Yemek Bo ru su (Özo fa gus) Kan se ri

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri
Güncel Klinik Onkoloji
Sempozyum Dizisi No: 37 • Aralık 2003; s. 223-237
Yemek Borusu (Özofagus) Kanseri
Doç. Dr. Gökhan Demir
EPİDEMİYOLOJİ VE ETYOLOJİ
Yemek borusu kanseri yöresel beslenme alışkanlıklarına göre coğrafi dağılım farkı en yüksek olan kanserlerden birisidir. Farklı coğrafyalarda özofagus
kanseri sıklığı 100-200 kat değişim göstermektedir. İçinde ülkemizin (özellikle
doğu ve güneydoğu Anadolu bölgesinin) de yer aldığı ortadoğuda ve uzak
doğuda yüksek sıklıklar bildirilmektedir.
Uzun süreli alkol ve tütün kullanımı yemek borusunda hem adeno hem
yassı epitel hücreli (epidermoid) kanser sıklığını arttırmaktadır. Human
Papilloma virus infeksiyonunun epidermoid kanserle ilişkisi gösterilmiştir.
Molibdeniumdan fakir toprakta büyüyen düşük C vitamini içerikli besinlerin mukoza hiperplazisi yaptıkları, içme suyuna karışmış yüksek nitratın ve
besinleri kontamine eden bazı mantar türlerinin (örn. Geotrichum Candidum,
Fusarium türleri ve Aspergillus türleri), özellikle ekmek küfü (G. Candidum)
nün karsingenez de rol aldıklarını gösterilmiştir.
Etiyolojide önemli rol oynayan diğer etmenler ise predispozan faktörlerdir. Özofagusta epidermoid kanser gelişimini predispoze eden faktörler arasında Howel-Evans Sendromu (el ayak tabanı hiperkeratozu), akalazya, özofagal
web, Plummer-Vinson Sendromu (demir eksikliği, disfaji, özofagal web, glossit), kısa özofagus, peptik esofajit, Baş boyun kanseri ile izlenen hastalar (alan
kanserleşmesi). Çölyak hastalığı, termal hasar (sık sıcak içecek tüketimi örn.
Erzurum ve çevresinde sıcak çay) bulunur.
Özofagusta adenokanser gelişimini predispoze den faktörler arasındaysa
giderek artan sıklıkla Barett Özofagusu (özofagusta intestinal columnar epitel
metaplazisi), obezite ve reflü özofajiti yer almaktadır.
223
• Gökhan Demir
Patoloji ve Doğal Seyir
Histolojik olarak skuamöz hücreli kanser üst ve orta özofagus kanserlerinin %98’ini oluşturmaktdır. Geri kalanlar ise adenokarsinom, sarkom, küçük
hücreli kanser ve lenfomalardır. Alt özofagus ise adenokanser sıklığı biraz
daha fazladır ve çoğu kez Barett özofagusu ile birliktedir.
Kanserin yerleşimi %10 üst özofagus, %40 orta özofagus ve %50 alt özofagusta olmaktadır.
Klinik seyir son derece öldürücüdür. Özofagus kanseri teşhisi alan hastaların %90’ını bu hastalık ve komplikasyonları (aspirasyon pnömonisi, beslenememe, lokal invazyon) nedeniyle ölmektedir. Teşhis anında yüzde 75 hastada
mediastene yayılım mevcuttur.
Tanı
Yutma güçlüğü klinikte ilk oluşan şikayettir önce katı gıdalarla karşı başlar, ileri dönemde sıvı yutması da etkilenir. Ağrı eşlik edebilir. Fizik muayene
de kaşeksi, büyümüş supraklaviküler lenf bezleri ve hepatomegali dışında
nadiren bulgu verir. Fizik muayene dışında hastanın tam kan sayımı, akciğer
röntgeni, karaciğer fonksiyon testleri ve baryumlu özofagus pasaj grafisi istenmelidir. Tanı endoskopik biopsi ya da endoskopik fırçalama ile elde edilen
sitolojik materyal ile konur. Bilgisayarlı tomografi evreleme için yardımcıdır.
Hastalığın aort, trakea ve bronşlar, mediasten, perikard invazyonu hakkında
ve %90 hastada görülen karın lenf bezlerine metastazın saptanmasında yol gösterici olur. Endoskopik ultrason tümörün invazyon derinliği hakkında BT den
daha yol göstericidir ancak ülkemizde hala rutin kullanıma girmemiştir. Laparoskopi hastalığın ileri evresinde diafragma hastalığın yaygınlık derecesinin
saptanmasında ve daha önemlisi enteral nutrisyonun devamı için yerleştirilecek jejunostomi tüpünün konmasına yardımcı olur. Bronkoskopi süphelenilen
bir trakeo-esofagal fistül teşhisini sağlayabilir.
Evreleme
Halen hastalığın evrelemesinde TNM sistemi (T=tümör N=nodal tutulum
M=metastaz) kullanılmaktdır. Erken evredeki özellikle N0 M0 hastaların sağkalımları daha iyidir. Ancak hastaların büyük kısmı ilk tanıdan itibaren 1 yıl
içinde kaybedilmektedirler. Tüm tedavi çabalarına rağmen 5 yıl sağkalım ise
%5’ten azdır.
224
Tx
Primer tümör değerlendirilemiyor
T0
Tümöre ait kanıt yok
Yemek Borusu (Özofagus) Kanseri •
T1
Lamina propriya veya submukozaya sınırlı tümör
T2
Muskularis propriya ya sınırlı tümör
T3
Adventisya invazyonu yapan tümör
T4
Komşu dokulara invaze tümör
NX Bölgesel lenf bezleri değerlendirilemiyor
N0
Bölgesel lenf bezi metastazı yok
N1
Bölgesel lenf bezi metastazı var
MX Uzak metastaz değerlendirilemiyor
M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz var
Evre
Evre O
T in situ N0M0
Evre I
T1N0M0
Evre IIa
T2N0M0, T3N0M0
Evre IIb
T1N1M0, T2N1M0
Evre III
T3N1M0, T2N1M0
Evre IV
Herhangi T, herhangi N, M1
Tedavi
Özofagus tümörlerinde temel tedavi yöntemi cerrahidir ancak ameliyat
mortalitesi nispeten yüksektir ve tümörün çıkarıldığı vakalarda bile lokal ve
sistemik nüksler nedeniyle beş yıl sağkalım %20 dolayındadır. Agresif cerrahinin yararı sadece alt özofagus tümörlerinin tedavisinde gösterilmiştir. Özofagus tümörlerinde tedavi yaklaşımının önemli kısmını palyatif yaklaşımlar
oluşturmaktadır.
Özofagus stentleri tıkanıklığın giderilmesi amacıyla sık kullanılmaktadırlar. Vakaların %15’inin bu tür bir stent uygulamasına aday oldukları bildirilmektedir. Gelişmiş endoskopik tekniklerle stent uygulamalarında başarı oranı
%90’ının üzerine çıkmıştır. Bu uygulama için kontendikasyonu sadece yaşam
beklentisi 2 aydan az hastalar ve özofagus üst sfinkterine 2 cm’den az darlılar
oluşturmaktadır. En korkulan komplikasyon uygulama sırasında oluşabilecek
perforasyonlardır. Kanama, basınç nekrozu, yabancı cisim reaksiyonu ve tıkayıcı fibrozis bildirilen diğer komplikasyonlardır.
225
• Gökhan Demir
External beam radyoterapi ve endolüminal ışınlama da bazı vakalarda palyasyon sağlayabilir. Özellikle endolüminal yaklaşım daha önce radyoterapi
görmüş vakalarada gelişen yenı tıkanıklıkların palyasyonu için kullanılabilir.
Özofagus kanserinin tedavisine yaklaşımda cerrahi, radyoterapi ve kemoterapinin tek tek veya multimodaliter yaklaşımla ikili ve üçlü kullanıldığı
pek çok çalışma yayınlanmıştır. Tek tedavi modalitesi olarak kullanıldığında
kemoterapinin de başarısı yüksek değildir ve çok ajanlı kemoterapilerle elde
edilen cevaplar kısa süredilir. Cerrahi dahil hiç bir tedavi modalitesinin tek
başına çok etkin olamaması özofagus tümörlerine yaklaşımda multimodaliter
yaklaşım fikrini doğurmuştur.
Cerrahiden önce (neoadjuvan) yada sonra (adjuvan) uygulanan tek başına radyoterapi hastalığın lokal nüks oranlarını azaltmakta ancak sağkalımı
anlamlı olarak uzatmamaktadır. Medikal durumları nedeniyle opere olamayan hastalarda da kemoterapi radyoterapi kombinasyonları uygun seçenek
olarak görünmektedir.
Cerrahiden önce uygulanan primer kemoterapi çalişmalarında cisplatin
ve 5-FU kombinasyonları ile tedaviye cevap %40-50’ye kadar çıkmaktadır.
Vakaların %20’sinde ise cerrahi sırasında tümörün tama yakın nekroza uğradığı gösterilmiştir. Ancak 440 hasta üzerinde yapılan bir randomize çalışmada
neoadjuvan tedavinin sağkalımı arttırıcı etkisi gösterilememiştir.
Bügün erken evre özofagus kanserinde sadece radyoterapi kemoterapi ve
cerrahiden oluşan üç modaliteli tedavinin sağkalımı uzattığı iki randomize
çalışma ile gösterilebilmiştir. Bu çalışmalarda preoperatif uygulanan kemoterapi ve radyoterapi sonunda ameliyatta tam regresyon saptanmış olanların
yarısı uzun süre hastalıksız yaşayabilmektedirler.
MİDE KANSERİ
Epidemiyoloji ve Etyoloji
Mide kanseri erkekte daha sık görülür (yaklaşık 2/1). Batı toplumlarında
en sık 70’li yaşlarda görülmesine karşın ülkemizde ortalama yaş 10 yıl daha
gençtir. Dünyada dağılımı büyük farklılıklar göstermektedir. Uzak doğu
en sık olduğu bölgedir. Tüm mide kanseri vakalarının %40’ı Çin’de teşhis
edilmektedir. Sıklık batıya gidildikçe azalır. Ülkemiz mide kanseri sıklığı
açısından Asya’ya daha yakındır. Etyolojide rol oynayan en önemli faktör
beslenmedir özellikle tuzlanmış ve tütsülenmiş (mangal dahil) yiyeceklerin
içerdikleri nitrozaminler sayesinde kanseri indüklediği gösterilmişir. Sigara
içilmesi, mesleki olarak nikele maruz kalınması riski arttırır. Midede intesti-
226
Yemek Borusu (Özofagus) Kanseri •
nal metaplazi, A grubu kan taşıyıcılarında, mide rezeksiyonu geçirenlerde
ve pernisiyöz anemide de mide kanseri riski artmaktadır. Moleküler genetik
bozukluklar arasında p53 mutasyonu, APC geni, onkogenlerden k-ras, HER2,
c-myc in mutasyon veya aşırı ekspresyonları en sık rastlanılan bozukluklardır.
Son yıllarda E-cadherin geninde germline mutasyon ailevi mide kanseri olgularında önmli bulunmuştur.
Patoloji ve Doğal Seyir
Vakaların çoğunu adenokanserler oluşturur. Bu kanserler intestinal, diffüz
veya mikst olarak ayırılmaktadır. Diffüz tip “linitis plastica” tablosuna yol
açar. Adenokanser dışında primer lenfoma ve stromal tümörlerinde midede
görülmektedir. Mide adenokanserleri %80 ileri evrede teşhis edilebilmektedir.
Tüm evreler dahil hastalığın beş yıl yaşam şansı %20 civarındadır.
Tanı epigastrik ağrı, kilo kaybı, iştahsızlık, kusma ve bulantı sık rastlanılan yakınmalardır. %10-15 hastada hematemez görülebilir. Fizik muayenede
epigastrik kitle, supraklaviküler (Virchow), periumbilikal (sister mary Joseph)
lenf nodları palpe edilebilir. Rektal tuşede peritoneal implantlara bağlı (Blumer rafı) infiltre nodularite palpe edilebilir.
Evreleme
TNM evrelemesi kullanılmaktadır.
Tx Tümör saptanamıyor
T0 Tümör yok
Tis Karsinoma in situ
T1 Submukozada sınırlı
T2 Muskularis propriada sınırlı
T3 Patolojik tüm katlar tutulu ancak seroza aşılmamış (subserozal)
T4 Viseral periton aşılmış veya çevre dokuya invazyon
N0 Lenf bezi metastazı yok
N1 1-6 bölgesel lenf bezinde metastaz
N2 7-15 veya fazla lenf bezinde metastaz
N3 15’ten fazla lenf bezinde metastaz
M0 uzak metastaz yok
M1 uzak metastaz var
227
• Gökhan Demir
Tedavi
Erken evre mide kanserinin primer tedavisi cerrahidir. Cerrahi olarak
çıkarılan tümörün arkasından lokal ve sistemik nüksü engellemek amacı ile
adjuvan olarak uygulanacak kemoterapi ve radyoterapi sağkalımı uzatmakta
ve nüks riskini azaltmaktadır. Cerrahi öncesi uygulanacak kemoradyoterapinin tedavideki rolü bugün en fazla yogunlaşılan alanlardan birini oluşturmaktadır. Gastrointestinal kanserlerin özellikle rektum kanserlerinin tedavisinde
yüz güldürücü sonuçlar veren cerrahi öncesi (neoadjuvan) kemoradyoterapi
bu tedavi şeklinin mide kanserlerinde de uygulanabilirliğini gündeme getirmiştir. Bu tedavi yaklaşımı özellikle cerrahi olarak çıkarılamayacak düzeyde
ilerlemiş tümörü opere edilebilir sınırlara çekmek ya da opere edilebilecek
lokal ileri hastalara da tedavi etkinliğini arttırmak amacı ile uygulanmaktadır.
Küratif cerrahi ardından 5 yıllık sağkalım oranlarının %30-40 arasında
değişmesi ve nükslerin hem lokal (lenf bezi) hem de sistemik (karaciğer,
kemik) özellikte olması mide kanserlerinde adjuvan tedavinin gerekliliği fikrinin gelişmesine yol açmıştır Nodal tutulumu olmayan (N0) ancak tümörü T3
olan hastalarda bile küratif rezeksiyon sonrası 5 yıllık mide kanserine bağlı
mortalite %50 civarındadır. Postoperatif uygulanan kemoradyoterapi protokolü hem lokal nüksü azaltmakta hem de genel sağkalımı uzatmaktadır. Cerrahi
olarak tümörü çıkarılamayan hastalar hastalığın metastatik yayılımı olmasa
dahi herhangi bir tedavi görmezlerse 5-6 ay kadar yaşarlar.
Palyatif cerrahi obstriktif lezyonları olan hastalarda gastrointestinal pasajın sağlanması ya da çok kanaması olan hastalarda kanama kontrolü amacı ile
yapılabilir.
Kanaması ya da obstriktif semtomları olup cerrahiye aday olmayan hastalarda radyoterapi tek başına palyasyon sağlayabilir.
Bugün Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa da olduğu gibi ülkemizde
de pek çok merkez ilerlemiş hastalığın tedavisinde cisplatin, 5 Florourasil, epirubisin, içeren kombinasyon kemoterapilerini kullanmaktadır. Taksanlar ve
irinotekan etkileri mide kanserinde araştırılan kemoterapi ajanlarıdır.
KOLON KANSERİ
Epidemiyoloji ve Etyoloji
Dünyanın pek çok gelişmiş ülkesinde yürütülen tarama programlarına rağmen kolorektal kanser kadın ve erkeklerde hem kanser sıklığı hem de kansere
bağlı ölümlerde üçüncü sıklıktaki yerini korumaktadır (erkekte kanser sıklığı:
228
Yemek Borusu (Özofagus) Kanseri •
Tablo 1. Mide kanserlerinde evreye göre tedavi seçimi ve sağkalım oranları
(Cancer Management: a multidisciplinary approach Editör Pazdur R,
Coia LR, HoskinsWJ, Wagman LD, 201-212, PPR Melville NY. 2000)
Evre
Evre 0 (in situ)
Tis
Evre IA
T1
Evre IB
N0
M0
N0
M0
T1
T2
Evre II
N1
N0
T1
T2
T3
Evre III A
N2
N1
N0
de)
T2
T3
T4
Evre III B
N2
N1
N0
T3
Evre IV
N2
T4
Herhangi T
N1-2
N3
Tedavi
5 yıl sağkalım
oranı (%)
Cerrahi
> %90
Cerrahi
%60-80
Cerrahi +
Kemoradyoterapi
%50-60
Cerrahi +
Kemoradyoterapi
%30-40
Cerrahi +
Kemoradyoterapi
Yaklaşık %20
(distal tümörler-
Palyatif kemoterapi,
radyoterapi, cerrahi
ya da neoadjuvan
kemoradyoterapi
Yaklaşık %10
Palyatif kemoterapi,
radyoterapi, cerrahi
<%5
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
prostat, akciğer, kolorektal; kadında kanser sıklığı: meme, akciğer, kolorektal).
Görülme sıklığı 40 yaşından itibaren artar ve 70’li yaşlarda maksimuma ulaşır. Gelişmiş toplumlarda sıklığı daha fazladır ve mide kanseri sıklığı ile ters
orantı gösterir.
Diyetle fazla kolesterol ve yağ tüketimi, az taze meyve tüketimi, sigara ve
aşırı alkol (günde bir kadehten fazla) çevresel etyolojik faktörler arasında sayılmaktadır. Kolorektal kanser sıklığı inflamatuvar barsak hastalıklarında artar.
Polipozis ile (FAP “familyal adenomatoz polipozis”, Gardner, Turcot send-
229
• Gökhan Demir
romları) ve polipoz olmadan (familyal nonpolipozis kolon kanseri) seyreden
ailevi sendromlar tanımlanmıştır. Daha önce kolon kanseri öyküsü olanlarda
ve üreterosigmoidostomi operasyonu geçirmiş olanlarda risk artmaktdır.
Streptokokus Bovisin etken olduğu endokardit hastalarında mutlaka kolon
kanseri araştırılmalıdır.
Patoloji ve Doğal Seyir
Vakaların çoğunluğunu adenokanserler oluşturmaktadır. Lenfoma ve
stromal tümörler daha nadirdir. Kolloid ve taşlı yüzük hücreli tümörler daha
kötü seyirlidir. Rektum tümörleri (anal verjden 12-15 cm içinde veya peritoneal refleksiyonun altında) genel olarak tedavi prensipleri ve prognoz açısından
kolon kanserlerinden farklılık göstermektedirler. Hastalığın doğal seyrine
bakıldığında erken evre lokalize hastalıkta beşyıllık sağklım %90, çevresel
lenf bezlerine metastaz yapmış ve barsak serozasını aşarak çevre dokulara
invazyon yapmış tümörlerde beş yıllık sağklım %64, uzak metastaz yapmış
vakalarda ise beş yıllık sağkalım %8 oranında bulunmaktadır.
Klinik ve Tanı
Çoğu kez tümör büyük boyutlara ulaşana kadar semptom vermez. Semptomlar tümörün lokalizasyonu ile ilişkilidir. Sağ kolon tümörleri anemi ve
melena, sol kolon tümörleri ise obstriksiyon, tenezm, konstipasyon, hemotoşezi, dışkılama alışkanlığında değişim ile bulgu veririler. Halsizlik, iştahsızlık, ve sağ üst kadran ağrısı karaciğer metastazlarının habercisidir. Halsizlik,
çarpıntı, kolay yorulma anemiye bağlı görülebilir. Fizik muayenede anemi
saptanabilir. Batında kitle nadiren gecikmiş olgularda palpe edilebilir. Ağrılı,
hassas hepatomegali çoğu kez karaciğere metastazının habercisidir.
Evreleme
Kolon kanserinin evrelemesinde TNM sistemi kullanılmaktadır.
230
Tis
Karsinoma in situ
Tx
Tümör saptanamıyor
T0
Tümör yok
Tis
Karsinoma in situ
T1
Submukozada sınırlı
T2
Muskularis propriada aınırlı
T3
Patolojik tüm katlar tutulu ancak seroza aşılmamış (subserozal)
Yemek Borusu (Özofagus) Kanseri •
T4
Viseral periton aşılmış veya çevre dokuya invazyom
N0
Lenf bezi metastazı yok
N1
1-3 bölgesel lenf bezinde metastaz
N2
4 veya fazla lenf bezinde metastaz
M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz var
Evreleme
Evre I
T1veya T2 N0M0
Evre II
T3 veya T4N0M0
Evre III
herhangi T, N1 veya N2, M0
Evre IV
herhangi T, herhangi N, M1
Tedavi
Kolorektal kanserin tedavisinde cerrahi temel taşı olma niteliğini korumaktadır. Ancak son yıllarda erken evre hastalıkta cerrahiye yardımcı (adjuvan)
olarak uygulanacak kemoterapi ya da kemoradyoterapi protokollerinin seçilmiş hasta gruplarında nüksü ve genel sağkalımı arttırdığını gösteren önemli
çalışmalar yayınlanmıştır. Bugün yüksek riskli Evre II (T4No) ve tüm Evre III
kolon kanserlere postoperatif kemoterapi aynı gruptaki rektal kanserlere ise
kemoradyoterapi standart olarak önerilmektedir. Metastatik kolorektal kanserde ise henüz kemoterapi ile şifa sağlamak mümkün olmasa bile en iyi destek
tedaviye kıyaslandığında sistemik kemoterapinin sağkalımı ve tümör progresyonunu durdurduğu gösterilmiştir. Çağımızda kolorektal kanser tedavisinde
kullanılmak üzere pek çok yeni ilaç geliştirilmiş ve klinik çalışmalarına da
başlanmıştır. İleri evre hastalığın tedavisinde kemoterapi dışında monoklonal antikorlarla (anti CEA, 17-1A), kanserli hücrede sinyal iletisini durduran
küçük moleküllerle, kanserli hücrenin invazyon ve metastaz yeteneğini azaltan metalloproteinaz inhibitörleri ile sürdürülen faz I ve faz II çalışmalar da
bütün hızıyla sürmektedir. Metastatik hastalıkta eskiden palyatif kemoterapi
başlamak için semptom çıkana kadar bekleme yaklaşımı da bugün artık terkedilmiş metastazın teşhisinden itibaren asemptomatik bile olsa başlanacak
palyatif kemoterapinin kansere bağlı semptomların ortaya çıkışını geciktirdiği
ve sağkalımı uzattığı gösterilmiştir.
Aşağıda kısaca pratik kolaylık sağlamak amacıyla kolon ve rektum kanserlerinde evreye göre tedavi yaklaşımı özetlenmeye çalışılmıştır.
Evre I ve düşük riskli Evre II (T3N0) hastalarda cerrahiye eklenecek yar-
231
• Gökhan Demir
dımcı (adjuvan) tedavinin nüks ve sağkalım üzerine yararını gösteren faz III
çalışma yoktur. Ancak bu grubun içinde kanserin tüm barsak katlarını tuttuğu hastaların risk faktörlerinin değerlendirilmesi yapılmalıdır. Astler-Collier
B2 kolon kanserlerinde postoperatif 5-FU + levamizol tedavisinin nüksü %31
azalttığını gösteren çalışmalar yayınlanmıştır. Ancak belirgin sağkalım avantajı gösterilememiştir. Bu nedenle bu grupta adjuvan tedavi seçimi hastanın
diğer risk faktörlerine göre yapılmalıdır.
Yüksek riskli evre II (T4N0) ve evre III hastalarda ise cerrahiye eklenecek
adjuvan tedavi hem kolon kanserinde hem de rektum kanserinde nüksü azaltmakta ve sağkalım yararı sağlanmaktadırlar bu nedenle bu hastalara adjuvan
tedavi standart olarak uygulanmalıdır. Özellikle nodal tutulumu olan hastalarda postoperatif uygulanacak 5-FU tedavisi ile nüksün %40 oranında azaldığı
ve 5 yıllık sağkalımın da yalnız cerrahi uygulanan hastalara oranla %12 oranında arttığı (%35’e karşı %47) gösterilmiştir. Adjuvan tedavinin şekli rektum ve
kolon kanserli hastalarda farklılık göstermektedir. Bugün kolon kanserini adjuvan tedavisinde ülkemizde ve dünyada pek çok merkezde Mayo rejimi olarak
bilinen 5-FU ile düşük doz lökovorinin kombine edildiği altı aylık kemoterapi
programı standart olrak uygulanmaktadır. Tedavinin postoperatif bir ay içerisinde başlaması önerilmektedir. Rektum kanserinde ise kemoterapiye eklenen radyoterapi özellikle hastalığın lokal kontrolünde önem kazanmaktadır.
Postoperatif induksiyon tedavisi ile başlayan program ardından konkomitan
kemoradyoterapi ile sürmektedir, bu dönemde 5-FU ya sürekli perfüzyon
olarak santral venöz porttan yada radyoterapinin ilk ve son günleri bolus olarak intravenöz uygulanabilmektedir. Kemoradyoterapinin ardından sistemik
kemoterapi tekrarlanmaktadır.
Evre IV hastalarda inisyal tedavi ardından nüks eden veya izole karaciğer
ve akciğer metastazları olan hastalarda mutlaka tekrar cerrahi ile metastazektomi düşünülmelidir. Metastazın lokal tedavi ile uzaklaştılamadığı vakalarda
ise sistemik kemoterapi veya izole karaciğer metastazlarında yönelik yaklaşımlar (hepatik arter perfüzyonları, kemoembolizasyon, radyofrekans tekniği
ile metastazların yok edilmesi) değerlendirilmelidir. Metastatik hastalığın
sistemik kemoterapisinde 5-FU tek ajan olarak kullanıldığında yaklaşık %20
civarında objektif yanıt oluşturur. 5-FU in lökovorin ile biokimyasal modulasyonu bu oranı arttırmaktadır. Yeni kemoterapi ajanlarından olan ve etki
mekanizması topoizomeraz I enzimininin blokajı ile gerçekleşen irinotekan
(CPT-11) fluoropirimidinlerle tedavi edilmiş hastalarda yarattığı %20 lik yanıt
oranı ve 9 aylık median yanıt süresi ile kolon kanseri tedavisinde yeni bir
232
Yemek Borusu (Özofagus) Kanseri •
dönem oluşturmuştur. Bugün genellikle tolerans sorunu olmayan metastazlı
hastalarda ilk tercih kemoterapi protokolü Salz rejimi olarak bilinen haftalık
irinotekan + 5-FU + lökovorin kombinasyonlarıdır. Ancak bu protokolün ciddi yan etki olarak diyare, dehidratasyon ve lökopenilere yol açabileceği akılda
tutulmalıdır. Oral fluropirimidinler özellikle kapesitabin, oksaliplatin, spesifik
timidilat sentetaz inhibitörleri, trimetrexate kolon kanserinde kullanılan diğer
yeni kemoterapi ajanlarıdır.
Karaciğer kolorektal kanserin en sık metastaz yaptığı ve cerrahi ve adjuvan tedavi sonrası sistemik nükslerin en sık görüldüğü organdır. Bu nedenle
karaciğer metastazlarına yönelik spesifik tedaviler onkolojinin gündeminde
giderek fazla yer kaplamaktadır. Normal karaciğer dokusunun %80 vena
porta tarfından beslenirken karaciğer metastazlarının %80 hepatik arter tarafından beslenmesi hepatik artere yarleştirilecek kateterlerle uygulanabilecek
arteryel perfüzyon tedavilerini gündeme getirmiştir. Hepatik arterden yapılacak uygulamalarda floksiüridin tercih edilmekte birlikte 5- FU sistemik olarak
kullnılbilmektedir bu şekilde izole karaciğer metastazlarında %40 oranlarında
regresyon bildirilmektedir
Sonuç olarak kolorektal kanserler her evresinde cerrahi medikal onkoloji
ve radyasyon onkolojisi uzmanlarınca multimodaliter tedavi yaklaşımlarının
tartışılması ve uygulanması gereken bir kanser grubunu oluşturmaktadır.
PANKREAS KANSERİ
Epidemiyoloji ve Etyoloji
Tüm gastrointestinal kanserler arasında pankreas kanseri son yıllarda giderek artan sıklığı ile dikkat çekmektedir. Özellikle batı toplumlarında değişen
diyet ve çevresel faktörlerin sorumlu tutulduğu bu artış pankreas kanserini
önemli bir sağlık sorunu haline getirmiştir. Pankreas kanseri sıklığı Amerika
Birleşik Devletleri’nde son elli yılda %300 artarak mide ve rektum kanseri sıklıklarını geçmiştir. Pankreas kanseri tüm gastrointestinal kanserlerin kabaca
%20’sini oluşturmaktadır.
Çevresel faktörler arasında sigara, yüksek protein içeren diyet ve aşırı kahve tüketimi pankreas kanseri oluşumunda sorumlu tutulmaktadır. Genetik
faktörler arasında p16, BRCA1 ve BRCA2, APC, p53, Rb-1 ve K-ras ta saptanmış mutasyonlar pankreas kasrinogenezinde önemlidir.
Patoloji ve Doğal Seyir
Çoğu tümör ekzokrin pankreastan kaynaklanan adenokarsinomlardır.
233
• Gökhan Demir
Endokrin pankreastan kaynaklanan insulinoma, gastrinoma, vazoaktif intestinal peptid (VİP)oma lar daha nadir görülmektedir. Opere edilemediği takdirde hastalığın doyal seyri aylarla sınırlı olmaktadır. Palyatif kemoterapiler
yaşam süresini uzatmaktan çok yaşam konforunu arttırmaya yöneliktir.
Klinik ve Tanı
Hastaların çoğu erken dönemde iştahsızlık, halsizlik, kilo kaybı, abdominal şişkinlik gibi spesifik olmayan yakınmalara sahiptir. Splanknik sinir ve
çölyak pleksusun tutulmasına bağlı gelişen şiddetli ağrı başlangıçta epigastrik lokalizasyonludur. Daha sonra bele ve kuşak tarzında tüm karına yayılabilir. Pankreas başına lokalize tümörlerde ağrısız sarılık erken dönemde ilk
bulgu olabilir. Bu dönemde hasta kolestaza bağlı idrar renginde koyulaşma
ve dışkı renginde açılma tanımlar. Nadiren tümörün lokal invazyonuna bağlı
mide çıkışı ve duodenal pasajda tıkanıklık gelişebilir Kolanjit olmaksızın sarılıklı hastada safra kesesinin palpe edilmesi “ Courvoisier bulgusu” pankreas
kanseri için patognomoniktir. Hastalığın uzak lenf bezi metastazları arasında
sol supraklaviküler “Virchow nodu” lenf bezi metastazı, umbilikal lenf bezlerine “Sister Mary Joseph nodu” metastaz sayılabilir. Rektal muayenede palpe
edilebilen metastatik kitle “ Blumer rafı” olarak adlandırılır. Pankreas kanserinde hiper koagulobilite nedeniyle görülebilecek alt ekstermitelerde tekrarlayıcı tromboflebit “Trousseau Sendromu” olarak adlandırılmaktadır.
Tanı amacıyla genellikle pankreasta teşhis edilen kitleden bilgisayarlı
tomografi eşliğinde biopsi kullanılmaktadır. Tümör belirteçleri içinde CA19-9
pankreas kanseri takibinde ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde kullanılmasına karşın düşük spesifite ve sensitivitesi nedeniyle tanı amaçlı kullanılmaz.
Evreleme
Pankreas kanserinin evrlemesinde TNM evrelemesi kullanılmaktadır.
Tx
Primer tümör değerlendirilemiyor
T0
Tümöre ait kanıt yok
T1
Tümör pankreasa sınırlı
T1a 2 cm’den küçük
T1b 2 cm’den büyük
T2
234
Tümör duodenum, safra yolları veya peripankreatik dokuya
invazyon yapmış
Yemek Borusu (Özofagus) Kanseri •
T3
Tümör mide, dalak, kolon veya büyük damarlara invazyon yapmış
NX Lenf nodları değerlendirilemiyor
N0
Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1
Bölgesel lenf nodu metastazı var
MX Uzak metastaz değerlendirilemiyor
M0
Uzak metastaz yok
M1
Uzak metastaz var
Evreleme
Evre I
T1N0M0, T2N0M0,
Evre II
T3N0M0
Evre III
herhangi T, N1, M0
Evre IV
herhangi T, herhangi N, M1
Tedavi
Pankreas kanserine yaklaşımda basit olmasına rağmen en sağlıklı değerlendirmelerden bir tanesi hastaları üç gruba ayırıp tedavi yaklaşımını belirlemektir. 1. Lokal (ameliyat edilebilir) 2. Lokal ileri (ameliyat edilemez) 3.
Metastatik.
Pankreas kanseri sinsi ilerleyen ve geç bulgu veren bir hastalık olması
nedeniyle çoğu kez lokal ileri ve metastatik hastalık evresinde teşhis edilmektedir. Günümüzde gelişen ve kolay ulaşılabilen görüntüleme teknikleri
sayesinde erken dönemde semptomsuz hastalara da tanı koymak mümkün
olmakta ve böylece cerrahi uygulanabilecek hasta oranları artmaktadır.Ancak yalnız cerrahi uygulanan hastalarda 5 yıllık sağkalım %5 düzeyinde
kalmakta ve nüks oranları %75’e yaklaşmaktadır bu nedenle hem adjuvan
(cerrahi sonrası) hem neo-adjuvan (cerrahi öncesi) tedaviler pankreas kanserinde giderek önem kazanmaktadır.
Postoperatif Adjuvan Tedavi
Pankreas kanserinin erken evre yakalandığında standart tedavisi pankreatikoduodenektomi operasyonudur. Ancak bu ağır operasyonun ardından
bile sağkalımın istenilen düzeyde olmaması ve erken nüksler araştırmacıları
adjuvan tedavi arayışlarına yöneltmiştir. Bu çalışmalarda ameliyat sonrası
adjuvan radyoterapi, kemoterapi veya kombine kemoradyoterapi kullanıl-
235
• Gökhan Demir
mıştır
Sonuç olarak bugün cerrahi sonrası adjuvan kemoradyoterapi yüksek
riskli hastalarada dünyada çoğu merkezde ve ülkemizde uygulanmaktadır
ancak, henüz standart tedavi yaklaşımı demek için yeterli kanıt yoktur.
Preoperatif (Neo-Adjuvan) Tedavi
Adjuvan kemoterapi uygulanması planlanan hastalarda, postoperatif
dönemde yaşanan birtakım komplikasyonlar sonucu, ya da hastaların vazgeçmesi nedeniyle tedavi istenildiği gibi uygulanamamaktadır. Eksternal
radyoterapi uygulandıktan sonra pankreas rezeksiyonlarının daha rahat
gerçekleştirilmesinden ve lokal nükslerin azalmasından da cesaret alınarak,
tedavi sıralamasında bir değişiklik yapılmıştır. Pankreatikoduonektomi
öncesi uygulanan kemoradyoterapinin, toksisiteye bağlı olarak cerrahiyi
geciktirme veya cerrahinin morbiditesini arttırma gibi sakıncaları olmadığı
gösterilmiştir. Aksine, anastomozlardan sonra en sık rastlanan sorunlardan
biri olarak karşılaşılan pankreatikojejunal anastomozlardaki kaçakların,
preoperatif dönemde radyoterapi alan hastalarda daha nadir görüldüğü
bildirilmektedir. Tedavi sıralamasında değişiklik yapılarak kemoradyoterapinin cerrahi önüne çekilmesi ile bazı faydalar beklenmektedir. Bunlar şöyle
sıralanabilir:
1. Cerrahi ile vaskülarizasyonu bozulmadan, tümör yatağı daha iyi oksijenlenmekte iken yapılan radyoterapi daha etkili olacaktır.
2. Cerrahi sırasında tümör hücrelerinin peritona implante olma riski azalacak veya önlenebilecektir.
3. Kemoradyoterapiye cevap invivo olarak gösterilebilecektir.
4. Tümör biyolojisi gözlenip, hızlı progrese olabilecek dirençli olgulara
veya cerrahi öncesi yapılan evreleme işlemi sırasında metastaz saptanan hastalara boşuna cerrahi girişim yapılmayacaktır.
5. Cerrahiden önce kemoradyoterapi verildiğinde, cerrahi sorunlara bağlı tedavi aksaklıkları yaşanmayacaktır.
Günümüzde lokal ileri hastalığın tedavisinde bu yaklaşım standart kabul
edilmektedir.
İlerlemiş Hastalık
Bu gruptaki hastalar palyatif kemoterapiye adaydırlar. Pankreas kanserinin tedavisinde sıkça kullanılan gemsitabin tek ajan olarak kullanıldığında
sadece %11 düzeyinde yanıt oluşturmaktadır. İleri evre pankreas kanserinin
236
Yemek Borusu (Özofagus) Kanseri •
tedavisinde hiçbir şema standart değildir Tek başına uygulandığında gemsitabin bir süre semptom kontrolünü sağlayabilmektedir Ancak pankreas
kanseri yeni tedavi yaklaşımlarının yoğun olarak araştırıldığı bir alanı oluşturmaktadır.
KAYNAK
1.
Cancer Treatment, Edit; Haskell Saunders Philadelphia, 2000.
2.
Clinical Oncology, Edit; Abeloff MD, Armitage JO, Licter AS, Niederhuber JE Churchill Livingstone New York,
2000.
3.
Cancer Management A Multidiciplanary Approach, Edit; Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD The
Oncology Group, New York, 2003.
4.
The Washington Manual of Oncology Gowindan R, Arquette MA, Lippincot Williams&Wilkins, Phiadelpia,
2002.
237