Afl› ‹mmünolojisi

‹.Ü. Cerrahpafla T›p Fakültesi Sürekli T›p E¤itimi Etkinlikleri
Sa¤lam Çocuk ‹zlemi
Sempozyum Dizisi No: 35 • Ekim 2003; s. 105-112
Afl› ‹mmünolojisi
Prof. Dr. Y›ld›z Camc›o¤lu
Enfeksiyon hastal›klar›n›n morbidite ve mortalitesini azaltmada en ucuz
ve etkili yolun afl›lama oldu¤unu gösteren en somut örnek çiçek afl›s›d›r. Çinliler ve Türkler 15. yüzy›lda ilkel afl›lama yöntemi olarak kabul edilen "Variolasyon" ile hastal›ktan korunmaya çal›flm›fllard›r.1-3 Variolasyon hafif çiçek
hastal›¤› geçirmekte olan hastalar›n püstüllerinin kabuklar› kurutularak, tozlar›n buruna inhalasyon yolu verilmesi ile veya s›kl›kla tozun suland›r›l›p çizilen deriden vücuda inokulasyonu ile uygulanmakta idi. Variolasyon yöntemi 1718 y›l›nda çocu¤una çiçek afl›s› yapt›rmak isteyen, ‹stanbul’da ‹ngiliz
Konsolosunun efli Lady Mary Wortley Montagu taraf›ndan yaz›lan bir mektup
ile bat› ülkelerine duyurulmufltur. 1796’da Edward Jenner kendi gözlemlerine
dayanarak, bilimsel aç›dan bugünkü modern ‹mmünolojinin temelini oluflturan ilk canl› viral afl› olan çiçek afl›s› ‘Cowpox’ veya ‘Vaksinia’ fikrini gelifltirmifltir.3-5
Ba¤›fl›klama aktif veya pasif olabilir.
Aktif immünizasyonun temel prensipi, modifiye edilmifl mikroorganizma
veya toksin antijeninin kona¤a verilmesiyle, konakta koruyucu immüniteyi
sa¤layacak antikor yap›m›n› uyar›p, immünolojik belle¤i oluflturarak ayn› patojen ile karfl›laflan kona¤›n hastal›ktan korunmas›n› sa¤lamakt›r. Do¤al enfeksiyonu geçirerek veya afl›layarak kazan›l›r.
Aktif immünizasyonda kullan›lan afl›lar›n nitelikleri flunlar olmal›;6
1. Güvenli; konakta hastal›k yapmamal›
2. Koruyucu; ayn› patojen ile karfl›laflt›¤›nda enfeksiyondan korumal›
3. Uzun süreli koruma sa¤lamal›
4. Nötralizan antikorlar oluflturmal›
5. T hücrelerini uyarmal›
6. Pratik kullan›m: ucuz, biyolojik olarak stabil, verilmesi kolay, çok az yan
etki
Pasif immünizasyon ise antikor içeren serum verilerek sa¤lan›r.
105
• Y›ld›z Camc›o¤lu
AKT‹F VE PAS‹F BA⁄IfiIKLAMADA KULLANILAN SOLÜSYONLAR
Afl›
Konakta, enfeksiyon hastal›¤›ndan koruyacak immünitenin oluflmas›n›
sa¤layan, attenüe canl› veya ölü mikroorganizmalar›n suspansiyonudur (bakteri, virus, rickketsiae).
Toksoid
Konakta antiantoksik maddelerin yap›lmas›n› sa¤layabilen toksik olmayan, modifiye edilmifl bakteriyel toksin.
Antitoksin
Spesifik antijenler (difteri, tetanoz) ile ba¤›fl›klanan hayvanlar›n serumundan elde edilen antikorlar. Passif immunite veya hastan›n tedavisini etkilemekte kullan›l›r.
‹mmün Globulin (Ig)
‹nsan serumundan elde edilen steril antikor solüsyonu. So¤uk etanol fraksiyonu yöntemi ile plazma havuzlar›ndan elde edilir. %15-%18 protein içerir.
Spesifik ‹mmün Globulin
Hastal›¤a (HBIG, VZIG, RIG, TG) özgü yüksek düzeyde antikoru bulunan
donörlerin plazma havuzundan elde edilen özel preparatlard›r.
Afl› ‹çeri¤i
Afl›lar haz›rlan›r iken, yukar›da belirtilen niteliklere sahip olmas› için afl›ya bir çok madde eklenir;
Komponent
Kullan›m›
Koruyucu (Prezervatif)
Bakteri üremesini durdurur veya önler
Stabilizör
Antijeni stabilize eder
Antibiyotikler
C›val› bileflikler veya antibiyotik
Adjuvan
‹mmune yan›t› artt›rmak için alüminyum
tuzlar› eklenebilir
Suspansiyon s›v›s›
Steril su veya tuzlu su, kompleks s›v›lar
(yumurta antijeni, hücre kültür
vasat›ndaki maddeler, serum proteinleri)
AYI T‹PLER‹
• Attenüe Afl›lar
Viral: K›zam›k, kabakulak, k›zam›kç›k, suçiçe¤i, sabin polio, rotavirus
Bakteriyel: BCG
• Toksoid: Tetanoz, difteri
• ‹naktif Tüm Hücre Afl›lar›: Pertussis, tifo, kolera, influenza, salk poio
106
Afl› ‹mmünolojisi •
• Saf Polisakkarit: Meningokok
• Konjuge-Polisakkarit Afl›lar›: H.influenzae, S.pneumoiae
Polisakkaritler kimyasal olarak proteinlere ba¤lan›r.
• Rekombinan Afl›: Hepatit B yüzey antijen, Lyme hastal›¤›
• Subunit Afl›: ‹nfluenza, hepatit A
• DNA Afl›s› Denemeleri:
Viral infeksiyon; influenza, LCMV, HIV, SIV, HSV, hepatit B-C, kuduz,
papilloma virüs, CMV, ansefalit virüsü, k›zam›k, rotavirüs
Bakteriyel enfeksiyon; Tetanoz (toksin C), Tbc, S.typhi, Mycoplasma,
Chlamydia
Protozoon infeksiyon; Malarya, leishmaniasis.
Helminth infeksiyonu; S.japonica
Tümör (CEA); kolon, meme, B-hücreli lenfoma
Oto-immünite; RA (hsp65)
Allerji; ev tozlar›
‹mmün Yan›t›n Bafllamas›
‹mmün yan›t›n bafllamas› için organizmaya giren bir antijenin reseptörler
taraf›ndan yabanc› olarak alg›lanmas› gerekir. Tehlike iflaretleri’ tafl›yan mikroorganizmalar immün sistemi reseptörler arac›l›¤› ile uyar›rlar. Kompleman
reseptörü, mannoz, lektin-benzeri reseptörler, düflük affiniteli IgM, serum
mannan ba¤layan protein, phosphatidylserine, ›s› flok protein, CD14 ve IL-1RToll-benzeri moleküller bakteriyel polisakkaritler, lipopolisakkaritler, kompleks fungal polisakkaritler, flagellin and bakteriyel DNA veya viral RNA tan›makta görev al›rlar. Makrofajlar, dendritik hücreler (DC) ve B lenfositleri taraf›ndan endositoz ile hücre içine al›nan antijenler lizozomlarda ifllenmeye bafllar ve peptidlere ayr›l›r. Peptidler, T hücrelerine sunulmak üzere MHC II yard›m›yla hücre yüzeyine tafl›n›r.6,7,8,9,10,11,12
Bu olaylar geliflir iken sal›nan tumör nekroz faktör-α (TNF-α) ve interlökin-1 (IL-1) gibi inflammatuvar sitokinler, kemokin ve reseptörlerinin hücre
yüzeylerinde belirmesini uyar›r. Kemokin ve reseptörleri, hücrelerin dokudan
bölgesel lenf dü¤ümlerine göç etmesini. denetler. Hücreler göç eder iken yüzeyinde, T hücre ile iletiflimini sa¤layan reseptörler CD40, CD80 and CD86
(B7.1 and B7.2) belirir ve T hücre farkl›laflmas›n› ve ifllevlerini etkileyen sitokinler salar. Sonunda lenf dü¤ümünün T-hücre alan›na girer.
Bu olaylar afl› ar için 2 aç›dan önemlidir;
1. ‹mmün yan›t› bafllatacak antijen ne olmal›?
Ölü mikroorganizma bu uyar›y› bafllatabilir, baz› bakteri antijenleri ise zay›f immünojendirler. Zay›f immünojenler, alum gibi adjuvanlar ile güçlendirilmesi gerekir. Alum, Th2 yan›t›n› uyararak antikor yap›m›n› oluflturmaktad›r.
107
• Y›ld›z Camc›o¤lu
2. Antijen nas›l bir immün yan›t oluflturmal›?
B lenfositlerinin yüzeyinde bulunan mIg ‘lere ba¤lanan baz› antijenler B
hücre aktivasyonu için gereken yeterlilik sinyalini baz›lar› sa¤lar iken di¤erleri sa¤layamazlar ve Th hücrelerinin yüzeyindeki bir molekül ile iletiflim kurarak T hücrelerinden yard›m beklerler (fiekil 1).2-4
B lenfosit
TH1 lenfosit
CD40
LFA
B7
CD40L
CD2
CD28
Aktivasyon
MHC - TCR
antijen
Sitokin reseptörleri
Bellek
hücresi
Sitokin
Plazma hücresi
IgM veya IgG
fiekil 1. B lenfosit ile T lenfosit aras›ndaki etkileflim
Tablo 1. Timusa ba¤›ml› olan ve olmayan antijenler6,7
Timusa ba¤›ml› antijenler(TD)
•
Tetanoz toksoidi
•
Difteri toksoidi
•
‹nfluenza afl›s›
•
‹naktive Polio afl›s› (Salk)
Timusdan ba¤›ms›z antijenler (TI)
•
E.coli LPS
TI Tip l
•
Pneumokok polisakkariti
TI Tip 2
•
H.influenzae tip b (poliribozil ribosil fosfat prp)
• Meningokok polisakkariti
108
Afl› ‹mmünolojisi •
Tablo 2. Timusa ba¤›ml› olan ve olmayan antijenlerin nitelikleri7
Nitelik
TD antijenler
TI Tip l
TI Tip 2
Kimyasal yap›
Eriyik protein
Bakteri hücre duvar›
(LPS gibi)
Polimerik protein
(polisakkarit)
‹mmün yan›t
‹zotip kaymas›
Affinite olgunlu¤u
‹mmün bellek
Poliklonal aktivasyon
Yapar
Yapar
Yapar
Yapmaz
Yapmaz
Yapmaz
Yapmaz
Yapar
(yüksek dozda)
S›n›rl›
Yapmaz
Yapmaz
Yapmaz
Sinyaller, T hücresinden ba¤›ms›z (TI) antijenler ve T hücresine ba¤›ml›
(TD) antijenleri için farkl› ara yollardan sa¤lanmaktad›r (Tablo 1 ve 2). TI-Tip
2 antijenleri, multivalent nitelikleriyle B hücre membrana ba¤l› immmünglobülin (mIg) molekülleri ile çapraz ba¤lar kurarak sinyalleri oluflturmaktad›rlar. TI-Tip 1 antijenlerinin ise daha farkl› bir uyar› ile yeterli sinyallerini sa¤lad›klar› düflünülmektedir. Primer immün yan›t› oluflturan bu evre 7-14 gün sürer, yüksek düzeyde IgM, zay›f IgG yap›m› ile sonlan›r (fiekil 2). T’den ba¤›ms›z antijen olduklar› için bellek hücreleri oluflmaz, antijen ile ikinci karfl›laflmalar› ilk tan›flmaya benzerdir.
Primer immün yan›t
Sekonder immün yan›t
IgM
IgG
IgG
IgM
IgM
1. antijen
2. antijen
fiekil 2. Primer ve sekonder immün yan›t
109
• Y›ld›z Camc›o¤lu
TD antijenleri farkl› bir immün yan›t oluflturur. Divalent veya oligovalent
TD antijeninin B hücresi mIg‘e ba¤lanmas› ile oluflan birinci yeterlilik (competence) sinyali nispeten zay›ft›r. Birinci sinyal ile B hücre yüzeyinde MHC-klas
II ve ko-stimülatör B7 molekülü belirir. Reseptör arac›l›¤›yla endositoza u¤rayan antijen peptidlere ayr›l›r. Antijen ve MHC-klas II kompleksi beraberce B
hücre yüzeyine ç›kar ve Th hücrelerine sunulur. Antijenin Th hücrelerini sunulmas›yla Th hücreleri aktive olur, yüzeyinde CD40L belirir. ‹kinci yeterlilik
(competence) sinyali CD40-CD40L kenetlenmesi ile sa¤lan›r. CD40-CD40L kenetlenmesi, hücrenin siklusa giriflini sa¤lar, germinal merkezdeki hücrelerin
apoptozunu önler ve immünglobulin isotip yap›m›n› bafllat›r. CD40 bellek
hücrelerinin geliflimi için de gereklidir. B hücre yüzeyinde sitokinler için reseptörler belirmeye bafllar. Progresyon sinyalini sitokin-sitokin reseptörü etkileflimi sa¤lamaktad›r (fiekil 1). TD antijeni ile ilk kez tan›flan T lenfositleri B
lenfositlerinin plazma hücresine dönüflüp IgM yapmas›n› sa¤lar iken antijene
özgü bellek hücreleri immün sistem repertuvar›nda saklan›r. TD antijeni ile
ikinci kez karfl›laflan immün sistem sekonder immün yan›t kapsam›nda 2-3
gün gibi k›sa sürede yüksek miktarda IgG yaparak kona¤› enfeksiyondan korur (fiekil 2).
‹mmün Bellek Nedir?
Afl›lamada amaçlardan bir tanesi de korunman›n uzun süreli olmas›d›r.
Primer immün yan›t s›ras›nda lenfositler prolifere olar ve fenotiplerini de¤ifltirir, antijene özgü bellek hücresi geliflir. Deneysel araflt›rmalar, ilk lenfosit
klonu ne kadar genifl ise bellek hücresinin daha uzun yaflad›¤›n› göstermektedir. Bu nedenle afl›lar optimal dozdaki antijen ve uygun antijen ile maksimal
klonal ço¤almay› sa¤lamal›d›r.13
T-Hücre Yan›t›n›n Denetimi Nas›l Olur?
Antijenin verilifl yolu, dozu ve antijenin tipi ve kullan›lan adjuvana göre T
hücresinin yan›t› de¤iflmektedir.
Afl›ya ba¤l› yan etkiler nelerdir? ‹mmünolojik olmayan ve olan yan etkiler
Tablo 3’de verilmektedir.14
Yüzy›llardan beri insanlar›n bafll›ca ölüm nedeni enfeksiyon hastal›klar›
olmufltur. Dünya Sa¤l›k Örgütünün 1995’deki verilerine göre, y›lda 17 milyon’dan fazla insan infeksiyon hastal›klar›ndan hayat›n› kaybetmektedir. Enfeksiyon hastal›klar›na karfl› yeni antibiyotiklerin gelifltirilmesine karfl›n, antibiyotiklerin pahal› olmas›, dirençli bakteri sufllar›ndaki art›fl tedaviyi güçlefltirmektedir. ‹mmünolojideki heyecan verici yeni geliflmeler tüm enfeksiyon
hastal›klar›na karfl› afl›lanma flans›n› insano¤luna tan›yacakt›r.
110
Afl› ‹mmünolojisi •
Tablo 3. Afl›lar›n yan etkileri14
Tip
Örnek
‹mmunolojik olmayan
Konak yan›t›
Lokal flifllik
Genel yan›t; Atefl ve
atefle ba¤l›
Ekzema vaksinatum
Afl› yan›t›
‹mmünolojik etki
‹mmün
yetersizlik
Normal konak
DPT
DPT
Çiçek
Macerac› virus; SV-40 Salk(IPV)
Paralitik poliomyelit
Sabin(OPV)
Progressif vaksinia
Dissemine BCG
Gebelikte afl›lama;
Fetal dokular›n
enfeksiyonu
Allerjik konak(atopik) Anafilaksi
Normal konak
Afl›
Çiçek
BCG
Çiçek
Rubella
Sorumlu mekanizmalar
Toksinler ve di¤er
kontamine materyaller
Deri bütünlü¤ünün kayb›: (?)
T-hücre eksikli¤i
Afl› kültür vasat›
Virulansda de¤iflim: yeterli
attenüe edilmedi,
hipogammaglobulinemi
Primer /sekonder immün
yetersiz konak
Gebelikde hücresel
immünite bask›lanm›flt›r
Influenza
Yumurta proteinleri Tip I
yan›ta yol açar
Afl› sonras› Ansefalit Kuduz, çiçek, Tip IV (hücresel düzeyde?)
Ürtiker veya Arthus
kabakulak,
reaksiyonu
k›zam›k,
Tip I veya III
tetanoz tok.
Atipik k›zam›k
Ölü k›zam›k Tip III, Tip IV (?) hasar›
RSV Bronfliyolit
Ölü RSV
Tip I, III, IV
Artirit
K›zam›kç›k
Bilinmiyor
Thrombositopeni
K›zam›k,
Bilinmiyor
k›zam›kç›k
SSPE
K›zam›k
Bilinmiyor
k›zam›kç›k
Stevens-Johnson send. Çiçek
Bilinmiyor
Erythema multiforme Çiçek
Bilinmiyor
Guillain-Barré Swine influenza
Bilinmiyor
sendromu
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
‹lter Ö, Söylemez Y. Çiçek’te Ba¤›fl›klama (Üçbin Y›ll›k Öykünün Sonu). Ba¤›fl›klama kitab›ndan, ‹Ü.Cerrahpafla T›p Fakültesi Yay›nlar›. Rektörlük No: 2893, Dekanl›k No: 84 Fatih Gençlik Vakf› Matbaa ‹flletmesi, 1982; 120122.
Kuby J. Overview of the immune system. Immunology kitab›nda, 3. bask› WH Freeman and Company, New
York 1997; 3-24.
Janeway CA, Travers P, Walpor M, Scholmchik M. Basic concepts in Immunology. Immunobiology 5 Kitab›ndan, 5. bask›. Churchil Livinstone, New York, 2001; 1-34.
Hadler SC, Orenstein WA. Active immunization. Pediatric Infectious Diseases kitab›ndan. Long S, Pickering LK,
Prober CG (yazarlar), 2. bask›, Churchill Livingstone, New York, 2003; 45-64
111
• Y›ld›z Camc›o¤lu
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
112
Janeway CA, Travers P, Walport M, Scholmchik M. Manipulating the immune response to fight infection. Immunology. Immunobiology 5 Kitab›ndan, 5. bask›. Churchil Livinstone, New York ,2001; 577-592.
Kuby J. B-cell maturation, activation and differentiation. In Immunology 3th WH Freeman and Company. Newyork 1997; 95-222.
De Franco AL. B cell development the Humoral Immune response in Medical Immunology. Stites DP, Terr AI,
Parslow GT (eds) 9. edition Appleton Lange. ‹nternational Edition 1997; 15-129.
Fearon DT, Carter RH. The CD19, CR2/TAPA-1. Complex of B lymphocytes natural to acquired immunity. Ann
Rew Immunol 1995; l3:127-49.
Noelle RJ, Snow EC. B cell Differentat›ion: Rich RR, Flisher TA, Shwartz BD, Shearer WT, Strober W (ed). In Clinical Immunology. Priniciples and Practice. Mosby St. Louis 1996; 149-156
Clark EA, Led better JA. How B and T cells talk to each other. Nature 1994, 367:425-26
Parker DC. B lymphocytes and B lymphocyte activation. Lachman P.Y. Peters DK, Rosen FS. Walport MJ eds. In
Clinical aspects of Immunology. Blacwell scientific.London 1993; 433-4612.
Beverley PCL. Immunology of vaccination. Br Med Bull 2002; 62:15-28.
Bellanti JA, Robbins JB. Immunoprophylaxis:The use of Vaccines. in Immunology III. Bellanti JA, (ed) WB Saunders Company, Philadelphia, 1985; 509-532.