over kanserinde risk değerlendirme ve tarama - TJOD

Dr.M.Hakan YETİMALAR
TJOD İzmir Şubesi Bilimsel Eğitim Toplantısı
25.Nisan 2014
Over kanserinin tarama yöntemleri ile erken
tanınması çalışmaları halen ( 2014 yılı ) başarılı
olamamışlardır.
Adneksial kitle her yaştaki kadınları etkileyebilen
yaygın bir sorundur.
ABD’de bir kadının ömürboyu adneksial kitle
tanısı ile ameliyat edilme oranı % 5–10 olup
ameliyat edilen olguların % 13–21 inde son tanı
over kanseri olarak bildirilmektedir.
National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment,
and follow-up. Gynecol Oncol 1994;55:S4–14. (Level III)
İNSİDANS
Kadın kanserleri arasında 6. sırada
Jinekolojik kanserler arasında 2. sırada (Türkiye’de 3. )
Total kadın kanserlerinin %4’ünü ve jinekolojik
kanserlerin %27’sini oluşturur
EOK’ nin % 80 den fazlası postmenopozal (60-64)
Over Kanseri
En öldürücü kadın kanseridir.
ABD’de kadın kanser ölümlerinde 5inci sırada
ABD’de 2012 de 21,880 yeni vaka – 13,850 ölüm
Over kanserinin mortalitesi diğer tüm kadın
reprodüktif kanserlerinin toplamından fazla !
Yeni vaka
Endometrial 41.200
Over
20.180
Serviks
9.710
Vulva
3.740
Vagina
2.420
Ölen vaka
7.350 (%18)
15.310 (%76)
3.700 (%38)
880 (%23)
820 (%34)
Jemal A, Cancer Statistics 2006; CA Cancer J Clin;
USA
Meme / Over kanseri insidans ve
mortalite
Kanser Tipi:
Meme
Over
Yeni vaka
207,090
21,880
Ölüm
39,840
13,850
Yüzde
19 %
63 %
Kaynak: American Cancer Society ww.cancer.org
Risk Faktörleri
Yaş
Kişisel anamnez
Aile anamnezi
Risk faktörü: Yaş
Adneksial kitlede malignite insidansı menopoz ile beraber şiddetle artar.
Adneksiyel kitleleri değerlendirirken primer over tümörlerinin yaşamın
dekadlarına göre dağılımı bilinmelidir. (Koonings PP. Obstet Gynecol1989;74:921-26 )
Malignite riski yönünden hastanın yaşı en önemli belirleyici faktördür.
Over kanseri tanısı esnasında ortalama yaş 63 tür.
Premenopozal over tümörlerinde malignite oranı : % 24
Postmenopozal “
“
“
“
: % 60
Gillis CR, Hole DJ, Still RM, Davis J, Kaye SB. Medical audit, cancer registration, and survival in ovarian cancer. Lancet 1991;337:611–2.
Vasilev SA, Schlaerth JB, Campeau J, Morrow CP. Serum CA 125 levels in preoperative evaluation of pelvic masses. Obstet Gynecol 1988;71:751–6.
Yaş Gruplarında Görülme Sıklığına Göre Adneksiyel Kitle Nedenleri
İnfant
Pre
pubertal
Adölesan
Fertil çağ
Peri
menopoz
Post
menopoz
1
Fonksiyo
nel kist
Germ
hücreli
tümör
(en sık
dermoid)
Fonksiyonel kist
Fonksiyon
el kist
Epitelial
over tm
(en sık
BOT)
Epitelial
over tm
2
Germ
hücreli
tümör
Fonksiyonel Germ hücreli
kist
tümör
(en sık dermoid)
Dermoid
Dermoid
Fonksiyon
el kist
3
-
-
Epitelial
over tm
Fonksiyon
el kist
Metastaz
4
-
-
Enfektif
kitleler
(TOA)
-
-
Epitelial over tm
Hillard PJA. in: Novak’s Gynecology. 2001. p. 354
Risk faktörü:Yaş
Over kanseri oranı yaş ile beraber yükselir .
Yaş
100.000 kadındaki oran
20-29
1.8-2.2
30-39
3-5
40-49
9-15
ACOG, Practice Bulletin Management of adnexal masses, 2007
Adneksiyal Kitlelerde Malignite Olasılığı
Premenopozal grupta
149/1485
%9
Postmenopozal grupta
460/1369
%32
Kinkel et all. Radiology, 2005
Diğer risk faktörleri
Rölatif Risk
Ailevi overian kanseri
sendromları
BRCA 1
BRCA 2
Yaşamboyu risk (%)
30-50
35-46
12-23
2-3 akrabasında over
kanseri öyküsü
4.6
5.5-1nci derece ise %15
1 akrabasında over kanseri
öyküsü
3.1
3.7- 1nci derece ise %5
Risk faktörü yok
1.0
1.4
Öyküde OK
0.65
0.8
Öyküde gebelik
0.5
0.6
İnfertilite
2.8
Öyküde doğum yok
1.6
Emzirme
0.81
Tubal ligasyon
0.59
Muto M, 2013
Over kanser taraması ?
NEDEN TARAMA ?
Evre Sağ Kalım İlişkisi:
Evresi
Oranı
Sağ Kalım
Erken
% 20–30%
% 70–90
İleri
% 70–80
% 20–30
Etkin Tarama İçin WHO Kriterleri:
1.Hastalığın sık görülmesi ve mortalitenin yüksek olması
2.Doğal hikayesinin belirlenmiş olması
3.Pre-malign veya erken evrede tanı koyulabilir ve tedavi
edilebilir olmalı
4.Tarama testi populasyonda kabul edilebilir olmalı
5.Cost-effective olmalı
6.Yüksek Sens,spes,PPV ve NPV olmalı
Tarama İçin İdeal Test
Yüksek sensitivite ve spesifisite
Kanıta dayalı etkinlik
Kabul edilebilir maliyet
Düşük morbidite
Over Ca için ideal tarama testi:
Prevelansı 40/100 bin kadın yılı verildiğinde
sensitivitesi en az %75, spesifisitesi %99.6’dan
büyük ve en az %10 PPD’e sahip olmalıdır.
KİMİ TARAYALIM?
Yüksek Riskli grubu
Düşük Riskli grubu
Tümünü
Over Kanseri İçin Yüksek Riskli Grup
Birinci derece akrabada
2’den fazla over kanseri
50 yaş altında 1 meme ,1 over kanseri
60 yaş altında 1 over, 2 meme kanseri
3 kolorektal kanser(en az biri 50 yaş altında) ve 1
over kanseri
BRCA-1, BRCA-2 mutasyonu olanlar
Totalin % 10 u
BRCA-1, BRCA-2 Mutasyonu
22 çalışma içeren bir meta-analiz:
BRCA 1 mutasyonu (+) olanlarda 70 yaşında
Meme Ca olma olasılığı
%65
Over Ca olma olasılığı
%39
BRCA 2 mutasyonu (+) olanlarda 70 yaşında
Meme Ca olma olasılığı
%45
Over Ca olma olasılığı
%11
Antoniou A. Am J Hum Genet. 2003
Yüksek Riskli Olgularda Tarama
Aile hikayesi olan ve ilk TVUSG si normal olan
4,526 kadın ,Her 6 ayda bir TVUSG
Sonuç:
TVUSG ile yüksek risklilerde sık aralıklarla tarama
sınırlı etkinliğe sahiptir .
Fishman et al. Am J Ob/Gyn 2005.
1.110 yüksek riskli kadın -Yıllık TVS ve Serum CA-125
Tarama anında 10 tümör saptanıyor, 3 evre I, 2 evre
II, 4 evre III, 1 evre IV
Taramada 3 over Ca saptanamıyor
29 gereksiz laparatomi
SONUÇ:
Erken Evre Over Ca saptamada USG yetersizdir ve
gereksiz cerrahi girişim sayısını artırmaktadır
Stirling D, J Clin Oncol 2005
Yüksek Riskli Populasyon İçin Devam Eden Çalışmalar
United Kingdom Familial Ovarian Cancer
Screening Study (UKFOCSS)
Yüksek riskli populasyon 6 kez tarama -Yıllık USG
ve 4 aylık CA-125
Amaç; yüksek riskli grupta CA125, yaş, pedigree
analizler ve moleküler genetik bilgiyi belirlemek
Bitiş: 2014
KİMİ TARAYALIM?
Ancak over kanseri vakalarının % 90 ı sporadik
oluşur.
Tarayalım mı?
TARAMA YÖNTEMLERİ
1.Jinekolojik Muayene
2. CA 125
3. TVUSG
Tarama Şekli :
Tek tetkik
TV USG ile görüntüleme
Serum tümör marker’ları
Tek marker
Kombine Marker
Genetik testler
Ardışık tarama stratejileri
Kombine tarama stratejileri
TARAMA YÖNTEMLERİ – Pelvik Muayene
Bir erken evre over kanseri olgusu yakalamak için
asemptomatik kadınlarda 10.000 pelvik muayene
gereklidir. Pelvik muayene (rektal tuşe dahil ) anestezi
altında yapılsa bile özellikle BMI 30 ve üzerinde olan
kadınlarda adneksial kitlenin tanısında ve
tanımlanmasında düşük değere sahiptir.
(Sensitivite : % 45 CLIN OBSTET GYNECOL 2009 )
Tümör Belirteçleri:

















*CA-125
•TAG 72
•CA 15-3
•NB/70K
•OVX1
•M-CSF
•AFP
•HE-4
•Beta-hCG
•CA 54/61
•Siayl-Tn
•OSA
•CASA
•TPA
•Inhibin
•CA 19-9
•CEA
TARAMA YÖNTEMLERİ - CA-125
İleri evre over kanserlerinde % 85-90, sağlıklı
kadınlarda % 1 oranda yüksek , sensitivitesi düşüktür
(Evre I olguların sadece % 50’sinde yükseliyor)
Müsinöz tümörlerde sensitivite ve spesifite düşük
Birçok jinekolojik ve diğer kanserlerde ve benign
patolojilerde de yükselir
Chu CS. Best Prac & Res Clin Obstet Gynaecol. 2006
TARAMA YÖNTEMLERİ - CA-125
Risk faktörü bulunmayan postmenopozal
olgularda yapılan yıllık CA-125 taraması,
yakalanan her over kanseri için 30 yanlış pozitif
sonuç vermektedir.
Tek başına etkin değil
Carlson KJ. Ann Intern Med . 1994
Taramada Seri CA 125 Ölçümleri
Risk of Ovarian Cancer Algorithm (ROCA)- Bayes’s Teoremi
CA-125 düzeyleri malign durumlarda zamanla farklılık gösterir
Seri CA-125 düzeylerindeki farklılığın yorumlanması taramada
yararlı olabilir
Bilgisayarlı algoritim (Bayes teoremi) ile elde edilen CA-125
profili kanserli hastalardan elde edilen profile benziyorsa Over
Ca riski artmaktadır
Erken evre için, Sensitivite daha iyi
Skates SJ. J Clin Oncol 2003
TARAMA YÖNTEMLERİ
HE4 (Human Epididymis Protein)
Epididymis sekretuar protein prekürsörü
Over kanserlerinde ekspresyonu artar
Seröz ve endometrioid tip over kanserlerinde
CA125’ e eklenince sensitivite artar
Müsinöz ve germ hücreli tümörlerde sensitivitesi
düşüktür
Over kanserli düşük ca 125 li olguların yarısında
yüksektir, benign over tümörlü olup ca 125 i yüksek
olan olguların çoğunda normaldir
Premenopozal over tümörlerinde HE4 CA125den
daha güvenilir olup Ca 125 + HE4 kombinasyonu
menopoz durumundan bağımsız daha sensitiftir.
Moore RG, Gyn Oncol 2008
Taramada ROCA
ROCA nın taramadaki etkinliğini araştıran ve
sonuçları beklenen çalışmalar var .
Ancak bu araştırmalar sonuçlandıktan sonra
taramadaki yeri hakkında yorum yapılabilir.
Skates SJ. Int J Gynecol Cancer 2012
Taramada Ultrasonografi:
Konvansiyonel ultrason adneksial kitle tanı ve ayırıcı
tanısında en sık kullanılan yöntemdir.Yüksek
frekanslı transvaginal probların geliştirilmesiyle
değeri artmıştır. TVS, özellikle postmenopozal
olgularda jinekolojik muayenenin rutin bir parçası
olmalıdır. Kullanıcaya bağlı yorum farklılıkları en
belirgin dezavantajıdır.Yüksek yanlış-pozitiflik oranı
ve asemptomatik hastalarda düşük PPD sağlar.
Taramada Ultrasonografi:
3220 asemptomatik postmenopozal kadın
Overde patoloji saptanan 44 olguya laparatomi
3 Over Ca (2si evre I)
41 benign
Sensitivite %100
Spesifisite %98.7
PPD %6.7
1 over ca yakalamak için 17 laparatomi yapmak
gerekiyor)
van Nagell JR, Cancer, 1991
Taramada Ultrasonografi:
Kentucky Çalışması
14.469 kadın (>50 yaş veya >25 Aile hikayesi var)
12 yıl takip –Anormal bulgu halinde 4-6 hf sonra
tekrar TVUSG yine anormal çıkarsa cerrahi
Sensitivite %89
PPD %9.4
Van Nagell Jr JR. Gynaecol Oncol. 2000
Adneksial kitlelerin nonhistolojik tanılarında farklı yöntemlerin
güvenirlilikleri
YÖNTEM
Sensitivite
Spesifisite
PELVİK
MUAYENE
45
90
USG MORFOLOJİ
86-91
68-83
CT
91
87
PET
67
79
CA125>35
78
78
ACOG practice bulletin. Obstet & Gynecol 2007
Agency for Healthcare Research and Quality. AHRQ Publication No. 06-E004. 2006
CLIN OBSTET GYNECOL 2009
Morfolojik İndeks bir çözüm olabilir
mi?
Değişik morfolojik skorlamaların kullanıldığı 21 çalışmanın
yorumlandığı bu çalışmada
Sensitivite %77 - 93
Spesifisite %21 - 89
Mol BWJ, Gynecol Oncol, 2001
Doppler ve 3D USG ?
Çalışmalar Doppler USG nin erken tanıda standart
USG’ye katkı sağlamadığını gösteriyor (en çok % 5)
Stein SM, AJR, 1995 Valentin L. Ultrasound Obset Gynecol .1999
3D ile ilgili ilk çalışmalar ümit vaat ediyor
Sensitivite %100 PPD %50
Kurjak A, Gynecol Oncol, 2000 Cohen LS. Gynecol Oncol. 2001
Ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç var .
Kombine Taramalar
Primer Test CA 125 İlave USG :
22.000 Olgu
41 Olgu Laparatomi
11 Over Ca (4 erken ,7 ileri)
Tarama negatif 8 olguda OverCa




Spesifisite %99.9
Sensitivite %78.6
PPD (tüm evre) %26.8
PPD (erken evre) %9.8
Jacobs I,BMJ, 1993
Kombine Taramalar
Primer Test USG İlave CA 125
51550 kadın primer TVUSG
5309 olguya sekonder tarama (CA125)
324 olguya cerrahi gerekiyor
24 Kanser tespiti 17 tanesi Evre I
PPV % 7.4
Sato S. Cancer.2000
Bu örnekler çoğaltılabilir.
Kombine Taramalar
Genel populasyonda Ca 125 ve TVUSG ile
yapılan eşzamanlı tarama over kanseri
mortalite oranını azaltmaz.
Yanlış pozitif tarama sonucu yapılan cerrahi
müdahaleler yüksek komplikasyon oranlarıyla
beraberdir.
United Kingdom Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS)
202.638 Olgu, Yıllık, 6 kontrol
Üç kollu randomize prospektif çalışma
1. Kol.............TV USG
2. Kol.............Multimodal tarama (CA125 + USG)
3. Kol.............Kontrol
Amaç; Taramanın OC mortalitesini azaltmadaki
etkisini, QOL, morbiditesini araştırmak
United Kingdom Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS)
Çalışma 2015 yılında yayınlanacak
Ön veriler tatminkar sensitivite ve spesifisite
olduğu şeklinde
Multimodal grupta 1 OC için 2.3 operasyon
USG grubunda 1 OC için 18.8 operasyon
BOT ler çıkartılırsa bu oranlar sırasıyla 2.9 ve
35 operasyon
Mortalite henüz belirsiz
Semptom taramaları
Symptoms of ovarian cancer.
Olson SH, Mignone L, Nakraseive C, Caputo TA, Barakat RR, Harlap S
Obstet Gynecol. 2001;98(2):212.
OBJECTIVE: To examine the symptoms of ovarian cancer in patients compared
With symptoms experienced by healthy women using a case-control design.
METHODS: Cases (n = 168) were women with ovarian cancer diagnosed at two
hospitals in New York between 1994 and 1997 who were interviewed shortly
After diagnosis. They were compared with healthy women (n = 251 controls)
from the community. Women were asked about the prevalence, duration, and
constancy of eight symptoms and about use of three types of medications in
the 6 to 12 months before diagnosis (cases) or interview (controls).
CONCLUSION: Unusual bloating, fullness, and pressure, abdominal or back
pain, and lack of energy are prominent symptoms in women with ovarian
cancer and distinguish them from controls. Information on symptoms may
make women and physicians more aware of changes associated with ovarian
cancer.
Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities for earlier
detection.
 Goff BA, Mandel LS, Drescher CW, Urban N, Gough S, Schurman KM, Patras
J, Mahony BS, Andersen MR
 Cancer. 2007;109(2):221.

 BACKGROUND: Currently, screening for ovarian cancer is not recommended
for the general population. Targeting women with specific symptoms for
screening has been evaluated only recently, because it was believed that
symptoms had limited specificity.
 METHODS: A case-control study of 149 women with ovarian cancer,
including 255 women who were in a screening program and 233 women who
were referred for pelvic/abdominal ultrasound, was conducted by inviting
women to complete a survey of symptoms. Patients were divided randomly
into an exploratory group and a confirmatory group. Symptom types,
frequency, severity, and duration were compared between cases and controls.
Logistic regression analyses were used to determine which factors
independently predicted cancer in the exploratory group and then were used
to develop a symptom index, which was tested for sensitivity and specificity
in the confirmatory group.
 CONCLUSIONS: Specific symptoms in conjunction with their frequency and
duration were useful in identifying women with ovarian cancer. A symptom
index may be useful for identifying women who are at risk.
 Department of Obstetrics and Gynecology, University of Washington School
of Medicine, Seattle, Washington 98196-6460, USA.
Combining a symptoms index with CA 125 to improve detection of ovarian cancer.
Andersen MR, Goff BA, Lowe KA, Scholler N, Bergan L, Dresher CW, Paley P,
Urban
Cancer. 2008;113(3):484.
BACKGROUND: The current study sought to examine whether an index based
on the specific pattern of symptoms commonly reported by women with
ovarian cancer could be used in combination with CA 125 to improve the
sensitivity or specificity of experimental methods of screening for ovarian
cancer.
METHODS: A prospective case-control study design was used. Participants included 254
healthy women at high risk for disease because of family history, and 75 women with
ovarian cancer. Logistic regression analysis was used to determine whether the
symptom index predicted cancer.
CONCLUSIONS: The addition of a symptom index to CA 125 created a composite index
with a greater sensitivity for the detection of ovarian cancer than CA 125 alone and
identified>80% of women with early-stage disease. A composite marker such as this
could serve as a first screen in a multistep screening program in which false-positive
findings are identified via transvaginal sonography before referral for surgery, leading to
an adequate positive predictive value for the multistep program.
Molecular Diagnostics Program, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle,
Washington 98109-1024, USA.
Semptom taramaları sonuç:
Semptom taramaları sınırlı değere sahiptir.
Kanser tedavi yöntemleri:
Cerrahi , radyoterapi ve kemoterapi oluşmuş
kanserlere yönelik stratejilerdir.Ancak hiçbiri
hücreleri neoplastik hale getiren mekanizmalara
yönelik değil .Bu yöntemlar ciddi maddi ve kişisel
maliyet gerektirir ve fakat başarıları sınırlıdır.
Başarılı tıbbi uygulamalar
HepB, HPV, polio, difteri vb için aşılama
Bakteriyel enfeksiyonlar için AB kullanımı
Bu metotlar ucuz,basit, kolay uygulanabilir ve
çok etkilidirler.
Ortak yönleri ise hastalık mekanizmalarının
anlaşılarak geliştirilmeleridir !
Serviks kanseri tedavi maliyeti:
- Cerrahi
- Radyoterapi
- Kemoterapi
-Hospitalizasyon
-Laboratuar testleri
-Görüntüleme ( CT, PET, MRI)
–Hemşirelik hizmetleri
-Takip muayeneleri
YÜKSEK MALİYETLER-DÜŞÜK ETKİNLİKLER
Serviks kanserinin önleme maliyeti:
HPV AŞISI $360,
NEREDEYSE % 100 etkili
Aşılama başarısı hastalık mekanizmasının anlaşılması
ile yakından ilişkili !
Epitelial over ( EOK )
kanseri için hakim olan eski
görüşler:
EOK overde başlar
Tek ( uniform ) bir hastalıktır
EOK invaginasyona uğrayan over yüzey epitelinin
metaplazi ve malign transformasyonu ile gelişir
Sorular
EOK müllerian fenotiplidir ve reprodüktif sistemin
değişik organlarını andırır :
Seröz = tuba Endometrioid ve Clear cell = endometrium
Over yüzey epiteli peritonun mezoteli ile devamlılık
gösterir .
Böyle olduğu halde EOKlar neden mezotelioma benzeri
değiller?
Over müllerian sistemden gelişmez ve EOK lara uzaktan
bile olsa benzeyen hücre içermez!
EOK in over yüzey epitelinden geliştiği yaklaşımını
destekleyen embriyolojik ve histolojik gözlemler yok.
Yetersiz algımızın klinik sonuçları:
Over kanserinin güncel yönetimi ampirik
Yoğun gayretlere rağmen halen bir prekürsör
lezyon saptanamadı.
Tarama yöntemleri sürvey avantajı ile sonuçlanmadı!
Karsinogenezis
Ovulasyon ve Over karsinogenezisi :
Kesintisiz ovülasyon
Fathalla MF. Lancet 1971;2(7716):163
Ovülasyon ile over kanseri ilişkisi epidemiolojik
olarak gösterilmiştir.
OK kullanımı ve yüksek parite ile over kanseri
azalır .
Ancak bu bilgi doğru olmakla birlikte yeterli değil!
Patogenez ile ilgili yeni bulgular 
Tanı ile ilgili yeni yaklaşımlar 
Yönetim ile ilgili yeni yaklaşımlar
Over karsinogenezis ile ilgili
dualistik model ve klinik sonuçları:
EOK ikiye ayrılır: Tip I and Tip II
Tip I karsinomlar yavaş seyirlidir ve stage I de
ortaya çıkar
Tip II karsinomlar ise hızlı büyür,saldırgandır ve
ileri evrelerde tanınır
Shih and Kurman Am J Pathol 164:1511, 2004
Düalistik modele göre histopatoloji:
Tip I
LG seröz (mikropapiller)
LG endometrioid
Müsinöz
Clear cell
Tip II
HG seröz
HG endometrioid
MMMT (karsinosarkom)
İndiferansiye
Shih and Kurman Am J Pathol 164:1511, 2004
Tip I
Mucinous Carcinoma
Tip I
Endometrioid Carcinoma
Tip II
HG Serous Carcinoma
Tip I mikroskopik görünüm:
(heterojen )
LG Seröz
LG
Endometrioid
Müsinöz
Clear
Cell
Tip II mikroskopik görünüm
(homojen ! )
HG Endometrioid
HG Seröz
İndiferansiye
Dualistik modelde prekürsör:
Tip I tümörler :
Prekürsörlerden gelişir :
- atipik proliferatif
(borderline) tümörler
-Endometriozis
Tip II tümörler :
Halen prekürsör
tanımlanmamıştır.
Geleneksel olarak seröz karsinom iyi-orta ve az
diferansiye olarak derecelendirilir.Bu sistem iyi
diferransiye tümörden az diferansiye tümöre bir
devamlılığı gerektirir. Halbuki yeni klinik,patolojik ve
moleküler çalışmalar böyle bir devamlılığı
göstermiyor.
Bunun yerine doğru görünen:
Seröz karsinom ikiye ayrılır:
Low-grade ve high-grade
Karsinogenezis
SBT ve LG seröz tümörlerin genetik profilleri
birbirine çok yakın ve HG seröz karsinomdan
farklıdır
Gene Expression Profiles in SBT, LG and HG Serous CA
Gilks et al., Gyncol Oncol, 96:684, 2005
Hampton et al., Oncogene, 24:1053, 2005
Birrer et al., Cancer Res, 65:10602, 2005
Karsinogenezis-Müsinöz Karsinom:
Tipik olarak müsinöz tümörler müsinöz kistadenom
ve/veya borderline bir tümörden gelişen büyük
tümörlerdir.
Müsinöz tümörlerin %75 inde 12 ve 13 kodonlarda KRAS
mutasyonları bulunur.
Ayni KRAS mutasyonu benign adenomlarda , borderline
tümörlerde ve malign tümörlerde saptanır !
Bu bulgulara göre adenomdan borderline ve malign
tümöre progresyon olabilmektedir .
Mok SC, et al Cancer Res 53:1489, 1993
KarsinogenezisEndometrioid ve Clear Cell Karsinom
Bu tümörler sıklıkla endometriozis ile ilişkilidir ve tipik
olarak endometriotik kist içinden gelişir.
Moleküler genetik çalışmalar bu tümörlerin % 40-50
oranında ARID1A a tümör supresyon geninde
mutasyonlar içerdiğini gösterdi.
Ayni gene ait mutasyonlar yine bu karsinomlara bitişik
endometriotik odaklarda saptanmışlardır ancak uzak
yerlerdeki endometriozis alanlarında bulunmamışlardır !
Wiegand KC, et al NEJM 363:1532-43, 2010
Ayhan A, et al, Int J Gynecol Cancer 22:1310-15, 2012
Genetik farklar
Tip I tümörler:
LG seröz – KRAS/BRAF/MEK/ERK
LG endomet –ARID1A, Wnt/β-cat, PI3K/PTEN, PP2A
Clear cell - ARID1A, Wnt/β-cat, PI3K/PTEN, ZNF217
Müsinöz – KRAS/ERK
Tip II tümörler:
HG serous – Rb1, Notch 3, PI3K/AKT/KRAS, FOXM1
Homolog rekombinasyon/BRCA
Somatik kopya sayısal farklılıklar
HG Seröz tümörün orijini :
1990 ların sonunda ve 2000 lerin başında over kanserine eğilimi olan ve profilaktik
salpingo-ooferektomi geçiren kadınların tuba uterinalarının ayrıntılı incelenmesinden
elde edilen bulgulara göre HG seröz tm aslında:
bir over kanseri değildir
okkült bir tuba uterina kanseridir
2001 de araştırmacılar tuba uterinadan kaynaklanan malign hücrelerin overe implante
olup over kanseri gibi bir klinik tabloya yol açabildiklerini ileri sürdüler.
Piek JM, et al. Lancet 2001;358:844
Karsinogenezis
Karsinogenezis
Çok sayıda araştırmacı BRCA mutasyonu olan kadınlarda tubal intraepithelial
carcinoma (TIC) varlığını bildirdi.
Genetik yatkınlığı bulunmayan pelvik (= over,tuba,peritoneal ) HG seröz karsinomu
olan kadınlarda TIC % 48 oranında saptandı ve bu lezyon seröz tubal intraepithelial
Carcinoma (STIC ) olarak yeniden isimlendirildi
Kindelberger DW et al. AJSP 2007;31:161-169
%61% STIC : Pryzbycin CG, et al. AJSP 2010;34:1407-1416
Sonuç:
Sporadik (ovarian ) HG seröz tümörlerin çoğu
STIC kaynaklıdır.
Karsinogenezis
Bütün HG seröz kanserler tuba uterinada mı
başlar ?
HG pelvik seröz tümörlerin % 50-60 ‘ında STIC
saptanır.
Geri kalan HG seröz tümörlerin kaynağı nedir ?
Normal fallopian tuba epiteli (FTE).
HG seröz kanser tüm over karsinomların % 75 ini
oluşturur ve ölümlerin % 90 ından sorumludur.
Peki ne yapalım ?
Radikal cerrahi
Kemoterapi
Tarama
Tip I tümörler
(LG Seröz,, LG endometrioid, Clear Cell
ve müsinöz )
Evre I :
Cerrahi yeterli
İleri Evre : Cerrahi yeterli değil
Yavaş büyüdükleri için sitotoksik kemoterapiye
yanıtları düşük
Genellikle spesifik hücre yolaklarını düzenleyen gen mutasyonları
içerdikleri için bu yolakları hedefleyen ilaçlar yararlı olabilir.
Tip II Tümörler
(HG Seröz, HG Endometrioid ,
indiferansiye ve MMMT)
Sitoredüktif radikal cerrahi.
Ameliyat bitiminde rezidü tümör en önemli
prognostik faktördür.
HG seröz kanser tüm over karsinomların % 75 ini oluşturur
ve ölümlerin % 90 ından sorumludur.
Ne yazık ki cerrahın görmediği hastayı neyin öldürdüğüdür.
Kemoterapi:
Sitotoksik kemoterapi kanser hücrelerinin yalnızca
bir bölümünü – o esnada aktif çoğalanları öldürür.
Rezistan kanser hücreleri ayakta kalır ,çoğalır ve
kemoterapiye duyarlı olmayan bir tümöre dönüşür.
Birçok kanser türü varlıklarını koruyan öylesine
kompleks mekanizmalar geliştirmişlerdir ki
gelişimlerini önlemek olanaksız gibidir.
Peki ne yapalım ?
Over kanseri taraması
Evre I de saptanan over Ca’da survey > %90
Ancak over Ca % 75-80 ileri evrede tanınıyor
Amaç : İleri evrede tanı alan hastaların büyük
bölümünü evre I’e kaydırmak
Halen ( başarısız olan ) tarama yöntemleri over kanserini
“tek” bir hastalık gibi görüyor AMA :
Bulgulara göre over kanseri çok heterojen bir hastalık
Evre – histolojik tip ilişkisi çözüm ile ilgili ipuçları veriyor
olabilir.
Tip I tümörlerin taranması :
Tip I tümörleri uzun süre overde sınırlı kaldıkları
halde büyük boyutlara ulaşırlar ve muayene ve
USG ile rahatca saptanırlar.
Ama bunlar over kanserlerinin sadece %25 ini
teşkil eder ve ilişkili ölümlerin %10’undan
sorumludur.
Tarama muhtemelen gerekli değildir.
Tip II tümörlerin taranması :
Tip II tümörler çoğunlukla overe sınırlı değildir
ve over kanserlerinin % 75’ini oluşturur
ve ölümlerin % 90 ‘ından sorumludur
Tarama etkisiz
Sonuç olarak
Over kanserinin tarama yöntemleri ile erken
tanınması çalışmaları halen ( 2014 yılı ) başarılı
olamamışlardır.
Buys et al JAMA 2011;305:2295-03
Powell B, et al. Int J Gynecol
Cancer 2011;21:846-851
Over kanserinin yükünü azaltmak
için daha iyi bir yol: ÖNLEME
HG seröz kanserin tuba uterinada başladığı ve buradan
overe yayıldığı gösterilmiştir.
Buna uygun olarak yüksek riskli kadınlara Salpinjektomi
veya fimbriektomi önerilebilinir.
Yüksek risk taşımayan kadınlara korunma için
*öncelikle uzun süreli OK
*Salpinjektomi veya fimbriektomi önerilebilinir.
Profilaktik ooferektomi ?
Nurses Health Study
Benign uterin hastalık için > 40 yaş histerektomi yapılan
30,000 kadın
Overlerin korunması ile karşılaştırıldığında ooferektomi :
Tüm sebepler ile ilgili artmış ölüm riski
Fatal olmayan koroner kalp hastalığında artışa yol açar.
Buna rağmen ABD’de her sene 300.000 kadına elektif
ooferektomi uygulanmakta.!
Parker WH, et al. Obstet Gynecol2009;113:1027-37
Sonuç
Over kanseri uniform bir hastalık değildir.
Değişik tümörlerin birbirinden çok farklı klinikopatolojik ve moleküler genetik özellikleri bulunur.
Bunların yönetimi farklı olmalıdır.
Over kanserinin büyük çoğunluğu tuba uterina
kaynaklıdır.
 Over kanserinin önlenmesi yöntemleri over
kanserinin yükünü azaltma potansiyeline sahiptir.
Now this is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is,
perhaps, the end of the beginning.
Winston Churchill
Sabrınız için teşekkür ederim