YASEMİN KUTUCU CANTÜRK
advertisement
T.C TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ NÜKLEER TIP ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. Meryem KAYA NORMAL MİYOKARD PERFÜZYON SİNTİGRAFİLİ KADINLARDA PROGNOZ DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Yasemin KUTUCU CANTÜRK EDİRNE 2007 1 TEŞEKKÜR Tez konumun belirlenmesi ve sonlanmasına kadar her aşamasında benden yardımlarını ve dostluğunu esirgemeyen sevgili hocam Doç. Dr. Meryem KAYA’ya, Uzmanlık eğitimimde emeği geçen değerli hocalarım Prof. Dr. Şakir BERKARDA ve Prof. Dr Ömer N. YİĞİTBAŞI’na, eğitimim süresince yetişmemde değerli katkılarını gördüğüm Prof. Dr. Ali SARIKAYA, Doç. Dr Mahmut YÜKSEL ve Doç. Dr. Gülay DURMUŞ ALTUN’a, ilgisini ve desteğini esirgemeyen Doç. Dr. Tevfik Fikret ÇERMİK’e, Birlikte uyum içinde ve zevkle çalıştığım asistan arkadaşlarıma, Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim Dalı çalışanlarına teşekkür ederim. 2 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ………………………………………………………. 1 GENEL BİLGİLER…………………………………………………….. 4 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ANATOMİSİ…………………………………. 4 KARDİYOVASKÜLER SİSTEM FİZYOLOJİSİ……………………………….. 7 MİYOKARDİYAL İSKEMİNİN PATOFİZYOLOJİSİ…………………………. 9 MİYOKARDİYAL İSKEMİNİN SONUÇLARI………………………………….. 12 KORONER ARTER HASTALIĞI………………………………………………... 14 KAH TANISINDA KULLANILAN NÜKLEER TIP YÖNTEMLERİ…………. 16 KADINLARDA MİYOKARD PERFÜZYON SİNTİGRAFİSİNDE TANISAL ŞÜPHELER…………………………………………………………………………. 23 MİYOKARD PERFÜZYON SİNTİGRAFİSİNİN PROGNOSTİK DEĞERİ…. 24 FRAMİNGHAM RİSK SINIFLAMASI………………………………………….. 26 GEREÇ ve YÖNTEMLER……………………………………………… 30 BULGULAR……………………………………………………………… 34 TARTIŞMA………………………………………………………………. 40 SONUÇLAR……………………………………………………………… 46 ÖZET…………………………………………………………………….. 48 SUMMARY………………………………………………………………. 49 KAYNAKLAR…………………………………………………………… 51 EKLER 3 SİMGE VE KISALTMALAR Ach : Asetilkolin Ag II : Anjiyotensin II AKŞ : Açlık kan şekeri AMP : Adenozin mono fosfat ATP : Adenozin tri fosfat BATO : Baronik asit bileşikleri CABG : Coroner artery by-pass greft CPI : Carboksiisopropil isonitril EF : Ejeksiyon fraksiyonu EKG : Elektrokardiyografi FRS : Framingham Risk Skorlaması HDL : High density lipoprotein i.v. : İntravenöz KAH : Koroner arter hastalığı KeV : Kiloelektronvolt KKA : Koroner kan akımı LAD : Left anterior desending LCx : Left circumflex LDL : Low density lipoprotein LEHR : Low energy high resolution LM : Left main LV : Left ventricle 4 MBq : Mega Becquerel MI : Miyokard enfarktüsü MİBİ : Metoxyisobutylisonitrile MPS : Miyokard perfüzyon sintigrafisi NOET : (N-ethoxy-N-ethyl-dithiocarbamato) nitrido PGI2 : Prostasiklin PTCA : Percutanous transluminal coronary angioplasty Q12 : Furufosmin RCA : Right coronary artery SPECT : Single photon emission computed tomography SSS : Summed stress score TBI : t-butil isonitril Tc-99m : Teknesyum-99m TxA2 : Tromboksan A2 VIP : Vazoaktif intestinal peptid 5 GİRİŞ VE AMAÇ Koroner arter hastalığı (KAH) insanları yaşamlarının en üretken yıllarında etkilemektedir. Ateroskleroz dünya genelinde en önde gelen ölüm nedenidir (1). Yakın zamanda yapılan epidemiyolojik çalışmalar KAH insidansı ve mortalitesinin gelişmiş batı toplumlarında azalma eğilimi gösterirken, Doğu Avrupa ülkelerinde artma eğilimi gösterdiğini ortaya koymuştur. Ülkemiz ile ilgili epidemiyolojik gerçeklerin de bu grup ülkelerle paralellik göstermekte olduğunun altının çizilmesi gerekir. Uygun koruyucu ve tedavi edici tedbirlerin alınması sonucunda Amerika Birleşik Devletlerinde 1964 ve 1994 yılları arasında kardiyovasküler mortalite %53 oranında azalmıştır. Olayın sosyal boyutu, yani kardiyovasküler nedenle oluşan ölüm ve maluliyetlerin yarattığı sosyal problemler ve işgücü kaybı bir yana bırakılarak sadece maliyet açısından incelendiğinde bile Amerika Birleşik Devletlerinde 1993 yılında kardiyovasküler hastalıkların neden olduğu 126 milyar dolarlık harcamanın söz konusu azalma olmasa 300 milyar doları bulacağı anlamını taşımaktadır (2). Topluma yönelik koruyucu önlemlerin maliyeti bu hastalıkların yarattığı maliyetin onda birinden de azdır. Her toplumun kendi epidemiyolojik sonuçlarını ortaya koyması KAH’dan korunma yöntemlerini geliştirmek ve uygulayabilmek açısından son derece önemlidir. Türk toplumu kendine özgü bir risk profili ortaya koymaktadır. Ancak eldeki veriler bu risk profilindeki farklılıkların nedenlerini, genetik temellerini ve çevresel etkileri ortaya koymaktan henüz uzak gibi görünmektedir. Bu etkenlerin açıklığa kavuşturulması toplum açısından doğru stratejilerin geliştirilmesi için yaşamsal önem taşımaktadır. 1 On yıllık TEKHARF çalışması (3) verilerine göre Türk erişkinlerinde koroner kökenli ölüm ve olayların prevelansı (yaygınlığı) yüksek bulunmuştur. Buna göre 45-74 yaş grubunda toplam mortalite prevelansı erkekte binde 20.3, kadında 12.9 oranında olup, KAH’a bağlı ölümler sırasıyla binde 8.0 ve 4.7 oranıyla Avrupa’da en yüksek düzeylerdedir. On yıl boyunca gelişen tüm ölümlerin %42 sebebi KAH kökenlidir. Mevcut koroner hasta havuzunun 2 milyona ulaştığı tahmin edilmektedir ve bu bilgiler koruyucu önlemlerin çok daha etkin hale getirilmesi gerektiğini düşündürmektedir. Her yıl yaklaşık 260 bin yeni koroner olay ortaya çıkmakta, bunların yaklaşık 85 bini ölmektedir. Yıllık toplam koroner nedenli ölüm vakası 160 bindir (3). Kadınlarda insidans; erkekleri tüm KAH’larında 10 yıl, miyokard enfarktüsü (MI) ve ani ölüm gibi daha ciddi tablolarda ise 20 yıl geriden takip eder. Klinikte KAH kadınlarda genellikle anjina, erkeklerde ise daha çok MI şeklinde başlar. Koroner atakların sadece %20’sinin öncesinde uzun süren anjina görülür. Eğer MI sessiz seyretmiş veya farkına varılmamışsa bu oran daha düşüktür. Menopoz sonrası kadınlarda KAH oranı, menopoz öncesi olanlara göre 2-3 kat fazladır. Cinsiyetler arasındaki fark ilerleyen yaşla birlikte kapanmaktadır. Toplumumuzda özellikle kadınlarda gözlenen yüksek riskin gelişiminde çevresel etkenlerin, sedanter yaşamın, şişmanlığın, insülin direncinin ve buna bağlı olarak gelişen metabolik olayların rol oynadığını düşünmek akla yakın gelmektedir. Hipertrigliseridemi ile paralel giden, düşük düzeyde yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol büyük olasılıkla dislipidemi açısından toplumumuzdaki temel risk unsurlarıdır. Kadınlarımızda öncelikle şişmanlık, kan basıncı, apo B hususlarında, erkeklere göre büsbütün daha sakıncalı bir risk profili ile karşı karşıya olduğumuz vurgulanmıştır. Kadınlarda KAH’da istenmeyen şampiyonluk Türkiye’ye aittir (4). Kadınlarda KAH’ın teşhisi, şişmanlık ve egzersiz kapasitesinin yeterli olmayışı gibi fiziksel nedenler, kullanılan teşhis yöntemlerinin yeterince duyarlı olmaması gibi teknik nedenlerden dolayı zordur. Kadınlar da KAH’ın teşhisinde miyokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) oldukça duyarlı ve kullanışlı bir yöntemdir. Koroner arter hastalığı şüphesi olan veya olduğu bilinen ve stres MPS’si normal olarak değerlendirilen hastalarda gelecekteki kardiyak olay riskinin çok düşük olduğu gösterilmiştir (5). 2 Tüm bu bilgilerin ışığı altında bu çalışmanın amacı: 1. Normal stres Gated MPS’li Türk kadınlarında klinik olarak gelecekteki kardiyak olay risk oranını belirlemek 2. Klinik risk faktörlerinden elde edilen Framingham Risk Skorları (FRS) ile kardiyak olay arasındaki ilişkiyi göstermek 3. Prognozu etkileyen faktörleri belirlemektir. 3 GENEL BİLGİLER KARDİYOVASKÜLER SİSTEM ANATOMİSİ Tepesi aşağıda, tabanı yukarıda hafif basılmış bir koni şeklinde olan kalp oblik olarak durur. Kalbin erişkin bir erkekteki ağırlığı yaklaşık 300 gr, erişkin bir kadında ise yaklaşık 250 gr kadardır. İki atrium ve iki ventrikülden oluşan dört boşluklu müsküler bir yapıdır. Kalbin tepesine apex, tabanına basis denir. Apex ventriküllerden oluşur, basis’e ise kalbe girip çıkan büyük damarlar tutunur (6). Kalp Boşlukları Sağ atrium: Akciğer hariç tüm vücut kanının toplandığı kalp boşluğudur. Kan sağ atriuma vena cava süperior ve inferior ile gelir. Sağ atriumdaki kan ise sağ atrioventriküler delik aracılığı ile sağ ventriküle geçer. Sağ atrioventriküler açıklığı triküspit kapak meydana getirir. Sağ ventrikül diastolü sırasında kan sağ atriumdan ventriküle dolar. Triküspit kapak ventrikül kontraksiyonu sırasında kapanarak kanın atriuma geri kaçışını önler. Kalbin kendine özgü venleri de sinüs coronarius yolu ile sağ atriuma ulaşır. Sağ atrium sol atriumdan daha geniştir. Diastol sonu hacmi yaklaşık 57 ml’dir, duvar kalınlığı ise sol atriuma oranla daha incedir (7). Sağ ventrikül: Venöz kan taşıyan ikinci boşluk olup, kendisine gelen kanı pulmoner delik aracılığı ile turunkus pulmonalis üzerinden akciğerlere pompalar. Turunkus pulmonalis; arkus aorta altında sağ ve sol pulmoner arterlere ayrılır. Pulmoner kapak üç semiluner kapakcıktan oluşur (6). Sağ ventrikül diastol sonu hacmi yaklaşık 165 ml’dir. Sağ ventrikül 4 için normal ejeksiyon fraksiyonu (EF) %45-60’tır. Duvar kalınlığı sol ventrikülden 4-5 mm daha ince olup yaklaşık 5-7 mm’dir, yarımay şeklindedir. Sol atrium: Pulmoner venler yolu ile akciğerden oksijenlenmiş kanı alan kalp boşluğudur. Sol atriumdan kan sol atrioventriküler delik aracılığı ile sol ventriküle dolar. İki kapakçıktan oluşan mitral kapak kanın atriuma geri kaçışını engeller. Sol atrium, ventrikül sistolü sırasında rezervuar görevi görür ayrıca kontraksiyonuyla sol ventrikül doluşuna katkıda bulunur (7). Duvar kalınlığı yaklaşık 3 mm olup sağ atriumdan biraz daha kalındır. Diastol sonu hacmi yaklaşık 50 ml’dir (8). Sol ventrikül: Diastol sırasında kanı sol atriumdan alır ve sistol esnasında aort aracılığıyla tüm vücuda gönderir. Elipsoit bir küre şeklinde olup 11-14 mm kalınlığında kas tabakası ile çevrilidir. Medial duvarını ventriküler septum oluşturur. Septumun bazal kısmı kas dokusundan yoksun olup mebranöz yapıdadır. Sol ventrikül diastol sonu hacmi 150 ml’dir. Sol ventrikül için normal EF %50-65’tir (9). Kalbi Besleyen Damarlar Kalp kası, kalp içinde bulunan kandan direkt olarak yararlanamaz; ancak özel damarlar aracılığı ile yararlanabilir. Kalbi besleyen damarlar da büyük dolaşımın başlangıç yeri olan aortadan çıkar. Kalbin pompaladığı tüm kanın %5-10’u kalp duvarının beslenmesi için kullanılır. Kalbin arter sistemi sağ ve sol koroner arterlerden oluşur. Koroner arterler semiluner kapakçıkların üst tarafında, aortanın başlangıcından çıkarlar. Sağ koroner arter aortadan çıktıktan sonra önce sağ atrium ve ventrikül arasındaki olukta (sulcus coronarius), daha sonra kalbin alt yüzünde interventriküler olukta ilerler. Sol koroner arter truncus pulmonalis ile sol auricula arasında ilerler (6). Sol Koroner Arter (LM) ve dalları: Sol ön inen dal (LAD) ve sol circumfleks (LCx) dallarına ayrılır. %30’luk hasta grubunda 3. dal olarak Ramus İntermedius bulunur. LAD dalları: Birinci diagonal Birinci septal perforatörler Sağ ventriküler (her zaman görülmez) Diğer septal perforatörler ve diagonal dallar 5 LCx dalları Sinüs nod arteri (%40-50) Sol atri um Anterolteral marjinal Distal circumflex, Posterior desenden arter (%10-15) Bir veya daha fazla posterolateral marjinaller Sağ Koroner Arter (RCA) ve dalları: Sinüs nod arteri (%50-60) Conus arteri (%40-50) Sağ atrium dalı Akut marjinal dal AV nod dalı Posterior desenden arter (%80-85) Sol ventrikül ve sol atriuma terminal dallar Bir koroner arter tarafından beslenen miyokard dokusu değişkendir ve kollateral dolaşımdan etkilenir. Ayrıca konjenital değişikliklerden ve başka faktörlerden de etkilenir. Koroner arter dominantlığı PDA’yı hangi koroner arterin beslediğine bağlı olarak değişir. LAD; septumun bazal yarısını, sol anterior duvarı, LCx; sol ventrikül lateral duvarını, RCA; sağ ventrikülün anterior, lateral, posterior duvarlarını, septumun apikal yarısını, sol ventrikülün posterior duvarını besler. Koroner arterlerle kalp duvarına giren kanın 2/3’ü koroner arterlere eşlik eden venlerle sinüs coronariusa, sağ atriuma döner. 1/3’lük bölümü ise doğrudan kalp boşluklarına döner. Kalbin iç yüzünde endokard dış yüzünde perikard bulunur. Perikardın kalbi saran iç yüzeyine visceral, dış taraftaki yüzeyine parietal perikardium denir. Perikard yaprakları arasında 10-50 ml perikardial sıvı bulunur. Kalbin lenfatik drenajı; subendokardiyal pleksustan subepikardiyumda bulunan kapiller pleksusa doğru olur. Bu kapillerler toplayıcı lenfatik kanallarla bir noktada birleşerek koroner damarlar boyunca seyrederler. Ana lenfatik kanal ise pretrakeal noda dökülür Kalpte impuls üreten iki düğüm ve bunların uyarılarını taşıyan özel ileti demetleri vardır. Kalbin uyarı üretiminde hakim olan düğüm sinoatrial düğüm olup bu düğüm sağ atriumun üst duvarında Vena cava süperiorun giriş deliğine yakın olarak yerleşmiştir. 6 Sinoatrial düğüm dakikada 60-80 uyarı üreterek kalbin çalışmasını sağlar. Sionatrial düğümden çıkan uyarılar internodal yollarla ikinci düğüm olan atrioventriküler düğüme oradan da atrioventriküler demet (His demeti) ve Purkinje lifleri yolu ile ventrikül miyokardına ulaşır (7). Kalp sahip olduğu uyarı üreten-ileten sistem dışında kendisine ulaşan otonom sinirler ve bazı hormonların da etkisi altındadır. Kalbe ulaşan sempatik sinirler sinoatrial düğümün impuls üretme ritmini artırdığı gibi koroner damarlarda genişleme yapar. Parasempatik sinirler ise aksi etki yapar. Sinirsel-hormonal kontrol kalbin vücudun gereksinimlerine göre çalışmasını düzenler (5). KARDİYOVASKÜLER SİSTEM FİZYOLOJİSİ Kardiyovasküler sistemin asıl görevi metabolik ihtiyaçları karşılamak üzere dokuların ihtiyacı olan kan akımını sağlamaktır. Kardiyovasküler sistem fonksiyonel olarak üç kısımda incelenebilir: Kalp, damarlar ve bunları kontrol eden sistemler. Kan dolaşımı, kalp ve damarları içeren kapalı bir sistemdir. İnsan kalbinin en önemli görevi pompalamadır. Kalp sistemik ve pulmoner dolaşımla ilişkili birbiriyle korele çalışan iki sistemden oluşur. Atrioventriküler kapaklar atrium ve ventrikülleri ayırır. Diastolde kanın ventriküllere doluşunu sağlar. Sistol sırasında atrioventriküler kapaklar kapanarak kanın ventriküllerden atriumlara geri kaçışını engeller. Aort ve pulmoner kapaklar ise sistol sırasında açılarak kanın ventriküllerden dolaşıma geçmesini sağlar. Diastolde ise geri kaçışı engellemek üzere kapanır. Sol ventrikül daha fazla kas içerir, daha yüksek basınçlıdır, periferik dolaşımı sağlamak için daha etkin şekilde çalışan bir pompadır. Sağ ventrikül ise daha yüksek hacimde olmasına karşın daha düşük basınçlıdır (9,10). Ventrikül fonksiyonu temel olarak; kalp hızı, kontraktilite, ön yük ve ard yük olmak üzere dört faktör tarafından kontrol edilir. Kontraktilite miyokardın kontraksiyon yoğunluğu ve kalitesi olarak tanımlanabilir. Ön yük diastol sonundaki gerilim miktarı olarak tanımlanır. Ard yük miyokard liflerinin kasılmaya karşı gösterdikleri direnç olarak tanımlanır. Her bir faktör çok sayıda değişkene bağlı olarak değişim gösterir. Kalbi çevreleyen perikard, plevra ve akciğer gibi komşu dokular da kalbin dolum ve boşalımına etki ederek kardiyak performansı etkiler (11). Kalp atımı ve miyokardiyal kontraksiyon bir depolarizasyon olayıdır. Atımın başlangıcı sinoatrial noddur ve uyarı miyokardiyuma yayılır. Kalp hızını etkileyen pek çok durum vardır. Ekstrasellüler sıvının iyon konsantrasyonu ileti sistemi üzerine etkilidir. Kas 7 hücre membranındaki ileti sodyum (Na+) ve potasyum (K+) iyonları aracılığı ile olduğundan, bu iyonların konsantrasyonlarında olan değişiklikler miyokardiyal liflerin kontraksiyonunu etkiler. Plazma Na+ konsantrasyon değişimleri sadece elektrokardiyografi (EKG) değişikliklerine neden olurken, K+ konsantrasyon değişimleri ölümcül olabilir. K+ konsantrasyonunun artması ile istirahat membran potansiyeli azalır ve kalp diastolde durur. Kalsiyum (Ca+2) konsantrasyonunun artması miyokardiyal liflerin kontraktilitesini artırır, yüksek konsantrasyonlarda kalp sistolde durur (12). Ventriküllerin Doluşu Ventrikül sistolü sırasında atrioventriküler kapaklar kapalı olduğu için çok miktarda kan atriumda birikir. Sistol sona erer ermez ventrikül basıncının diyastol değerine inmesiyle atriumlardaki büyük basınç atrioventriküler kapakları açarak kanın hızla ventriküle dolmasını sağlar. Bu ventriküllerin hızlı doluş periyodunu oluşturur. Hızlı doluş periyodu diastolün yaklaşık 1/3’lük ilk kısmını kapsar. Diastolün ikinci 1/3’ü süresince ventriküllere ancak az miktarda kan geçer; bu da venlerden atriumlara sürekli akarak doğrudan ventriküllere geçen kandır. Bu döneme diyastaz denir. Diastolün son 1/3’ lük bölümünde atriumlar kasılarak ventriküllere kanın akışına yeni bir hız verir (13). Ventriküllerin Sistol Sırasında Boşalması, İzovolemik (İzometrik) Kontraksiyon Ventrikül kontraksiyonu başlar başlamaz ventrikül basıncı birden artarak atrioventriküler kapaklar kapanır. Ventriküllerin aort ve pulmoner arterlerdeki basınca karşı semiluner kapakları açması için yeterli basınç oluşturması milisaniyelerle ifade edilen bir zamanın geçmesini gerektirir. Bu dönem izovolemik kontraksiyon dönemi olarak adlandırılır. Gerim arttığı halde kas liflerinde kısalma olmaz. Fırlatma periyodu Sol ventrikül basıncı yükseldiği zaman semiluner kapaklar açılır ve kan hemen ventriküllerden atılmaya başlar. Atım hacminin %70 kadarı fırlatma periyodunun ilk yarısında atılır. İzovolemik Gevşeme Periyodu Sistol sonunda ventrikül gevşemesi birden başlayarak intraventriküler basıncı hızla düşürür. Gerilmiş büyük arterlerde yükselen basınçlar kanı ventriküllere doğru iterek aort ve 8 pulmoner arter kapaklarını derhal kapatır. Ventrikül kası gevşemeye devam ederek ventrikül hacmi değişmeden gevşemenin izovolemik periyodu gerçekleşir (13). MİYOKARDİYAL İSKEMİNİN PATOFİZYOLOJİSİ Sol ventrikül miyokardı normalde arteryel kan akımı tarafından taşınan oksijenin en az % 60’ını alır (14). Memeli miyokardında anaerobik kapasite çok düşük olduğu için, miyokard oksijen tüketiminde herhangi bir artış koroner kan akımı yoluyla oksijen taşınmasındaki artışa denk olmalıdır. Arteryel kan, kalp kasının oksijen ve metabolik gereksinimlerini karşılayamadığında miyokardiyal iskemi gelişir. İskemik kalp hastalıkları en önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir (15,16). Koroner arter hastalığı genellikle MI, anjina pektoris veya kalp yetersizliği ile birlikte bulunur. Hastaların %30-35’i genelde ilk enfarktüste kaybedilir (17). Koroner arter hastalığı zemininde yatan en önemli sebep ateroskleroz olmasına rağmen, farklı mekanizmalar ile KAH’a yol açan birçok durum vardır. Özellikle 35 yaşın altında ortaya çıkan akut koroner sendromlarda ateroskleroz dışı sebepler % 8 ile14 civarında tespit edilmiştir (18). Koroner Kan Akımı Koroner dolaşımda vasküler direnç seri şeklinde düzenlenen çeşitli fonksiyonel bölümlere ayrılmıştır. Esas olarak miyokard oksijen tüketimi tarafından belirlenir ve nöral uyarılar, bölgesel vazoaktif otokoidler ve dolaşımdaki vazoaktif maddelerden etkilenir. Kalp hızı, duvar gerilimi ve miyokardiyal inotropik durum metabolik aktiviteyi dolayısıyla miyokard oksijen tüketimini belirleyen ana faktörlerdir (19). Koroner dolaşım aktif otoregülasyonla belirlenir. Koroner perfüzyon basıncı normalde aort basıncına eşit olup, arteriyel baroreseptör akivitesi ile çok dar sınırlarda tutulur. Otoregülasyon poststenotik koroner basınçta azalmaya rağmen, ciddi bir stenozun distalinde miyokard da normal istirahat perfüzyonunu idame ettirir. Kan akımının otoregülasyonu arteriollerin ayarı değiştirilerek sağlanır. Böylece arterioler vazodilatasyon, tüm vazodilatatör rezervin tükeneceği noktaya kadar normal akımı idame ettirmeye eğilimlidir. Bu da damar endotelinden salgılanan nitrik okside ve direkt miyojenik kontrole atfedilmiştir. Koroner kan akımını (KKA) etkileyen temel mekanizmalar; fiziksel, metabolik, humoral ve nöral faktörler olarak dört temel gruba ayrılabilir. 9 Fiziksel faktörler: Koroner kan akımının majör belirleyicileri arteryel basınç gradyenti (aortik-sol ventrikül diastolik basınç farkı) ve diyastol süresidir. Perfüzyon basıncı çok düşük olduğu zaman koroner damarlar maksimal dilatedir (20). Ventrikül sistolü sırasında, sol ventrikül (LV) intramiyokardiyal basıncı, LV kavite basıncını veya sistolik aort basıncını aşar ve miyokard içine penetre olan damarlar belirgin şekilde kompresyona uğrarlar (21). Bunun sonucunda LV, kan akımının çoğunluğunu diastolde alır. Buna bağlı olarak taşikardi esnasında oksijen tüketimi artışı yanında diyastol süresi de azalarak miyokard iskemisi kolaylaşır. Metabolik faktörler: Koroner kan akımı normalde miyokard oksijen gereksiniminin artmasıyla doğrusal olarak artar ve bu artışın çoğu metabolik otoregülasyona sekonder olarak gelişen koroner vazodilatasyon ile gerçekleşir. Bu metabolik otoregülasyondan bazı metabolik vazodilatatörler ve medyatörler sorumludur. Adenozin mono fosfat (AMP)’ın yıkım ürünü ve güçlü vazodilatatör özelliği olan adenozin koroner direncin (rezistans) metabolik kontrolünde major rol oynar (22). Diğer potansiyel medyatörler, diğer nükleotidler, karbondioksid (CO2) ve pH konsantrasyonudur. Lokal olarak üretilen Anjiyotensin II (Ag II), inotropik ve koronotropik etkilerinin yanında koroner akımı da modüle eder (23). Endotel, Nitrik oksit ve endotelin gibi maddeleri salarak koroner tonusun modülasyonunda önemli rol alır. Humoral faktörler: Koroner kan akımını etkileyen humoral faktörler şöyle sıralanabilir; Koroner damarlarda, katekolaminlerden norepinefrin ve epinefrin, direkt etkiyle vazokonstriksiyon yapar. Dopaminin etkisi doza bağlı olarak değişir, genelde hafif vazodilatasyon yapar. Ag II direkt vazokonstriktör etki gösterirken, vazopresinin yüksek konsantrasyonları direkt koroner vazokonstriksiyon yapar. Tiroid hormonları ve glukagon indirekt etkiyle vazodilatasyon yaparlar (24). Adenozin ve asetilkolin (Ach) belirgin koroner vazodilatasyon yaparlar. Polipeptidler de olasılıkla KKA regülasyonunda önemlidirler. Bradikinin, Substans P ve vazointestinal peptid (VIP) vazodilatör etkiyle kan akımını arttırırlar. Prostaglandinlerden Tromboksan A2 (TXA2) vazokonstriksiyon yaparken, prostasiklin (PGI2) vazodilatasyon yapar (24). Nöral faktörler: Sempatik sinirler yaygın olarak koroner arter ve venlerde sonlanırlar. Büyük damarlarda α ve β2, küçük damarlarda dominant olarak β2 adrenerjik reseptörler vardır. Sempatik sinirlerin uyarılması direkt vazokonstriktör etki gösterir; ancak bu etkileri 10 pozitif inotropik ve kronotropik etkiyle oluşan miyokard metabolizma artışına sekonder vazodilatasyonla yok edilir. Deneysel olarak parasempatik liflerin uyarılması Ach aracılı vazodilatasyon oluşturmasına rağmen, intakt organizmada negatif inotropik ve kronotropik etkiyle sekonder vazokonstriksiyona neden olur. Ancak vasküler parasempatik innervasyon çok az olduğu için bu etkisi de çok küçüktür (25). Koroner Kollateral Dolaşım Akımı sınırlayan darlığın distalinde basınç düşer ve diğer koroner yataklardan kollateral dolaşımın gelişmesi uyarılır. Kollateral kan akımı poststenotik basıncı artırarak koroner akım rezervini düzeltir ve iskemik eşiği yükseltir. Koroner kollateral dolaşımın gelişim mekanizması ve uyarıcıları kesin olarak bilinmemektedir. Hipoksinin major etkisi vardır. Hipoksi, vazodilatatör metabolitlerin salınımına yol açar. Önceden var olan, düz kas içermeyen, mikroskopik kollateral damarlarda duvar stresi ve basınç artar ve damar duvarında hasar meydana gelir. Bu başlangıç hasar, onarım prosesleri, konstrikte ve dilate edici ajanlara cevap verebilen düz kas hücrelerine sahip geniş lümenli-kalın duvarlı damarların gelişmesiyle devam eder. Fibroblast uyarıcı faktör, bu kollateral akımı arttırıcı etki gösterir. Hastalarda kollateral damarların sayı ve büyüklüğü oldukça değişkendir. Bir taraftan kollateral dolaşım yeterli akım sağladığı için tıkalı arteri olan bazı hastalarda iskemi bulgusu olmazken; diğer taraftan şiddetli koroner darlığı bulunan bazı hastaların zaman içinde iskemik eşikleri düzelmemekte ve damar tıkanınca MI gelişmektedir. Bu bireysel farklılıkların altında muhtemelen genetik faktörler yatmaktadır (26). Koroner Kaçak (Steal) Fenomeni Bazı durumlarda miyokard dokusunun bir bölgesinde kan akımının artması, diğer bölgede akımın azalmasına neden olabilir. Bu olaya koroner kaçak denir. Koroner akım şu durumlarda yön değiştirebilir; Subendokarddan; subepikardiyal arterlerin vazodilatasyonuna bağlı olarak subepikadiyal akım artar ama poststenotik basınç daha da düşer (transmural koroner çalma). Kollateralleri besleyen ana arterde, kollaterallerin çıkışının proksimalinde akımı sınırlayan bir darlık geliştiğinde, kollateralize alanlardan daralan ana arterin beslediği alanda, arterioler dilatasyon akımı artırarak kollaterallerin başlangıcında perfüzyon basıncını daha da düşürür (lateral kollateral çalma) (27). 11 Nitrogliserin gibi büyük koroner damarlarda uzun süreli dilatasyon yapan vazodilatatörler koroner kaçağı önleme eğilimi taşırlar. Dipridamol gibi ilaçlar koroner kaçak yapma potansiyeli taşırlar. Koroner Arter Spazmı Koroner arter spazmının akut MI’de olduğu gibi klasik ve varyant anjinada da majör rolü olduğu bilinmektedir (28,29,30). Varyant anjina kliniği olan hastalarda miyokard iskemisine, epikardiyal arterlerde tıkanmaya yol açan koroner spazm neden olur. Vazospazmı neyin indüklediği henüz kesinlik kazanmamıştır. Endotelin, PGI2, EDRF gibi endotelyal hücrelerden salgılanan faktörler arasındaki hassas dengenin bozulmasından kaynaklandığına dair görüşler ön plandadır. MİYOKARDİYAL İSKEMİNİN SONUÇLARI Koroner arter hastalığı sonucu meydana gelen darlık ve obstrüksiyon neticesinde miyokard iskemik tehdit altına girer. Miyokard iskemisi sonucu miyokard hücrelerinin aerobik metabolizmadan anaerobik metabolizmaya geçmesine, enerji depolarının giderek tükenmesine, mekanik ve elektriksel fonksiyonların giderek bozulmasına neden olur. İskemi uzun sürdüğü veya tekrarladığı zaman, hücre gen ekspresyonunda da değişikliğe yol açabilir. Bu da postiskemik hücre disfonksiyonuna sebep olur (31,32). İskemi sırasında çeşitli metabolik değişiklikler olur. Adenozin trifosfat (ATP), adenozine parçalanır. Adenozin, miyositlerin dışına çıkarak arteriolar vazodilatasyona ve anjinal ağrıya neden olur. Miyokard hücrelerinde serbest yağ asitleri ve açil karnitin birikir, protein sentezi bozulur. Sarkolemma ve sarkoplazmik retikulumdan Ca+2 salınışının bozulması, kontraksiyon için çapraz bağlanmanın inhibisyonu ve iskemi sırasında biriken hidrojen (H+) iyonlarının bağlanma yerleri için Ca+2 ile yarışması sonucu sistolik disfonksiyon ortaya çıkar. ATP miktarının azalması ve sarkoplazmik retikuluma Ca+2 alımının azalması, Ca+2’un myoflamanlarla etkileşme süresini uzatarak diastolik disfonksiyona neden olur (31). İskemi ve postiskemik reperfüzyon hasarı, miyositlerle sınırlı kalmayıp inflamatuar değişikliklerle endotel hücrelerine uzanıp vazokonstrüksiyon ve lokal trombojenik eğilim ile sonuçlanabilir (33,34,35). Miyokard iskemisinin en belirgin klinik yansıması anjinal ağrıdır. Ancak iskemik epizotların çoğu klinik olarak sessizdir. Miyokard iskemisinin sonuçları, iskeminin şiddeti, 12 yaygınlığı, başlama şekli ve tekrarına göre değişir. Kontraktil fonksiyonların yaygın olarak bozulması, hayatı tehdit eden aritmilerin yanı sıra stunning ve MI ile sonuçlanabilir (36). Hayvanlarda yapılan çalışmalarda KKA engellendikten sonra, 20 dakika içinde fokal hücre nekrozu başlar. Bu fokuslar, subendokardial tabakalarda 40 dakika içinde belirginleşir. 3-4 saat içinde dalga şeklinde ilerleyerek subepikardial tabakalara ulaşır. Son aşamasına yaklaşık 6 saatte ulaşan nekroz %90 oranında gelişmiş olur. Hastalarda miyokard nekrozunun genişlemesi sadece tıkanan arterin beslediği alandan, miyokard oksijen tüketim düzeyinden ve kollateral varlığından değil; koroner tıkanmanın aralıklı tekrarlanmasından da etkilenir. Nekroz aslında dinamik bir süreç olup, olguların yaklaşık 2/3’ünde tıkanma aralıklı olarak tekrarlanır (37). Miyokard fonksiyonlarındaki global bozulma miyokard nekrozunun yaygınlığıyla ilişkilidir. Miyokard enfarktüsü LV’ün %15’inden fazlasını içerdiği zaman EF düşmeye, LV diyastol sonu hacmi ve basıncı yükselmeye başlar. %25’inden fazlasını içerdiğinde kalp yetersizliği belirtileri, %40’dan fazla içerdiğinde ise kardiyojenik şok gelişir. Miyokard iskemisi sonucu oluşan klinik sendromlar; 1. Kararlı (stabil) anjina pektoris, 2. Kararsız (unstabil) anjina pektoris, 3. Miyokard enfarktüsü (MI), 4. Ani kardiyak ölüm, 5. Varyant anjina pektoris. Stunning Stunning terimi geçici miyokard iskemisi sonrasında gözlenen, uzun fakat reversibil kasılma kusurunu ifade eder. İskeminin şiddet ve süresine bağlı olarak kardiyak kontraktil fonksiyonların kendiliğinden düzelmesi saatler, günler alır. Fakat çeşitli inotropik uyarılarla kasılma süreci geçici olarak idame ettirilebilir. Stunned miyokard da kontraktil fonksiyonun geç düzelmesi miyokard oksijen tüketiminin azalmasıyla birlikte ortalama miyokard perfüzyonunun normal olmasıyla ilişkilidir. Patogenezi tam olarak bilinmemektedir (38). Ancak Ca++ birikmesi, serbest radikallerin oluşması, lökosit aktivasyonu öne sürülen mekanizmalardır (39). Hibernasyon Hibernasyona KKA rezervinin ciddi düzeyde azalması neden olur. KKA’nın azaldığı fakat iskeminin olmadığı durumlarda, istirahatta kontraktil fonksiyonun uzun süreli 13 bozulduğu ve KKA yeniden idame edilince kısmen veya tamamen toparladığı durumdur. Revaskülarizasyondan sonra hiberne miyokardın fonksiyonel iyileşme süresi 10 gün ile 6 ay arasında değişebilir. Bu myositlerdeki yapısal değişikliğin şiddetine bağlıdır (40). KORONER ARTER HASTALIĞI Koroner arter hastalığının zemininde yatan en önemli sebep aterosklerozdur. ABD ve bir çok ülkede kardiyovasküler hastalıklar tüm etnik gruplardaki erkek ve kadınlarda ölüm nedeni olarak ilk sırada yer almakta ve aynı derecede önemli olarak yaşamı kısıtlamaktadır. Dünya sağlık örgütü (WHO) aterosklerozun yakın gelecekte tüm dünyadaki mortalitenin birinci nedeni olacağını bildirmiştir (41). Ateroskleroz yaygın tutulum gösteren bir hastalıktır, elastik arterlerin (aorta, karotis ve iliak arterler) ve orta büyüklükteki müsküler arterlerin (koroner, renal ve popliteal arterler) hastalığıdır. Buna karşılık küçük arterler nadiren etkilenir. Aterosklerozun yaygın olmasının önemli bir sonucu, herhangi bir arteryel bölgede olay yaşandıktan sonra, diğer bölgelerin de gelişebilecek olaylar açısından risk altında bulunmasıdır (42). On yıllardır aterosklerozun çocukluk yaşlarından itibaren başladığı, aortta yağlı çizgilenmeler oluşturduğu bilinmekte idi. Ancak bugün fetal gelişim döneminde özellikle hiperkolesterolemisi olan annelerin fetüslerinde başladığı biliniyor (43). Ateroskleroza genetik yatkınlık olmasına karşın ateroskleroz ile ilişkili hastalıkların büyük çoğunluğu sonradan edinilir. Klinik bulgular, plak iyice geliştikten sonra; erkeklerde dördüncü, kadınlarda beşinci dekattan sonra başlar. Ateroskleroz arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoprotein birikmesine karşı gelişen karmaşık bir inflamatuar-fibroproliferatif cevaptır (44,45). Bu tabaka, lipitler ve inflamatuar hücreler tarafından infiltre edilir ve değişik derecede fibrosiz gelişir (46). Bu aterosklerozun kısmen damar duvarı tamiri ile ilgili yanıtların aktivasyonuna bağlı olduğu düşüncesine neden olmuştur. Arteryel travma, medial düz kas hücrelerinin intima tabakası içine göç eden fibroblasta benzer tamir hücrelerine modülasyonunu içeren bir iyileşme reaksiyonu başlatır. Bu hücreler intimada prolifere olarak ekstraselüler matriks oluştururlar. Aterosklerotik süreç belirgin olarak intimada lokalize olmasına rağmen, arter duvarının diğer tabakaları da hastalıktan etkilenir. Plakların arkasındaki media tabakasında atrofi ile beraber düz kas hücre kaybı vardır, media tabakasında remodeling oluşur ve plak ile uyum sağlamak için damar genişler. Sonuç olarak arterde ciddi ateroskleroz oluşmasına rağmen, anjiografik olarak değerlendirmede damar normal görülebilir. 14 Bazı kişiler ateroskleroza diğerlerinden daha çok yatkındırlar. Aynı durum aynı kişide faklı arter segmentleri için de geçerlidir. Aort, ileofemoral, koroner, karotis ve intrakraniyal aterleri içeren büyük ve orta çaplı arterlerin fokal intimal hastalığıdır. Epikardiyal koroner arterler vücutta ateroskleroza en yatkın damarlardır. Ateroskleroz damarları düzenli olarak tutmaz. Fokal bir hastalıktır. Aterosklerotik plaklar daha çok lümen yüzeyi ile düşük dansiteli lipoprotein (LDL) gibi kandaki partiküller arası etkileşimin arttığı dallanma bölgesine yakın yerlerde yerleşirler. Bu durum lipoproteinlerin transendotelial difüzyonunda artışla ve hiperlipidemi varlığında, subendotelial matrikste lipit birikiminde artışla ilişkilidir (47). Vasküler geçirgenlik üzerinde etkili olabilecek diğer bir risk faktörü homosisteinemidir. Homosisteinin yüksek konsantrasyonu, endotel hücrelerinde hasara neden olur. Son zamanlarda dikkatler mikroorganizmalar üzerinde toplanmıştır. Bazı epidemiyolojik çalışmalar, Chlamydia pneumoniae ile kardiovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi ortaya koymuştur (48). Operasyon esnasında alınan vasküler örneklerin incelenmesi ile, tüm aterosklerotik plakların % 50-70’inde Chlamydia pneumoniae varlığı gösterilmiştir (49). Aterosklerozun klinik semptomları, plak gelişmesi ve büyümesinden ziyade, oluşmuş plağın dejenerasyonu ve yırtılması ile oluşmaktadır. Lipid birikimi ve fibrozis ile birlikte plak gelişimi, nadiren, kan akımını sınırlayacak derecede büyük lezyonlara (%75’den fazla lümen daralması) sebep olur. Bu durumda bile, plağın yavaş oluşumu nedeniyle kollateral damarlar için yeterli zaman kalır. Akut MI ve kararsız anjina vakalarında, plaklar hemen her zaman rüptüre olmuş ve üzerinde trombüs oluşmuştur. Atersklerozun tedavisi, primer olarak plak gelişimine aday bireyleri erken tespit etmek, sebep olan risk faktörlerini azaltmak, hastalık gelişmiş olanlarda ise plak stabilizasyonuna yoğunlaşmaktır. Lipit düşürücü ilaçlar ile yapılan çalışmalardan elde edilen verilerde, plak stabilizasyonunun kardiyovasküler olayları azaltan majör bir faktör olabileceği gösterilmiştir (50-55). Aterosklerotik lezyonlarda ilerleyen yaşla birlikte fokal kalsifikasyon görülmesi sıktır. Lipit ve kollajen içeriğin her ikisi de kalsifiye olabilir. Koroner kalsifikasyon yetişkinlerde hemen her zaman ateroskleroza bağlıdır ve intimaldir. Otopsi bulguları ve klinik veriler koroner kalsifikasyonun toplam aterosklerotik plak yükünün bir göstergesi olduğu ve aralarında bir korelasyon bulunduğu yönündedir (56,57,58). Yaş, cinsiyet ve klinik durum göz önüne alındığında koroner kalsifikasyon ile yüksek riskli hastalar noninvaziv olarak 15 belirlenebilir. Semptomatik ve asemptomatik kişilerde olabilecek koroner olay riskini plak yaygınlığının bir göstergesi olan koroner kalsifikasyon öngörmektedir. Özellikle 35 yaş altında ortaya çıkan akut koroner sendromlarda ateroskleroz dışı sebepler % 8-14 civarında tespit edilmiştir (18). KAH’na yol açan ateroskleroz dışı nedenler şöyle sıralanabilir. 1. Arteritler: Sifiliz (59), granülomatöz-dev hücreli arterit (takayasu hastalığı ve temporal arterit) (60,61), mukokutanöz lenf nodu sendromu (Kawasaki) (62,63), nekrotizan arterit (Wegener granülomatozisi, poliarteritis nodosa) (64), sistemik lupus eritematozus (SLE) (60,61), romatoid artrit (RA) (65,66), ankilozan spondilit. 2. Koroner arterlere travma: Laserasyon, tromboz, iyatrojenik ve neoplazi nedeniyle radyoterapi uygulanması (67,68). 3. İntimal proliferatif hastalıklar veya metabolik hastalıkla birlikte olan koroner mural kalınlaşma. 4. Diğer mekanizmalarla gelişen luminal daralmalar: Koroner arter spazmı, normal koroner arterle birlikte olan prinzmetal anjina (69). 5. Koroner arterlere emboli. 6. Konjenital koroner arter anomalileri. KORONER ARTER HASTALIĞI TANISINDA KULLANILAN NÜKLEER TIP YÖNTEMLERİ Miyokard Perfüzyon Sintigrafisi Bindokuzyüzyetmişlerin ortasından beri Talyum 201 (Tl-201), stres ve istirahat halindeki bölgesel miyokard perfüzyonunu değerlendirmek ve KAH’ın teşhisinde kullanılmaktadır. İlk çalışmalarda planar görüntüleme tekniği kullanılırken, 1980’de single photon emission computed tomography (SPECT) geliştirildi. Miyokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) görsel olarak değerlendirilerek, KAH tanısında sintigrafinin stres EKG’den daha anlamlı olduğu gösterilmiştir. Stres EKG’nin KAH’ı belirlemedeki sensitivitesi % 85, spesifitesi % 64 olarak belirlenmiştir (70). Stres EKG kadınlarda daha düşük spesifite ve sensitivite gösterir. Yapılan çeşitli çalışmalarda ortalama olarak MPS’nin sensitivitesi %92, spesifitesi %86 olarak belirlenmiştir (71-82). MPS’de kullanılacak ideal bir radyofarmasötiğin taşıması gereken özellikler: 16 Kan akımı ile orantılı miktarda miyokard dokusu tarafından tutulabilmesi. Kalpten ilk geçiş esnasında doku tutulumunun yeterli düzeyde olması. Çekim tamamlanana kadar dokuda kalabilmesi. Çekim tamamlandıktan sonra en kısa zamanda vücuttan atılabilmesi. Görüntü kalitesini yüksek tutacak düzeyde enerjiye sahip olması. Hastanın maruz kaldığı radyasyon dozunun düşük olması. Kolay ve ucuz yoldan elde edilebilmesi. MPS’de kullanılan radyofarmasötikler temel olarak iki gruba ayrılır. 1. Tl-201 2. Teknesyum-99m (Tc-99m) ile bağlı ajanlar: a) İzonitriller b) Difosfin kompleksleri c) BATO bileşikleri Tl-201 203 Tl (p,3n)→201 Pb →201 Tl reaksiyonuyla üretilir. Elektron yakalayarak Hg201’e yıkılır. Fiziksel yarı ömrü 73 saattir. Biyolojik yarı ömrü 10 günün üzerindedir. 135 kiloelektronvolt (KeV) %3 ve 167 KeV %10 gama fotonlarına sahiptir. Görüntüleme amacıyla Tl 201’in 69-83 KeV aralığında (%94.5) X-ray enerjisi kullanılır (83,84). Tl-201 intravenöz (i.v.) olarak 74-111 megabecquerel (MBq) dozda uygulanır. İlk sirkülasyonda %85’i kandan temizlenir, kalbe ancak %5’lik kısmı ulaştığından miyokard tarafından tutulan, enjekte edilen dozun %4’ü kadardır (85,86). Tl-201 bir potasyum analoğu gibi davranır ve miyosite girişi yaklaşık %60 oranında Na-K ATPaz pompasıyla aktif olarak, geri kalan kısmı elektropotansiyel gradyent ile pasif olarak gerçekleşir ve böbrek yolu ile atılır. Tl-201 bir MPS ajanında aranan özellikleri tam olarak taşımamakla birlikte, en eski ve en sık kullanılan MPS ajanıdır. Biyolojik yarı ömrü uzun olduğundan hastanın maruz kaldığı radyasyon dozu yüksektir. Bu nedenle düşük dozda uygulanabilmesi imaj kalitesini olumsuz etkiler. Enerji seviyesinin düşük olması rezolüsyonu düşürür ve yumuşak doku attenüasyonunun görüntülere yansıyan olumsuz etkisini artırır (87). 17 Tc-99m’e Bağlı Ajanlar Tc-99m’e bağlı perfüzyon ajanlarının özellikleri Tl-201’e göre görüntüleme sistemlerine daha uygundur. Tc-99m’in 140 KeV gama enerjisi ile görüntü rezolüsyonu daha yüksektir. Altı saatlik yarı ömrü ile hasta dozu daha düşüktür, aynı gün içinde ikinci enjeksiyon yapılabilir. Maliyeti düşük, ulaşımı kolaydır. Yüksek foton akımı nedeniyle MPS öncesi radiyonüklid ilk geçiş (first-pass) anjiokardiografi çalışması yapılabilir (88). a) İzonitriller: Klinikte bugüne kadar üç izonitril bileşiği kullanılmıştır. Tc-99m-t-butil isonitril (TBI): Akciğer ve karaciğer tutulumu fazladır. İnferior duvar atenüasyonu karaciğer tutulumunun fazla olması nedeniyle belirgindir (89,90). Tc-99m-karboksiisopropil isonitril (CPI): Miyokarddan hızla uzaklaşıp karaciğerde birikir (90,91). Tc-99m-metoxyisobutylisonitrile (MIBI): Bu grubun içinde miyokard/background oranı görüntüler için en uygun olandır (91,92). Tc-99m MIBI ortada Tc çekirdeği, etrafında 6 tane lipofilik ligandla bağlı izonitril karbonlardan oluşan tek değerli bir katyondur. MIBI’nin ilk geçiş ekstraksiyon fraksiyonu %65’tir. Enjekte edilen dozun yaklaşık %1-2’sini miyokard alır. Plazma ve mitokondrial membranı pasif olarak geçer ve negatif membran potansiyeli ile mitokondri içinde birikir (93). Hücreyi besleyen kan akımı devam ettiği ve hücre membranı intakt olduğunda uzun süre hücre içinde sabit kalır. Miyokardial tutulum kan akımı ile orantılıdır, ama artmış kan akım hızlarında ekstraksiyonda bir plato oluşur (93,94). Asıl atılım yolu hepatobiliyer sistem (%33) ve böbreklerledir (%25). b) Difosfin kompleksleri: Q12 (furufosmin): MIBI’ye benzer, intakt miyokard hücresinde mitokondride birikir. Miyokardial tutulumu enjekte edilen dozun %2-3’ü kadardır (95). Hem böbrekler, hem de hepatobiliyer sistemle atılır. Tetrofosmin: Tc-99m tetrofosmin difosfin kompleksleri arasında en başarılı bulunandır. Lipofilik, katyonik bir difosfindir. Kan klirensi hızlıdır. Tutulum mekanizması MIBI’ye benzer ve miyosit mitokondrisinde birikir. Ayrıca karaciğer, dalak, böbrek ve kas dokusunda birikir. Ortalama ilk geçiş ekstraksiyon fraksiyonu %54’tür (96). Minimal düzeyde redistribüsyonu mevcuttur (97). c) BATO bileşikleri: Teboroksim: Tc-99m teboroksim Tc-dioksime bağlanan baronik asit (BATO) bileşikleri olarak bilinen, nötral, lipofilik bir bileşiktir (98). Miyosite pasif difüzyonla geçer. 18 İlk geçiş ekstraksiyon fraksiyonu %70’in üzerindedir (99,100). Ancak miyokarddan çok hızlı atılır ve 5 dakika sonundaki ekstraksiyonu Tl-201 ile aynı olur. Yüksek kan akımındaki ekstraksiyonu düşüktür (101,102). Aynı zamanda first pass çalışması için uygun bir ajandır. Vücuttan atılması büyük oranda karaciğer yoluyla olur, 24 saatlik üriner ekskresyonu yaklaşık %22 oranındadır (103). NOET: Tc-99m (N-ethoxy-N-ethyl-dithiocarbamato) nitrido (N-NOET) nötral lipofilik miyokardial görüntüleme ajanıdır. İlk geçiş ekstraksiyonu %89’dur, ancak kandan temizlenmesi çok yavaştır. Redistribüsyonu olduğunu bildiren bir çalışma vardır (104). Radyofarmasötik Seçimi Tl-201 ve Tc-99m ile işaretli miyokard perfüzyon ajanlarını direk olarak karşılaştıran pek çok çalışma yapılmıştır ve genel olarak Tc ile yapılan çalışmalarda görüntü kalitesi yüksek olmasına karşın diagnostik performansın Tl-201’den üstün olmadığı bulunmuştur. Eğer LV fonksiyonları ile ilgili bilgi almak isteniyorsa ya da first pass çalışması yapılacaksa Tc ile işeretli ajanlar tercih edilmelidir. Tl-201’in kinetiği miyokardın canlılığını (viabilite) göstermeye daha uygundur ve KAH ileri seviyede olan hastalarda geç görüntülerin de eklendiği bir protokol ile TL-201 tercih edilmelidir. KARDiYAK STRES AMACIYLA KULLANILAN TESTLER Kardiyak Görüntülemede Dinamik Egzersiz Stres Protokolleri Egzersiz, uzun zamandan beri kalbe stres yaratmak amacıyla kullanılan bir yöntemdir. Nükleer tıp uygulamalarında genellikle stres amacıyla koşu bandı veya egzersiz bisiklet ergometrisi kullanılmaktadır. Ancak dinamik kol egzersizi ve izometrik egzersizlerde kullanılabilir. Egzersiz standart bir protokol içinde uygulanır, KKA ve kardiyak output artırılarak hedef maksimum kalp hızına ulaşmak amaçlanır (105). Egzersiz kapasitesi düşük hastalar için modifiye Bruce ve Naughton-Balke gibi farklı protokoller uygulanmaktadır. Dinamik egzersizin kontrendikasyonları:(106-109) Kalbin akut inflamasyon ve enfeksiyonları (endokardit, miyokardit, perikardit) AMI (4 gün) Sol ana koroner arter stenozu Şiddetli aritmiler 19 Stabil olmayan kardiyak durumlar (anstabil anjina, kontrolsüz hipertansiyon, kronik konjestif kalp yetmezliği) Şiddetli sol ventrikül çıkım obstrüksiyonları, Akut sistemik hastalık. Kardiyak Görüntülemede Farmakolojik Stres Miyokard enfarktüsü sonrası, iskelet sistemi bozuklukları, periferik damar hastalıkları, fiziksel yetersizlik, nörolojik hastalıklar veya ciddi akciğer hastalıkları gibi nedenlerle dinamik egzersiz yapamayan hastalarda sık olarak kullanılan yöntem farmakolojik strestir. Farmakojik stres amacıyla klinikte vazodilatatörler (adenozin ve dipiridamol) ve inotropik ajanlar (dobutamin) kullanılır. Vazodilatatörler: Türkiyede klinikte rutin olarak kullanılan vazodilatatör dipiridamoldür. Hem adenozin hem de dipiridamol koroner ve periferik vazodilatasyon yaparlar, kalp hızı ve kan basıncında hafif-orta derecede bir artışa neden olurlar. 1. Adenozin: Küçük bir heterosiklik pürin nükleotididir. Endojen bir maddedir, dipridamolün hücre içi etkisini kontrol eder. A2 reseptörüne bağlanarak hücre içi siklik AMP düzeyini arttırır ve vazodilatasyona neden olur. Eksojen olarak uygulanan adenozinin oluşturduğu vazodilatasyon dipridamolden daha belirgindir (110). Yarı ömrü 10 saniyeden azdır, bu nedenle sürekli i.v. infüzyon şeklinde uygulanır. Yarılanma süresi kısa olduğu için vazodilatasyonun ve yan etkilerin kontrolü kolaydır. Genellikle 140 µg/kg/dk dozunda, 3-4 dakika infüzyon yapılır, hastaların %92’sinde maksimum koroner vazodilatasyon yaparak KKA’yı yaklaşık 4-5 kat kadar artırır (111,112). A1 reseptörleri ile kalp hızında artışa ve sistolik kan basıncında hafifçe düşmeye neden olur. Sıklıkla görülen yan etkiler flushing (%35), gögüs ağrısı (%34), dispne (%19) baş ağrısı (%21), baş dönmesi (%5), atrioventriküler bloklar (%14), anjina benzeri semptomlar ve ölüm korkusudur (113-117). Kontrendikasyonları; 2. ve 3. derece kalp bloğu olan hastalarda bloğu artıracağı için kullanılmamalıdır. A2b reseptörleri ile etkileşerek bronkospazma neden olduğu için astımlı hastalarda kullanılmamalıdır (118). Oral dipridamol ve adenozin deaminaz inhibitörlerinin kullanımı 12 saat önce kesilmelidir. Benzodiazepinler adenozin etkisini potansiyalize eder. Kafein ve metilksantinler adenozinin vazodilatatör etkisini bozar (119). 20 2. Dipridamol: Dipridamol adenozin üzerinden indirekt olarak etki eder. Hem hücreye adenozinin transportunu, hem de eritrosit membranına etki ederek adenozin deaminazın yıkımını inhibe ederek etkir. Buna bağlı olarak yıkım azalır, interstisyel aralıktaki adenozin düzeyi artar. Koroner vazodilatasyon oluşur (120-123). Koroner vazodilatatör etkisi için A2 reseptörlerine bağlanır, G proteini aktivasyonuyla siklik AMP’yi artırır, K+ kanalları açılır, sarkolemmal Ca+2 düzeyi artar; vasküler düz kas relaksasyonu ve vazodilatasyon oluşur (121,122,124). Dipridamol 0.142 mg/kg/dk dozunda 4 dakika boyunca (0.56 mg/kg total doz) geniş bir venden infüze edilir. Maksimum vazodilatör etkisini 5-6. dakikalarda gösterir ve KKA’yı bazalin 4-5 katına çıkarır (120). Koroner akımdaki yarılanma süresi yaklaşık 20-30 dakikadır. Yan etkileri sık görülmekle beraber genellikle hafiftir. Hafif hipotansiyon (genellikle), hafif taşikardi (genellikle), flusing (%38), göğüs ağrısı (%20), baş dönmesi (%21), baş ağrısı (%23), bulantı (%12), abdominal ağrı (%5) ve wezing (%5) görülebilir (122). Daha ciddi yan etkiler daha az görülür. Bronkospazm (%0.2), ciddi kardiyak iskemi ve MI (%0.1), ciddi hipotansiyon, geçici iskemik atak ve ventriküler ritim bozuklukları ciddi yan etkileri arasındadır (125,126). Dipridamol enjeksiyonu sırasında yaklaşık %10 hastada ST segment depresyonları görülür. Dipridamol aslında miyokard oksijen tüketimini artırmaz, ancak iskemi koroner otoregülasyonun kaybı ile ortaya çıkar. Dilatasyona bağlı olarak koroner perfüzyon basıncının azalması, koroner steel fenomeni ve kan akımının endokarddan epikarda yön değiştirmesi olarak bildirilmiştir. Ciddi yan etkiler ortaya çıktığında infüzyon durdurulur, antidotu aminofilindir. Endotelial adenozin reseptörlerini bloke eder, yavaş infüzyon halinde verildiğinde dakikalar içinde semptomlar geriler (118,119). Kontrendikasyonlar; aktif weezing, 2.-3. derece kalp blokları, sistolik kan basıncının 90 mm Hg’nın altında olması, MI sonrası 48 saatlik süredir. Son 24 saat içinde kafein veya teofilin alınması durumunda dipridamol ile uyarılmış hiperemi baskılanacağı için stres yapılmaz (110). İnotroplar: Dobutamin: Sentetik bir katekolamindir. Beta reseptör agonisti olup, adrenerjik reseptörler üzerinden inotropik ve kronotropik etki oluşturur. Artan kontraktilite ve kalp hızı nedeniyle miyokardiyal oksijen ihtiyacı artar (127). Böylelikle iskemiyi uyarır ama KKA’daki artış adenozin ve dipridamolden daha azdır. Periferik vasküler rezistansta değişiklik yapmaz. 21 Doz 5 µg/kg/dk başlanarak, maksimum kalp hızına ulaşana kadar 40 µg/kg/dk dozuna çıkılır. Karaciğerde metabolize edilir, biyolojik yarı ömrü yaklaşık 2 dakikadır. Yan etkiler sık ancak genellikle iyi tolere edilir. Göğüs ağrısı, baş ağrısı, çarpıntı, flushing, kol- bacak ağrısı, parestezi ve bulantıdır (128). Dobutamin astımlı hastalarda güvenle kullanılabilir (129). Yeni geçirilmiş MI, anstabil anjina, sol ventrikül çıkım obstrüksiyonları, kontrol edilemeyen taşiaritmilerde kontrendikedir. Kardiyak görüntülemede aynı zamanda atrial pace, mental stres ve soğuk uygulama ile de stres yapılabilir (130,131). Kardiyovasküler stres yöntemleri Tablo 1’de gösterilmiştir. Tablo 1. Kardiyovasküler stres yöntemleri (130) Egzersiz Dinamik/izometrik Treadmil bisiklet /handgrip Farmakolojik Vazodilatör Dipridamol Adenozin Ergonovin Vazopressin Anjiotensin Epinefrin İsoprenalin Dopamin Dobutamin Arbutamin Vazokonstrüktör Beta Agonistler Termal Soğuk uygulama Pacing Atrial Nöral Mental stres GATED SPECT Sol ventrikül fonksiyonlarının değerlendirilmesinde kullanılır. EKG’deki R-R aralığı istenen parametrelere göre değişik sayıda frame/siklusa ayrılır. Sistolik fonksiyonların değerlendirilmesi için 16, diastolik fonksiyonların değerlendirilmesi için 32 frame kullanılır. R-R dalgaları arasında her framede yeterli sayım toplanır. Böylelikle sayım (dolayısıyla volüm) değişiklikleri eğrisi çizilir ve EF elde edilir. Aritmi nedeniyle R-R intervallerinin değişken olduğu durumlarda, volüm eğrilerinde distorsiyon meydana gelebilir. 22 Görüntüler kalitatif ve kantitatif olarak değerlendirilmelidir. Ventrikül boşluğu, bölgesel duvar hareketleri ve kalınlaşması (hipokinezi, akinezi, diskinezi), diastol ve sistol sonu volümler ve EF değerlendirilir. Artefaktların ayrımında da gated SPECT’in katkıları pek çok çalışmada gösterilmiştir (132). Aynı zamanda kadınlarda diagnostik spesifiteyi artırdığı tespit edilmiştir (133). Gated SPECT özellikle proksimal LAD lezyonlarında, çok damar hastalıklarının tespitinde spesifiteyi arttırmaktadır. Yapılan bir çalışmada spesifiteyi % 84-92’ye çıkardığı gösterilmiştir (134). Gated SPECT kullanımı bu nedenlerle ek prognostik bilgi sağlar (135,136). KADINLARDA MİYOKARD PERFÜZYON SİNTİGRAFİSİNDE TANISAL ŞÜPHELER Meme Attenüasyonu Kadınlarda miyokardial görüntülemeyi zorlaştıran birkaç faktörden biridir. Memenin kalp üzerindeki pozisyonuna, yoğunluğuna ve büyüklüğüne bağlı olarak farklı oranlarda ortaya çıkar. Sol meme kalbi tam olarak örterse perfüzyon defekti görülmez. Çünkü attenüasyon uniform olur. Memenin kalbi tam olarak örtmediği hastalarda uniform olmayan perfüzyon defektleri karakteristik olarak planar görüntülerde izlenir. Stres ve rest görüntülerinde perfüzyon defektlerinin aynı kalması gerçek pozitif meme attenüasyonunu ayırt etmek için önemli bir faktördür. Bununla beraber meme pozisyonu iki görüntüleme arasında değişkenlik gösterebilir ve parsiyel reversibl defekt ortaya çıkabilir (137). Bu değişkenlik yorumlayıcı için sorun yaratır. Meme attenüasyon artefaktları SPECT görüntülerinde planar görüntüden daha lokalize ve küçüktür. SPECT imajlarında sıklıkla anteroseptal meme attenüasyon defekti ortaya çıkar. Bununla beraber bu lokalizasyon hastanın memesinin pozisyonuna bağlı olarak değişebilir. Sintigrafi çekimi sırasında, kilo, göğüs çevresi, sütyen ölçüsü, mastektomi, meme implantı ya da alışılmışın dışındaki olayları içeren sorgulama yapılmalıdır (137). Tc ile işaretli ajanlar ile yapılan gated SPECT çalışmalarında yüksek enerji penceresi yüksek sayım alınabilmesi nedeniyle artmış görüntü kalitesi attenüasyonu ve saçılımı (scatter) azaltır (138). 23 Sol Ventrikül Çember Genişliği Kalbin ağırlığı, hacmi ve miyokard kalınlığında olduğu gibi, sol ventrikül çember genişliği de kadınlarda erkeklere oranla daha küçüktür. Bu da hem perfüzyonu hem de sol ventrikül hareketini, duvar kalınlaşmasını ve fonksiyonları değerlendirmede güçlük yaratır (139). Küçük kalplerde endokardiyal sınırları belirlemek, rezolüsyonun düşük olması nedeniyle daha zordur. Özellikle end-sistolde sol ventrikül iyice küçülür, endokardial yüzeyler birbirine daha da yaklaşır. Böylelikle end-sistolik volüm daha da düşer ve EF olduğundan yüksek hesaplanır. Tek Damar Hastalığı Premenopozal kadınlarda tek damar hastalığı postmenopozal kadınlara oranla daha yüksek oranda görülmektedir. Aynı zamanda premenopozal kadınlarda tek damar hastalığı, aynı yaş grubundaki erkeklere nazaran da daha yüksek orandadır (140). Tek damar hastalığının tespitinde radyonüklid görüntüleme egzersiz EKG’den daha sensitiftir (141). MİYOKARD PERFÜZYON SİNTİGRAFİSİNİN PROGNOSTİK DEĞERİ Bilinen ve şüpheli KAH’ın değerlendirilmesinde MPS vazgeçilmez bir yöntemdir. Bu noninvasiv görüntüleme tekniği yüksek prognostik ve diagnostik etkinliğe sahiptir. 80 ve 90’lı yıllarda MPS için Tl-201 genellikle kullanılan seçkin bir radyonüklid iken, şimdilerde Tc-99m ile işaretli ajanlar sıklıkla kullanılmaktadır. Tc ile işaretli radyofarmasötiklerin miyokard perfüzyon görüntülemede tanısal doğruluğu yüksektir. Gated ve first past çalışmasıyla ventriküler fonksiyonların değerlendirilmesine olanak tanır. Dipridamol, dopamin, adenozin gibi farmakolojik stres ajanları MPS yapılabilen hasta guruplarını daha da genişletmiştir. MPS’nin tanısal etkinliği yaygın kullanımına gerçekten katkıda bulunmaktadır. Ama aynı zamanda bu görüntüleme tekniği hastaların risk sınıflamasında da çok önemli bir yere sahiptir. Bilinen ve şüpheli koroner arter hastalığında izlemde ortaya çıkabilecek hafif ve ağır kardiyak olay, nonkardiyak cerrahiye gidecek hastaların sahip olduğu risk açısından güçlü bir öngörüye sahiptir. Perfüzyon görüntülemesi ile tehlike altında olan miyokard miktarı tespit edilebilir ve koroner hastalığın fizyolojik etkileri resmedilebilir. Bu en az kardiyak 24 kateterizasyon ile elde edilen anatomik bilgi kadar belki de daha önemlidir, kardiyovasküler hastalığı ve ölümü öngörebilir. Prognoz belirleme amacıyla kullanılan miyokard perfüzyon görüntülemenin en çarpıcı sonucu; normal sintigrafik görüntülemenin çok düşük risk öngörmesidir. Normal olarak değerlendirilmiş stres Tc-99m MIBI çalışmasında 1 yıllık kardiyak olay riski %0.5’in altındadır (142). Perfüzyon defektinin şiddeti ve yaygınlığı prognoz açısından önemli bir belirleyici olup, hem Tl-201 hem de Tc-99m ile işaretli ajanlarla yapılan çalışmalar için geçerlidir. Bunu yanında stres çalışmalarında stresin indüklediği artmış pulmoner kapiller wedge basıncına bağlı, artmış akciğer tutulumuna dikkat etmek gerekir. Artmış Tl-201 akciğer tutulumu kardiyak olayın en iyi prediktörlerinden biridir. Normal Tl-201 sintigrafisinde kardiyak olay 5 yılda %5’tir. Tl-201 sinitgarfisi anormal, ama akciğer tutulumu normal olan hastalarda bu oran %25 olup, akciğerde artmış Tl tutulumunda ise %67 olarak bildirilmiştir (143,144). Benzer şekilde stresle uyarılmış sol ventrikül dilatasyonu çok damar hastalığı ve postoperatif kardiyak olay için yüksek oranda öngörücüdür (145). MIBI ile yapılan çalışmalarda da akciğerin artmış tutulumu ve geçici sol ventrikül dilatasyonu prognoz açısından artmış kardiyak olay riski ile birliktedir. Gated çalışması yapılarak sol ventrikül fonksiyonları ve EF belirlenir. Stres ve rest çalışmasında LV duvar hareketleri, kalınlaşması, sistolik ve diastolik parametreler değerlendirilir, Summed stres score (SSS) hesaplanır. Gated çalışmasıyla elde edilen bilgiler de MI ve kardiyak ölümün öngörüsünde ek prognostik bilgi sağlar. Sol ventrikül EF %50 ve üzeri olan hastalarda yıllık kardiyak olay riski %2 iken, EF’nu %50’nin altında olan hastalarda %5.8 olarak bulunmuştur (146). Akut MI sonrası ilk yılda ve özellikle ilk ayda rekürren infarkt ve kardiyak ölüm riski yüksektir. Enfarktüs sonrası hastalarda çok damar hastalığı, infarkt bölgesi, non-infarkt bölgesi, ventrikül fonksiyonları, akciğer tutulumu, ventrikül dilatasyonu ve Gated parametleri ile ileri bir değerlendirme yapmak mümkün olur (147). MPS trombolitik tedavi sonrası hastalarda, stabil anjinada, anstabil anjinada, kardiyak cerrahi ve revaskülarizasyon sonrasında prognoz tayininde çok önemli bir yere sahiptir. 25 FRAMiNGHAM RiSK SINIFLAMASI iLE KARDiYOVASKÜLER RiSKiN BELiRLENMESi Sağlıklı bireyler üzerinde yapılan epidemiolojik çalışmalarda, daha sonra kardiovasküler hastalığın ortaya çıkması ile ilgili olduğu saptanan bazı özellikler söz konusudur. Bu özellikleri tanımlamak için risk faktörü kavramı kullanılmaktadır. Risk faktörleri yaşam tarzı, biyokimyasal ve fizyolojik özellikler gibi değiştirilebilenler ve yaş, cinsiyet, kalıtım gibi değiştirilmesi veya giderilmesi olanaksız faktörlerden oluşur (55,148). İskemik kalp hastalığı risk faktörleri Tablo 2’de gösterilmiştir (37,148). Tablo 2. İskemik kalp hastalığı risk faktörleri (37,148) RİSK FAKTÖRLERİ Sabit risk faktörleri Varsayılan risk faktörleri Değiştirilebilir risk faktörleri Yaş Lipoprotein (a) Sigara Cinsiyet Homosistein Hipertansiyon Aile Öyküsü Obezite Hiperkolesterolemi Etnik grup Sosyal faktörler Sedanter yaşam tarzı Vasküler hastalık Pıhtılaşma faktörleri Diabetes Mellitus A tipi kişilik Eksojen östrojen Alkol Enfeksiyon Risk faktörlerinin tanımlanması ve tedavisi asemptomatik kişilerde koroner kalp hastalıklarının önlenmesi (primer koruma) ve belirlenmiş hastalığı olan kişilerde tekrarlayan olayların önlenmesi (sekonder koruma) için gereklidir. Risk faktörlerinin yoğunluğu hastanın risk seviyesine karşılık gelmelidir (149). Framingham skor sistemi risk faktörlerinin sınıflaması ve global riskin belirlenmesi için kullanılmaktadır (150). Amerika Kalp Birliği (The American Heart Association –AHA) primer koruma için Framingham skorlama sisteminin bir kılavuz olarak kullanımını önermektedir. Risk faktörleri için düzeltilmiş Framingham skorlama puanları Tablo 3’de gösterilmiştir. Basitleştirmek amacı ile risk kategoriler; yüksek, orta ve düşük olarak sınıflanabilir (151). Risk kategorileri Tablo 4’de gösterilmiştir. 26 Tablo 3. Global risk belirlenmesi için skorlama sistemi (150) Risk Faktörü RİSK PUANLARI Erkek Kadın Yaş ≤34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 Total Kollesterol (mg/dl) -1 0 1 2 3 4 5 6 7 -9 -4 0 3 6 7 8 9 10 <160 161-199 200-239 240-279 -3 0 1 2 3 -2 0 1 2 3 0 0 1 2 3 -3 0 1 2 3 0 2 0 2 2 1 0 -1 -2 5 2 1 0 -3 0 1 2 0 2 4 ≥280 Kan Basıncı (mm/Hg) <120 120-129 130-139 140-159 >160 Sigara Hayır Evet HDL Kolesterol (mg/dl) <35 35-44 45-49 50-59 ≥60 Plazma Glukoz (mg/dl) <110 110-126 >126 27 Tablo 4. Risk kategorileri (151) Miyokardiyal Infarktus için 10-yıllık mutlak risk (%) Risk Kategorisi (nonfatal + fatal) Yüksek Orta >20 10-20 <10 Düşük Yüksek riskli hastalar klinik koroner kalp hastalığı olan hastalar ile aynı mutlak riske sahip olan hastalardır (151,152). Çeşitli çalışmalar geçirilmiş MI’ı olan hastalarda tekrarlayan nonfatal veya fatal MI riskinin 10 yıllık dönemde %26 olduğunu göstermiştir (152,52). Kararlı anjinası olan hastalarda 10 yıllık dönemde akut MI riski yaklaşık %20 civarındadır (153,154). Orta riskli hastalar MI için %10-20 riske sahiptir. Risk kategorisinin belirlenmesi için ilk olarak; standart risk faktörlerinin saptanması gerekmektedir. (151). Bununla birlikte bazı hastalarda mutlak riskin belirlenmesi için diğer risk faktörlerinin veya subklinik koroner arter hastalığının varlığına dayanılarak bazı düzeltmeler yapılmalıdır (151). Düşük riskli hastalar 10 yıllık MI riski %10’dan düşük olan hastalardır. Framingham skorlama sistemi ile orta risk grubunda bulunan hastaların risk durumunun daha iyi belirlenmesi için subklinik ateroskleroza yönelik ek noninvasiv inceleme düşünülebilir. Framingham algoritması ile orta risk grubunda olan hastalar medikal tedaviyi hak etmektedirler. Primer koruma uzun zaman içindir. Bu hastalar kısa dönem için yüksek mutlak riske sahip olmasalar bile riskleri zamanla artar. Diğer önemli bir sorun düşük riskli ancak tek bir kategorisel risk faktörü olan hastalarda nasıl davranılacağıdır. Primer korumanın esas prensibi mutlak risk ne olursa olsun tüm kategorisel risk faktörlerinin tedavi edilmesidir (148). Sonuç olarak kategorisel risk faktörleri olan hastalar Framingham skorlama sistemi ile düşük mutlak riskli olsalar bile mutlaka gözlem altında tutulmalıdırlar. Ateroskleroz genler ve çevre arasındaki çok sayıda ve karmaşık etkileşim sonucu oluşur. Genetik faktörler nadiren tek başına semptomatik ateroskleroza neden olurlar. Bireyin proaterojen faktörlere cevabını ve damar duvarının aterojen uyarıya yatkınlığını sıklıkla genetik yapı belirler. Ancak çevresel faktörler hastalığın ilerleme hızını belirgin şekilde etkileyerek koroner arter hastalığının gelişip gelişmeyeceğini belirler. Yüksek riskli toplumlarda otopsi ile yapılan epidemiyolojik çalışmalarda homojen alt gruplar arasında ateroskleroz yaygınlığının oldukça değişken olduğu bulunmuştur (155). 28 Erkeklerde yapılan otopsi çalışmalarında aterosklerotik lezyonların yaygınlığı ile en fazla orantılı bulunan üç faktör (yüksek kolesterol, HDL düşüklüğü ve yüksek kan basıncı); bireysel değişkenliğin sadece %25’ini açıklar. Yani ateroskleroz oluşumu büyük oranda açıklanamamıştır. Kardiovasküler hastalıktan korunma ve tedavide başarı, aterosklerotik lezyonların oluşumuna eşlik eden mekanizmalar ve risk faktörlerinin anlaşılması ile yakından ilişkilidir. Risk faktörü kavramı kardiyovasküler hastalığın önlemesindeki stratejilerin oluşmasında önemli atılım olmuştur. Framingham Kalp Çalışması toplumda genel risk faktörlerinin tanımlanmasında önemli rol gösterici olmuştur. Bu çalışmada geniş ölçüde araştırılan risk faktörleri; sigara, hipertansiyon yüksek serum kolesterolü, çeşitli kolesterol fraksiyonları ve Diabetes Mellitus olmuştur. Yaş ilerledikçe mutlak risk arttığı için, ileri yaşta risk faktörü olarak kapsam içine alınmıştır. 29 GEREÇ VE YÖNTEMLER HASTA POPÜLASYONU Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Nükleer Tıp Anabilim dalında Haziran 2001Haziran 2005 tarihleri arasında bilinen ya da şüpheli koroner arter hastalığı ön tanısı veya preoperatif tetkik amacıyla, başta kardiyoloji olmak üzere hastanemiz klinikleri ve çevre hastanelerce gönderilmiş, farmakolojik stres sonrası Tc 99m MIBI ile Gated miyokard perfüzyon SPECT çekimleri yapılmış ve normal olarak raporlanmış olan 698 kadın hasta çalışmaya dahil edildi. Kalp kapak hastalığı ve primer kardiyomyopatisi olanlar çalışmaya alınmadı. Bu çalışma Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (Ek 1). İlk belirlenen hasta grubundan 356 hasta, bazal verilerinin yetersiz olması ya da telefon ve hastane kayıtları ile yapılan izlemde hastaya ulaşılamaması nedeniyle çalışma dışı bırakıldı. Bu çalışmaya yeterli veriye erişilebilen ve telefonla kendinden veya yakınlarından bilgi alınabilen toplam 333 hasta dahil edildi. FARMAKOLOJİK STRES PROTOKOLÜ Çekimlerden yaklaşık 72 saat önce tüm hastaların kardiyak medikasyonları sonlandırıldı. Beta bloker, kalsiyum kanal blokeri ve uzun etkili nitratlar 3 gün, AT II reseptör blokerleri 5 gün önce kesildi. Çay, kahve ve çikolata gibi ksantin içeren maddeler almamaları söylendi. En az dört saatlik açlığı takiben çalışmaya başlandı. 30 Çekime başlamadan önce tüm hastaların kardiyak risk faktörlerini içeren (ailede KAH öyküsü, sigara içiciliği, menapoz durumu) anamnezleri kaydedildi. Sistolik diastolik kan basıncı ölçümleri yapıldı. Sistolik kan basıncı 90 mmHg’nın üzerinde ve 210 mmHg’nın altında olanlara farmakolojik stres uygulandı. Bazal EKG’leri çekildi ve değerlendirildi. Hastaların kilo ve boyları kaydedildi. Unstabil anjina nedeniyle MPS için refere edilmiş olan hastalar, çekim günü değerlendirildi ve son 3 gün içinde anjinal ağrısı olmayan hastalara farmakolojik stres ile Tc 99m MIBI Gated miyokard perfüzyon SPECT çalışması yapıldı. Tc-99m MIBI GATED MİYOKARD PERFÜZYON SPECT ÇALIŞMASI Tüm olgulara tek gün stres-rest MIBI protokolü uygulandı. Farmakolojik stres için dipridamolün 142 μg/kg/dk dozunda, 4 dakika süren infüzyondan 3 dakika sonra 370 MBq (10 mCi) Tc-99m MIBI i.v. yoldan enjekte edildi. Farmakolojik stres Tc-99m MIBI Gated miyokard perfüzyon SPECT çekimine aktivitenin verilmesinden yaklaşık 30 dakika sonra başlandı. Bu süre içinde aktivitenin hepatobiliyer klirensini artırmak üzere tüm hastalara yağlı yiyecekler verildi. Eğer gerekli görülürse rest görüntüleri, 3-4 saat sonra 1000 MBq (25 mCi) Tc-99m MIBI i.v. yoldan enjekte edildikten 45 dakika sonra alındı. Tüm görüntüler sırtüstü pozisyonda toplandı. Görüntüleme Çekimler hasta etrafında dönebilen geniş alanlı gama kamera ile EKG Gated SPECT yöntemi kullanılarak yapıldı. Çekimler için düşük enerjili yüksek rezolüsyonlu kolimatör (low energy high resolution= LEHR) kullanıldı. 45 derece sağ anterior oblik bölgeden, 45 derece sağ posterior oblik bölgeye kadar toplam 32 düzlemde sayım alındı. Çekim datası 64x64 matrikste toplandı. Gated SPECT verileri backprojection olarak rekonsrükte edildi. Çekimler tamamlandıktan sonra standart kısa, vertikal uzun, horizontal uzun eksen perfüzyon tomogramları ve ayrıca duvar hareket analizleri için Gated SPECT kesitleri oluşturuldu. GÖRÜNTÜLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ Kısa, vertikal uzun, horizontal uzun eksen perfüzyon tomogramları oluşturularak görüntüler öncelikle görsel olarak analiz edildi. Daha sonra yapılan kantitatif analizle EF değerleri hesaplandı. 31 HASTA İZLEMİ Çalışmaya MPS çekimi yapılıp, normal olarak rapor edilmiş ve izlemde en az 12 ay geçmiş hastalar alındı. İzlem sonunda hastaların son sağlık durumu telefonla, çoğu kez doğrudan kendilerinden veya yakın akraba ve komşularından öğrenildi. Ya da hastanın doktorundan, takip edildikleri kliniklerin hasta izlem formlarından bilgi edinildi. Edinilen bilgi tarihi kaydedildi. İzlem süresinde hastaların geçirmiş oldukları kardiyak olaylar; ağır (kardiyak ölüm ve MI) ve hafif kardiyak olaylar (revaskülarizasyon; koroner arter by-pass grefti (CABG) ve stent uygulanması (PTCA), hastaneye yatma) olarak sorgulandı ve kaydedildi. Eğer oluşmuş ise kardiyak ve non-kardiyak ölüm tarihi, geçirilmiş MI’ın tarihi ve herhangi bir kardiyak nedenli hastaneye yatma durumunda yapılmış revaskülarizasyon ve müdahalenin şekli ve tarihi sorgulandı ve kaydedildi. Hastanede gerçekleşen ölümlerde hastane kayıtlarına ulaşıldı. Hastane dışında geçekleşen ölümlerde semptom başlangıcından itibaren 24 saat içinde gelişen ölüm ani sayıldı ve başkaca bir bilgi olmaması durumunda, kökeni kalbe bağlandı. Hastaların çekim tarihinden önce 1 ay içine yaptırmış oldukları laboratuar tetkiklerine ulaşıldı. Kan şekeri ve lipit profili değerleri kaydedildi. Vücut kitle indeksi (body mass index) (BMI) yağ derecesinin bir ölçümü olarak kullanılmaktadır. Tüm hastaların BMI= kilo(kg)/(boy(m))2 formülü ile hesaplandı. BMI= 2529.9 arasında olanlar fazla kilolu, BMI > 30 olanlar ise obez olarak tanımlandı. FRAMİNGHAM RİSK SINIFLAMASI Çalışmaya dahil edilen hastaların klinik risk sınıflaması Tablo 4’de verilen modifiye Framingham risk skorları kullanılarak, her bir hasta için kaydedilen tüm verilerle belirlendi. Tablo 5’te gösterilen risk kategorilerine göre hastaların risk grupları Framingham risk sınıflamasına göre düşük riskli hastalar (Grup 1) ve orta riskli hastalar (Grup 2) olarak belirlendi. İSTATİSTİKSEL ANALİZ Hastaların klinik risk faktörleri ortalama ± standart sapma veya yüzde şeklinde gösterildi. Klinik risk faktörleri ile kardiyak olay arasındaki ilişki sayısal değerlerin karşılaştırılmasında (yaş, kilo, BMI, sistolik-diastolik kan basıncı, kolesterol, LDL, HDL, AKŞ) bağımsız gruplarda T testi kullanıldı. 32 Kategorik yapıdaki değişkenler ise (hipertansiyon, hiperlipidemi, Diabetes Mellitus, aile anamnezi, sigara içiciliği, menopoz) Ki-kare testi ile değerlendirildi. Sürekli değişkenlerin (yaş, kilo, BMI, sistolik-diastolik kan basıncı, kolesterol, LDL, HDL, AKŞ) kesim noktasını hesaplamada ROC analizi yapıldı. Daha sonra tüm hastaların, grup 1 ve grup 2’nin yıllık kardiyak olay geçirme oranları hesaplandı. 33 BULGULAR İzlem süresince 333 hastadan toplam 5 hastada ağır kardiyak olay tespit edildi. Bunların 3’ünde kardiyak ölüm, 2 hastada non-fatal MI tespit edildi. Toplam 9 hastada hafif kardiyak olay tespit edildi. Bu hastaların 2’sinde koroner arter by-pass operasyonu, 6 hastaya da stent takılarak revaskülarizasyon işlemi yapılmış olup, 1 hasta ise kalp yetmezliğine bağlı akciğer ödemi nedeniyle hastaneye yatırılmıştı. İzlemde 3 hastanın kadiyak kökenli olmayan nedenlerle öldüğü tespit edildi. Bu hastalardan bir tanesi kontrolsüz diyabete bağlı enfeksiyon nedeniyle, diğer iki hasta ise meme malignitesi nedeniyle ölmüştü. İzlem süresi ortalama 39.85±14.24 (12-61) ay olarak hesaplandı. Yaş ortalaması 58±9.75 (34-83) yıl, BMI ortalaması 28±4 (16-46) olarak hesaplandı. Hastaların 273 (%82)’ünde hipertansiyon mevcut olup, sistolik kan basıncı ortalama 145±25 (90-220) mmHg, diastolik kan basıncı ortalama 87±12 (60-130) mmHg olarak bulundu. Hastaların 181’inde (%54.4) hiperlipidemi mevcut olup, kolesterol değerleri ortalama 201±44 (110-370) mg/dl, HDL değerleri ortalama 50±10 (27-101) mg/dl, LDL değerleri ortalama 123±36 (33235) mg/dl olarak hesaplandı. Çalışma grubunda 100 (% 30.0) hastada Diabetes Mellitus mevcut olup, AKŞ değerleri ortalama 115±43 (57-349) mg/dl bulundu. Ailede KAH öyküsü bulunan hasta sayısı 160 (% 48.0), sigara içen hasta sayısı 39 (% 11.7) idi. Çalışmaya dahil edilen kadınların 291 (%87.4)’i menopoz dönemindeydi. Çalışmaya alınan tüm hastaların verileri ortalama ± standart sapma olarak Tablo 5’da gösterilmektedir. 34 Tablo 5. Hastalara ait veriler Veriler Ortalama ± standart sapma n=333 İZLEM (ay) 39.85±14.24 (12-61) YAŞ (yıl) 58±9.75 (34-83) BMI (kg/m2) 28±4 (16-46) KİLO (kg) 74±12 (44-112) SİSTOLİK KAN BASINCI(mm/Hg) 145±25 (90-220) DİASTOLİK KAN BASINCI(mm/Hg) 87±12 (60-130) KOLLESTEROL (mg/dl) 201±44 (110-370) HDL (mg/dl) 50±10 (27-101) LDL (mg/dl) 123±36 (33-235) AKŞ (mg/dl) 115±43 (57-349) BMI: Vücut kitle endeksi, HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein LDL: Düşük dansiteli lipoprotein, AKŞ: Açlık kan şekeri Tüm hastalarda klinik risk faktörleri ile kardiyak olay arasındaki ilişki değerlendirildiğinde; hipertansif olanlar ile olmayanlar, hiperlipidemik olanlar ile olmayanlar, diabetik olanlar ile olmayanlar, aile öyküsü pozitif olanlar ile olmayanlar, sigara içenler ve içmeyenler, menopozda olanlar ile olmayanlar kendi aralarında kıyaslandığında herhangi bir risk faktörü için anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0.05) (Tablo 6). Tüm hasta grubunda BMI ≥ 30 olarak kabul edildiğinde kardiyak olay ile bir ilişki göstermezken, BMI=25.5 olarak alındığında ROC eğrisi altında kalan alan 0.689 [%95 güven aralığı (0.557-0.821)] olarak hesaplanmış ve BMI ile kardiyak olay arasında anlamlı ilişki (p=0.017) saptanmıştır. Tüm hasta grubunda kilo için ROC eğrisi altında kalan alan 0.736 [%95 güven aralığı (0.633-0.839)] olarak hesaplanmış ve kilo ile kardiyak olay arasında anlamlı ilişki (p=0.003) gösterilmiştir. 35 Tablo 6. Hastaların klinik risk faktörleri ile kardiyak olay geçirme arasındaki ilişki Risk faktörü (+) olanlar Risk Risk faktörü (-) olanlar Hasta sayısı Kardiyak olay Hasta sayısı Kardiyak olay (%) (+) (%) (+) Hipertansiyon 273 (%82.0) 12 (%4.0) * 60 (%15.0) 2 (%3.3) * Hiperlipidemi 181 (%54.4) 8 (%4.0) * 152 (%45.6) 6 (%3.9) * DM 100 (%30.0) 6 (%6.0) * 233 (%70.0) 8 (%3.4) * Aile öyküsü 160 (%48.0) 8 (%5.0) * 173 (%52.0) 6 (%3.4) * Sigara 39 (%11.7) 2 (%5.1) * 294 (%88.3) 12 (%4.0) * Menopoz 291 (%87.4) 14 (%4.8) * 42 (%12.6) 0 (%0) * faktörleri p p DM= Diabetes Mellitus, * p >0.05 Çalışmaya alınan 333 olgu anamnezlerinde tespit edilen klinik semptom ve bulgularına göre sınıflandırıldığında; 142 (%42.6) hastada stabil anjina pektoris, 14 (%4.2) hastada anstabil anjina pektoris, 80 (%24.0) hastada atipik anjina, 20 (%6.0) hastada anjina ekivalanı vardı. Elli üç hasta (%15.9) nonanjinal olup, 24 (%7.2) hasta EKG’de T negatifliği olması nedeniyle MPS için gönderilmişti. Hastaların anamnezlerinden elde edilen klinik semptom ve bulgulara göre sınıflama Tablo 7’de gösterilmiştir. Tablo 7. Tüm olguların klinik semptom ve bulgulara göre dağılımı KLİNİK SEMPTOM ve BULGULAR NONANJİNAL 53 (%15.9) ATİPİK ANJİNA 80 (%24.0) ANJİNA EKİVALANI 20 (%6.0) STABİL ANJİNA 142 (%42.6) ANSTABİL ANJİNA 14 (%4.0) EKG’de T NEGATIFLİĞİ 24 (%7.2) 36 Tüm hastaların anamnezlerinde tespit edilen klinik semptom ve bulguları göz önüne alındığında; sadece unstabil anjina tarifleyen hastalarda kardiyak olay geçirme riski anlamlı olarak yüksek tespit edilmiştir (p=0.016). Diğer semptom ve bulgular ile kardiyak olay geçirme riski arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. Elde edilen tüm klinik verilere göre Framingham risk skorlarıyla (FRS) risk kategorileri belirlendi. Framingham risk sınıflamasına göre çalışmaya alınan hastaların 185 (%55.0)’i düşük risk grubunda (grup 1), 148 (%45.0)’i ise orta risk (grup 2) grubundaydı. Grup 1’deki hastaların 134’ü (%72) hipertansif, 76’sı (%41) hiperlipidemik, 17’si (%9) diabetik idi. Ailede koroner arter hastalığı hikayesi mevcut olan hasta sayısı 88 (%47) olup, 21 (%11) hasta sigara içicisi ve 144 (%77) hasta ise menopozdaydı. Grup 2’deki hastaların 139’u (%93) hipertansif, 105’i (%70) hiperlipidemik, 83’ü (%56) diabetikti. Ailede koroner arter hastalığı hikayesi mevcut olan hasta sayısı 72 (%48) olup, 18 (%12) hasta sigara içicisi ve 147 (%99) hasta menopozdaydı. Grup 1 ve grup 2’nin karakteristikleri ve iki grup arasındaki karşılaştırma Tablo 8’da gösterilmiştir. Tablo 8. Grup 1 ve 2 arasındaki istatistiksel karşılaştırma Grup 1 (n= 185) Grup 2 (n= 145) İzlem (ay) 40±14 39±13 * Yaş (yıl) 54±9 62±7 0.001 BMI (kg/m2) 28±4 29±4 * Sistolik Kan Basıncı (mmHg) 133±20 156±25 0.001 Diastolik Kan Basıncı (mmHg) 84±11 90±12 0.001 Kollesterol (mg/dl) 195±44 206±44 * HDL (mg/dl) 53±10 48±10 0.001 LDL (mg/dl) 117±33 128±37 0.042 AKŞ (mg/dl) 101±24 128±52 0.001 EF (%) 76±14 78±11 * DM 17 (%9) 83 (%56) 0.001 Aile öyküsü 88 (%47) 72 (%48) * Sigara içiciliği 21 (%11) 18 (%12) * Menopoz 144 (%77) 147 (%99) 0.001 Veriler ortalama ± SD veya hastaların yüzdesi olarak gösterilmiştir. * p>0.05. 37 Grup 1 ve Grup 2 karşılaştırıldığında; izlem süresi, ailede koroner arter hastalığı öyküsü, sigara içiciliği ve EF değeri açısından anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). Grup 1’in yaş ortalaması 54±9 yıl, Grup 2’nin yaş ortalaması 62±7 yıl idi. İki grup yaş açısından karşılaştırıldığında anlamlı fark bulundu (p=0.001). Grup 1 ve Grup 2 hipertansiyon açısından karşılaştırıldığında arada anlamlı fark tespit edildi (p=0.001). Sistolik kan basıncı Grup 1’de 133±20 mmHg, Grup 2’de 156±25 mmHg, diastolik kan basıncı Grup 1’de 84±11 mmHg iken, Grup 2’de 90±12 mmHg olarak bulundu. Hem sistolik hem de diastolik kan basıncı açısından iki grup arasında anlamlı farklılık bulundu (p=0.001). Grup 1 ve Grup 2 hiperlipidemi açısından karşılaştırıldığında arada anlamlı fark bulundu (p=0.001). Kan HDL düzeyleri Grup 1 için 53±10 mg/dl, Grup 2 için 48±10 mg/dl idi ve iki grup arasındaki fark anlamlıydı (p=0.001). LDL düzeyleri kıyaslandığında Grup 1 (117±33 mg/dl) ve Grup 2 (128±37 mg/dl) arasında anlamlı fark bulundu (p=0.042). Ancak kan kolesterolü için iki grup arasında anlamlı fark bulunamadı (p=0.09). Diabetes mellitus varlığı açısından iki grup karşılaştırıldığında aradaki fark anlamlı bulundu (p=0.001). AKŞ seviyeleri kıyaslandığında Grup 1 (101±24 mg/dl) ve Grup 2 (128±52 mg/dl) arasında anlamı fark vardı (p=0.001). Menopoz açısından ise iki grup arasındaki fark anlamlıydı (p=0.001). Grup 1 ve Grup 2 kardiyak olay geçirme yönünden kıyaslandığında, aradaki fark anlamlı idi (p=0.001). Kardiyak olay geçiren hastalardan 12 tanesi Framingham risk sınıflamasına göre orta düzeyde riskli bulunmuştu. Kalan iki hasta ise düşük risk grubundaydı. Ancak Grup 1 ve Grup 2 arasında gerçekleşen kardiyak olay tipi ile anlamlı ilişkili bulunmadı (p=.793). Her bir grup için klinik risk faktörleri ile kardiyak olay arasında bir ilişki araştırıldığında; Grup 1 için klinik risk faktörleri ile kardiyak olay arasında bir ilişki saptanmamıştır. Grup 2 için sadece BMI ve kilo ile kardiyak olay arasında bir ilişki tespit edilmiş olup; BMI için ROC eğrisi altında kalan alan 0.693 [%95 güven aralığı (0.548-0.838)] olarak hesaplanmış ve kardiyak olay geçirme ile anlamlı bir ilişki (p=0.033) bulunmuştur. Kilo için ROC eğrisi altında kalan alan 0.743 [%95 güven aralığı (0.633-0.852)] olarak hesaplanmış ve kardiyak olay geçirme ile anlamlı bir ilişki (p=0.008) bulunmuştur. Tüm hasta grubu göz önüne alındığında ilk yıl için kardiyak olay geçirme oranı %1.2, ikinci yıl için kardiyak olay geçirme oranı %1.8, üçüncü yıl için %3, dördüncü yıl için %3.3 ve beş yıllık kardiyak olay geçirme oranı %4.2 olarak hesaplandı. 38 Grup 1’de 1. yıl için kardiyak olay geçirme oranı %0.57 bulunurken, 5 yıllık kardiyak olay geçirme oranı %1.14 olarak hesaplanmıştır. Grup 2’de 1. yıl için kardiyak olay geçirme oranı %1.9, ikinci yıl için %3.2, üçüncü yıl için %5.7 ve beş yıllık kardiyak olay geçirme oranı %7.6 olarak hesaplanmıştır. Kardiyak olay geçirme ve izlem süresi arasındaki ilişki Şekil 1’de gösterilmiştir. 0,4 RİSK Düşük Orta Düşük-censored Orta-censored Kardiyak olay riski 0,3 0,2 0,1 0,0 10 20 30 40 50 60 İzlem (ay) Şekil 1. Kardiyak olay geçirme ve izlem süresi arasındaki ilişki. 39 70 TARTIŞMA Miyokard perfüzyon sintigrafisi şüpheli ya da bilinen KAH tanısı ve tedavinin değerlendirilmesinde kullanılan, oldukça duyarlı ve spesifik noninvaziv temel bir yöntemdir. Klinik uygulamada yalnızca tanısal bir test olarak kullanılmaz. Ayrıca MPS ile tanı konamamış göğüs ağrılarında, bilinen stabil KAH olanlarda, geçirilmiş MI’da ve revaskülarizasyon yapılmış hastalarda prognoz değerlendirilmesi ve majör nonkardiyak cerrahi uygulanacak hastalarda preoperatif kardiyak riskin belirlenmesi için de kullanılmaktadır. Temelde noninvasiv yaklaşım olarak MPS’nin prognoz belirlemede, bölgesel miyokardiyal kan akımının fizyolojik ve fonksiyonel değişimlerinin, egzersiz ve farmakolojik stres ile miyokardın sistolik kontraksiyonunun, koroner anatominin bilinmesinden çok daha fazla öngörü değeri vardır. Kontrastlı ventrikülografi, koroner anjiografi ve kardiyak kateterizasyon gibi invaziv yöntemlerle kıyaslandığında hem daha ucuz hem de noninvaziv bir yöntemdir. Koroner anatomi bilinse bile, risk altında olan miyokardiumun miktarını belirlemede ve tedavi amacıyla yapılacak işleme karar vermede stres radyonüklid görüntüleme artmış prognostik bilgi sağlar. Tc-99m ile işaretli radyofarmasötikler ve çok başlı gama kamera sistemleriyle çekilen miyokard perfüzyon SPECT çalışması ile bölgesel miyokard perfüzyonu, bölgesel duvar hareketleri, kalp hacmi ve sol ventrikül EF’sinin değerlendirilmesi günümüzde teknolojinin bize sağladığı avantajlardır. Miyokard perfüzyon sintigrafisinin prognostik değeri ile ilgili yapılan ilk çalışmalar 1980’li yılların başlarındadır. 1983 yılında Brown ve arkadaşları egzersizde planar Tl-201 ile görüntüleri alınan ve kardiyak kateterizasyonu yapılan 100 hastayı 3 ila 5 yıl izlemişler ve 40 redistribüsyon Tl-201 görüntüsündeki defektleri kardiyak ölümün en önemli işareti olarak değerlendirmişlerdir (156). Koroner arter hastalığı riskinin global olarak değerlendirilmesi klinik olarak üç amaç için önemlidir. Bunlar; 1) Yüksek riskli hastaların tespiti ve yönetimi, 2) Risk azaltıcı tedavileri uygulamak için hastaların bilgilendirilmesi ve motivasyonu, 3) Total risk sınıflaması temel alınarak uygulanan risk azaltıcı çalışmaların belirlenmesidir. Framingham risk sınıflamasının global riski değerlendirmede bir kılavuz olarak kullanımı kabul edilmiş olmakla birlikte, bu algoritma kullanıldığında her bir hasta için klinik karakteristikleri göz önünde bulundurulmalıdır. Çalışmamızda hastaların klinik verileri temel alınarak her bir hasta için FRS skorları ve bu skorlar ile risk kategorileri belirlendi. Koroner arter hastalığı insidans ve prevelansı yaş ile artar, böylece yaş en önemli kardiyovasküler risk faktörü olarak düşünülebilir. Erkeklerde KAH insidans oranları 10 yaş daha yaşlı olan kadınlar ile aynıdır. Yaklaşık olarak kadınların %52’si erkeklerin %46’sı aterosklerotik hastalık dolayısıyla ölmektedir (157). Normal stres gated MPS’li kadınlarda yaptığımız bu çalışmada, yaş ile ileride kardiyak olay geçirme riski arasında anlamlı bir ilişi bulunamadı. Bunu sebebi bu grupta yer alan kadınların yaşlarının çok ileri olmaması ve klinik olarak düşük ve orta riskli grubunda olmaları ile açıklanabilir. Koroner arter hastalığı ile hem sistolik hem diastolik kan basıncının pozitif ilişkisi saptanmıştır (158). Özellikle kadınlarımızda batılılardan daha fazla etkilenen (sistolik) kan basıncı, koroner riskin başlıca belirleyicisi konumunda görünmektedir (3). Çalışma grubumuzda kan basıncını 130/90 mmHg düzeyi sınır olarak alınmış olup, bu değerin üzeri hipertansiyon olarak sınıflandırılmıştır. Buna göre çalışma grubumuzdaki kadınların %82’si hipertansif olmakla birlikte, hipertansiyon, sistolik ve diastolik kan basıncı değerleri ile kardiyak olay geçirme arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmedi. Farklı ülkelerdeki popülasyonlar arasında KAH göreceli riski kan basıncındaki artışlar ile aynıdır. Ancak verilen kan basıncındaki mutlak risk oldukça değişendir. Bu durumun sebebi popülasyonlar arasındaki taban riskin değişken olması olabilir (158). Hipertansiyon, insülin direnci, hiperinsülinemi, glikoz intoleransı, dislipidemi, sol ventrikül hipertrofisi ve obezite ile birliktedir. İzole olarak popülasyonun %20’sinden azında gözlenir (159). Prospektif çalışmalar düşük HDL kolesterol seviyelerinin bağımsız bir risk faktörü olduğunu göstermiştir (160). Fakat çalışmamızda HDL düzeyleri ile gelecekte koroner olay geçirme riski arasındaki anlamlı bir ilişki saptanmadı. 41 Laboratuar hayvanları üzerinde yapılmış pek çok çalışma serum LDL seviyelerinin yükseltilmesinin aterogenezi başlattığı ve bu prosesi devam ettirdiğini göstermektedir (161). Ayrıca yüksek LDL genetik formlarına sahip olan insanlar erken aterosklerotik hastalık göstermektedir (162). Sözü edilen her iki örnekte diğer risk faktörleri olmaksızın tek başına yüksek LDL seviyelerinin aterojenik olduğunu saptamaktadır. Düşük total ve LDL kolesterol seviyelerine sahip olan toplumlarda diğer risk faktörleri, sigara içiciliği, hipertansiyon ve diyabet sık olsa bile KAH riski düşüktür (162). Bu çalışmada hiperlipidemi, LDL ve HDL düzeyleri ile gelecekte kardiyak olay geçirme olasılığı açısından bir ilişki gösterilmedi. Diyabet KAH için bağımsız bir risk faktörüdür. Erkekte riski 2, kadında 4 kat artırır (163). Diyabetlilerde KAH ölümün en önemli sebebidir ve geçirilmiş MI’ı olan hastaların %25’inde diyabet mevcuttur. MI hikayesi olmayan diyabetik hastaların kardiyak mortalite riski, MI geçirmiş diyabetik olmayan hastaların riski ile aynıdır (164). Diyabet premenapozal kadınların KAH korumasını ortadan kaldırır. Diyabetik erkekler ile karşılaştırıldığında diyabetik kadınların daha fazla KAH riskinin gözlenmesi, kısmen diyabetin kadınlarda lipoproteinler üzerindeki kötü etkilerine bağlanmaktadır(165). Bu çalışma grubunda, diyabet ve tek başına AKŞ seviyeleri ile gelecekteki kardiyak olay riski arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı. Her iki cinste, gençlerde ve yaşlılarda ve tüm ırk gruplarında içilen sigara miktarı ile KAH arasında güçlü bir ilişki gösterilmiştir (166). Sigara içen kişilerde okside LDL de dahil olmak üzere oksidasyon ürünleri artmış olarak bulunmuştur (167). Sigara içiciliği HDL’nin kardiyoprotektif etkilerini ortadan kaldırır. Sigara içmeyen insanların sigara dumanına maruz kalmasının riski artırdığı gösterilmiştir (168). Ancak bu grupta sigara içiciliği ile gelecekte oluşabilecek kardiyak olay arasında belirgin bir ilişkinin tespit edilmemesinin sebebi, sigara içiciliğinin oldukça düşük olması ile açıklanabilir. Premenapozal kadınlarda KAH oldukça seyrek olarak gözlenir. İlerleyen yaş ve endojen östrojen seviyelerinde düşüş ile birlikte, kadınlarda 55 yaşından sonra KAH insidansında dramatik bir artış olur (169). Erken menopoz (doğal ve cerrahi) artmış KAH riski ile birliktedir. Bu gözlemler östrojen eksikliğinin KAH’ı başlattığı ve östrojenin riski azalttığı nosyonu ile uyumludur. Postmenopozal dönemde östrojen replasman tedavisinin başlangıç KAH olaylarını bu tedaviyi almayan kadınlara oranla %50 azalttığı gösterilmiştir (169). Çalışma grubumuzdaki kadınların %87’si menopozda olmasına rağmen gelecekteki kardiyak olay ile menopoz arasında anlamlı bir ilişki tespit edilmedi. 42 Tüm bu klinik risk faktörleri ile gelecekte oluşabilecek kardiyak olaylar arasında anlamlı bir ilişkinin tespit edilmemesinin nedeni, öncelikle çalışmaya alınan kadınların büyük çoğunluğunun düşük ve orta riskli grupta olması ve kardiyak olay geçirme oranının bu grupta nispeten daha düşük olması ile açıklanabilir. Yüksek riskli grupta klinik risk faktörleri ile kardiyak olay geçirme arasındaki ilişki daha net olarak gösterilebilirdi. Vücuttaki yağ derecesinin bir ölçümü olarak kullanılan BMI 25-29.9 arasında ise fazla kilolu, 30 ve üzeri ise obez olarak tanımlanmıştır. Obezite AHA tarafından KAH için majör bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır (170). Obezite insülin direnci, hiperinsülinemi, diabet hipertansiyon, hiperlipidemi, düşük HDL düzeyleri ve sol ventrikül hipertrofisi ile birliktedir. Bu durum obezitenin pek çok kötü etkisinin çeşitli metabolik risk faktörleri üzerinden olduğunu işaret eder. Bu çalışmada obezite ile gelecekte oluşabilecek kardiyak olay riski arasında anlamlı bir ilişki gösteremezken, BMI=25-29.9 olan fazla kilolu grupta gelecekte kardiyak olay geçirme riski yüksek bulunmuştur. Belki de BMI yerine santral obeziteyi yani bel çevresini değerlendirmeye alsak daha da anlamlı sonuca ulaşabilirdik. Popülasyona dayalı prospektif incelemeler, KAH ile BMI arasında çelişkili bulgular yaratmıştır. Bu ilişki eğrisi U-biçimindedir yani risk aşırı obez ve çok zayıf bireylerde yüksektir. Bu nedenle BMI yerine bel çevresinin kullanılması önerilmektedir. Klinik olarak KAH yönünden düşük ve orta riskli ve normal stres gated miyokard perfüzyon bulgusuna sahip olan çalışma grubumuzdaki kadınlarında; gelecekte kardiyak olay geçirme olasılığına etki eden en önemli risk faktörünün fazla kilo olduğunu saptadık. Bu bulgu TEKHARF çalışmasında öne sürülen Türk kadınlarında KAH oranının yüksek olmasında önemli bir faktörün aşırı kilo ve sedanter yaşam olabileceği varsayımını da desteklemektedir. Abdominal obezite-diyabet kombinasyonu her iki cinsiyette hipertansiyon ve HDL düşüklüğüne yol açmakla birlikte, yalnız kadınlarda hiperkolesterolemiyle de sıkça bulunması nedeniyle, riskin çarpıcı şekilde artması beklenebilir. Halkımızda her yıl gelişen yeni KAH olgularının neredeyse 25.000’i abdominal obeziteye bağlanabilir. Bel çevresinde ortalama 1 cm artışın, yetişkinlerimizdeki KAH sayısında 6 ila 7.000 artışa yol açtığı tahmin edilebilir (3). Koroner arter hastalığı olanlarda unstabil anjina gelişimi ölüm ve MI gibi büyük kardiyak olayların bir habercisi olarak kabul edilir. Bu hastalarda asıl tedavi revaskülarizasyondur. Bununla beraber son zamanlarda bu hastaların medikal tedaviye iyi yanıt verdiği gösterilmiştir. MPS medikal tedaviden sonra bu hastaların hangilerinin cerrahi girişimden yararlanabileceğini ortaya koymada kullanılır. 43 Çalışma grubumuzda tüm hastalar klinik semptom ve bulgulara göre kardiyak olay geçirme açısından karşılaştırıldığında; unstabil anjinası olan hastalarda kardiyak olay geçirme riskinin anlamlı olarak yüksek olduğu gözlenmiştir. Bununla beraber unstabil anjinalı hastalar reversibl perfüzyon defekti olanlarında kardiyak olay oranı yıllık %25 iken, normal görüntülemede 1 yılık kardiyak olay oranı %2 olarak bildirilmiştir (171). Çeşitli radyofarmasötikler kullanılarak tek ve çok merkezli olarak yıllar süren izlemlerle yapılan araştırmalarda normal stres miyokard perfüzyon çalışmasının gelecekte kardiyak olay riskinin %1’in altında olduğunu gösterilmiştir (142). Çok merkezli çalışmalar sonucunda, normal egzersiz perfüzyon çalışmasının negatif prediktif değerinin çok yüksek olduğu bulunmuştur (172-182). TEKHARF çalışmasına göre Türkiye’de kadınlarda KAH oranı dünya verilerinin üzerinde bulunmuştur. Bu çalışmaya başlarken amacımız: 1. Stres gated MPS ile normal dediğimiz kadınlarda gelecekteki kardiyak olay oranını belirlemek, 2. Klinik risk faktörleri ile kardiyak olay geçirme arasındaki ilişkiyi araştırmak, 3. Framingham risk sınıflamasına göre düşük ve orta risk grubu arasındaki kardiyak olay geçirme oranındaki farklılıkları belirlemekti. Türk kadınlarında normal stres gated MPS’nin prognostik değeri ile ilgili yapılmış bir çalışma yoktur. Bu çalışmada klinik risk sınıflaması yapılmaksızın tüm hasta grubu göz önüne alındığında, MPS’den sonraki ilk yıl için kardiyak olay geçirme oranı %1.2 olarak, uzun dönem (5 yıllık) kardiyak olay geçirme oranı %4.2 bulunmuştur. Elde ettiğimiz bu oran yayınlanmış literatürde (142,172-182) bildirilen verilerin üzerinde bir değer olmakla birlikte, bunun en önemli nedeni çalışma grubumuzda klinik risk faktörleri açısından orta riskli hastalarında bulunmasından kaynaklandığını düşünmekteyiz. Çünkü FRS’ye göre düşük ve orta riskli gruplar ayrı ayrı incelendiğinde; klinik olarak düşük risk grubunda ilk yıl için kardiyak olay geçirme oranı %0.57 ve uzun dönem (5 yıllık) izlem de bu oran %1.14 olarak hesaplanmıştır. FRS’ye göre düşük riskli ve normal stres gated MPS’li kadınlardaki kardiyak olay oranı literatür ile uyumludur. FRS’ye göre klinik risk faktörleri açısından orta risk grubunda ve normal stres gated MPS’li kadınlarda ilk yıl için kardiyak olay geçirme oranı %1.9 ve uzun dönem (5 yıl) kardiyak olay geçirme oranı %7.6 olarak tespit edilmiştir. Klinik olarak orta risk grubunda olan, fakat normal stres gated MPS’li kadınlarda gelecekte oluşabilecek kardiyak olay riskinin FRS’ye göre düşük riskli kadınlardan daha yüksek olacağını göz önünde bulundurulmalıdır. 44 Bu çalışma normal stres gated miyokard perfüzyon sintigrafisi olan Türk kadınlarında gelecekteki kardiyak olay geçirme riskinin yıllık %1’in altında olduğunu ve bu oranın literatürdeki verilerle örtüştüğünü göstermektedir. Buna ek olarak; Türk kadınlarında gelecekte kardiyak olay geçirme ile ilişkili en önemli risk faktörünün fazla kilo olduğunu da tespit etmiştir. Stres gated miyokard perfüzyon sintigrafisi kadınlarda risk sınıflamasında ve prognozu öngörmede oldukça etkili noninvaziv bir yöntemdir. 45 SONUÇLAR 1. Tüm hastalarda klinik risk faktörleri ile (hipertansiyon, hiperlipidemi, diyabet, aile öyküsü, sigara içiciliği ve menopoz) kardiyak olay arasındaki ilişki değerlendirildiğinde; herhangi bir risk faktörü için anlamlı bir fark bulunmamıştır 2. Tüm hasta grubunda BMI ve kilo ile kardiyak olay arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. BMI’i yüksek olan fazla kilolu hastalarda kadiyak olay riski artmıştı. 3. Tüm hastaların anamnezlerinde tespit edilen klinik semptom ve bulguları göz önüne alındığında; sadece unstabil anjina tarifleyen hastalarda kardiyak olay geçirme riski anlamlı olarak yüksek tespit edilmiştir. Diğer semptom ve bulgular ile kardiyak olay geçirme riski arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır. 4. Framingham risk sınıflamasına göre düşük ve orta riskli olan gruplar kardiyak olay geçirme yönünden kıyaslandığında, orta riskli grupta kardiyak olay geçirme oranı anlamlı olarak yüksekti. 5. Gerçekleşen kardiyak olay tipi ile risk kategorisi arasında anlamlı bir ilişkili bulunmadı. Yani Framingham risk sınıflaması hastaların risk kategorilerini tespit etmede başarılıdır. 6. Tüm hasta grubu göz önüne alındığında ilk yıl için kardiyak olay geçirme oranı %1.2, ikinci yıl için kardiyak olay geçirme oranı %1.8, üçüncü yıl için %3, dördüncü yıl için %3.3 ve beş yıllık kardiyak olay geçirme oranı %4.2 olarak hesaplandı. 7. Framingham risk sınıflamasına göre düşük riskli olan hasta grubunda 1. yıl için kardiyak olay geçirme oranı %0.57 bulunurken, 5 yıllık kardiyak olay geçirme oranı %1.14 olarak hesaplanmıştır. 46 8. Framingham risk sınıflamasına göre orta riskli olan hasta grubunda 1. yıl için kardiyak olay geçirme oranı %1.9, ikinci yıl için %3.2, üçüncü yıl için %5.7 ve beş yıllık kardiyak olay geçirme oranı %7.6 olarak hesaplanmıştır. Elde edilen bu oranlar daha önce yayınlanmış veriler ile uyumlu idi. 9. Düşük, orta risk grubu ve tüm grup değerlendirildiğinde bulunan oranlar daha önce yapılmış çalışma sonuçlarıyla karşılaştırıldığında dünya dataları ile uyumlu bulundu. 47 ÖZET Avrupa’da kadınlar arasında kardiyovasküler hastalıklardan en sık ölüm Türkiye’dedir. Bu çalışmanın amacı normal stres gated miyokard perfüzyon sintigrafili kadınlarda kardiyak olay oranını tespit etmektir. Bu retrospektif çalışmaya Haziran 2001- 2005 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Hastanesi Nükleer Tıp bölümüne şüpheli veya bilinen koroner arter hastalığının değerlendirilmesi amacıyla gönderilen ve normal stres gated miyokard perfüzyon sintigrafisi sonucuna sahip ardışık 689 kadın hasta dahil edildi. Prognoz değerlendirilmesi için ulaşılan 333 hastanın kardiyak olay sonuçları kaydedildi. Tüm hastalar için izlem süresi en az 1 yıl olmak üzere ortalama 39.85±14.24 ay idi. Framingham risk skorlarına göre hastaların %55’i düşük risk, %45’i orta risk grubunda idi. İzlemde 5 hastada ağır kardiyak olay, 9 hastada ise hafif kardiyak olay gelişti. Bu hastalardan 12’si orta, 2 tanesi düşük risk grubundaydı. Bu çalışmanın sonuçları; düşük ve orta riskli ve normal miyokard perfüzyon sintigrafili kadınlarda kardiyak olay oranı ilk yıl için %1.8, beş yıl için %4.2 idi. Düşük riskli kadınlarda bu oran ilk yıl için %0.57, beş yıl için %1.14’dü. Orta riskli grupta ise ilk yıl için %1.9, beş yıl için %7.6 olarak hesaplandı. Normal stres gated miyokard perfüzyon görüntüleme kadınlarda prognoz değerlendirilmesinde değerli ve kullanışlı noninvaziv bir yöntemdir. Anahtar kelimeler: miyokard perfüzyon görüntüleme, prognoz, kadın 48 THE ESTIMATION OF PROGNOSIS IN WOMEN WITH NORMAL STRESS GATED MYOCARDIAL PERFUSION IMAGING SUMMARY In the Europe, the most frequent death from cardiovascular disease among women is in Turkey. The aim of this study was to determine the cardiac events rates of normal stress gated myocardial perfusion imaging in women. This retrospective study was composed of 689 consecutive female outpatients with normal stress myocardial perfusion imaging between June 2001 and June 2005, at hospital of the Trakya University departman of Nuclear Medicine for evaluation of suspected or known coronary artery disease. Of the 689 patients, 333 patients were examined for cardiac events during the follow up. The follow up duration was at least 1 year. The mean period was 39.85 ± 14.24 months. Clinically 55% of patients had low-risk and 45% of patients had intermediate risk according to Framingham risk scores. On follow up, 5 patients had hard cardiac events, 9 patients had soft cardiac events. Twelve of patients with hard or soft cardiac events had clinically intermediate risk, and 2 patients had low risk. The results of this study showed that cardiac events rates in women who had low and intermediate risk, and normal stress gated myocardial perfusion imaging are approximately 1.8% at the first year, and 4.2% at the 5 year. Cardiac events rates in the women with low risk are 0.57% at the first year, and 1.14% at the 5 year. Cardiac events rates in the women with 49 intermediate risk are 1.9% at the first year and 7.6% at the 5 year. Normal stress gated myocardial perfusion imaging is valuable and useful for the prognostic evaluation of women. Key words: myocardial perfusion imaging, prognosis, women 50 KAYNAKLAR 1. World Health Organization: The world health report. Making a difference. Geneva: 1999 2. 7 National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and Mortality Chartbook on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. US Dept of Health and Human Services 1996;27:957-1047. 3. Onat A, Keleş İ, Çetinkaya A, Başar Ö, Yıldırım B, Erer B, ve ark. TEKHARF Çalışması 2001 Yılı Takibi Kısmi Sonuçları: Koroner Ölüm ve Olaylar. Türk Kardiyol Dern Arş 2001;29:633-6. 4. Onat A, Dursunoğlu D, Sansoy V. Relatively high coronary death and event rates in Turkish women: Relation to three major risk factors in five-year follow-up of cohort. Int J Cardiol 1997;61:69-77. 5. Hachamovitch R, Berman DS, Shaw LJ. Incremental prognostic value of myocardial perfusion single photon emission computed tomography for the prediction of cardiac death. Circulation 1998;97:535-9 6. Yıldırım M. İnsan Anatomisi. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 2003:40-56. 7. Arıncı K, Elhan A. Anatomi. Ankara: Güneş Kitabevi, 2001:53-67. 8. Wilcox BR, Anderson RH. Surgical anatomy of the heart. In: Glenn’s thoracic and cardiovascular surgery. 4nd ed. New York: Preutice-Hall International Inc,1996. p.1535-48. 9. William A, James M. Cardiovascular Physiology. In: Leonard R.Johonson (Eds). Essential Medical Physiology. New York: Raven Press, 1992. p.147-50. 10. Joseph Boyle. Cardiovascular Physiology. In: Block J, Boyle J, Michael B (Eds) NMS Physiology. 2nd ed. Pensylvania: Williams and Wilkins; 1991. p.93-144. 51 11. Kronenberg M, Lewis C. : General concepts of ventricular function, Myocardial perfusion, and Exercise Physiology. In: Diagnostic Nuclear Medicine, Gottschalk A (Eds). Nuclear Cardiology (2nd ed). Baltimore, Williamsand Wilkins, 1998. p.224-36. 12. Ganong W.F. The Heart as a Pump.12nd ed. California: Medikal Publications, 1983: 459-69. 13. Guyton A.C. Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co, 1973. 14. Porenta G, Cherry J. Noninvasive determination of myocardial blood flow, oxygen consumption and efficiency in normal humans by carbon-11 acetate positron emission tomography imaging. Eur J Nucl Med 1999;26:1465-74. 15. Murray CJ, Lopez AD. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study. Lancet 1997;349: 1269-76. 16. Alpert JS, Braunwald E. Acute myocardial infarction: Pathological, pathophysiological and clinical manifastations. In: Braunwald E, (Eds). Heart Disease: A Texbook of Cardiovascular Medicine. 3nd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1984. p.1262-90. 17. National Heart, Lung, and Blood Institute (U.S) Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesta: National Institutes;1992. 18. Eliot RS, Baroldi G. Necropsy studies in myocardial infarction with minimal or no coronary luminal reduction due to atherosclerosis. Circulation 1974;49:1127-31. 19. 50th anniversary historical article. Myocardial oxygen consumption: the quest for its determinants and some clinical fallout. J Am Coll Cardiol 1999;34:1365. 20. Hanley FL, Messina LM, Grattan MT, Hoffman IE. The effect of coronary inflow pressure on coronary vascular resistance in the isolated dog heart. Circ Res 1984;54:760-72. 21. Franco-Cereceda A, Bengtsson L, Lundberg JM. Inotropic effects of calcitonine generelated peptide, vasoactive intestinal peptide and somatostatin on the human right atium in vitro. Eur J Pharmacol 1987;134:69-76. 22. Olsson RA, Bunger R, Spaan JAE. Coronary Circulation.In:Fozzard HA, Haber H, Jennings RB, Katz AM, Morgan HE, (Eds). The heart and cardiovascular system. 2nd ed. New York: Raven; 1991. p.1393-425. 23. Dzau VJ. Cardiac renin-angiotensin system: Molecular and functional aspects Am J Med 1988;84:22-27. 24. O’Rourke ST, Vanhoutte PM. Vascular Pharmacology. In: Loscalzo J, Creager MA, Dzau VJ, (Eds). Vascular Medicine: A Textbook of Vascular Biology and Diseases. 2nd ed. Boston: Little, Brown; 1992. p.628-34 52 25. Armour JA. Anatomy and function of intrathoracic neurons regulating the mammalian heart. In: Fozzard HA, Haber E, Jennings RB, Katz AM, Morgan HE, (Eds). The Heart and Cardiovascular System. 2nd ed. New York: Raven; 1991. p.1-37. 26. Lamping KG. Response of native and stimulated collateral vessels to serotonin. Am J Physiol 1997;272(5 Pt 2):H2409-15. 27. Holmvang G, Fry S, Skopicki HA, Abraham SA, Alpert NM, Fishman AJ. Relation between coronary “steal” and contractile function at rest in collateral-dependent myocardium of humans with ischemic heart disease. Circulation 1999;99:2510-6. 28. Buja LM, Hillis LD, Petty CS. The role of coronary artery in the ischemic heart disease. Arch Pathol Lab Med 1981;105:221-6. 29. Gorlin R. Role of coronary vasospasm in the pathogenesis of myocardial ischemia and angina pectoris. Am Heart J 1982;103:598-603. 30. Yasoe H, Omote S,Tkizawa A, Nagao M. Coronary arterial vasospasm in ischemic heart disease and its pathogenesis. A rewiev. Circ Res 1983;52:147-52. 31. Shah AM, Mebazaa A, Yang ZK, Cuda G, Langford EB, Pepper CB, et al. Inhibition of myocardial crossbridge cycling by hipoxic endotelial cells: a potential mechanism for mathcing oxygen supply and demand. Circ Res 1997;80:688-98. 32. Ehlert FA, Goldberger JJ. Cellular and pathophysiological mechanism ventricular arrhythmias in acute ischemia and infarction. Pace 1997;20:966-75. 33. Niessen HW, Lagrand WK, Wisser CA, Meijer CJ, Hack CE. Upregulation of during ICAM-1 on cardiomyocytes in jeopardized human myocardium during infarction. Cardiovasc Res 1999;41:603-10. 34. Kaikita K, Ogawa H, Yasue H. Increased plasma solubl interseluler adhesion molecule-1 levels in patients with acute myocardial infarction. Jpn Circ J 1997;61:741-8. 35. Siminiak T, Dye JF, Egdell RM, More R, Wysocki H, Sheridan DJ, et al. The release of soluble molecules ICAM-1 and E-selectin after acute myocardial infarction and following coronary angioplasty. Int J Cardiol 1997;61:113-8. 36. Tomai F, Crea F, Chiariello L. Ischemic preconditioning in humans: Models, mediators and clinical relavance. Circulation 1999;100:559-63. 37. Keil U, Liese AD, Hense HW, Filipiak B, Doring A, Stieber J, et al. Classical risk factors and their impact on incident non-fatal and fatal myocardial infarction and allcause mortality in southern Germany. Result from the MONICA Augsburg cohort study 1984-1992. Monitoring trends and determinants in cardiovascular diseases. Eur Heart J 1988;19:1197-207. 53 38. Baker AJ. Cellular and extracellular mechanisms causing myocardial stunning. J Am Coll Cardiol 1999;34:603-5. 39. Bolli R. Causative role of oxyradicals in myocardial stunning: A proven hypothesis: A brief review of the evidence demostrating a major role of reactive oxygen species in several forms of post-ischemic dysfunction. Basic Res Cardiol 1998;93:156-62. 40. Vanoverschelde J-L J, Wijns W, Borgers M. Chronic myocardial hibernation in humans. From bedside to bench. Circulation 1997;95:1961-71. 41. Murry CJ, Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk faktors: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349:1436-42. 42. Can İ, Oto A. Aterotromboz Epidemiyolojisi ve Kardiovasküler Devamlılık Kavramı. Temel Bilimlerden Kliniğe Aterotromboz. Türk Kardiyoloji Derneği Seminerleri Dergisi 2004;2:180-5. 43. Napoli C,Glass CK, Witztum JL, Deutsch R, D’Armiento FP, Palinski W. Influence of maternal hypercholesterolemia during pregnancy on progression of early atherosclerotic lesions in childhood: Fate of Early Lesions in Children (FELIC) study. Lancet 1999;354:1234-41. 44. Tamminen M, Mottino G, Qiao JH, Breslow JL, Frank JS. Ultrastructure of early lipid accumulation in apo E- deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:84753. 45. Williams KJ, Tabas I. The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr Opin Lipidol 1998;9:471-4. 46. Ross R, Glomset JA. The Pathogenesis of Aterosclerosis. N Engl J Med 1976;295:420-5. 47. Schwenke DC, Carew TE. Initiation of atheroscleroticlesions in cholesterol-fed rabbits. II. Selective retention of LDL vs. selective increases in LDL permability in suscepceptible sites of arteries. Arteriosclerosis 1989;9:908-18. 48. Saikku P, Leinonen M, Mattila K, Ekman MR, Nieminen MS, Makela PH, et al. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia, TWAR, with chronic coronary heart dissaese and acute myocardial infarction. Lancet 1988;2:983-6. 49. Saikku P. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis-an update. Scand J Infect Dis Suppl 1997;104:53-6. 50. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;334:1385-9. 51. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Diaseas (LIPIT) Study Group. Prevention of cardiovasculer events and death with pravastatin in patients with coronary heart disaese and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349-57. 54 52. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherfort JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronery events after myocardial infarction in patients with average choleterol levels. Cholesterol and Recurent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-9. 53. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Packard CJ. Prevention of coronary heart disaese with pravastatin in men with hipercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333:1301-7. 54. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with avarage cholesterol levels result of AFCAPS/texCAPS. Air Force/ Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22. 55. Cullen P, Schulte H, Assmann G. Smoking, lipoproteins and coronary heart disease risk. Data from the Munster Heart Study (PROCAM). Eur Heart J 1998;19:1632-41. 56. Sangiorgi G, Rumberger JA, Seerson A, Edwards WD, Gregoire J, Fitzpatrick LA, et al. Arterial calcification and not lumen stenosis is highly correlated with atherosclerotic plaque burden in humans: A histologic study of 723 coronary artery segments using nondecalcifying methodology. J Am Coll Cardiol 1998;31:126-33. 57. Mintz GS, Pichard AD, Popma JJ, Kent KM, Satler LF, Bucher TA, et al. Determinants and correlates of target lesion calcium in coronary artery disease: A clinical angiographic and intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol 1997;29:268-74. 58. Baumgart D, Schmermund A, George G, Haude M, Ge J, Adamzik M, et al. Comparison of electron beam computed tomography with intracoronary ultrasound and coronary angiography for dedection of coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1997;30:57-64. 59. Holt S. Syphilitic ostial occlusion. Br Heart J 1977;39: 469-70. 60. Lie JT. Coronary vasculitis: A review in the current scheme of classification of vasculitis. Arch Pathol Lab Med 1987;111: 224-33. 61. Lie JT, Failoni DD, Davis DC. Temporal arteritis with giant cell aortitis, coronary arteritis, and myocardial infection. Arch Pathol Lab Med 1986;110:857-60. 62. Kawasaki T, Kosaki F, Okawa S, Shigematsu I, Yanagawa H. A new infantile acute febrile mucocutaneous lymph node syndrome (MLNS) prevailing in Japan. Pediatrics 1974;54:271-6. 63. Sakai Y, Takayanagi K, Inoue T, Yamaguchi H, Hayashi T, Morooka S, et al. Coronary artery aneurysms and congestive heart failure: Possible long term course of Kawasaki disease in an adult. A case report. Angiology 1988;39:625-30. 64. Fronert PP, Sheps SG. Long-term follow-up of polyarteritis nodosa. Am J Med 1967;43:8-14. 55 65. Swezery RL. Myocardial infarction due to rheumatoid arthitis. JAMA 1967;199:8557. 66. Morris PB, Imber MJ, Heinsimer JA, Hlatky MA, Reimer KA. Rheumatoid arthritis and coronary arteritis. Am J Cardiol 1986;57:689-90. 67. Brosius FC III, Waller BF, Roberts WC. Radiation heart disease: Analysis of 16 young (aged 15 to 33 years) necropsy patients who received over 3500 rads to the heart. Am J Med 1981;70:519-30. 68. Dominguez FE, Tate LG, Robinson MJ. Familial fibromuscular dysplasia presenting as sudden death. Am J Cardiovasc Pathol 1988;2:269-72. 69. Nakamura M, Takeshita A, Nose Y. Clinical characteristics associated with myocardial infarction, arrhythmias, and sudden death in patients with vasospastic angina. Circulation 1987;75:1110-6. 70. Fleischmann KE, Hunink MG, Kuntz KM, Douglas PS. Exercise echocardiography or exercise SPECT imaging? A meta-analysis of diagnostic test performance. JAMA 1998;280:913-20. 71. Tamaki N, Yonekura Y, Mukai T, Kodama S, Kadota K, Kambara H, et al. Stress thallium-201 transaxial computed tomography: Quantitative versus qualitative analysis for evaluation of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1984;4:1213-21. 72. Mahmarian JJ, Boyce TM, Goldberg RK, Cocanougher MK, Roberts R, Verani MS, et al. Quantitative exercise thallium-201 single photon emission computed tomography for enhanced diagnosis of ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol 1990;15:318-29. 73. DePasquale EE, Nody AC, DePuey EG, Garcia EL, Pilcher G, Bredlau C, et al. Quantitative rotational thallium-201 tomography for identifying and localizing coronary artery disease. Circulation 1988;77:316-27. 74. Kaminek M, Myslivecek M, Skvarilova M, Husak V, Lang O. Neinvazivnidetekce ischemicke choroby srdecni zobrazenim myokardialni perfuze- srovnani fyzicke zateze a infuze dipyridamolu. Cor Vasa 1999;41(4):180-5. 75. Casanova R, Patroncini A, Guidalotti PL, Capacci PF, Jacopi F, Fabbri M, et al. Dose and test for dipyridamole infusion and cardiac imaging early after uncomplicated myocardial infarction. Am J Cardiol 1992;70:1402-6. 76. Santana-Boado C, Candell-Riera J, Castell-Conesa, Aguade-Bruix S, Garcia-Burillo A, Canela T, et al. Diagnostic accuracy of technetium-99m-MIBI myocardial SPECT in women and man. J Nucl Med 1998;39:751-5. 77. Azzarelli S, Galassi AR, Foti R, Mamana C, Foti R, Tamburino C, et al. Accuracy of 99mTc-tetrofosmin myocardial tomography in the evaluation of coronary artery disease. J Nucl Cardiol 1999;6(2):183-9. 56 78. Iskandrian AS, Heo J, Nguyen T, Beer SG, Cave V, Ogilby DJ, et al. Assessment of coronary artery diasese using single–photon emission computed tomography with thallium-201 during adenosine induced coronary hyperemia. Am J Cardiol 1991;67:1190-4. 79. Lisbona R, Linh L, Derbekyan V, Novales-Diaz JA. Supine and prone SPECT Tc-99m MIBI myocardial perfusion imaging for dipyridamol studies. Clin Nucl Med 1995;20:674-7. 80. Francisco DA, Collins SM, Go RT, Ehrhart HJ, Van Kirk OC, Marcus ML. Tomographic thallium-201 myocardial perfusion scintigrams after maximal coronary artery vasodilation with dipyridamole: Comparison of qualitative and quantative approaches. Circulation 1982;66:370-9. 81. Huikuri HV, Korhonen UR, Airaksinen J, İkaheimo MJ, Heikkila J, Takkunenn J. Comparison of dipyridamole –handgrip testand bicycle exercise test for thallium tomographic imaging. Am J Cardiol 1988;61:264-8. 82. Nguyen T, Heo J, Ogilby JD, İskandrian AS, et al. Single photon emission computed tomography with thallium-201 during adenosine induced coronary hyperemia: Correlation with coronary angiography, exercise thallium imaging and twodimensional echocardiography. J Am Coll Cardiol 1990;16:1375-83. 83. Atkins H L. Budinger T F. Lebowizt E, Ansari AN, Greene MW, Fairchild RG et al: Thallium-201 for medical use. Part 3: Human distrubution and physical imaging properties. J Nucl Med 1977;18:133-40. 84. Beller GA, Watson DD. Quantitative thallium-201 imaging. Am J Cardiol 1982;49:20-1. 85. Bradley-Moore PR, Lebovitz E, Grene MW, Atkins HL, Ansari AN. Thallium-201 for medical use II: Biologic behavior. J Nucl Med 1975;16:156-60 86. Krahwinkel W, Herzog H, Feinendegen LE. Pharmacokinetics of thallium-201 in normal individuals after routine myocardial scintigraphy. J Nucl Med 1988;29:1582-8. 87. Beller GA, Raimtola SH, Schlant RC, Shah PM. Current Status of Nuclear Cardiology Techniques. Current Problems in Cardiology 1991;16:512-3. 88. Hendel RC. Single photon perfusion imaging for the assessment of myocardial viability. J Nucl Med 1994;35( Suppl): 23S-31S. 89. Holman BL, Champll CA, Lister-James J. Effect of reperfusion and hyperemia on the myocardial imaging agent Tc-99m TBI. J Nucl Med 1986;27:1172-8. 90. McKusick K, Holman BL, Jones AG. Comparasion three Tc-99m isonitriles for detection of ischemic heart disease in humans. J Nucl Med 1986;27:878. 91. Holman BL, Jones AG, Lister James J, Davison A, Abrams MJ, Kirshenbaum JM, et al. A new Tc-99m labelled imaging agent, hexakis (t-butykisonitrile)-technetium(I) (Tc-99m TBI): Initial experience in human. J Nucl Med 1984;25:1359-67. 57 92. Beller GA, Watson DD. Physiologial basis of myocardial perfusion imaging with the technetium-99m agents. Semin Nucl Med 1991;21:173-81. 93. Piwnica-Worms D, Kronauge JF, Chui ML: Uptake and retention of hexakis (2methoxyisolbutyl isonitrile) technetium (I) in cultured chick myocardial cells. Circulation 1990;82:1826-38. 94. Piwnica-Worms D, Kronauge JF, Delmon L, Holman BL, Marsh JD, Jones AG. Effect of metabolic inhibition on technetium-99m-MIBI kinetics in cultured chick myocardial cells. J Nucl Med 1990;31:464-72. 95. Meerdink DJ, Dahlberg ST, Gilmore M, Leppo JA. Myocardial extraction of technetium-99m-[2-(1-methoxybutyl) isonitrile] in the isolated rabbit heart: a myocardial perfusion agent with high extraction and stable retention. J Nucl Med. 1993;34: 927-31. 96. Dahlberg ST, Gilmore MP, Flood M. Extraction and washout of Tc-99m tetrofosmin in the isolated rat heart. J Nucl Med 1994;35:47. 97. Jain D, Wackers FJ, Mattera J, McMahon J, Sinusas AJ, Zaret BL. Biokinetics of Tc99m tetrofosmin: Myocardial perfusion imaging agent: Implications for a one day imaging protocol. J Nucl Med 1993;34:1254-9. 98. Leppo JA, Meerdink DJ. Comparative myocardial extraction of two technetium labeled BATO derivatives (SQ30217, SQ32014) and thallium. J Nucl Med 1990;31:67-74. 99. Rumsey WL, Rosenspire KC, Nunn AD. Myocardial extraction of teboroxime: Effects of teboroxime interaction with blood. J Nucl Med 1992;33:94-101. 100. Dahlberg ST, Gilmore MP, Leppo JA. Interaction Tc-99m labeled teboroxime with red blood cells reduces the compound’s extraction and increases apperent cardiac washout. J Nucl Cardiol 1994;1:270-9. 101. Stewart RE, Schwaiger M, Hutchings GD, Chiao PC, Gallagher KP, Nguyen N, et al. Myocardial clearense kinetics of Tc-99m SQ30217: a marker of regional myocardial blood flow. J Nucl Med. 1990;31:1183-90. 102. Gray W, Gewirtz H. Comparison of Tc-99m- teboroxime with thallium for myocardial imaging in the presence of a coronary artery stenosis. Circulation 1991;844:1796-807. 103. Narra RK, Nunn AD, Kuczynski BL, DiRocco RJ, Felt LT, Silva DA, et al. A neutral technetium-99m complex for myocardial imaging. J Nucl Med 1990;31:1370-7 104. Ghezzi C, Arvieux CC, Fagret D, Mathieu JP, Bontron R, Rasqualini R, et al. Myocardial kinetics of Tc N NOET: a new neutral lipophilic complex tracer of regional myocardial blood flow. J Nucl Med 1995;36:1069-77 105. Robinson BF. Relation of heart rate and systolic blood pressure to the onsetof pain in angina pectoris. Circulation 1967;35:1073-83. 58 106. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW, Bricker JT, Duvernoy WF, Froelicher VF, et al. ACC/AHA guidelines for exercise testing. J Am Coll Cardiol 1997;30:260-311. 107. Biritish Cardiac Society Guidelines and Medical Practice Committeand Royal Collegeof Physicians Clinical Effectiveness And Evaluation Unit. Guidelines for the Management of Patients with acute Coronary Sendromes without Persistent ECG Segment Elevation. Heart 2001;85:133-42. 108. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non ST segment elevation myocardial infarction. A report of the American Collage of the Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 2000;36:970-1062. 109. Ryan TJ, Antman EM, Brooks NH, Califf RM, Hillis LD, Hiratzka LF, et al.1999 update. ACC/AHA 2000 guidelines for the management of patients with acute myocardial infaction. A report of the American Collage of the Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol 1999;34:890911. 110. Kubo S, Tadamura E, Toyoda D, Mamede M, Yamamuro M, Magata Y, et al. Effect of caffeine intake on myocardial hyperemic flow induced by adenosine triphosphate and dipyridamole. J Nucl Med 2004;45:730-8. 111. Wilson RF, Wyche K, Christensen BV, Zimmer S, Laxson DD. Effects of adenosine on human coronary arterial circulation. Circulation 1990;82:1596-606. 112. Rossen JD, Quillen JE, Lopez JAG, Stenberg RG, Talman CL, Winniford MD. Comparison of coronary vasodilation with intravenous dipyridamole and adenosine. J Am Coll Cardiol 1991;18:485-91. 113. Abreu A, Mahmarian JJ, Nishimura S, Boyce TM, Verani MS. Tolarance and safety of pharmocologic coronary vasodilation with adenosine in association with thallium-201 scintigraphy in patient with suspected coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1991;18:730-5. 114. İskandrian AS, Heo J, Nguyen T, Beer SG, Cave V, Ogilby JD, et al. Assesment of coronary artery disease using single-photon emission computed tomogaphy with thallium-201 during adenosine-induced coronary hiperemia. Am J Cardiol 1991;67:1190-4. 115. Coyne EP, Belvedere DA, Vande Streek PR, Weiland FL, Evans RP, Spaccavento LJ. Thallium-201 scintigraphy after intravenous infusion of adenosine compared with exercise thallium testing in the diagnosis of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1991;17:1289-94. 116. Gupta NC, Esterbrooks DJ, Hilleman DE, Mohuiddin SM. Comparison of adensine and exercise thallium-201 single-photon emission computed tomogaphy (SPECT) myocardial perfusion imaging. J Am Coll Cardiol 1992;19:248-57. 59 117. Nishimura S, Mahmarian JJ, Boyce TM, Verani MS. Equivalence between adenosine and exercise thallium-201 myocardial tomography: a multicenter, prospective crossover trial. J Am Coll Cardiol 1992;20:265-75. 118. Mann JS, Holgate ST. Specific antagonism of adenosine induced bronchoconstriction in asthma by oral teophylline. Br J Clin Pharm 1985;18:685-92. 119. Fredholm BB, Persson CG. Xanthine derivatives and adenosine receptor antagonists. Eur J Pharmacol 1981;81:673-6. 120. Gould KL, Westcott RJ, Albro PC, Hamilton GW. Noninvasive assesment of coronary stenoses by myocardial imaging during pharmacologic coronary vasodilation: II. Clinical methodology and faesibility. Am J Cardiol 1978;41:279-87. 121. Mahmarian JJ, Verani MS. Myocardial perfusion imaging during pharmacologic stress testing. Cardol Clin 1994;12:223-46. 122. Verani MS. Pharmacologic stress myocardial perfusion imaging. Curr Probl Cardiol 1993;18:481-528. 123. Botvinick EH, Dae MW. Dipyridamole perfusion scintigraphy. Semin Nucl Med 1991;21:242-65. 124. Belardinelli L, Linden J, Berne RM. The cardiac effects of adenosine. Prog Cardiovasc Dis 1989;32:73-97. 125. Dubrey SW, Bomanji JB, Noble MI, Jewkes RF. Safety of intravenous dipyridamole thallium myocardial perfusion imaging: Experience in 435 patients. Nucl Med Commun 1993;14:303-9. 126. Bayliss J, Pearson M, Sutton GC. Ventricular dysrhythmias following intravenous dipyridamole during stress myocardial imaging. Br J Radiol 1983;56:669-86. 127. Meyer SL, Curry CG, Doonsky MS, Twieg DB, Parkey RW, Willerson JT. Influence of dobutamine on hemodynamics and coronary blood flow in patient with and without coronary artery disease. Am J Cardiol 1976;38:103-8. 128. Hays JT, Mahmarian JJ, Cochran AJ, Verani MS. Dobutamin Thallium-201 tomography for evaluating patients with suspected coronary artery disease unable to undergo exercise or vasodilatory pharmacologic testing. J Am Coll Cardiol 1993;21:1583-90. 129. Pennell DJ, Underwood R, Ell PJ. Safety of dobutamin stress for thallium-201 myocardial perfusion tomography in patients with asthma. Am J Cardiol 1993;71:1346-50. 130. Weiss AT, Tzivoni D,Sagie A, Atlan H, Lewis BS, Warshaw D, et al. Atrial pacing thallium scintigraphy in the evaluation of coronary artery disease. Isr J Med Sci 1983;19:495-504. 60 131. Jordan LJ, Borer JS, Zullo M, Hayes D, Kubo S, Moses JW, et al. Exercise versus cold temperature stimulation during radionuclide cineangiography: Diagnostic accuracy in coronary artery disease. Am J Cardiol 1983;51:1091-7. 132. DePuey EG, Rozanski A. Using gated technetium-99m-sestamibi SPECT to characterize fixed myocardial defects as infarct or artifact. J Nucl Med 1995;36:952-5. 133. Taillefer R, DePuey EG, Udelson JE, Beller GA, Latour Y, Reeves F. Comparative diagnostic accuracy of T1-201 and Tc-99m sestamibi SPECT imaging (perfusion and ECG-gated SPECT) in detecting coronary artery disease in women. J Am Coll Cardiol 1997;29:69-77. 134. Sharir T, Germano G, Kavanagh PB, Lai S, Cohen I, Lewin HC, et al Incremental prognostic value of post-stress left ventricular ejection fraction and volume by gated myocardial perfusion single photon emission computed tomography. Circulation 1999;105:823-9. 135. Sharir T, Germano G, Kang X, Lewin HJ, Miranda R, Cohen I, et al Prediction of myocardial infarction versus cardiac death by gated myocardial perfusion SPECT: risk stratification by the amount of stress-induced ischemia and the poststress ejection fraction. J Nucl Med. 2001;42:831-7. 136. Sharir T, Bacher-Stier C, Dhar S, Lewin HC, Miranda R, Friednam JD, et al. Identification of severe and extensive coronary artery disease by postexercise regional wall motion abnormalities in Tc-99m sestamibi gated single-photon emission computed tomography. Am J Cardiol 2000;86:1171-5. 137. Wackers FJTh. Diagnostic pitfalls of myocardial perfusion imaging in women. J Myocardial Ischemia 1992;4:23-37. 138. Travin MI, Heller GV, Johnson LL, Katten D, Ahlberg AW, Isasi CR, et al. The prognostic value of ECG gated SPECT imaging in patients undergoing stress Tc-99m sestamibi myocardial perfusion imaging. J Nucl Cardiol 2004;11:253-62. 139. Hansen CL, Crabbe D, Rubin S: Lover diagnostic accuracy of thallium-201 SPECT myocardial perfusion imaging in women: an effect of smaller, chamber size. J Am Coll Cardiol 1996;28:1214-9. 140. Welch CC, Proudfit WL, Sheldon WC. Coronary arteriographic findings in 1000 women under age 50. Am J Cardiol 1975;35:211-5. 141. Kaul S, Kiess M, Liu P, Guiney TE, Pohost GM, Okada RD, et al: Comparison of exercise electrocardiography and quantitative thallium imaging for one-vessel coronary artery disease. Am J Cardiol 1985;56:257-61. 142. Berman DS, Hachamovitch R, Kiat H, Cohen I, Cabico CA, Wang FP, et al. Incremental value of prognostic testing in patients with known or suspected ischemic heart disease: a basis for optimal utilization of exercise technetium-99m sestamibi myocardial perfusion single-photon emission computed tomography. J Am Coll Cardiol 1995;26:639-47. 61 143. Boucher CA, Zir LM, Beller GA, Okada RD, McKusick KA, Strauss HW, et al. Increased lung uptake of thallium-201 during exercise myocardial imaging: clinical hemodinamic and angiographic implications in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1980;46:189-96. 144. Gill JB, Ruddy TD, Newell JB, Finkelstein DM, Strauss HW, Boucher CA. Prognostic importance of thallium uptake by the lungs during exercise in coronary artery disease. N Eng J Med 1987;317:1485-9. 145. Lette J, Lapointe J, Waters D, Cerino M, Pickard M, Gagnon A. Transient left ventricular cavity dilation during diprydamole thallium imaging as an indicator of severe coronary artey disease. Am J Cardiol 1990;66;1163-70. 146. Germano G, Kiat H, Kavanagh PB, Moriel M, Mazzanti M, Su HT, et al. Automatic quantification of ejection fraction from gated myocardial perfusion SPECT. J Nucl Med 1995;36:2138-47. 147. Travin MI, Dessouki A, Cameron T, Heller GV. Use of exercise technetium 99m sestamibi SPECT imaging to detect residual ischemia and for risk stratification after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1995;75:665-9. 148. Grundy SM, Balady GJ, Criqui MH, Fletcher G, Greenland P, Hiratzka LF, et al. Primary prevention of coronary heart disease: guidance from Framingham. A statement for healthcare professionals from the AHA Task Force on Risk Reduction. Circulation 1998;97:1876-87. 149. Fuster V, Pearson TA. 27th Bethesda Conference: Matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Task Force 8. Organization of preventive cardiology service. J Am Coll Cardiol 1996;27(5):1039-47. 150. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97:1837-47. 151. Smith SC, Greenland P, Grundy SM. Beyond secondary prevention: Identifying the high risk patient for primary prevention. Executive Summary: American Heart Association Prevention Conference. Circulation 2000;101:111. 152. Grundy SM. Primary prevention of coronary heart disease: Integrating risk assesment . Circulation 1999;100:988. 153. Cleland JG. Can improved quality of care reduce the costs of managing angina pectoris? Eur Heart J 1996;17:29-40. 154. Juul-Moller S, Edvardsson N, Jahnmatz B, Rosen A, Sorensen S, Omblus R. Dubleblind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction. Lancet 1992;340:1421-5. 155. Solberg LA, Strong JP. Risk factors and atherosclerotic lesions: A review of autopsy studies. Arteriosclerosis 1983;3:187-98. 62 156. Brown KA, Boucher CA, Okada RD, Guiney TF, Newell JB, Strauss HW, et al. Prognostic value of exercise thallium-201 imaging in patients presenting for evaluation of chest pain. J Am Coll Cardiol 1983;1:994-1001. 157. Castelli WP. Epidemiology of coronary heart disease: The Framingham Study. Am J Med 1984;76:4-12. 158. Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disase. Br Med Bull 1994;50:272-98. 159. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: Prevention and treatment. JAMA 1996;275:1571-6. 160. Miller NE. High-density lipoprotein : A major risc factor for coronary atherosclerosis. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1987;1:603-22. 161. Babiak J, Rudel LL. Lipoproteins and atherosclerosis. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1987;1:515-50. 162. Goldstein JL, Kita T, Brown MS. Defective lipoprotein receptors and atherosclerosis: Lessons from an animal counterpart of familial hypercholesterolemia. N Eng J Med 1983;309:288-96. 163. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, et al. Diabetes and cardiovascular disease: A statement for healthcare professionals from the American Association. Circulation 1999;100:1134-46. 164. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34. 165. Walden CE, Knopp RH, Wahl PW, Beach KW, Strandness E Jr. Sex differences in the effects of diabetes mellitus on lipoprotein triglyceride and cholesterol concentrations. N Engl J Med 1984;311:953-9. 166. Fielding JE, Phenow KJ. Health effects of involuntary smoking. N Eng J Med 1988;319:1452-60. 167. Frei B, Forte TM,Ames BN, Cross CE. Gas phase oxidants of cigarette smoke induce lipid peroxidation and changes in lipoprotein properties in human blood plasma: Protective effects of ascorbic acid. Biochem J 1991;277:133-8. 168. He J, Vupputuri S, Allen K, Prerost MR, Hughes J, Whelton PK. Passive smoking and the risk of coronary heart disease: A meta-analysis of epidemiologic studies. N Engl J Med 1999;340:920-6. 169. Belchetz PE. Hormonal treatment of postmenopausal women. N Engl J Med 1994;330:1062-71. 170. Eckel RH, Krauss RM. American Heart Association call to action: Obesity as a major risk faktor. Circulation 1998;97:2099-100. 63 171. Stratmann HG, Younis LT, Wittry MD, Amato M, Miller DD. Exercise technetium99m myocardial tomography for the risk stratification of man with medically treated unstabil angina pectoris. Am J Cardiol 1995;76:236-40. 172. Steinberg EH, Koss JH, Lee M, Grunwald AM, Bodenheimer M . Prognostic significance from 10 year follow up of a qualitatively normal planar exercise thallium test in suspected coronary artery disease. Am J Cardiol 1993;71:1270-3. 173. Brown KA, Altland E, Rowen M. Prognostic value of normal technetium-99msestamibi cardiac imaging. J Nucl Med 1994;35:554-7. 174. Groutars RG, Verzijlbergen JF, Zwinderman AH, Tiel-van Buul MM, Ascoop CA, van Hemel NM, et al. Incremental prognostic value of myocardial SPECT with dualisotope rest (201)Tl/stress(99m)Tc tetrofosmin. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002;29:46-52. 175. Groutars RG, Verzijlbergen JF, Muller AJ, Ascoop CA, Tiel-van Buul MM, Zwinderman AH, et al. Prognostic value and quality of line in patients with normal rest 201 Ta/stress technetium-99m-tetrofosmin dual-isotope myocardial SPECT. J Nucl Cardiol 2000;7:333-41. 176. Soman P, Parsons A, Lahiri N, Lahiri A. The prognostic value of a normal Tc-99m sestamibi SPECT study in suspected coronary artery disease. J Nucl Cardiol 1999;6:252-6. 177. Iskander S, Iskandrian AE. Risk assesment using single-photon emission computed tomographic Tc-99m sestamibi imaging. J Am Coll Cardiol 1999;32:57-62. 178. Gibbons RJ, Hodge DO, Berman DS, Akinboboye OO, Heo J, Hachamovitch R, et al. Long-term outcome of patient with intermediate-risk exercise electrocardiograms who do not have myocardial perfusion defect on radionuclide imaging. Circulation 1999;100:2140-5. 179. Gibson PB, Demus D, Noto R, Hudson W. Low event rate for stress only perfusion imaging in patients evaluated for chest pain. J Am Coll Cardiol 2002;39:999-1004. 180. Shaw LJ, Hendel R, Borges Neto S, Lauer MS, Alazraki N, Burnette J, et al. Prognostic value of normal exercise and adenosine Tc-99m tetrofosmin SPECT imaging: result from the Multicenter Registry of 4728 patients. J Nucl Med 2003;44:134-9. 181. Vanzetto G, Ormezzano O, Farget D, Comet M. Long term additive prognostic value of Tl-201 myocardial perfusion imaging over clinical and exercise stress test in low to intermediate risk patients: study in 1137 patients with 6 year follow up. Circulation 1999;100:1521-7. 182. Pavin D, Delonca J, Siegenthaler M, Doat M. Long term (10 years) prognostic value of a normal Tl-201 myocardial exercise sintigraphyin patients with coronary artery disease documented by angiography. Eur Heart J 1997;18:69-77. 64 EKLER 65 EK I
