortaya çıkabilir. Bu durumda U dalgasının başlangıcı yaklaşık QT aralığının sonu olarak kabul edilir. Kalp hızı arttığında, P dalgası T ile iç içe geçerek bazal çizgide yer almayan bir TP bileşkesi oluşturabilir. Bu durumda da P dalgasının başlangıcı yaklaşık QT aralığının sonu olarak kabul edilir (6-7). QT aralığı miyokardın elektriksel aksiyon ve istirahat süresini verdiği için kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Kalp hızının artması QT aralığının kısalmasına sebep olurken, kalp hızının azalması QT aralığının uzamasına neden olur. Bu nedenle QT aralığının normali kalp hızını düzelterek tespit edilebilir. Düzeltilmiş QT aralığı (Corrected QT: QTc) rutin EKG analizlerinde ölçülen QT aralığından daha fazla kullanılır. Bu düzeltmeyi gerçekleştirmek için Bazett formulü geliştirilmiştir (6,7). QT = QT / √RR aralığı (saniye olarak) Sağlıklı kontrollerde QTc 420–440 msn düzeyindedir. Bu değerler temel olarak alınırsa ilaç tedavisi almayan hastalarda 420 msn’ nin altındaki QTc değerleri normal, 420–440 msn arasındaki değerler sınırda, 440 msn üzerindeki QTc değerleri ise yüksek olarak kabul edilir. Ancak genetik olarak uzun QT sendromu saptanan hastaların %12’ inde QTc değerlerinin 420–440 msn arasında olduğu dikkate alınmalıdır (47). QTc aralığının 440 msn üzerine çıkması kalbin OSS’nin dengesizliğine işaret eder. Ventriküler fibrilasyon eşiğini düşürerek ventriküler aritmilere sebep olabilir. Plazmadaki katekolamin konsantrasyonundaki değişme de QTc aralığını etkiler (48). 22 Uzamış QT aralığının altında yatan temel elektrofizyolojik mekanizma, repolarizasyon sürecinden sorumlu olan bazı akımların yokluğu veya blokajıdır. QT aralığının uzunluğu, ventriküler K+ akımı tarafından kontrol edilmektedir. K+ akımının hızlı komponentinin bazı ilaçlar ile blokajı yaşamı tehdit eden Torse de Pointes tipi aritmilerin (polimorfik ventriküler taşikardi) en önemli sebebi olarak gösterilmektedir. Konjenital uzun QT sendromu taşıyıcılarının %30’ u normal fenotiptedir ve normal QT aralığına sahiptir. Başlatıcı bir olay olmadığı sürece tanı konulamaz (7,49). QT aralığı genellikle II. derivasyonda ölçülür, çünkü T dalgasının sonlanması genellikle ayrıdır ve II. derivasyonda ki QT aralığı 12 kanallı EKG’ de ki en uzun QT ölçümüdür. Çoğu uzun QT sendromlu hastada, QT aralığı uzamakla kalmaz her bir derivasyonda değişkenlik gösterir (7,50-51). Standart EKG’ deki QT aralığının derivasyonlar arası değişkenliği ise QT dispersiyonu olarak tanımlanır ve maksimal QT aralığından minimum QT aralığının çıkarılması (max QT-min QT) ile hesaplanır. QTD ventriküler repolarizasyonun bölgesel heterojenitesini gösterir. QTcD’ndaki artışlar heterojen repolarizasyonu ve miyokardın elektriksel instabilizasyonunu gösterir ve ölümcül ventriküler aritmilere yol açabilir. Ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyon toplam süresinin homojenitesinin aritmilere karşı koruyucu olduğuna inanılmaktadır. Anormal QTD için eşik değer 50 msn olarak kabul edilir (7,50-51). 100 msn’ den daha uzun QTD’ nun ventriküler aritmi riskini arttırdığı düşünülmektedir (48). Çeşitli hastalıklarda artmış QTc’nin bazı risk gruplarını belirleyebildiği, klinik olayları, hatta sağ kalımı öngörebildiği gösterilmiştir. Progmostik önemi konusunda ilk bilgiler aritmiler konusunda olmuştur. Artmış QTc’nin özellikle uzun QT sendromlu hastalarda tekrarlayan aritmi riskine işaret ettiği bildirilmiştir. QT disperisiyonundaki artışın akut miyokard infarktüsü sonrası ventriküler fibrilasyon riskini belirleyebildiği ortaya konmuştur. Kararsız anjina pektoris kliniği ile hastaneye başvuran hastalarda öngörebileceği bildirilmiştir (52). 23 kardiyak olayları Ayrıca kronik kalp yetmezliği olan hastalarda artmış aritmi sıklığını ve ani ölümü gösterdiği, periferik arter hastalarında kardiyak ölümü öngörebildiği, hipertrofik kardiyomiyopatisi olan hastalarda ise ventriküler aritmiler ve ani ölüm riskini gösterdiği belirtilmiştir. QTc artışını yaşlı nüfusta kardiyak ölümü öngörebildiğine ait çalışmalarda da vardır. Araştırmacılar, 4 yıl boyunca 55 yaş üstü çok sayıda kişiyi izlemişler. Başlangıçtaki QT değerleri ile mortalite arasındaki ilişkiyi incelemişler. QT dispersiyonu açısından en üst dilimde yer alan kişilerde en alt dilimde yer alanlara oranla kardiyak ölüm 2 kat daha fazla görülmüş (52). Her ne kadar QT ölçümü konusundaki problemler henüz çözülmemişse de QT ve QTc, ucuz, noninvaziv ölçülebilen bir parametre olduğu için önemlidir. Yararı konusunda birçok kardiyolojik çalışma yapılmış ve prognostik önemi ortaya konmuştur (53). 24 3.GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı Kalp Cerrahisi Ameliyathanesi ve Kalp Cerrahisi Anabilim Dalı’nda yapılmıştır. Çalışmamızda elektif koroner bypass cerrahisi planlanan ASA II-III gruba dahil 18–85 yaş arası 51 hastaya çalışma anlatılıp onam formu alındı ve hastalar rastgele 2 gruba ayrıldı. Anstabil anjina pektorisi olanlar, ciddi derecede diyabetes mellitusu olanlar, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olanlar, anti-aritmik ve adrenerjik beta blokerü kullanan hastalar, ejeksiyon fraksiyonu <%50 ve anormal QTc süresi (>440ms ), ciddi atriyoventriküler bloğu olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya alınacak hastalar 24 saat öncesinden alkol, kafeinsigara içmemeleri konusunda uyarıldı. Tüm hastalar operasyondan bir gün önce görülerek fizik muayeneleri yapılıp laboratuar bulguları değerlendirildi. Operasyon öncesi 8 saatlik süre içinde katı ve sıvı gıda almamaları istendi. Tüm hastaların yaşı, kilosu, boyu, vücut kitle indeksi kaydedildi. Ameliyat süresi, anestezi süresi ve ekstübasyon süresi kaydedildi. Yoğun bakımda ve hastanede kalış süreleri kaydedildi. Olguların 5 derivasyonlu elektrokardiogramı, non invaziv kan basıncı (NIKB), periferik oksijen saturasyonu (SpO2), end tidal CO2 (ET-CO2) basınçları monitörize (Viridia CMS M1166A,Hewlett-Packard, Almanya) edilerek bazal değerleri kaydedildi. Operasyon odasına alındıktan sonra tüm hastalara 20 gauge venöz kateter ile periferik venden damar yolu açılarak %0,9 NaCI solüsyonu 8 mg/kg/saat olarak başlandı. Premedikasyon için iv 0,05 mg/kg midazolam (Dormicum ampul® Roche, France) bütün hastalara uygulandı. Daha sonra 20G venöz kateter ile öncelikli tercih dominant olmayan elden olmak üzere intra-arteriyel monitörizasyon uygulandı. Esmolol grubunda (Grup E) anestezi indüksiyonu öncesinde 0.5 mg/kg iv bolus esmololü (Brevibloc®, Baxter Amerika) takiben (20 saniye 25 süresince) 100 mcg/kg/dk esmolol infüzyonu başlanırken kontrol grubunda (Grup K) serum fizyolojik uygulandı. Kalp hızı 40/dk’nın veya sistolik kan basıncı 80 mmHg’nin üzerinde olacak şekilde esmolol infüzyonuna devam edildi. Çalışma ilaçlarının infüzyonundan 5 dk. sonra anestezi indüksiyonuna başlandı. Anestezi indüksiyonunda, etomidat (Hypnomidate®, Johnson&Johnson Amerika) 0.3 mg/kg, fentanil (Fentanyl®, Janssen-Cılag, Belçika) 5 mcg/kg, trakeal entübasyon için 0,1 mg/kg veküronyum (Norcuron ®,Scherıng Plough Amerika) iv olarak uygulandı. Entübasyona kadar % 100 oksijen ile solutulmaya devam edildi. 3. dakikada laringoskopi ve entübasyon gerçekleştirildi. Entübasyon sonrası endotrakeal tüpün pozisyonunun teyit edilmesinden sonra idamede 2lt % 50 O2 + 2lt %50 hava karışımı içinde endtidal konsantrasyonu % 2-3 olacak şekilde sevofluran (Sevorane®, Abbott, Amerika) kullanıldı. Tüm olguların indüksiyon öncesi (T0), çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2), entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4) , sternotomi öncesi (T5), sternotomiden 5 dk sonrası (T6) kalp atım hızı, sistolik kan basıncı (SKB), diyastolik kan basıncı (DKB), ortalama kan basıncı (OKB), periferik oksijen satürasyonu (SpO2) değerleri kaydedildi. Yine bu sürelerde tüm hastaların 5 derivasyonlu EKG’leri çekildi. Çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), entübasyondan 5 dk sonrası (T4) ve sternotomiden 5 dk sonrası (T6) hastalardan alınan kan örneklerinde, noradrenalin ve adrenalin düzeyleri bakıldı. Tüm kan örnekleri Ankara Üniveristesi Tıp Fakültesi Merkez Endokrinoloji Laboratuvarı’nda, Enzim-Linked İmmunosolbent Assay (ELİSA) yöntemiyle değerlendirildi. Hastalardan çalışma için kuru tüpe toplam 5 ml kan örneği alındı. Bu örnekler 3000 rpm de 10 dk süreyle santrüfüj edilerek serumlarına ayrıldı. Serum örnekleri -20 santigrad derecede saklandı. Çalışma günü yeniden çözdürülüp adrenalin, noradrenalin düzeyleri ELİSA yöntemiyle çalışıldı. EKG traseleri üzerinde QT, QTc, segment ölçümleri yapıldı. Çekilen 5 derivasyonlu elektrokardiogramda QT aralığı, kalp atım hızına göre Bazett’s 26 formülü kullanılarak düzeltildi (QTc = QT/RR). RR aralığı ise, belirgin bir R dalgası seçilerek bir sonraki siklusdaki R dalgasına kadar olan küçük kareler sayılıp her küçük kare 0.04 sn kabul edilerek hesaplandı. Tüm ölçümler ve hesaplamalar aynı kişi tarafından yapıldı. Elde edilen verilerin istatistiksel olarak değerlendirilmesi amacıyla öncelikle karşılaştırılacak gruplar bazında bağımsız değişkenler (SKB, DKB, ORT vbg.) için normalliğin kontrolü Kolmogorov Smirnov ve Shapiro Wilk testleri ile gerçekleştirildi, parametrik test yöntemlerinin kullanılması uygun bulundu. Grupların söz konusu değişkenler bakımından incelenmeleri bağımsız gruplarda t testi ile yapıldı ayrıca zaman noktaları bakımından gruplara göre değişimin incelenmesi adına ilk ölçüm ile son ölçümler arasında yüzde değişim hesaplandı, değişimi belirten yüzdeliklerin mutlak değerleri kullanılarak gruplarda farklı olup olmadıkları yine bağımsız gruplarda t testi ile değerlendirildi. Sonuçlar ortalama ve standart sapma gibi tanımlayıcı istatistiklerle özetlendi. İstatistiksel anlamlılık seviyesi olarak p=0,05 alındı. Demografik özelliklere ait kategorik değişkenlerin gruplara göre dağılımlarının test edilmesi için ki-kare testi uygulandı, sonuçlar frekanslar ve yüzdeler şeklinde ifade edildi. Zaman noktaları boyunca iki gruba ait değişimler her bir değişken için çizilen grafiklerle sapmaları da dahil edilerek görsel olarak ifade edildi. 27 4.BULGULAR Demografik veriler Hastaların yaş, cins, kilo, vücut kitle indeksi (VKI) değerleri standart hatalarıyla birlikte Tablo 4.1’de görülmektedir. İki grup arasında demografik veriler açısından gruplar arasında bir fark bulunamamıştır (p>0.05). Tablo 4.1 Demografik veriler ( Ortalama ± Standart sapma). Grup Esmolol Plasebo p Yaş (yıl) 60,2 ± 11,42 62,14 ± 10,32 0,55 Kilo (kg) 80,12 ± 13,15 79,65 ± 11,92 0,89 Boy (cm) 167,46 ± 9,81 168,70 ± 8,65 0,64 VKI 28,54 ± 3,81 28,49 ± 3,00 0,96 Esmolol ve plasebo grupları arasında, kadın erkek cinsiyetlerinin dağılımına bakıldığında istatistiksel olarak bir fark gözlenmemiştir (p>0.50) (Tablo 4.2). Tablo 4.2 Gruplar arasındaki kadın erkek dağılımı. Grup Esmolol Plasebo Erkek 19 (%73,1) 19 (%82,6) Kadın 7 (%26,9) 4 (%17,4) 28 Çalışmaya alınan hastaların ASA değerleri ve dağılımı arasında yine istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0.05) (Tablo 4.3). Tablo 4.3 İki grup arasındaki ASA değerlerinin dağılımı. Grup Esmolol Plasebo ASA II 16 (%61,5) 14 (%60,9) ASA III 10 (%38,5) 9 (%39,1) Operasyon ile ilişkili süreler İki grup arasındaki anestezi süreleri, operasyon süreleri, ekstübasyon süreleri, yoğun bakımda kalış süreleri benzer bulundu. Hastanede kalış süreleri karşılaştırıldığında ise esmolol grubunda hastanede kalış süresinin daha kısa olduğu görüldü (Tablo 4.4). Tablo 4.4 Operasyonla ilişkili süreler. Grup Esmolol Plasebo p Anestezi süresi (saat) 3,5 (2,5-6,1) 4,1 (2,2-5,3) 0,20 Operasyon süresi (saat) 3,1 (2,1-5,3) 3,4 (2,0-5,0) 0,52 Ekstübasyon süresi (saat) 11,0 (3-56) 12,2 (6-42) 0,12 Yoğun bakım süresi (gün) 2 (2-4) 2 (2-3) 0,90 7 (4-17) 9 (6-32) 0,07 Hastene süresi (gün) 29 Grupların kalp atım hızı değerleri Kalp atım hızları değerlendirildiğinde, bazal (T0), çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2), sternotomi öncesi (T5) iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05). Entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4) , sternotomiden 5 dk sonrası (T6) değerlendirildiğinde ise kalp atım hızları, esmolol grubunda, plasebo grubuna göre anlamlı olarak düşük bulundu (p<0,05)(Tablo 4.5). Her iki grup kendi içinde karşılaştırıldığında ise esmolol grubunda bazal (T0) ile çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2),entübasyondan 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5) sternotomiden 5 dk sonrası (T6) kalp atım hızı değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05). Plasebo grubunda ise bazal (T0) ile entübasyondan 1 dk sonrası (T3) ve sternotomi öncesi (T5) kalp atım hızı değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05). (Şekil 4.1). Esmolol grubunda 2 hasta dışında ciddi bir bradikardi (kalp atım hızı <50 atım/dk) gözlenmedi. Bazal (T0) ve sternotomiden 5 dk sonrası (T6) arasındaki kalp atım hızı değişim oranları esmolol ve plasebo grupları için incelendiğinde, farklılık istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. 30 Tablo 4.5 Kalp atım hızı değerleri ( Ortalama ± Standart sapma) (*p<0.05). Esmolol Plasebo p T0 81,27 ± 13,44 77,91 ± 10,75 0,34 T1 73,27 ± 12,62 78,74 ± 10,94 0,11 T2 70,27 ± 14,61 76,65 ± 11,08 0,95 T3 76,54 ± 14,28 84,70 ± 10,87 0,03* T4 67,19 ± 14,11 77,00 ± 10,92 0,01* T5 63,77 ± 12,72 70,26 ± 10,75 0,62 T6 65,50 ± 12,08 75,13 ± 9,51 0,04* Kalp atım hızı (atım/dk) Grup * * * Şekil 4.1 Gruplarda kalp atım hızı değerlerinin ortalamalarının değişimleri (*p<0.05) 31 Grupların sistolik kan basınç değerleri İki grup arasındaki sistolik kan basınçları değerlendirildiğinde, esmolol grubunda, plasebo ile karşılaştırıldığında, bazal (T0) sistolik kan basıncı anlamlı olarak daha yüksekti. Çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2), entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5) sternotomiden 5 dk sonrası (T6) esmolol grubunda, plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulundu (p<0,05)(Tablo 4.6). Her iki grup kendi içinde karşılaştırıldığında ise esmolol grubunda bazal (T0) ile çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2),entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5), sternotomiden 5 dk sonrası (T6) SKB değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05). Plasebo grubunda ise bazal (T0) ile çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2),entübasyondan 1 dk sonrası (T3), sternotomi öncesi (T5) SKB değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05) (Şekil 4.2). 32 Tablo 4.6 Sistolik kan basıncı ( Ortalama ± Standart sapma) (*p<0.05). Esmolol Plasebo p T0 152,73 ± 24,75 135,52 ± 15,99 0,07 T1 123,92 ± 16,81 141,57 ± 17,87 0,00* T2 103,12 ± 21,86 123,96 ± 35,80 0,01* T3 123,35 ± 30,30 161,26 ± 24,05 0,00* T4 115,31 ± 22,37 140,74 ± 20,41 0,00* T5 103,15 ± 21,15 117,43 ± 17,33 0,01* T6 108,73 ± 21,97 134,26 ± 20,26 0,00* SKB (mmHg) Grup * * * * * * Şekil 4.2 Gruplarda sistolik kan basıncı değerlerinin ortalamalarının değişimleri (*p<0.05) 33 Grupların diastolik kan basınç değerleri Gruplar arasındaki diastolik kan basınçları değerlendirildiğinde, esmolol grubunda, plasebo ile karşılaştırıldığında, bazal (T0) diastolik kan basıncı anlamlı olarak daha yüksekti. Veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2), entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomiden 5 dk sonrası (T6) esmolol grubunda, plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulundu (p<0,05)(Tablo 4.7). Her iki grup kendi içinde karşılaştırıldığında ise esmolol grubunda bazal (T0) ile çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2),entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5), sternotomiden 5 dk sonrası (T6) DKB değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05). Plasebo grubunda ise bazal (T0) ile entübasyondan 1 dk sonrası (T3) ve sternotomi öncesi (T5) DKB değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05) (Şekil 4.3). 34 Tablo 4.7 Diastolik kan basıncı ( Ortalama ± Standart sapma) (*p<0.05). Esmolol Plasebo p T0 76,96 ± 10,77 70,74 ± 10,15 0,04* T1 66,50 ± 9,96 70,17 ± 10,93 0,22 T2 59,85 ± 11,18 69,87 ± 13,84 0,00* T3 69,50 ± 14,53 86,78 ± 15,69 0,00* T4 67,15 ± 12,37 76,70 ± 10,76 0,00* T5 59,04 ± 11,45 65,04 ± 11,81 0,07 T6 61,31 ± 12,50 73,91 ± 11,36 0,00* DKB (mmHg) Grup * * * * * Şekil 4.3 Gruplarda diastolik kan basıncı değerlerinin ortalamalarının değişimleri (*p<0.05) 35 Grupların ortalama kan basınç değerleri Esmolol ve plasebo grupları arasındaki ortalama kan basınçları değerlendirildiğinde, esmolol grubunda, bazal (T0) diastolik kan basıncı anlamlı olarak daha yüksekti. Çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2), entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5) sternotomiden 5 dk sonrası (T6) esmolol grubunda, plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulundu (p<0,05)(Tablo 4.8). Her iki grup kendi içinde karşılaştırıldığında ise esmolol grubunda bazal (T0) ile çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2),entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5), sternotomiden 5 dk sonrası (T6) OKB değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05). Plasebo grubunda ise bazal (T0) ile entübasyondan 1 dk sonrası (T3) ve sternotomi öncesi (T5) OKB değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05) (Şekil 4.4). 36 Tablo 4.8 Ortalama kan basıncı ( Ortalama ± Standart sapma) (*p<0.05). Esmolol Plasebo p T0 103,54 ± 15,46 94,35 ± 9,54 0,01* T1 66,50 ± 9,96 96,43 ± 11,90 0,00* T2 103,12 ± 21,86 123,96 ± 35,80 0,01* T3 85,88 ± 19,39 114,09 ± 19,04 0,00* T4 83,58 ± 14,97 100,30 ± 13,22 0,01* T5 74,92 ± 15,59 84,96 ± 13,42 0,02* T6 77,54 ± 15,50 96,35 ± 14,24 0,00* OKB (mmHg) Grup * * * * * * * Şekil 4.4 Gruplarda ortalama kan basıncı değerlerinin ortalamalarının değişimleri (*p<0.05) 37 Grupların SpO2 değerleri Çalışmamızda SpO2 değerleri kontrol değeri ile karşılaştırıldığında gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmazken (p>0.05), her iki grupta da klinik olarak normal olan ancak istatistiksel olarak anlamlı değişimler gözlendi (p<0.001). Her iki grupta da hiçbir hastada SpO2 %90’ ın OAB (mmH g) altına inmedi (Şekil4.5). Şekil 4.5 SpO2 değerlerinin dağılımı ve kontrol değerine göre karşılaştırması karsılastırması 38 Grupların adrenalin ve noradrenalin değerleri İki grup arasındaki, bazal (T0), entübasyondan 5 dk sonrası (T4) ve sternotomiden 5 dk sonrası (T6) alınan kan örneklerinde ölçülen adrenalin ve noradrenalin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p<0,05)(Tablo 4.9). İki grup kendi içinde karşılaştırıldığında ise esmolol grubunda bazal (T0) ile entübasyondan 5 dk sonrası (T4) adrenalin değerindeki artış istatistiksel olarak anlamlıyken, sternotomiden 5 dk sonrası (T6) fark anlamlı değildi. Her iki zaman aralığındaki noradrenalin değerleri arasında ise istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05). Plasebo grubunda gerek noradrenalin, gerekse adrenalin seviyelerindeki artış istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,05). Tablo 4.9 Adrenalin ve noradrenalin düzeyleri ( Ortalama ± Standart sapma) (*p<0.05). Grup Esmolol Plasebo p Adrenalin Noradrenalin 104,19 115,90 88,21 119,22 0,17 0,76 Adrenalin Noradrenalin 139,98 190,75 133,49 175,01 0,69 0,35 Adrenalin Noradrenalin 109,27 132,83 107,74 146,53 0,01* 0,23 T0 T4 T6 39 Grupların QT değerleri İki grup arasındaki QT aralığı değerlendirildiğinde, esmolol ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. (p>0,05) (Tablo 4.10). Her iki grup kendi içinde karşılaştırıldığında ise esmolol grubunda bazal (T0) ile entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5) sternotomiden 5 dk sonrası (T6) QT aralığı değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05) . Plasebo grubunda ise bazal (T0) ile entübasyondan 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5) sternotomiden 5 dk sonrası (T6) QT aralığı değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05). (Şekil 4.6). 40 Tablo 4.10 QT (msn) aralığının dağılımı ( Ortalama ± Standart sapma). Esmolol Plasebo p T0 368,67 ± 27,29 376,70 ± 26,11 0,27 T1 369,93 ± 26,95 381,59 ± 30,01 0,13 T2 372,96 ± 25,53 383,48 ± 28,79 0,16 T3 378,00 ± 32,10 382,59 ± 26,86 0,57 T4 394,63 ± 35,00 391,41 ± 29,14 0,71 T5 405,93 ± 37,79 399,74 ± 30,58 0,51 T6 404,93 ± 39,10 400,15 ± 30,10 0,61 QT ( msn ) Grup Şekil 4.6 QT (msn) değerlerinin dağılımı ve kontrol değerine göre karşılaştırması karsılastırması 41 Grupların QTc değerleri QTc ölçüm değerleri, esmolol ve kontrol grupları arasında karşılaştırıldığında, çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dk sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dk sonrası (T2), entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5) sternotomiden 5 dk sonrası (T6) ölçülen QTc değerleri, esmolol grubunda plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulundu (p<0,05).Bazal (T0) QTc değerini incelediğimizde ise her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0,05) (Tablo 4.11). Her iki grup kendi içinde karşılaştırıldığında ise esmolol grubunda bazal (T0) ile entübasyondan 1 dk (T3) ve 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5) sternotomiden 5 dk sonrası (T6) QTc değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05) . Plasebo grubunda ise bazal (T0) ile entübasyondan 5 dk sonrası (T4), sternotomi öncesi (T5) sternotomiden 5 dk sonrası (T6) QTc değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,05) (Şekil 4.7). Hastalarımızın hiç birinde intraoperatif izlenmedi. 42 akut koroner sendrom Tablo 4.11 QTc (msn) aralığının dağılımı ( Ortalama ± Standart sapma) (*p<0.05). Esmolol Plasebo p T0 424,93 ± 15,07 422,89 ± 23,74 0,70 T1 400,59 ± 19,32 430,15 ± 25,36 0,00* T2 388,89 ± 19,00 426,81 ± 26,88 0,00* T3 421,00 ± 29,52 456,37 ± 19,21 0,00* T4 412,74 ± 27,97 438,67 ± 20,26 0,00* T5 412,93 ± 32,48 434,41 ± 27,34 0,01* T6 414,41 ± 24,03 441,81 ± 27,18 0,00* QTc ( msn ) Grup * * * * * * Şekil 4.7 QTc (msn) değerlerinin dağılımı ve kontrol değerine göre karşılaştırması (*p<0.05) karsılastırması 43 5.TARTIŞMA Laringoskopi ve entübasyona yanıt olarak kan basıncı ve kalp atım hızında artış görülür. Bu refleks hemodinamik yanıtı glossofaringeal ve vagal yoldan taşınan afferent uyarılar başlatır. Bu uyarının suprasegmental ve hipotalamik sempatik merkezleri aktive etmesi sonucu, adrenalin ve noradrenalin salınımına neden olan periferik sempatik cevap oluşur. Endotrakeal tüpün trakeaya yerleştirilmesi esnasında infraglottik reseptörler uyarılır (54). Bu etkiler normal sağlıklı bireylerde tolere edilebilir. Ancak oluşan hipertansiyon ve taşikardi miyokardın oksijen gereksinimini arttırmakta ve koroner perfüzyon zamanını kısaltmaktadır. Bu nedenle kalp rezervi kısıtlı hastalarda ciddi problemlerle karşılaşılabilinir. Hemodinamik yanıttaki istenmeyen değişiklikleri önlemek için derin anestezi, topikal veya intravenoz lidokain, doğrudan etkili vazodilatatorler, alfa veya beta adrenerjik blokerler, opioidler, magnezyum ve kalsiyum kanal blokerlerinin kullanımı önerilmektedir (55). Kalp atım hızı, miyokardın oksijen tüketimini etkileyen önemli bir hemodinamik parametredir (56). Esmolol, hızlı başlangıç ve kısa etki süresi özelliklerine sahip kardiyoselektif bir beta bloker ajandır. Laringoskopi ve entübasyon da dahil olmak üzere pek çok peroperatif uyarıya karşı adrenerjik yanıtı baskılamada klinik olarak etkindir (57). Peroperatif dönemde ortaya çıkan stres yanıtın tedavi edilmesinde ve postoperatif dönemde hemodinamik kontrolün sağlanmasında esmololün etkinliği ve güvenliği kapsamlı şekilde çalışılmıştır (34). QT aralığı ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonu gösterir. Uzaması klinik olarak anlamlı kabul edilir. QT aralığındaki uzama polimorfik ventriküler taşikardi başta olmak üzere hayatı tehdit eden aritmilere neden olduğundan anestezide kullanılan ilaçların QT üzerine etkileri günümüzde daha çok dikkat çekmeye başlamış ve bu konu üzerinde yapılan çalışmalar artmıştır. Sempatik uyarı, QT süresini belirleyen önemli bir etkendir (58). QT aralığı hesabında manüel ya da otomotik yöntemlerden hangisinin kullanılmasının uygun olduğu tam olarak belirlenmemiştir. Biz çalışmamızda 44 QT aralığını bazı yayınlarda daha güvenli olduğu belirtilen manüel ölçüm yöntemi ile hesapladık (59,60). Yaş, cinsiyet ve operasyon için hastaya verilen pozisyonun QT ve QTc aralığını etkilediği gösterilmiştir (61). Bu nedenle çalışmamıza alınan vakaların aynı pozisyonda ameliyat edilen vakalar olmasına, cinsiyet ve yaş dağılımının da gruplar arasında benzer olmasına dikkat edildi. İntravenöz anestezik ajan olarak etomidat, minimal kardiyovasküler depresyona neden olur ve kardiyak açıdan sıkıntılı hastalarda, anestezi indüksiyonu için popüler bir tercihtir. Bu çalışmamızda, indüksiyon ajanı olarak etomidatı, bir opioid (fentanil) ve minimal kardiyovasküler yan etkileri olan kas gevşetici (vekuronyum) ile birlikte kullandık. Sevofluran, izofluran ve tiyopental gibi sık kullanılan anestezik ajanlar QT, QTc’deki artışları indükleyebilir. Sevofluranın kardiyak miyozitlerde iKr kanallarını bloke ettiği gösterilmiştir. iKr (hızlı gecikmiş düzeltici potasyum kanalı) kanalları ise pek çok türde kardiyak aksiyon potansiyeli döngüsünün 3. fazında repolarizasyon akımına yardımcı olur. Whyte ve ark. (62) end tidal konsantrasyonu %3 olan sevofluranın QTc intervalinde önemli derecede uzamaya neden olduğunu, Kuensberg ve ark. (63) da sevofluran ile anestezi indüksiyonu ve idamesinde QTc aralığının ilerleyici bir şekilde uzadığını göstermişler. Çalışmalarında anestezi indüksiyonunda, sevofluran konsantrasyonunu %6’ ya kadar çıkmışlardır. Karagöz ve ark. (64) ise %2 konsantrasyondaki sevofluranı O2 ve nitröz oksit (N2O) içinde genel anestezi idamesinde kullandıklarında QTc aralığını uzatmadığını göstermişler. Biz ise çalışmamızda anestezi idamesinde %2 konsantrasyonda Sevofluran kullandık. Bu anestezi seçimi sonuçlarımızı etkilemiş olabilir, ancak %2 konsantrasyonda kullanılan Sevofluran etkisinin minimal olduğu düşüncesindeyiz. Ay ve ark.(52) yaptıkları çalışmada, anestezik madde ne olursa olsun, trakeal entübasyonun, koroner arter hastalarında QTc dispersiyonunu anlamlı oranda arttırdığını bildirmişlerdir. Kullanımdaki nöromusküler bloker ajanlardan sadece süksinilkolin QTc aralığını uzatmaktadır. Çalışmamızda ise veküronyum kullanıldı. İndüksiyon 45 ajanlarının neden olduğu sempatoadrenal hiperaktivite, ventriküler repolarizasyonu değiştirebilir ve QTc aralığında uzamaya neden olabilir (48). Çalışmamızda plasebo grubunda, bazal değer dışındaki tüm ölçüm zamanlarında QTc değeri 426 msn üzerinde iken esmolol grubunda 421 msn altındaydı ve kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Gardaz ve ark.(65)’nın yaptığı çalışmada esmolol’ün 100 mgr. ve 200 mgr. bolus dozlarının entübasyona bağlı hipertansiyon ve kalp atım hızı artışını önleyip önlemediğine bakılmıştır. Entübasyondan 2 dk önce esmolol uygulanmış, ancak esmololden 1 dk önce de 1 μgr/kg fentanil uygulanmıştır. Esmolol 200 mgr. grubu laringotrakeal entübasyon sonrası kalp atım hızı ve ortalama kan basıncındaki artışı entübasyon sonrası 2. dakikada diğer 2 gruba göre anlamlı bir şekilde önlemiştir (p<0,05) Chung KS ve ark. (66) esmolol 2 mg/kg - fentanil 2 mcg/kg kombinasyonunun laringoskopi ve entübasyona hemodinamik yanıt kontrolünde yüksek doz fentanil (5 mcg/kg) kullanımına alternatif olduğunu ortaya koymuşlardır. Prerana ve ark. (67) 50 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, indüksiyondan 1 dk önce 1.5 mg/kg dozunda esmolol uygulayarak, laringoskopi ve entübasyona yanıt olarak oluşan kalp atım hızı ve arter basınçlarında artışa bakmışlar. Plasebo grubunda artış istatistiksel olarak ileri derecede anlamlı iken esmolol grubunda bu artış anlamlı değildi. Vucevic ve ark. (68) entübasyondan 10 dk önce 0.5 mg/kg yükleme dozunu takiben 100 mcg/kg/dk şeklinde uygulanan esmololün, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kalp atım hızında ve arteriyel basınçta anlamlı derecede düşüş sağladığını tespit etmişler. Lars ve ark. (69) KABC uygulanan 30 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, esmolol infüzyonu verilen hastaların entübasyona ve cerrahi kesiye hemodinamik yanıtlarının daha iyi olduğu sonucuna varmışlar. Sintetos ve ark. (70) esmololün yeterli cevap oluşturması için en az 2 dk önceden uygulanması gerektiğini bildirmişlerdir. Çünkü kalp hızı üzerine maksimum etkisi 1. dakikada, kan basıncı üzerine maksimum etkisi ise 2. 46 dakikada ortaya çıkmaktadır. Bizde çalışmamızda esmolol infüzyonuna başladıktan 5 dk sonra indüksiyona başladık. Sharma ve ark.(36) 100 mg esmololün gerek hipertansiyon gerekse taşikardi gibi hemodinamik yanıtları baskılamada yeterli olduğunu göstermişler. 200 mg dozunda uygulandığında ise aşırı bir hipotansif yanıtla karşılaşmışlar. Figuerodo ve ark.(34) ’nın meta-analizinde esmololün farklı uygulama yöntem ve dozlarının etkinliği, meydana gelen yan etkiler ve diğer ilaçlarla etkileşimleri karşılaştırılmıştır. Bu çalışma 72 yayın, toplam 2009 hasta içermektedir, 11 farklı rejim ve esmolol dozları karşılaştırılmıştır. Sonuçta laringotrakeal entübasyon sonucu meydana gelen kalp atım hızı artışını azaltan en etkili rejimin 500 mcg/kg/dk 4 dk süreyle yükleme dozunu takiben 200-300 mcg/kg/dk infüzyon olduğu bulunmuştur. Ayrıca infüzyon ile uygulama yolunun yan etki insidansını azalttığını belirtmişlerdir. İnfüzyon yönteminin uygulama güçlüğüne rağmen hasta için faydalı bir yöntemin ilacın kullanım zorluğundan daha önemli olduğu sonucuna varılmıştır. Biz ise çalışmamızda, entübasyondan 5 dk önce 0.5 mg/kg esmololün 20 saniye süreyle yükleme dozunu takiben 100 mcg/kg/dk infüzyon şeklinde verilmesinin, fentanil kombinasyonu ile birlikte, gerek kalp hızında gerekse kan basıncında yeterli kontrolü sağladığını gördük. Donald ve ark. (71) Kanada’da yaptığı çok merkezli çalışmada laringotrakeal entübasyona bağlı gelişen hemodinamik yanıtı engellemede esmolol 100 mgr, esmolol 200 mgr ve plasebo tek başlarına ve indüksiyonda düşük doz opioid (fentanil 2-3 mcg/kg veya sufentanil 0,3 mcg/kg) veya orta doz opioid (fentanil 4-7 mcg/kg) ile birlikte kullanılmasının etkileri araştırılmıştır. Bu çalışmada esmolol 100 mg ve esmolol 200 mg grubu arasında fark bulunmamıştır. Her iki esmolol dozunun kalp atım hızı üzerine etkili, ancak sistolik kan basıncı üzerine yeterince etkili olmadığı sonucuna varılmıştır. Ancak sistolik kan basıncı üzerine etki için düşük doz opioid eklenmesi önerilmektedir. Orta doz opioidin esmolol ile birlikte kullanımının hipotansiyona yol açtığı sonucuna varılmıştır. Bizde çalışmamızda benzer 47 şekilde esmolol ile fentanil kombinasyonunun daha stabil bir hemodinami sağladığını gözlemledik. Balcells ve ark. (28) uzun QT sendromunun indüklediği ventriküler taşikardide esmolol kullanımıyla ilgili sundukları olguda esmololün kritik hasta grubunda yararlı ve güvenli olduğunu, ß blokajın hızlı uygulanması ve kesin titrasyonunun güvenli kullanımı açısından spesifik önem taşıdığını vurgulamışlardır. Korpinen ve ark. (72) esmololün anestezi indüksiyonu, laringoskopi ve endotrakeal entübasyona hemodinamik yanıt ve QT aralığı üzerine etkisini karşılaştırdıkları çalışmada 2 mg/kg ve 3 mg/kg iv bolus dozunda esmolol kullanmışlar. Kısa etkili selektif ß1 bloker olan esmololün QT aralığı uzamasını önlediği ve tiyopental anestezisi sırasında hemodinamik cevapları yavaşlattığını göstermişlerdir. 3 mg/kg esmolol uygulanan grupta kardiyak aritmi gözlenmezken kontrol grubunda %40 oranında ventriküler ektopik vuru gözlenmiştir. Korpinen ve ark. (73) yapmış oldukları diger bir çalışmada ise 2 mg/kg esmololün QTc aralıgının uzamasını önledigini göstermislerdir. Korpinen ve ark. (74) propofol anestezisi sırasında esmolol 1 mg/kg bolus ve 200 mcg/kg/dk infüzyon sonrası QTc aralığında benzeri bir kısalma rapor etmişlerdir. Esmololün bolus dozu anestezi indüksiyonu öncesinde verilirse QTc aralığındaki uzamayı azaltmakta yetersiz kalmaktadır. Çalışmamızda bolus ve hemen sonrasında infüzyonun hemodinamik stabilite ve QTc aralığındaki uzamayı önlemesi açısından yararlı bir tedavi olduğu kanısındayız. Bu sonuç yapılan diğer çalımalar ile uyumludur. Korpinen ve ark. (75) metoheksital ile esmolol kombinasyonunda QTc aralıgının önemli ölçüde kısaldığını ve hemodinamik cevapların en iyi şekilde kontrol edildiğini bildirmişlerdir. Propofol ve esmolol kombinasyonunun hemodinamik depresyon yapma eğilimi olduğunu, esmolol gibi bir ajan kullanılacaksa da metoheksitalin propofole göre daha iyi bir tercih olacagını belirtmişlerdir. Biz bu çalışmada kullandığımız esmolol ve etomidat kombinasyonunu ile iyi bir hemodinamik düşüncesindeyiz. 48 kontrol sağladığımız Magnano ve ark. (76) fenilefrin ile kalp hızındaki düşüşün, QT aralığındaki artış ile birlikte olduğunu, bunun da QT aralığının kalp hızına bağlı olmasının beklenen cevabı olduğunu göstermişlerdir. 0.25 mg/kg bolus, 0.05 mg/kg esmolol infüzyonunda kalp hızındaki küçük düşüşün QT aralığındaki küçük ama çok anlamlı düşüşe sebep olduğunu belirtmişlerdir. QT aralığındaki bu azalış sadece kalp hızındaki hafif düşme varlığında beklenmeyebilir. ß adrenerjik blokajın kardiyak repolarizasyon zamanını kısalttıgını gösterir. Erdil ve ark. (77) KABC operasyonu planlana 60 hastaya, indüksiyondan 5 dk öncesi 1mg/kg esmolol yüklemesinin ardından 250 mcg/kg/dk infüzyon başlamışlar. Hastalara indüksiyon sırasında 15 mcg/kg/dk fentanil uygulamışlar. Plasebo grubu ile karşılaştırdıklarında, esmolol infüzyonu uygulanan grubun, trakeal entübasyona hemodinamik yanıtının daha az olduğunu göstermişlerdir. Yine entübasyon sonrası QTc aralığınındaki uzamanın, esmolol grubunda plaseboya göre anlamlı derecede daha düşük olduğunu tespit etmişlerdir. Bu çalışmada daha düşük dozda fentanil ve esmolol ile benzer sonuçlar elde ettik. Farklı dozlarda kombine şekilde uygulanan fentanil ve esmololün QTc ve hemodinamik etkileri ile ilgili daha fazla çalışma yapılması gerektiğini düşünmekteyiz. Laringoskopi ve entübasyona sonrası oluşan kalp hızı, arteriyel basınç ve katekolamin seviyesindeki yükselme, sempatik sinir sistemi aktivitesindeki artış ile düzenlenmektedir. Maguire ve ark. (78) ASA 2-3, 20 hasta üzerinde yaptıkları çalışmada, alfentanil (10 mcg/kg) ve esmololün (1.5 mg/kg), endotrakeal entübasyona yanıta etkilerini karşılaştırmışlar. Her iki grupta da, noradrenalin seviyesinde daha fazla olmak üzere adrenalin ve noradrenalin düzeylerinde, entübasyon sonrası artış tespit etmişler. Lindgren ve ark. (58) gerek propofolün gerekse tiopentalin, entübasyon sonrası noradrenalin düzeylerinde anlamlı bir artışa neden olduğunu, adrenalin seviyesinde ise tiopental uygulanan grupta anlamlı bir artışa yol açtığını tespit etmişlerdir. 49 Shribman ve ark. (79) laringoskopi ve entübasyon sonrası, her iki durumda da kandaki katekolamin seviyelerinde artış olduğunu göstermişlerdir. Gong ve ark. (80) trakeal entübasyona hemodinamik ve katekolamin yanıt üzerine etkilerini araştırdıkları çalışmada 30 mcg/kg alfentanil ve 2 mg/kg esmolol kullanmışlar. Esmolol grubunda noradrenalin ve adrenalin seviyelerindeki artışın istatistiksel olarak anlamlı olduğunu, alfentanil grubundaki noradrenalin seviyesindeki artışın ise istatistiksel olarak anlamlı olmadığını bulmuşlar. Selektif 1- AR blokeri olan esmolol, katekolamin cevabını azaltır, miyokardiyal 1 reseptörleri üzerinden kalp hızını ve arteriyel basıncı düşürür. İntrensek sempatomimetik aktivitesi ve santral sempatomimetik aktivite üzerine direkt etkisi yoktur. Kandaki artmış noradrenalin miktarı, adrenal bezden salgılanmasından çok, adrenerjik sempatik sinirlerin ucundan salınmasından kaynaklanmaktadır. Bizde, yukarıdaki çalışmalara benzer şekilde entübasyon sonrası katekolamin seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı artışlar tespit ettik. 50 6.SONUÇ Kardiyak problemleri olan hastalarda, laringoskopi, endotrakeal entübasyon ve cerrahi stres sonrası sempatoadrenerjik yanıt sonucu oluşan hipertansiyonun ve taşikardinin önlenmesi daha da fazla önem taşır. Bu yanıt anestezi alan tüm hastalarda önlenmelidir. Biz bu çalışmada çok kısa etkili, kardiyoselektif bir beta bloker olan esmololün KABC geçiren hastalarda rutin anestezi protokolüne eklenen 0.5 mg/kg yükleme dozunu takiben 100 mcg/kg/dk infüzyon şeklinde verilmesinin, endotrakeal entübasyona ve cerrahi kesiye hemodinamik cevabı azalttığı sonucuna vardık. Bu hastalarda etomidat ve fentanil ile anestezi indüksiyonu takiben yapılan entübasyon ve sternotomi sonrasında QTc aralığında uzama görülmektedir. Esmololün, bolus yüklemeyi takiben infüzyon şeklinde uygulanması, QTc aralığının uzamasını engellemektedir. Esmololün, stres yanıt olarak kandaki adrenalin ve noradrenalin düzeylerini etkilemediğini fakat kalp üzerine katekolamin cevabını azalttığını tespit ettik. 51 ÖZET Beta-adrenerjik reseptör blokerleri, anestezi indüksiyonuna, trakeal entübasyona ve cerrahi strese sempatomimetik yanıtı azaltmak için başarıyla kullanılmaktadırlar. Elektrokardiyografide (EKG) QT ve QTc ise kolay elde edilebilir, ucuz ve noninvaziv bir parametre olup ventriküler taşikardi ve fibrilasyon gibi ölümcül aritmiler yönünden bir gösterge olabilir. Çalışmamızda, koroner arter bypass cerrahisi (KABC) operasyonu planlanan olgularda, esmolol kullanımının hemodinamik değişkenler, EKG’ de QT, QTc ve katekolaminler üzerine etkisini araştırmayı amaçladık. 51 hasta prospektif randomize olarak plasebo ve kontrol olmak üzere iki gruba ayrıldı. Anestezi indüksiyonu öncesinde 0.5 mg/kg bolus esmololü takiben 100 mcg/kg/dk esmolol infüzyonu başlanırken kontrol grubunda (Grup K) serum fizyolojik uygulandı. Tüm hastalara indüksiyon sırasında etomidat 0.3 mg/kg ve fentanil 5 mcg/kg verildi. Olguların indüksiyon öncesi (T0), çalışma ilaçlarının infüzyonunun 5 dakika sonrası (T1), veküronyum verilmesinin 3 dakika sonrası (T2), entübasyondan 1 dakika (T3) ve 5 dakika sonrası (T4) , sternotomi öncesi (T5), sternotomiden 5 dakika sonrası (T6) kalp atım hızı, sistolik kan basıncı (SKB), diyastolik kan basıncı (DKB), ortalama kan basıncı (OKB), periferik oksijen satürasyonu (SpO2) değerleri kaydedildi. Gruplar arasında yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi, cerrahi ve anestezi süreleri, katekolamin seviyeleri açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmazken, esmolol grubunda sistolik kan basıncı (SKB), ortalama kan basıncı (OKB), diyastolik kan basıncı (DKB) ve kalp atım hızı kontrol grubuna göre düşük olup istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu. Esmolol grubunda,T1-T6 zaman dilimleri arasında ölçülen QTc değerleri, plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulundu (p<0,05). Sonuç olarak, etomidat ve fentanil ile indüksiyonu takiben yapılan trakeal entübasyon ve sternatomi, QTc aralığını uzatmaktadır. Esmolol infüzyonu QTc aralığındaki bu uzamayı azaltmakta ve daha iyi bir hemodinamik stabilizasyon sağlamaktadır. Anahtar kelimeler: Koroner arter bypass cerrahisi, Esmolol, EKG 52 SUMMARY Beta-adrenergic blocking agents have been used successfully to attenuate the sympathomimetic responses to induction of anaesthesia, tracheal intubation and surgical stress. QT interval and QTc in electrocardiography (ECG) is an easily available, cheap and noninvazive parameter and may be an indicator by means of fatal arrhythmias such as ventricular tachycardia and fibrillation. In our study, we aimed to investigate the effect of Esmolol use on hemodynamic variables, catecholamines and QT, QTc in ECG in the CABG patients. Fifty one patients were prospectively randomised to either a plasebo group or the esmolol group. Esmolol was administered as a bolus 0.5 mg/kg, followed by an infusion at 100 mcg/kg/min. Salin was given to plasebo group. All patients received etomidate 0.3 mg/kg and fentanyl 5 mcg/kg. Hemodynamic data, oxygen saturation (SpO2) values of the cases were monitored and recorded at determined times. The ECG was recorded prior to induction of anaesthesia (T0), 5 min following the start of drug infusions (T1), 3 min following vecuronium (T2), 1 min (T3) and 5 min (T4) after intubation, before sternotomy (T5) and 5 min after sternotomy (T6). No significant difference was observed by means of age, sex, body mass index, surgery and anaesthesia times, catecholamine values between the groups; however systolic pressure, diastolic pressure, mean arterial pressure, heart rate were lower in the esmolol group compared to the control group and there were significant differences between them. In the esmolol group, QTc interval was significantly shorter at T1-T6 compared to the control group (p < 0.05). In conclusion, QTc interval increased following tracheal intubation during induction of anaesthesia using etomidate and fentanyl. Esmolol infusion of attenuated the QTc interval prolongation associated with tracheal intubation and surgical stress. It provided a better hemodynamic stabilization. Key Words: Coronary artery bypass surgery, Esmolol, ECG 53 Kaynaklar 1. Özcan N. Koroner Kalp Hastalıkları. Ankara: GATA yayınları, 1997: 158, 473-532. 2. Kayhan Z. Kardiyovasküler Sistem ve Anestezi. Klinik Anestezi, 3.baskı, İstanbul: Logos yayıncılık, 2004: 307-351. 3. Safwat AM, Rertan JA, Misle GR, et al. Use of propranolol to control ratepressure product during cardiac anesthesia. Anesth Analg. 1981; 60: 732. 4. Kaplan JA, Dunbar RW. Propranolol and surgical anesthesia. Anesth Analg. 1976; 55: 1. 5. Turlapaty P, Laddu A, Murthy S. Esmolol: A titratable short-acting intravenous beta blocker for acute critical care settings. Am Heart J. 1987; 114: 866-85. 6. Galen S, Wagner MD. Marrıott’un pratik elektrokardiyografisi. 1.baskı. Lippincott Williams Wilkins: 2003. 7. Booker PD, Whyte SD, Ladusans EJ. Long QT syndrome and anaesthesia Review. Br J Anaesth. 2003; 90(3): 349–366. 8. Abrahamov D, Bhatnagar G, Goldman B. Cerrahi Ne Zaman Endikedir? Eds: Soltoski PR, Karamaoukian HL, Salerno TA. Çev: Erentuğ V. Polat A. Kalp Cerrahisi Sırları. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi, 2006: 82-87. 9. Sendelbach SE, Halm MA, Doran KA, Miller EH, Gaillard P. Effects of music therapy on physiological and psychological outcomes for patiens undergoing cardiac surgery. Journal of Cardiovascular Nursing. 2006; 21(3): 194-200. 10. De Jong CMJ, Morton PG. Predictors of atrial dysrhythmias for patients undergoing coronary artery bypass grafting. American Journal of Critical Care. 2000; 9(6): 388-397. 54 11. Doering LV, Esmailian F, Imperial-Perez F, Monsein S. Determinants of intensive care unit length of stay after coronary artery bypass graft surgery. Heart & Lung. 2001; 30(1): 9-17. 12. Doering LV, Esmailian F, Laks H. Perioperative predictors of ICU and hospital costs in coronary artery bypass graft surgery. Chest. 2000; 118(3): 737-743. 13. Lindquist R, Dupuis G, Terrin ML, Hoogwerf B, Czajkowski S, Herd A, Barton FB, Tracy MF, Hunninghake DB, Treat-Jacobson D, Shumaker S, Zyzankski S, Goldenberg I, Knatterud GL. Comparison of healthrelated quality-of-life outcomes of men and women after coronary artery bypass surgery through one year: Findings from The Post CABG biobehavioral study. Am Heart Journal. 2003; 146(6): 1038-44. 14. McCrone S, Lenz E, Tarzian A, Perkins S. Anxiety and Depression: Incidence and patterns in patients after coronary artery bypass graft surgery. Applied Nursing Research. 2001; 14(3): 155-164. 15. Parent N, Fortin F. A randomized, controlled trial of vicarious experience through peer support for male first-time cardiac surgery patients: Impact on anxiety, self-efficacy expectation, and self-reported activity. Heart & Lung. 2000; 29(6): 389-399. 16. Sirio CA, Martich D. Who goes to the ICU postoperatively ?. Chest. 1999; 115(5): 125-129. 17. Watt-Watson J, Stevens B, Katz J, Costello J, Reid GJ, David T. Impact of perioperative education on pain outcomes after coronary artery bypass graft surgery. Pain. 2004; 109: 73-85. 18. Yüksel M, İslamoglu F, Atay Y, Yagdı T, Büket S, Bilkay Ö. Koroner bypass reoperasyonları sonuçlarımız ve risk faktörlerinin değerlendirilmesi. Türk Gögüs Kalp Damar Cerrahi Dergisi. 2000; 8: 668-673. 19. Duran E. Kalp ve Damar Cerrahisi (1. baskı). İstanbul: Çapa Tıp Kitabevi, 2004: 1343-93. 55 20. Paç M., Akçevin A., Aka S. A., Büket S., Sarıoğlu T., Kalp ve Damar Cerrahisi (1. baskı), Ankara: Nobel Tıp Kitabevi, 2003: 657-66. 21. Kayaalp O. Rasyonel tedavi yönünden tıbbi farmakoloji. 7. baskı. Güneş Tıp Kitapevi, 1994: 1323–50. 22. Opie LH, Gersh BJ. Drugs for heart. In:Opie LH, Philip A. PooleWilson. Βeta Blocking Agents. (Sixth edition) 2005; 1–32. 23. Kayaalp O. Rasyonel tedavi yönünden tıbbi farmakoloji. Hacettepe Taş, 2005: 357-534. 24. Miller RD. Miller’s Anesthesia. In: Moss J, Glick D. The Autonomic Nervous system. (Sixth edition). Elsevier Churchill Livingstone, 2005: 617–667. 25. James M, Kırshenbaum MD, Robert A, Kloner MD. Use of an ultra short acting β blocker in patients with acute myocardial ischemia. Circulation. 1985; 72(4): 873–880. 26. Wiest D.Esmolol a review of its therapeutic efficacy and pharmacocinetic characteristics. Clin. Pharmacokinet. 1995; 28(3): 190–202. 27. Prys-Roberts C, Greene LT, Melocho R. Studies of anaesthesia in relation to hypertension II : haemodynamic consequenses of induction and endotracheal intubation. Br. J. Anesth. 1971; 43: 531-47. 28. Balcells J, Rodriguez M, Pujol M, Iglesias J. Successful Treatment of long QT syndrome induced ventricular tachycardia with esmolol. Pediatr Cardiol. 2004; 25: 160–162. 29. Roy WL, Edelist G, Gilbert B. Myocardial ischemia during non-cardiac surgical procedures in patients with coronary-artery disease. Anesthesiology. 1979; 51: 393-97. 30. Chandler L H, White P F. Ambulatory PCA: a new approach to postoperative pain management. Anaesth Analg. 1991; 72: 33. 56 31. Turlapaty P, Laddu A, Murthy S. Esmolol: A titratable short-acting intravenous beta blocker for acute critical care settings. Am Heart J. 1987; 114: 866-85. 32. Sheppard D, DiStefano S, Byrd RC, Eschenbacher WL, Bell V,Steck J, Laddu A. Effects of esmolol on airway function in patients with asthma.J Cl in Pharmacol .1986; 26(3): 169–74. 33. Gold MR, Dec GW, Cocca-Spofford D, Thompson BT. Esmolol and ventilatory function in cardiac patients with COPD. Chest. 1991; 100(5): 1215–8. 34. Figueredo E, Garcia-Fuentes EM. Assessment of the efficacy of esmolol on the haemodynamic changes induced by laryngoscopy and tracheal intubation: a meta-analysis. Acta Anaesth Scand. 2001; 45(8): 1011–22. 35. Menigaux C, Guignard B, Adam F, Sesler DI, Joly V, Chauvin M. Esmolol prevents movement and attenuates the BIS response to orotracheal intubation. Br J Anaesth. 2002; 89(6): 857–862. 36. Sharma S, Mitra S, Grover VK, Kalra R. Esmolol blunts the haemodynamic responses to tracheal intubation in treated hypertensive patients. Can J Anaesth.1996; 43(8): 778–782 37. Desborough J.P. The stress response to trauma and surgery. Br J Anaesth. 2000; 85: 109-17 38. Kehlet H. Surgical stress: the role of pain and analgesia. Br J Anaesth. 1989; 63: 189–195. 39. Kehlet H. Modifications of responses to surgery. In: Cousins MJ, Bridenbaugh P. eds. Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998: 129–175. 40. Michael J. Breslow, MD. The role of stres hormones in perioperative myocardial ischemia. Anesthesiol Clin. 1992; 30(1): 81–100. 41. Breslow MJ, Jordan DA, Chnistopherson R, Rosenfeld B, Miller CF, Hanley DF, Beattie C. Epidural morphine decreases postoperative hypertension by attenuating sympathetic hyperactivity. JAMA. 1989; 261(24): 3577-81. 57 nervous system 42. Hagestad EL, Verrier RL. Delayed myocardial ischemia following the cessation of sympathetic stimulation. Am Heart J. 1988; 115(1): 45-53. 43. Sodeman W, Sodeman T. Endocrinology. In: Sodeman W, Sodeman T. eds. Sodeman’s patholojic physiology mechanism of disease. Saunders company, 1985: 1093-35. 44. The pituitary hormones and their control by the hypothalamus. In: Guyton A.C. ed. Textbook of medical physiology. Philadelphia: W.B Saunders, 1991: 819-830. 45. Magri F,Locatelli M, Bazla G, Molla G. Changes in endocrine circadian rhythms as markers of physolgical and pathological brain aging. Chronobiology International. 1997 Jul; 14(4): 385-396. 46. Ken Grauer M.D. A practical guide to ECG ınterpretation. Ladig D, editor. Mosby Year Book; 1992. 47. Beyazıt Y, Güven GS, Iskit BA. Uzun QT sendromu. Hacettepe Tıp Dergisi. 2005; 36: 43-48. 48. Yıldırım H, Adanır T, Atay A, Katircioglu K, Savacı S.The effects of sevoflurane, isoflurane and desflurane on QT interval of the ECG.Eur J Anaesth. 2004; 21(7): 566-570. 49. Witchel HJ, Hancox JC. Familial and acquired long qt syndrome and the cardiac rapid delayed rectifier potassium current. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000; 27(10): 753-766. 50. Korkut M, Paç A, Koşar F.Konjenital VSD’ li çocuklarda QT ve QTc dispersiyon değerleri. İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2002; 9(4): 241-243. 51. Ay B, Fak AS, Toprak A, Göğü YF, Oktay A. QT dispersion increases during intubation in patients with coronary artery disease. J Electrocardiol. 2003; 36(2): 99-104. 52. Fak AS, Tezcan H, Oktay A. QT dispersiyonu: ilginç bir araştırma konusu mu, klinik değer taşıyan bir tanı yöntemi mi? Türk Kardiyol Dern Arş. 2000; 28: 51-59. 58 53. Egawa H, Minami J, Fujii K, Hamaguchi S, Okuda Y, Kitajima T. QT interval and QT dispersion increase in the elderly during laparoscopic cholecystectomy: a preliminary study. Can J Anaesth. 2002; 49: 805809. 54. Collins JV. Endotracheal Anaesthesia Basic Considerations. Principles of Anesthesiology, 3th Ed. Lea & Febiger, Philadelphia 1993: 460-468. 55. Morgan GE, Mikhail MS. Anaesthesia for patients with cardiovascular disease. Clinical Anesthesiology, 3th Ed. Appleton & Lange, Stamford 2002: 393-394. 56. Willigers HM, Prinzen FW, Roekaerts HJ. Comparison of the effects of dexmedetomidine and esmolol on myocardial oxygen consumption in dogs. Eur J Anaesth. 2004; 21(12):957-966. 57. Meningaux C, Guignard B, Adam F, Sesler DI,Joly V, Chauvin M. Esmolol prevents movement and attenuates the BIS response to orotracheal intubation. Br J Anaesth. 2002; 89(6): 857-862. 58. Lindgren L, Yli- Hankala A, Randell T, Kirvela M, Scheinin M, Neuvonen PJ. Haemodynamic and cateholamine responces to induction of ananaesthesia and tracheal intubation: comparison between propofol and thiopentone. Br J Anaesth. 1993; 70: 306-310. 59. Charbit B, Samain E, Merckx P, Funck-Brentano C. QT interval measurement: evaluation of automatic QTc measurement and new smple method to calculate and interpret corrected QT interval. Anesthesiology. 2006; 104: 255-260. 60. Viskin S, Rosovski U, Sands AJ. Inaccurate electrocardiographic interpretation of long QT: The majority of phsysicians cannot recognize a long QT when they see one. Heart Rhythm. 2005; 2: 569574. 61. Abriel H, Schlapher J, Keller DI . Molecular and clinical determinants of drugs- induced long QT syndrome: An iatrogenic channelopaty. Swiss Med. 2004; 134: 685-694. 59 62. Whyte SD, Booker PD, Buckley DG. The effects of propofol and sevoflurane on the QT ınterval and transmural dispersion of repolarization in children. Anesth Analg. 2005; 100: 71-77. 63. Kuensberg E, Loeckinger A, Kleinsasser A, Lindner KH, Puehringer F, Hoermann C. Sevoflurane progressively prolongs the QT interval in unpremedicated female adults. Eur J Anaesth. 2000; 17: 662-664. 64. Karagoz AH, Basgul E, Celıker V, Aypar U.The effect of inhalational anaesthetics on QTc interval. Eur J Anaesth. 2005; 22(3): 171-174. 65. Gardaz JP, Schumacher D, Thorin D, Freeman J. Effects of Bolus Esmolol on Intubation-Induced Tachycardia and Hypertension Anesthesiology. V 71, No 3A, Sept. 1989; A14 66. Chung KS, Sinatra RS, Halevy JD, Paige D, Silverman DG. A comparison of fentanyl, esmolol and their combination for blunting the haemodynamic responses during rapidsequence induction. Can J Anaesth 1992; 39: 774-779. 67. Prerana S, Shubba M, Indula P. Bolus administration of esmolol in controlling the haemodynamic response to tracheal intubation. J Anaesth Clin Pharmacol 2004; 20(1): 69-72. 68. Vucevic M, Purdy G. M,Ellis FR. Esmolol hydrochloride for management of the cardiovascular stress responses to laryngoscopy and tracheal intubation. Br J Anaesth. 1992; 68(5): 529-530. 69. Lars RN, Jonathan VR, Carl HJr, David N. Esmolol Attenuates Hernodynamic Responses during Fentanyl-Pancuronium Anesthesia for Aortocoronary Bypass Surgery. Anesth Analg. 1986: 65; 451-456. 70. Sintetos AL, Hulse J, Pritchett EL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of esmolol administered as an intravenous bolus. Clin Pharmacol Ther. 1987; 41(1): 112-117. 71. Donald RM, Raymond JM, Wynands JE, Jeremy H.: Bolus Administration of Esmolol for Controlling the Hemodynamic Response to Tracheal Intubation: The Canadian Multicentre Trial Can J Anaesth. 1991; 38(7): 849-858. 60 72. Korpinen R, Saarnivaara L, Siren K. QT interval of the ECG, heart rate and arterial pressure during anaesthetic induction: comparative effects of alfentanil and esmolol. Acta Anaesth Scand. 1995; 39(6): 809-813. 73. Korpinen R, Saarnivaara L, Siren K, Sarna S. Modification of the haemodynamic responses to induction of anaesthesia and tracheal intubation with alfentanil, esmolol and their combination. Can J Anaesth. 1995; 42(4): 298-304. 74. Korpinen R, Sımola M, Saarnıvaara L. Effect of esmolol on the heart rate, arterial pressure and electrocardiographic changes during laryngomicroscopy. Acta Anaesth Scand. 1997; 41: 371-375. 75. Korpinen R, Klemola UM, Simola M, Toivonen H. The electrocardiographic and hemodynamic effect of metohexital and propofol with and without esmolol. Acta Anaesth Scand. 2006; 50 (2): 188-192. 76. Magnano AR, Suleman S, Garan H, Bloomfield DM. Autonomic modulation of the U wave during phenylephrine and esmolol infusions. J Electrocardiol.2005;38(2):152-156. 77. Erdil F, Demirbilek S, Begec Z, Öztürk E, But A, Özcan Ersoy M. The effect of esmolol on the QTc interval during induction of anaesthesia in patients with coronary artery disease. Anaesthesia. 2009 Mar; 64(3): 246-250. 78. Maguire A, Thompson JP, Guest C, Sadler PJ, Strupish JW, West KJ. Comparison of the effects of intravenous alfentanil and esmolol on the cardiovascular response to double-lumen endobronchial intubation. Anaesthesia. 2001; 56(4): 319-325. 79. Shribman AJ, Smith G, Achola KJ. Cardiovascular and catecholamine responses to laryngoscopy with and without tracheal intubation. Br J Anaesth. 1987; 59(3): 295-299. 80. Gong Z, Luo A. Effects of alfentanil and esmolol on hemodynamic and catecholamine response to tracheal intubation. Chin Med Sci J. 1999; 14(3): 189-192. 61
