iki uçlu bozuklukta lipid döngüselliği
advertisement
T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY PROF DR. MAZHAR OSMAN RUH SAĞLIĞI VE SİNİR HASTALIKLARI EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 3. PSİKİYATRİ BİRİMİ Başhekim: Doç Dr. Erhan KURT Klinik Şef Vekili: Uzm. Dr. Kirkor Kamberyan İKİ UÇLU BOZUKLUKTA LİPİD DÖNGÜSELLİĞİ Uzmanlık Tezi Dr. Kürşat ALTINBAŞ İstanbul 2009 1 ÖNSÖZ Hastanede göreve başladığım ilk günden beri desteğini esirgemeyen, bilgi ve deneyimini paylaşan, ağabeyim, ilk uzmanım ve hastanemiz başhekimi Doç. Dr. Erhan Kurt’a, Asistanlığım süresince her daim kılavuzum olmuş, klinik deneyim ve bilgi birikimini cömertçe paylaşan, benim için gerek akademik açıdan gerekse insanlığı ile mükemmel bir model olan, ağabeyim, şefim ve daimi hocam Doç. Dr. Esat Timuçin Oral’a, Asistanlığım süresince farklı zamanlarda klinik şefliğimi yapmış olan, Dr. Latif Alpkan, Doç. Dr. Medaim Yanık ve Dr. Kirkor Kamberyan’a, Tezimin olgunlaşmasında yardım ve katkılarını esirgememiş, kıymetli zamanlarını ayırmış olan ve akademik kimliklerini örnek aldığım Doç. Dr. Ömer Saatçioğlu ve Doç. Dr. Cüneyt Evren’e, Kısa süre de olsa birlikte çalışma fırsatı bulduğum, klinik bilgi ve deneyimlerini paylaşmakta geri durmayan, Dr. Aytül Hariri, Dr. Evrim Erten, Dr. Füsun Aran, Dr. Dilek Solmaz, Dr. Meltem Efe Sevim, Dr. Münevver Hacıoğlu, Dr. Nesrin Koçal ve Dr. Şakire Erek’e Rotasyon eğitimlerimi yanlarında tamamladığım hocalarım Doç. Dr. Baki Arpacı, Dr.Niyazi Uygur, Doç. Dr. Duran Çakmak, Prof. Dr. Hayrettin Kara, Prof. Dr. Levent Kayaalp, Doç. Dr. Yüksel Altuntaş’a Tezimi hazırlama sürecinde ve asistanlığım süresince sonsuz özveri ile bana yardımcı olan, dost olmaktan büyük keyif aldığım, Raşit Tahsin Duygudurum Merkezi hemşireleri Cavide Çakmak ve Aysel Özer’e, Tezimi hazırlama sürecinde aktif katılımlarıyla destek olan arkadaşlarım Ayça Can Keklik, Cansu Bozkurt, E. Onur Özalmete, Sinan Gülöksüz, Ayşe Şair, Gülbahar ve Bekir Telli, Aydın Öküzcü’ye, Uzmanlık eğitimim boyunca yanımda olan ve desteğini her zaman hissettiğim tüm asistan arkadaşlarım ve dostlarım, servis, acil birimi ve polikliniklerde birlikte çalıştığım tüm sağlık personeli ve güvenlik görevlisi arkadaşlarıma, İnsan olmanın güzellikleri ve zorluklarını anlama gayretimde esas öğreticilerim hastalarıma, Bugünlere erişmemde sonsuz emekleri ile güçlüklere göğüs germemi sağlayan annem, babam, ağabeyim, ablam ve sevgili eşime Sonsuz şükranlarımla... Dr. Kürşat ALTINBAŞ 1 İÇİNDEKİLER sayfa A.GİRİŞ VE AMAÇ…………………………………………………………………… 3-4 B.GENEL BİLGİLER………………………………………………………………….. 5-21 1. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu’nun Tarihçesi………………………………….. 5-8 2. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu’nun Etyolojisi………………………………….. 8-14 3. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu’nun Yaygınlığı ………………………………… 14-16 4. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu’nun Kliniği ve Alt Tipleri………………………. 16-18 5. Duygudurum Bozuklukları Etyolojisinde Kan Lipidlerinin Rolü …………........... 18-19 6.İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu ve Lipid Döngüselliği İlişkisi…………………... 20-21 C.YÖNTEM VE GEREÇLER …………………………………………………………. 22-24 D.BULGULAR………………………………………………………………………… 25-33 E.TARTISMA…………………………………………………………………………. F. SONUÇ ………………………………………………………………………………. 34-41 42-43 G. ÖZET ………………………………………………………………………................ 44 H.SUMMARY…………………………………………………………………………… 45 I. KAYNAKLAR …………………………………………………………………....... 1 46-56 A.GİRİŞ VE AMAÇ Serum lipid düzeylerinin psikiyatrik hastalıklardaki rolü uzun yıllardır araştırılmaktadır. Anksiyete bozuklukları, depresyon ve şizofreni gibi birçok psikiyatrik bozuklukta serum lipid düzeyleri araştırılmış; intihar girişimi ve saldırganlık ile ilişkisi sorgulanmıştır(Boston 1996, Golomb 1998). Depresif belirtileri olan hastalarda düşük kolesterol düzeyleri saptanmış(Morgan 1993, Partonen 1999) fakat bazı çalışmalarda bu ilişki doğrulanamamıştır(Swartz 1990, Bajwa 1992). Bununla birlikte, manik hastalarda kolesterol düzeyinin düşük olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır(Swartz 1995). Ayrıca hastalık dönemlerinin tedavisinin de kolesterol düzeylerini değiştirdiği belirtilmiş ve duygudurum bozuklukları ile kolesterol ilişkisinin gücü vurgulanmıştır. Nitekim 2007 yılında yayınlanmış bir çalışmada; 4 haftalık tedavi sonrası total kolesterol seviyelerinin major depresyonu olan hastalarda yükseldiği, manik ve hipomanik hastalarda ise düştüğü saptanmıştır(Gabriel 2007). Beasley ve arkadaşlarının(2005) yayınladıkları çalışmada post-mortem olarak beyinde kolesterol ve kolesterol öncülleri incelenmiş ve duygudurum bozuklukları ile beyinde düşük kolesterol düzeylerinin ilişkili olabileceği öne sürülmüştür. Ghaemi ve arkadaşları(2000) ise kolesterol düzeyleri ile duygurudum bozuklukları ilişkisini sorguladıkları çalışmalarının sonucunda; kolesterolün karakteristik bir özellik olmaktan ziyade akut duygudurum dönemlerinden etkilenen durumsal bir özellik olabileceğini belirtmişlerdir. İspanya’dan bir grup araştırmacı da; iki uçlu duygudurum bozukluğu (bipolar bozukluk) olan hastalarda en son duygudurum dönemiyle kolesterol ve lityum düzeylerinin ilişkili olduğunu saptamışlardır(Diaz-Sastre ve ark. 2005). Öte yandan kardiyovasküler hastalıkların mortalite ve morbiditesinin (özellikle ani ölüm ve inmede) mevsimsel değişkenlik göstermesi; bu ritmin gün ışığı ve sıcaklık gibi 1 etkenlerle ve kanın akışkanlığını etkileyebilen diğer birçok etkenle ilişkili olduğunu düşündürmektedir(Scragg 1988, Shinkawa ve ark. 1990, Douglas ve ark. 1991, McKee 1990, Marchant ve ark. 1993, Capon ve ark. 1992,Stout ve Crawford 1991). Geçtiğimiz yüzyılın yarısında yapılmış olan birçok küçük izlem ve geniş kesitsel çalışmada; kolesterol düzeylerinin sonbahar ve kış aylarında daha yüksek, ilkbahar ve yaz aylarında ise daha düşük olduğu gösterilmiştir(Fyfe ve ark. 1968, Thomas ve ark. 1968, Cucu ve ark. 1991, Ockene ve ark. 1993). Nitekim Rastam ve arkadaşlarının(1992) yapmış olduğu bir çalışmada kolesterol düzeylerindeki döngüsellik gösterilmiştir. Erkeklerde ocak ayında kolesterol seviyeleri en yüksek düzeyde bulunmuş ve kadınlarda ise anlamlı fark olmaksızın kış aylarında kolesterol düzeylerinin yüksek olma eğilimi gösterilmiştir. Öte yandan bu döngüsellik hiperkolesterolemik bireylerde de gösterilmiştir. Lipid Araştırma Kliniklerinin yaptığı Primer Koroner Koruma Çalışması’nda (Coronary Primary Prevention Trial) 14 yıl boyunca 1446 hiperkolesterolemik erkek çalışmaya dahil edilmiş ve aynı şekilde 30 Aralık-30 Ocak arasında diğer aylara oranla 7,4mg/dl daha yüksek kolesterol düzeyleri bulunmuştur. Gordon ve arkadaşları da kışyaz aylarındaki kolesterol döngüselliğinin bir grubun hiperkolesterolemik olarak tanımlanmasından sorunlu olabileceğini vurgulamışlardır(Gordon ve ark. 1987). Görüldüğü üzere kan lipidleri ile duygudurum bozuklukları başta olmak üzere birçok psikiyatrik hastalık ve özelliğin ilişkisi sorgulana gelmiştir. Ancak birçok yönden bu ilişki araştırılmasına karşın; iki uçlu duygudurum bozukluğu olan hastalarda, mevsimsel döngüsellik ve kan lipidlerinin ilişkisini sorgulayan bildiğimiz kadarıyla her hangi bir araştırma bulunmamaktadır. Buradan yola çıkarak, kan lipidlerindeki döngüsel seyrin iki uçlu bozukluğun epizodik seyri ile yakından ilişkili olduğunu düşünmekteyiz. 1 B. GENEL BİLGİLER 1. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu’nun Tarihçesi Duygudurum bozuklukları çok eski çağlardan beri bilinmekte olup, tarih öncesi din kitapları, Yunan ve Latin yapıtlarında ağır depresyon ve taşkınlık nöbetleri geçiren kişiler tanımlanmıştır. Babil, Eski Mısır ve İbrani kültürlerinde depresyon ve mani belirtilerinin doğaüstü, ilahi güçlerle bağlantılı yorumlandığı; milattan önce(M.Ö.) 2800’e kadar inen ilk Çin tıp metinlerinde ise, duyguların doğal olaylardan etkilendiğinin bildirildiği anlaşılmaktadır. Tarih öncesi dönemlerde belki de ilk stuporlu depresyon olgusu olan “Niobe” ağlayan bir taş ile sembolleştirilmiştir. Humeros ünlü İlyada destanının giriş bölümünde Yunanca öfke ve gazap anlamındaki mani sözcüğünü kullanmıştır(Yazıcı 2007). İlk kez M.Ö. 2600’lü yıllarda Eski Mısır yazılarında melankoli terimi geçse de; “melankoli” deyimi ilk olarak Hipokrat tarafından M.Ö. 450’li yıllarda kullanılmıştır. Eski Yunanlılar yükselmiş duygudurum ile kendini gösteren bir hastalık durumunun farkına varmışlardır. Bu durumun melankoli ile bağlantısını milattan sonra (M.S.) 1. yüzyılda Efesli Soranus kurmuştur. Kapadokyalı Aretaeus M.S. 150’li yıllarda melankolinin maninin bir başlangıcı ve bir parçası olduğunu yazmıştır. Aretaeus ayrıca öfori ve taşkınlığı tanımlamıştır(Yazıcı 2007). Klinik tarihçiler bipolar hastalık kavramının 19. Yüzyıl ortalarında gelişmeye başladığını ileri sürmektedirler. J. Pierre Falret 1854’te değişen manik ve depresif belirtilerle süregiden bu hastalığa “folie circulaire” adını verirken, aynı zamanlarda Baillarger de iki şekilli delilik, çok ağır depresyon geçirip ardından iyileşme anlamına gelen “ folie à double forme “ kelimesini kullanmıştır. Kahlbaum ise 1882’de depresyon 1 ve maninin aynı hastalığın değişik evreleri olduğunu tanımlayıp “ siklotimi I ” deyimini kullanmıştır(Akiskal 2000). 19. yüzyıl sonlarına kadar birçok ruh hekimi mani ve melankolinin farklı klinik tiplerini, belirti ve seyirlerini tanımladıkları halde ilk kez 1899 yılında Alman ruh hekimi Emil Kraepelin “manik depresif hastalık” olarak adlandırmış ve 1913’te tüm melankolilerin aynı hastalık olduğunu, hastalığın peryodik ve epizodik gidiş gösterdiğini ve hastalık seyrinin yıkım ile giden “dementia precox”dan (erken bunama anlamında şimdiki şizofrenik bozukluğa karşılık gelmekte) farklı olduğunu bildirmiştir. Kraepelin’in bu dikotomisi, yani günümüzde kullanılan iki uçlu duygudurum bozukluğuna karşılık gelen “manik depresif hastalık” ile şizofrenik bozukluğa karşılık gelen “dementia precox”un biribirinden ayrılması, yüzyıllarca değiştirilerek kullanılmasına karşın; halen güncel olarak kullanılan psikiyatrik tanısal sınıflandırma sisteminin temelini oluşturmuştur(Altınbaş ve ark. 2009). Ancak 20. yüzyılın ikinci yarısına doğru özellikle Amerika’da tanımlayıcı psikiyatrinin ağırlığı giderek azalmaya başlamıştır. Bunda Adolf Meyer’in psikobiyoloji okulu ve psikanalizin getirdiği temel ilkeler büyük rol oynamıştır. Öyleki ilk olarak 1952 yılında Ruhsal Bozuklukların Tanı ve İstatistiksel El Kitabı’nın ilki olan DSM-I’ de ruhsal bozukluklar birer tepki (reaction) olarak sınıflandırılmıştır. Fakat bu dönemde Amerikan psikiyatrisindeki tanımlamalar ve tanı ölçütleri ile Avrupa’daki tanımlamalar ve tanı ölçütleri arasında önemli ayrılıklar başlamıştır. Nitekim Amerika’da Avrupa ülkelerine kıyasla şizofrenik reaksiyon tanısı daha kolay ve sık konulurken; Avrupa’da ise manik depresif reaksiyon tanısının daha yaygın ve kolay konulmaya başladığı görülmüştür. 1962 yılında ise hastalığın yineleyici olan tipleri “tekuçlu (monopolar) ve iki uçlu(bipolar)” 1 olarak ayrılırken; yaklaşık beş yıl sonra monopolar yerine “unipolar” kelimesi kullanılmaya başlanmıştır(Goodwin ve Jamison 2007). Meyer’in holistik yaklaşımının yaygınlaşmasıyla ruhsal bozukluklarda görülen belirtilerin ayrıntılı değerlendirmesi ve tanımlanmasının ağırlığı giderek azalmış, biyolojik faktörlerin daha az önemli olduğu yargısı öne çıkmış ve tanı sorunları giderek daha fazla tartışılmaya başlanmıştır. Nitekim 1968’de Amerikan Psikiyatri Birliği’nin çıkardığı DSM-II ile psikiyatrik bozuklukların tanı ve sınıflandırmasında araştırmalara dayanan tanı ölçütleri kullanılmış ve reaksiyon(tepki) tanımlaması terk edilmiştir. DSM-II ve sonraki versiyonları DSM-III(1980), DSM-III-R(1987) ve DSM-IV(1994)’te daha çok araştırmaya dayalı dahil etme ve dışlama ölçütleri kullanılmış ve esasen Kraepelin’in dikotomik görüşünün üzerine temellendirilmiştir(Öztürk ve Uluşahin 2002). Bir diğer güncel sınıflandırma sistemi olan Dünya Sağlık Örgütünün yayınladığı ICD(International Classification of Disorders ) ise spektrum kavramına daha az bağlı kalmıştır. DSM-II ve ICD’nin 8. basımında manik depresif reaksiyon tanımlaması değişerek, hastalığın bir tepki olmaktan çok biyolojik etkenlerle ilgili olduğu vurgulanmaya başlanmıştır. 1976 yılında Dunner ve arkadaşları manik dönem olmadan hipomanik ve depresif dönemlerle süre giden “İki uçlu duygudurum bozukluğu tip II” yi tanımlamışlardır. 1976 yılında Akiskal ve Mallya isimli araştırmacılar “ılımlı (soft) bipolar spektrum” kavramını ortaya atmışlardır. Bu kavram ile iki uçlu duygudurum bozukluklarına (bipolar bozukluklar) daha kapsayıcı bir yaklaşım getirilmiştir(Öztürk ve Uluşahin 2002). İki uçlu bozukluğun sınırlarının genişletilmesi DSM-IV’e de yansımıştır. İki Uçlu bozukluk tip I ve tip II, siklotimik bozukluk, madde kullanımına bağlı duygudurum bozuklukları ve başka türlü adlandırılamayan duygudurum bozuklukları DSM-IV’te yer alır. Bu sınıflandırma, majör depresyon, 1 distimik bozukluk ve başka türlü adlandırılamayan depresif bozuklukların yer aldığı depresif bozukluklar spektrumuna karşılık, bir çeşit iki uçlu bozukluklar spektrumudur. ICD-10’da iki uçlu bozukluk tip II ayrı bir tanı kategorisi olarak yer almamaktadır. ICD-10’da ise DSM-IV’ün aksine hastalık belirtilerinin sayısından ve sürelerini içeren ölçütlerden daha çok fenomenolojiye ağırlık verilmiştir(Öztürk ve Uluşahin 2002). Günümüzde psikiyatrik hastalıkları tanımlama ve sınıflamada kullandığımız DSMIV ve ICD-10 her ne kadar klinik pratiğimizde merkezi role sahip olsa da; doğadaki olguları tanımlamaktaki yetersizlikleri yenilenme gerekliliklerini gündeme getirmiştir. Halen sürdürülmekte olan çalışmaların sonucunda yakın gelecekte yayınlamasını beklediğimiz DSM-V de psikiyatrik hastalıkları tanımlamaktaki zorlukları kolaylaştırsa da tamamen ortadan kaldırmayacaktır. Kuşkusuz doğadaki olguları anlama, tanımlama ve sınıflamaktaki zorlukların temelinde, hastalığın etyolojisine ilişkin kanıtların yetersizliği önemli bir yere sahiptir. 2. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu’nun Etyolojisi Dünya genelinde milyonlarca kişiyi etkileyen, kişinin yaşamında ciddi psikososyal kayıplara yol açan iki uçlu bozukluğun etyolojisi ve patofizyolojisi hakkında ne yazık ki henüz kesinlik kazanmış bilgilere sahip değiliz. 1980’li yıllarda araştırmalar biyojenik aminlere yoğunlaşmışken; günümüzde hücre içi sinyal ileti sistemlerinin ve genetik araştırmaların işaret ettiği yatkınlık genlerinin hastalığın etyolojisindeki yeri moleküler düzeyde araştırılmaktadır(Özerdem 2007). Öte yandan duygudurum patofizyolojisinin beynin duygu sistemlerinin nörokimyası ve nöroanatomik yapıları arasındaki ilişkiler dikkate alınmadan tam olarak anlaşılamayacağı da göz önünde bulundurulduğunda; beynin yapı ve işlevini değerlendiren araştırmaların önemi artmaktadır. 1 Beyin yapı ve işlev değişiklikleri: Birçok çalışmada iki uçlu hastaların beyin total hacminde eşleştirilmiş sağlıklı kontrollere göre bir değişiklik olmadığı(Aylward ve ark. 1994, Dupont ve ark. 1995) ancak ilerleyen yaşla daha belirgin bir total madde kaybına uğruyor olabilecekleri gösterilmiştir(Brambilla ve ark 2001). Belirli beyin bölgelerine odaklanıldığında iki uçlu hastalarda sağlıklı kontrollere kıyasla özellikle yaşlılıkta ve hastalığın kötü seyrinde subkortikal beyaz cevher ve periventriküler yerleşimli hiperintensiteler saptansa da; bulgular hastalığa özgü olmaktan çok yaş ve hastalığın seyri ile ilişkili gibi görünmektedir. Ancak bu lezyonların önemi, duygudurumu düzenleyen döngüleri birbirine bağlayan yolakları bozmaları olabilir(Monkul ve Soares. 2005). Nitekim özellikle emosyonun düzenlenmesinde görev alan prefrontal korteks işlev bozukluğunun iki uçlu bozukluk patofizyolojisinde önemi birçok araştırma ile gösterilmiştir. Ayrıca bu bozukluk azalmış frontal lob büyüklüğü, nörofizyolojik defisitler ve prefrontal beyaz cevher yolaklarında eşgüdümlü çalışmanın bozulmasıyla da ilişkilidir. İki uçlu bozuklukta temporal loblar, hipokampus, amigdala, bazal ganglionlar, talamus, serebellum, vermis, beyin sapı, ventirküller, korpus kallozum, pituiter bez gibi diğer beyin bölgeleri de hacim değişiklikleri açısından manyetik rezonans(MR) ile incelenmiştir. Bunlar içerisinde en tutarlı sonuçlar amigdalaya aittir. Erişkin iki uçlu hastalarda amigdalanın sağlıklı kontrollere kıyasla daha geniş olduğu saptanmıştır. Bu bulgular iki uçlu hastaların beyinlerinin bu bölgesinde artmış kan akımı ve glukoz metabolizmasına ilişkin bulgularla uyumludur. Ayrıca iki uçlu bozuklukta çocukluk ve ergenlikteki anormal budanma düzeneklerinin erişkin yaşlardaki geniş amigdala hacmine yol açtığı ya da telafi edici düzeneklerin işleyişi ile zamanla görülen anatomik değişikliklerin ortaya çıktığı düşünülmektedir. Ventriküler genişleme de iki uçlu bozuklukta MR incelemesi ile saptanan bir bulgudur. Ancak şizofrenide görüldüğü kadar şiddetli olmayıp, daha çok kortikal atrofi bulunma olasılığı olan kronik gidişli ve sık 1 epizod geçiren hastalarda görülmektedir(Özerdem 2007). Beyin yapısı ve işlevinin iki uçlu bozukluğun etyolojisindeki rolünü içeren araştırmalar tek başına hastalığın ortaya çıkış biçimini ortaya koymakta başarısız kalmaktadır. Biyolojik aminler: Konu ile ilgili bilgiler daha çok tek uçlu depresyon hastalarında rezerpin ve monoaminoksidaz inhibitörleri ile yapılan araştırmalara dayanmaktadır. Dopaminin iki uçlu bozukluk etyolojisinde rol oynadığına ilişkin kanıtlar; dopamini artıran ve dopamin uyarıcı ilaçların(L-dopa, bromokriptin, amfetamin gibi) mani benzeri tablo yapmasına dayanmaktadır. Ayrıca dopamin reseptör blokerleri olan antipsikotiklerin antimanik etkileri de iyi bilinmektedir. Farklı nörotransmiterlerin farklı manik belirtilerden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Aşırı hareketlilikten dopamin sorumlu tutulurken, noradrenalinin öforiden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Beyin sapında yer alan ve noradrenalin deposu olan lokus sereleus substansia nigra üzerinde inhibitör etki yapmaktadır. Bu etkinin ortadan kalkması sonucu dopaminerjik aktivite artar ve hiperaktivite ortaya çıkar. Bu durumu destekleyen diğer bir bulgu da trisiklik antidepresanların iki uçlu hastalarda manik kaymaya neden olabilmesidir(Ceylan ve Oral 2001). Serotonin ise merkezi sinir sistemi düzenleyici işleve sahip bir nörotransmiterdir. Hem depresyon hem de mani dönemlerinde serotonin düzeylerinde azalma olduğu saptanmıştır. Lityumun etki düzeneklerinden bir tanesi de merkezi sinir sisteminde serotonin salgılanmasını düzenlemesidir(Ceylan ve Oral 2001). Biyolojik aminlerin hastalığın etyolojisindeki rolüne ilişkin kuramlar daha çok tek uçlu depresyon ve şizofreniden ödünç alınan bilgilere dayanmaktadır. Daha özgül kanıtlar için karmaşık hücre içi nörokimyasal düzeneklerin anlaşılmasına ihtiyaç vardır. Nörokimyasal düzenekler: İki uçlu bozukluğun nörobiyolojik temellerinin açıklanmasında en erken dönem çalışmalar nörokimya odaklıdır. Depresif dönemle 1 karşılaştırıldığında manik dönemde plazma ve beyin omurilik sıvısı(BOS) 3-metoksi 4hidroksi fenil glikol(MHPG) ve BOS norepinefrin(NE) düzeylerinde artış olduğu gösterilmiştir(Post ve ark. 2003). İki uçlu bozukluğu olan hastalarda ötimik ve ilaçsız dönemde de serum NE düzeylerinin genel topluma göre yüksek olduğu, ortostatik uyarılmaya da abartılı yanıt verdikleri saptanmıştır(Özerdem ve ark. 2002). Yani hastalar genel topluma kıyasla artmış bir sempatik tonusa sahiptir. Hastalığın depresif döneminde görece hiperkortizolemi, manik dönemde ise kortizol düzeyinde azalma en tutarlı bulgulardandır. Kortikotropin salgılatıcı hormon miktarındaki artışın bu durumun nedeni olabileceği düşünülse de; zaman zaman kortizol düzeylerindeki artış adrenokortikotropik hormon düzeylerinin ötesine geçebilmektedir. Somatostatin salgılanmasını baskılayıcı hormon hastalığın depresif döneminde azalırken, ötimiye geçişte ya da maniye kayma ile normale dönmektedir(Post ve ark. 2003). Daha sonraki dönemlerdeki araştırmalarda hastalığın oluşum düzeneğini anlamaya yönelik olarak hücre içi sinyal sistemlerine odaklanılmıştır. Hücre içi sinyal ileti sistemlerinin rolü: İki uçlu bozuklukta hücre içi sinyal ileti yolaklarının rolünü kavramaya yönelik çalışmalar lityum başta olmak üzere duygudurum dengeleyici ilaçların ve antidepresanların etki düzeneklerini anlama çabaları sırasında ortaya çıkmıştır. Bu ilaçların tedavi edici etkilerinin haftalar içerisinde ortaya çıkıyor olması, postsinaptik hücre içi düzeneklerin ve özellikle transkripsiyon faktörlerinin tedavideki rolünü anlamada önemli bir dayanaktır. Duygudurum dengeleyici ilaçlarla ilgili son çalışmalar erken genler tarafından kodlanan transkripsiyon faktörleri ve hücre iskeletini oluşturan protein işlevlerine odaklanmıştır(Lenox ve Hahn, 2000) Lityumun sinyal ileti sürecinde önce G proteinleri, ardından bunun ötesinde adenilil siklaz (AC) ve fosfoinositid hidrolizi ele alınmıştır. Lityumun AC sistemi üzerindeki etkisi karmaşık bir etki olup, siklik adenozin mono fosfat (CAMP) düzeylerindeki salınımın büyüklüğünü 1 azalttığı, bazal düzeyini artırdığı, uyarılmaya bağlı en yüksek yanıtı baskıladığı, bu sayede ileti sisteminin aktivitesini düzenlediği gösterilmiştir. Ayrıca kronik lityum uygulanmasının G protein düzeylerini değiştirmediği ancak işlevini düzenlediği saptanmıştır(Brunello ve Tascedda, 2003). Ayrıca 1990’lı yıllarda kalsiyum üzerinden proteinkinaz C (PKC) aktivitesinin düzenlenmesinde rol oynayan fosfotidil inositol (PI) sistemi lityumun ana hedeflerinden birisi olarak tanımlanıyordu. Lityumun klinik uygulamalar sırasında görece kısa süre uygulandığında inositol monofosfotazı (IMPaz) baskıladığı, ancak aynı zamanda mRNA düzeylerinde de bir artışa neden olduğu gösterilmiştir. Sonraki yıllarda uzun süreli lityum uygulamasında özellikle lityuma iyi yanıt vermiş ötimik hastalarda IMPaz aktivitesinin, lityum kullanmayanlara oranla kullanım süresiyle doğru orantılı bir şekilde, artmış olduğu gösterilmiştir. Sonuçta lityumun uzun süreli kullanımda belirli bir düzeye dek IMPaz aktivitesini baskıladığı, bu düzeyden sonra ise aktivitesini artırarak yanıt verdiği çıkarımı yapılmıştır(Kaya ve ark. 2004). Birçok çalışmada PKC’nin lityum ve valproat tarafından inhibe edildiği gösterilmiştir. PKC alt bileşenleri olan bir aileden oluşur, beyinde heterojen bir dağılımı vardır, nöronal uyarılabilirlikte, nörotransmiter salınımı, gen ekspresyonu ve plastisitenin düzenlenmesinde önemli rol alır. Kısa süreli lityum tedavisi PKC’yi aktive ederken, uzun süreli lityum kullanımı forbol esterce düzenlenen yanıtların hafifletilmesini sağlar. Bu sırada PKC izozimleri beyinde down-regüle olur(Manji ve ark. 1995). Lityum ve valproat tarafından baskılanan bir diğer özgül kinaz, glikojen sentetaz kinaz 3ß (GSK-3ß)’dir. GSK-3ß’nin bir dizi hücre çekirdek içi olayları aracılığıyla çeşitli hücre iskelet oluşum süreçlerinin düzenlenmesinde önemli rol oynar. Ayrıca transkripsiyon faktörleri üzerinden etki göstermeleri nedeniyle duygudurum dengeleyicileri santral sinir sisteminde birçok kritik genin ekspresyonu üzerinde görev alırlar(Özerdem 2007). Günümüzde hücre içi sinyal ileti sistemlerinin transkripsiyon faktörleri üzerindeki etkileri 1 ve kritik genlerin ekspresyonu ile bağlantıları moleküler genetik çalışmaların da odak noktalarındandır. Güncel genetik bilgiler hastalığın ortaya çıkış biçimine ilişkin oldukça önemli kanıtlar ortaya koymaktadır. Genetik etkenler: Aile, tek ve çift yumurta ikizleri üzerinde yapılan çalışmalarda bipolar bozukluğun etyolojisinde genetik faktörlerin etkili olduğu gösterilmiştir. Son yıllarda yapılan genetik çalışmalarda iki uçlu bozukluğun aile içinde kümelendiği gösterilmiştir(Craddock ve Jones 1999). Kontrollü çalışmalarda iki uçlu bozukluğu olanların birinci derece yakınlarında hastalığın görülme olasılığının genel toplumdan yaklaşık 7 kat daha fazla olduğu ve ikinci dereceden akrabalarda ise hastalığın görülme sıklığının genel topluma benzer oranda % 1,5-7,5 arasında değiştiği gösterilmiştir. Hastalığın aile içinde kümelenmesi, aynı genlerin paylaşılması sonucuna bağlı olabileceği gibi, çevresel etkenlerin ortaklığı ile de ilişkili olabilir. Bu ayrımı test etmek için ikiz ve evlat edinme çalışmaları yapılmıştır. Monozigot ikizlerdeki eşhastalanım oranlarının farklı araştırmalarda %45-75 aralığında bulunması, aynı genetik yapı taşınmasına karşın eşhastalanım görülmeyen olguların olması çevresel etkenlerin rolünü gözler önüne sermektedir. Dizigot ikizlerde bu oran %14’lere düşmektedir. Eşhastalanım oranlarındaki parabolik değişim, hastalığın kalıtımının klasik Mendelyen kalıtıma uymadığını ve orta etki büyüklüğündeki birçok genin çevresel etkenlerin de etkisiyle hastalığa yatkınlık oluşturduğunu düşündürmektedir(Akdeniz 2008). Ayrıca güncel genetik bilgiler psikiyatrik hastalıkları sınıflandırma sistemimizi de gözden geçirmemiz gerektiğine dikkat çekmektedir. Özellikle bağlantı analizleri ve ilişki çalışmaları iki uçlu bozukluk ve bazı psikotik bozuklukların ortak yatkınlık genlerini paylaştığını ortaya koymaktadır. Bağlantı çalışmalarında 1q31-32, 4p16, 6pter-p24, 10p14, 10q21-26, 12q23-24, 13q31-32, 18p11,18q21-23, 21q22, 22q11-13 gibi bölgeleri içeren pek çok kromozom bölgesinin hastalığa yatkınlık oluşturduğu öne 1 sürülmüştür. Ayrıca Serotonin Reseptör (5-HT2A ve 5-HT2C), Serotonin Transporter (SERT) ve Tryptopan Hydroxylase (TPH) gibi birçok aday gen çalışılmış fakat hastalıkla ilişkisi bulunamamıştır. Metanaliz çalışmalarında ise 13q ve 22q bölgelerine ilişkin kanıtların daha fazla olduğu saptanmıştır(Badner ve Gershon 2002). Son yıllarda deaminoasit oksidaz aktivatörü(DAOA-G72), beyin kaynaklı nörotrofik faktör(BDNF11p13), katekol-o-metil transferaz(COMT-22q11), G-protein reseptör kinaz3(GRK3) gibi birçok işlevsel ve pozisyonel aday genler tanımlanmıştır(Craddock ve Owen 2008). Hastalığa yatkınlık oluşturan birçok aday genin farklı örneklemlerde çelişkili sonuçlar vermesini açıklayabilecek nedenlerden bir tanesi de, psikiyatrik hastalıkların sınıflandırılmasında kategorik tanıların kullanılması ve örneklemin bu paradigma ile seçilmesi olabilir. Nitekim güncel genetik araştırmalarda psikotik ve duygudurum bozukluklarının paylaştığı ortak yatkınlık genleri saptanmış ve kategorik tanı sistemlerinin kısıtlılıkları ortaya konmuştur. Her ne kadar iki uçlu bozukluğun etyolojisine ilişkin henüz kesin kanıtlar bulunamasa da genetik araştırmalardan elde edilen güncel bilgiler gelecek için umut vaat etmektedir. 3. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu’nun Yaygınlığı İki uçlu duygudurum bozukluğuyla ilgili klinik ve epidemiyolojik araştırmalar geçmişte göreceli olarak ihmal edilmiştir ve ülkemizde de hastalığın yaygınlığına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Geçtiğimiz birkaç yıla kadar iki uçlu bozukluk klasik manik depresif (iki uçlu duygudurum bozukluğu tip I) bozukluk olarak kabul edilmekteydi. Ancak güncel klinik, biyolojik ve genetik araştırmalar hastalığın boyutsal olarak değerlendirildiği yeni bir bakış gerekliliğine önemle dikkat çekmektedir. Halen kullandığımız kategorik tanısal yaklaşımla yapılan değerlendirmeler hastalığın yaşam boyu yaygınlığının %1 dolaylarında olduğunu göstermektedir. İki uçlu bozukluğun ise 1 yaşam boyu yaygınlığının en az %5 oranında olduğu bildirilmiştir. Ancak hipomanik dönemlerin hastalığın uzunlamasına seyrinde gözden kaçırıldığı, yeterince tanınamadığı görüşü iki uçlu bozukluk tip II’nin yaygınlığının daha yüksek olduğunu düşündürmektedir. İki uçlu bozukluğun mevcut epidemiyolojisinde tek başına bu basamak etkili değildir. Aynı zamanda hipomaninin DSM-IV’te belirtilen 4 günden daha kısa süren olguların da olduğu iyi bilinmektedir. Ayrıca çoşkulu/heyecanlı mizaç durumunun psikotik ve karma formlarının tipik iki uçlu bozukluk tip I dışında sık görüldüğü ve bu klinik görünümlerinin şizoaffektif bozukluk ya da ajite depresyon olmadığı da açıktır. Bu nedenle iki uçlu bozukluk tip II’nin doğru tanınması oldukça önemlidir ve bu önem sadece epidemiyolojik çalışmalarla sınırlı olmayıp klinik seyir üzerine etkileri gözden kaçırılmamalıdır(Kaplan & Sadock. 2005). İki uçlu bozuklukla ilgili geniş ölçekli toplum çalışması tek uçlu depresyona göre oldukça azdır. Çünkü hipomani sıklıkla gözden kaçırılmakta ya da keyif veren olağan bir durum olarak yorumlanıp göz ardı edilebilmektedir. Özellikle genel toplumda iki uçlu bozukluk tip II tanısı oldukça zordur. Bu nedenle yaygınlığına ilişkin eldeki rakamlar muhtemelen iki uçlu bozukluk spektrumunun daha hafif formlarının gerçek sıklığını daha düşük göstermektedir(Işık 2003). İki Uçlu bozukluk tip I’in yaşam boyu yaygınlığı %2,4 yıllık yaygınlığı %1,3 ve nokta yaygınlığı %0,5’tir. İki uçlu bozukluk tip II için yaşam boyu yaygınlığı %0,3-3 arasında bulunmuştur. Yukarıda bahsedildiği üzere tüm iki uçlu bozukluk spektrumu düşünülürse bu oran %2,6-7,8 dolaylarındadır. Oldukça büyük ölçekli bir alan çalışması olan ECA(Epidemiologic Catchment Area)’da iki uçlu bozukluk tip I’in yaygınlığı %0,8 ve 6 aylık yaygınlığı %0,5 olarak bildirilmiştir. 2003 yılında ECA verilerinin yeniden gözden geçirilmesi sonrasında eşik altı iki uçlu bozukluğun (çoğunluğu iki uçlu bozukluk tip II) iki 1 uçlu bozukluk tip I’e dönüşümünün yaşam boyu yaygınlığının %6,4 olduğu belirtilmiştir. Bir diğer büyük ölçekli araştırma olan NCS’de (National Comorbidity Study) farklı tanısal araç kullanılmış ve iki uçlu bozukluk tip I’in yaşam boyu yaygınlığı %1,6 ve yıllık yaygınlığı %1,3 olarak bulunmuştur. Majör depresyon ve iki uçlu bozukluğun epidemiyolojisi üzerine yapılan çok uluslu gurup çalışmasında yedi ülkede iki uçlu bozukluğun yaşam boyu yaygınlığı göreceli olarak birbiriyle tutarlı bulunmuştur. Majör depresyonda olduğu gibi DSM-III’e göre iki uçlu bozukluk tip I için en düşük oranlar uzak doğu ülkelerinde bulunurken(Tayvan’da %0,3, Kore’de %0,4);Yeni Zelanda (%1,5) ve Amerika’da (%0,9) en yüksek oranlar bulunmuştur(Kaplan & Sadock. 2005). İki uçlu bozukluğun yıllık sıklığına ilişkin az sayıda çalışma vardır. İki uçlu bozukluk tip I ile ilgili bazı veriler vardır ve %0,003-0,01 aralığında değişen düşük oranlar bildirilmiştir. Eşik altı sendromların tanınmasındaki güçlükler ve kategorik değerlendirme, oranları olduğundan daha düşük gösteriyor olabilir. Nitekim klinik anlamda klasik mani ancak olguların yaklaşık %20’sinde görülmektedir(Kaplan & Sadock. 2005). Tüm iki uçlu bozukluk spektrumu alt tiplerinin yaygınlığı boyutsal bakış ile değerlendirildiğinde kuşkusuz oranlar daha yüksek bulunacaktır. Sonuç olarak iki uçlu bozukluk toplumun önemli bir kesimini etkileyen bir sağlık sorunudur ve bu nedenle gerçek yaygınlığının saptanmasının önemi bir kat daha artmaktadır. 4. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu’nun Kliniği ve Alt Tipleri İki uçlu duygudurum bozukluğu, bir düzen içinde olmaksızın tekrarlayan, depresif, manik ya da her ikisini de kapsayan karma dönemlerle ve dönem aralarında zaman zaman kişide eşik altı hastalık belirtilerinin görülebildiği, bazen de hiçbir belirtinin görülmediği “sağlıklı” dönemlerin olduğu, kronik seyirli bir duygudurum bozukluğudur. 1 Uzun süreli düzenli tedavi gerektiren iki uçlu bozukluk, hastalığın kronik seyri nedeniyle kişiye ve çevresine sosyal, mesleki yükler getirmektedir(DSM-IV-TR,1994). İki Uçlu Bozukluklar DSM IV-TR sınıflandırmasına göre; 1. İki Uçlu Bozukluk tip I 2. İki Uçlu Bozukluk tip II 3. Siklotimik bozukluk 4. Başka Türlü Adlandırılamayan İki Uçlu Bozukluk olarak sınıflandırılmıştır. İki uçlu bozukluk tip I, bir ya da birden çok manik ve depresif dönemlerle seyrederken; tip II depresif ve hipomanik dönemlerin hastalık süresince görülmesi ile karakterizedir. Siklotimik bozukluk ise hipomani ve daha hafif seyirli depresif dönemlerden oluşur. DSM-IV-TR’ye göre manik dönem tanısının konulması için en az bir hafta boyunca kabarmış, taşkın ya da irritabl duygudurumun bulunması gerekir. Manik dönemler, benlik saygısında abartılı artma veya grandiyozite, uyku gereksiniminde azalma, basınçlı konuşma, fikir uçuşmaları, distraktibilite(dikkat dağınıklığı), amaca yönelik etkinliklerde artma ya da psikomotor ajitasyon ve kötü sonuçlar doğurma olasılığı yüksek zevk veren etkinliklere katılma ile karakterizedir. Manik dönem sırasında psikotik belirtiler de görülebilir ve sıklıkla yatırılarak tedavi gerektirir(DSM-IV-TR,1994). Depresif dönem tanısı, majör depresif dönem tanı kriterlerini kapsar ve iki uçlu bozukluğu olan hastaların %50’sinden fazlasında ilk hastalık dönemi depresyondur. Hastalar manik dönemde olduklarından üç kat daha uzun zamanı depresif dönemde geçirirler. İlk depresif dönem daha fazla depresif yinelemeyle sonuçlanmakta ve bu hastalarda hastalık daha şiddetli seyretmektedir. Ayrıca iki uçlu bozukluğu olanların %10’undan fazlası depresif dönem 1 içinde iken özkıyım girişiminde bulunmaktadır(Altınbaş ve ark. 2007). İki uçlu depresif dönem tanısı için en az 2 hafta süre ile majör depresif nöbet tanı ölçütlerinin varlığı gerekmesine karşın; iki uçlu hastalarda depresif belirti örüntüsü farklılık göstermektedir. İki uçlu hastalarda depresyon tek uçlu depresyona kıyasla; erken başlangıç yaşı, intihar girişimi ve psikotik belirtilerin daha fazla olması, belirgin psikomotor retardasyonun, kadın/erkek oranının eşit olması, ajitasyon, anksiyete ve somatizasyonun daha fazla görülmesi ve depresif dönemlerin görece kısa, günlük değişikliklerin daha çok olması gibi özellikler yönünden farklılık gösterir(MacQueen ve ark. 2000). 5. Duygudurum Bozuklukları Etyolojisinde Kan Lipidlerinin Rolü Duygudurum bozukluğu olan kişilerde lipidlere ait anormalliklerin olduğu birçok araştırma ile bildirilmiştir(Hillbrand ve ark1997). Major depresif bozukluk tanılı hastaların serum kolesterol ve trigliserid (TG) düzeylerini ölçerek sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığı bir çalışmada sağlıklı kontrollerle, depresyonlu hastalar arasında plazma TG düzeyleri arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır. Buna karşın serum kolesterolü depresyonlularda sağlıklı kontrollere göre istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (Kırpınar ve ark. 1998). Pekkanen ve arkadaşları yaptıkları 25 yıllık bir izlem çalışmasında, kan kolesterol düzeyi düşüklüğüyle, yaralanmalara ve kazalara bağlı ölüm riskinin artmış olduğunu bulmuşlardır. Bu ve benzeri sonuçların bilinmeyen nedenlerden dolayı olabileceği ya da şans eseri bu sonuçlara ulaşılmış olunabileceği de belirtilmektedir(Hakkenen ve ark. 1988). Depresyonda kolesterol düzeyleri başta olmak üzere birçok lipid araştırması yapılmıştır. Benzer olarak kolesterol düşürücü tedavi alan hastalarda da depresyon daha sık olarak bulunmuştur. Aynı çalışmada TG düzeyleri de incelenmiş ve TG düzeyleri yüksek olan kişilerde depresif semptomların daha fazla 1 olduğu bildirilmiştir(Hillbrand ve ark. 1997). Yapılan bir başka çalışmada ise depresyon, iki uçlu duygudurum bozukluğu ve şizoaffektif bozukluk gibi duygudurum bozukluklarından dolayı yatırılarak tedavi edilen 203 hastada kolesterol düzeyleri incelenmiş 11864 kişiden oluşan kontrol grubu verileri ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada aynı yaş ve cinsiyetteki kontrollere göre, duygudurum bozukluğu olanlarda daha düşük serum total kolesterol, LDL ve daha yüksek TG konsantrasyonları tespit edilmiştir(Glueck ve ark. 1994). Bunu destekler şekilde kolesterol düzeyinin ilaç tedavisi ile düşürülmesinin hastaların depresyon skorlarında artışa neden olduğu vurgulanmaktadır(Davidson ve ark. 1996). Serum kolesterol düzeyinin beyin kolesterol düzeyini etkilediği, beyin kolesterol düzeyinin ise; nörolojik işlevleri etkilediği düşünülmektedir. Sinir hücrelerindeki kolesterol konsantrasyonu, hücrenin bulunduğu ortamdaki kolesterol içeriğinden büyük ölçüde etkilenebilir. Sinir hücresi membran kolesterolündeki artış ve azalışlar, nörotransmiter reseptör bağlanması da dahil, hücre membranlarının birçok işlevini bozmaktadır. Hayvanlarda sinaptozomal membran kolesterolünün azalması serotonin reseptörlerinin sayısında azalma ile ilişkili bulunmuştur. Serotoninerjik disfonksiyon ise bilindiği gibi depresyonla ilişkilidir(Davidson ve ark. 1996). Öte yandan, serum kolesterolunun azalması hücre membranında akıcılık ve mikrovizkozitenin sağlanmasında önemli rolü olan kolesterolun beyin hücre membranında da azalmasına yol açmaktadır. Beyin hücre membranlarının lipid mikrovizkozitesinin azalması, serotoninin membran yüzeylerinden reseptörlerle beyin hücrelerine alınması azaltmakta ve dolayısıyla serotonin azlığına bağlı klinik tabloların ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Tüm bu hipotezler duygudurum bozukluğu lipid ilişkisini anlamamıza yardımcı olsa da henüz kesinlik kazanmamıştır. 1 6. İki Uçlu Bozukluk ve Lipid Döngüselliği İlişkisi İki uçlu hastaların yineleyen hastalık dönemlerinin de mevsimsel döngüsellik gösterebildiği uzun yıllardır araştırılmıştır. Özellikle manik dönemlerin ilkbahar-yaz aylarında daha sık görüldüğü ve hastaneye yatış sayılarının arttığı birçok araştırma ile ortaya konmuştur(Symonds ve Williams. 1976, Hare ve Walter. 1978, Myers ve Davies. 1978, Carney ve ark. 1988, Sayer ve ark. 1991, Takei ve ark. 1992). Ancak mevsimsel döngülü duygudurum depresyonlarının sıklığı depresif dönemleri bozukluğu kavramının tanımlanmasından sonra kış üzerine yapılan araştırmalar artsa da; iki uçlu hastaların üzerine mevsimin etkisine ilişkin bulgular çok tutarlı değildir(Partonen ve Lonnqvist. 1996, Morken ve ark. 2002, Shapira ve ark. 2004). İki uçlu duygudurum bozukluğunda görülen mevsimsel döngüselliğin altında yatan mekanizma henüz netlik kazanmamasına rağmen, hava sıcaklığı, atmosfer basıncı, günlük yağmur ve ışık miktarı gibi iklimsel değişikliklere ilişkili biyolojik etkenlerin sosyal etkenlere kıyasla daha önemli olduğu düşünülmektedir(Wehr ve Rosenthal. 1989, Clarke ve ark. 1999, Abdul-Rahim ve ark. 1992, Lee ve ark. 2002, Salib ve Sharp 2002). Anksiyete bozuklukları, depresyon ve şizofreni gibi birçok psikiyatrik bozuklukta serum lipid düzeyleri araştırılmış; intihar girişimi ve saldırganlık ile ilişkisi sorgulanmıştır(Boston 1996, Golomb 1998). Depresif belirtileri olan hastalarda düşük kolesterol düzeyleri saptanmış(Morgan 1993, Partonen 1999) fakat bazı çalışmalarda bu ilişki doğrulanamamıştır(Swartz 1990, Bajwa 1992). Bununla birlikte, manik hastalarda kolesterol düzeyinin düşük olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır(Swartz 1995). Ayrıca hastalık dönemlerinin tedavisinin de kolesterol düzeylerini değiştirdiği belirtilmiş ve duygudurum bozuklukları ile kolesterol ilişkisinin gücü vurgulanmıştır. 1 Geçtiğimiz yüzyılın yarısında yapılmış olan birçok küçük izlem ve geniş kesitsel çalışmada; kolesterol düzeylerinin sonbahar ve kış aylarında daha yüksek, ilkbahar ve yaz aylarında ise daha düşük olduğu gösterilmiştir(Fyfe ve ark. 1968, Thomas ve ark. 1968, Gordon ve ark.1987, Cucu ve ark. 1991, Ockene ve ark. 1993). Son yıllarda yapılmış SEASONS( Seasonal Variation in Blood lipid Leves Study) isimli bir izlem çalışmasında 517 sağlıklı gönüllü çalışmaya dahil edilmiş ve bir yıl boyunca kan lipidleri izlenmiştir. Çalışma sonucunda kadınların kan lipiderinin daha çok mevsimsel döngüsellik gösterme eğiliminde olduğu bulunmuştur. HDL, total ve LDL kolesterol düzeyleri kış aylarında (özellikle Aralık ve Ocak) kadınlarda anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Dislipidemisi daha belirgin olan grupta her iki cinste mevsimsel lipid yükselmesi daha büyük olup bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Trigliseridlerin mevsimsel döngülenmesi sonbaharda belirgin yükselme gösterirken bunun yalnızca kadınlarda anlamlı düzeyde olduğu saptanmıştır. HDL düzeyleri her iki cinste de kışın anlamlı düzeyde yükselme göstermiştir. Görüldüğü üzere kan lipidleri ile duygudurum bozuklukları başta olmak üzere birçok psikiyatrik hastalık ve özelliğin ilişkisi sorgulana gelmiştir. Ancak birçok yönden bu ilişki araştırılmasına karşın; iki uçlu duygudurum bozukluğu olan hastalarda, mevsimsel döngüsellik ve kan lipidlerinin ilişkisini sorgulayan bildiğimiz kadarıyla her hangi bir araştırma bulunmamaktadır. Buradan yola çıkarak, kan lipidlerindeki döngüsel seyrin iki uçlu bozukluğun epizodik seyri ile yakından ilişkili olabileceğini düşünmekteyiz. 1 C.YÖNTEM VE GEREÇLER Çalışma evreni iki uçlu duygudurum bozukluğu hastaları ve kontrol gurubundan oluşmaktadır. Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Raşit Tahsin Duygudurum Merkezi(RTDDM)’nde iki uçlu duygudurum bozukluğu tanısıyla takip ve tedavisi sürdürülmekte olan hastalardan, 15 Temmuz-31 Ağustos 2008 tarihleri arasında ardışık olarak RTDDM polikliniğine başvuran ve çalışmaya alınma-dışlama ölçütlerini karşılayan 79 kişi dahil edilmiştir. Kontrol gurubu ise hastaların eşlerinden aralarında kan bağı olmayanlar ve hastane personelinden çalışmaya alınma ve dışlama ölçütlerini karşılayan 38 kişiden oluşturulmuştur. Hasta Gurubu İçin Çalışmaya Alınma Ölçütleri: • 18-65 yaş arasında • Araştırmaya katılmaya kabul ettiğine dair bilgilendirilmiş olur imzalayan • Klinik olarak remisyonda • DSM-IV-TR’ye göre iki uçlu duygudurum bozukluğu tanısı ile izlenmekte olan hastalar Hasta Gurubu İçin Dışlama Ölçütleri: • 18 yaş altı ve 65 yaş üzeri • Vizit sırasında manik/hipomanik/depresif/karma dönemde olan • Okuma yazma bilmeyen • Demansı ya da uygulanan ölçekleri anlama güçlüğü çekecek düzeyde bilişsel kısıtlılığı olan 1 • Genel tıbbi durumunda psikiyatrik hastalığını ve serum lipidlerini etkileyebilecek bir hastalığı olan • Mental retardasyonu olan • Antihiperlipidemik kullanan • Alkol ve madde kullanım bozukluğu olan Kontol Gurubu İçin Çalışmaya Alınma ve Dışlama Ölçütleri: • 18-65 yaş arasında • Araştırmaya katılmayı kabul ettiğine dair bilgilendirilmiş olur imzalayan • Herhangi bir psikiyatrik hastalığı olmayan ve psikiyatrik bir hastalığı nedeniyle tedavi görmekte olmayan • Birinci dereceden akrabalarında iki uçlu bozukluk öyküsü bulunmayan • Uygulanan ölçekleri anlayamayacak düzeyde bilişsel kısıtlılığı olmayan ve okuryazar olan • Mental retardasyonu olmayan • Antihiperlipidemik kullanmayan kişiler Hasta ve kontrol gurubundan çalışmaya dahil edilenlerde, 1 yıl boyunca; mevsim özelliklerini daha iyi yansıttığı için her mevsimin ikinci yarısında, yani;1. vizit: 15 Temmuz-31 Ağustos 2008, 2. vizit: 15 Ekim-30 Kasım 2008, 3. vizit: 15 Ocak-28 Şubat 2009 ve 4. Vizit: 15 Nisan-31 Mayıs 2009 tarihleri arasında toplam dört kez, 12 saatlik açlık sonrası serum lipidleri, serum sodyum ve albumin düzeyleri, boy, kiloları ölçüldü. Laboratuvar Yöntemi: Enzimatik yöntemle total kolesterol, HDL, trigliserid (TG) düzeyleri, kolorimetrik Kodak Ektachem Clinical Chemistry Slide kiti kullanılarak, VLDL, 1 Trigliserid’in beşe bölünmesiyle, LDL ise Total Kolesterolden HDL ve VLDL’nin çıkarılmasıyla saptanmıştır. Sosyodemografik Veri Formu Hastaların sosyodemografik ve klinik özelliklerini değerlendirmek amacıyla araştırıcılar tarafından geliştirilmiştir. Form; yaş, öğrenim düzeyi, medeni durum, ailede hastalık öyküsü, yatış sayısı ve tedavi öyküsünü sorgulayan sorularından, hasta ve kontrol guruplarının her mevsim ölçülen serum lipid değerlerinin kaydedildiği bölümlerden oluşmaktadır. İstatistiksel Yöntem: Araştırma sırasında sosyodemografik veri formu aracılığıyla toplanan ham veriler ölçülebilir hale dönüştürülmek üzere SPSS PC 16.0 Windows versiyonuna girilmiştir. Cinsiyet ve eğitim düzeylerinin iki gurupta karşılaştırılması için ki-kare testi kullanılırken; yaş değişkeni her iki gurupta da normal dağılıma uyduğu için student’s t-testi ile karşılaştırılmıştır. Hasta gurubunun ilk vizit sırasında kullandığı ilaçlar, hastalık süresi ve başlangıç yaşı gibi özelliklere tanımlayıcı istatistik uygulanmıştır. Hasta ve kontrol gurubunun dört mevsimdeki ortalama serum lipid değerlerinin dağılımı normal dağılıma uymadığından guruplar arası farklılık Mann-Whitney U testi kullanılarak değerlendirilmiştir. Mevsimlere göre serum lipid düzeylerindeki değişim ise hasta ve kontrol guruplarının dört farklı zamandaki ölçümleri için tekrarlı ölçümler ANOVA ile karşılaştırılmıştır. 1 D.BULGULAR 1.Sosyodemografik Özellikler İlk vizit sırasında değerlendirilen toplam 79 hastanın 5 tanesinin(%6,4) 2.vizite gelmediği ya da hastalık dönemi yaşadığı için serum lipid değerleri ölçülememişken; 3.vizitte toplam 67(%84,8) hastanın, son vizitte ise 63(%79,7) hastanın serum lipid değerlendirmeleri yapılabildi. Tüm vizitlere gelen ve hastalık döneminde olmayıp serum lipid ölçümleri yapılan hastaların oranı ise %70,8(n=56) idi. Kontrol gurubunda ise tüm vizitlere katılma ve serum lipid değerlendirmeleri yapılma oranı %72,9 (n=27) idi. Tablo 1. Hasta ve Kontrol Guruplarının Cinsiyet ve Eğitim Düzeylerinin Karşılaştırılması Hasta Cinsiyet kadın erkek Eğitim Düzeyi n 45 34 İlköğretim lise üniversite 35 24 20 Kontrol % 57 43 n 21 17 p % 55,3 44,7 0,769* 0,234* 44,3 30,4 25,3 12 10 16 31,6 26,3 42,1 *p>0,05 istatistiksel açıdan anlamlı değil Araştırmamızda hasta gurubunun %57’si kadınlardan oluşurken, kontrol gurubunda bu oran %55,3 idi ve cinsiyet dağılımı açısından her iki gurup farklılık göstermiyordu(p=0,769). Kontrol gurubunda üniversite mezunu oranı hasta gurubuna kıyasla daha yüksek olmasına karşın(%42,1 / %25,3) anlamlılık düzeyinde değildi(p=0,234). Tablo 2. Hasta ve Kontrol Guruplarının Yaş Ortalamaları 1 farklılık istatistiksel açıdan Yaş Hasta Kontrol Min 19 25 Max 60 61 Ortalama 34,5 39,4 SS 8,7 9,7 p 0,01* 0,01* *p<0,05 istatistiksel açıdan anlamlı Araştırmamızda hasta gurubunun yaş ortalaması 34,5 iken kontrol gurubu yaş ortalaması 39,4 idi. İki uçlu hastalar ve kontrol gurubunun yaş ortalamaları karşılaştırıldığında fark istatistiksel açıdan anlamlıydı(p= 0,01). 2.Hasta Gurubunun Klinik Özellikleri Tablo 3. Hastalık süresi ve başlangıç yaşı ortalamaları Min Max Ortalama SS Hastalık süresi (yıl) 2 43 13,4 7,9 Hastalık başlangıç yaşı 13 40 21,2 5,8 Hastaların hepsi iki uçlu bozukluk tip I tanısıyla takip ve tedavisi sürdürülmekte olup ortalama hastalık süreleri 13,4 yıldı ve ortalama hastalık başlangıç yaşı 21,2 olarak bulundu (bakınız Tablo 3). 1 Tablo 4. İki Uçlu Hastaların Kullanmakta Olduğu Tedaviler İlaç n % Lityum(Li) 19 24,0 Valproat(VPA) 4 5,1 Li + VPA 2 2,6 Lİ+AP 22 27,8 Li+VPA+AP 15 18,9 VPA+AP 5 6,3 Li+Antidepresan(AD) 2 2,6 Diğer 10 12,7 Hastaların yaklaşık üçe biri yalnızca bir ya da iki duygudurum dengeleyici kullanıyordu ve hastaların %43’ü en az bir duygudurum dengeleyiciye ek olarak antipsikotik kullanmaktaydı. 3.Hasta ve Kontrol Guruplarının Serum Lipid Seviyelerinin Karşılaştırılması Tablo 5. Ortalama Serum Lipid Seviyelerinin Karşılaştırılması 1 Yaz Ortalama Kolesterol p 0,06 Sonbahar Ortalama p 0,02* 180,9 Kış Ortalama p 0,02* 180,7 İlkbahar Ortalama Hasta 174,1 Kontrol Trigliserid 188,5 Hasta 140,8 Kontrol HDL 134,9 Hasta 47,2 47,7 47,9 40,6 Kontrol LDL 52,3 51,0 50,2 45,1 Hasta 98,7 104,2 99,2 110,3 Kontrol Kilo(kg) 109,1 112,4 114,0 115,1 Hasta 75,3 Kontrol Boy(cm) 74,9 Hasta 167,9 167,9 167,9 167,9 Kontrol 165,5 165,5 165,5 165,5 192,1 0,26 140,9 0,14 0,44 80,3 76,9 0,16 0,009* 0,006* 0,77 77,3 155,2 0,18 0,09 0,76 0,23 154,5 151,5 0,10 0,08 191,3 0,19 144,7 143,6 0,10 181,2 194,5 0,95 P 0,06 76,9 78,6 0,16 0,48 75,6 0,16 0,16 *p<0.05 istatistiksel açıdan anlamlı Hasta ve kontrol gurubu arasında ortalama boy ve kilo açısından fark yoktu(p=0,40). İki uçlu hastaların ortalama kolesterol düzeyleri tüm mevsimlerde kontrol gurubunun ortalama serum kolesterol düzeylerinden düşüktü. Ancak bu fark yalnızca sonbahar ve kış döneminde istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmıştı(p=0,02). Öte yandan kontrol gurubu ve iki uçlu hastaların ortalama TG düzeyleri ise mevsimlere göre istatistiksel açıdan farklılık göstermemekteydi. Hastaların HDL düzeyleri ise tüm mevsimlerde kontrol gurubundan düşük olmasına karşın bu fark yalnızca ilkbahar döneminde istatistiksel olarak anlamlıydı(p=0,009). İki uçlu hastaların ortalama LDL düzeyleri kontrol gubuna göre daha düşük olmasına rağmen kış mevsimi dışında istatistiksel açıdan 1 anlamlı değildi. Hasta gurubunda kış mevsimindeki ortalama serum LDL düzeylerindeki düşüklüğü ise ileri derecede anlamlı bulundu(p<0,01). (bakınız Tablo 5) Tablo 6. Serum Kolesterol ve TG Seviyelerinin Mevsimsel Değişim Ortalamalarının Karşılaştırılması n 1 Ortalama Değişim P Kolesterol İki Uçlu 56 6,8 (YAZ- SONBAHAR) Kontrol 27 3,6 Kolesterol İki Uçlu 56 -0,2 (SONBAHAR-KIŞ) Kontrol 27 2.4 Kolesterol İki Uçlu 56 10,6 (KIŞ- İLKBAHAR) Kontrol 27 -13,3 Trigliserid İki Uçlu 56 0,1 (YAZ- SONBAHAR) Kontrol 27 8,7 Trigliserid İki Uçlu 56 3,8 (SONBAHAR-KIŞ) Kontrol 27 7,9 Trigliserid İki Uçlu 56 10,5 (KIŞ- İLKBAHAR) Kontrol 27 3,0 0,46 0,92 0,77 0,33 0,33 0,51 *p<0.05 istatistiksel açıdan anlamlı, tekrarlı ölçümler ANOVA ile karşılaştırma yapıldı. Kontrol gurubu ve iki uçlu hastalarda serum lipidlerinin mevsimlere göre değişimi karşılaştırıldığında serum kolesterol düzeyinin mevsimlere göre değişiminde istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık saptanmadı(p>0,05). Benzer biçimde serum TG ortalamalarının mevsimlere göre değişimi iki uçlu hastalar ve kontrol gurubunda benzerdi (p>0,05). 1 200 1 95 1 90 İki Uçlu 1 85 Kontrol 1 80 1 75 1 70 Yaz Sonbahar Kış İlkbahar Grafik 1. İki Uçlu Hasta ve Kontrol Guruplarında Ortalama Serum Kolesterol Düzeylerindeki Mevsimsel Değişim 1 60 1 55 1 50 İki Uçlu 1 45 Kontrol 1 40 1 35 1 30 Yaz Sonbahar Kış İlkbahar Grafik 2. İki Uçlu Hasta ve Kontrol Guruplarında Ortalama Serum Trigliseid Düzeylerindeki Mevsimsel Değişim 1 Tablo 7. Serum LDL ve HDL Seviyelerinin Mevsimsel Değişim Ortalamalarının Karşılaştırılması n Ortalama Değişim İki Uçlu 55 5,5 Kontrol 27 3,3 İki Uçlu 55 -5,0 Kontrol 27 1,6 İki Uçlu 55 11,1 Kontrol 27 1,1 HDL İki Uçlu 56 0,5 (YAZ- SONBAHAR) Kontrol 27 -1,3 HDL İki Uçlu 56 0,2 (SONBAHAR-KIŞ) Kontrol 27 -0,8 Toplam 83 HDL İki Uçlu 56 -7,3 (KIŞ- İLKBAHAR) Kontrol 27 -5,1 LDL (YAZ- SONBAHAR) LDL(SONBAHAR-KIŞ) LDL(KIŞ- İLKBAHAR) p 0,05 0,10 0,08 0,09 0,82 0,003* *p<0.05 istatistiksel açıdan anlamlı, tekrarlı ölçümler ANOVA ile karşılaştırma yapıldı. Serum ortalama LDL seviyelerinin mevsimlere göre değişimi de iki uçlu hastalarda ve kontrol gurubunda farklılık göstermemekteydi(p>0,05). İki uçlu hastaların ortalama HDL düzeylerindeki değişim yaz, sonbahar ve kış mevsimlerinde kontrol gurubuna kıyasla benzer düzeydeyken; ilkbaharda HDL düzeyleri iki uçlu hastalarda anlamlı derecede düşüktü(p=0,003). İki uçlu hastalardaki HDL düzeyindeki düşmenin serum sodyum ve 1 albümin düzeylerinden bağımsız olduğu saptandı(sodyum için p=0,82 ve albümin için p=0,34). 55 50 İki Uçlu Kontrol 45 40 Yaz Sonbahar Kış İlkbahar Grafik 3. İki Uçlu Hasta ve Kontrol Guruplarında Ortalama Serum HDL Düzeylerindeki Mevsimsel Değişim 1 20 115 110 İki Uçlu 1 05 Kontrol 1 00 95 90 Yaz Sonbahar Kış İlkbahar Grafik 4. İki Uçlu Hasta ve Kontrol Guruplarında Ortalama Serum LDL Düzeylerindeki Mevsimsel Değişim 1 E.TARTISMA İki uçlu hastalar ve kontrol gurubu sosyodemografik özellikleri açısından karşılaştırıldığında cinsiyet ve eğitim düzeyi benzer bulunmuşken; iki gurubun yaş ortalamaları istatistiksel açıdan anlamlı derecede farklıydı. İki uçlu hasta gurubu kontrollere kıyasla yaklaşık beş yaş daha gençti. Literatürde ileri yaşlarda dislipidemi gelişme riskinin arttığı çeşitli çalışmalarda belirtilmişse de(Skwarek ve ark. 2008, Wakabayashi ve Araki 2008) yaş lipid düzeyi değişimini irdeleyen özgül yeterince kanıt bulunmamaktadır. Araştırmamızda saptadığımız hasta gurubunun mevsimlerde ortalama serum lipid düzeylerinin düşük olması, yaş ortalamalarının da düşük olmasına bağlı olabilir. Ancak literatürde dislipidemi için ileri yaş olarak 60’lı yaşlar sınır kabul edilmiştir(Skwarek ve ark. 2008, Dreiher ve ark.2008, Wakabayashi ve Araki 2008) ve araştırmamıza katılan iki uçlu hastalar ve kontrol gurubunun yaş ortalamasının 30-40 yaş aralığında olduğu da göz önünde bulundurulduğunda yaş ortalamasındaki farklılık lipid düzeylerindeki farkı açıklamakta yetersiz gibi görünmektedir. Ayrıca iki uçlu hastaların yaklaşık yarısı(%43) duygudurum dengeleyici ilaçlara ek olarak antipsikotik kullanmaktaydı ve tek ilaç kullanım oranları üçte birden azdı(%29,1). Gerek duygudurum dengeleyici ilaçların gerekse antipsikotik ilaçların serum lipid düzeyleri üzerine olumsuz etkileri göz önünde bulundurulduğunda; ortalama serum lipid düzeylerinin kontollere kıyasla iki uçlu hastalarda daha düşük olması beklenen bir bulgu değildir. Ancak araştırmamızda hastaların kullandığı ilaçların serum lipidleri üzerine olası etkisi değerlendirmeye alınmadığından, tedavinin kolesterol düzeylerindeki düşüklük üzerine etkisi hakkında pek fazla yorum yapmak mümkün olmamaktadır. Ayrıca iki uçlu hastaların dislipidemiye yatkınlığının şizofrenlere benzer düzeyde(Kurt ve ark. 2009), sağlıklı kontrollere kıyasla ise daha fazla olduğu da bilinmektedir(Toalson ve 1 ark. 2004). Bununla birlikte, araştırmamızda serum lipid düzeylerinin mevsimlere göre değişiminin değerlendirildiği de dikkate alınırsa, yaşın ortalama serum lipid düzeyleri üzerine olası etkisi önemini yitirmektedir. Araştırmamızda iki uçlu hastaların ortalama kolesterol düzeylerini tüm mevsimlerde kontrol gurubunun ortalama serum kolesterol düzeylerinden düşük bulduk. Ancak bu fark yalnızca sonbahar ve kış döneminde istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmıştı(p=0,02). Literatürde kış ve sonbahar mevsimlerinde kolesterol düzeylerinin diğer mevsimlere göre daha yüksek olduğunu gösteren araştırmalar bulunmaktadır(Thomas ve ark.1961, Fyfe ve ark. 1968, Cucu ve ark.1991, Rastam ve ark.1992). Benzer bulgular Ockene ve ark.(2004) yaptığı araştırma ile de desteklenmiştir. Bu araştırmada serum kolesterol düzeylerinin Aralık ayında erkeklerde, Ocak ayında ise kadınlarda tepe düzeyine ulaştığı saptanmış ve lipid düzeylerinin izleminde mevsimin etkisinin mutlaka göz önünde bulundurulması gerektiğini vurgulamışlardır. Fakat bu araştırma psikiyatrik ya da başka bir hastalığı bulunmayan bir toplulukta yapıldığı için bizim bulgularımızdan farklılık göstermesi beklenebilir. Literatüre bakıldığında, psikiyatrik hastalıklarda serum kolesterol düzeyleri geçtiğimiz yıllarda çokça çalışılmıştır ve genel toplumdan farklılık gösterdiği belirtilmiştir(Hillbrand ve ark. 1997, Kırpınar ve ark. 1998, Freedman ve ark. 1995). Özellikle duygudurum bozuklukları ile serum kolesterol düzeyleri arasındaki ilişki sorgulana gelmiştir. Yapılan bir çalışmada depresyon, bipolar bozukluk ve şizoaffektif bozukluk gibi duygudurum bozuklukları nedeniyle hastaneye yatırılan 203 hastada kolesterol düzeyleri incelenmiş ve bulgular bir süpermarket taramasında incelenen 1595 kişi ve Ulusal Sağlık ve Beslenme Programı'ndaki 11864 kişiden oluşan kontrol grubu verileri ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada aynı yaş ve cinsiyetteki kontrollere göre, duygudurum bozukluğu olanlarda daha düşük serum total kolesterol düzeyleri saptanmıştır(Glueck 1 ve ark. 1994). Benzer biçimde Maes ve arkadaşları(1994) da, depresyonu olanlarda serum kolesterol düzeyi ile birlikte, esterleşmiş kolesterol oranlarının da kontrol grubuna göre daha düşük olduğunu belirtmişlerdir. Tüm bu bulguları destekler nitelikte kolesterol düzeyinin ilaç tedavisi ile düşürülmesinin hastaların depresyon derecelendirme skala skorlarında artışa neden olduğu vurgulanmıştır(Davidson ve ark. 1996). Öte yandan manik hastalarda kolesterol düzeyinin düşük olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır(Swartz,1994). Ancak tüm bu araştırmalardan farklı olarak bizim araştırmamızda hastaların tümünün ötimik olduğu göz önünde tutulursa; kolesterol düzeylerindeki farklılığın hastalığın doğasından kaynaklanabileceği sorusu akla gelmektedir. Öte yandan hastalık dönemlerinin tedavisinin de kolesterol düzeylerini etkileyebildiği Gabriel ve ark. (2007) tarafından yapılan bir çalışmada gösterilmiştir. Araştırma sonunda 4 haftalık tedavi sonrası total kolesterol seviyelerinin major depresyonu olan hastalarda yükseldiği, manik ve hipomanik hastalarda ise düştüğü saptanmıştır(Gabriel,2007). Görüldüğü üzere literatürdeki birçok araştırmada hastalık dönemleri ile serum lipidleri ilişkisi sorgulanmışken, bizim araştırmamızda klinik olarak remisyondaki hastalar değerlendirilmiştir. Böylece ötimik hastalarda kontrol gurubuna kıyasla saptanan kolesterol düzeyinin sonbahar ve kış aylarındaki düşüklüğü, hastalık döneminin serum lipidleri üzerine olası etkisi de dışlandığından daha da önem kazanmakta, hastalığın ortaya çıkış biçimi ile ilişkili olabileceğini akla getirmektedir. Bir diğer görüş ise kolesterol düzeylerinin hastalığa özgü tipik özellik olmasından öte durumsal nitelikte olduğudur. Nitekim Ghaemi ve arkadaşları kolesterol düzeyleri ile duygurudum bozuklukları ilişkisini sorguladıkları çalışmalarının sonucunda; kolesterolün karakteristik bir özellik olmaktan ziyade akut duygudurum dönemlerinden etkilenen durumsal bir özellik olabileceğini belirtmişlerdir(Ghaemi ve ark. 2000). Aynı görüşü destekler nitelikte; İspanya’dan bir grup araştırmacı da iki uçlu duygudurum bozukluğu 1 olan hastalarda en son duygudurum dönemiyle kolesterol ve lityum düzeylerinin ilişkili olduğunu saptamışlardır(Diaz-Sastre ve ark. 2005). Tüm bu bilgiler ışığında bizim araştırmamızda ötimik hastalarda saptadığımız kış ve sonbahardaki düşük kolesterol seviyesinin durumsal bir özellik olabileceğini düşündürmektedir. Ancak hastaların bir önceki hastalık dönemleri ve bu dönemlerdeki tedavileri değerlendirilmediği için bu durumun iki uçlu hastalarda karakteristik mi yoksa durumsal bir özellik mi olduğunu söylemek güçtür. Kolesterole kıyasla diğer lipid parametrelerinin duygudurum bozuklukları ile ilişkisi görece daha az çalışılmıştır. Araştırmamızda biz de ortalama TG düzeylerinin kontrol gurubu ve iki uçlu hastalar açısından farklılık göstermediğini bulduk. Literatürde iki uçlu hastalar ile kontrol gurubunun serum TG düzeylerini karşılaştıran araştırmaların birçoğu metabolik sendromun bir parçası olarak TG düzeylerini değerlendirmiştir. Ciddi psikiyatrik hastalğı olanların genel topluma kıyasla metabolik sendroma daha yatkın olduğu bilinen bir gerçektir. Kurt ve ark.(2009) yaptıkları araştırmada iki uçlu hastaların serum TG seviyelerinin şizofreni hastalarına göre daha yüksek olduğunu göstermişlerdir. Buradan yola çıkıldığında kontrol gurubu ve iki uçlu hastalar arası TG düzeyleri arasında farklılık saptanmaması şaşırtıcıdır. Ancak hastaların özelleşmiş bir duygudurum bozuklukları merkezinde takip edilen, tedavi ve hastalık farkındalığı yüksek, kullandıkları ilaçların serum lipidleri üzerine etkisi hakkında görece daha bilinçli bir gurup olması bir düzeyde açıklayıcı olabilir. Araştırmamızın bir diğer bulgusu hastaların HDL düzeylerinin tüm mevsimlerde kontrol gurubundan düşük olması ancak bu farkın yalnızca ilkbahar döneminde istatistiksel olarak anlamlı bulunmasıdır(p=0,003). Maes ve arkadaşları(1997) da majör depresif bozukluğu olan hastalarda sağlıklı kontrollere göre HDL-kolesterol oranlarını anlamlı düzeyde düşük bulmuşlardır. Benzer biçimde, geniş bir kesitsel araştırmada 1 yaşlı depresif hastalarda 24 saatlik üriner kortizol düzeyleriyle ilişkili biçimde HDLkolesterol düzeyleri daha düşük bulunmuştur(Vogelzangs ve ark. 2007). Yine güncel bir araştırmada şizofreni hastalarına kıyasla iki uçlu bozukluk tip I hastalarında serum HDLkolesterol düzeyleri düşük bulunmuştur(Kurt ve ark. 2009). Araştırmamızda iki uçlu hastaların ortalama LDL düzeyleri kontrol gubuna göre daha düşük olmasına rağmen kış mevsimi dışında istatistiksel açıdan anlamlı değildi. Hasta gurubunda kış mevsimindeki ortalama serum LDL düzeylerindeki düşüklük ise ileri derecede anlamlı bulundu. Markovitz ve arkadaşları (1997) 23-35 yaşları arasındaki 4240 erişkini incelemişler ve şiddetli anksiyete semptomları ile LDL-kolesterol düşüklüğü arasında anlamlı bir ilişki tespit etmişlerdir. Glueck ve ark(1994) da duygudurum bozukluğu olanlarda kontrol gurubuna kıyasla daha düşük LDL düzeyleri bulmuşlardır. Ancak tüm bu araştırmalarda serum lipid düzeyleri değerlendirilirken mevsimin etkisi göz önünde bulundurulmamıştır. Ayrıca bu karşılaştırmalarda mevsime göre lipid değişiklikleri yerine karşılaştırılmıştır. kesitsel Mevsim olarak o değişikliğinin, mevsimdeki güneş ortalama ışığına lipid maruziyet, düzeyleri duygudurum değişikliği, fiziksel aktivite, doymuş yağlardan oluşan diyet gibi serum lipidlerini etkileyebilen birçok etken ile yakından ilişkili olduğu görülmüştür(Matthews ve ark. 2001, Harmatz ve ark. 2000). Bu nedenle araştırmamızda saptadığımız mevsime özgü farklılıkların hastalığa özgül ya da durumsal olup olmadığını açıklayabilmek için geniş örneklem gurupları ile yapılmış, serum lipid değerlerini etkileyebilecek tüm faktörlerin değerlendirildiği uzun süreli izlem çalışmalarına ihtiyaç vardır. Araştırmamızın belki de en önemli bölümü kontrol gurubu ve iki uçlu hastaların serum lipidlerinin mevsimlere göre değişiminin karşılaştırılmasından oluşmaktadır. Karşılaştırma sonucunda iki uçlu hastaların ortalama HDL düzeylerindeki değişimin yaz, 1 sonbahar ve kış mevsimlerinde kontrol gurubuna benzer olduğu; ilkbaharda HDL düzeylerinin ise iki uçlu hastalarda anlamlı derecede düşük olduğu saptandı(p=0,003). Fakat serum kolesterol, TG ve LDL düzeylerinin mevsimlere göre değişiminde istatistiksel açıdan anlamlı bir farklılık saptanmadı. Literatürde mevsimin etkisine bakılmaksızın serum HDL-kolesterolünün majör depresyondaki hastalarda kontrol gurubuna kıyasla daha düşük olduğunu gösteren araştırmalar vardır(Maes ve ark. 1997). Serum HDL düzeylerindeki düşmenin altında yatan mekanizmanın hipotalomohipofizer aks(HPA) disfonksiyonuna bağlı hiperkortizolemiye bağlı olabileceği düşünülmektedir. Bilindiği üzere, HPA disfonksiyonu glukokortikoidlerin salınımını artırmakta ve dolayısıyla insülin direncini artırmaktadır. Artan insülin direnci de lipoprotein lipaz inhibisyonu aracılığıyla lipolizde artışa neden olmakta ve lipolizin artması da LDL, total kolesterol ve TG düzeylerinde artışa, HDL düzeylerinde ise düşmeye neden olmaktadır(Andrews ve Walkers 1999). Ayrıca sağlıklı gönüllülerde, düşük sirkadiyen kortizol değişkenliği de TG, LDL düzeylerinde yükselmeye ve HDL düzeylerinde düşmeye neden olmaktadır(Rosmond ve ark. 1998, Rosmond ve ark. 2000, Kopf ve ark. 2004). Hipotalamo-hipofizer eksen disfonksiyonunun duygudurum bozuklukları ile ilişkisi de göz önünde bulundurulunca(Strous ve ark. 2005); iki uçlu hastalarda saptadığımız serum HDL düşüklüğü hastalığın etyopatogenezi ile ilişikili olabilir. Ancak bu durum araştırmamızda saptadığımız ilkbahara özgü HDL düzeylerindeki düşüklüğü açıklamakta yetersizdir. Ayrıca literatürde psikiyatrik hastalığı olanlarda mevsimsel serum lipid değişkenliğini değerlendiren bir araştırma bulunmaması da bu güçlüğü artırmaktadır. Genel toplumda mevsimsel kolesterol değişkenliğini değerlendiren SEASON(Seasonal Variation of Blood Cholesterol Levels) çalışmasından(Ockene ve ark. 2004) elde edilen bilgiler, mevsimin iki uçlu hastalardaki lipid döngüselliği üzerine 1 etkisini açıklamaya bir düzeyde yardımcı olabilir. SEASON çalışmasında da araştırmamıza benzer olarak kış aylarında serum kolesterol düzeylerinin belirgin derecede yüksek olduğu saptanmıştır. Bu değişkenliğin yaz boyunca çevre sıcaklığının veya fiziksel aktivitenin artması veya muhtemelen her ikisinin ortak etkisiyle, kan lipid düzeylerinde hemodiüsyona bağlı görece azalmaya bağlı olabileceği belirtilmiştir(Ockene ve ark. 2004). Hava sıcaklığındaki artış intravasküler sıvı hacminde azalmaya neden olmakta, buna bağlı olarak intersisiyel mesafedeki sıvının intravasküler alana geçmesi ise hemodilüsyona ve serum lipid düzeylerinde görece azalmaya neden olabilmektedir(Kristal-Boneh ve ark. 1993, Maw ve ark. 2000). Ek olarak, yaz ve ilkbahar mevsimlerinde artan fiziksel aktivitenin de bir diğer etken olabildiği bildirilmiştir. Fiziksel etkinlik sırasında plazma hacminde artış hemodilüsyona neden olmaktadır. Fiziksel etkinlik sırasındaki plazma hipervolemisi ise iki temel etkenle ilişkili olabilir: bunlardan ilki renin aktiviesi ve vazopressin düzeylerinde egzersize bağlı artışın sodyum ve suyun geri alınımında artışa neden olması ve diğeri ise plazma albüminde artışın plazmanın su bağlama kapasitesinde artışla hipervolemi dolayısıyla hemodilüsyona neden olmasıdır(Convertino ve ark. 1980, Convertino. 1987). Araştırmamızda serum osmolaritesini etkileyebilen albümin ve sodyum düzeyleri de değerlendirmeye alınmış ve serum lipidleri ile bağıntılı olmadığı saptanmıştır. Ancak hasta ve kontrol gurubunun diyet, egzersiz alışkanlıkları değerlendirmeye alınmadığından; intravasküler volüm ve osmoloraite hakkında daha fazla çıkarım yapmak güçtür. Öte yandan klinisyenin perspektifinden ise, yaz aylarındaki hemodilüsyon ve kış aylarındaki hemokonsantrasyonun kan lipid düzeylerindeki farklılığı belirlediği hipotezi dışında, bu farklılığın hastalığın mevsimsel seyriyle ilişkisi daha önemlidir. İki uçlu hastaların bir bölümünün hastalık seyrinin mevsim değişikliklerinden belirgin biçimde etkilendiği gerçeği de dikkate alınırsa(Friedman ve ark. 2006, Lee ve ark. 2007, Volpe 1 ve Del Porto 2006, Volpe ve ark. 2008), araştırmamızda saptadığımız serum lipidlerindeki mevsimsel farklılığın en azından hastaların bir bölümünde hastalığın etyopatogenezi ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Ancak araştırmamızın kısıtlılıklarından birisi de hasta evrenini oluşturan gurubun hepsininin iki uçlu bozukluk tip I tanısı ile izleniyor olması ve de hastalığın mevsimsel seyrinin değerlendirilmemesidir. Bu nedenle elde edilen bulgular tüm iki uçlu hastaları yansıtmamaktadır. Öte yandan diyet ve egzersiz gibi kan lipid düzeylerini doğrudan etkileyebilen faktörlerin hem hasta hem de kontrol gurubunda değerlendirmeye alınmamış olması bir diğer kısıtlılıktır. Ancak literatürde serum lipidlerinin mevsimsel değişkenliğini psikiyatrik hasta gurubunda değerlendiren bir araştırma olmaması nedeniyle, bu çalışma iki uçlu hastalarda serum lipidleri üzerine mevsimin etkisini değerlendiren ilk araştırmadır. 1 SONUÇ: En sık görülen duygudurum bozukluklarından birisi olan iki uçlu duygudurum bozukluğu fenotipi görece iyi tanımlanmasına ve klinisyenler tarafından hastalık dönemleri sırasında kolaylıkla tanınabilmesine karşın; hastalığın ortaya çıkış biçimine ilişkin halen yeterince güçlü kanıtlar bulunmamaktadır. Öte yandan serum lipidleri ile duygudurum bozuklukların ilişkisi uzun yıllardır araştırılmış ve hastalığın ortaya çıkış mekanizması anlaşılmaya çalışılmıştır. Ancak duygudurum bozuklukları ile serum lipidleri arasındaki ilişkiyi net ortaya koyabilmiş birbirleriyle tutarlı yeterince kanıt bulunmamaktadır(Bajwa 1992). Araştırmaların birçoğunda serum lipidleri kesitsel olarak değerlendirilmiş ve hastalığın seyri ile ilişkisi sorgulanmamıştır. En güçlü kanıtlar hastalığın karakteristik bir özelliği olmaktan çok hastalık seyrinden etkilenen durumsal bir faktör olabileceği yönündedir(Ghaemi ve ark. 2000; Diaz-Sastre ve ark. 2005). Bizim araştırmamızda ise son yıllarda serum lipidlerinin mevsimsel değişkenliğinin gösterilmesinden(Ockene ve ark. 2004) yola çıkarak; epizodik ve döngüsel seyirli bir duygudurum bozukluğu olan iki uçlu bozuklukta serum lipidlerinin seyrinin araştırılması ve hastalığın ortaya çıkış şekli ve seyrine ilişkin literatüre katkı sağlayacak kanıtların saptanması amaçlanmıştır. Araştırmamızda düzeylerinin kontrol sonbahar gurubuna ve kış kıyasla aylarında ortalama anlamlı derecede serum daha kolesterol düşük olduğu saptanmıştır. Ayrıca serum lipidlerinin mevsimsel değişkenliği değerlendirildiğinde yalnızca ilkbaharda HDL-kolesterol düzeylerindeki değişimin kontrol gurubuna göre anlamlı farklılık gösterdiği saptanmıştır. Bu bulgular literatürde kesitsel olarak serum lipidlerinin değerlendirildiği araştırmalarla uyumludur. Bildiğimiz kadarıyla literatürde serum lipidlerinin döngüselliği ile iki uçlu bozukluk ilişkisini sorgulayan bir araştırma bulunmamaktadır. Araştırmamızda serum lipidlerini etkileyebilecek kilo, albümin, 1 sodyum (Convertino ve ark. 1980) gibi etkenler dışındaki faktörlerin değerlendirilmemiş olması, tüm hastaların iki uçlu bozukluk tip 1 tanısıyla izleniyor olması kısıtlılık oluştursa da; bulguların hastalık seyri ve etyolojisine ilişkin ipuçları sağladığını düşünmekteyiz. 1 ÖZET Giriş: Serum lipidleri ve duygudurum bozuklukları ilişkisi uzun yıllardır araştırılmaktadır. Son yıllarda yapılan araştırmalarla serum lipidlerinin mevsimsel döngüselliği gösterilmiştir. Buradan hareketle, epizodik ve döngüsel seyirli bir duygudurum bozukluğu olan iki uçlu bozuklukta serum lipidlerinin mevsimsel değişimini araştırmayı amaçladık. Yöntem: Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Raşit Tahsin Duygudurum Merkezi(RTDDM)’nde iki uçlu duygudurum bozukluğu tanısıyla takip ve tedavisi sürdürülmekte olan hastalardan çalışmaya alınmadışlama ölçütlerini karşılayan 79 kişi ve 38 sağlıklı kontrolde 1 yıl boyunca her mevsimde toplam dört kez serum lipidleri ölçülmüştür. Hasta ve kontrol guruplarındaki ortalama serum lipidleri ve mevsimsel değişimleri karşılaştırılmıştır. Bulgular: İki uçlu hastaların ortalama kolesterol düzeyleri tüm mevsimlerde kontrol gurubunun ortalama serum kolesterol düzeylerinden düşüktü. Ancak bu fark yalnızca sonbahar ve kış döneminde istatistiksel anlamlılık düzeyine ulaşmıştı. Ortalama TG ve LDL düzeyleri her iki gurupta benzerdi. Öte yandan hastaların HDL düzeyleri ise tüm mevsimlerde kontrol gurubundan düşük olmasına karşın bu fark yalnızca ilkbahar döneminde istatistiksel olarak anlamlıydı. Serum lipidlerinin mevsimsel değişkenliği değerlendirildiğinde yalnızca ilkbaharda HDL-kolesterol düzeylerindeki değişimin kontrol gurubuna göre anlamlı farklılık gösterdiği saptanmıştır. Sonuç: Araştırmamızın kısıtlılıkları olmakla birlikte iki uçlu hastalarda lipid döngüselliğini değerlendiren ilk çalışmadır. Hastalığın etyolojisi ve seyrine ilişkin daha güçlü kanıtlar elde edebilmek için karıştırıcı faktörlerin dışlandığı geniş izlem çalışmalarına gereksinim vardır. 1 SUMMARY Introduction: The association between mood disorders and serum lipid levels has been evaluated for many years. Recently, it has been showed that serum lipid levels may have seasonal changes. From here, we aim to evaluate seasonality of serum lipids in bipolar disorder which may be related with episodic and seasonal features. Method: Mean serum lipid levels and seasonal differences of serum lipid levels were compared between 79 patients with bipolar disorder type I, who are followed in Rasit Tahsin Mood Disorders Outpatient Unit and 38 healthy controls, during one year. Results: Mean cholesterol levels in patient group were lower than controls for all seasons. There was found statistically significant difference in winter and fall measurements. Trigliseride and LDL levels were similiar between groups. Mean serum HDL levels were lower for all seasons in patients with bipolar disorders. There was just significant difference in spring HDL levels same as seasonality. Conclusion: This is the first study that evaluates seasonality of lipid levels in bipolar patients even it has some limitations. Long term, big sample-sized follow-up studies are required to get strong evidence for understanding aetiology of illness related with lipid levels among bipolar patients. 1 KAYNAKLAR: Abdul-Rahim FA, Al-Sabai A, Al-Hamad AR, Bamgboye E. (1992) The seasonality of mania: preliminary findings. Ann. Saudi Med. 12, 472. Akdeniz F,(2008) Bipolar Bozukluk, Güncel Klinik Psikiyatri edit. Işık E, Taner E ve Işık U.Golden Print Matbaası, syf 155-173 Akiskal HS. (2000) Mood Disorders. Comprehensive Textbook of Psychiatry. In: Sadock BJ, Sadock VA, eds. Philedelphia:Lippincott Williams & Wilkins, p 1284-97. Altamura C, Van Gastel A, Pioli R. ve ark. Seasonal and circadian rhythms in suicide in Cagliari, Italy. J Affect Disord 53:77- 85.191 Altınbaş K, Oral ET, Vahip S. İki Uçlu Depresyon Tedavisinde Yeni Seçenekler. (2007) Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 3(29):30-37. Altınbaş K, Smith DJ, Craddock N. Rediscovering the bipolar spectrum. Review for Future Neurology, Draft 5, 12th June 2009 Aylward EH, Roberts-Twillie JV, Barta PE ve ark. (1994) Basal ganglia volumes and white matter hyperintensities in patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry.May;151(5):687-93. Bajwa WK, Asnis GM, Sandersen WC ve ark. (1992) High cholesterol levels in patients with panic disorder. Am J Psychiatry,149:376-378. Badner JA, Gershon ES. (2002) Meta-analysis of whole-genome linkage scans of bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry. ;7(4):405-11 Beasley CL, Honer WG, Bergmann K ve ark. (2005) Reductions in cholesterol and synaptic markers in association cortex in mood disorders. Bipolar Disord. Oct;7(5):44955 1 Booker JM, Roseman C. (1995) A seasonal pattern of hospital medication errors in Alaska. Psychiatry Res. 57(3):251-257. Boston PF, Dursun SM, Reveley MA. (1996) Cholesterol and mental disorder. Br J Psychiatry, 169:682-689. Boyce P, Parker G. (1988) Seasonal affective disorder in the southern hemisphere. Am J Psychiatry 145:96-99 Brambilla P, Harenski K, Nicoletti M ve ark. (2001) Differential effects of age on brain gray matter in bipolar patients and healthy individuals. Neuropsychobiology. 43(4):242-7 Brunello N, Tascedda F. (2003) Cellular machanism and second messengers:Relevance to the psycopharmacology of bipolar disorders. Int J Neuropsychopharmacology. 6:181-9 Capon A, Demeurisse G, Zheng L (1992) Seasonal variation of cerebral hemorrhage in 236 consecutive cases in Brussels. Stroke 23:24-27. Carney PA, Fitzgerald CT, Monaghan CE. (1988) Influence of climate on the prevalence of mania. Br. J. Psychiatry 152, 820–823. Ceylan ME, Oral ET. (2001) Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri. Duygudurum Bozuklukları, 4.Cilt, İstanbul, syf 73-99. Clarke M, Moran P, Keogh F. Ve ark. (1999) Seasonal influences on admissions for affective disorder and schizophrenia in Ireland: a comparison of first and readmissions. Eur. Psychiatr. 14, 251–255. Convertino VA, Brock PJ, Keil LC, Bernauer EM, Greenleaf JE. (1980) Exercise training-induced hypervolemia: role of plasma albumin, renin, and vasopressin. J Appl Physiol. Apr;48(4):665-9. 1 Convertino VA. (1987) Fluid shifts and hydration state: effects of long-term exercise. Can J Sport Sci. ;12(Suppl 1):136S-139S. Craddock N, Jones I. (1999) Genetics of bipolar disorder. J Med Genet. Aug;36(8):58594 Craddock N, Owen MJ. (2008) Rethinking psychosis: the disadvantages of a dichotomous classification now outweigh the advantages. World Psychiatry. Jun;6(2):84-91. Cucu F, Purice S, Schioiu CL. Ve ark. (1991) Seasonal variations of serum cholesterol detected in the Bucharest Multifactorial Prevention Trial of Coronary Heart Disease. Ten years follow-up (1971-1982). Medicine Interne 29:15-21. Davidson KW, Reddy S, McGrath P (1996) Increases in depression after cholesterollowering drug treatment. Behav Med, 22:82-84. Diaz-Sastre C, Perez-Rodriguez MM, Cebollada A ve ark. (2005) Cholesterol and lithium levels were correlated but serum HDL and total cholesterol levels were not associated with current mood state in bipolar patients. J Clin Psychiatry. Mar;66(3):399400. Douglas AS, Allan TM, and Rawles JM (1991) Composition of seasonality of disease. Scott Med J 36:76-82. Dreiher J, Cohen AD, Weitzman S ve ark. (2008) Lipid levels among African and Middle-Eastern Bedouin populations. Med Sci Monit. 14(6): CR339-344 Dupont RM, Butters N, Schafer K ve ark. (1995) Diagnostic specificity of focal white matter abnormalities in bipolar and unipolar mood disorder. Biol Psychiatry. 1995 Oct 1;38(7):482-6 Freedman DS, Byers T, Barrett DH (1995) Plasma lipid levels and psychologic characteristics in man. Am J Epidemiol, 141:507-517. 1 Friedman E, Gyulai L, Bhargava M ve ark. (2006) Seasonal changes in clinical status in bipolar disorder: a prospective study in 1000 STEP-BD patients. Acta Psychiatr Scand 113: 510–517 Fyfe T, Dunnigan MG, Hamilton E, and Rae RJ (1968) Seasonal variation in serum lipids, and incidence and mortality of ischemic heart disease. J Atheroscler Res 8:591596. Gabriel A. (2007) Changes in plasma cholesterol in mood disorder patients: does treatment make a difference? J Affect Disord. Apr;99(1-3):273-8. Epub 2006 Sep 18 Ghaemi SN, Shields GS, Hegarty JD, Goodwin FK. (2000) Cholesterol levels in mood disorders: high or low? Bipolar Disord. Mar;2(1):60-4. Glueck CJ, Tieger M, Kunkel R (1994) Hypocholesterolemia and affective disorders. Am J Med Sci, 308:218-225. Golomb BA. (1998) Cholesterol and violence: is there a connection? Annals of Internal Medicine. 128:478–487. Goodwin FK. & Jamison KR.(2007). Manic-Depressive Illness: Bipolar Disorders and Recurrent Depression. 2nd ed. New York, Oxford University Press. Gordon DJ, Hyde J, Trost DC ve ark. (1987) Cyclic seasonal variation in plasma lipid and lipoprotein levels: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial placebo group. Circulation 76:1224-1317. Hare EH, Walter SD. (1978) Seasonal variation in admissions of psychiatric patients and its relation to seasonal variation in their births. J. Epidemiol. Community Health 32, 47–52. Harmatz M, Well A, Overtree C ve ark. (2000) Seasonal variation of depression and other moods: a longitudinal approach. J Biol Rhythms. 15:344-350 1 Hillbrand M, Spitz RT, VandenBos GR (1997) Investigating the role of lipids in mood, aggression, and schizophrenia. Psychiatr Serv, 48:875-876,882. Işık E. Depresyon ve Bipolar Bozukluklar. Ankara: Görsel Sanatlar Matbaacılık, 2003; 467-509. Kaplan&Sadock’s comprehensive textbook of psychiatry / editors, Benjamin J. Sadock, Virginia A. Sadock, 8 th. Edition. Lippincott Williams & Wilkins Hagop S, Akiskal M.D, 2005; Chapter 13.1 : 1559-1575. Kasper S, Wehr TA, Bartko JJ ve ark (1989) Epidemiological findings of seasonal changes in mood and behavior. Arch Gen Psychiatry. 46:823-833. Kaya N, Resmi H, Özerdem A, Guner G, Tunca Z. (2004) Increased inositolmonophosphatase activity by lithium treatment in bipolar patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. May;28(3):521-7 Kırpınar İ, Çayköylü A, Coşkun İ ve ark. (1998) Depresyonda plazma kolesterol ve trigliserid düzeyleri. Türk Psikiyatri Dergisi, 9:23-27. Kopf D, Westphal S, Luley CW, ve ark. (2004) Lipid metabolism and insulin resistance in depressed patients: significance of weight, hypercortisolism, and antidepressant treatment. J Clin Psychopharmacol. 24:527-31. Kristal-Boneh E, Froom P, Harari G ve ark. (1993) Seasonal changes in red blood cell parameters. Br J Haematol. 85;603-607. Kurt E, Altınbaş K, Alataş G, ve ark. (2009) Bipolar I Bozukluk Hastaları Şizofreni Hastalarına Göre Diyabet ve Dislipidemi Ek Tanıları Açısından Farklı mı? Klinik Psik Dergisi Lee HJ, Kim L, Joe SH, Suh KY. (2002) Effects of season and climate on the first manic episode of bipolar affective disorder in Korea. Psychiatry Res. 113, 151–159. 1 Lee HC, Tsai SY, Lin HC. (2007) Seasonal variations in bipolar disorder admissions and the association with climate: A population-based study. Journal of Affective Disorders (97) 61-69 Lenox RH, Hahn CG.(2000) Overview of the mechanism action of lithium in the brain:Fifty year up-date. J Clin Psychiatry. 61(suppl 9)5-15. MacQueen GM, Young LT, Robb JC ve ark. (2000) Effect of number of episodes on wellbeing and functioning of patients with bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 101: 374-381 Maes M, Delanghe J, Meltzer HY (1994) Lower degree of esterification of Serum cholesterol in depression: Relevance for depression and suicide research. Acta Psychiatr Scand, 90:252-258. Maes M, Smith R, Christophe A. (1997) Lower serum high-density lipoprotein cholesterol (HD-C) in major depression and in depressed men with serious suicidal attempts: Relationship with immune-inflammatory markers. Acta Psychiatr Scand, 95:212-221. Manji HK, Potter WZ, Lenox RH. (1995) Signal transduction pathways. Molecular targets for lithium's actions. Arch Gen Psychiatry. Jul;52(7):531-43. Markovitz JH, Smith D, Raczynski JM. (1997) Lack of relations of hostility, negative affect, and high-risk behavior with low plasma lipid levels in the coronary artery risk development in young adults study. Arch Intern Med, 157:1953-1959. Marchant B, Ranjadayalan K, Stevenson R ve ark. (1993) Circadian and seasonal factors in the pathogenesis of acute myocardial infarction—The influence of environmental temperature. Brit Med J 69:385-387. Marriot PF, Greenwood KM, Armstrong SM. (1994) Seasonality in panic disorder. J Affect Disord. 31(2):75-80. 1 Matthews C, Freedson P, Hebert J ve ark. (2000) Comparing physical activity assessment methods in the Seasonal Variation of Blood Cholesterol Study. Med Sci Sports Exerc. 32:976-984. Maw GJ, Mackenzie IL, Taylor NA. (2000) Can Skin Temperature manipulation, with minimal core temperature change, influence plasma volume in resting humans.? Eur J Appl Physiol. 81;159-162. McKeeCM. (1990) Deaths in winter in Northern Ireland: The role of low temperature. Ulster Med J 59:17-22. Monkul ES, Soares JC. (2005) Brain Abnormalities in Bipolar Disorder: Do they exist and do they change? In: McDonald C, Schulze K, Murray RM, Tohen M, eds, Bipolar Disorder: The Upswing in research and treatment. Oxon; Taylor & Francis, p 21-5. Morgan RE, Palinkas LA, Barrett-Connor EL, Wingard DL. (1993) Plasma cholesterol and depressive symptoms in older men. Lancet. 341:75-79 Morken G, Lilleeng S, Linaker OM. (2002) Seasonal variation in suicides and in admissions to hospital for mania and depression. J. Affect. Disord. 69, 39–45. Myers DH, Davies P. (1978) The seasonal incidence of mania and its relationship to climatic variables. Psychol. Med. 8, 433–440. Noyan AM, Karababa AO, Veznedaoğlu B ve ark. (2001) İzmir’de yarı-kırsal bir bölgede mevsimsel duygudurum bozukluğunun yaygınlığı. Anadolu Psikiyatri Dergisi. 2(3):169174 Ockene IS, Hebert J, Chiriboga D ve ark. (1993) Seasonal variation of cholesterol levels. Paper presented at the 3rd International Conference on Preventive Cardiology, Oslo, Norway, June. 1 Ockene IS, Chiriboga DE, Stanek JE ve ark. (2004) Seasonal Variation in Serum Cholesterol Levels, Treatment Implications and Possible Mechanisms. Arch Intern Med. 164:863-870. Özerdem A, Kürklü MK, Yıldız A, Çoker C, Tunca Z. (2002) Noradrenergic function in a group of euthymic drug free bipolar patients. J Affective Disord. 68:129 Özerdem A. (2007) İki Uçlu Bozukluğun Etyopatogenezinde Çağdaş Anlayışımız: Klinikten Moleküler Düzeye Sistematik Bir Yaklaşım. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci, 3(29):11-18 Öztürk O, Uluşahin A. (2002), Ankara, Ruh Sağlığı ve Bozuklukları. Cilt 1, syf 115-132. Partonen T, Lonnqvist J. (1996) Seasonal variation in bipolar disorder.Br J Psychiatry 169, 641–646. Partonen T, Haukka J, Virtamo J, ve ark. (1999) Association of low serum total cholesterol with major depression and suicide. Br J Psychiatry 175: 259–262. Post RM, Speer AM, Hough CJ, Xing G. (2003) Neurobiology of Bipolar Illness:Implications for Future Study and Therapeutics. Ann Psychiatry. 15:85-94 Råstam L, Hannan PJ, Luepker RV. ve ark. (1992) Seasonal variation in plasma cholesterol: Implications for screening and referral.AmJ Prev Med 8:360-366. Rosenthal NE, Sack DA, Wehr TA. (1983) Seasonal variation in affective disorders, in Circadian Rhythms in Psychiatry. Edited by Wehr TA, Goodwin FK. Pacific Grove, CA, Boxwood Press, pp 185-201 Rosmond R, Dallman MF, Bjorntorp P. (1998) Stress-related cortisol secretion in men: relationships with abdominal obesity and endocrine, metabolic and hemodynamic abnormalities. J Clin Endocrinol Metab. 83: 1853-9. 1 Rosmond R, Bjorntorp P. (2000) The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity as a predictor of cardiovascular disease, type 2 diabetes and stroke. J Intern Med. 247:18897 Salib E, Sharp N. (2002) Relative humidity and affective disorders. Int. J. Psychiatry Clin. Pract. 6, 147. Sayer HK, Marshall S. Mellsop GW. (1991) Mania and seasonality in the southern hemisphere. J. Affect. Disord. 23, 151–156. Schlager D, Schwartz JE, Bromet EJ. (1993) Seasonal variation s of current symptoms in a healthy population. Br J Psychiatry. 163:322- 326. Scragg R. (1981) Seasonality of cardiovascular disease mortality and the possible protective effect of ultra-violet radiation. Int J Epidemiol 10:337-341. Shapira A, Shiloh R, Hermesh H. ve ark. (2004) Admission rates of bipolar depressed patients increase during spring/summer and correlate with maximal environmental temperature. Bipolar Disord. 6, 90–93. Shinkawa A, Ueda K, Hasuo Y, Kiyohara Y, and Fusjishima M (1990) Seasonal variation in stroke incidence in Hisayama, Japan. Stroke 21:1262-1267. Skwarek M, Bilińska ZT, Mazurkiewicz L, Grzybowski J. ve ark. (2008) Significance of dyslipidaemia in patients with heart failure of unexplained aetiology. Kardiol Pol. 66: 515-522 Stout RW and Crawford V. (1991) Seasonal variations in fibrinogen concentrations among elderly people. Lancet 338:9-13. Strous RD, Maayan R, Weizman A. (2006) The relevance of neurosteroids to clinical psychiatry: From the laboratory to the bedside. European Neuropsychopharmacology 16, 155—169 1 Symonds RL, Williams P. (1976) Seasonal variation in the incidence of mania. Br J. Psychiatry 129, 45–48. Swartz CM. (1990) Albumin decrement in depression and cholesterol decrement in mania. J Affect Disord 19: 173–176 Swartz CM. (1995) Mania and lower serum cholesterol levels. J Clin Psychopharmacol Aug;15(4):295. Takei N, O'Callaghan E, Sham P. ve ark. (1992) Seasonality of admissions in the psychoses: effect of diagnosis, sex, and age at onset. Br. J. Psychiatry 161, 506–511. Thomas CB, Holljes HWD, and Eisenberg FF (1968) Observations on seasonal variations in total serum lipids, and incidence and mortality of ischaemic heart disease. J Atheroscler Res 8:591-596. Toalson P, Ahmed S, Hardy T, Kabinoff G. (2004) The Metabolic Syndrome in Patients With Severe Mental Illnesses. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 6(4):152-158. Vincent JB, Masellis M, Lawrence J ve ark. (1999) Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar affective disorder. Am J Psychiatry 156:136-138. Vogelzangs N, Suthers K, Ferrucci L, ve ark. (2007) Hypercortisolemic depression is associated with the metabolic syndrome in late-life. Psychoneuroendocrinology. 32:151-9 Volpe FM, Del Porto JA. (2006) Seasonality of admissions for mania in a psychiatric hospital of Belo Horizonte, Brazil. Journal of Affective Disorders 94 243–248 Volpe FM, Tavares A, Del Porto JA. (2008) Seasonality of three dimensions of mania: Psychosis, aggression and suicidality. Journal of Affective Disorders. 108;95–100 Wakabayashi I, Araki Y. (2008) Influences of Gender and Age on Relationships Between Alcohol Drinking and Atherosclerotic Risk Factors. Alcohol Clin Exp Res, Vol 33, No S1: pp 1–7 1 Wehr TA, Sack DA, Rosenthal NE, ve ark. (1987) Seasonal affective disorder with summer depression and winter hypomania. Am J Psychiatry 144:1602-1603 Wehr TA, Rosenthal NE. (1989) Seasonality and affective illness. Am. J. Psychiatry 146, 829–839. Yazıcı O. (2007) Duygudurum Bozuklukları: Kavram ve Tarihçe. Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 3(29). 1
