metabolik sendrom tanı kriterleri ile postmenapozal kadınlardaki
advertisement
T.C. SA LIK BAKANLI I TAKS M E T M VE ARA TIRMA HASTANES 2. DAH L YE KL N ef Uzm. Dr. smail EK ZO LU METABOL K SENDROM TANI KR TERLER LE POSTMENAPOZAL KADINLARDAK HORMON PROF L ARASINDAK L K VE KARD YOVASKÜLER R SK (Uzmanlık Tezi) Dr. Elif Gülcan ENOL Koordinatör: Uzm. Dr. Aslan ÇELEB stanbul 2009 TE EKKÜR Uzmanlık e itimim süresince engin bilgi ve deneyimlerinden yararlandı ım daima ho görüsüne sı ındı ım 2. Dahiliye Klinik efi smail EK ZO LU’na, tez koordinatörüm ve tanıma ansına sahip olmaktan her zaman mutluluk duydu um Sn. Uzm. Dr. Aslan ÇELEB ’ye, ve onunla birlikte sadece mesleki ustalıklarıyla de il aynı zamanda hayat duru larıylada çırakları olma ansını yakaladı ım uzman doktorlarım Sn. Uzm. Dr. Rıza AL CANO LU’na , Sn. Uzm. Dr. Deniz Ö ütmen KOÇ’a, Sn. Uzm. Dr. Tayfun GÜROL’a,pek çok konuda oldu u gibi tükenmez sorularımızdan asla bıkmayarakda beni hep a ırtan tüm adımlarımda deste ini hissetti im Sn. Uzm.Dr. Erhan Sayalı’ya birlikte çalı maktan büyük keyif aldı ım asistan ve hem ire arkada larıma te ekkür ederim. Asistanlı a ba ladı ım ilk günden itibaren benden deste ini ve yardımını esirgemeyen çalı kanlıkları ve do rulukları bana hep model olmu sevgili arkada larım,Uzm Dr.Ela Temelo lu KESK N ve Uzm Dr. Serkan KESK N’e dostluklarına sı ındı ım her an için te ekkür ederim. E itime içtenlikle inanmı ve bu yolculukta özlerinden vererek tüm varlıklarını biz çocuklarına adamı sevgili annem Gülten ENOL ve sevgili babam smail ENOL’a ve onların bana hayattaki en güzel hediyesi olan karde lerim A. encan enol ve E.Sevcan Sa dıç’a sonsuz te ekkür ederim. Dr. Elif Gülcan ENOL stanbul 2009 Ç NDEK LER Sayfa No GR VE AMAÇ.................................................................................. 1 GENEL B LG LER .............................................................................. 3 GEREÇ VE YÖNTEM ......................................................................... 57 BULGULAR .......................................................................................... 59 TARTI MA ........................................................................................... 65 SONUÇ ................................................................................................... 71 ÖZET...................................................................................................... 72 ABSTRACT ........................................................................................... 73 KAYNAKLAR....................................................................................... 74 GR VE AMAÇ Metabolik sendrom (MS), bir bireyde genetik faktörlere ve çevresel etkenlere ba lı olarak ortaya çıkan, birden fazla kardiyovasküler risk faktörünün kümelendi i hastalıklar grubudur. MS'in ba lıca komponentleri hiperglisemi, hipertansiyon, dislipidemi, visseral obesite, hiperkoagulabilite olarak sıralanmaktadır. Temelinde yatan esas fizyopatolojik olay, hedef dokuların insülinin uyardı ı glukoz kullanımına direncidir. Geli mi ve geli mekte olan ülkelerde ya am tarzı de i iklikleri sonucu bir epidemi haline gelen MS, ateroskleroza ba lı kardiyovasküler hastalıkların sıklı ında artı a yol açmaktadır (1). Bir di er tanımlamada metabolik sendrom, insülin direnciyle ba layan abdominal obezite, glukoz intoleransı veya diyabetes mellitus, dislipidemi, hipertansiyon ve koroner arter hastalı ı (KAH) gibi sistemik bozuklukların birbirine eklendi i ölümcül bir endokrinopatidir(2). Menopozal Türk kadınlarında kaydedilen göreceli yüksek koroner risk ve bununla birlikte giden yüksek risk profilinin altında hormonal düzensizlik, özellikle kanda testosteron seviyesinde bir fazlalık yatıp yatmadı ı ilgi çekici bir sorudur. Abdominal obeziteye sahip menopozal kadınlarda, dü ük seks-hormonu ba layıcı globülin (SHBG) e li inde, kanda serbest testosteronun yüksekli i gösterilmi tir (3,4). Obezitedeki hormon dengesizlikleri ile obezite arasındaki ili ki özellikle santral tipte ya da ılımı durumunda daha belirgindir. Bu dengesizlikler arasına plazma kortizol düzeyinde artma, büyüme hormonu düzeyinde azalma, testosteron düzeyinde erkekte azalma, kadında artma ve insülin direnci geli mesi girer. Bu düzensizliklerin altında hipotalamuspitüiter-sürrenal ekseninde a ırı duyarlılı ın primer kusur olarak yatabilece i öne sürülmü tür. 1 Çalı mamızda postmenapozal metabolik sendromlu hastalar ile metabolik sendromu olmayan bireyler arasındaki hormon profillerinin incelenmesi ve bunların kardiyovasküler risk faktörleri ile kar ıla tırılması amaçlandı. 2 GENEL B LG LER Metabolik sendromun çe itli tanımları kullanılarak yapılmı prospektif çalı malar, sendromun geli iminin, bazı faktörlerin kombinasyonuna ba lı olabilece ini öne sürmektedirler. Özellikle üstünde durulan faktörler insülin (5,6), obezite (7), hayat tarzı ve sa lık alı kanlıklarıdır (8). Azalmı insülin duyarlılı ının MS geli iminin öncüsü oldu u dü ünülmektedir (9, 10). Sonuç olarak obezite, insülin rezistansı, aterojenik dislipidemi, enflamasyon ve trombozis metabolik sendromun patogenezinde rol alırlar ve metabolik sendrom da Tip 2 diyabet geli imi ve kardiyovasküler komplikasyonların geli imi için bir risk faktörleri toplulu udur. Diyabetes mellitus (DM) karbonhidrat metabolizmasının heterojen ve primer bir hastalı ı olup, çe itli etyolojik faktörler nedeniyle olu an, mutlak veya göreceli insülin eksikli i, insüline direnç veya her ikisinin sonucu olarak geli en, hipergliseminin ana belirleyici oldu u metabolik bir hastalıktır. Tüm diyabet hastalarının % 80–90’ını tip 2 DM olu turmaktadır ve toplumda sıklı ı giderek artmaktadır. Diyabetes mellitus’un akut metabolik komplikasyonlarının kontrol altına alınmasında önemli geli meler kaydedilmesine ra men vasküler komplikasyonları nedeniyle önemli morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Görme kaybı, böbrek yetersizli i ve ayak amputasyonu nedenlerinin ba ında diyabet gelmektedir. Diyabeti olmayan ya ıtlarına göre tip 2 diyabetlilerde kardiyovasküler olay riski 2- 4 kat daha yüksektir. Hiperglisemi hem do rudan etkiyle hem de çe itli sitokin, kemokin ve büyüme faktörlerinin lokal ve sistemik etkilerinde artı a yol açarak mikrovasküler komplikasyonları tetiklemektedir. leri dönemde hipertansiyonun (HT) eklenmesi ile hastalık süreci oldukça hızlanmaktadır. 3 Geli mi ülkelerde toplumun % 5–10’u tip 2 diyabetiktir. Genellikle orta-ileri ya hastalı ı olarak kabul edilmekle birlikte, son yıllarda daha genç ya larda tip 2 DM vakaları görülmeye ba lamı tır. Yurdumuz için diyabet prevalansı 20 ya üstü insanlarda %7,2 civarındadır, bozulmu glukoz toleransı (IGT) prevelansı ise %6,7 bulunmu tur. Bu oranlara bakılarak ülkemizde 2,6 milyonun üzerinde diyabetli ya adı ı tahmin edilmektedir. Amerika Birle ik Devletleri’nde yılda yakla ık bir milyon ki i, Almanya'da ise yılda 300–350 bin ki i M geçirmektedir. Diyabetli hastalarda inme riskinde 2 kat, kalp krizi riskinde 2–3 kat, bilhassa ayaklarda periferik vasküler yetersizlik riskinde 50 kat artı söz konusudur. Diyabet tanısı için kan glukoz ölçümü ve Oral Glukoz tolerans Testi (OGTT) en sık kullanılan tanı testleridir. Fruktozamin ve HbA1C de erleri tanı testi olarak yer almamaktadır. ADA’ nın 1997 ve WHO’ nun 1999 raporlarındaki kriterlere göre; 1. Günün herhangibir saatinde, ki inin aç olup olmamasına bakılmaksızın ölçülen plazma glukoz düzeyi 200 mg/dl (11.1mmol/L) e it veya üzerinde olması ve beraberinde poliüri, polidipsi, glukozüri, ketonüri ve açıklanamayan kilo kaybı gibi diyabet semptomlarının bulunması, 2. En az 8 saatlik tam açlık sonrası iki farklı günde bakılan açlık plazma glukoz düzeyinin 126 mg/dl (7 mmol/L) e it veya üzerinde olması, 3. 75 gramlık OGTT testinin 2. saat kan glukoz düzeyi 200 mg/dl (11.1mmol/L) e it veya üzerinde olması. Yukarıda belirtilen kriterlerden herhangi biri DM tanısı için yeterli bulunmaktadır. Yapılan çalı malarda OGTT’nin 2. saat glukoz de erinin kardiyovasküler mortalite riskini gösterdi i, buna kar ılık açlık kan glukozunun böyle bir prediktif de erinin olmadı ı ileri sürülmü tür. Bu yüzden 2003 yılında ADA Uzmanlar Toplantısı’nda açlık kan glukozu için normal üst sınırı 100 mg/dl olarak de i tirmi tir. Böylece bozulmu açlık glukozu (IFG)’nun bozulmu glukoz toleransı (IGT)’na yakın bir riski yansıtması hedeflenmi tir. (Tablo1) 4 Tablo 1: Diyabet ve bozulmu glukoz regülasyonu tanı kriterleri Kategori Açlık plazma glukozu OGTT 2.saat glukozu Normal <100 mg/dl <140 mg/dl IFG 100–125 mg/dl ---------------- IGT ----------------- 140–199 mg/dl Diyabet 126 mg/dl 200 mg/dl Metabolik sendrom (MS) ça ımızın hastalı ı haline gelmi tir. Metabolik sendromun hızla yaygınla masında, sanayile mi modern toplum üyelerinin hareketsiz ya am tarzını benimsemeleri ve beslenme alı kanlıklarını de i tirmeleri sonucu olu an çevresel etkenlerin yanısıra, kalıtımla gelen bazı özellikler de rol oynamaktadır. Metabolik sendrom, patogenezinde en önemli neden olarak insülin rezistansının yattı ı bir sendromdur. nsülin Direnç Sendromu veya "Sendrom X" olarak bilinen bu durum, hiperinsülinemi, hiperglisemi, hipertansiyon, dislipidemi (dü ük HDL düzeyleri, artmı serbest ya asidi düzeyleri ve hipertrigliseridemi) ve obeziteyi içermektedir (11). Tıp dünyası ‘Sendrom X’ olarak tanımladı ı obezite, diyabet (NIDDM), hipertansiyon ve dislipidemi’yi yüzyılın ölümcül hastalıkları olarak belirlemi tir. Bu dört elemanın hepsi bilindi i gibi birer kardiovasküler risk faktörüdür (12). Metabolik sendrom bile enlerini ta ıyan birçok insanda, insülin aracılı glukoz metabolizması bozuklukları oldu u epidemiyolojik çalı malarla desteklenmi tir. nsülin direnci ve ya dokusunda artı , tip 2 DM patogenezinde i birli i içinde görünmektedir. nsülin direncinde; bir yandan plazma lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesi azalıp plazma trigliseridleri artarken, bir yandan da karaci erde LPL aktivitesinin artması nedeniyle 5 HDL'nin yıkımı hızlanır. nsülin direncinin özelliklerinden biri de artmı plazma serbest ya asitleri (SYA) konsantrasyonudur. SYA’leri karaci erde trigliserid birikmesini uyarır (13). Güncel olarak tıpta en çok ara tırmanın yapıldı ı ve ilgi çeken konulardan biri metabolik sendromdur. Metabolik sendrom kardiyovasküler hastalıklar için de erlendirilmesi gereken bir risk faktörleri toplulu unun tanımıdır (14). NCEP Adult Treatment Panel III raporunda (15) ayrıntılı olarak belirtildi i eklinde metabolik sendrom a a ıdaki bulgulardan üç veya daha fazlasının aynı bireyde bulunması olarak tanımlanmaktadır: 1. Abdominal obezite = bel çevresi : erkeklerde >102 cm ve kadınlarda >88 cm 2. Hipertrigliseridemi : 150 mg/dl ( 1.69mmol/l) 3. Dü ük HDL kolesterol: erkeklerde < 40 mg/dl ve kadınlarda 50mg/dl 4. Yüksek kan basıncı: sistolik 5. Yüksek açlık kan ekeri: 130 mmHg veya diastolik 85 mmHg 110 mg/dl Bu kılavuza göre antihipertansif tedavi ya da oral antidiyabetik veya insülin eklinde antihiperglisemik tedavi alanlar da, yüksek kan basıncı veya yüksek açlık kan ekeri kriterlerini dolduruyor sayılırlar. Metabolik sendrom insidansı geli mi toplumlarda daha yüksektir. Her be ki iden biri metabolik sendromdan etkilenir. Altmı ya ın üzerinde ise bu oran %40’a ula maktadır. Türkiye’de ise bir epidemidir. Her sekiz yeti kinden üçünde MS bulunur. Koroner arter hastalarının % 53’ü metabolik sendromdan etkilenir. Eri kinlerde % 22 ve ya la oran artar 2029 ya grubunda , % 6.7, 60-69, ya grubunda ise % 43.5 dir. Neden tam bilinmemektedir. Bütün bile enlerinin etiyopatogenezini açıklayabilecek tek bir genetik, infeksiyöz yada çevresel faktör henüz tanımlanmamı tır. nsülin direnci zemininde geli en heterojen bir hastalıktır. hiperinsülinemi esas patogenetik faktördür. 6 nsülin direnci ve buna ba lı geli en METABOL K SENDROM B LE ENLER Metabolik sendrom bile enleri insülin direnci, dislipidemi, obezite, hipertansiyon, tip 2 diyabetes mellitus, koroner kalp hastalı ı, endotel disfonksiyonu, non-alkolik ya lı karaci er, hiperkoagülabilite, polikistik over sendromu, subklinik inflamasyondan olu maktadır. nsülin Direnci Endojen veya ekzojen insüline kar ı biyolojik yanıtsızlıktır. Normal biyolojik yanıtın alınması için daha fazla insülin gereksiniminin olması hali olarak tanımlanabilir. Esas sebebi hedef doku defektidir. Abdominal obezite, inaktivite, karbonhidrat a ırlıklı diyet, hormonal faktörler ve ya lılık ile dokularda insüline kar ı bir direnç olu maktadır. Bu insülin sekresyonunu daha da artırır. Sonuçta hiperglisemi, hipertansiyon, dislipidemi ile olu an klinik tablo ortaya çıkar. Vücut hücreleri insülin olmadan glukozu hücre içine alamaz ve kanda glukoz düzeyi artar. Bir süre sonra pankreas ihtiyaç duyulan fazla insülini kar ılayamaz ve insülin ve glukoz yüksekli i sonucu vasküler sistemde hasar olu ur. Böbrek damarlarındaki hasar tuz atılımına engel olur ve hipertansiyonu tetikler. Trigilserit (TG) düzeyinin artı ı koroner kalp hastalı ını beraberinde getirir. Artmı insülin ihtiyacı pankreas tarafından kar ılanamadı ından tip 2 DM geli ir. nsülin direncinin en belirgin sebebi abdominal obezitedir. Visseral yerle imli ya lanma esas etkendir. Bu ya ço unlukla TG (3SYA + gliserol)’den olu ur. TG ya dokusunda birikir ve enerji ihtiyacına paralel olarak serbest ya asitlerine (SYA) parçalanır. i manlarda SYA salgısı ve dokularda ya lanma daha fazla olur. Kas ve karaci erdeki fazla ya insülin direncini artırır. nsülin rezistansını ölçmek için çe itli yöntemler geli tirilmi tir. Oral Glukoz Tolerans Testinde 1.75 gr/kg (maksimum 75 gr) oral glukoz verilerek 0, 30, 60, 90 ve 120 7 dakikalarda insülin ve glukoz bakılarak diyabet ve hiperinsülinemi belirlenmektedir. HOMA (Homeostasis Model Assessment) yöntemi de yaygın olarak kullanılmaktadır. HOMA açlık insülini(U/ml) x açlık plazma glukozu(mg/dl)/405 formülü ile hesaplanabilmektedir. Normal bireylerde bu de er 2,7’nin altındadır. nsülin direncinde ise 2,7’nin üzerinde bulunur. Dislipidemi Metabolik sendromda TG yüksekli i, HDL-K dü üklü ü ve LDL yüksekli i eklinde "Lipid triadı" veya "Aterojenik lipoprotein fenotipi“veya "Aterojenik dislipidemi" denen lipid profili ortaya çıkmaktadır. Bu durum insülin direnci sonucu olu maktadır. Normalde insülin, hormon duyarlı lipazı inhibe ederek ve glukozun ya hücresi içine girmesini arttırarak, TG sentezi ile, bu hücrelerdeki TG’leri dengede tutmaktadır. nsülin direncinde ise bu denge bozulmakta ve ya hücrelerinden daha fazla SYA’i salınımı olmakta, bunlar da karaci erde birikmektedir Apoliprotein B, TG, orta dansiteli lipoprotein düzeyleri ortaya çıkan anomaliler nedeni ile artarken, HDL kolesterol düzeyi dü er ve aterojenik profil olu ur. nsülin direnci oldu unda visseral adiposit lipolitik hormonların metabolik etkilerine daha duyarlıdır. Serbest ya asitleri karaci ere gelir ve trigliserid ve triglseridden zengin VLDL sentezi için substrat artımı olur. TG-VLDL, küçük yo un LDL dönü ümü meydana gelir. Kolesterol arteriel duvarda birikir ve oksidasyona e ilimi artar. Proaterojenik özellikler vasküler endoteliyal fonksiyonlarını bozar. Dola ımda serbest ya asidi konsantrasyonunun artı ı endotel disfonksiyonuna neden olur. Nitrik oksit sentetaz yolu ile endotel ba ımlı vasodilatasyon fonksiyonu bozulur. nsülin direnci ile birlikte dislipidemi, hipertansiyon, hiperkoagulobilite ve proinflamatuar aktivite endotel hasarına ve aterosklerozis ile makrovasküler hastalı a yol açar. Görü ler aterosklerotik komplikasyonların altında yatan patogenezin endoteliyal disfonksiyon oldu u yönündedir. Dola ımda adezyon moleküllerinin artması, asimetrik 8 dimetil arginin düzeyinin artması (endoteliyal NO sentazın endojen inhibitörü), plazminojen aktivatör-inhibitör 1, fibrinojen, CRP ve lökosit düzeylerinin artması vasküler hasarın olu masına katkıda bulunmaktadır (4). Obezite Günümüz insanın en önemli sa lık sorunlarından biri haline gelen obezite, dünyadaki hızlı prevalans artı ı ve beraberinde getirdi i hastalık riskleri nedeniyle güncelli ini korumakta olan bir konudur. Tüm dünyada obezite hem bireyler hem de toplumlar üzerinde ciddi derecede olumsuz tıbbi, sosyal ve ekonomik etkiler yaratmaktadır. Obezite olu umunda, medikal, sosyokültürel, çevresel, kalıtımsal birçok etmen rol oynamaktadır. Özellikle sosyoekonomik düzeyi yüksek toplumlarda teknolojinin geli mesine ba lı olarak fiziksel aktivite yetersizli i ve beslenme alı kanlıklarının de i mesi (dengesiz ya da a ırı beslenme) obezitenin esas çevresel nedenlerini olu turmaktadır. Sosyoekonomik düzeyi dü ük toplumlarda ise, özellikle uygun gıda bulma olanaklarının kısıtlı olması ki ileri tek yönlü beslenmeye götürerek, obezite insidansında artı a yol açmaktadır. Obezite ile ili kili tıbbi durumlar insülin direnci ve tip II diyabetes mellitus, hipertansiyon, hiperlipidemi, kardiyovasküler hastalık, inme, uyku apnesi, safra kesesi hastalı ı, hiperürisemi ve gut, osteoartrit ile erkeklerde kolon, rektum, prostat ve kadınlarda endometriyum, meme ve safra kesesi gibi bazı kanser tiplerini içerir (16). Tip II DM hastalarının %80’inin obez olması nedeniyle obezitenin tip II DM için önemli bir risk faktörü oldu u söylenebilir. Obezitenin kendisinin mi tek ba ına glukoz intoleransına yol açtı ı yoksa ba ka bir faktörün mü hem obeziteye hem de diyabete neden oldu u ise kesin olarak açıklanmı de ildir. Ancak günümüzde daha çok kabul edilen görü , obezitenin tip II DM’da mevcut olan hepatik insülin rezistansını (IR) a ırla tırdı ıdır(17). 9 Obezite dü ük derecede sistemik inflamatuar bir hastalıktır. Obezlerde resistin, adiponectin, ghrelin, leptin ve C-reaktif protein (CRP), nterlökin-6, TNF- , fibrinojen gibi inflamasyon belirteçlerinin, insülin direnci ve kardiyovasküler risk faktörleri ile ili kili oldu u ileri sürülmektedir (18,19). Obezitede ya da ılımına göre android (erkek-santaral-viseral) tip ve jinoid (kadın) tip olmak üzere iki farklı grup tariflenir. Bel/kalça oranı (BKO), erkekte > 0,95, kadında > 0,80 olması android yani santral obeziteye i aret eder. Yapılan ara tırmaların ço u vücut ya da ılımının etkisi ve özellikle viseral ya ın rolüne odaklanmı tır. Santral obezite; hipertansiyon, dislipidemi, insülin direnci, diyabet, kardiyovasküler hastalıklardan ve erken ölümden sorumlu bir durumdur. Riskin ortaya çıkmasında ya miktarından daha çok abdominal ya miktarının önemli bir rol oynadı ı bilinmektedir. Beden Kitle ndeksi (BK ) 1835 yılında Qutelet tarafından ilk kez tanımlanmı tır ve a ırlık (kg) / boy(m)² formülü ile hesaplanır. Genel olarak BK ’nin 30 kg/m²’nin üzerinde bulunması obezite kriteri kabul edilmektedir (20). BK de erlerine göre a ırı kilolu ve obezite sınıflandırması: Dü ük kilo <18.5 Normal aralık 18.5-24 A ırı kilo >25 Preobez 25-29.9 Obez sınıf I 30.0-34.9 Obez sınıf II 35.0-39.9 Obez sınıf III >40 Günümüzde hazır BK cetvellerinin bulunması hesaplama i lemini ortadan kaldırmaktadır. Obezite dı ında a ırı adale kitlesi bulunan ki ilerde, örne in sporcularda, yüksek BK de erlerine rastalanabilir. Çünkü BK vücuttaki ya oranından daha çok, ya 10 miktarı ile ili ki göstermektedir (21). BK ’nin artmasının premenepozal kadınlarda bazal glukoz, bazal insülin, oral glukoz tolerans testindeki glukoz, adölesanlarda ise sistolik ve diyastolik kan basıncıyla ili kili oldu u saptanmı tır. Yüksek BK de eri diyabetes mellitus insidansı ve prevalansı ile ili kilidir (22). Otopsi ve sa lıklı insanların kar ıla tırıldı ı çalı malarda ileri koroner lezyonlar ile BK arasındaki ili kinin do ru orantılı oldu u bulunmu tur. Ayrıca BK ve intraabdominal ya depoları artı ının miyokardiyal hipertrofi ile do ru orantılı oldu u gösterilmi tir (23). Yapılan çalı malarda vücuttaki ya birikiminin vücudun farklı iki bölgesinde oldu u gösterilmi tir. Daha sonraları obezite komplikasyonlarının ortaya çıkması ile vücutta ya da ılımı arasında bir ili ki oldu u bulunmu tur. lk kez 1940’larda Jean Vaque obezitede vücudun üst kısmında ya toplanmasnın daha zararlı etkileri oldu unu ve yine ilk kez ‘Mascuine tip’’ (Erkek tipi) ya lanmanın, yani göbek çevresinde ya toplanmasının diyabetes mellitus, ateroskleroz, gut ve ürat ta larına yol açtı ına dikkat çekmi tir (16). Vücuttaki ya birikimine göre iki tip obezite tanımlanmı tır. Gluteal ve femur üzerinde ya toplanması eklindeki obeziteye jinoid tip, kadın tipi, periferik tip, armut tipi veya femoral obezite denilmektedir (24). Bu obezite tipi hiperplastik yani ya hücre sayısı artı ı ile birlikte olan obezitedir. Jinoid obezite ile venöz dola ım bozuklukları arasında anlamlı bir ili ki varken, obeziteden kaynaklanan di er komplikasyonlar ile arasında herhangi bir anlamlılık yoktur (25). Her iki cinste de batın bölgesinde ya toplanması (göbeklenme); android tip, erkek tipi, santral, abdominal, sentripedal, elma tipi veya viseral obezite olarak adlandırılır. Android obezitede ya hücreleri büyümü tür. Yani hipertrofik bir obezite tipidir. Subkutan depolardan daha çok, özellikle viseral depolar olmak üzere, abdominal ya ile obezitenin metabolik komplikasyonları arasında güçlü bir ili ki vardır. Viseral ya dokusu 11 depolarındaki adipozitin hassas lipolitik bir etkisi vardır. Lipolitik hassas adipozit ile geni lemi ya depoları sonucunda portal ve sistemik dola ımdaki plazma serbest ya asitleri konsantrasyonu yükselmi olabilir. Bu durum periferde insülin duyarsızlı ını do urabilir. Yapılan çalı malar yüksek portal serbest ya asitlerinin hepatik insülin alımını inhibe etti i ve periferik hiperinsülinemiyi do uraca ını göstermektedir. Bu dönü üm insülinin reseptör düzeyindeki periferik duyarlılı ını azaltmaktadır. Yapılan çalı malar abdominal obez hastalarda HDL-kolesterol düzeylerinde azalma oldu unu göstermektedir(26). Abdominal obezitede HDL3’ün, HDL2’ye dönü ümünü uyaran lipoprotein lipaz enzim düzeyleri azalmı , aksine HDL2’nin HDL3 haline dönmesini uyaran hepatik trigliserid lipaz enzim düzeyleri artmı tır. Bu nedenle abdominal obezite vakalarında görülen HDL azalması ba lıca plazma HDL2 düzeylerindeki azalma nedeniyle olmaktadır. HDL3 düzeyleri ise normal veya artmı olarak bulunmu tur. Abdominal BT ile belirlenmi viseral ya miktarı yüksek olan gerek erkek ve gerekse kadın hastlarda, HDL kolesterol ve HDL2 düzeylerinde azalma görülmektedir. Çalı malar vücut ya da ılımı tipi ile plazma total kolesterol ve LDL kolesterol de erleri arasında genellikle ili ki bulunmadı ını veya zayıf düzeylerde oldu unu göstermektedir (27). Abdominal obezite vakalarında VLDL ve trigliserid düzeyleri artmı olarak bulunur. VLDL düzeylerinin yüksek olması LDL-kolesterol düzeylerinin yükselmesine neden olmaktadır. VLDL ve trigliserid düzeylerinin yüksek olması ise HDL-kolesterol düzeylerinin dü ük olmasına neden olmaktadır. Genel olarak LDL kolesterol majör aterojenik lipoprotein kabul edilmesine ra men, lipolitik artıklar ve bunlar arasında yer alan ara dansiteli lipoprotein-(IDL) ve lipoprotein (a) (Lp(a)), yüksek aterojenik özelli e sahip lipoproteinlerdir. Lp(a) normalde LDL-kolesterol düzeyinin %10-15’ini olu turmasına ra men miktarı abdominal obezite gibi patolojik durumlarda orantısız olarak yükselir ve belirgin bir risk faktörünü olu turular. 12 Vücut ya da ılımı ve özellikle viseral ya ın belirlenmesinde nekropsi çalı maları, ultrasonografi, Bilgisayarlı Tomografi-(BT), Nükleer Manyetik Rezonans-(NMR), DualEnerji X-I ını Absorbsiyometrisi-(DEXA) ve antropometrik ölçümler kullanılmaktadır. Bundan ba ka abdomial obezitenin saptanmasında kulanılan antropometrik ölçümler; 1. Konisite indeksi (K ) 2. Sagittal bel ölçümü 3. Bel/kalça oranı (BKO) 4. Transfer bel çevresi ölçümü 1-Konisite indeksi: Valdez tarafından geli tirilen bir antropometrik parametredir. Di er parametrelerin aksine matematiksel modele dayanmaktadır. Konisite indeksi a a ıdaki formül ile hesaplanmaktadır (28). K =Bel Çevresi/(0.09)xkilo/boy’un karekökü 2-Sagittal bel ölçümü: Transvers bel çevresi ölçümü hem viseral hem de cilt altı ya dokusu miktarını yansıtmaktadır. Sırt üstü yatan hastada bir cetvel, vücut pergeli veya stadiometre yardımı ile göbek-sırt arasındaki mesafe ölçülerek tespit edilir. Bu bölgeden batının sagittal çapı hesaplanabilir. Aynı ölçüm BT ile de yapılabilmektedir. 3-Bel kalça oranı (BKO): Bel çevresinin (cm), kalça çevresine (cm) oranlanması ile elde edilir. BKO, ya da ılımı belirlenmesinde en sık kullanılan antropometrik yöntemdir. BKO abdominal obezite ile gluteal-femoral obezite arasındaki ayırımı yapmak için kullanılır. BKO erkeklerde 0.95, kadınlarda 0.80’nin üzerinde olması abdominal obezite olarak kabul edilmektedir. Bazı yazarlar android ile jinoid obezite arasındaki ayırım noktası (cut-off point) olarak kadınlarda 0.8 ve erkeklerde 1.0’ı kabul etmektedir. 13 Gray ise BKO terimi yerine abdomen/gluteus oranı (AGO) veya android/jinoid oran terimini kullanmaktadır. AGO’nun kadınlarda 0.80’in, erkeklerde 0.90’ın üzerinde olması android obezite, bu de erlerin altı ise jinoid obezite olarak kabul edilmektedir. BKO’nun tamamen masrafsız, iyi bir intraabdominal ya oranı göstergesi olması koruyucu hekimlikte de kullanılabilir olması de erini arttırmaktadır (29). sveç’te yapılan prospektif bir çalı mada BKO yüksek bulunan erkek ve kadınlarda iskemik kalp hastalı ı, stroke (inme) ve mortalite oranının artmı oldu u gösterilmi tir(30). Yüksek BKO’na sahip hastalarda, hipertansiyon daha sık görülmektedir. Amerikan morbidite ve mortalite verilerinde Afrikalı Amerikan kadınlarında diyabet, kalp krizi, hipertansiyon, hiperlipidemi prevalanslarının daha yüksek oldu u görülmü tür. Bütün bu hastalıklar a ırı ya depoları ile ili kilidir. BKO; diyabet, hipertansiyon, safra kesesi hastalıkları ile anlamlı ili ki içindedir. 4-Transvers bel çevresi ölçümü: Dünya Sa lık Örgütü tarafından önerilen bel çevresi ölçümü noktaları; Kosta alt kenarı ile spina iliaka arasındaki mesafenin ortasından yapılan ölçümdür (31). Bel çevresi ölçümlerinde en büyük problem ölçümün içine hem viseral ya kalınlı ının hemde cilt altı ya dokusu kalınlı ının girmesi, yani ölçümün hem viseral ya doku miktarını hemde cilt altı ya dokusu miktarını yansıtmasıdır. Yapılan çalı malarda kadınlarda 89 cm, erkeklerde 102 cm’yi a an bel çevresi ölçümlerinin obeziteye kar ı giri im uygulanması gerektiren bireyleri tanımladı ı kabul edilir (32). Bel çevresindeki ya , tüm vücut ya ına oranla hastalık prevalansları ile daha çok ili ki içindedir. Çalı malar bel çevresinin erkeklerde diyabetes mellitus, yüksek kan basıncı prevalansı ve kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ile ili kili oldu unu göstermektedir. 14 Diyabetes Mellitus DM pankreasın insülin salgısının mutlak veya nisbi yetersizli i ya da insülin rezistansı sonucu olu an, hiperglisemi ile seyreden karbonhidrat, ya ve protein metabolizması bozuklukları ile karakterli bir endokrin ve metabolizma hastalı ıdır (33). Akut ve kronik komplikasyonları ile ölüme neden olabilen DM, eski ça lardan beri bilinmekte ve günümüzde de önemli bir sa lık problemi olmaya devam etmektedir Diyabetes mellitus , karbonhidrat metabolizmasının heterojen ve primer bir hastalı ı olup, çe itli etyolojik faktörler nedeniyle olu an, mutlak veya göreceli insülin eksikli i, insüline direnç veya her ikisinin sonucu olarak geli en, hipergliseminin ana belirleyici oldu u metabolik bir hastalıktır. Tüm diyabet hastalarının % 80–90’ını tip 2 DM olu turmaktadır ve toplumda sıklı ı giderek artmaktadır. Diyabetes mellitus’un akut metabolik komplikasyonlarının kontrol altına alınmasında önemli geli meler kaydedilmesine ra men vasküler komplikasyonları nedeniyle önemli morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. Görme kaybı, böbrek yetersizli i ve ayak amputasyonu nedenlerinin ba ında diyabet gelmektedir. Diyabeti olmayan ya ıtlarına göre tip 2 diyabetlilerde kardiyovasküler olay riski 2- 4 kat daha yüksektir. Diyabetes Mellitusun klasifikasyonu (ADA 1997) 1. Tip 1 Diyabet :(tip 1 DM) a. mmün aracılı (tip 1A) b. dyopatik (tip 1B) 2. Tip 2Diyabet :(Tip2 DM) a. nsülin rezistansı-rölatif insülin eksikli ib. nsülin sekresyon bozuklu u-insülin rezistansı 15 3. Di er spesifik tipler a. Beta hücre fonksiyonunda genetik hata b. nsülin etkisinde genetik hata c. Ekzokrin pankreas hastalıkları d. Endokrinopatiler e. laç ve kimyasal maddeler f. nfeksiyonlar g. Nadir görülen immün aracılı diyabet h. Di er genetik sendromlar 4. Gestasyonel DM: (GDM) DM tanısı ADA kriterlerine göre konulabilmektedir. Bu kriterler içinde yer alan oral glukoz tolerans testinin endikasyonları öyle sıralanabilir. Diyabet ve gestasyonel glukoz intoleransının arastırılması amacı ile Obez ve ailede diyabet öyküsü bulunan bireylerde Ailesinde MODY tipi diyabet bulunanlarda ri bebek do uran kadınlarda (4000 g) Açıklanamayan nöropati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar hastalı ı veya periferik damar hastalı ı olanlarda, Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı veya gebelik esnasında hiperglisemi ya da glukozüri saptanan vakalarda bu olaylar geçtikten sonra, Metabolik sendrom dü ünülen vakalarda reaktif hipoglisemiye uygun yakınmaları olan ki ilerde uygulanmalıdır. OGTT kontrendikasyonları ise unlardır. Klinik olarak açlık ve random glisemi de erlerinin yeterince yüksek oldu u durumlarda OGTT uygulanması anlamsızdır. 16 Kronik malnütrisyonlu olgular Akut tıbbi ya da cerrahi stres altındaki olgularda yalancı pozitifli e neden olabilir. Üç günden fazla yata a ba lı olanlarda immobilite yalancı pozitifli e neden olabilir. Açlık plazma glukoz de erleri 2 kez 126mg/dl üzerinde çıkarsa diyabet tanısı için OGTT yapmaya gerek yoktur. Tip 1 diyabetes mellitus, pankreas beta hücresinin selektif ve ilerleyici harabiyetine ba lı tüm diyabetes mellitus hastalarını kapsamaktadır. Tip 1 diyabetes mellitusun etyolojisinde genetik e ilim ve çevresel faktörler sorumlu tutulmaktadır. Hastalık genellikle çocukluk ve adolesan ya ta ba lamaktadır. Vakaların ço unlu u tanı anında 30 ya ın altında bulunmaktadır. Tip 1 diyabetes mellitus genellikle hızlı geli ir. Bazı hastalarda ise yıllar süren yava bir geli im gösterebilir. Böyle hastalar tip 2 diyabetes mellitus gibi seyreder. Yıllar içinde insülin eksikli i yava yava artarak oral antidiyabetiklere cevap vermez bir hale geçer. Böyle vakalar yava seyirli bir otoimmünite gösterebilir (latent autoimmune diabetes in adults, LADA veya slow onset diabetes in adults, SODA). Tip 2 diyabetes mellitusda heterojen bir hastalıktır. Bu kategori içine insülin direnci ve/veya insülin salgılanma kusuru bulunan çe itli diyabetes mellitus tipleri girmektedir. 1. Tip 2 diyabetes mellitus 2. Yava seyirli tip 1 diyabetes mellitus (LADA veya SODA) 3. DIDMOAD sendromu (Wolfram sendromu, MIDD) 4. MODY 5. Atipik diyabetes mellitus (atypical diabetes mellitus) Böyle hastalarda plazma insülin düzeyleri mutlak anlamda artmı gözükmesine ra men, yüksek kan glukozu düzeyleri göz önüne alındı ında göreceli olarak azalmı bulunmaktadır. Önceleri "insüline ba ımlı olmayan diyabetes mellitus" (noninsulin dependent 17 diyabetes mellitus, NIDDM) veya "eri kin ba langıçlı diyabetes mellitus" (maturity onset diabetes, MOD) olarak da isimlendirilmekteydi. Bu isimler de, etyolojiden daha çok tedavi ile ili kiyi yansıtmaktadır. nsülin direnci göreceli veya mutlak insülin eksikli i ile karakterizedir. Tüm diyabetes mellitus hastalarının yakla ık % 90 gibi büyük bir kısmını olu tururlar. Hastalar orta ya tadır. Büyük bir ço unlu u i mandır. Zayıf olan hastaların yava geli en tip 1 diyabetes mellitus varyantı olan LADA olma olasılı ı mevcuttur. LADA, adacık hücreleri (ICA) veya pankreas enzimi olan glutamik asit dekarboksilaza (GAD) antikor geli en hastalarda görülmektedir. Hipergliseminin kontrolü için di er tip 2 hastalarından daha erken ya ta insülin ba lanması gerekmektedir. skandinav ülkelerindeki tip 2 diyabetes mellitus vakalarının yakla ık olarak % 10’unu LADA hastaları olu turmaktadır. Tip 2 diyabetes mellitus antitesi içinde yer alan tablolardan biri de DIDMOAD sendromu (diyabetes insipidus, diyabetes mellitus, optic atrofi, sa ırlık) veya Wolfram sendromudur. Genç ya larda ba layan diyabetes mellitus, diyabetes insipidus, optik atrofi, sa ırlık veya yüksek tonlu sesleri i itme azlı ı ve alt üriner kanal atonisi oldu u dü ünülmektedir. Bu nedenle MIDD (maternally inherited diabetes and deafness) olarak da isimlendirilmektedir. Mitokondrial DNA sentezinde bir bozuklu a ba lı olarak geçmektedir. Transfer RNA (tRNA) sentezinde lösin 3243 de A-G (adenin yerine guanin) tek baz mutasyonu vardır. Tip 2 diyabetes mellitus tablosu içinde yer alan bir di er tablo olan MODY (maturity onset diabetes of young) hipergliseminin genç ya ta ba laması (25 ya ından önce), ketoz yoklu u, hipergliseminin insülin kullanılmadan düzeltilmesi, diyabetik komplikasyon riski dü üklü ü ve otozomal dominant geçi gibi özellikler göstermektedir. Monojenik bir geçi örne i gösteren MODY farklı genetik defektler tarafından meydana getirilmektedir. Her mutasyonun neden oldu u klinik tablo birbirinden nisbeten farklılıklar göstermektedir Genç ve i man Afrikalı Amerikalılarda genel olarak akut olarak ketoasidoz ile açılan 18 ve tip 1 seyri gösteren, fakat daha sonra insülin tedavisi gerektirmeyen atipik diyabetes tablosu "flatbush diyabetes" veya tip 1.5 diyabetes mellitus olarak ta isimlendirilmektedir. GAD antikorları daima negatif bulunan bu tabloya "phasic insulin dependent diabetes" adı da verilmektedir. Bozulmu Glukoz Toleransı Bozulmu glukoz toleransı (impaired glucose tolerance, IGT) tanısı açlık plazma glukozu 126 mg/dL’nin altında bulunan hastalarda OGTT ile konulmaktadır. Açlık plazma glukozu normal olan hastalarda OGTT 2. saat de erinin 140 mg dL den yüksek, fakat 200 mg/dL den dü ük olması bozulmu glukoz toleransı olarak tanımlanmaktadır. Böyle hastaların yakla ık % 30’unda 10 yıl içinde a ikâr diyabetes mellitus geli me riski mevcuttur. Bozulmu glukoz toleranslı hastalarda diyabetes mellitusun makrovasküler komplikasyonları yani aterosklerotik kardiyovasküler hastalık geli me riski yüksektir ve insülin direnci sendromunun bir komponenti olarak da ortaya çıkabilir Bozulmu Açlık Glukozu Yeni bir antite "bozulmu açlık glukozu’ dur. Açlık kan glukozu 126 mg/dL’nin altında fakat 100 mg/dL’nin üzerinde olan hastalarda insülin salınımının ilk fazı bozulmu olabilir ve diyabetin mikro ve makrovasküler komplikasyonlarının geli me riski yüksektir Gestasyonel Diyabetes Mellitus Gestasyonel diyabetes mellitus terimi, hastalık ilk kez gebelik esnasında ortaya çıktı ı zaman kullanılmalıdır. Ço unlukla, üçüncü trimesterde geli mektedir. Ço unun ailesinde tip 2 diyabetes mellitus anamnezi bulunur. Gebelik tarafından açı a çıkarılmı tip 2 diyabetes olarak da tanımlanmaktadır. Hastaların kesin tanısı için do umdan 6 hafta sonra açlık plazma glukoz düzeyleri tayin edilmelidir. Böyle hastalarda ilerde a ikâr tip 2 diyabetes mellitus geli me riski oldukça yüksektir. 19 Gestasyonel diyabetes mellitus tanısında gebeli in 26–28. haftalarında 50 g glukozun oral yolla verilmesini takiben bir saat sonraki glukoz de eri incelenir. Bu de er 140 mg/dL veya üzerinde ise 100 g glukoz ile üç saatlik OGTT yapılmalıdır. ki veya daha fazla glukoz de erinin a a ıdaki kriterlere e it veya daha yüksek bulunması ile gestasyonel diyabetes mellitus tanısı konulur: Açlık kan glukozu: 95 mg/dL, 1. saat: 140 mg/dL, 2. saat: 155 mg/dL ve 3. saat 145 mg/dL. Tip 2 diyabet risk faktörleri De i tirilebilir De i tirilemez Obezite (özellikle santral tip) Etnik köken Fiziksel aktivite azlı ı Ya Sigara Cinsiyet Alkol Genetik faktörler Dü ük lifli gıdalarla beslenme Aile öyküsü, A ırı doymu ya larla beslenme Gestasyonel diyabet öyküsü Glukoz intoleransı öyküsü Hipertansiyon Dislipidemi Dü ük do um a ırlı ı Tip 2 Diyabetes Mellitus Tip 2 diyabetes mellitusta genetik geçi in poligenik oldu u dü ünülmektedir. Aday genler arasında pankreas beta hücresi ile kas ve ya dokusu glukoz metabolizmasında yer alan moleküller sayılabilir. nsülin, insülin reseptörü, mitokondriyal komponentler, glukokinaz ve glikojen sentetazı kodlayan genlerde çe itli mutasyonlar saptanmı tır. Tip 2’de genetik geçi in tip 1’den daha önemli oldu una inanılmaktadır. Monozigot ikizler arasında tip 1 diyabetes mellitus konkordans oranı % 50 civarında olmasına ra men tip 2 diyabetes mellitusta konkordans % 80 gibi de erlere çıkabilir. 20 Tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda fizyopatolojik olarak ba lıca iki defekt bulunmaktadır 1. Anormal insülin salınması 2. Hedef dokularda insülinin etkisine kar ı direnç. Hangisinin primer oldu u açık de ildir. Tip 2 diyabetes mellitus üç dönem halinde seyretmektedir. Hastalarda genetik olarak belirlenmi insülin direnci mevcuttur. Birinci dönemde insülin direnci nedeniyle insülin yüksekli i olmasına ra men kan glukoz düzeyi normal sınırlardadır. kinci dönemde insülin direnci daha da belirgin hale gelirken yüksek insülin düzeylerine ra men, postprandiyal hiperglisemi geli ir. Üçüncü dönemde insülin direncinde ilerleme olmamasına ra men, insülin salınmasında azalma meydana gelir ve açlıkta bile hiperglisemi geli erek a ikâr diyabetes mellitus ortaya çıkar. Bununla birlikte, di er çalı macılar aksine önce beta hücresi fonksiyon bozuklu u oldu unu ileri sürmektedir. Hiperglisemi sadece bir sonuç de ildir. Diyabetik hastalarda, insülin duyarlılı ını azaltarak ve hepatik glukoz outputunu arttırarak, glukoz toleransını daha da bozabilir. Yani, ba ka bir neden olmaksızın sadece yüksek glukoz düzeyleri pankreasdan insülin salgılanmasını daha da bozabilir ve insülin direncini artırır (glucose toxicity, glucotoxicity). Devamlı hiperglisemi nedeniyle pankreas beta hücrelerinde glikojen birikir. Diyabetik hastaların dola ımında bulunan yüksek serum ya asitleri, karaci erde insülin etkisine kar ı bir dirence yol açar. Artmı ya oksidasyonu, glukoz uptake'i ve glikojen sentezini bozabilir (lipotoxicity). Tip 2 diyabetes mellitus hastalarının büyük bir kısmı i mandır. i manlık tek ba ına insülin direnci nedeni olabilir. i man olmayan tip 2 diyabetes mellitus hastalarında da insülin direncinin görülmesi, di er faktörlerin de insülin direncinde rol aldı ını akla getirmektedir. Tip 2 diyabetes mellitusta insülin direnci, insülin reseptör sayısında azalma ile birlikte olmasına ra men, direncin önemli bir kısmı postreseptör yapısındadır. Tip 2 diyabetes 21 mellitus hastalarının pankreaslarında amiloid depolanması olmaktadır. Bu 37 aminoasitli peptid "adacık amiloid peptidi" (islet amyloid peptide of pancreas, IAPP) veya "amilin" olarak isimlendirilmektedir. Amilin, insülin sentezi esnasında normal olarak yapılmakta ve insülin salgılatıcılarına cevap olarak insülinle birlikte salınmaktadır. Pankreastan a ırı insülin ve dolayısıyla amilin salınmasının artması insülin direncine yol açabilir. Adacıklardaki amilin birikimi, insülin direnci nedeni ile a ırı yapıma ba lı olarak geli ir ve insülin direncine katkıda bulunur. Yani, primer adacık hücre defekti insülinin a ırı salınmasına bu da insülin direncine yol açmaktadır. Amiloid fibrilleri adacık hücrelerin üzerinde toksik bir etki gösterir. Beta hücresi apoptozuna ve adacıkların amiloid ile i galine neden olur. Glukoz ta ıyıcıları da etyolojide rol oynayabilir. Pankreasda bulunan ve insüline ba ımlı glukoz ta ıyıcısı olan GLUT–2 nin (insulin regutable glucose transporter) düzeylerindeki dü üklük, glukoza kar ı erken insülin cevabının yoklu undan, kas ve ya dokusunda bulunan GLUT–4 düzeylerindeki dü üklük ise insülin direncinin geli mesinden sorumlu tutulmaktadır. Tip 2 diyabetes mellitus ya amın orta ve ileri ya larında görülmektedir. Hastalar tipik olarak i mandır. Semptomlar yava yava geli ir veya tesadüfen kan glukozu yüksekli i saptanır. Tip 1 diyabetes mellitusun aksine, plazma insülin düzeyleri mutlak de er olarak normal veya yüksek bulunur. Yüksek plazma glukoz düzeylerine göre de erlendirilirse dü ük oldu u ortaya çıkar, yani göreceli bir insülin eksikli i mevcuttur. Tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda diyabetik ketoasidoz geli mez, buna kar ılık, hiperosmolar nonketotik koma geli mesine kar ı bir e ilim mevcuttur. Hastalar sadece diyet ile regüle edilebilir. Diyet tedavisine cevapsız kalan hastaların büyük bir kısmında oral antidiyabetik ilaç tedavisine cevap alınabilir. Diyabet kontrolü için yeterli cevap alınamayan tip 2 diyabetes mellitus hastaları insülin ile tedavi edilir. 22 Diyabetes mellitus tedavisi çe itli basamaklardan olu maktadır. Bunlar arasında diyet, egzersiz, insülin ve oral antidiyabetik ajanlar sayılabilir. Günümüzde DM diyet programlarında hastaların kolayca uygulayabilecekleri bir esneklik sunulmaktadır. Önce hastanın total kalori gereksinimi hesaplanır. Standart olarak erkek için 36 kcal/kg (150 kJ/kg) ve kadın için 34 kcal/kg (140 kJ/kg) ba langıç için uygun düzeylerdir. Burada hesaplar hastanın mevcut a ırlı ına göre de il, ideal kilosuna göre yapılmalıdır. i man hastalarda daha da dü ük düzeyler tercih edilebilir. Daha sonra kalori içeri inin protein, ya ve karbonhidrat da ılımı hesaplanır. yi bir beslenme için minimal protein gereksinmesi 0,9 g/kg/gün ( sınırları 1,0 ile 1,5 g/kg/gün) kadardır. Nefropatili hastalarda dü ük proteinli diyet nefropatinin ilerlemesini yava lattı ı için, böyle hastalarda 0,8 g/kg/gün veya günlük kalorinin % 10 u kadar protein verilmelidir. Karbonhidrat ve ya arasındaki kalori da ılımı bireysel olarak belirlenmelidir. Kilo kaybı isteniyorsa, ya kısıtlanması uygun olur. A ırlı ı ve kan ya ları normal ki iler için ortalama ya miktarının, total kalori gereksiniminin % 30 undan az olması ve bunların % 10 undan azının doymu ya olması önerilmektedir. Protein ve ya içeri i seçildikten sonra kalan kaloriler karbonhidrat olarak verilir. Ya lar iki karbon atomu arasında tek ba varsa doymu , çift ba varsa doymamı olarak ya asidi olarak isimlendirilir. Çift ba bir tane ise tekli doymamı , birden çok ise çoklu doymamı ya asitleri olarak isim verilir. Aterosklerotik kalp hastalı ı riskinden uzak kalmak için doymu ya asidi alımı günlük enerji alımının % 10’undan ve total ya alımı ile sa lanan enerji günlük enerji alımının % 30’undan dü ük olmalıdır. Ya ların cis ve trans biçimleri de önemlidir. Doymamı ya asitlerinde bulunan hirdojen kökleri aynı yönde ise cis, farklı yönde ise trans olarak isimlendirilmektedir. Trans ya asitleri genel olarak ticari ya lar içinde fazla miktarda bulunur ve aterojeniktir. Ya asitleri ayrıca metil ucundaki karbon atomu omega olarak isimlendirilmektedir. lk çift ba metil ucuna göre 3. karbon atomunda 23 ise omega–3 ya asitleri denir. Omega–3 ya asitleri deniz ürünlerinde bol miktarda bulunur ve koroner arter hastalı ı riskini azaltı ı ileri sürülmektedir. Omega–6 ya asitleri sıvı bitkisel ya larda ve omega-9 ya asitleri ise zeytin ya ında bol miktarda bulunmaktadır. Glisemik indeks 50 g karbonhidrat içeren test yiyece inin 2 saat içerisinde olu turdu u kan glukozu artı alanının, aynı miktarda karbonhidrat içeren beyaz ekme in olu turdu u kan glukozu artı alanına kıyaslanması ile elde edilir. Diyabetik hastalarda glisemik indeksi yüksek karbonhidratlardan kaçınmalıdır. Diyetin posa içeri i arttırılmalıdır. Lifler suda eriyen ve erimeyenler olarak iki gruba ayrılır. Suda erimeyen lifler ba lıca sellüloz ve hemisellülozdan olu maktadır. Asıl kaynakları hububat tohumlarının kepek kısmıdır. Linyin, a açların önemli bir kısmını olu turur ve bitkilerin tahtamsı yapısına katılır. Tahta ba lıca, sellüloz, hemisellüloz ve linyinden olu maktadır. Linyin meyvelerin yenen kabuk ve tohumlarında da bulunur. Suda erimeyen lifler daha çok feçes miktarının artmasını sa lar. Bu nedenle ba lıca kabızlı ın ilaç dı ı tedavisinde etkili olabilir. Suda eriyen lifler aslında suda erimezler. Sadece su ile kar ıla tı ı zaman jel olu tururlar. Bu tip lifler arasında pektin, sakızlar, zamklar ve bazı hemisellülozlar sayılabilir. Pektinler ba lıca elma, portakal ve havuç gibi meyve ve sebzelerde bulunmaktadır. Di er suda jel yapan lif örnekleri yulaf kepe i, arpa ve baklagillerdir. Böyle maddeler hidrofilik jellerdir ve bol miktarda sıvı ile alındı ı zaman büyük miktarlarda su çekerek gastrointestinal distansiyon yaparlar ve doygunluk hissine neden olurlar. Suda jel yapan lifler, suyu tutarak meydana getirdikleri jel kolonda bakterilerin fermentasyonu için subsrat olu turur. Bu tür lifler kolesterol dü ürücü etki gösterebilir. Yulaf kepe i a ırı miktarlarda yulaf zamkı içerir. Bu madde beta glukan yapısındadır ve yulaf kepe inin kolesterol dü ürücü etkisinden sorumlu olabilir. Diyabetik hastalar diyetlerinde glukoz dı ında kalan tatlandırıcıları kullanabilirler. ki grup tatlandırıcı mevcuttur: Besin de eri olanlar (kalorik tatlandırıcılar); kalorik etkisi olan 24 tatlandırıcılardır ve organik maddelerden olu urlar. Örnek olarak fruktoz, sorbitol, mannitol, ksilitol, izomalt ve laktilol sayılabilir. Besin de eri olmayan tatlandırıcıların pratik olarak kalorik de eri yoktur. Sentetik yolla elde edilirler. Bunlar arasında siklamat, sakkarin, aspartam ve asesülfam-K sayılabilir. Diyabetik hastalarda dengeli bir diyet uygulanıyorsa, ilave vitamin ve eser element alınımına gerek yoktur. Alkollü içkilerin hem kalori hem de bazılarındaki karbonhidrat ve ya içeri i dikkate alınmalıdır. Bir mililitre alkol 0,8 g alkol içerir. Bir gram alkol ise 7 kcal enerji sa lamaktadır. Alkol ile alınan kalori total enerji alınımını arttırır. Diyabetes mellitus tedavisinde diyet düzenlenmesinin önemli bir yeri vardır. Diyet düzenlenmesinde kolaylık sa lanması amacıyla besin de i im listeleri düzenlenmi tir Enerji ve besin de eri aynı olan yiyecekler bir gruba toplanarak de i im listeleri meydana getirilmi tir. De i im listeleri gıda örnekleri içindeki enerjinin alınabilmesi için makrobesinler açısından birbirlerinin yerine geçebilen besinleri göstermektedir. Böyle bir sisteme göre alınan yiyecekler içerdikleri kalori, karbonhidrat, protein ve ya miktarı özelli ine göre altı gruba ayıran bir liste halinde sunulmu tur. Gıdalar ba lıca altı grup de i im listesi halinde toplanmaktadır: Ya de i imi, süt de i imi, et de i imi, meyve de i imi, sebze de i imi ve ekmek, tahıl ve ni a ta de i imi gibi. Ayrıca bazı gıdalar serbest olarak isimlendirilmektedir. De i im kelimesi bir listede miktarı ile birlikte yer alan bir gıdanın aynı listenin di er bir yerinde miktarı belirtilen di er gıda ile de i tirilebilece ini yansıtmaktadır. Alınan besin veya kalori içeri inde de i iklik yapılmak istenirse alınan gıda di er bir de i im listesindeki gıda ile de i tirilebilir. Hazırlanan diyet listesinde total kalori miktarı ö ünlere da ıtılır. nsülin kullanan hastalarda, hipoglisemiden kaçınmak amacıyla ö ünlerin da ıtılması önem kazanmaktadır. Tipik bir örnek total kalorinin % 20’sini sabah, % 35’ini ö le yeme i, % 30’unu ak am 25 yeme i ve % 15 ini gece yatmadan önce vermektir. Sıklıkla sabah ile ö le arası veya ö le ile ak am arası ve gece yatmadan önce birer ara ö ün gerekli olabilir. Çok sayıda enjeksiyon veya insülin pompası ile sıkı kontrol uygulaması yapılan hastalarda daha sık aralıklarla beslenme önerilebilir. Böylece enerji alınımının % 20’si kahvaltı ve ö le yeme inde, % 30’u ak am yeme inde ve geri kalan % 30’u hastanın gün boyu plazma glukoz de erlerine göre ö le, ak am ve gece ara yemeklerine da ıtılmalıdır. Egzersiz diyabetes melitus tedavisinin önemli bir basama ını olu turmaktadır. Glukoz intoleransı, kan basıncı kontrolü, a ırlık kontrolü, lipid profili ve kardiyovasküler status üzerinde yararlı etkileri bulunabilir. Proliferatif retinopatili hastalarda, özellikle yo un egzersizden sonra ciddi bir kanama hatta retina dekolmanı riski vardır. Diyabetik hastaların fonksiyonel durumu, sa lık gereksinimi ve medikal durumlarına göre egzersizin tipi, ciddiyeti(maksimal kalb hızının % 70’ine varan), süresi (en az 30 dakika) ve sıklı ı (haftada 3-5 gün) belirlenmelidir. Hastalar egzersiz öncesi kan glukozu düzeylerini ölçmelidir. nsülin veya sülfonilürea kullanan hastalarda egzersiz esnasında veya sonra hipoglisemi geli me riski yüksektir. Egzersize ba landı ında kan glukozunun hastaya göre de i mekle birlikte, 100–180 mg/dL arasında olması önerilebilir. Bu nedenle egzersiz uygulayan hastaların diyetinde ayarlamalar yapılmalıdır. Tüm hastalara ilave aktivite veya egzersiz planlandı ı zaman insülin dozlarının azaltılması gerekti i ö ütlenmelidir. Aerobik ve "calisthenic" (vücut esteti i sa layıcı) tür egzersizler diyabetik hastalar için daha uygundur. nsülin tip 1 diyabetes mellituslu hastaların tümünde ve bazı tip 2 diyabetes mellitus hastalarında kullanılmaktadır. nsülin enjeksiyonları ile tedavi edilen hastalarda fizyolojik insülin cevapları taklit edilemez. nsülin preparatları 1980’lerin ortalarına kadar domuz ve sı ır gibi hayvanların pankreaslarından ekstrakte edilmi insülinlerdi. Günümüzde insülin preparatları sentetik yollardan ticari olarak E.coli ve çe itli mantar kültürlerinde rekombinan 26 DNA teknolojisi ile elde edilmektedir. laç piyasasında etki süreleri farklı çe itli insülin preparatları bulunmaktadır: (1) Erken etkili insülin anologları yemekten 10–20 dakika önce verilirler. Yemek sonrası glukoz oynamalarının daha az oldu u ileri sürülmektedir. (a) nsülin anologu lispro, rekombinan DNA yöntemiyle elde edilir ve B zincirinin 28. pozisyonunda lizin, 29. pozisyonunda prolin mevcuttur. Etki, kristalize insüline göre daha erken ba lar ve daha kısa sürer. Enjeksiyonlar, yemekten hemen önce yapılır. (b) Bir di er insülin anologu olan aspart insülin, regülar insüline göre iki misli hızla emilir ve kandaki düzeyler de regülar insülinden iki misli yüksektir. (2) Çabuk etkili. Yemekten 30–60 dakika önce verilirler. (a) Regular (kristalize, solubl veya modifiye edilmemi ) insülinin etkisi erken ba lar ve kısa sürer. Damariçi, kas içi ve cilt altı yollarından verilebilir. Intravenöz verildi i zaman etkisi hemen ba lar. (b) Semi-lente insülin, asetat tamponunda insülin ve çinko içeren kısa etkili preparattır. (3) Orta etkili. (a) NPH insülin, izofan insülin olarak da isimlendirilmektedir. nsülin ve protaminin e it miktarlarda (izofan), nötral pH’da ve az miktarlarda çinko ve fenol ile karı tırılmasıyla elde edilir. Protamin katılması emilimin gecikmesini sa lar. (b) Lente insülin. Lente insülinler, insülinin asetat tamponunda ve fizyolojik pH’da karı tırılması ile elde edilir. ki tipi mevcuttur: kristalize ve amorf. Amorf olanı hızla emilir ve çabuk etkili insülin olarak etki eder. Yukarıda bahsedilen semilente insülini olu turur. Daha güç çözünen kristalize form ise uzun etkilidir ve ultralente insülin olarak bilinmektedir. Orta etkili lente insülin ise, kabaca % 30 amorf ve % 70 kristalize formdan olu maktadır. Etki özellikleri di er orta etkili insülin olan NPH ya benzemektedir. 27 (c) nsülin lispro protamin (neutral protamin lispro). Kısa etkili insülin olan lispro insülini yava salınımlı orta etkili insülin haline getirebilmek için protamin ile kristalize hale sokulur. Kısa ve orta etkili insülin preparatlarının beraber kullanılması istendi i zaman kısa etkili lispro insülinler, orta etkili NPH yerine, orta etkili NPL insülinler ile karı tırılmalıdır. (4) Uzun etkili. (a) Ultralente insülin, lente insülinler arasında çözünmesi daha güç olan kristalize formdan olu maktadır. Etkisi geç ba lar ve uzun sürer. (b) Glargine insülin de insülin anologudur. Etkisi 24 saat sürer. Belirli Escherichia coli (K12) u ları tarafından üretilmektedir. A21 pozisyonundaki asparagine yerine glycine geçmi ve B zincirinin C terminaline iki arginin ilave olmu tur. Di er insülin tipleri ile karı tırılmamaktadır. (c) nsülin detemir Lys B29 amino gruplarının kovalent açilasyonu ile olu ur. Bu modifikasyon albumine reversibl ba lanmasını sa lar. Böylece insulinin subkutan dokudan absorbsiyonu yava lar. NPH’ya göre çok daha basık zaman - etki profili vardır. Etkisi % 2436 daha azdır. Aynı glisemik kontrolu sa lamak için gerekli doz NPH’dan 2-3 kat daha fazladır. Hipoglisemik etkisi az ve hastalar arası açlık glukoz varyasyonları da azdır. (5) kili etkili. Çe itli endikasyonlarda çabuk ve uzun etkili insülinlerin birlikte kullanılması gerekebilir. Hızlı ve orta etkili karı ım hazırlanırken, regular insülin, NPH ile ve semilente insülin ise lente insülin ile karı tırılmalıdır. Aynı ırınga içinde ikisinin de etki özellikleri devam eder (bir hafta kadar sürebilir). Regular insülin, lente ve ultralente insülin ile aynı ırınga içinde karı tırılıp beklenirse, 2–10 dakika içinde regüler insülinin ani etkisi kaybolabilir. Günümüzde ticari olarak hazırlanmı ve çe itli oranlarda regular ve NPH insülin içeren karı ım preparatları ilaç piyasasında bulunmaktadır. nkretinler: nsülin sekresyonu; glukoz, aminoasit ve ya asitleri gibi absorbe edilen sindirim ürünlerinin serum konsantrasyonlarıyla 28 birlikte, intestinal enteroendokrin hücrelerden salgılanarak, enteroinsular aksın bir kolunu olu turan ve inkretinler adı verilen insülin sekrete ettirici hormonlar tarafından düzenlenmektedir. Oral yolla alınan glukozun intravenöz yolla verilen glukoza göre daha fazla insülin sekresyonuna yol açmasına inkretin etki denilmektedir. Gastrik inhibitör polipeptid (GIP) ve glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) intestinal inkretin etkiden sırasıyla %20 ve % 80 oranında sorumlu olan ba lıca inkretin hormonlardır. GLP–1 ve GIP’in, duyarlı hücrelerde glukoza ba ımlı insülin sekresyonu üzerinde önemli etkileri bulunmaktadır. Her iki peptid aynı zamanda pankreas hücre proliferasyonu ve sitoproteksiyonunu da düzenlemektedir. GLP–1, gastrik bo almayı, glukagon sekresyonunu ve besin alımını inhibe ederken, GIP bu etkileri gösterememektedir. Sekresyonlarını takiben, ba lıca dipeptidil peptidaz IV (DP IV) enzimi tarafından hızla yıkılmaları nedeniyle, GIP ve GLP-1’in oldukça kısa yarı ömürleri vardır. Tip 2 diyabetik hastalarda inkretin etki azalmı tır ve orta derecede bir GLP–1 hiposekresyonu bulunmaktadır. Bununla birlikte GLP-1’e insülinotropik yanıt iyi korunmu tur. GIP ise tip 2 diyabetiklerde normal veya hafif azalmı olarak sekrete edilmektedir. Çabuk etkili preparatlar diyabetik acillerde, intravenöz, çok sayıda cilt altı enjeksiyon ve devamlı cilt altı insülin infüzyonu protokollerinde; orta etkili preparatlar ise klasik tedavi yöntemlerinde ve çok sayıda cilt altı enjeksiyon protokollerinde ve uzun etkili insülinler ise hemen hemen sadece üç enjeksiyonlu cilt altı enjeksiyon protokollerinde kullanılmaktadır. Regular (kristalize, solubl veya modifiye edilmemi ) insülinin etkisi erken ba lar ve kısa sürer. Damariçi, kas içi ve cilt altı yollarından verilebilir. ntravenöz verildi i zaman etkisi hemen ba lar. nsülin anolo u lispro’nun etkisi kristalize insüline göre daha erken ba lar ve daha kısa sürer. Bu nedenle, yemekten hemen önce enjeksiyonlar yapılır. NPH insülin ve di er orta ve uzun etkili insülinler sadece cilt altı injeksiyonlarında kullanılır nsülin verilmesinde tek bir standart plan mevcut de ildir. Tedavi planı hekimden hekime ve hekimler için de hastadan hastaya de i ir. Üç ayrı tip tedavi rejimi 29 kullanılmaktadır: klasik, çok sayıda cilt altı enjeksiyon ve devamlı cilt altı insülin infüzyonu. Çok sayıda cilt altı enjeksiyon ve devamlı cilt altı insülin infüzyonu, komplikasyonlara kar ı korumak amacıyla planlanan yo un tedavi programlarında kullanılmaktadır. Klasik insülin tedavisinde orta etkili bir insülinin, küçük miktarlarda çabuk etkili (kristalize) insülin ile veya tek ba ına günde bir veya iki defa yapılmasından olu maktadır. Günlük insülin gereksinimi 0.25–0.75 ünite/kg/gün (ortalama 0.55 ünite/kg/gün) arasında de i im göstermektedir. Normal a ırlıklı yeti kinlerde 15–20 ünite/gün, i man hastalarda ise insülin direncinden dolayı, 25–30 ünite /gün dozu tercih edilir. Dozu de i tirmeden önce bir kaç gün aynı doz ile gidilmesi tercih edilir. De i imler, her adımda 5 veya 10 üniteden fazla yapılmaz. Sadece, pankreas insülin salgılama kapasitesi nisbeten devam eden hastalarda günde tek doz insülin enjeksiyonu ile uygun bir kontrolün sa lanması olasıdır. Kötü kontrol edilen hastalarda birden fazla enjeksiyon uygulanmalıdır. Günlük total dozun yakla ık olarak 2/3 ü kahvaltıdan önce yapılır ve geri kalanı ak am yeme inden önce verilir. Günlük insülin gereksinmesi 50–60 ünite/gün dozuna yakla ırsa, hemen hemen daima çift doz rejimi uygulanmaktadır. Bazı hekimler, ba langıç tedavisinde bile orta etkili insülinlere regülar insülin ilave eder. Böylece, tek doz rejimleri, tek ba ına 25 ünite orta etkili insülin yerine 20 ünite orta etkili ve 5 ünite regülar insülin ile ba layabilir. ki doz insülin enjeksiyonu tedavisindeki hastaların büyük bir kısmı, orta ve çabuk etkili insülin karı ımı ile tedavi edilir, yani, 25 ünite NPH + 10 ünite çabuk ekili insülin kahvaltıdan önce ve 10 ünite NPH + 5 ünite çabuk etkili insülin ak am yeme inden önce yapılır. Kontrol problemleri olan hastalar hastaneye yatırılıp, kan glukoz düzeyi ayarlanmalıdır. Çok sayıda cilt altı insülin enjeksiyonunun en sık uygulanan ekli ise ak amları orta veya uzun etkili insülin enjeksiyonu ile birlikte her yemekten önce küçük miktarlarda çabuk etkili insülin yapılmasıdır. Doz ayarlaması glukoz düzeylerine göre belirlenir. Çok sayıda cilt altı insülin enjeksiyonu, plazma glukoz düzeylerinin kontrol edilmesinde etkilidir ve devamlı 30 cilt altı insülin infüzyonu kadar ba arılı olabilir. Devamlı cilt altı insülin infüzyonunda insülin infüzyon pompası kullanılmaktadır. Bu pompa karın duvarına yerle tirilir ve ince bir kelebek i ne (27 gauge) ile çabuk etkili insülin karın cildi altına verilir. nsülin gün boyunca bazal bir tempo ile verilir, ayrıca hastalar gereksinimlere göre yemeklerden önce boluslar halinde ilave dozlar yaparlar. Doz ayarlamaları, kapiller kan glukozu ölçümlerine dayanarak, çok sayıda cilt altı infüzyon tekni i gibi yapılmaktadır. Günlük total dozun % 40’ı bazal tempo için harcanır. Dozun geri kalanı yemek öncesi boluslar eklinde verilir. Devamlı cilt altı insülin infüzyonu, klasik insülin tedavisine göre daha iyi bir kontrol sa lamaktadır. Hipoglisemi, özellikle kan glukozu düzeyi 100 mg/dL nin altında tutulmaya çalı ılan hastalarda geceleri problem yaratabilir. Pompa kullanan hastalar arasında açıklanamayan ölüm olayları bildirilmi tir. Devamlı cilt altı insülin infüzyonu hastalarında ayrıca diyabetik ketoasidoz sıklı ı artmı bulunmaktadır. Pompa kullanımı tecrübeli hekimlerin kontrolü altındaki disiplinli ve motive hastalara saklanmalıdır. Oral Antidiyabetik Ajanlar: Diyabetes mellitus tedavisinde çe itli oral ilaçlar kullanılmaktadır: Sülfonilürealar, biguanidler, alfa-glukosidaz inhibitörleri, tiyazolidinedionlar ve meglitinid grubu gibi. Sülfonilürea grubu oral antidiyabetik ilaçlar etkilerini Kir6.2/SUR reseptörleri ile göstermektedir. Bu reseptörler ATP’ye ba ımlı potasyum kanalları (ATP-sensitive K+ kanalları, K+ATP kanalları) olarak da bilinmektedir. Her kanal santral bir açıklık olu turan dört Kir6.2 proteini ve bunu çevreleyen dört sülfonilüreaya hassas bölgeden olu mu tur. Kir6.2 proteinleri K+ iyonunun transportunda, SUR subünitesi ise kanal aktivitesinin düzenlenmesinde yer almaktadır. Üç tip sülfonilürea reseptörü mevcuttur. Bunlardan SUR1 reseptörleri ba lıca pankreas beta hücresi membranında, SUR2A reseptörleri kalpte, SUR2B reseptörleri ise damarlarda eksprese edilmektedir. Sülfonilürealar reseptöre ba lanınca, beta 31 hücresi membran potansiyelini kontrol eden ATP kanalları kapanır (açılması inhibe edilir). Kanallar kapanınca hücrede depolarizasyon meydana gelir ve kalsiyum kanalları açılır. Kalsiyum hücre içine girer ve beta hücresinden insülin salınmasına neden olur. Sülfonilürea grubu ilaçlar sulfonilürea veya benzamido kökleri içerir. SUR1 reseptörleri üzerinde her ikisi için de yapı ma yeri vardır. SUR2A ve SUR2B reseptörlerinde ise sadece benzamino kökü için yapı ma yeri bulunmaktadır. Gliklazid sadece sülfonilürea kökü içerir. Glimepiridde ise her iki kök de vardır. SUR1 reseptörlerine ba lanma özelliklerine göre sulfonilüreaların etkileri farklılık gösterir. Yüksek affinite gösterenler daha dü ük dozlarda etkilidir ve reversibl ba lananlarda ise hipoglisemi riski dü üktür. Gliklazid, glimepirid’e göre daha yüksek affinite gösterir. Gliklazid, tolbutamid ve meglitidinler reversibl ba lanma göstermektedir. Sülfonilüreaların reseptörlere etkisi oldukça farklıdır. Tolbutamid ve gliklazid, sadece sülfonilürea kökü içerir ve beta hücre reseptörleri (Kir6.2/SUR1) üzerine etki eder. Kardiyak ve vasküler reseptörler üzerine etki göstermez. Buna kar ılık, hem sülfonilürea hem de benzamido gruplarını içeren glibenklamid ve glimepiride, hem beta hücresi SUR1 reseptörleri ve hem de myokard ve damar hücresi Kir6.2/SUR2A reseptörlerine kar ı yüksek affinite göstermektedir. Kalpteki SUR2A ve damar cidarında bulunan SUR2B reseptörlerine yapı an sülfonilürealar potasyuma ba ımlı ATP kanallarının kapanmasına ve hücre içine kalsiyum girmesine yol açar. Hücre içine giren kalsiyum kalpte myositlerin kasılmasına ve damarda konstriksiyona neden olur. Böylece kalb koruyucu myosit inhibisyonu ve damar koruyucu damar dilatasyonu engellenmi olur. Myokard ve koroner dola ımın hasardan korunmasını önler ve myokard iskemisine neden olur. Bu nedenle, sadece beta hücresi üzerine etki eden tolbutamid ve gliklazid gibi türevler iskemi durumlarında kalp ve damar cidarı hasarlarını artırmaz. 32 Pankreasta ayrıca iki türlü K+ hassas ATP kanalı bulundu u ileri sürülmektedir. Bunlardan bir tanesi klasik sülfonilürea grubunun etki etti i gecikmi ve uzamı etkili kanallar, di eri ise meglitinid türevlerinin yapı tı ı hızlı ve çabuk etkili kanallardır. Sülfonilürealar pankreas beta hücrelerinden insülin salınmasını arttırarak etki göstermektedirler. Yukarda belirtildi i gibi sülfonilüreaların reseptöre ba lanması, beta hücresi membran potansiyelini kontrol eden ATP kanallarının kapanmasına, depolarizasyona, kalsiyumun hücre içine giri ine ve insülin salınmasına neden olmaktadır. Sülfonilüreaların pankreas dı ı etkileri de vardır. Bunlar arasında, insülin reseptörlerinin sayısını arttırmaları ve artmı insülin ba lanmasından ba ımsız olarak insüline ba ımlı glukoz transportunu arttırmaları sayılabilir. Pankreas dı ı etkiler olsa bile fazla önemli bulunmamaktadır. Sülfonilürealar birinci ve ikinci jenerasyon olmak üzere sınıflandırılır. Birinci jenerasyon ürünleri arasında klorpropamid, tolozamid, tolbutamid ve asetoheksamid sayılabilir. Klorpropamidin etkisi uzundur ve renal tubulusların antidiüretik hormona kar ı duyarlılı ını artırmaktadır. Bu nedenle parsiyel diyabetes insipidusu olan bazı hastalarda kullanılabilir, fakat diyabetes mellituslu hastalarda su tutulmasına ve kalp yetmezli ine neden olabilir. Ciddi hipoglisemilere de yol açabilir. Birinci jenerasyon ürünleri artık ülkemizde ilaç piyasasından çekilmi gibidir. kinci jenerasyon ürünler arasında yer alan gliburid (glibenklamid), glibornurid, gliklazid, glipizid ve glimepirid gibi ilaçlar daha küçük miktarlarda etkilidir. kinci jenerasyon ilaçlar daha potenttir ve yarı ömürleri daha uzundur. Bunlar ba lıca karaci erde metabolize ve inaktive edilirler. kinci jenerasyon ilaçlar, proteinlere noniyonik olarak ba lanır. Bu nedenle ilaç kar ılıklı etkile imi fazla görülmez. Karaci erde metabolize olduklarından hafif böbrek yetmezli i bulunan hastalarda güvenli bir ekilde kullanılabilir. Glibenklamid pankreasta en çok biriken sülfonilüreadır. Bu nedenle en potent ilaçlardan birini olu turur. Glimepirid ise çok küçük dozlarda etkilidir. Etkisi hızlı ba lar ve uzun sürelidir. Bu nedenle günde tek doz 33 halinde verilebilir. Hipoglisemi riski en dü ük ilaçlardan biridir. Gliklazid, sekonder yetersizli in en az geli ti i ilaçlardan biridir. Diyabetes mellitusun vasküler komplikasyonları üzerinde do rudan iyile tirici etkisi oldu u ileri sürülmektedir. Trombosit agregasyonunu engeller ve serbest radikalleri temizleyici özellikler gösterir. Sülfonilürea tedavisinde küçük dozlardan ba lanarak doz yükseltilmelidir. Günde tek veya iki doz halinde verilebilir. Sülfonilürealara cevapta hem primer hem de sekonder yetersizlik görülebilir. Hastaların % 10–20’sinde primer cevapsızlık mevcuttur. Yani ilaca ba langıç anında bile cevap vermezler. lave olarak her sene hastaların % 5–10’unda sekonder cevapsızlık geli ir; yani önce ilaca cevap verildi i halde sonraları bu cevap kaybolur. Böyle hastalarda insülin tedavisine geçilmelidir. Meglitinidler kısa (çok kısa) veya erken etkili insülinotropik ajanlar olarak ta bilinir (glukoza duyarlı insülinotropik ajanlar). Sülfonilürea grubundan de ildir. Fenilalanin deriveleridir. Sülfonilürealardan çok daha erken ekilde pankreastan insülin salınmasını uyarır. Yine sülfonilürealardan farklı olarak, pankreasta hızlı ve çabuk etkili K+ hassas ATP kanalı üzerinden etki göstermektedir. Bu gruptan repaglinid, karbamoilmetil benzoik asit derivesidir. Nateglinid ise bir fenilalanin derivesidir. Beta hücreleri üzerindeki K+ ATP kanalları için daha spesifik oldu u ileri sürülmektedir. Etkisi repaglinide göre daha erken ba lar ve daha kısa sürer. Yemeklerle beraber alınır. Daha fizyolojik yemek sonrası insülin düzeyleri sa ladı ı ileri sürülmektedir. Yemek sonrası hipo ve hiperglisemilere daha seyrek rastlanmaktadır. Bilhassa i man tip 2 diyabetes mellitus hastalarında seçilmi tedavilerden biri olarak görünmektedir. Nateglinid ile hipoglisemi riski di er sulfonilürealara göre daha dü üktür. Ayrıca, hiperinsülinemi süresi de çok kısadır. Metformin ile kombine olarak kullanılabilir. Biguanidler: Bir biguanide türevi olan metformin, hepatik glukoneogenezi inhibe eder; ayrıca adale ve ya dokusunda da glukoz yıkımını arttırabilir. Diyet ve egzersize cevap 34 vermeyen tip 2 diyabetes mellitus hastalarında kullanılabilir. i man hastalarda tek ilaç olarak da verilebilir. Metformin, sülfonilüreaların aksine hipoglisemiye neden olmaz. Seyrek de olsa, fenformin gibi metforminle de laktik asidoz geli ebilir. Bu nedenle, böbrek hastalı ı olanlarda ilaç kullanılmamalıdır. Bulantı, kusma, ishal veya araya giren bir hastalık durumunda ilaç kesilmelidir. Alfa gikozidaz inhibitörü olan akarboz, barsaklarda kompleks karbonhidratların disakkarit ve emilebilen monosakkaritlere parçalanmasından sorumlu olan intestinal alfaglukozidaz enzimini reversibl olarak inhibe eden bir oligosakkarittir. Barsaklardan emilmedi i için sistemik yan etkisi yoktur. Ba lıca yan etkisi gastrointestinal sistem üzerinedir: gaz hissi, karın a rısı ve ishal gibi. Gastrointestinal semptomlardan kaçınmak amacıyla tedaviye küçük dozlarla ba lamalı ve dozlar tedricen yükseltilmelidir. Thiazolidinedion grubu ilaçlar “Peroksizom proliferasyonunu aktive edici reseptör”gama (peroxisome proliferator activated receptor-gamma, PPAR) üzerine etki ederler. Bu subsellüler elemanlar en çok ya dokusu ve karaci erde bulunmaktadır. PPAR, çe itli insüline cevaplı genlerin transkripsiyonunu düzenleyen bir nükleer reseptör olarak görev yapar. Thiazolidinedion türevleri bu elemanları uyararak insülin reseptörünün kinaz aktivitesini arttırır. Böylece insülin duyarlılı ında artı meydana getirererek, kan glukoz, serbest ya asit ve trigliserit düzeylerini dü ürür. Etkileri 4–6 hafta kadar sonra ba lar. Bu grup ilaçlar arasında ciglitazone, pioglitazone, englitazone ve troglitazone sayılabilir. Yan etkilere kar ı dikkatli olunmalıdır. Troglitazone ciddi hepatik yan etkilere neden oldu u için ngilterede piyasadan çekilmi tir. Di er yan etkiler arasında kilo alma ve ödem sayılabilir. Yemek öncesi sülfonilürea ve yatmadan önce insülin tedavisi kombinasyonu, sekonder yetersizli i geli en tip 2 hastalarında kan glukozu kontrolünü kolayla tırır ve insülin gereksinimini azaltabilir. Kombine tedavinin tek ilaç tedavisine üstünlü ünü savunmak güçtür. Kombine tedavi ilaç kar ılıklı etkile im ve uzamı 35 hipoglisemi olasılı ını artırmaktadır. Dipeptidylpeptidase 4 antagonistleri DPP-4 inhibitörleri olarak da adlandırılır. Üyeleri vildagliptin, sitagliptin ve saxagliptindir. GLP-1 yıkımını bloke edip do al inkretin etkiyi arttırırlar. DPP-4 inhibitörlerinin oral yolla verilmesi avantaj ise de tokluk hissi ve kilo kabına neden olmamaları dezavantajlarıdır. Gıda alımı ile stimüle olan insülin artı ı ve insülin duyarlılı ını düzeltici etkileri gösterilmi tir. Obezitenin nsülin Direnci ve Diyabetes Mellitus ile li kisi Hem diyabetik hem de diyabetik olmayan obez ki ilerde, obezite ile insülin direnci arasında güçlü bir ili ki vardır (34). BK 20’den 30’a çıktı ında diyabet riski 11 kat artar (35). Obez olan her hastaya insülin direnci e lik etse de, insülin direncinin derecesi de i kendir ve obezite, insülin direnci ve tip-II diyabet arasındaki ili ki tam olarak anla ılamamı tır. Obezite, ya dokusunun artmasını gösterir. Obezite ile ili kili insülin direncinin bir açıklaması, bazı ki ileri di erlerine göre daha çok insülin dirençli hale getiren faktörlerin ya dokusunca salınmasıdır. Bu adipozit ürünleri TNF- , CRP, IL-6, IL-2, leptin, ghrelin, resistin ve adiponektin’dir. Ya kitlesi arttıkça insülin direncininin ortaya çıkması ile ili kin en olası aday faktörler arasında, serbet ya asitleri (SYA), TNF- , leptin yer almaktadır. nsülin direnci ile ili kili olan viseral obeziteli hastalarda, sialik asit, CRP, IL-2 ve IL-6 gibi akut faz proteinlerinde bir artı olur. Obezitede ba ta gelen de i iklik, adipozitlerde triaçilgliserol birikimi olarak kabul edilmekte ve artmı adipoz doku kitlesi ile ili kili bir faktörün di er dokularda insülin direnci geli mesine yol açtı ı dü ünülmektedir. En belirgin aday, uygunsuz olarak artan SYA konsantrasyonlarıdır. Dola ıma SYA da ıtımının artmasının insülin direncini ba latabilece i gösterilmi tir. Adipozitlerden lipoliz ile serbestle en SYA’nın dola ımdaki düzeyleri obezitede artar. Bazal lipoliz hızı, ya kitlesi arttıkça yükselir, ancak altta yatan mekanizma 36 bilinmemektedir. Yüksek SYA düzeylerinin glukoz-ya asidi döngüsü yoluyla, karaci er ve kasta insülin duyarsızlı ını uyarabilece i dü ünülmektedir. Kasta SYA oksidasyonu sonucunda olu an asetil-Coa piruvat dehidrogenazı inhibe ederek glukoz kullanımının azalmasına yol açar. Sonuç olarak ortaya çıkan hücre içi glukoz artı ı, glukozu hücre içine girmeye yönlendiren transmembran konsantrasyon gradyentini dü ürür ve glukoz alımında ikincil bir azalmaya neden olur. Karaci erde asetil-CoA birikimi de piruvat karboksilazı inhibe edip, glukoneogenezi uyararak, glukoz metabolizması üzerinde etki gösterir. Bu nedenle artmı SYA konsantrasyonları hepatik glukoz üretiminin artmasına ve kas tarafından glukoz alımının azalmasına yol açar. Böylece kan glukoz konsantrasyonunu arttırma e ilimi gösterir ve insülinin etkisine etkili bir biçimde kar ı koyar. Artmı SYA konsantrasyonları ayrıca insülinin karaci er tarafından dola ıma verilmesini inhibe ederek, dola ımdaki insülin konsantrasyonlarını daha da azaltır. Portal dola ıma do rudan salgılanan SYA, do rudan karaci ere gönderildi i için özellikle diyabetojenik olabilir. Bu viseral ya depolanması ile insülin arasında var oldu u bildirilen ili kiyi de açıklayabilir. nsülin direncinde rol oynayabilecek ya dokusu sekresyon ürünlerinden biri de IL6’dır. IL-6 adipozitler, ya dokusu destek hücrelerinide içeren bir çok hücre tarafından salgılanır. IL-6’nın, ya dokusu lipoprotein lipaz (LPL) aktivite azalmasına neden oldu u gösterilmi tir. Obez ki ilerin adipozitlerinde IL-6 sekresyonu artmı tır ve dola ımdaki bir hormon veya lokal bir ayarlayıcı gibi insülin üzerinde etkisi olabilir. Sitokin yapımı ile obeziteyle ili kili insülin direnci arasındaki en tutarlı açıklama, ya dokusu tarafından artmı TNF- ve IL-6 sekresyonudur. Plazma IL-6 seviyesi ile insülin duyarlılı ı ili kisi çok güçlüdür ve oldukça belirgin bir ters orantı vardır. nsüline en dirençli grup ile en hassas grup arasında IL-6 seviyesi bakımından 5 kat fark bulunmu tur. Bastard ve arkada ları yaptıkları çalı mada; IL-6, TNF- , Leptin, CRP ve di er inflamatuar belirteçlerin dola ımdaki konsantrasyonlarını, diyabeti olan ve olmayan obez 37 kadınlarda, sa lıklı zayıf kadınlara kıyasla daha yüksek bulmu lardır (36). IL-6 TNF- ve leptin serum konsantrasyonlarının bu ki ilerin BK de erleri ile belirgin korelasyon içinde olmaları, bu sitokinlerin dola ımdaki kosantrasyonlarının kısmende olsa ya dokusu üretimini yansıttı ını göstermektedir. Hiperlipidemi, lipid metabolizması bozuklu una ba lı geli mekte olup, plazma lipoprotein ve trigliserid düzeyinin yükselmesi olarak ifade edilmektedir. Yüksek seviyelerdeki dü ük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol, trigliserid, apoprotein B100, lipoprotein(a) yada dü ük seviyelerdeki yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) kolesterol ve apoprotein A1 hiperlipidemi geli imini arttıran faktörlerdir. Hiperlipidemi, damarların intima tabakası altında lipid birikimi sonucu, hücresel-humoral reaksiyonlara sebep olan ve ateroskleroz olarak adlandırılan vaskuler bozuklu a yol açmaktadır. Ateroskleroz ise, koroner kalp hastalı ına (KKH)’a zemin hazırlayan faktörlerin ba ında gelmektedir. Kalp hastalıkları günümüzde ölüm nedenlerinin % 50’sini olu tururken, miyokard enfarktüsü geçirenlerin % 40’ının ya amını yitirdi i de bilinmektedir (16). Hipertansiyon Kan basıncı, toplum içerisinde normal da ılım gösterir. Oysa bununla beraber ortaya çıkan kalp hastalı ı veya inme riski, kan basıncındaki yükselmeyle birlikte hiperbolik ekilde artar ve belli bir kırılma noktası göstermez. Bu nedenle normal ve yüksek kan basıncı arasındaki sınır keyfidir ve bundan ötürü de tam anlamıyla hareketli bir hedeftir. Eskiden ya a 100 eklenerek normal sistolik kan basıncının hesaplanması ve bunun üzerindeki de erlerin tedavi edilmesi önerilirdi. O dönemlerde ya ın ilerlemesiyle aterosklerotik damarlarda kan akımının devamı için kan basıncının artmasının gerekli (esansiyel) oldu u inancıyla esansiyel hipertansiyon deyimi kullanılırdı. Sonraları eri kinlerde ya tan ba ımsız olarak 160/95 mmHg üzerindeki de erler hipertansiyon olarak kabul edildi. Günümüzde ise prospektif randomize kontrollü çalı maların ı ı ında hipertansiyon için kan basıncı sınırı 140/90 mmHg kabul 38 edilmektedir, çünkü bu sınırın üzerindeki insanlara tedavi verilmesi ile sa lanan fayda tedaviye ba lı risklerden daha fazladır. Sistemik kan basıncı, kalbin kanı sistemik dola ıma pompalaması sırasında kanın arter üzerinde olu turdu u basıncı anlatır. Kan basıncı, kardiyak atım x periferik vasküler direnç olarak basitçe formüle edilebilir. Ancak; kan basıncını yansıtan bu iki de i ken gün içerisinde birçok faktörün etkisi altında kalır. Dolayısıyla kan basıncı da birçok eyden etkilenir. Bu faktörler tablo 2 ve tablo 3’de gösterilmi tir. Tablo 2: Kardiyak atım ve dolum volümünü etkileyen faktörler A- Sistemik Sodyum dengesi (Diyetle alım) Aldosteron Glukokortikoidler Atrial natriüretik faktörler Tiroid hormonu B- Lokal Renal: Basınç natriürezi Adrenerjik sinirler ntrarenal hormonlar (Prostanoidler) Kallikrein Nitrik oksit Renin anjiyotensin sistemi Renal interstisyel basınç Distal tübüler epitelyal sodyum kanalı 39 Tablo 3: Vasküler direnci belirleyen faktörler A- Fonksiyonel: 1- Uzun Dönem Nörojenik Santral sinir sistemi (SSS) adrenerjik uyarı (stres, a rı, travma) Rejyonel adrenerjik tonüs (renal sinirler) Baroreseptör refleksleri Hormonal sistemler Renin, anjiyotensin, aldosteron Adrenal katekolaminler Tiroid hormonu ve nsülin Na+-K+-ATPaz inhibitörleri 2- Kısa Dönem Parakrin sistemler Prostaglandinler Endotelin Nitrik oksit B- Yapısal: Vasküler doku Medyal hipertrofi Kalsiyum Hipertansiyon epidemiyolojik olarak önemli bir halk sorunudur. Eri kin popülasyonunun yakla ık dörtte birini etkileyen hipertansiyon (Türkiye’de 15 milyon, Amerika Birle ik Devletlerinde 50 milyon, tüm dünyada 1 milyar) hekim ba vuruları arasında 40 en sık nedenlerden biri olmanın yanında, inme, myokard infarktüsü, kalp yetersizli i, periferik arter hastalı ı, aort diseksiyonu ve kronik böbrek yetersizli i için bilinen en yaygın tedavi edilebilir risk faktörüdür. Hipertansiyonun tedavi edilmesiyle beraberinde gelen mortalite ve morbiditenin belirgin olarak azaldı ını ortaya koyan tartı masız bilimsel kanıtların çoklu una ra men, hipertansif hastalar, en ileri sa lık hizmeti sunan ülkeler de dahil olmak üzere tüm dünyada yetersiz tedavi edilmektedir (37, 38). Son yıllarda inme, kalp ve böbrek yetersizli i insidansındaki artı ile koroner arter hastalı ı mortalitesindeki azalmanın durması gibi istenmeyen e ilimlerin ortaya çıkmasındaki en önemli etkenlerden biri de hipertansiyonun yetersiz tedavi edilmesidir. Kan basıncı ölçümü için son 1 saat içinde kahve, çay ve son 15 dakika içinde sigara içmemi olan bir kimse ayakları yere basar ekilde bir sandalyede en az 10 dakika oturtulur. Kolu kalp hizasında desteklenir. Kola uygun geni likte bir man on ( Lastik balon kısmı kol çevresinin en az %80.ini saracak; uzunlu u kol uzunlu unun 2/3.ünden kısa olmayacak) ile en az 2 ölçüm yapılır. Ölçümler arasında 5 mmHg. dan fazla fark varsa 3. bir ölçüm daha yapılır. lk ölçüm her iki koldan da yapılır. Hangisi yüksek ise takip eden ölçümler o koldan yapılır. Ölçüm esnasında Korotkoff. un 1.fazı sistolik (SKB), 5. fazı ise diyastolik kan basıncı (DKB) olarak kaydedilir. Tanı için en az 1 hafta arayla 3 defa uygun teknikle kan basıncı ölçülür. Bu ölçüm sonuçlarının ortalaması tanı için kullanılır. Son güncel kılavuz olan JNC (Joint National Committee) nin 7. Raporuna göre sistolik kan basıncının 140 mmHg veya üzerinde ve/veya diyastolik kan basıncının 90 mmHg veya üzerinde olması hipertansiyon olarak tanımlanmı tır. Hipertansiyon sınıflaması tanı, tedavi ve korunmanın planlanmasında önem arz etmektedir. Bu nedenle ara tırmalar ı ı ında sürekli olarak güncel kılavuzlar geli tirilmektedir. Bugün için en çok Avrupa Hipertansiyon Derne i - Avrupa Kardiyoloji Derne inin 2003’te yayınladı ı “Arteryel Hipertansiyona Yakla ım ve Tedavi Kılavuzu” (ESH / ESC 2003) ile Yüksek Kan Basıncının Önlenmesi, 41 Saptanması, De erlendirilmesi ve Tedavisi için Yedinci Ortak Ulusal Komite Raporu (JNC 7) kılavuzlarındaki sınıflamalar kullanılmaktadır. Bu sınıflamalar Tablo 4 ve Tablo 5’de gösterilmi tir. Tablo 4. Kan basıncına göre hipertansiyonun sınıflaması (JNC VII) (39) Kan Basıncı Sınıfı SKB mmHg, DKB mmHg Normal < 120 ,< 80 Prehipertansiyon 120–139 , 80–89 Evre 1 Hiperansiyon 140–159 ,90–99 Evre 2 Hipertansiyon 160, 100 Tablo 5. ESH / ESC 2003 kılavuzunda kan basıncı sınıflaması Kan Basıncı Sınıfı SKB (mm-Hg), DKB (mm-Hg) Optimum < 120, < 80 Normal 120-129, 80-84 Yüksek Normal 130-139, 85-89 1. derece hipertansiyon (hafif) 140-159, 90-99 2. derece hipertansiyon (orta) 160-179, 100-109 3. derece hipertansiyon ( iddetli) zole sistolik hipertansiyon 180, 110 140 ,<90 Kan basıncı temelde primer/esansiyel hipertansiyon ile sekonder hipertansiyon olarak ikiye ayrılır (Tablo 6). Sekonder hipertansiyon tanımı ile nedeni bilinebilen ve bu nedene yönelik tedavi ile kan basıncı yüksekli inin normale dönme potansiyelinin var oldu u klinik durumlar anla ılır. 42 Tablo 6. Hipertansiyon etiyolojisi A- Primer (Esansiyel) B- Sekonder 1- Renal 1.1- Renovasküler a) Ateroskleroz b) Hiperplazi c) Tromboz d) Anevrizma e) Kolesterol embolisi f) Vaskülit g) Transplant rejeksiyonu 1.2- Parankimal a) Glomerulonefrit b) Pyelonefrit c) Tübülointerstisyel nefrit d) Akut tübüler nekroz e) Kistik hastalıklar f) Nefrokalsinoz g) Neoplaziler h) Radyasyon enteriti i) Renal travma 1.3- Obstrüktif Nefropati 2- Renin Salgılayan Tümörler 43 3- Aort Hastalıkları a) Koarktasyon b) Takayasu arteriti c) Ateroskleroz (Sistolik hipertansiyon) 4- Adrenal a) Feokromositoma b) Primer aldosteronizm c) Cushing sendromu d) Konjenital adrenal hiperplazi 5- Endokrin Hastalıklar (Di er) a) Obezite b) nsülin Direnci c) Tirotoksikoz d) Hipotiroidizm e) Hiperparatiroidizm/Hiperkalsemi f) Akromegali g) Karsinoid sendrom 6- Nörojenik a) Serebrovasküler hastalıklar b) Artmı kafa içi basıncı c) Ensefalitler d) Spinal kord hasarı 7- Gebelik Toksemisi 44 Primer hipertansiyon toplumlardaki kan basıncı yüksekli inin %95.inden fazlasından sorumlu olan ve nedenleri tam olarak ortaya konamamı bir klinik durumdur. Günümüz verileri ı ı ında primer hipertansiyonun organizmada kan basıncını düzenleyen birçok sistemdeki bozukluklar ve bunlar arasındaki karma ık ili kiler yuma ından do du una inanılmaktadır. Primer hipertansiyon patofizyolojisinde rol oynayan temel faktörler Tablo 7’de gösterilmi tir. Tablo 7. Primer hipertansiyon patofizyolojisinde rol oynayan faktörler Genetik yapı Fetal ya amdaki faktörler Böbrekler, sodyum metabolizması ve tuza duyarlılık Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi Sempatik sinir sistemi Vasküler yapı Nitrik oksit Endotelin yon transport anormallikleri Obezite nsülin Direnci Obezite ve Hipertansiyon Hipertansiyon ve obezite arasındaki ili ki tam olarak belirlenmi tir. Framingham kalp çalı masında gösterildi i gibi erkeklerde ve kadınlarda hipertansiyon prevalansı vücut a ırlı ındaki artı ile birlikte artmaktadır (40). Ço unlukla obez gruplarda hipertansiyon prevalansı %50’lere yakla ır. Obezite ile ili kili hipertansiyonun patofizyolojisi karma ıktır. nsülin direnci, leptin, tuza duyarlılık ve uygunsuz sempatik sinir sistemi aktivitesi kan basıncının yükselmesinde rol oynamaktadır. 45 nsülin Direnci ve Hipertansiyon nsülin direnci ve hipertansiyon poligenik hastalıklardır. kaslarında glukozun kullanımının azalması ile nsülin direnci iskelet karakterizedir. nsülin direncinin hipertansiyonun bir nedeni mi oldu u yoksa her iki hastalı ın temel bir defektten mi kaynaklandı ı tam olarak yanıtlanamamı tır. Hiperinsülinemi sodyum tutulumuna, hücresel proliferasyon ve matriks geni lemesi gibi vasküler yanıtlara neden olur. Ayrıca AT-2, endotelin ve vazoaktif intestinal peptid gibi nörohümoral faktörleri arttırarak endotel ve vasküler düz kas hücrelerinde proliferasyonu hızlandırır. Çe itli büyüme faktörlerine etkisi ile de aterosklerozu hızlandırarak damar hasarı yapar. Hipertansiyon etyopatogenezinde insülin direncinin yeri: nsülin direnci, hipertansiyon, hiperinsulinemi, dislipidemi ve kardiyovasküler hastalılar arasındaki ili kiler yıllarca ara tırmaların odak konusu olmu tur. nsülin direnci tip2 diyabet ve obezitede sık görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT’si olan sa lıklı bireylerin %25’inde ve esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25’inde insülin direnci saptanmı tır. Bu yüzden insülin direnci toplumda sık rastlanan ve yaygın bir fenomendir. nsülin direnci ve hiperinsülinemi varlı ı, diyabeti olan veya olmayan hastalarda hipertansiyon geli mesi için belirleyici bir faktördür. Hipertansif hastalarda, normotansif hastalara kıyasla, oral glukoz uygulanması sonrasında daha yüksek plazma glukoz ve insülin yanıtları tespit edilmi tir. Ancak, hiperinsülinemisi olan tüm hastalarda hipertansiyon tespit edilemez. Örne in; insülinomalı hastalarda, insülin direncinin e lik etmedi i hiperinsülinemide hipertansiyon kural de ildir Hipertansiyonun olu masında, insülin direncinin veya dola ımdaki yüksek insülin seviyelerinin mi, yoksa her iki bozuklu un birlikteli inin mi sorumlu oldu un kesin de ildir. Bazı çalı malarda hipertansiyon ve de i en derecelerde glukoz intoleransı olan hastalarda plazma insülin konsantrasyonları ve kan basıncı 46 arasında ili ki saptandı ı bildirilmi tir (41). nsülin duyarlılı ının ve kan basıncının, kesin yöntemlerle (hiperinsülinemik, öglisemik klemp yöntemi ve 24 saatlik ambulatuar kan basıncı ölçümü) belirlendi i çalı malarda, bu ili ki yalnızca açlık insülin düzeyi ve kan basıncının ölçümü yöntemine göre, hem diyabeti olmayan hem de tip2 diyabetli hastalarda, daha güçlü olarak tespit edilmi tir. Ancak insülin direncinin hangi genetik ve fizyolojik mekanizmalar ile hipertansiyonun geli mesine yol açtı ı tartı malıdır. nsülin iyi bilinen metabolik etkilerinin yanında kan basıncını etkileyen, sempatik aktivite, iyon dengesi ve vasküler reaktivite üzerine de etkileri vardır. Deneysel çalı malarda sempatik sinir sistemi aktivasyonunun obesite ve insülin direnci ile ili kili hipertansiyonun geli mesine yol açtı ı gözlenmi tir. nsülin direnci sonucunda geli en hiperinsülineminin sempatik sinir sistemini aktifle tirerek, vazokonstrüksiyon ve renal tuz tutulumunun artması yolu ile hipertansiyona sepep oldu u dü ünülmektedir. Ayrıca insülin sempatik sinirlerdeki stimulus akı hızını arttırır. Yapılan bir çalı mada insülin düzeyleri ile kan basıncı arasında belirgin bir korelasyon tespit edilmi tir (42). Ferrannini ve arkada larının yaptı ı bir çalı mada obeslerde kan basıncındaki bir yükselmenin hiperinsülinemi ile de il insülin direnci ile ili kili oldu u ortaya konmu tur (43). Sonuç olarak insülin direnci olan bireylerde insülin direncinin heterojen bir yapı gösterdi i, kas dokusunda insülin etkisine kar ı direnç olu urken sempatik sinir sistemi ve böbreklerden sodyum tutulması gibi olayların insülin varlı ına duyarlı oldu u dü ünülmektedir. Bunula beraber hiperinsülineminin sempatik aktiviteyi uyarabilece i bilindi i halde hangi mekanizma ile bunu sa ladı ı açıkça ortaya konamamı tır. Bu etkinin öglisemik klemp uygulamalarında görülmesi insülin etkisi ile olu an hipogliseminin sonucu olmadı ını gösterir. Sa lıklı bireylerde insülin endotelde nitrik oksit sentaz yardımıyla nitrik oksit miktarını arttırarak vazodilatör etki gösterir. Ancak insülin direnci ve esansiyel hipertansiyonu olan bireylerde insülinin bu etkisi ortadan kalkmaktadır. Adiponektinin insülin duyarlılı ını arttırıcı etkisi dolayısıyla insülin direnci ve hipertansiyon arasındaki ili kide rol oynadı ı dü ünülmektedir. 47 Ancak sürekli hipertansif olan hastalarda daha yüksek plazma insulin ve HOMA indeksi ile beraber daha dü ük adinopektin seviyeleri oldu u ortaya konmu tur (44). Kardiyovasküler risk faktörlerinin iyile tirilmesi amacı ile insülin direnci ve hipertansiyonun beraber tedavi edilmesi, tek ba ına hipertansiyonun tedavi edilmesinden daha etkilidir. nsülin direnci sonucunda olu an hiperinsülinemi, diyabeti olmayan erkekler için iskemik kalp hastalı ı açısından bir risk faktörü oldu u gösterilmi tir. Ayrıca, insülin direnci bulunan hastalarda hiperinsülinemi ile beraber kardiyovasküler risk ile ili kili olan proinsülin de artmı tır. Kan basıncını farmakolojik olarak dü ürülmesi ile plazma glukoz ve insülin seviyelerinde yeterli azalma sa lanamamaktadır. Bunun yanında obes ve hipertansif tip2 diyabetli hastalarda insülin dozu azaltıldı ında kan basıncında azalma tespit edilmi ve oral hipoglisemik ajanlarla kan glukoz regülasyonu sa lanamayan hastalarda, insülin tedavisi ba landı ında kan basınçlarında artma tespit edilmi tir. Metabolik Sendrom ve Hipertansiyon Epidemiyolojik çalı malar insülin direnci ve hipertansiyon arasındaki ili kiyi göstermi tir. Hipertansif normoglisemik hastalarda insülin direnci ile ili kili hiperinsülinemi 1966 yılında tanımlanmı tır. Aslında arteryal hipertansiyon, diyabetes mellitus ve dislipideminin birlikteli i uzun yıllar bilinmesine kar ın 1968 yılında Mehnert ve Kuhlmann bunların ortak bir kökenden kaynaklanmı olabilece in, yakla ık 20 yıl sonra Ferrannini ve arkada ları ise insülin direnci ve hiperinsülineminin arteryal hipertansiyon patogenezinde rol aldı ını belirttiler. nsülin Direnci Sendromu ( DS) ya da yaygın kullanımı ile metabolik sendrom her 4-5 ki iden 1 ki iyi etkiler. Esansiyel hipertansif hastaların da yarısında insülin direnci vardır. 48 Metabolik Sendromda Hipertansiyon Olu Makinazmaları: Hipertansiyonun genetik ve deneysel modellerinde insülin direnci gösterilmi olmasına ve hipertansiyonun DS’ nin bir bile eni olmasına kar ın aradaki ili ki halen net olarak belli de ildir.Hipertansif hastalarda glukoz, insülin ve lipoprotein metabolizma bozuklukları vardır.Bu bozukluklar hipertansif hastaların 1.derece normotansif hastaların akrabalarında da kar ımıza çıkabilir ve bu patolojiler hipertansiyon patogenez ve komplikasyonlarından da sorumludur.Hipertansiyon geli ecek olan diyabetin bir habericisi olarak ele alınabilir.Aslında hipertansiyon inflamatuar bir hastalıktır.Metabolik sendromda obezite (özellikle abdominal) ve aterogenik dislipidemi, hipertrigliseridemi, küçük, yo un lipoprotein partiküllerinde artı , dü ük HDL kolesterol düzeyleri, insülin direnci, hipertansiyon, artmı fibrinogen ve plazminogen aktivitör inhibitör-1 (PA -1) gibi protrombotik durum ile birlikte C-reaktif protein (CRP) artı ı vardır. Patofizyolojisi multifaktöriyel olan klini e çok önemli sa lık problemleri ile yansıyan morbid ve mortal tabloya neden olan bu sendromun tedavisinde multidisipliner bir yakla ım olması gerekti i tartı ılmazdır. Tedavide iki ana prensip vardı,.diyabeti önlemek ve kardiyovasküler hastalı ı önlemek. Tedavide ana hedefler ne olmalıdır? • Kan basıncı <125/75 mmHg • LDL Kolesterol < 100mg/dl • Trigliserid düzeyi<150 mg/dl • HDL-kolesterol > 40 mg/dl(Erkek),>50 mg/dl(kadın) düzeylerine çekilebilmeli ve devamı sa lanmalıdır. Tedavide hedeflerin hepsini bir anda gerçekle tiren tek bir ilaç ya da yöntem yoktur. Ancak insülin direncinin kırılması tablonun ortaya çıkmasına neden olan faktörleri arasındaki kısır döngüyü kırmada anahtar noktayı olu turabilir. Bunların en ba ında pek çok çalı ma ile de gösterildi i gibi ya am stili de i iklikleri yani ekzersiz ve diyet pek çok komplike 49 mekanizma ile birlikte insülin direncini kırar. Bu konu ile yapılmı iki büyük çalı manın kanıtları da göstermektedir ki spesifik diyet ve 30 dak/gün egzersiz Tip II DM riski yakla ık%50 oranında azalmaktadır. Bu tablo içerisinde hiperlipidemik tedavi önemlidir. nsülin direncini de i tirmemekle birlikte statin tedavisinin aterosklerotik kalp hastalı ı, DM ve serebrovasküler olay öyküsü olan hastalarda MI ve inme Riskini yakla ık %33 azalttı ı gösterilmi tir. Hiperlipidemik komponentinin düzeltilmesinin sa layaca ı yararlar açıktır. Bu tedavi ile küçük yo un LDL partiküllerinin büyük partiküllere dönü ümü gerçekle mektedir. Bu da lipid profilinin de i imini sa landı ında vasküler endotele yaptı ı hasarın önlenebilir oldu unu dü ündürmektedir. Lipid düzeylerinin yukarda belirtilen hedeflere indirilmesi ve bunun devamının sa lanması metabolik sendrom tedavisinde önemli basamak ta larından birisidir. Farmakolojik tedavide son yıllarda metabolik sendrom tedavisinde gündeme gelen aslında Tip II DM tedavisinde kullanılan iki grup ilacın üzerinde önemle durmak gereklidir. Biguanidler 1970’li yıllarda çıkmasına ra men laktik asidoz komplikasyonu nedeni ile metformin 1995’den sonra kullanılmaya ba lanmı tır. Metformin’in en önemli özelli i insulin varlı ında da hepatik glukoz üretimin azaltmasıdır. Bu nedenle de insulin duyarlıla tırıcılar arasında kabul edilir. Metformin monoterapisi, kilo kaybı ve daha az hipoglisemi ile beraberdir. Beta hücre uyarısı olmadı ı için dola an insulin konsantrasyonu azalır ve kardiyovasküler avantajlar sa lar. Ayrıca lipid düzeylerini azalttı ı (özellikle LDL-kolesterol ve trigliserid düzeyi) gösterilmi tir. O halde özetle Metformin glukoz kullanımını artırır, serum lipid düzeylerini dü ürür, lipid ve glukoz metabolizmasında hücresel düzenleyici rolü olan protein kinazı aktive eder,ya asidi oksidasyonunu artırır, lipojenik enzim salınımını azaltır. nsülin rezistansını iyile tirir. Ayrıca nonalkolik ya lı karaci er hastalı ı için kullanıldı ı çalı maların sonucunda hepatomegalide gerileme, aminotransferaz anomalilerinde düzelme hepatik TNF-alfa salınımında azalma, insanlarda yapılan çalı mada ise; transaminaz 50 de erlerinde normale dönü , insülin direncinde iyile me, karaci er hacminde %20 azalma sa lanmı tır. Yan etki profili de erlendirildi inde karın a rısı, bulantı ve diare hastaların %50’sinde izlenmi tir. Bu yan etkiler yiyeceklerle birlikte tüketilerek ve dozu yava arttırılarak azaltılabilmektedir. Renal fonksiyonları bozuk olanlarda, hepatik disfonksiyon konjestif kalp yetmezli i, metabolik asidoz, alkolizm ve dehidratasyon durumlarında kullanılamazlar. Thiazolidinedionlar 1997’den sonra kullanım alanına girmi lerdir. Nükleer bir resptör olan peroxisome- proliferator activated-receptor gamma’nın farmakolojik ligandıdır. Reseptör aktive oldu u zaman DNA de i iklikleri olmakta ve karbonhidrat ve lipid metabolizmasının da nükleer düzeyde de i iklikler olmaktadır. En önemli etkileri ise iskelet kasının insülin ile yönetilen glukoz uptake’ini arttırırlar, periferik dokulardaki insülin direnci kırılmaktadır. Thiazolidinedionlar kas ve ya dokusunun insülin kullanımını insülin sekresyonunu arttırmadan yapar. Trigliserid ve serbest ya asidi düzeylerini azaltırlar. HDL kolesterol düzeylerini arttırırlar. LDL kolesterol düzeylerini etkilemezler. Di er antiaterojenik etkileri ise; plazminojen aktivatör-inhibitör 1’in ve fibrinojen’in plazma düzeylerini dü ürür. Endoteliyal fonksiyonları iyile tirerek mikroalbüminüriyi azaltır, Nitrik oksit sentezini arttırır. Ödem, kilo alımı anemi yan etkileridir. laç kullanımı sırasında karaci er fonksiyon testleri mutlaka monitörize edilmelidir. Metabolik sendrom tedavisinde 11-hydroxysteroid dehydrogenase tip 1 enzim inhibitörleri üzerinde deneysel çalı malar devam etmekte olup sorunların çözümünde yukarda özetlenen tedavilerin kombinasyonu gerekebilir. Ancak ba arılabilirse ya am stili de i ikli i ve fiziksel aktivitenin arttırılması yani 6-12 ayda a ırlı ın %7-10 kaybedilmesi ve 30 dak/gün ekzersiz insülin direncinin kırılmasında anahtar rol oynamaktadır. 51 Metabolik Sendromda Tedavi Yakla ımları Metabolik Sendrom genetik yatkınlı ı olan ki ilerde daha yaygın gibi görünse de edinsel altta yatan risk faktörleri a ırı kilolu veya obez olmak, fiziksel inaktivite ve aterojenik diyet sıklıkla klinik bulgular do urmaktadr. Klinik tedavi bireyin risk durumundan ba ımsız olarak, ilk önce bu altta yatan risk faktörlerine müdahaleye odaklanmalıdır. Kilo kaybı enerji alımını azaltma yönündeki davranı dei i ikli i ve enerji harcamasını arttırma yönünde fiziksel aktivite ile en iyi ekilde ba arılır. Haftada 0,5–1 kg düzeyinde kilo vermek için kalori alımı günde 500–1000 kalori azaltılmalıdır. Hedef 6-12 ayda yakla ık %7-10 orannda kilo vermektir; bunu uzun süreli davranı dei i ikli i ve artmı fiziksel aktivite düzeyinin korunması izlemelidir. Pratik, düzenli ve orta düzeyde fiziksel aktivite ( örn, günde 30 dakika orta yo unlukta egzersiz ) önermektedir. Düzenli ve devamlı fiziksel aktivite MS’un tüm risk faktörlerini iyile tirir. Bo zamanlarda sedanter aktivitelerin yerini hızlı yürüme, ko u, yüzme, bisiklet, golf ve takım sporları gibi daha aktif davranı lar almalıdır. Glukoz intoleransı olan hastalarda tip 2 diyabet insidansını azaltmak için kilo kaybı ile egzersiz kombinasyonu gözden uzak tutulmamalıdır. MS’lu hastaların bir dizi beslenme prensibine ba lı kalmaları gerekti i konusunda genel bir uzla ma vardır: doymu ya lar, trans ya lar ve kolesterolün dü ük düzeyde alımı, basit eker almının azaltılması ve sebze, meyve ve tam tahıllı besinlerin alımının arttırılması. Karbonhidrat ve doymamı ya ların relatif miktarları konusunda tartı malar vardır. Bazı ara tırmacılar dü ük ya alımını savunurken, di erleri yüksek ya lı diyetler önermektedir. Dü ük ya lı diyetlerin kilo kaybını hızlandırdı ı savunulmu tur, buna kar ılık mono doymamı ya ların daha yüksek oranda alımı postpirandiyal glisemiyi azaltır, serum trigliseridlerini dü ürür ve HDL kolesterol konsantrasyonlarını yükseltir. 52 Terapötik Hedefler ve Öneriler 1. Abdominal Obezite: Hedef ilk yılda %10 kilo kaybı, daha sonra devamlı kilo kaybı veya kilo korunumu. Öneriler ise kalori kısıtlaması, düzenli egzersiz, davranı de i ikli i eklinde sıralanabilir. 2. Fiziksel naktivite: Hedef düzenli orta yo unlukta fiziksel aktivitedir. Hergün 30-60 dakika orta yo unlukta egzersiz önerilir. 3. Aterojenik Diyet: Doymu ya lar, trans ya lar ve kolesterol alımının azaltılması hedeflenir. Doymu ya , total kalorinin %7’si, trans ya ın azaltımı ve besinsel kolesterolün <200 mg/gün alımı, alınan ya ların total kalorinin %25-35’i olmalıdır. 4. Sigara Kullanmı: Hedef ve öneri sigaranın tamamen bırakılmasıdır. 5. LDL-Kolesterol: Hedef yüksek riskli hastalarda LDL-K < 100mg/dl, orta riskli hastalarda LDL-K < 130 mg/dl, dü ük riskli hastalarda LDL-K < 160 mg/dl’dir. 6. Yüksek Trigliserit veya Dü ük HDL-Kolesterol: Hedefi belirlemek için veriler yetersizdir. Yüksek riskli hastalarda LDL kolesterol dü ürücü ilaç tedavisine fibrat ( tercihen fenofibrat ) veya nikotinik asit eklenmesi dü ünülebilir. 7. Yüksek Kan Basıncı: Hedef kan basıncı <135/ <85 mmHg’dır. Ya am tarzı dei i ikli i ve tedavi hedefine ula mak için gerekirse antihipertansif ilaç(lar) önerilir. 8. Yüksek Glukoz: Hedef kan glukozunun 100’ün altında tutulmasıdır. Ya am tarzı de i ikli i, tedavi hedefine ula mak için gerekirse antidiyabetik ajanlar eklenir. 9. Protrombotik Durum: Protrombotik durumun azaltılması hedeflenmelidir. Yüksek riskli hastalar, dü ük doz Aspirin alabilir. 53 ANDROJENLER VE METABOL ZMASI Testosteron, erkeklerde testisler ve adrenal korteksten salgılanır ve erkek seks hormonu olarak spermatogenez, gonadotropin salgısı ve sekonder seks karakterlerinin geli mesinde rol oynar. Kadınlarda ise testosteron erkeklere göre 3–4 kat daha dü ük düzeylerdedir, az miktarda adrenal bezlerden ve overlerden salgılanır. Büyük ço unlu u ise androstenodion ve dihidroepiandesteron hormonların periferdeki metabolizması sonucu olu ur. Testosteron ölçümü erkeklerde testis faaliyet noksanlı ının ( hipogonadal ), kadınlarda kıllanma ve ikincil erkeklik seks karakterlerinin bulunmasının de erlendirilmesinde çok yardımcı olmaktadır. Erkeklerde, yüksek testosteron düzeyleri androjen rezistansında, azalan testosteron düzeyleri ise hipogonadizmde, or iyektomi'de, estrojen terapisinde, Kleinfelter's sendromunda, azalmı hipofiz bezi faaliyetinde ve karaci er sirozu varlı ında görülmektedir. Kadınlarda testosteron düzeyleri hafifçe yükselmeye ba ladı ında kıllanma açı a çıkabilir. Kadınlardaki kıllanma, androjenlerin verilmesi veya testosteronun a ırı üretimi ile ilgilidir. Serum testosteron düzeyleri ve kıllanmanın derecesi arasında bir korrelasyon gözükmekte ise de de i ik düzeylerde kıllanma gösteren kadınların %25'inde testosteron düzeyleri kadın referans aralı ında bulunmaktadır. Adet düzensizlikleri, polikistik over sendromu, akne, over tümörleri, adrenal tümörler ve adrenal hyperplasia testosteronun yükseldi i di er durumlardır. Androjenin hafif artı ı; Cushing sendromlu, postmenapozal dönem ile hamile kadınlarda ve androjen tedavisi gören hastalarda gözlenebilir. Testosteron bir kez salgılanınca hemen hemen tümü ta ıyıcı proteinlere ba lanır. Dolayısıyla periferal kanda testosteron üç formda bulunur: 1. Serbest 2. Albumin veya kortizol ba layıcı globuline zayıfça ba lı olanlar. 3. Seks hormon ba layıcı globuline ( SHBG )'e sıkıca ba lı olanlar. 54 Serbest testosteron biyolojik olarak aktif olan formdur. Albumine ba lı olan kısım da kolayca serbestle ebilir. Bu nedenle serbest ve zayıf ba lı olan testosterona "bioavailable" ya da "SHBG"'e ba lı olmayan testosteron ( NSBT ) olarak adlandırılır (Tablo 8). Tablo 8: Androjenler ve proteine ba lanma oranları ANDROJEN TA IYICI PROTE N TOTAL' N % %0.01–3.0(kadınlarda) Serbest testosteron Yok %0.16–0.68(erkeklerde) %25–65(kadınlarda) Zayıf ba lı testosteron Albumin %45–85(erkeklerde) %35–75(kadınlarda) Kuvvetli ba lı testosteron SHBG %14–50(erkeklerde) Serbest testosteron konsantrasyonunu sabit bir düzeyde korumak için total testosteron düzeyleri SHBG seviyeleri ile birlikte de i ir. SHBG düzeyleri azaldı ında, Total testosteron aynı düzeyde veya hafifçe yükseldi inde, serbest testosteron fraksiyonu (aktif olan fraksiyon) yükselir. Vücutta androjenler kolesterolden sentezlenir. Testesteron testisin interstisiyel (leydig) hücrelerinde, 5-prognonolondan sentezlenir. Testesteron salındıktan sonra dokularda 5- redüktaz enzimince asıl aktif ekli olan dihidrotestesterona çevrilir. Testesteron düzeyleri ile çe itli hastalıklar arasındaki ili ki son zamanlarda ara tırma konusu olmu tur. Testesteronun cinsel fonksiyonlarla olan bilinen ili kisinin yanında son zamanlarda yapılan çalı malar metabolik sendrom ve ili kili hastalıklar arasındaki ili kiyi de gözler önüne sermi tir (45). Testesteron eksikli i sonucunda meydana gelebilecek 55 ateroskleroz ve komplikasyonlarındaki, özellikle miyokard infarktüsü riski arasındaki negatif ili ki ise önemli konulardan birini olu turmaktadır. Prostat kanseri nedeniyle androjen supresyon tedavisi uygulanan hastalarda erken ba langıçlı fatal miyokard infarktüsü görüldü ü çalı malarla kanıtlanmı tır (46, 47). Akut miyokard infarktüsü sırasındada total ve serbest testesteron ile sex hormonu ba layan globülin düzeylerinde azalma oldu u gösterilmi tir (48). Menopozal Türk kadınlarında kaydedilen göreceli yüksek koroner risk ve bununla birlikte giden yüksek risk profilinin altında hormonal düzensizlik, özellikle kanda testosteron seviyesinde bir fazlalık yatıp yatmadı ı ilgi çekici bir sorudur (Tablo 9). Abdominal obeziteye sahip menopozal kadınlarda, dü ük seks-hormonu ba layıcı globülin (SHBG) e li inde, kanda serbest testosteronun yüksekli i gösterilmi tir (49,50) Tablo 9: kadınlarda testosteron de erlerinin da ılımı N (nmol/L) SD Ya grubu 234 0.49 1.23 41-49 11 0.34 0.40 50-59 88 0.58 1.81 60-69 92 0.52 1.11 >70 43 0.88 2.93 Serumda testosteron ile insülin düzeyleri arasındaki ili ki Obezitedeki hormon dengesizlikleri ile obezite arasındaki ili ki özellikle santral tipte ya da ılımı durumunda daha belirgindir. Bu dengesizlikler arasına plazma kortizol düzeyinde artma, büyüme hormonu düzeyinde azalma, testosteron düzeyinde erkekte azalma, kadında artma ve insülin direnci geli mesi girer. Bu düzensizliklerin altında hipotalamuspitüiter-sürrenal ekseninde a ırı duyarlılı ın primer kusur olarak yatabilece i öne sürülmü tür. 56 GEREÇ VE YÖNTEM Çalı mamıza Taksim E itim ve Ara tırma Hastanesi’ne 1-28 Haziran 2009 tarihleri arasında ba vuran 83 postmenapozal kadın alındı. Bunların 57’si metabolik sendromu iken 26’sı metabolik sendromlu de ildi. Ba vuran metabolik sendromlu hastaların ya , boy, kilo, vücut kitle indeksi, bel çevresi, tansiyon düzeyleri kaydedildi. Lipid profilleri incelendi. Estrodiol, testosteron, kortizol, insülin, dihidroepiandesteron sülfat, CRP düzeylerinin tayini için kanları alındı. Çalı maya alınma kriterleri en az 12 aydır adet görmüyor olmak,hormon replasman tedavisi almıyor olmak cerrahi menapozda olmamak,insülin tedavisi almıyor olmak,sigara içmemek olarak belirlendi. Hastalardan 12 saatlik açlık sonrası sabah saat 8.00 ile 9.00 arasında kan örnekleri alındı. Kan ekeri, total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol, HDL kolesterol için veriler Modüler Roche P 800 Otomatik Analizörü’nde enzimatik kolorimetrik yöntemle, kreatinin için veriler Modüler Roche P 800 Otomatik Analizörü’nde kinetik kolorimetrik yöntemle, HbA1c için veriler Roche Diagnostik ntegra 400 Analizörü’nde immüno türbidimetrik yöntemle, testesteron için veriler Modüler Analytics E 170 cihazında elektrokemilüminesans immunoassay test kullanılarak çalı ıldı. Hastaların sabah aç karnına miksiyon sonrası gö üs kafesi alt ucu ile iliyak kanat üst kenarı arasındaki en dar yerden bel çevreleri ölçüldü. Kan basıncı hasta 5 dakika dinlendikten sonra oturma pozisyonunda sa koldan Erka sfingomanometresi ile ölçüldü. Beden kitle indeksi vücut a ırlı ının boyun karesine bölünmesiyle (kg/m²) hesaplandı. Metabolik sendrom NCEP ATP III kriterlerine uyularak belirlendi. Diyabet ve bozulmu açlık glukozu yorumları Amerikan Diyabet Derne i kriterlerine uyularak yapıldı. 57 Metabolik sendromlu postmenapozal hastaların hormon profilleri kontrol grubu ile kar ıla tırıldı. Bunun yanında hormon düzeyleri ile metabolik sendrom kriterleri arasındaki korelasyon de erlendirildi. STAT ST KSEL YÖNTEM statistiksel analizlerin hesaplanmasında SPSS 15.0 for Windows programı kullanıldı. Çalı ma ve Kontrol Grubu olarak ikiye ayrılan örneklemde sayısal de i kenler için tanımlayıcı istatistikler (ortalama, std. sapma, ortanca, minimum, maksimum) sunuldu. ki grup arası kar ıla tırmalarda normal da ılım ko ulu altında Ba ımsız Örneklem t-testi ve Mann-Whitney U (parametrik olmayan veriler için) test istatisti ine bakıldı. Korelasyon katsayılarının hesaplanmasında Spearman (parametrik olmayan) ve Pearson (parametrik) testi kullanıldı. statistiksel anlamlılık düzeyi p de erinin 0,05 ten küçük olması durumu olarak kabul edildi. 58 BULGULAR Çalı mamıza metabolik sendromlu postmenopozal 57 hasta ile 26 kontrol grubu olan 83 ki i alındı. Veriler Tablo 10’de görülmektedir. Tablo 10: Çalı ma grubu Sayı Yüzde Postmenopozal Metabolik Sendromlu Hasta Grubu 57 68,7 Kontrol Grubu 26 31,3 Tüm Grup 83 100 Postmenopozal metabolik sendromlu hasta grubunun ya ortalaması 55.9 yıl iken kontrol grubunun ya ortalaması 54.8 yıl olup p de eri 0.561 olarak bulundu. Veriler Tablo 11’de görülmektedir. Hasta grubunun boy ortalaması 158.5 cm iken kontrol grubunun boy ortalaması 159.2 cm olup p de eri 0.708 idi. Kilo ortalamaları 87.4 kg iken kontrol grubunda 74.1 kg olup p<0.001 olarak tespit edildi. Gruplar arasındaki vücut kitle indeksleri ve bel çevresi arasındaki farkın p de eri de yine <0.05 bulundu. Sistolik kan basıncı hasta grubunda 154.6 mm-Hg, kontrol grubunda 144.6 mm-Hg olup p de eri 0.053 idi. Diyastolik kan basıncı ise 91.8 mm-Hg’ya kar ı 91.2 mm-Hg olup p 0,450 olarak tespit edildi. Açlık kan ekeri ortalamaları ise 120.1 mg/dL’ye kar ı 96.1 mg/dL olup p <0.001 bulundu. Total kolesterol de eri hasta grubunda 217.2 mg/dL iken kontrol grubunda 209.6 mg/dL, LDL kolesterol de eri hasta grubunda 141.0 mg/dL iken kontrol grubunda 130.1 mg/dL olup p>0.05 olarak tespit edildi. Trigliserit ve HDL kolesterol de erleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu ve p<0.001 idi. 59 Tablo 11: Postmenopozal Metabolik Sendromlu Hasta Grubu ve Kontrol Grubu Kar ıla tırması Grup Ya (yıl) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup Boy (cm) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup Kilo (kg) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup VK Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup Bel Çevresi (cm) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup SKB (mm-Hg) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup DKB (mm-Hg) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup AK (mg/dL) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup Hasta Grubu Total Kolesterol (mg/dL) Kontrol Tüm Grup Trigliserid (mg/dL) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup LDL (mg/dL) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup HDL (mg/dL) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup N Ortalama 57 26 83 57 26 83 57 26 83 57 26 83 57 26 83 57 26 83 57 26 83 57 26 83 57 26 83 57 26 83 57 26 83 55 25 80 55,9 54,8 55,6 158,5 159,2 158,7 87,4 74,1 83,3 34,6 29,2 32,9 108,6 98,7 105,5 154,6 144,6 151,4 91,8 91,2 91,6 120,1 96,1 112,6 217,2 209,6 214,8 164,4 99,6 144,1 141,0 130,1 137,6 47,4 60,9 51,6 Std. Sapma 8,2 7,7 8,0 7,0 7,0 7,0 13,5 13,3 14,7 5,8 4,5 6,0 10,5 12,3 11,9 22,0 24,5 23,2 13,0 14,5 13,4 39,0 8,4 34,4 44,1 37,9 42,2 59,8 30,6 60,3 50,7 32,1 45,8 11,0 11,4 12,7 *Mann-Whitney U testi; 1Ba ımsız Örneklem t-testi 60 Ortanca Minimum Maksimum *p 55 54 55 158 158,5 158 85 71,5 84 33,6 28,4 32,5 106 99,5 105 150 140 150 90 80 90 111 95,5 104 206 202,5 204 158 94,5 136 132 119,7 130 46,6 58,6 49,6 42 42 42 143 145 143 64 43 43 24,5 17 17 90 70 70 110 110 110 60 80 60 69 80 69 119 144 119 64 52 52 53,2 75 53,2 25,5 39,8 25,5 77 73 77 178 175 178 129 100 129 47,9 37,9 47,9 139 118 139 220 200 220 120 120 120 275 110 275 337 290 337 344 149 344 392 191 392 77,7 79,8 79,8 0,5611 0,708 <0,001 <0,0011 <0,0011 0,053 0,450 <0,001 0,438 <0,001 0,369 <0,0011 Postmenopozal metabolik sendromlu hasta grubunun estrodiol ortalaması 24.6pg/ml iken kontrol grubunun estrodiol ortalaması 14.2pg/ml olup p de eri 0,079 olarak bulundu. Veriler tablo 12’de görülmektedir. Hasta grubunun serum testesteron de erinin ortalaması 23.9ng/dl iken kontrol grubunun serum testesteron ortalaması 25.5 ng/dlolup p de eri 0.743 idi. Kortizol ortalamaları 13.4ug/dl iken kontrol grubunda 16.2ug/dl olup p:0.062 olarak tespit edildi. nsulin düzeyleri hasta grubunda 19.8uU/ml, kontrol grubunda 9.1uU/ml olup p de eri p<0.001 idi. Dehidroepiandresteronsülfat ise 123.3mg/dl’e kar ı 102.4mg/dl olup p 0,254 olarak tespit edildi. CRP ortalamaları ise 6mg/dl’ya kar ı 4.7mg/dl olup 0.842 bulundu. Gruplar arasında insülin düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı farklılık sergilerken di er de erler arasında istatistiksel olarak fark yoktu. Tablo 12: Postmenopozal Metabolik Sendromlu Hasta Grubu ve Kontrol Grubu Kar ıla tırması Grup Estrodiol(pg/ml) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup Hasta Grubu Serum Kontrol Testosteron (ng/ml) Tüm Grup Kortizol(ug/dl) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup Insulin(uU/ml) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup Hasta Grubu DHEA-S Kontrol (mg/dl) Tüm Grup CRP(mg/dl) Hasta Grubu Kontrol Tüm Grup N Ortalama 55 25 80 56 25 81 54 25 79 55 25 80 55 24 79 52 14 66 24,6 14,2 21,4 23,9 25,5 24,4 13,4 16,2 14,3 19,8 9,1 16,5 123,3 102,4 117,0 6,0 4,7 5,7 Std. Sapma 33,2 13,4 28,8 18,5 18,1 18,3 4,7 6,5 5,5 22,3 4,9 19,3 77,2 66,2 74,2 7,1 2,3 6,4 *Mann-Whitney U testi; 1Ba ımsız Örneklem t-test 61 Ortanca Minimum Maksimum *p 13,9 10,2 12,65 20 21 20 13,2 16,3 13,7 14 8 11,5 110,7 87,7 102 3,23 3,23 3,23 5 5 5 2 2 2 2,3 6,8 2,3 6 2 2 16,31 19,93 16,31 3,2 3,22 3,2 200,6 59 200,6 91 65 91 22,5 29,7 29,7 121 25 121 319,9 243,3 319,9 45 9 45 0,079 0,743 0,0621 <0,001 0,254 0,842 Serum testesteron, Dehidroepiandesteronsulfat, estrodiol ve kortizol de erlerinin metabolik sendrom tanı kriterleri ile korelasyonuna bakıldı ında serum testosteron de eri ya ile negatif korelasyon sergilemekte ve p istatistiksel olarak anlamlı de ere ula maktaydı. Veriler Tablo 13’de görülmektedir. Testosteronun boy ile pozitif korelasyonu olup p:0.132, kilo ile pozitif korelasyon ve p:0.177, vücut kitle indeksi ile pozitif korelasyonu olup p:0.303, bel çevresi ile pozitif korelasyonu olup p0.445, gö üs çevresi ile pozitif korelasyonu olup p0.887, sistolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.043, diastolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.516, açlık kan ekeri ile pozitif korelasyonu olup p:0.690, total kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.415, trigliserit ile negatif korelasyonu olup p:0.989, LDL kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.403, HDL kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.176, insülin ile pozitif korelasyonu olup p:0.221, CRP ile negatif korelasyonu olup p 0.238 olarak tespit edildi. Dehidroepiandresteron-Sulfat ile korelasyona bakıldı ında ise ya ile negatif korelasyon sergilemekte ve p istatistiksel olarak anlamlı de er olan 0.005 olarak tespit edilmekteydi. Boy ile pozitif korelasyonu olup p:0.159, kilo ile negatif korelasyon ve p:0.760, vücut kitle indeksi ile negatif korelasyonu olup p:0.371, bel çevresi ile negatif korelasyonu olup p 0.673, gö üs çevresi ile negatif korelasyonu olup p 0.423, sistolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.361, diyastolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.555, açlık kan ekeri ile pozitif korelasyonu olup p:0.242, total kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.613, trigliserit ile negatif korelasyonu olup p:0.646, LDL kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.380, HDL kolesterol ile negatif korelasyonu olup p:0.857, insülin ile pozitif korelasyonu olup p:0.119, CRP ile negatif korelasyonu olup p 0.524 olarak tespit edildi. Estradiol ile korelasyona bakıldı ında ise ya ile negatif korelasyon sergilemekte ve p<0.001 bulundu. Estradiolün boy ile negatif korelasyonu olup p:0.461, kilo ile pozitif 62 korelasyonu olup p:0.048, vücut kitle indeksi ile pozitif korelasyonu olup p:0.020, bel çevresi ile pozitif korelasyonu olup p:0.156, gö üs çevresi ile pozitif korelasyonu olup p:0.747, sistolik kan basıncı ile negatif korelasyonu olup p:0.200, diyastolik kan basıncı ile negatif korelasyonu olup p:0.897, açlık kan ekeri ile pozitif korelasyonu olup p:0.814, total kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.795, trigliserit ile pozitif korelasyonu olup p:0.295, LDL kolesterol ile negatif korelasyonu olup p:0.912, HDL kolesterol ile negatif korelasyonu olup p:0.128, insülin ile pozitif korelasyonu olup p:0.493, CRP ile pozitif korelasyonu olup p 0.776 olarak tespit edildi. Kortizol ile korelasyona bakıldı ında ise ya ile pozitif korelasyon sergilemekte ve p:0.816 bulundu. Boy ile negatif korelasyonu olup p:0.122, kilo ile negatif korelasyon ve p:0.263, vücut kitle indeksi ile negatif korelasyonu olup p:0.432, bel çevresi ile negatif korelasyonu olup p 0.177, gö üs çevresi ile negatif korelasyonu olup p 0.418, sistolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.134, diastolik kan basıncı ile pozitif korelasyonu olup p:0.062, açlık kan ekeri ile pozitif korelasyonu olup p:0.977, total kolesterol ile negatif korelasyonu olup p:0.886, trigliserit ile negatif korelasyonu olup p:0.187, LDL kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.840, HDL kolesterol ile pozitif korelasyonu olup p:0.698, insülin ile negatif korelasyonu olup p:0.607, CRP ile negatif korelasyonu olup p 0.274 olarak tespit edildi. 63 Tablo 13: Korelasyon Tablosu R P N R P N R P N R P N Serum Testosteron -0,291 0,011 75 0,169 0,132 81 0,151 0,177 81 0,116 0,303 81 DehidroepiandresteronSulfat -0,323 0,005 74 0,160 0,159 79 -0,035 0,760 79 -0,102 0,371 79 R 0,084 P N SKB R P N DKB R P N AK R P N Total R Kolesterol P N Trigliserid R P N LDL r p N HDL r p N Insulin r p N CRP r p N 0,455 81 0,043 0,704 81 0,073 0,516 81 0,045 0,690 81 0,092 0,415 81 -0,002 0,989 81 0,094 0,403 81 0,155 0,176 78 0,138 0,221 80 -0,147 0,238 66 * Ya Boy Kilo VK Bel Çevresi Estrodiol Kortizol -0,405 <0,001 74 -0,084 0,461 80 0,221 0,048 80 0,260 0,020 80 0,0281 0,816 73 -0,176 0,122 79 -0,127 0,263 79 -0,0901 0,432 79 -0,048 0,160 -0,1541 0,673 79 0,104 0,361 79 0,067 0,555 79 0,133 0,242 79 0,058 0,613 79 0,052 0,646 79 0,100 0,380 79 -0,021 0,857 76 0,177 0,119 79 -0,081 0,524 64 0,156 80 -0,145 0,200 80 -0,015 0,897 80 0,027 0,814 80 0,030 0,795 80 0,118 0,295 80 -0,013 0,912 80 -0,175 0,128 77 0,078 0,493 79 0,036 0,776 65 0,177 79 0,170 0,134 79 0,211 0,062 79 0,003 0,977 79 -0,016 0,886 79 -0,150 0,187 79 0,023 0,840 79 0,0451 0,698 76 -0,059 0,607 78 -0,139 0,274 64 *Spearman Korelasyon katsayısı; 1Pearson Korelasyon katsayısı 64 TARTI MA Testesteron düzeyleri ile kardiyovasküler risk faktörleri ve metabolik sendrom arasındaki ili ki son yıllarda ara tırma konusu olmu tur. Testesteron düzeyleri ile kardiyovasküler hastalık sıklı ı arasındaki ili kinin bulunması dü ük testesteron düzeylerinin kardiyovasküler hastalık etyolojisinde bir risk faktörü mü yoksa epifenomen mi oldu u konusunda tartı malara neden olmu tur. Bunun yanında testesteron düzeylerinin diyabetli hastalarda dü ük olması impotans etyolojisinde nöropati ve vaskülopatinin yanında testesteron düzeylerindeki de i ikliklerinde önemli bir rolü oldu unu göstermi tir. Testesteron bir sex hormonundan daha fazlasıdır (51). Testesteron birçok metabolik fonksiyon ve birçok sistem ile ili kili etkilere sahiptir.Uzun zamandır testesteronun kardiyovasküler fonksiyonlar üzerine olumsuz etkilerinin oldu u dü ünülmü tür. Klasik anabolik ajanlar, 17-alkylated steroids, gerçekten potansiyel olarak karaci er, insülin metabolizması ve lipid metabolizması üzerine olumsuz etkilere sahiptir. Ancak testesteron bu yan etkilere sahip de ildir. imdiki kanıtlar testesteronun kardiyoprotektif oldu unu desteklemektedir. mplantabl testesteron düzeylerinin ise prostat kanseri riskini artırdı ı gösterilememi tir (51). Bu konudaki kanıtlar güçsüzdür. Testesteron kemik, kas, eritropoietin, libido, mood ve bili sel fonksiyonlar ve penil ereksiyon üzerine uyarıcı etkilere sahiptir. Aynı zamanda metabolik sendrom ve diyabetes mellituslu hastalarda testesteron tedavisi LDL kolesterol, kan ekeri, glikolize hemoglobin ve insülin direnci üzerine olumlu etkilere sahiptir. Obezitedeki hormon dengesizlikleri ile obezite arasındaki ili ki özellikle santral tipte ya da ılımı durumunda daha belirgindir. Bu dengesizlikler arasına plazma kortizol düzeyinde artma, büyüme hormonu düzeyinde azalma, testosteron düzeyinde erkekte azalma, kadında artma ve insülin direnci geli mesi girer. Bu düzensizliklerin altında hipotalamuspitüiter-sürrenal ekseninde a ırı duyarlılı ın primer kusur olarak yatabilece i öne sürülmü tür. 65 Bu konuda etkili olabilecek sigara ve alkol içimi bu örneklemde minimal oldu una göre, kontrol edilemeyen stres, depresyon ve kaygı durumunun menopozal kadınlarımızda anılan eksende a ırı hassasiyet yaratabilece i dü ünülebilir. Kadınlarda yüksek testosteron düzeyleri glukoz transportunu ve glikojen sentezini de etkileyerek insülin direncine yol açar. Yalnız insülin direnci genelde total testosteron ile de il, serbest (veya biyoyararlı) testosteron ile ili kili (52, 53, 54) bulunmu tur. Menopozal kadınlardan olu an örneklemlerle yapılan çalı malarda serum total testosteron konsantrasyonları ile MS arasında ileri derecede anlamlı ili ki bulunmasına kar ın bu ili kinin ya tan ba ımsız de il, ya ile birlikte giden bir ili ki oldu u belirtilmektedir. Ya ı denk kontrol grubuna göre 34-54 ya larındaki MS'lu 63 kadında, total testosteron konsantrasyonları iki grupta anlamlı fark göstermemi tir. Çalı mamızda, serum testesteron düzeylerini MS’lu postmenapozal kadınlarda daha dü ük bulmamıza kar ın istatistiksel olarak anlamlı ili ki tespit edemedik. Yine MS’lu kadınlarla kontrol grubu arasında estrodiol, kortizol, insülin, DHEA-S ve CRP düzeyleri bakımından anlamlı fark tespit edemedik. Serumda SHBG düzeyleri BK ile ters ili kili olup, obeziteye ba lı olarak SHBG'nin dü mesi, androjenlerin daha fazla metabolize edilmesine yol açar. Üstelik, pre-(21) ve postmenopozal kadınlarda adipozite için ayarlamadan sonra, SHBG kadınlarda HDL-K ile do rusal, insülin ile de ters korelasyon içindedir. Total testosteron da kadında santral obeziteyle giderek artar, ama total testosteronun SHBG'ye oranı yükselir. Ayrıca, dü ük SHBG koroner hastalıkla da ili kilendirilmi tir: KKH bulunmayan 32 kadına kıyasla, KKH'lı 55 postmenopozal kadında SHBG düzeyinin apo B ile mutad risk faktörlerinden ba ımsız ili kisi tanımlanmı tır (55). Yeni olarak Kadın Sa lı ı çalı ması çerçevesinde bir prospektif vaka-kontrol çalı masında, hormon tedavisi görmeyen 400 kadından, kardiovasküler hastalı ı olanlarda -olmayanlara kıyasla- SHBG daha dü ük ve serbest androjen indeksi daha yüksek bulundu, fakat bu obezite ile kardiyak risk faktörlerinden ba ımsız görünmedi (56). 66 DHEA-S ve Obezite Çalı mamızda dihidroepiandesteron (DHEA) düzeyleri MS olan ve olmayan hasta grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemi tir. Sa lıklı erkeklerde DHEA verilmesi ile vücut ya ında azalma, kas kitlesinde artma ve serum LDL-kolesterol seviyesinde azalma gözlendi i, ancak kısa süreli dihidroepiandesteron tedavisinin insülin duyarlılı ında bir etki yapmadı ı bildirilmi tir (57). Dihidroepiandesteron kemirgenlerde antiobezite etkisi göstermi tir, normal erkeklerde ise vücut ya ını azaltmı tır. Walker ve ark.larının çalı masında postmenopozal Tip 2 diyabetli kadınlarda 12 haftalık yüksek karbonhidrata dayalı rejimle vücudun alt bölgesindeki orantısız ya kaybı DHEA-S’deki dü ü e ba lanmı tır (58). Normal mens gören premenopozal kadınlarda DHEA-S seviyeleri ile bel kalça oranı (BKO), ya hücresi boyutu ve metabolik profil arasında ili ki bulunmadı ı, artmı serum DHEA-S düzeyi ile artmı gövdesel ya oranı ve azalmı ekstremite ya oranı arasında ili ki bulundu u, menstrüel aktif nondiyabetik obezlerde ise DHEA seviyeleri ile VK arasında anlamlı ve ters ili ki bulundu u çe itli çalı malarla gösterilmi tir. Tremollieres ve ark.larının çalı masında postmenopozal kadınlarda VK artmı olan grupta plazma DHEAS seviyeleri, VK normal olan gruba göre daha yüksek bulunmu tur (59). Pasquali ve ark.larının yaptı ı bir çalı mada VK ile testosteron ve seks hormon ba layıcı globulin (SHBG) arasında negatif korelasyon, açlık ve glukoz sonrası C-peptid düzeyleri arasında pozitif korelasyon vardır. BKO ile açlık ve glukoz sonrası insülin seviyeleri arasında anlamlı ili ki vardır, seks steroidleri ile böyle bir ili ki yoktur (60). De Pergola ve ark.ları diyabetik olmayan obez kadınlarda DHEA ile VK arasında negatif ili ki saptamı , DHEA-S ile VK ve BKO arasında anlamlı ili ki gösterilememi tir (61). Premenopozal kadınlarda VK ’nin androjenler ile (testosteron, androstenedion, DHEA-S) ve IGF-1 ile ili kisiz oldu u dü ünülmektedir. Usiskin ve ark.larının obez genç erkeklerde yaptı ı bir çalı mada kısa süreli (28 gün) DHEA tedavisi ile a ırlık, kas kitlesi, 67 ya da ılımı, insülin duyarlılı ı ve lipid durumunda bir de i iklik saptanamamı tır (62). DHEA-S ve nsülin Oral glukoz alımı sonrası DHEA-S seviyelerinin, insülin seviyeleriyle ters ve lineer bir ili kide olarak azaldı ı, oral verilen DHEA-S’nin doku insülin duyarlılı ını artırdı ı, insülinin yıkımını artırdı ı çe itli çalı malarla bildirilmi tir. Nestler ve ark.larının çalı masında kadınlarda 12-16 saat süreyle olu turulan akut hiperinsülinemide serum DHEA-S seviyeleri dü ü göstermi tir (63). Yine Nestler ve ark.larının yaptı ı ba ka bir çalı mada deneysel hiperinsülinemi sırasında DHEA-S ve DHEA seviyeleri azalmasına ra men üriner DHEA-S ve konjüge DHEA atılımı sırasıyla %50 ve %86 artmı tır (64). Nestler ve ark.ları ayrıca erkeklerde yüksek fizyolojik aralıklar içinde insülinin akut olarak artı ının adrenal 17,20liyazın aktivitesini spesifik olarak baskıladı ını, ancak kadınlarda benzer etkisinin olmadı ını bildirmi tir. Phillips ve ark.larının çalı masında DHEA-S ile insülin arasında her iki cinste de ili ki gösterilememi tir (65). DHEA-S ve Ateroskleroz Dü ük plazma DHEA düzeyleri koroner ateroskleroz geli imini kolayla tırır, artmı seviyeler ise geciktirir. Kalp hastalı ı öyküsü olan erkeklerde olmayanlara göre önemli dü üklük göstermektedir. Elli ya üstündeki erkeklerde herhangi bir nedene veya kardiyovasküler hastalı a ba lı ölüm ile DHEA-S konsantrasyonları arasında ba ımsız ve ters bir ili ki vardır. DHEA, DHEA-S, androstenedion, androstenediol glukronid, kortizol, testosteron ve SHBG düzeylerinin koroner risk faktörleri ile ili kisinin ara tırıldı ı Hautanen ve ark.larının çalı masında; sadece serum DHEA-S düzeyleri kontrol grubundan anlamlı farklılık göstermi tir, koroner kalp hastalarında kontrollere göre DHEA-S sülfat düzeyleri daha yüksek bulunmu tur. Ayrıca DHEA-S ile sigara içimi, alkol tüketimi, trigliserid düzeyleri, sistolik ve diyastolik kan basınçları arasında anlamlı pozitif ili ki; ya ve yüksek dansiteli lipoprotein (High Density Lipoprotein; HDL) kolesterol arasında negatif ili ki 68 saptanmı tır (66). Herrington ve ark.larının çalı masında, erkeklerde kardiyovasküler nedenli ölüm ile serum DHEA-S düzeyleri arasında ters ili ki vardır, ayrıca üriner DHEA düzeyleri ile KAH klini i arasında da ters ili ki vardır. Kadınlarda plazma DHEA ve DHEA-S düzeyleri ile koroner hastalık arasında ili ki gösterilememi tir. Erkeklerde ise anjiyografik olarak gösterilmi koroner ateroskleroz ile DHEA-S düzeyleri arasında ba ımsız ters ili ki saptanmı tır (67). Erkeklerde yapılan bir çalı mada LaCroix ve ark.ları nonfatal miyokard infarktüsü (MI) geli imi ve ateroskleroz progresyonunda DHEA-S’nin rol aldı ını destekler bulgular elde edememi tir. Ancak DHEA-S ile fatal koroner kalp hastalı ı arasında ili ki bulunmu tur (68). Serum DHEA-S seviyeleri ile erkeklerde prematür MI (<59 ya ) geli imi arasında ters ili ki vardır ve bu ili ki bilinen prematür MI risk faktörlerinden ba ımsızdır. Yüksek serum DHEA-S seviyeleri erkeklerde azalmı kardiyovasküler risk faktörleri ile ili kili görünmekte. Her ne kadar yükselmi serum DHEA-S düzeyleri çe itli majör kardiyovasküler risk faktörleri ile ili kili görünse de postmenopozal kadınlarda fatal kardiyovasküler hastalık riski ile ili kili de ildir. DHEA insanlarda trombosit agregasyonunu geciktirir. DHEA’nın trombosit aktivasyonunu inhibe etmesi antiaterojenik ve kardiyoprotektif etkisine katkıda bulunur. Johannes ve ark.larının çalı masında DHEA ve DHEA-S’nin diyastolik ve sistolik kan basıncı ile pozitif ili kisi oldu u, DHEA-S’nin apolipoprotein A ile negatif ili kisi oldu u saptanmı tır. DHEA ve DHEA-S ile sigara içimi, alkol, östron ve östradiol seviyesi arasında pozitif ili ki ve ya la ters ili ki saptanmı tır. Sonuçlar DHEA ve DHEA-S’nin orta ya lı kadınlarda yüksek olmasının; artmı kardiyovasküler hastalık riskini gösterebilece ini dü ündürmektedir. DHEA’nın antiaterojenik etkileri oldu u dü ünülmektedir. Yine de bu konuda büyük epidemiyolojik çalı malar yapılmamı tır. Yapılanların da sonuçları çeli kilidir. DHEA-S ve aterogenez arasında ili ki olmadı ı cinsiyete özgü ve de i ik destekleyici analizlerle 69 saptanmı tır. Kiechl ve ark.larının yaptı ı prospektif toplum bazlı çalı mada endojen DHEAS ile ateroskleroz geli imi arasında ili ki saptanmamı tır (69). Dü ük androjen seviyelerinin lipid metabolizması, koagülasyon fonksiyonları, insülin duyarlılı ı üstünde olumsuz etkileri oldu u bildirilmi tir. Bu da erkelerde arterioskleroz ile ili kili bir durumdur. Hak ve ark.larının çalı masında erkek ve kadınlarda DHEA-S seviyeleri ile iddetli aortik ateroskleroz arasında belirgin bir ili ki bulunamamı tır. Erkeklerde yüksek DHEA-S sevilerinin aortik ateroskleroza kar ı koruyucu oldu u dü ünülmü tür. Ancak anlamlı bir ili ki saptanamamı tır (70). Premenopozal kadınlarda DHEA-S androjenik etkilere sahip olabilir ve belki de fibroblast proliferasyonunu artırmaktadır. Postmenopozal periyoda ise daha çok östrojenik etkileri ve kalp hücreleri üstünde antiproliferasyon etkileri belirgindir. SHBG ve DHEA-S’nin KAH’ye etkisi olmadı ı Phillips ve ark.ları tarafından bildirilmi tir (71). Thijs ve ark.larına göre u andaki bulgular erkeklerde dü ük DHEA-S seviyelerinin KAH ile ili kili oldu unu dü ündürmektedir. Ancak DHEA deste inin kardiyovasküler yarar sa layıp sa lamadı ı ortaya konulamamı tır. Prospektif randomize çalı malar yapılması gerekmektedir (72). Glei ve ark.larının yaptı ı çalı mada sonuçlar DHEA-S seviyesiyle 3 yıllık mortalite riski arasında sınırda anlamlı ters bir ili ki oldu unu dü ündürmü tür. Analizin takip süresi kısa ve ölüm sayısı dü ük olmasına ra men sonuçlar DHEA-S ‘nin mortalite üstünde ölçülebilir bir etkisi oldu unu göstermektedir (73). Yapılan çalı ma sonuçları ile çok yönlü olarak de erlendirilebilecek çalı mamızın sonucunda postmenopozal MS olan ve MS olmayan kadınlarda hormon profilleri yönünden anlamlı farklılık gözlenmemi tir. Testesteronun örne in obezite ile ili kisi bilinmesine kar ın di er parametrelerle olmayan ili kisi hormon profilleri arasında farklılık olu mamasına katkıda bulunmu olabilir. Bu nedenle testesteron düzeyleri ile kardiyovasküler risk arasındaki ili kiyi de erlendirirken MS tanı kritrerlerinin tek tek incelenmesinin daha sa lıklı sonuçlar verebilece i görü ündeyiz. 70 SONUÇ Vücuttaki androjenler ile çe itli metabolik de erler arasındaki ili ki son yıllarda ara tırma konusu olmu tur. Testesteronun erkek ve kadınlardaki etkileri endokrin hormon olmaktan ileri gözükmektedir. Testesteronun kardiyovasküler risk faktörü olup olmadı ı ara tırılırken di er yandan da tedavide kullanım alanları üzerinde durulmaktadır. Diyabetik hastalardaki testesteron düzeylerinin dü ük komplikasyonların etyopatogenezinde yeni bir adım olmu seyretmesi diyabetik tedavi yakla ımlarında da de i meler olmu tur. Diyabetik hastalardaki testesteron düzeylerindeki de i melerin regülasyondan öte diyabetin varlı ı ile daha yakın bir ili ki içinde oldu u görülmektedir. Çalı mamızda birçok kardiyovasküler risk faktörü ile ili ki içinde olan metabolik sendromlu postmenapozal hastaları kontrol grubu ile kar ıla tırarak hormon profillerini inceledik. Postmenapozal metabolik sendromlu hastaların hormon profilleri ile metabolik sendromu olmayan bireylerin hormon profilleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulamadık. Ancak metabolik sendromlu postmenapozal hastalarda istatistiksel olarak anlamlı farka ula mayan dü ük testesteron düzeylerinin oldu unu tespit ettik. Metabolik sendrom ile testesteron ili kisinde, testosteron ile metabolik sendrom komponentlerinin de erlendirilmesinin gerekti ini dü ündük. 71 ayrı ayrı ÖZET Çalı mamıza Taksim E itim ve Ara tırma Hastanesi’ne 1-28 Haziran 2009 tarihleri arasında ba vuran 83 postmenapozal kadın hasta alındı. Bunların 57’si metabolik sendromu iken 26’sı metabolik sendromlu de ildi. Ba vuran metabolik sendromlu hastaların ya , boy, kilo, vücut kitle indeksi, bel çevresi, , tansiyon düzeyleri kaydedildi. Lipid profilleri incelendi. Estrodiol, testosteron, kortizol, insülin, dihidroepiandesteron sülfat, CRP düzeylerinin tayini için kanları alındı. Çalı maya alınma kriterleri en az 12 aydır adet görmüyor olmak,hormon replasman tedavisi almıyor olmak cerrahi menapozda olmamak,insülin tedavisi almıyor olmak,sigara içmemek olarak belirlendi. Çalı mamızda postmenapozal metabolik sendromlu hastalar ile metabolik sendromu olmayan bireyler arasındaki hormon profillernin incelenmesi ve bunların kardiyovasküler risk faktörleri ile kar ıla tırılması amaçlandı. Vücuttaki androjenler ile çe itli metabolik de erler arasındaki ili ki son yıllarda ara tırma konusu olmu tur. Testesteronun erkek ve kadınlardaki etkileri endokrin hormon olmaktan ileri gözükmektedir. Testesteronun kardiyovasküler risk faktörü olup olmadı ı ara tırılırken di er yandan da tedavide kullanım alanları üzerinde durulmaktadır. Postmenapozal metabolik sendromlu hastaların hormon profilleri ile metabolik sendromu olmayan bireylerin hormon profilleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulamadık. Ancak metabolik sendromlu postmenapozal hastalarda istatistiksel olarak anlamlı farka ula mayan dü ük testesteron düzeylerinin oldu unu tespit ettik. 72 ABSTRACT 83 postmenopausal women who applied Taksim Education and Research Hospital participated in our work. 57 of them had metabolic syndrome while 26 of them didn't have. Age, height, weight, body mass index, waist circumference and blood pressure levels of participants were recorded. Their lipid profiles are investigated. Their blood was taken to test their levels of Estrodiol, testosterone, cortisol, insülin, dihidroepiandesteron sülfat and CRP. Criteria to participate was not to have menstruation at least for 12 months, not having hormon replasman treatment, not being in the state of surgical menopause, not having insulin treatment, being not smoking. In our work, we aimed to research the hormonal profile differences between patients with metabolic syndromes and patients without metabolic syndromes and compare the profiles with patients cardiovascular risc factors. The relation between androgens in the body and various metabolical values is a hot topic to research on nowdays. It seems that the effect on testesteron on men and women are more than just endocrine hormon. While it is being researched whether testosterone is a cardiovascular risc factor or not on one hand, on the other hand it's uses in treatment is also researched. We could not point out a remarkable difference in sense of statistics between hormonal profiles of patients with postmenopausal metabolic syndromes and hormonal profiles of patients without metabolic syndromes. Nevertheless, we stated that patients with postmenapausal metabolic syndromes have testesteron that can't reach remarkable levels in sense of statistics. 73 KAYNAKLAR 1. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. ve ark. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002; 288: 2709– 2716. 2. Aslan M. 2003. Metabolik sendrom kılavuzu. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derne i. 1-13. 3. Evans P.J., Hoffman R.G., Kalkhoff R.K. et al: Relationship of androgenic activity to body fat topography, fat cell morphology and metabolic aberrations in menopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:301–310 4. Björntorp P. The associations between obesity, adipose tissue distribution and disease. Acta Med Scand 1988; Suppl 723:121–134 5. Haffner S.M. , Valdez R.A. , Hazuda H.P. , Mitchell B.D., Morales P.A. , Stern M.P. Prospective Analysis of The Insulin Resistance Syndrom (Syndrom X). Diabetes 1992;41:715–722 6. Han T.S., Williams K., Sattar N., Hunt K.J., Lean M.E., Haffner S.M. Analysis of Obesity and Hyperinsulinemia In The Development of Metabolic Syndrom: San Antonio Heart Study. Obes Res 2002;10:923–931 7. Liese A.D., Mayer-Davis E.J., Tyroler H.A. et al. Development of The Multiplemetabolic Syndrom in The ARIC Cohort: Joint Contribution of Insulin, BMI and WHR: Atherosclerosis Risk in Communities. Ann Epidemiol 1997;7:407-416 8. Laaksonen D.E., Lakka H.M., Salonen J.T., Niskanen L.K., Rauramaa R., Laka T.A. Low Levels of Leisure-time Physical Activity and Cardiorespiratory Fitness Predict Development of The Metabolic Syndrom. Diabetes Care 2002;25:1612–1618 74 9. Kendall D.M., Harmel A.P. The Metabolic Syndrom, Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease: Understanding The Role of Insulin Resistance. Am J Manag Care 2002;8:635–653 10. Reusch J.E. Current Concepts in Insulin Resistance, Type 2 Diabetes Mellitus and the Metabolic Syndrom. Am J Cardiol 2002;90:19–26 11. I ıldak M, Güven GS, Gürlek A. Metabolik sendrom ve insülin direnci. Hacettepe Tıp Dergisi. 2004;35:96–99. 12. Görpe U. Metabolik sendrom. Diabetes Mellitus Sempozyumu. 1997;47–51. 13. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest. 2000;106:171–176. 14. Scott M. Metabolic Syndrom Part I and II , Endorinol Metab Clin N Am 33(2004) 15. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Tretment Panel III) : Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection , Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497 16. Vague J. The degree of masculine differentitation of obesities. A factor determining preposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956;4:20–34 17. Unwin N., Harland J., White M. et al: Body mass index, waist circumference, waisthip ratio and glucos intolerance in Chinese and Europid adults in Newcastle, UK. J Epidemiol Community Health 1997;51:160–166 18. Vendrell J., Broch M., Vilarrasa N. et al. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity. Obes Res. 2004;12(6):962–971 19. Silha J.V., Krsek M., Skrha J., Sucharda P., Nyomba B.L., Murphy L.J Plasma 75 resistin, leptin and adiponectin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance. Eur J Endocrinol. 2003;149:331–335. 20. Seidell J.C., Deurenberg P., Hatvast J.G. Obesity and fat distribution, in relatin to health. Current insights and recommendations. World Rev Nutr Diet 1987;50:57–91 21. Terry R.B., Page W.F., Haskell W.L. Waist/hip ratio, body mass index and premature cardiovasküler disease mortality in US army Veterans during a twenty-three year follow-up study. Int J obes 1992;16:417-423 22. Unwin N., Harland J., White M. et al. Body mass index, waist circumference, waisthip ratio and glucos intolerance in Chinese and Europid adults in Newcastle, UK. J Epidemiol Community Health 1997;51:160–166 23. Kortelainen M.L., Sarkioja T. Coranary atherosclerosis and myocardial hypertrophy in relation to body fat distribution in healty women: an autopsy study on 33 vilent deaths. Int J Obes 1997;21:43–49 24. Lukasky H.C. Metods for the assesment of human body composition. Tranditional and new. Am J C L N Nutr 1987;46:537–556 25. Kssebah A.H. Health risks of obesty. Med Clin North Am 1989;73:111–138 26. Allison S.P. Form and functions Nutritional assesment. Nutrition in Medicine a Physician’s Viev Ed: nstitut Danone 1996 kitabından S:25–37. 27. Despres J.P., Moorjani S., Lupien P.J., Trembley A. Regional distribution of body fat, plasma, lipoproteins and cardiovascular disease. Arteriosclerosis 1990;10:497–511 28. Valdez R. A simple model basedinde of abdominal adiposity. J Clin Epidem 1991;44:966–976 29. Ashwell M., Cole T.J., Dixon A.K. Obesity. New insight into the antropometric classification of fat distribution shown by computed tomography. Br med J 1985;290: 1692–1694 76 30. Larsson B., Svardsudd K., Welin L., Wilhelmsen L., Bjorntorp P., Tibblin G. Abdominal adipose tissue distribution, obesity and risk of cardiovascular disease and death. 13year follow up of participants in the study of men born in 1913. BrMed J 1984;288:1401–1440 31. Despres J.P. Lipoprotein metabolism in visceral obesity. Int J obes 1991;15: 45–52 32. Lean M.E.J., Han T.S., Morrison C. Waist circumference as a measure for indicating need for weight management. British Journal Medical 1995;311:158–161 33. Kolo lu S. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji. 1.baskı. Kolo lu S. Medikal Network, 1996;367–386 34. Ludvic B., Nolan J.J., Baloga J., Sacks D., Olefsky J. Effect of obesity on insulin resistance in normal subject and patients with NIDDM. Diabetes 1995;44:1121–1125 35. Carey V.J., Walters E.E., Colditz G.A. et al. Body fat distribution and risk noninsulindependent diabetes mellitus in women. The Nurses Health Study. Am J Epidemiol 1997;145: 614-619 36. Bastard J.P., Jardel C., Bruckert E. et al. Elavated levels of interleukin-6 are reduced inserum and subcutaneous adipose tissue of obese women after weight loss. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3338–3342 37. Reaven G., Strom T. Tip 2 Diyabet Sorular ve Cevaplar, Çev. ed: Satman ., Merit Publishing International. 2003:17–35. 38. mamo lu S. Diabetes Mellitus. Ed. Dolar E. ç Hastalıkları, Nobel&Günes Tıp Kitabevi stanbul; 2005:692–719. 39. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560–2572. 77 40. Kenchaiah S., Evans J.C., Levy D. et al. Obesity and the risk of heart failure. N Engl J Med 2002;347:305–313. 41. Mbanya J.C., Wilkinson R., Thomas T.H. et al. Hypertension and hyperinsulinaemia: a relation in diabetes but not in essential hypertension. Lancet 1998;1:733-734. 42. Ward K.D., Sparrow D., Landsberg L. et al. Influence of insulin, sympathetic nervous system activity, and obesity on blood pressure: the Normative Aging Study. J Hypertens 1996;14:301–308. 43. Ferrannini E., Natali A., Capaldo B. et al. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR).Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure: role of age and obesity. Hypertension 1997;30:1144–1149. 44. Mea P.D., Lupia M., Bandolin V. et al. Adinopektin, insulin resistance, and left ventricular structure in dipper and nondipper essential hypertensive patients. Am J Hypertens 2005;18:30–35. 45. Sprenkle P.C., Fisch H. Pathologic effects of testosterone deprivation. Curr Opin Urol. 2007;17:424–430. 46. D'Amico A.V., Denham J.W., Crook J. et al. Influence of androgen suppression therapy for prostate cancer on the frequency and timing of fatal myocardial infarctions. J Clin Oncol. 2007;25:5325–5326. 47. Sablik Z., Samborska-Sablik A., Boli ska-Sołtysiak H., Goch J.H., Kula K. Hyperandrogenism as a risk factor of coronary artery disease in young women. Pol Arch Med Wewn. 2006;115:118–124. 48. Mohamad M.J., Mohammad M.A., Karayyem M., Hairi A., Hader A.A. Serum levels of sex hormones in men with acute myocardial infarction. Neuro Endocrinol Lett. 2007;28:182–186. 49. Onat A., Uyarel H. Türkmen S. ve ark. Türk Kardiyol Dern Ar 2004; 32:137–144 78 50. Larsson H., Ahren B. Androgen activity as a risk factor for impaired glucose tolerance in postmenopausal women: Diabetes Care 1996;19:1399-403 51. Bain J. The many faces of testosterone. Clin Interv Aging. 2007;2:567–576 52. Larsson H., Ahren B. Androgen activity as a risk factor for impaired glucose tolerance in postmenopausal women: Diabetes Care 1996;19:1399-403 53. Oh J.Y., Barrett-Connor E., Wedick N.M., Wingard D.L. Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: the Rancho Bernardo study. Diabetes Care 2002;25:55–60 54. Kalisch G.M., Barrett-Connor E., Laughlin G.A., Gulanski B. Association of endogenous sex hormones and insulin resistance among postmenopausal women: results from the Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1646–52 55. Reinecke H., Bogdanski J., Woltering A. et al: Relation of serum levels of sex hormone binding globulin to coronary heart disease in postmenopausal women. Am J Cardiol 2002;90:364–368 56. Rexrode K.M., Manson J.A.E., Lee I-M., et al. Sex hormone levels and risk of cardiovascular events in postmenopausal women. Circulation 2003;108:1688–1694 57. Nestler J.E., Barlascini C.O., Clore J.N., et al. Dehydroepiandrosterone reduces serum low density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:57–61. 58. Walker K.Z., O'Dea K., Nicholson G.C. Dietary composition affects regional body fat distribution and levels of dehydroepiandrosterone sulphate (DHEA-S) in post-menopausal women with Type 2 diabetes. Eur J Clin Nutr 1999;53:700–705. 59. Tremollieres F.A., Pouilles J.M., Ribot C. Vertebral postmenopausal bone loss is reduced in overweight women: a longitudinal study in 155 early postmenopausal women. J Clin 79 Endocrinol Metab 1993;77:683–686. 60. Pasquali R., Casimirri F., Cantobelli S. et al. Effect of obesity and body fat distribution on sex hormones and insulin in men. Metabolism 1991;40:101–104. 61. De Pergola G., Zamboni M., Sciaraffia M. et al. Body fat accumulation is possibly responsible for lower dehydroepiandrosterone circulating levels in premenopausal obese women. Int J Obes Relat Metab Disord 1996;20:1105–1110. 62. Usiskin K.S., Butterworth S., Clore J.N. et al. Lack of effect of dehydroepiandrosterone in obese men. Int J Obes 1990;14:457–463. 63. Nestler J.E., Clore J.N., Strauss J.F. et al. The effects of hyperinsulinemia on serum testosterone, progesterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and cortisol levels in normal women and in a woman with hyperandrogenism, insulin resistance, and acanthosis nigricans. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:180–184. 64. Nestler J.E., Usiskin K.S., Barlascini C.O. et al. Suppression of serum dehydroepiandrosterone sulfate levels by insulin: an evaluation of possible mechanisms. J Clin Endocrinol Metab 1989;69:1040–1046. 65. Phillips G.B. Relationship between serum dehydroepiandrosterone sulfate, androstenedione, and sex hormones in men and women. Eur J Endocrinol 1996;134:201–206. 66. Hautanen A., Manttari M., Manninen V. et al. Adrenal androgens and testosterone as coronary risk factors in the Helsinki Heart Study. Atherosclerosis 1994;105:191–200. 67. Herrington D.M., Gordon G.B., Achuff S.C. et al. Plasma dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in patients undergoing diagnostic coronary angiography. J Am Coll Cardiol 1990;16:862–870. 68. LaCroix A.Z., Yano K., Reed D.M. Dehydroepiandrosterone sulfate, incidence of myocardial infarction, and extent of atherosclerosis in men. Circulation 1992;86: 1529–1535. 80 69. Kiechl S., Willeit J., Bonora E. et al. No association between dehydroepiandrosterone sulfate and development of atherosclerosis in a prospective population study (Bruneck Study). Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1094–1100. 70. Hak A.E., Witteman J.C., de Jong F.H. et al. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3632–3639. 71. Phillips G.B., Pinkernell B.H., Jing T.Y. Relationship between serum sex hormones and coronary artery disease in postmenopausal women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:695–701. 72. Thijs L., Fagard R., Forette F. et al. Are low dehydroepiandrosterone sulphate levels predictive for cardiovascular diseases? A review of prospective and retro-spective studies. Acta Cardiol 2003;58:403–410. 73. Glei D.A., Goldman N. Dehydroepiandrosterone Sulfate (DHEA-S) and Risk for Mortality Among Older Taiwanese. Ann Epidemiol 2006;16:510–515. 81
