HIV ve TÜBERKÜLOZ

HIV ve TÜBERKÜLOZ
Muzaffer F‹NCANCI*
SORUNUN BOYUTU
Dünya nüfusunun yaklafl›k üçte biri Mycobacterium tuberculosis ile, 42 milyondan fazla eriflkin ve çocuk HIV ile,
HIV ile enfekte kiflilerden 11.5 milyondan fazlas› da ayn›
zamanda M.tuberculosis ile enfektedir (1). HIV ile tüberkülozun birlikte bulundu¤u hastalar›n %90’dan fazlas› yoksul
ve s›n›rl› kaynaklara sahip ülkelerde yaflamaktad›r, öyle ki,
Sahra-alt› Afrika’n›n baz› bölgelerinde her 100 000 kifliden
1000’i hem tüberküloz, hem de HIV ile enfektedir (2). Tüberküloz HIV enfeksiyonlu hastalar aras›nda dünya çap›nda en s›k görülen f›rsatç› enfeksiyondur ve en s›k ölüm nedeni olarak her üç hastadan birinin ölümünden sorumludur
(3). Türkiye, tüberküloz insidans› aç›s›ndan Verem Savafl
Dispanserleri kay›tlar›na göre bildirilen 100 000’de 24 dolaylar›ndaki insidans oran›yla, Avrupa ülkeleri ile güney ve
do¤u Asya ülkeleri aras›nda yer almaktad›r (4). Tüberküloz
insidans›n›n yüksek oldu¤u toplumlarda HIV ile infekte kiflilerde tüberküloz ko-enfeksiyonu görülme olas›l›¤›n›n fazla oldu¤u düflünülürse, ülkemizde de tüberkülozun HIV infeksiyonlu kifliler için çok önemli bir tehdid oldu¤u söylenebilir. HIV infeksiyonun ortaya ç›kmas› dünya çap›nda tüberküloz insidans›n›n artmas›na neden olmufltur (5). Antiretroviral tedavinin (ART) yayg›n olarak uygulanabildi¤i
sanayileflmifl ülkelerde HIV ile iliflkili tüberküloz olgular›ndaki azalmaya paralel olarak toplam tüberküloz olgular›nda da azalma görülmüfltür. Fakat bu azalman›n etkin antiretroviral tedaviye ba¤l› oldu¤una dair yeterli kan›t henüz
yoktur (6). ART’nin yayg›n olarak uygulanamad›¤› yoksul
ülkelerde hem HIV, hem tüberküloz, hem de HIV-tüberküloz koenfeksiyonu insidanslar› artmaya devam etmektedir.
HIV enfeksiyonu ile tüberkülozun karfl›l›kl› etkileflimi
M.tuberculosis ile enfekte olmak her zaman tüberküloz olmak anlam›na gelmez. Pek çok kifli bu bakteri ile enfekte
oldu¤u halde hasta olmamaktad›r. Ba¤›fl›kl›k sistemi normal kiflilerin M.tuberculosis ile enfekte olduktan sonra yaflamlar› içinde tüberküloz olma olas›l›klar› %10 civar›ndad›r. HIV-seropozitif kiflilerin ayn› miktarda bakteriye maruz kald›klar›nda HIV- seronegatif kiflilere göre daha s›k
enfekte olduklar› kan›tlanamam›flt›r (7). Fakat HIV enfeksiyonu kiflinin ba¤›fl›kl›k sistemini bozdu¤u için, M.tuberculosis ile enfekte seropozitif kiflilerde tüberküloz geliflme
olas›l›¤› daha fazlad›r. Örne¤in bir salg›n s›ras›nda M.tuberculosis’e maruz kalan HIV seropozitif kiflilerin
%37’sinde 106 gün içinde tüberküloz geliflmifltir (8).
* ‹stanbul E¤itim Hastanesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› Klinik fiefi
Tüberküloz HIV enfeksiyonun erken dönemlerinde de ortaya ç›kabilir. Örne¤in bir çal›flmada akci¤er tüberkülozu
saptanan HIV-pozitif hastalarda CD4+ T hücresi say›s›
300 hücre/mm?’ün üzeride bulunmufltur (9). Akci¤er d›fl›
tüberküloz veya dissemine hastal›k ise CD4 hücre say›s›
düflük seropozitiflerde daha s›k görülür. HIV enfeksiyonlu
hastalarda tüberkülozun tüm formlar›n›n göz önüne al›nd›¤› bir çal›flmada, ortalama CD4+ hücre say›s› 144 hücre/mm? saptanm›flt›r. Sonuçta, CD4+ hücre say›s› düfltükçe tüberkülozun ortaya ç›kma olas›l›¤› artmaktad›r. Tüberkülozun HIV viral yükünü art›rd›¤› ve HIV infeksiyonun
klinik gidiflini h›zland›rd›¤› gösterilmifltir (10). Tüberkülozun bunu hangi mekanizma ile yapt›¤› tam olarak bilinmese de, tümör nekroz faktörü alfa art›fl›n›n önemli bir rolü
oldu¤u düflünülmektedir. Geriye dönük bir çal›flmada, tüberküloz olan HIV pozitif hastalar›n tüberküloz olmayan
HIV pozitif hastalar kadar uzun yaflamad›klar› gözlenmifltir. Fakat tüberkülin pozitif HIV enfeksiyonlu kiflilere izoniazid proflaksisi verildi¤inde AIDS’e gidifl ve ölüm olas›l›¤›n›n azald›¤› görülmüfltür (11).
KL‹N‹K ÖZELL‹KLER VE TANI
Genel olarak, HIV ile enfekte kiflilerde tüberkülozun belirti ve bulgular› HIV ile enfekte olmayanlar›nkilere benzer.
HIV enfeksiyonunun erken dönemlerinde akci¤er tüberkülozu daha çok kaviteli veya kavitesiz üst lob enfiltrasyonlar› fleklindeki klasik reaktivasyon tipi hastal›k tarz›nda
görülür, fakat ba¤›fl›kl›¤›n bozuldu¤u ileri dönemlerde intratorasik lenfadenopati ve alt lob tutulumu gibi primer tüberküloz ile uyumlu bulgular daha s›k görülmeye bafllar.
HIV enfeksiyonlu kiflilerde akci¤er d›fl› tüberküloz daha s›k
görülür ve bu s›kl›k CD4+ hücre düfltükçe daha da artar.
CD4 hücre say›s› azald›kça tüberkülozun s›n›rland›r›lmas›
da güçleflti¤i için, mikobakteri kan kültürlerinde üreme
s›kl›¤› artar ve atipik akci¤er radyografik görünümleri ile
daha s›k karfl›lafl›l›r.
HIV seropozitif hastalarda seronegatif hastalarda oldu¤u
gibi balgamda aside dirençli basil aranmas› ve mikobakteri kültürü yap›lmas› tüberküloz için en önemli tan› yöntemleridir. Fakat HIV pozitif kiflilerde yayma preperatlarda
aside dirençli basil görüldü¤ünde bunlar›n M.avium intracellulare complex veye M.kansasii gibi M.tuberculosis d›fl›
mikobakteriler olabilece¤i unutulmamal›d›r. HIV pozitif
kiflilerde yayma preperatta aside dirençli basil görülme
052
HIV ve TÜBERKÜLOZ
s›kl›¤› %39 ile %81 aras›nda de¤iflmektedir. Yayma negatif hastalardan bronkoskopi ile al›nan örneklerde %30-40
oranlar›nda aside dirençli basil saptanabilmektedir (12).
HIV pozitif hastalarda mikobakteri kültürü pozitiflik
oranlar› HIV negatif hastalardaki gibidir. H›zl› tan› için
M.tuberculosis nükleik asid amplifikasyon testleri de kullan›labilir fakat negatif bir nükleik asid testi aktif tüberküloz tan›s›n› d›fllamaz.
TEDAV‹
HIV enfeksiyonlu kiflilerde antitüberküloz tedavi HIV enfeksiyonu olmayanlar›nki ile ayn›d›r. ‹zoniazid ve bir rifamisin içeren klasik tedavi rejimleri ile yap›lan prospektif
çal›flmalarda, HIV seropozitif kiflilerin tedaviye iyi ve erken
yan›t verdikleri, basil negatifleflmesi ve tedavi baflar›s›zl›¤›
oranlar›n›n HIV seronegatiflerinkilere benzer oldu¤u görülmüfltür (13). HIV seropozitiflerde nüks oranlar›n›n daha
fazla oldu¤unu ve uzun süre tedavi kullananlarda daha az
nüks ortaya ç›kt›¤›n› gösteren çal›flmalar vard›r. Rifampisin içeren rejimler ile rifabutin içeren rejimleri karfl›laflt›ran çal›flmalarda her iki rejimin de eflit olarak etkili oldu¤u, nüks oranlar› aras›nda anlaml› bir fark olmad›¤›, basil
negatifleflme sürelerinin benzer oldu¤u saptanm›flt›r (14).
HIV ile enfekte kiflilerde antitüberküloz ilaçlara ba¤l› hepatotoksisite oldukça s›k görülmektedir . ‹kinci s›ra antitüberküloz ilaçlardan olan tiasetazon HIV seropozitif kiflilerde çok s›k ve önemli deri reaksiyonlar›na yol açt›¤› için,
Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›ndan bu ilac›n HIV ile iliflkili tüberküloz olgular›nda kullan›lmamas› önerilmektedir. HIV
ile iliflki tüberkülozun tedavisindeki en önemli noktalardan
biri de do¤rudan gözlem alt›nda tedavidir. Çal›flmalar do¤rudan gözlem alt›nda tedavi ile mortalitenin azald›¤›n› gösterdi¤i için tüm HIV ile iliflkili tüberküloz olgular›n›n bu flekilde tedavi edilmesi önerilmektedir.
Rifamisin türevi antitüberküloz ilaçlar proteaz inhibitörleri
(P‹) ve non nükleozid revers transkriptaz inhibitörlerinin
(NNRT‹) metabolizmalar›n› h›zland›rarak bu ilaçlar›n serum konsantrasyonlar›n›n tedavi edici düzeylerin alt›na düflmesine neden olurlar ve böylece bu önemli antiretrovirallere
direnç geliflme olas›l›¤› artar. Rifamisinler içinde rifampisin
bu etkiye en çok yol açand›r. Bu nedenle antitüberküloz ilaçlar P‹ veya NNRT‹ içeren ART ile birlikte kullan›lacak ise,
rifampisin yerine rifabutin tercih edilir. Fakat P‹ ve
NNRT‹’ler rifabutinin metabolizmas›n› etkileyerek serum
düzeylerinin de¤iflmesine ve bu ilac›n toksik etkilerinin ortaya ç›kmas›na yol açabilirler. Bu nedenle s›kl›kla rifabutin
dozunda ayarlamalar yapmak gerekir. Baz› hastalarda antitüberküloz tedavi baflland›ktan sonra tüberküloza ait belirti, bulgu ve radyolojik görünümlerin geçici bir süre için daha kötüleflti¤i görülür. “Paradoksal reaksiyon” ad› verilen
bu durum ile HIV pozitif kiflilerde daha s›k karfl›lafl›l›r. Antiretroviral ilaçlar›n kullan›lmas› sonucu bu ba¤›fl›kl›¤›n yeniden yap›lanmas› sendromu daha da fliddetlenir. Antitüberküloz ilaçlar ile %7 civar›nda görülen bu paradoksal reaksiyon oran›n antitüberküloz ve antiretroviral ilaçlar birlikte
kullan›ld›¤›nda %36’ya yükseldi¤i gösterilmifltir (15).
Belirtilerin a¤›r olmad›¤› ve yaflam› tehdit etmeyen paradoksal reaksiyonlarda semptomatik tedavi yeterlidir. Kontrol edilemeyen atefl, büyüyen lenf bezlerinin hava yollar›n›
t›kamas›, seröz boflluklarda s›v› birikimi ve sepsis sendromu
gibi a¤›r durumlar ortaya ç›karsa tedaviye kortikosteroidler eklenebilir. Bir hastaya HIV enfeksiyonu ve tüberküloz
tan›lar›n›n efl zamanl› olarak konmas› oldukça s›k karfl›lafl›lan bir durumdur. Bu durumda tüberküloz tedavisine hemen bafllanmas› önerilmektedir, fakat antiretroviral tedaviye ne zaman bafllanaca¤› konusunda tam bir fikir birli¤i
yoktur. Hem antitüberküloz hem de ART almas› gereken
hastalarda baz› hekimler ART’ye antitüberküloz tedaviden
2 ay sonra bafllamay› önermektedirler. Böylece verilen antitüberküloz ilaçlar›n yan etkilerinin daha kolay izlenebilece¤i, paradoksal reaksiyon olas›l›¤›n›n azalt›labilece¤i ve
daha az say›da ilaç al›naca¤› için hasta uyumunun art›r›labilece¤i öne sürülmektedir. Di¤er yandan, etkili bir ART
ileri dönem HIV’e ba¤l› morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde azaltmaktad›r. Rifabutin içeren antitüberküloz tedavi
ile P‹ içeren ART’yi birlikte kullanan hastalarda hem aside
dirençli basil negatifleflmesinin, hem de anlaml› viral yük
düflüflünün sa¤land›¤›n› bildiren çal›flmalar vard›r (16). Bu
nedenle, rifabutin içeren rejimler kullan›larak hem tüberküloz, hem de HIV enfeksiyonu efl zamanl› olarak tedavi
edilebilir. Yine de, uyum, potansiyel komplikasyonlar ve di¤er faktörler göz önüne al›narak her olgu ayr› ayr› de¤erlendirilmelidir. Tüberküloz tan›s› kondu¤unda ART almakta olan hastalarda ise ART’ye devam edilir ve gerekiyorsa
tedavi rejimlerinde de¤ifliklikler yap›l›r. Antitüberküloz ve
antiretroviral ilaçlar birlikte kullan›ld›¤›nda baz› sorunlarla karfl›lafl›l›r. Her iki grup ilaçla da görülebilen gastrointestinal sistem yak›nmalar›, döküntü, grip benzeri semptomlar, periferik nöropati, karaci¤er enzim yükselmeleri bu
istenmeyen etkilerden hangi ilac›n sorumlu oldu¤u konusunda kar›fl›kl›k yaratabilir. Sorunun antitüberküloz ilaçlardan kaynakland›¤› düflünülüyorsa tüm antitüberküloz
ilaçlar›n ayn› anda kesilmesi ve semptomlar geçene kadar
beklenmesi önerilmektedir. Bir antiretroviral ilaç istenmeyen etkinin nedeni gibi görünüyorsa tedavi rejiminde de¤ifliklik yap›lmas› düflünülmelidir.
Tüberküloz riskinin de¤erlendirilmesi
HIV enfeksiyonlu kiflilerin latent tüberküloz enfeksiyonu
yönünden taranmas› için tüberkülin deri testi yap›lmas›
önerilmektedir. HIV enfeksiyonlu kiflilerden tüberkülin test
sonucu ?5mm olanlarda tüberküloz riskinin önemli ölçüde
artt›¤› gösterildi¤i için, pozitiflik eflik de¤eri olarak 5 mm
kullan›l›r (17). Fakat özellikle HIV enfeksiyonlu kiflilerde
negatif tüberkülin testinin mikobakteri enfeksiyonu veya
aktif hastal›k olas›l›¤›n› ortadan kald›rmayaca¤› unutulmamal›d›r. Tüberkülin testi pozitifli¤i CD4+ hücre say›s›ndaki düflüfle paralel olarak azalmaktad›r. Bu nedenle tüberküloz riski alt›ndaki HIV enfeksiyonlu kiflilere, özellikle de CD4+ hücre say›lar› düflükse, tüberkülin testleri negatif olsa bile her y›l akci¤er radyografisi yap›lmas› önerilmektedir. Tüberkülin testi negatifli¤inin genel anerjiden
mi kaynakland›¤›n› anlayabilmek için önceki y›llarda
KL‹N‹K GEL‹fi‹M
çoklu anerji testleri yap›lmas› önerilmiflti. Bu testler yeterince standardize olmad›klar› ve anerji durumu geçici olabildi¤i için art›k önerilmemektedirler. Tüberkülin testi negatif olanlarda birkaç hafta sonra tekrarlanan ikinci bir
tüberkülin testi ile “hat›rlatma” etkisi sonucu tüberkülin
testi pozitifleflebilir. Böyle bir sonuç tüberküloz enfeksiyonunun gerçek kan›t› say›l›r. Tüberkülozun s›k görüldü¤ü
toplumlarda ikinci test sonucu pozitifleflme oranlar›n›n
%30’lara varabildi¤i bildirilmifltir (18).
Latent tüberküloz enfeksiyonunun tedavisi
HIV enfeksiyonlu kiflilerde latent tüberküloz enfeksiyonunun
aktif tüberküloza ilerlemesi HIV negatif kiflilere göre ola¤anüstü h›zl›d›r. Bu nedenle latent tüberküloz enfeksiyonunun
izoniazid veya k›sa süre kullan›lan ikili veya üçlü antitüberküloz ilaçlar ile tedavi edilmesi önerilir. Latent enfeksiyon
için verilen tedavi aktif enfeksiyon için yetersiz olaca¤›ndan
ve dirençli sufllar›n seçilmesine yol açaca¤›ndan, latent enfeksiyon tedavisine bafllanmadan önce hastada aktif tüberküloz bulunmad›¤› ortaya konmal›d›r. Aktif tüberkülozlu
hastalar ile yak›n temas içinde olan HIV enfeksiyonlu kiflilere de latent enfeksiyon tedavisi uygulanmas› önerilmektedir.
Latent enfeksiyon tedavisi için 9 ay izoniazid, 3 ay izoniazid
ve rifampisin, 3 ay izoniazid, rifampisin ve pirazinamid uygulamalar› yap›lm›fl, bu rejimlerin hepsi ile de kontrol gruplar›na göre önemli ölçüde baflar› sa¤lanm›flt›r (19). Bir y›ll›k izoniazid rejiminin 6 ayl›k rejime göre daha etkin oldu¤unu bildiren çal›flmalar vard›r (20).
KAYNAKLAR
1. World Health Organization, Stop TB Department,
Department of HIV/AIDS, Department of Child and
Adolescent Health and Devolopment. TB/HIV. A Clinical Manual. Second edition, Geneva, 2004.
2. Dye C, Scheele S, Dolin P, Pathania V, Raviglione
MC. Global burden of tuberculosis. Estimated incidence, prevalence, and mortality by country. JAMA
1999;282:677-686.
3. Raviglione MD, Snider DE, Kochi A. Global epidemiology of tuberculosis: morbidity and mortality of a
worldwide epidemic. JAMA 1995;273:220-226.
4. K›yak M, Günerhan Ö, Temiz S, Hac›o¤lu S. ‹stanbul
Küçükçekmece’de Tüberküloz Çal›flmalar›n›n Durumu. Tüberküloz ve Toraks Dergisi, 2002;50(3):369373.
5. AIDS Control and Prevention (AIDSCAP) Project of
Family Health Internal, The Francois-Xavier Bagnoud Center for Public Health and Human Rights Of the
Harvard School of Public Health, UNAIDS. The Status and Trends of the Global HIV/AIDS Pandemic.
Final Report July 5-6, 1996.
6. Ole K, Gatell JM, Mocroft A, et al. Infections with
Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium among HIV-infected patients after the introduction of highly active retroviral therapy. Am J Respir
and Crit Care Med 2000:162:867-872.
053
7. Meltzer MS, Skillman DR, Gomatos PJ, Kalter DC,
Gendelman HE. Role of mononuclear phagocytes in
the pathogenesis of human immunodeficiency virus
infection. Ann Rev Immunol 1990;8:169194.
8. Daley CL, Small PM, Schecter GF, et al. An outbreak of tuberculosis with accelerated progression
among persons infected with the human immunodeficiency virus: an analysis using restriction fragment
length polymorphism. N Engl J Med 1992;326:321335.
9. De Cock KM, Soro B, Coulibaly IM, Lucas SB. Tuberculosis and HIV infection in sub-Saharan Africa.
JAMA 1992;268:1581-1587.
10. Goletti D, Weissman D, Jackson RW, et al. Effect of
Mycobacterium tuberculosis on HIV replication. J
Immunol 1996;157:1271-1278.
11. Pape JW, Jean SS, Ho JL, Hafner A, Johnson DW.
Effect of isoniazid prophylaxis on incidence of active
tuberculosis and progression of HIV infection. Lancet
1993;342:268-272.
12. Gary SM. Tuberculosis and the Human Immunodeficiency Virus. In: Rom and Garay, eds. Tuberculosis,
1st ed. New York, Little, Brown, and Company,
1996. p 451.
13. Perriens JH, St. Louis ME, Mukadi YB, et al. Pulmonary tuberculosis in HIV-infected patients in Zaire. A controlled trial of treatment for either 6 or 12
months. New Engl J Med 1995; 332:779-784.
14. McGregor MM, Olliaro P, Womarans L, et al. Efficacy and safety of rifabutin in the treatment of patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis.
Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1462-1467.
15. Narita M, Ashkin D, Hollender ES, Pitchenik AE.
Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:157-161.
16. Narita M, Stambaugh JJ, Hollender ES, Jones D,
Pitchenik AE, Ashkin D. Use of rifabutin with protease inhibitors for human immunodeficiency virusinfected patients with tuberculosis. Clin Infect Dis
2000;30:779-783.
17. Centers for Disease Control and Prevention. Targeted
tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Morb Mortal Wkly Rep 2000;49:1-51.
18. Webster CT, Gordin FM, Matts JP, et al. Two-stage
tuberculin skin testing in individuals with human immunodeficiency virus infection. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:805-808.
19. Gordin FM, Chaisson RM, Matts JP, et al. An international, randomized trial of rifampin and pyrazinamide versus isoniazid for prevention of tuberculosis
in HIV infected persons. JAMA 2000;283:14451450.
20. Comstock GW. How much isoniazid is needed for
prevention of tuberculosis among immunocompetent
adults? Int J Tuberc Lung Dis 1999;10:847-850.