T.C Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3.İç

T.C Sağlık Bakanlığı
Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi
3.İç Hastalıkları Kliniği
Klinik Şefi:Doç. Dr. Necati Yenice
YENİ TANI TİP 2 DİYABETES MELLİTUS HASTALARINDA
ROSİGLİTAZONUN ADİPONEKTİN DÜZEYİ VE İNSÜLİN DİRENCİ
ÜZERİNE ETKİSİ
(UZMANLIK TEZİ)
Dr.Arzu Kayalar
İstanbul-2009
1
1
ÖNSÖZ
Dahiliye uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım değerli
hocalarım Doç. Dr. Necati Yenice, Doç. Dr. Laika Karabulut, Doç. Dr. Ayşen Helvacı ve Klinik Şef
Yardımcısı sayın Dr. Kemal Kutoğlu’na,
Tez çalışmamda hiçbir yardımını esirgemeyen Dr. Semih Kalyon ve değerli uzmanlarımız Dr.
Nurten Arıcan, Dr. Duran Erol, Dr.Nevzat Aksoy,Dr.Mehmet Küçük,asistan arkadaşlarım Dr.Servet
Yolbaş,Dr.Şermin Altundal,Dr.Yeter Bayram,Dr. Ülkü Aybüke Tunç, Dr. Yılmaz Fakı, Dr. Ekrem
Aslan ,
Dr. Gönül Yakalı, Dr.Özlem Soyer,Dr.Tuğba Özdemir,Dr. Murat Çaçan, Dr.Fevkiye
İpek,Dr.Güngör Sitar,Dr.Zafer Yeğen ,Dr. Filiz Demir, Dr. Serkan Turşak, Dr. ve Dr. Hikmet
Uzun’a,asistanlık süresince beraber çalıştığım tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma, birlikte
çalıştığım tüm hemşire arkadaşlara ve hastane personeline ,
Rotasyonlarım sırasında değerli bilgilerinden yararlandığım Enfeksiyon Hastalıkları
Klinik Şefi Sayın Tamer Yıldırmak, Biyokimya Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Sembol Türkmen, S.B:
Yedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi 3. Klinik şefi Sayın Dr. Pınar Yıldız’a ve S.B. Koşuyolu Kalp
Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ndeki hocam Sn.Dr. Cevat Kırma ‘ya ,
Hastanemizin değerli başhekimi sayın Uzm. Dr. Hayri Özgüzel’e
Hayatımın her anında desteklerini esirgemeyen sevgili aileme en içten teşekkürlerimi
sunarım.
Dr. Arzu Kayalar
2
iÇiNDEKiLER
Sayfa
GİRİŞ VE AMAÇ..........................................................................................5
GENEL BiLGiLER........................................................................................7
MATERYAL VE METOD............................................................................81
BULGULAR................................................................................................84
TARTIŞMA VE SONUÇ.............................................................................100
ÖZET.......................................................................................................111
ÖZET(İNGİLİZCE)……………………………………………………………………114
KAYNAKLAR............................................................................................116
3
3
KISALTMALAR
ACE İ: Angiotensin Converting Enzyme İnhibitor
ADA: American Diabetes Association (Amerikan Diyabet Birliği)
AHA: American Heart Association (Amerikan Kalp Birliği)
BMI: Beden Kitle İndeksi
DM: Diabetes Mellitus
WHO: Dünya Sağlık Örğütü
GDM: Gestasyonel Diabetes mellitus
GFR: Glomeruler Filtrasyon Hızı
GLUT: Glukoz Transporter
İKH: İskemik KalpHastalığı
IGT: Bozulmuş glikoz toleransı
IFG:Bozulmuş açlık glukozu
HLA: Human Leukocyte Antigen (İnsan Lökosit Antijeni)
HOMA: HOmeostasis Model Assesment
HsCRP: High sensitivity CRP (Yüksek duyarlılıklı CRP)
LADA: Latent Autoimmune Diabetes Adult
MODY: Maturity Onset Diabetes of the young
NYHA: New York Heart Association
OAD: Oral Antidiabetik
OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi
PAI-1: Plasminogen
Activator
Inhibitor-1
GiRiŞ ve AMAÇ
Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu
değil aynı zamanda aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Beyaz yağ dokusu,
ihtiyaç fazlası enerjiyi trigliserit halinde yağ hücresinde depolar ve ihtiyaç
duyulduğunda hızla dolaşıma verebilir. Yağ dokusu vücutta en büyük enerji
deposudur ve enerjinin yağ hücresinde depolanması ve salgılanması hormonal
sinyallerle
(insülin,
katekolaminler,
glukokortikoitler
gibi)
kontrol
edilir.
Yağ
hücresinden leptin, resistin, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), adiponektin, adipsin,
interlökin-6 (IL-6), plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), transforming büyüme
faktörü-α (TGF-α), anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin
benzeri büyüme faktörü (IGF-I), prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG
F2α) gibi çok sayıda madde salgılandığı saptanmıştır. Leptin, enerji homeostazisini
düzenler ve vücut yağ dokusu hakkında hipotalamusa bilgi verir. Resistin, insülin
direnci ve periferik doku insülin hassasiyeti ile ilgili olabilir. TNF-α, insülin reseptör
sinyaline karışır ve obezlerde insülin direnci gelişimine neden olur. Adiponektin, ailevi
hiperlipidemi patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile ilişkilidir.
Yağ dokusu salgıladığı bu ürünleri ile vücutta birçok sistemin fonksiyonunu
etkiler. Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı sürekli
hakim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin, hormon salgılayan bir
hücredir. Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer
hücrelerle haberleşir, hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile yağ
asidini kana vererek, yağ asitlerini hücre içine alarak depolama ve hormon, sitokin
salgılayarak cevap verir.
Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen
VIII ve kompleman C1’e benzeyen, bir hormondur. Plazmada 2-25 μg/mL kadar
bulunan adiponektin salgılandıktan sonra plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve
IV’e bağlanmaz. Adiponektin endotelyal adezyon moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve
E-selektin ile ilişkisini inhibe eder ve inflamatuar sitokinler (TNF-α gibi) ile ilişkiyi
5
tetikler. Obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür. İn vivo
koşullarda, kronik uygulamalarda, adiponektin enjeksiyonlarının plazma serbest yağ
asidi miktarını azalttığı görülmüştür. Adiponektinin insülin direncini birçok dokuda
düzelttiği de saptanmıştır. İnsülin direnci gelişmiş kemirici hayvanlarda intravenöz
adiponektin enjeksiyonları insüline hassasiyeti düzeltir. Adiponektin üretimi PPARγ
agonistleri ile uyarılır.
Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik risklere
sahiptirler. Diyabetik popülasyonda ölümcül bir koroner kalp hastalığı geçirme riskleri
neredeyse daha önce myokard enfarktüsü geçirmiş olanlar kadardır. Bu artmış risk;
hiperglisemi, dislipidemi ve artmış inflamasyonla bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları
tarafından
sentezlenen
adiponektinin
tüm
bu
mekanizmalarda
rol
aldığı
düşünülmektedir. Adiponektin, insülin etkisi ve rezistansı üzerinde modülatör bir
moleküldür ve tip 2 diyabet gelişimini önlemede etkindir. Bunun yanında
antiinflamatuvar etkileri de saptanmıştır. Ayrıca lipid metabolizmasında da etkileri
mevcuttur, kısmen artmış HDL düzeyleri ve azalmış trigliserit düzeyleri ile bağıntılıdır.
6
GENEL BiLGiLER
DiABETES MELLiTUS
Diabetes mellitus değişik sebeplere bağlı ve değişik komplikasyonlara yol
açan,
heterojen
bir
grup
karmaşık
metabolik
bozukluktur.
İnsülin
hormon
sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu
karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açar.
DM’un uzun vadede progresif gelisen mikrovasküler ve makrovasküler
komplikasyonlara yol açar. Toplumların çoğunda son dönem böbrek yetersizliği,
körlük, travma dışı amputasyonların en önemli nedeni diyabettir(1).
Günümüzde dünya genelinde 171 milyon diyabetli hastanın yaşadığı bunun
2030 yılında 366 milyon olacağı tahmin edilmektedir (1). Bunların %90-95’ini tip 2
diyabetliler oluşturur. Thrifty (tutumlu) Genotip Hipotezinde ileri sürülen “genlerin
modern yaşam tarzının gerektirdiği şartlara adapte olamaması” ya da Thrifty Fenotip
Teorisinde ileri sürüldüğü gibi “intrauterin malnütrisyon ortamına göre ayarlanmış
metabolizmanın ileri yaşlardaki zengin beslenme tarzına adapte olamaması ” veya
basitçe, enerji alımının enerji tüketimini aşması bu epidemiden sorumlu olduğu
düşünülen başlıca mekanizmalardır(2,3,4).
Diabetes Mellitus Epidemiyolojisi
İnsanların yaşam sürelerinin giderek uzaması, fiziksel aktivitenin azalması ve
obezitenin artması, diabetes mellitus insidans ve prevalansında bir patlamaya neden
olmuştur(5). Dünya sağlık örgütü verileri diyabetin prevalansının gelecek 22 yıl içinde
iki katına çıkacağını düşünmektedir(6). Dünya genelinde 2025 yılında diyabet
prevalansının erişkin populasyonun %5.4 olacağı ve bu olguların %75’inin gelişmekte
olan ülkelerde bulunacağı tahmin edilmektedir(6,7). Diyabet prevalansı ülkeler
arasında ve farklı etnik gruplarda belirgin düzeyde değişiklik göstermektedir. Papua
Yeni Gine’deki kabilelerde, Eskimolar arasında veya Çin’de %1 olan prevalans,
Avustralya yerlilerinde, Mikronezya’daki Naurulularda veya
Pima Kızılderililerinde
%20-45’e kadar çıkabilmektedir. Prevalansdaki bu farklılık uluslar arasında daha
7
belirginleşmektedir. Örneğin Beyaz ırka göre Amerika Birleşik Devletleri’nde Afrika
kökenli Amerikalılar arasında iki kat, Meksika kökenli Amerikalılar arasına iki buçuk
kat ve yerli Amerikalılar arasında 5 kat daha fazla diyabet görülmektedir(15,16).
Farklı toplumlarda görülen diyabet prevalansındaki bu çeşitlilik büyük olasılıkla
genetik ve çevresel faktörlerden kaynaklanmaktadır . Etnik gruplar dışında diyabet
için risk altında olan belirli popülasyonlardan biri de yaşlılardır. Ulusal Sağlık ve
Beslenme İncelemesi Anketi III (NHANES=National Health and Nutrition Examination
Survey) verilerine göre diyabet prevalansının 20-39 yaşları arasındaki erkeklerde
%1.6 iken 75 yaş üstü erkeklerde %21.1 olduğunu göstermektedir. Bu da gelecek
yıllarda diyabet prevalansında öngörülen artışın en az yarısından yaşlanan dünya
popülasyonunun sorumlu olacağını işaret etmektedir(18, 19). Dünya genelinde
çocuklar arasında fiziksel aktivitede azalma ve obezitede artış sebebiyle, klasik
olarak düşük riskli kabul edilen bu popülasyonda da diyabet prevalansı sabit bir artış
göstermektedir(20). 1997-98 yıllarında 270 köy ve 270 mahalle merkezinde
gerçekleştirilen ve random olarak seçilmiş 20 yaş üzerinde 24788 kişiyi kapsayan
TURDEP Çalışmasının sonuçlarına göre Tip 2 diyabet prevalansı %7.2, IGT sıklığı
%6.7’dir(8). Bu oranlara dayanarak 2000 yılı nüfus sayımına göre ülkemizde 2.6
milyonun
üzerinde
hesaplanmaktadır(8).
diyabetli
ve
2.4
milyon
civarında
IGT’
linin
yaşadığı
Ülkemizde Tip 1 diyabet insidansı ile ilgili ulusal ölçekte
yayınlanmış bir çalışma bulunmamasına rağmen, 1994 yılında yapılan bir çalışmada
Türkiye’de çocukluk çağı Tip 1 diyabet insidansının nispeten düşük olduğu
(2,8/100000/yıl) saptanmıştır(3).
DM’UN ETiYOLOJiK SINIFLANDIRILMASI ( ADA 1997) (9,10)
I-Tip 1 Diyabet: ( Beta hücre yıkımı, çoğunlukla mutlak insülin eksikliği)
A: immunolojik
B: idiyopatik
II-Tip 2 Diyabet:( İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu ağırlıklı)
III- Diğer spesifik tipler :
A: Beta hücre fonsiyonunda genetik defekt
8
1- Kromozom 12, HNF-1 alfa ( MODY 3)
2- Kromozom 7, glukokinaz, ( MODY 2 )
3- Kromozom 20, HNF-4 alfa ( MODY 1 )
4- Mitokondriyal DNA
5- Diğerleri
B: İnsülin etkisinde genetik defekt
1- Tip A insülin rezistans
2- Leprechaunizm
3- Rabson-Mendelhall sendromu
4- Lipoatrofik diyabet
C: Ekzokrin pankreas hastalıkları
1- Pankreatit
2- Travma /pankreatektomi
3- Neoplazm
4- Kistik fibrosis
5- Hemakromatosis
6- Fibrokalküloz pankreas
7- Diğerleri
D: Endokrinopati
1- Akromegali
2- Cushing sendromu
3- Glukagonoma
4- Feokromasitoma
5- Hipertiroidizm
9
6- Somatostatinoma
7- Aldosteronoma
8- Diğerleri
E: Enfeksiyonlar
1- Konjenital rubella
2- Sitomegalovirus
3- Diğerleri
F: İmmun diyabetin bilinmeyen formları
1- ‘Stiff-man’ sendromu
2- Anti- insülin antikoru
3- Diğerleri
G: İlaç yada kimyasallara bağlı
1- Pentamidin
2- Nikotinik asit
3- Glukokortikoidler
4- Tiroid hormonu
5- Diazoksit
6- B adrenerjik agonistler
7- Tiazidler
8- Dilantin
9- Alfa- interferon
10- Diğerleri
10
H: Diyabetle birlikteliği olan genetik sendromlar
1- Down sendromu
2- Klinefelter sendromu
3- Turner sendromu
4- Wolfram sendromu
5- Friedreich ataksisi
6- Huntington koresi
7- Laurence-Moon-Biedl sendromu
8- Miyotonik distrofi
9- Porfiria
10- Prader-Willi sendromu
11- Diğerleri
IV.Gestasyonel DM
DiABETES MELLiTUS iÇiN TARAMA
Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) tanı konulmamış diabetes mellitus
prevelansı populasyonun yaklaşık %3’ünü oluşturmaktadır. Yüksek riskte olan
bireylerde tarama uygundur. Gebe olmayan erişkinler için tavsiye edilen tarama testi
açlık kan şekeri tayinidir. Diyabet için tarama 45 yaşından büyük tüm bireylere
yapılmalıdır. Eğer test normal ise üç yıllık aralarla tekrar edilmelidir. Kırk beş yaşın
altında sadece ek risk faktörü (beden kitle indeksi 25’ten fazla, birinci dereceden
akrabasında diyabet olanlar, yüksek riskli etnik kökene mensuplar, gestasyonel
diabetes mellitus (GDM) tanısı konanlar, hipertansifler, polikistik over sendromu
olanlar) taşıyanlara yapılmalıdır. GDM için tarama normal olarak gebeliğin 24-28.
haftalarında yapılmalıdır. GDM’u olan kadınların %40-60’ında doğumdan sonra 5-15
yıl içinde Tip 2 diabetes mellitus gelişmektedir.
11
DiYABETES MELLiTUS TANI KRiTERLERi:
Kan
glukozunun,
teşhis
amacıyla
değerlendirilmesi,
venöz
plazma
ölçümlerine göre yapılır. Kan şekerini değerlendirmede kan örneği alma yeri
önemlidir. Açlıkta kapiller kan glukozu (glukoz çubuğu ile), koldan alınan venöz kana
göre açlıkta 5-10 mg kadar, toklukta 20 mg kadar yüksek ölçülebilir. Ayrıca kapiller
kan veya venöz plazmada kan şekeri ölçümleri venöz tam kan örneklerinden yaklaşık
20 mg/dl (1mmol/lt) daha yüksektir. Glukoz tam kandan bakılacağı zaman alındıktan
hemen sonra bakılmalıdır. Çünkü glukoz kan hücreleri tarafından kullanılır ve saatte
%7 oranında azalır(11). AKŞ 8-12 saat açlıktan sonra sabah bakılan kan şekeridir.
DM tanısı için ilk etapta AKŞ’ne bakılır. 1 hafta arayla AKŞ 125 mg /dl üzerinde
ölçülürse DM tanısı konulur. AKŞ 100-125mg/dl ölçülürse OGTT yapılır. Ayrıca açlık
plazma glukozu normal olan, ancak diabet açısından yüksek risk grubunda bulunan
bireylerde OGTT ile IGT ve diabet tanısı konulabilir(11). Günümüzde IFG ve IGT
“Pre-diabet” olarak adlandırılmaktadır. Bunun nedeni, epidemiyolojik kanıtların bu
düşük düzeydeki karbonhidrat intoleransının bile makrovasküler komplikasyonlara yol
açtığını ve sıklıkla diabete ilerlediğini göstermesidir.
Diabet tanı kriterleri (ADA 1997, WHO 1999):
-Diabet semptomlarıyla (poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı)
beraber günün herhangi bir zamanında plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
veya
-İki kez ölçülen açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l)(Açlık en az 8
saat kalori almamak olarak tanımlanır. 8-12. saatler arası kan alınır.)
veya
-OGTT’ de 2 saatlik plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l)(OGTT, WHO’
nun tanımlandığı şekilde 75 g suda çözünen glukoza eşdeğer glukoz yüklemesi ile
yapılmalıdır.)
12
Glukoz tolerans durumlarının tanı kriterleri (ADA 2006):
Durum
Açlık plazma glukozu
(mg/dl)
Bozulmuş açlık glukozu (IFG)
İzole IFG
Bozulmuş glukoz toleransı (IGT)
İzole IGT
Kombine IFG/IGT
Normal glukoz toleransı
OGTT 2. saat
glukoz (mg/dl)
100-125
<200
100-125
<140
<126
140-199
<100
140-199
100-125
140-199
<100
<140
plazma
Tablo‐1 WHO/IDF-2006 diyabet ve ara glisemi kademeleri için tanı kriterleri:
Durum
Açlık plazma glukozu
(mg/dl)
OGTT 2. saat plazma glukoz
Diyabet
≥126
≥200
Bozulmuş glukoz toleransı
<126
140-199
110-125
<140
Bozulmuş açlık glukozu
(mg/dl)
Tablo-2
Hipergliseminin ve metabolik ayarsızlığın belirgin olmadığı durumlarda
testler tekrar edilmelidir. OGTT’nin rutin olarak uygulanması önerilmemektedir.
Diyabet için yüksek risk taşıyan bireyler
tanı amaçlı olarak OGTT ile
değerlendirilmelidir(11).
13
Tip 2 Diabet için araştırılması gereken riskli durumlar(11):
1.Obez veya kilolu (BMI>25 kg/m2) olan, özellikle santral obezite bulunan kişilerde 45
yaşından itibaren AKŞ ölçülmeli, normalse 3 yılda bir tekrar edilmelidir.
2.Ayrıca BMI>25 kg/m2 olan kişilerin aşağıdaki risk faktörlerinden birine mensup
olmaları durumunda , daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık taranmaları gerekir:
Birinci derece yakınlarında diyabet bulunanlar
Diyabet prevelansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler (Afro-amerikalılar,
Latinler, Nativ Amerikalılar, Asya-Amerikalılar, Pasific adaları yerli halkı)
İri bebek (>4 kg) doğurma veya daha önce GDM tanısı almış olanlar
Hipertansif bireyler (≥140/90)
Dislipidemiler (HDL<35 mg/dl ve/veya trigliserid düzeyi >250 mg/dl )
Polikistik over sendromu olan kadınlar
İnsülin rezistansıyla ilişkili diğer klinik durumlar (akantozis nigrikans)
Daha önce IFG veya IGT saptanmış olan bireyler
Vasküler hastalık hikayesi (koroner, periferik veya serebral)
Düşük doğum tartılı olan kişiler
Sedanter yaşam süren veya fiziksel aktivitesi düşük olan kişiler
Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlığı olanlar
Şizofreni hastaları
Atipik antipsikotik ilaç kulanan kişiler
Standart OGTT protokolü(11-12):
Kişi testten önce, en az 3 gün yeterli miktarda (≥150gr/gün) karbonhidrat
içeren beslenme programına alınmalıdır.
Test 3. günün akşamından itibaren 8-14 saatlik açlığı takiben sabah yapılır.
Testten önceki akşam 30-50 gr karbonhidrat içeren bir öğün tüketilmesi önerilir.
Test sırasında sigara içilmemeli ve mutad fizik aktivite yapılmalıdır.
Testin yorumunu etkileyebilecek (ilaçlar, inaktivite, infeksiyonler, hastalıklar vb)
faktörler sorgulanmalıdır.
Enfeksiyon,
diğer
akut
hastalıklar,
ağır
stres,
uzun
sürmüş inaktivite,
aşırı fizik aktivite bulunmamalıdır.
14
Kortikosteroidler, diüretikler, oral kontraseptifler, difenilhidantoin, psikotrop
ajanlar, tiroksin, beta blokerler, nikotinik asit gibi ilaçlar testten en az 1 hafta
önce kesilmelidir.
Malabsorbsiyonlarda,
ağır
karaciğer
ve
böbrek
yetersizliklerinde,
hipopotasemi durumunda, Addison Hastalığı, Cushing Sendromu, hipertiroidi,
akromegali,
feokromositoma
gibi
hastalıkların
aktif dönemlerinde test
ertelenmelidir.
OGTT uygulanması(11,12):
8-14 saatlik açlık sonrası sabah 0. saatte (açlık) kan alınır (Açlık periyodunda
sadece su içilmesine izin verilir). Vakanın glukoz içmeye başladığı an, testin
başlangıcı kabul edilir.
300 ml suda eritilmiş 75 g glukoz 5 dakikada içirilir(Gebelerde 100 gr içirilir.).
0, 30, 60, 90, ve 120. dakikalarda glukoz ölçümü için kan alınır. (100 gr
OGTT’de 3. saattede kan alınmalı)
Glisemi tayini hemen yapılmayacak ise, kan örnekleri sodyum florür (1 ml
kan için 6 mg) içeren tüplerde toplanarak santrifüje edilir, plazması ayrılır
ve glikoz ölçümüne kadar dondurulması gerekir.
Gebelikte DM tarama testi olarak 50 gram glukoz yüklemesinden 1 saat
sonra plazma glukoz ölçümü kullanılmaktadır. Tarama testleri genelde gebeliğin
24-28.
haftaları arasında yapılmalıdır ve glukoz yüklemesinden 1 saat sonra 140
mg/dl’yi geçen değerler tam diagnostik test (açlık durumunda 100 gram ile 3 saatlik
OGTT) ihtiyacını doğurur(11).
ADA son yıllarda, 100 gr glukoz yerine 75 gr glukoz ile OGTT yapılmasınıda
önermektedir. 75 gr ile OGTT’de açlık ve glukoz sonrası 1. ve 2. saat plazma glukoz
düzeylerinden en az ikisinin eşik değerini aşması tanı için yeterlidir. Ancak 75 gr
glukozlu testin validasyonu, 100 gr glukozlu OGGT’deki kadar iyi yapılamamıştır. Buna
karşılık WHO ise özel bir test yapılmasına gerek olmadığını , 75 gr glukozlu OGTT
yapılmasını
ve
gebe
olmayan
erişkindeki
gibi
değerlendirilmesini
yeterli
görmektedir(12).
15
ADA’ya göre GDM tanı kriterleri(12):
100gr ile OGTT
Açlık
1.saat
2.saat
3.saat
95
180
155
140
95
180
155
-
(≥2 değer tanı koydurur)
75 gr ile OGTT
(≥2 değer tanı koydurur)
Tablo-3
WHO’ya göre GDM tanı kriterleri
75 gr ile OGTT
Açlık
2.saat
≥126
≥200
(≥1 değer tanı koydurur)
Tablo-4
OGTT endikasyonları(11):
Ailede DM hikayesi olanlar
Ailesinde MODY tipi diyabet bulunanlar
Gestasyonel diyabetin araştırılması amacı ile .
Tarama testlerinde AKŞ’nin 110mg/dl üzerinde olması
Yüksek bir postrandiyal şekeri varsa (ADA diabet kriterlerini sağlamayan)
Anamnezde iri bebek (>4kg), spontan abortus, prematur doğum, ölü doğum,
neonatal ölüm, hidroamniyos veya toksemi olan hastada hamilelik
16
İzah edilemeyen nöropati, retinopati, erken ateroskleroz, koroner damar
hastalığı, serebrovasküler hastalık veya periferik damar hastalığı olanlarda ve
bu patolojilere 50 yaş altında raslanması halinde
Operasyon, stres, travma, infarktüs, diyabetojenik ilaç kullanımı veya
gebelik esnasında hiperglisemi yada glikozüri saptanan vakalarda bu
olaylar geçtikten sonra
Reaktif hipoglisemiyi düşündürecek semptomları olan kişilerde uygulanmalıdır.
Normalde vücuttaki her protein glikolize olur. DM
tanı ve takibinde plazma
glukoz düzeylerinin ölçümünün yanı sıra glikolize hemoglobin (HbA1c) ve Glikozile
serum proteinlerinin (fruktozamin) ölçümleride önemlidir.
Glukohemoglobin,
glukoz
ile
hemoglobin
molekülünün
zincirlerinin N-terminal aminoasitlerinin birleşmesiyle ortaya çıkan
her
iki
beta
irreversibl bir
ketoamin reaksiyonudur. Erişkinlerde kandaki hemoglobinin %97’sini HbA1, %2’sini
HbA2, %1-2’sini HbF oluşturur. HbA1’in (yani HbA); HbA1a, HbA1b, HbA1c olmak
üzere 3 komponenti vardır ve bunlardan en çok bulunanı HbA1c’dir. Glikozile HbA1c
normalde total hemoglobinin %4-6 ‘ sını teşkil eder ve kan glukozu uzun süre
yüksek
kalan diabetlilerde bu değer yükselir ve metabolik kontrol ile orantılıdır.
Glikolize Hb ölçümleri HbA1’ın en büyük çoğunluğunu oluşturan HbA1c ile
yapılır
ve
sonuç
total
Hb
yüzdesi
olarak
yazılır.
Hemoglobin
bir
kez
glikozillendikten sonra eritrositin yaşam süresi boyunca stabil kalır (Normalde
dolaşımda 120 güne kadar bulunur). Bu nedenle glukohemoglobin, önceki 8-12
haftadaki kan glukoz durumunu yansıtır. Normal değeri %4.2 ile %6.2 arasındadır ve
üst sınırın 1.5 kat üstü kabul edilebilir düzeydir(11).
Glikolize
serum
proteinlerinden
fruktozamin,
serum
proteinlerinden
başlıca albüminin nonenzimatik glikolizasyonu sonucu ortaya çıkar. Genelde 1-3
hafta gibi kısa sürelik glisemi seviyelerini yansıtır. Fruktozaminin normal sınırı
1.5-2.7mmol/L’dir. HbA1c ve fruktozaminin ölçümleri dışında idrarda glukoz
ölçümü, açlık lipid profili, proteinüri mevcutsa serum kreatinin ve üre düzeyleri,
tiroid fonksiyon testleri, erişkin diabetlilerde EKG, plazma insülin, proinsülin, Cpeptit, spesifik proinsülin antikorunun bakılması önemlidir(11).
Ayrıca Tip 1 DM’ in preklinik döneminde HLA DR4 ve/veya DR3
17
haplotiplerinin varlığı ve pankreas beta hücrelerine karşı gelişen ICA (adacık
hücre
antikorları),
IAA (insülin otoantikorları) ve anti GAD’ ın (Glutamik Asit
Dekarboksilaza karşı otoantikorlar) yüksekliği tanıda önem taşır(12).
DM’un ileri döneminde gelişebilecek mikro ve makrovasküler komplikasyonların daha iyi önlenebilmesi tanının erken konulması ve metabolik kontrolün iyi yapılması ile mümkün olacaktır. Glikoz homeostazının düzenlenmesi: Kan glikoz düzeyleri, karaciğerde
glikoz üretimi ve insüline bağımlı dokular (yağ ve kas) ile insüline bağımlı olmayan
dokularda (beyin, böbrek, eritrosit) glikozun kullanımı arasındaki denge sayesinde
sağlanır. Bu denge pankreas endokrin hormonları olan insülin ve glukagon tarafından
idare edilir(13).
Kan şekerinin kaynaklarından biri besinlerle alınan karbonhidrat, diğeri ise
karaciğerdir.
Açlık
halinde
insanlarda açken karaciğerde
karaciğer
tek
glikoneogenez
kaynak
ve
olmaktadır(14). Sağlıklı
glikojenoliz
(sırasıyla
aminoasitlerden ve glikojenden glikoz yapılması) üzerinden gerçekleşen glikoz
yapımının, glikoz kullanımı ile aynı miktarda olması, plazma glikoz düzeylerinin
kontrol altında tutulması ile sonuçlanır (15).
Yemek sonrası karaciğerden glikoz çıkışı ile dokular tarafından alınıp
kullanılan glikoz miktarı arasındaki bu denge bozulur, kandaki glikoz düzeyi
yükselir ve bu durumda, pankreas β hücrelerinden salgılanan polipeptid yapılı
hormon
(insülin)
glikoz
homeostazının
devamında
esas
rolünü
üstlenir.
İnsülin, karaciğerde glikoz yapımını baskılar (glikojenolizi ve glikoneogenezi),
periferik
dokularda
yağ
ve
kaslarda
glikozun
alınımını
ve
kullanımını
arttırır(13,15,16).
İnsülin sekresyon evreleri:
1. Erken faz: Erken insülin sekresyonu ilk 8-10 dakikada gerçekleşir. İnsülinin büyük kısmı bu sürede salınır. Bu dönemde depolanmış olan insülinin salındığı düşünülmektedir.
2. Geç faz: Erken fazı takiben uyarı devam ediyorsa ikinci salgı dönemi başlar. 2-3 saat içerisinde artarak devam eder. Bu devrede yeni sentezlenen 18
insülininde salındığı düşünülmektedir.
3. Üçüncü saatten sonra başlayan ve 24-36 saat süren bu fazda insülin spontan olarak azalmaya devam eder. Bu dönem, bazal insülin salınımı olan fazdır(14,17).
DiYABETES MELLiTUS’ UN PATOGENEZi:
Diyabetes mellitusun oluşumunda birinci sebebin insulin yokluğu, yetersizliği
veya insulin reseptör direnci olduğu bilinmektedir. Bu olayın etyolojik nedeni
henüz kesin olarak aydınlanmamıştır. Tip 1 diyabette ve tip 2 diyabette etyolojik
neden ne olursa olsun sonuçta hiperglisemik tablo her iki tip diyabetin en belirgin
sonucudur(18).
TiP 1 DiYABETES MELLiTUS’UN PATOGENEZi:
Tip 1 diyabet insülin eksikliği ile sonlanan
karakterize kronik bir hastalıktır. Diyabet
tip 1 diyabettir. Etyolojisinde
genetik
β hücre disfonksiyonu ile
populasyonunun
eğilim
ve
çevresel
yaklaşık
faktörler
%5-10’u
sorumlu
tutulmaktadır. Her yaşta görülebilse de, ağırlıklı olarak 30 yaşın altında ortaya çıkar.
En yüksek görüldüğü yaş aralığı 8-14 yaşlarıdır(19).
Tip 1 diyabet etyopatogenezinden sorumlu birçok faktör tanımlanmıştır.
Etyolojik olarak otoimmun (Tip 1A) ve idiopatik (Tip 1B) olmak üzere iki alt
gruba ayrılmaktadır.
Otoimmun
(Tip
1A): Tip 1A DM beta hücrelerinin otoimmün olarak
haraplanması sonucu ortaya çıkar. Adacık hücre harabiyetinden
birbirine bağlı
olarak üç mekanizma sorumludur. Bunlar genetik eğilim, otoimmünite ve çevresel
faktörlerdir(20).
Genetik taramalar
tip 1A diyabete yatkınlığı düzenleyen pek çok
kromozomal bölgeyi (20’nin üzerinde) açığa çıkarmıştır. Bu lokusların en iyi
tanımlananı MHC sınıf II genlerininde (HLA-DP, -DR, -DQ) içinde bulunduğu
kromozom 6p21 ile olan ilişkidir. IDDM1 olarak adlandırılan bu lokus hastalığa karşı
19
bulunan genetik yatkınlığın %45’ni oluşturur. Sınıf II MHC genleri pankreatik beta
hücresi otoantijenine immün cevabın derecesini etkileyebilir ve anormal bir
immünolojik reaksiyonu sağlayacak tarzda beta hücresi otoantijeni sunabilir. Tip 1A
diyabete yatkınlığı sağlayan MHC’ ye bağlı olmayan çeşitli genler vardır. Fakat bu
genlerin etkinliği daha azdır. Tip 1A diyabeti olan birinci derece yakın akrabaların
çocuklarının %6’sında bu hastalık görülmektedir. Fakat Tip 1A diyabet tanısı olan
ların %80’ninde soygeçmişinde hastalık hikayesi bulunmaz(20).
Tip 1A diyabette otoimmünite hastalık başlangıcından yıllar öncesinden beri
devam eden kronik bir süreçtir. Hastalığın klasik bulguları (hiperglisemi ve ketoz)
geç dönemde beta-hücrelerinin %90’nından fazlası harap olduğunda meydana
gelir(20). Preklinik dönemden klinik diyabete geçişte sıklıkla enfeksiyonlar, stres gibi
insülin ihtiyacının arttığı durumlar söz konusudur.
Klinik olarak kendini göstermiş olan hastalığın erken dönemlerinde,
adacıklarda CD4 T lenfositlerinden zengin ve yoğun bir iltihabi infiltrasyona
(insulitis) rastlanır. Ayrıca sitotoksik CD8 lenfositler apoptozis yoluyle beta-hücre
adaciklarını ortadan kaldırırlar(20).
Adacık hücre antijenlerine karşı otoantikorlar tip 1A diyabet riskine işaret
eder. Bu otoantikorlar, doğumdan sonraki 9. aydan önce ortaya çıkar(31). İmmün
hasarın belirleyicileri adacık hücre antikorları(ICA), insülin otoantikorları(IAA),
glutamik
asit
dekorboksilaz
otoantikorları
otoantikorlarıdır(IA-2, IA-2 beta). Bu
(anti-GAD),
tirozin
fosfataz
otoantikorların bir veya birkaçı, açlık
hiperglisemisi ilk olarak saptandığında %85-90 hastada mevcuttur. Bu antikorlar
pankreas
harabiyeti
ile
birlikte
ortadan
kaybolurlar. İdiyopatik
tipte
otoimmun beta hücre harabiyeti ve immunolojik bulgular görülmez.
Tip 1A diyabeti olanlarda yaklaşık %10-20’sinde başka organlara özgü
otoimmün hastalıklar görülür(Haşimato tiroiditi, çölyak hastalığı, Graves hastalığı,
Addison hastalığı veya pernisyöz anemi gibi). Tip 1A diyabette tiroit fonksiyonlarının
rutin test edilmesi gerekir(20).
Tip 1 diyabette otoimmün patogenezde çevresel faktörlerin rolünü araştırmak
üzere monozigot ikizlerde yapılan çalışmalar, bir kardeşinde tip 1 diyabet olan
çocğun aynı genetik yapıya sahip diğer kardeşinde diyabet görülme oranının %3020
50
olduğunu
göstermiştir.
Bu
oran
sadece
genetik
zeminin
yeterli
olmadığı,otoimmün aktivasyonu tetikleyen çevresel faktörlerin varlığının da çok
önemli olduğunu göstermektedir. Sağlıklı insanlarda
immun
sistem
efektör
hücreleri kendi hücrelerini tanır. Fakat hücresel bütünlüğü bozan birçok faktör
immüntoleransın bozulmasına neden olur. Beta hücrelerinde immün toleransın
bozulmasına ve otoimmünitenin aktivasyonuna neden olan
etkenlerin
başında
virüsler, toksinler ve bazı gıda maddeleri gelir.
Virüsler beta hücresini infekte ederek ya da infekte etmeden
benzerlik
yoluyla
destrüksiyona
moleküler
uğratabilirler. Virüs toksinlerle doğal yapısı
bozulan beta hücreleri salgıladığı sitokinlerle ya da antijenik peptidlerle immun
sistem
elemanlarını
uyarır. Beta hücre lizisi yapan virüsler içinde en önemlisi
ensefalomyokardit virüsüdür. Aktive olan T-lenfositleri destrüktif insülitisi başlatır.
Destrüksiyon hızını etkileyen birçok faktör vardır. Sağlam beta hücre oranının %10
civarına inmesi ve mutlak insülin yetersizliğinin gelişmesi klinik dönem Tip 1
diyabetin başlamasına neden olur. İmmün kaynaklı diabet sıklıkla çocukluk ve
adelosan dönemde ortaya çıksada her yaşta başlayabilir. Beta hücre harabiyetinin
hızı değişken olup özellikle yenidoğan ve çocuklarda hızlı, yetişkinlerde ise
yavaştır. Bazı hastalar ilk belirti olarak ketoasidozla başvururlar, diğerlerinde ise
infeksiyon veya diğer stres durumlarında hızla ciddi hiperglisemi ve/veya
ketoasidoza dönüşebilen orta derecede açlık hiperglisemisi vardır.
Bu dönemde halen az da olsa C-peptid mevcuttur. Birinci yılın sonunda Cpeptid
düzeyleri
sıfıra
yakın
noktaya
geriler
ve
eksojen insüline ihtiyaç
duyulur(20-22).
İdiopatik (Tip 1B): Tip 1 diabetik hastaların çok az bir kısmı bu
kategoriye girer, bunların çoğunluğu Afrika veya Asya orjinlidir. Bu diyabet
formu kuvvetli kalıtımsaldır, otoimmüniteye ait kanıt yoktur ve HLA ile ilgili değildir.
Hastalar epizodik ketoasidoz atakları ve ataklar arasında çeşitli derecelerde insülin
eksikliği gösterirler. İnsülin replasman tedavisi ihtiyacı değişkenlik gösterir(23).
LADA(Latent Autoimmune Diabetes Adult)
LADA yeni sınıflandırmada tip 1 otoimmün diabetes mellitus içine
girmektedir, fakat onun yavaş ilerleyen bir formudur.
21
TiP 2 DiABETES MELLiTUS’UN PATOGENEZi
Toplumda en sık görülen diabetes mellitus tipidir (%90-95).
Son
yıllarda tip 2 diabetes mellitus patogenezi ile ilgili olarak yapılan çalışmaların
çoğu insülin direnci ve buna neden olan dokuların(karaciğer, kas, yağ) rolleri,
bozulmuş
insülin
sekresyonu
ve
genetik
faktörler
üzerine yoğunlaşmıştır.
Genetik faktörler tip 2 diyabet oluşumunda kuvvetle etkilidir. Tip II diyabetli
hastaların 1. derece akrabalarında hastalık riski olmayanlara göre 5-10 kat daha
yüksektir. Ancak mekanizması komplekstir ve tam aydınlatılamamıştır(20,24).
Pankreas beta hücresi ile kas ve yağ dokusu metabolizmasında yer alan molekülleri
ilgilendiren genler, diabetes mellitusa aday oluşturabilecek genlerdir(25,26).
Hastalığın oluşumunda birden fazla anormal gen polimorfizmi
rol
oynamaktadır. Ayrıca her biri genetik kontrol altında olan insülin sekresyonu ve
sensitivitesi bozuklukları da görülebilmektedir.
Beta hücresinde monogenetik defektlerle ilişkili diyabet formları arasında
MODY
ve
mitokondriyal
diyabet
yer
almaktadır.
MODY(Maturity
Onset
Diabetes of Young); sıklıkla erken yaşta (genellikle 25 yaş öncesi) başlayan
orta derecede hiperglisemi ile karakterizedir. İnsülin etkisinde ya hiç defekt
yoktur ya da minimal defektler vardır. Bunun yanında insülin sekresyon
bozukluğu mevcuttur.
Otozomal dominant geçişlidir. Hastalarda ve diğer aile
bireylerinde de diyabet öyküsü vardır. Otoantikorlar negatiftir.
Mitokondriyal diyabette
DNA nokta mutasyonları gösterilmiştir. Bunlarda
insülin bağımlı olmayan diabetes mellitus yanında; sağırlık, myopati, tiroid
disfonksiyonu, hiperkalsemi ve büyüme hormonu eksikliği bulunur (27,28).
İnsülinin etkisindeki genetik defektlerden kaynaklanan diyabette, insülin
reseptörlerindeki mutasyonların yanında akontozis nigrikans, kadınlarda virilizasyon ve
büyük kistik overler bulunabilir(27).
Obezite ile insülin direnci arasında doğrudan ilişki vardır ve tip 2
diyabet gelişen hastaların %80’i diyabet öncesi dönemde obezdir. Obezite,
diyabetin açığa çıkmasına, var olan diyabetin daha da kötüleşmesine neden
22
olur(29). Adipositler; insülin sekresyonu, insülin etkisi ve vücut ağırlığı gibi
süreçleri ayarlayan bazı biyolojik ürünleri sekrete ederler ve insülin direnci
gelişimine katkıda bulunabilirler. Ancak obezite olmadan da tip 2 diabetes
mellitus gelişebilir. Obez tip 2 diabetes mellitusta insülin direnci daha ön
planda iken, obez olmayanlarda insülin sekresyon bozukluğu ön plana geçer.
Zayıf olan hastalarda yavaş gelişen tip 1 diyabet varyantı olan LADA olma
olasılığı mevcuttur.
Tip 2 diyabetin patogenezi karmaşık olup başlıca üç patofizyolojik fenomen
ile karakterizedir(29):
Göreceli insülin yetersizliği ile birlikte pankreas β hücre disfonksiyonu
(insülin salgılanma defekti)
İnsülin direnci
Hepatik glukoz üretimi artışı
Asıl olarak Tip II diyabette karakterize olan iki metabolik defekt β
hücrelerinden insülin salınımında bozukluk olması ve salınan insüline periferik
dokularda direnç gelişmesidir. Fakat tip 2 diabetin ortaya çıkışında insülin eksikliği
ile
seyreden β
hücre
fonksiyon
bozukluğundan
veya insülin
direncinden
hangisinin primer olarak sorumlu olduğu güncel bir tartışma konusudur. Bunun
yanında β hücre fonksiyon bozukluğu ve insülin direnci arasında karşılıklı bir
etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte rol aldığı da ileri
sürülmektedir. Hepatik glukoz üretimi artışının primer defekt olduğunu gösteren
bulgular azdır.
Tip 2 diabetteki primer patolojinin β hücre fonksiyon bozukluğu veya
insülin direnci olmasında yaşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve diabetin
hetorejenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir.
Yukarıda
belirtilen
tartışmalardan
ayrı
olarak
son
yıllarda
tip
2
diabetin oluşmasında dördüncü bir görüş olarak primer defektin hiperinsülinemi
olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya
atılmıştır.
Ayrıca normal sağlıklı bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik
23
öglisemik hiperinsülineminin
insülin
direncine
neden
olduğu
gösterilmiştir.
Hiperinsülineminin nonoksidatif glukoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak
tıpkı tip 2 diabette olduğu gibi insülin direncine yolaçabileceği ileri sürülmektedir.
Fakat tüm bunlara karşın tip 2 diabetin oluşmasında en önemli iki
patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir(20,30).
1- β HÜCRE DiSFONKSiYONU
Normal
glukoz
toleransından
IGT’na
ve
hafif
tip
2
diabete
geçildiğinde hiperinsülinemi oluşur. Açlık glukoz düzeyi 80 mg/dl’den 140 mg/dl’e
yükseldiğinde insülin düzeyi normal sağlıklı bireylere göre 2-2.5 kat artar. Açlık
glukoz düzeyi 140 mg/dl’i geçtiğinde ise beta hücreleri insülin salgılanması daha
fazla
artamaz
ve
açlık hiperglisemisi artıkça insülin salgılanması da kademeli
olarak azalmaya başlar. İnsülin salgısının azalmaya başladığı bu sırada hepatik
glukoz üretimi artmaya başlayarak açlık glisemisinin yükselmesine büyük katkıda
bulunur.
250-300
mg/dl
arasındaki
açlık glisemi
düzeyinde
ise
insülin
salgılanması ciddi olarak azalır(20,30).
İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin
eksikliği varsa tip 2 diabet kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol
açan etyolojik faktörler aşağıda sıralanmıştır(20,30):
İnsülin salgısında kantitatif/kalitatif bozukluklar
*Birinci faz insülin salgısının bozulması
*Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması
Proinsülin salgılanmasında anomaliler
Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi)
Glukoz toksisitesi
Amilin (Adacık amiloid polipeptid)
Calcitonin-Gene-Related–Peptid (CGRP )
İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin )
Lipotoksisite
24
İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler
İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar: NIDDM’un preklinik döneminde var
olan insülin direncinin normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya
çalışılmasıyla
normal
glukoz
toleransı
sürdürülür.
Açlık
glukoz düzeyi 80
mg/dl’den 140 mg/dl’e yükseldiğinde artan insülin düzeyi 140 mg/dl’den sonra
hiperglisemiye bağlı olarak gittikçe azalır.
Birinci faz insülin salgısının bozulması: Birinci
faz
insülin
salgısının
kaybolması ile glukagonun hepatik glukoneogenezi arttırıcı etkisi belirginleşir.
İkinci
faz
insülin
salgılanmasının azalması ile de hepatik glukoz üretimi
üzerindeki baskılayıcı etki azalır. Fakat 1.faz insülin salgı defektinin insülin
direncinin patogenezinde de rol oynadığı ileri sürülmüştür. Yapılan bir çok çalışmada
IGT’den NIDDM’e geçildiğinde insülin sensitivitesinde azalma ile birlikte 1. Fazı
da
içeren
insülin salgılanmasında karşıt olarak artış görülmüştür. Ayrıca sıkı
metabolik kontrolün 1. Faz insülin salgısını düzeltmesi bu defektin glukoz toksisitesi
sonucu olduğunu düşündürmektedir .
Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması: Normalde
dakikada
bir
periyodik
olarak
salgılanır.
Salgılanma
insülin
hızlı
ve
her
kısa
5-15
süreli
dalgalanmalar şeklinde olup glukagon düzeyi ile senkronizedir. Bu pulsatil
salgılanma
biçimi
hedef dokularda insülin reseptörlerinin down-regulasyonunu
önleyerek insülin sensitivitesinin normal sınırlarda kalmasını
sağlar.
Pulsatil
olmayan sürekli insülin salgılanması ise reseptörlerde down-regulasyona yol
açarak insülin direncine yol açar. NIDDM veya IGT’li bireylerde
ve NIDDM’lu
bireylerin birinci derecede yakınlarında bu hızlı ve kısa süreli dalgalanmalar yerine
düzensiz ve daha kısa süreli dalgalanmaların oluşması karakteristiktir.
Proinsülin salgılanmasında anomaliler: Proinsülin, insülinin
kadar biyolojik
%2-4’ünü,
ancak
%5’i
etkiye sahip olup insülin immünoreaktivitesinin normal bireylerde
NIDDM’lu
bireylerde
ise
%8-10’unu oluşturur. Proinsülinin %70’ini
split(kırılmış) proinsülin oluşturur Proinsülin ve split proinsülinlerin klirensleri
yavaş olduğundan ve de insülin ölçümünde kullanılan rutin RIA yöntemleri
25
insülinin yanında proinsülinleri de (sağlam ve kırılmış) ölçtüğünden insülin düzeyleri
olduğundan yüksek bulunur. Buradan yola çıkarak plazmadaki sağlam ve
kırılmış proinsülin konsantrasyonlarının ölçümünün (çift işaretli immünometrik
yöntemler ile) insülin direncine veya beta hücre salgılama kapasitesine ya da her
ikisine bağlı olarak beta hücresinde oluşan fonksiyon bozukluğunu yansıtabileceği
ileri sürülmektedir.
Glukoz toksisitesi: Hipergliseminin kendisi hem beta hücresi üzerine etki
ederek insülin salgılanmasını baskılar hem de periferik dokularda insülinin
kullanılmasını azaltır. Hipergliseminin beta hücresi üzerine olan bu olumsuz etkisine
glukoz toksisitesi adı verilmektedir. Hiperglisemi durumunda sıkı metabolik
kontrol
ile
(diyet, OAD
düzeldiğinin
gözlenmesi
ve
insülin
tedavisi
ile)
insülin
salgılanmasının
hipergliseminin kendisinin insülin salgılanması üzerine
baskılayıcı bir etkisinin olabileceğini düşündürmüştür.
Ayrıca yüksek glukoza sürekli maruz kalan beta hücresinde insülin gen
transkripsiyonunun bozulduğu bunun da insülin sentezi ve sekresyonunu azalttığı
gösterilmiştir.
Lipotoksisite: Yüksek düzeyde serbest yağ asidlerine maruz kalma
sonucunda beta hücresinde trigliserid birikerek apoptozise yol açmaktadır. Yakın
zamanda yağ asidlerinin, proinsulinin insüline çevrilmesinde rol alan PC1/3 ve
PC2 endoproteazlarının posttranslational işlemini azalttıkları bildirilmiştir. Sonuç
olarak glukoz ve FFA insülin salgılanmasını artırmakta fakat bir süre sonra
uzun zincirli fatty acyl-CoA’yı artırarak down-regulasyona yol açmakta ve/veya
Randle siklusu yolu ile insülin salgılanmasını inhibe etmektedir. Bu şekilde beta
hücrelerinin artmış FFA düzeylerine uzun süre maruz kalması olarak adlandırılan
lipotoksisite insülin salgı bozukluğunun önemli sebepleri arasında gösterilmektedir.
İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler: Glukozun beta hücresi
tarafından
tanınmasında,
insülinin
sentez
ve
salgılanmasında
rol
oynayan
spesifik proteinlerdeki mutasyonlar beta hücresi disfonksiyonundan sorumlu
olabilmektedirler. Şimdiye dek glukokinaz geni, mitokondriyal DNA geni, insülin geni
ve insülin proçesindeki enzimlere ait genlerde mutasyonlar
mutasyonlar
oldukça
nadir
olup
tüm
tanımlanmıştır.
Bu
NIDDM’lerin %1-2 ‘sini oluştururlar.
Glukokinaz geninde çeşitli defektlerin gösterildiği üç ayrı MODY tipi tanımlanmıştır.
26
Amilin (Adacık amiloid polipeptid):
Amilin normalde pankreasın beta-
hücreleri tarafından üretilir ve glukoz yüklenmesine cevap olarak insülin ile birlikte
salınır. Tip 2 diyabetin erken dönemlerinde insülin direnci nedeniyle oluşan
hiperinsülinemi beraberinde amilin üretimindede bir artışa yol açar. Bunu adacıklarda
amilinin amiloid olarak depolanması izler. Beta-hücrelerini çevreleyen amilin, bu
hücrelerin glukoz sinyallerini alımına karşı bir ölçüde engel olur. Daha önemlisi
amiloid beta-hücrelerine toksiktir ve ilerlemiş Tip 2 diyabet olgularında izlenen betahücre kaybına katkıda bulunur(20,30).
2-iNSÜLiN DiRENCi
İnsülin direnci, abdominal obezite ile birlikte metabolik sendromun altında
yatan baskın risk faktörüdür (31). İnsülin karaciğerde glikoneogenezi ve glikojenolizi
inhibe ederek, hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca glukozu kas ve yağ dokusu
gibi, periferik dokulara taşıyarak, glikojen olarak depolanmasını ya da enerji üretmek
üzere, okside olmasını sağlar. İnsülin direnci, insülinin glukozu hücre içine gönderme
etkisinin azalması veya kaybolması olayıdır. Bu olay sonunda kanda artan glikoz,
insülin salgılama mekanizmasını uyarır. Böylece hiperglisemi ve hiperinsülinemi
birlikte oluşur. Bu özellik insülin direncinin en göze çarpan tablosudur. İnsülinin
karaciğer, kas ve yağ dokusundaki etkilerine karşı direnç oluşarak, karaciğer kaynaklı
glukoz yapımı artar. Kas ve yağ dokusuna insülin aracılığıyla olan glukoz alımı azalır.
İnsülin direnci kavramını ilk kez 1936’da Himsworth, insüline duyarlı ve
insüline duyarlı olmayan iki diyabetik hastanın bulunduğunu ileri sürerek gündeme
getirmiştir. Reaven 1988’de obezite, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve
aterosklerotik kalp hastalıklarının aynı hastada bulunmalarını gözlemleyerek bunların
aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürmüştür. Daha sonra Reaven
insülin
direnci,
hiperinsülinemi,
obezite,
glukoz
tolerans
bozukluğu,
hipertrigliseridemi, azalmış HDL kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner
arter hastalığından oluşan insülin direnci sendromunu (sendrom X’i) tarif etmiştir (32).
İnsulin direnci olan bireylerde ancak fazla miktarda insülin ile normal
karbonhidrat metabolizması idame ettirebilmektedir. Pankreasta bir bozukluk
olmadığı
sürece
kompensatuar
hiperinsülinemi
ile
normal
karbonhidrat
27
metabolizması idame ettirilir. Beta hücresinde programlanmış bir defekt var ise, bir
süre sonra beta hücresi kompensatuar hiperinsülinemiyi sağlayamaz. Bozulmuş
glukoz toleransı veya Tip 2 diabetes mellitus gelişir. Hiperinsülineminin aterosklerozu
uyardığı endotel ve intima kalınlaşmasını arttırdığı söylenirse de, ateroskleroza yol
açan neden hiperinsülinemi değil, hiperinsülinemi tablosu gösteren insülin direncidir.
Çünkü UKPDS (United Kingdom Prostective Diabetes Study) çalışmasında dışardan
verilen ve sıkı diyabet kontrolü sağlayan hiperinsülinemi değerindeki insülinin
kardiovasküler komplikasyonlara yol açmadığı aksine komplikasyonların azaldığı
gözlenmiştir. İnsülin tedavisi hiperinsülinemi oluşturmasına karşın glisemik kontrolü
sağlayarak ve lipoprotein lipazı aktive ederek antiaterojenik etki gösterir. Yoğun
insülin tedavisi küçük yoğun LDL miktarınını ve lipoproteinlerin glikolizasyonunu ve
oksidasyonunu azaltarak, olumlu etkiler gösterir. Ancak glisemik kontrol ile lipid
düzeylerindeki iyileşme hiçbir zaman tamamen normale dönüşü sağlayamaz(33).
Normal insülineminin vasküler direnç üzerine olumlu etkisi vardır. Obez
olmayan, insülin direnci bulunmayan normoglisemik bireylere insülin infüzyonu
ekstremite kan akımını, kalp debisini arttırır. Obez ve insülin direnci bulunanlarda
insülin, iskelet kasının vasküler direncini azaltamaz
dolayısı ile kan akımını
artıramaz, böylece kalp debisini de arttıramaz. Bu kişilerde ve tip 2 diyabetiklerde
insülinin endotel hücresinden nitrik oksit (NO) üretimini uyaran fosfatidilinozitol-3
kinaz (PI-3 kinaz) yolunda defektler olduğu gözlenmiştir. Kısaca insülin direnci
insülinin vazodilatasyon etkisinin gelişmesini engeller. Bu da hipertansiyonun
gelişmesinde önemli rol oynar.
Quebec çalışması açlık insülin düzeyleri ile iskemik kalp hastalığı arasında
ilişki olduğunu göstermiştir. MRFIT (Multiple Risk Factor İntervention Trial)
çalışmasında ise açlık hiperinsülinemisinin yalnızca apolipoprotein E3/2 fenotipindeki
erkeklerde bir koroner arter hastalığı risk faktörü olduğu, daha sık rastlanan
apolipoprotein E3/3 fenotipinde böyle bir etkinin olmadığı görülmüştür. Yaşlılarda
insülin düzeyi ile ateroskleroz arasında bir korelasyon bulunamamıştır (34). Cinsiyetin
insülin düzeyi ile ateroskleroz arasındaki ilişkide rolü belirgin değildir. Jinoid obezitesi
olan kadınlarda da insülin ile koroner arter hastalığı arasında bir korelasyon
bulunanamıştır. IRAS (Insulin Resistance Atherosclerosis Study) çalışmasında insülin
direnci ile karotis intima-media kalınlığı arasında korelasyon bulunması insülin
28
direncinin aterosklerozda bağımsız etken olduğunun işareti olarak kabul edilmiştir.
Ancak bu ilişki ancak beyazlarda bulunabilmiştir(34).
İnsülin direnci hücresel olarak prereseptör, reseptör ve postreseptör olmak
üzere üç düzeyde sınıflandırılmaktadır. İnsülin direncinin oluşmasında reseptör ve
özellikle
postreseptör
düzeyindeki
defektler
daha
önemli
olup,
prereseptör
düzeyindeki defektler daha az rol oynar. İnsülin direnci anatomo-patolojik olarak da
iskelet kasında, yağ dokusunda ve karaciğerde olmak üzere sınıflandırılmaktadır(35).
İnsülin direncinin hücresel sınıflaması:
A. Prereseptör düzeyde insülin direnci:
1. Anormal beta hücre salgı ürünleri : İnsülin geninde yapısal mutasyonlar sonucu,
anormal defektif insülin molekülleri oluşur. Ayrıca proinsülin molekülünde proteolitik
parçalanma
bölgesindeki
yapısal
anormalliğe
bağlı
olarak,
proinsülin-insülin
dönüşümü tam olmaz. Tüm bu nedenlerle endojen insüline karşı doku yanıtı azalarak
direnç oluşur.
2. Dolaşan insülin antagonistleri : Bunlar kortizol, büyüme hormonu, glukagon,
katekolamin gibi hormonal antagonistler, serbest yağ asitleri, anti insülin antikorları ve
insülin reseptör antikorları gibi hormonal olmayan insülin antagonistleridir.
3. İskelet kası kan akımında ve kapiler endotel hücrelerde bozukluklar
B. Reseptör düzeyinde insülin direnci :
1. Reseptör sayısının azalması: Tip 2 diyabetiklerde reseptör afinitesinde herhangi bir
değişiklik olmaksızın insülin reseptör sayısında azalma söz konusudur.
2.Reseptör mutasyonları C.Postreseptör düzeyinde insülin direnci :
Son yıllarda insülin direncinin oluşmasında en önemli katkıyı postreseptör düzeydeki
defektlerin sağladığı ileri sürülmektedir(35). Bunlar ;
1. İnsülin reseptör tirozinkinaz aktivitesinin azalması
2. İnsülin reseptör sinyal ileti sisteminde anomaliler
3. Glukoz transportunda azalma
29
4. Glukoz fosforilasyonunda azalma
5. Glikojen sentetaz aktivitesinde bozulma
6. Glikolizis / glikoz oksidasyonunda defektler
İnsülin direncinin anatomo-patalojik sınıflaması:
A. İskelet kasında insülin direnci : Kas gibi periferik dokular insülin
direncinin primer yeridir. Yapılan bir çok çalışmada da tip 2 DM li hastalarda insülin
ile uyarılmış glikoz kullanımında defektin en fazla olduğu yerin iskelet kası olduğu
gösterilmiştir(36). İskelet kasında insüline bağlı glikoz kullanımında defekt tip 2
diyabetikler dışında non-diyabetiklerdede görülmektedir.
B. Yağ dokusunda insülin direnci : Yağ dokusundaki hormon sensitif lipaz,
trigliseridleri esterleşmemiş yağ asidi (NEFA) ve gliserola parçalar. Bu işlem
normalde insülin tarafından inhibe edilir. Bu yüzden yağ dokusundaki lipolizis insüline
çok hassastır. Tip 2 DM ve şişmanlıkta ise insülinin antilipolitik bu etkisine karşı
direnç gelişmektedir. Bundan dolayı insülin direnci veya insülin eksikliği hormon
sensitif lipazın aktivitesinde artışa yol açarak NEFA salınmasını artırır.
C. Karaciğerde insülin direnci : Genel olarak, tip 2 DM de, karaciğerin de
insülin
etkisine
dirençli
olduğu
kabul
edilmektedir.
Bu
hastalarda
açlık
hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul
edilmektedir. Karaciğerden glikoz yapımı glikojenolizis ve glikoneogenez yolu ile olur.
Hepatik glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber
hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı
sözkonusudur.
İnsülin direnci ölçüm metodları
İlk defa 1930’ lu yıllarda Himsworth ve Kerr, insulin duyarlılığını in vivo olarak
ölçmek için, oral glukoz tolerans testi (OGTT) ile standart bir yöntem geliştirmeye
çalışmışlar, sonuçta bugünkü sınıflama ile Tip1 diyabetik bireyleri ekzojen insuline
daha duyarlı, Tip 2 diyabetikleri ekzojen insuline daha dirençli bulmuşlardır. İlerleyen
yıllarda radioimmunoassay (RIA) yönteminin gelişmesiyle C–peptid ve insulin
30
düzeylerinin daha hassas bir biçimde ölçülebilmesi, klinikte periferik insülin direncinin
kantitatif olarak belirlenebilmesine olanak sağlamıştır.
Günümüzde periferik insülin direncini değerlendirme metodlarını şu şekilde
sınıflayabiliriz:
1. İnsulin duyarlılık indeksleri
2. İnsülin - glukoz - C-peptid oranları
3. Oral glukoz tolerans testi (OGTT)
4. Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment (CIGMA)
5. Minimal Model ile FSIVGTT
6. İnsülin tolerans testi
7. Hiperinsulinemik Öglisemik Klemp Testi (HECT)
8. Homeostasis Model Assesment (HOMA)
İnsulin duyarlılık indekleri:
Günlük uygulamalarda, nispeten büyük hasta gruplarında gerek bazal,
gerekse OGTT sonuçlarından insulin duyarlılığını kolay, çabuk ve ucuz bir şekilde
değerlendirebilmek mümkündür. Bu amaçla birçok araştırmacı tarafından çeşitli
testler tanımlanmış, bu yöntemlerin büyük bir çoğunluğu HECT, bazıları Bergman’ın
Minimal Modeli ile karşılaştırılıp insulin direncinı değerlendirmede güçlü korelasyon
gösterdikleri saptanmiştır.
İnsulin, glukoz, C-peptid oranları :
Periferik insulin direncinı değerlendirmede her zaman komplike testler
yapılamayabilir. Bu gibi durumlarda veya geniş vaka gruplarını taramak gerektiğinde,
açlık insulin, glukoz ve C peptid oranları kolay, ucuz ve pratik bir seçenektir. Oranlar
hiperinsulinemik öglisemik klemp testi ile karşilaştırıldığında güçlü bir korelasyon
göstermektedir. Son yıllarda yapılan gözlemler açlık insülin düzeyinin de tek başına
insülin direncini doğruya yakın olarak yansıtabileceğini göstermektedir. Normal
glukoz toleranslı bireylerde açlık insülin düzeyi ≥13IU/ml olanların %74’ünde, ≥18
IU/ml olanların da tümünde insülin direnci saptanmıştır (37).
31
Oral Glukoz Tolerans Testi:
İnsülin direnci olan bireylerde, oral glukoz tolerans testi sırasında, insulin
düzeylerinin normalin üzerinde bulunduğu 1960’lı yıllarından beri bilinmektedir.
Özellikle glisemileri normal veya hafif glukoz intoleransı olan bireylerde, 75 gr glukoz
sonrası 2 saat içinde alınan değerlerde insulin değerlerinin 100 IU/ml’nin üzerinde
bulunması insulin direnci varlığınını düşündürmelidir(37). Bu hiperinsülinemik yanıt,
insulin sekresyonu bozulmaya başlayıp hiperinsulinemi ön plana geçince kaybolur
Glukozun sürekli infüzyon modeli-Continuous Infusion of Glucose with
Model Assessment(CIGMA):
Glukoz intoleransı, insülin rezistansı ve beta hücre fonksiyonu hakkında bilgi
veren bir testtir.Kan örneklerinin alınacağı ven kanı arteriyalize edilir (600ºC
sıcaklıkta sıvı olmayan ortamda 30 dakika bekletilerek). Diğer koldan 5mg/ ideal kilo
dozunda glukoz infüzyonu başlanır. Düşük doz glukoz infüzyonu başlanması 0.
dakika kabul edilir. 50, 55 ve 60.dakikalarda kan örneği alınır. Bu örneklerde glikoz,
RIA ve spesifik insülin ile C-peptid düzeyi ölçülür. Üç değerin ortalamalarından β
hücre fonksiyonu ve insülin direnci değerlendirilir(38).
Minimal Model ile Frequently sampled intravenous glucose tolerance
test (FSIVGTT):
İntravenöz glukoz tolerans testi yapılarak elde edilen glukoz ve insülin
değerlerinden glukoz duyarlılığını saptayabilen bir testtir. Test sabah 08.00 de 10
saatlik açlık sonrasında başlatılır. -15, -10, -5, -1 ve 0. dakikalarda kan örnekleri
alındıktan sonra 0.5gr/kg intravenöz glukoz hızlı olarak verilir. Sonrasında 2, 3, 4, 5,
7, 8, 10, 12, 14, 16, 19, 22, 25, 27, 30, 33, 40, 50, 60, 70, 80,100, 120, 140, 160 ve
180. dakikalarda kan örneği alınır. Bergman tarafından geliştirilen bir bilgisayar
programı (MiniMod) yardımıyla glukoz duyarlılığı ve β hücre fonksiyonları hakkında
bilgi edilinir. Daha az invaziv oluşu, yapılması için kompleks donanım ve özel eğitim
görmüş kişi gerektirmemesi, test sonuçlarının oldukça duyarlı olması nedeniyle
bilimsel çalışmalarda yoğun olarak kullanılır(38).
32
İnsülin Tolerans Testi:
İnsülinin İV verilmesini izleyerek lineer olarak azalan glisemi düzeyi insülin
sensitivitesini yansıtır. 12 saatlik açlık sonrası bazal kan örneği alınıp, 0.05-0.1 IU/kg
dozunda kısa etkili insülin İV verildikten sonra 0, 3, 6, 9, 12 ve 15. dakikalarda alınan
glukoz değerlerinden glukoz yarılanma zamanı (T ½) Least Square Analysis yöntemi
ile bulunur(38).
Hiperinsülinemik Öglisemik Klemp Testi:
Periferik insülin direncini belirlemede “gold standart” olarak kabul edilir. Testin
temel prensibi hiperinsülinemik bir ortam yaratarak, bu ortamda normoglisemi
sağlamak amacıyla verilen glukozun diğer testlerde olduğu gibi 10 saatlik açlık
sonrası teste başlanır. Eğer hasta insülin kullanıyorsa 24 saat öncesinden orta etkili
insülinler kesilir, normoglisemi insülin infüzyonu ile sağlanır, testten 2 saat önce
infüzyona son verilir. Kan örneklerinin alınacağı ven, o kolun 60º C de 30 dakika
tutulmasıyla arteriyalize edilir. Diğer koldan testin ilk 10 dakikası 127.6 mU/m2 den
başlayıp 1 dakikalık azalan periyotlar halinde 40mU/ml dozunda sabit kalacak şekilde
insülin infüzyonu başlanır. Testin 4. dakikasında glukoz infüzyonu 2 mg/kg/dk hızında
başlatılır. 10. dakikadan sonra test bitimine kadar insülin infüzyon hızı sabit kalır.
Ancak 5-10 dakikalık aralıklarla glukoz ölçümü yapılarak normoglisemi sağlanacak
şekilde glukoz infüzyon miktarı artırılır. Test süresi 120-180 dakikadır. Normal
bireylerde glukoz kullanım hızı (GKH) 4.7-8.8 mg/kg/dk olarak bulunmuştur. İnsülin
resistansı olan bireylerde GKH azalmış olarak bulunur. İnvaziv, özel ekipman ve bu
konuda deneyimli kişilerin varlığı gerektiğinden, rutinde değil, araştırma amacıyla
kullanılan çok değerli bir testtir(38).
Homeostasis Model Assesment ( HOMA):
Bireyden alınan glisemi ve insülinemi değerlerinin kullanımı ile beta
sekresyon fonksiyonunu ve insülin direncini değerlendirebilen özellikle geniş hasta
populasyonlarını pratik bir şekilde inceleme imkanı sağlayabilen bir testtir. 10 saat
mutlak açlık sonrası, 5 dakika ara ile alınan üçer kan örneğinin ortalaması, glikoz
mmol/L, insülin mU/ml, c peptid mmol/L birimlerine dönüştürülerek yapılan
33
hesaplamalarda, beta hücre fonksiyonlarında (%B) ve insülin direnci (R) hakkında bir
bilgi verir. HOMA, HECT ile normal bireylerde (r:0.83, P<0.0) ve diyabetik hastalarda
güçlü korrelasyon gösterir(r:0.92, p<0.0001). Testin en önemli dezavantajı,
varyasyon katsayısının yüksek oluşudur (%B için 32; R için %31) .
QUICKY(Quantative İnsülin Sensitivity Check Index):
Bazal
insülin
ve
bazal
glukoz düzeyleri kullanılarak hesaplanan ve
klemp tekniği ile korelasyon gösteren diğer bir yöntem de
duyarlılığını
göstermektedir.
glukozu(mg/dl))).
Düşük
QUICKY
değerler
insülin
=
QUICKY’dir.
1/(log(insülin)
duyarlılığında
İnsülin
+ log(plazma
azalmayı
gösterir.
Ancak açlık glukozu ve açlık insülin düzeyi kullanıldığından QUICKI daha çok
hepatik insülin
sensitivitesini
göstermektedir. Hepatik
ve
periferal
insülin
sensitivitesinin uyumlu olmadığı durumlarda klemp tekniğinden farklı sonuçlar
verir. QUICKI geniş bir insülin sensitivite aralığında doğru sonuçlar vermekle
birlikte klemp tekniği ile en çok insüline duyarlı obez olmayan hasta grubunda
varyasyon göstermektedir.
İnsülin direnci gelişimine göre diyabet gelişimi 4 dönemde incelenir(39-42):
1.Preklinik diyabet dönemi (Normoglisemik hiperinsülinemik dönem):
Tip 2 diyabetin henüz klinik belirti vermediği bu dönemde beta hücre
fonksiyonları nispeten normaldir fakat mevcut olan periferik insülin direnci normale
göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya çalışılır ve bu şekilde açlık ve post
prandiyal şekerleri normal sınırlar içinde tutulur.
2.Glukoz intoleransı dönemi(postprandiyal hiperglisemik hiperinsülinemik dönem):
Periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücrelerinde oluşan aşırı
yük zamanla beta hücre bitkinliğine ve insülin salgısında azalmaya neden olunca
glukoza intolerans başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde
postprandiyal glisemi yükselir.
3. Erken klinik diyabet dönemi(hiperglisemik hiperinsülinemik dönem):
34
İnsülin direncinin giderek artması ile kompasasyon bozulmaya başlar ve bu
esnada karaciğerde glukoz yapımı artarak plazma glisemisinin yükselmesine yol
açar.
4.Klinik diyabet dönemi(hiperglisemik hipoinsülinemik dönem):
İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan glisemi insülin
salgı artışıyla kompanse edilemediği için glukoz toksisitesi nedeniyle beta hücreleri
insülini daha az salgılamaya başlarlar. Birinci faz insülin salgısının kaybı ve insülin
pulsatilitesinin bozulması gibi insülin salgısında kalitatif anormallikler insülinin
dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak doğrudan insülin direncine yol açabilir. Ayrıca
insülin eksikiği altta yatan insülin direncini şiddetlendirmektedir (39). Moleküler
genetikten elde edilen sonuçlarda insülin eksikliği veya insülin direncinden sadece
birisinin primer bir neden olabileceği konusunda belirsizlik gözlenmektedir. Sözgelimi
insülin reseptörü ve insülin reseptör substrat-1 gibi genlerdeki mutasyonlar insülin
direncine, insülin ve glukokinaz gibi genlerdeki mutasyonlar ise insülin eksikliğine yol
açıyor gibi görünmektedir (42).
DiABETES MELLiTUSUN KOMPLiKASYONLARI
Akut (metabolik) komplikasyonlar(43)
Hiperozmolar non-ketotik durum
Diyabetik ketoasidoz
Laktik asidoz
Hipoglisemi
Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar(44,45)
Mikrovasküler komplikasyonlar
Diyabetik nefropati
Diyabetik retinopati
Diyabetik nöropati
Makrovasküler komplikasyonlar
Hipertansiyon
Koroner arter hastalığı
35
Serebrovasküler hastalık
Diğer kronik komplikasyonlar
Gastrointestinal (gastroparezi, diyare)
Genitoüriner (üropati, seksüel disfonksiyon)
Dermatolojik
Kemik ve mineral metabolizma bozuklukları
Diyabetik ayak
Psikolojik problemler ve psikiyatrik bozukluklar
Yeni tanı koyulmuş tip 2 diyabetlilerde; %20-30 oranında diyabetik retinopati,
%10-20 mikroalbuminür, %30-40’ında HT, %50-80’ninde dislipidemi ve %80-100’e
yakın oranlarda vasküler disfonksiyon görülmektedir. Bu nedenle erken tanı ve tedavi
önemli yer tutmaktadır(46).
A-Mikrovasküler
Komplikasyonlar:
Diyabetik
komplikasyonların
oluşmasında rol oynayan faktörler her ne kadar anlaşılmamışsa da etkili olduğu
bilinen bazı mekanizmalar şunlardır:
Proteinlerin nonenzimatik glukolizasyonu,
Poliyol-miyoinositol yolunun yoğun çalışması,
Hiperfiltrasyon ve hipertansiyon gibi hemodinamik değişiklikler,
Endotel, endotelin destekçisi dokular ve
ekstrasellüer
matriksin primer
bozuklukları,
Koagulasyon
sistemi
ve
büyüme
faktörlerine
ait
anormallikler
gibi
patogenik mekanizmalar diabetik mikrovasküler komplikasyonların oluşmasına yol
açar.
1-Diabetik Nefropati (DN):
DN özellikle batı ülkelerinde son dönem böbrek yetmezliğinin en sık
nedenidir. Diabetik nefropatinin insidansı Tip 1 DM ve Tip 2 DM’da birbirine
yakındır. Tip 1 DM’lu hastalarda %30-40 DN görülür. Toplumsal verilere dayanan
çalışmalara göre Tip 2 DM’da nefropati prevalansı % 5-10’dur. Bunun nedeni
36
bu hastaların uzun bir subklinik hiperglisemi yaşamış olmalarıdır. Benzer çalışmalar
diabetik nefropatinin insidansının Tip 2 DM hastalarında 20. yıldan sonra %2560 olduğunu göstermiştir. Tip 2 DM, Tip 1 DM’a göre 15 kat daha fazla
görülmektedir. Bu da tip 2 DM prevelansının
daha yüksek görülmesine neden
olmaktadır(43). Hastaların %35’i son dönem böbrek hastalığı geliştirerek dializ
ve
renal
transplantasyon
gerektirirler.
Tip
1
DM’u
olanlarda
proteinürisi
olanların 40 yıl sonra sağ kalma olasılıkları %10 iken, olmayanlarda bu
olasılık %70’dir. Makroproteinürisi olan diabetik hastaların %50’si 10 yıllık
izlemde ölürken, olmayanlarda ölüm oranı %2’dir. Nefropati ilk 5 yılda nadirdir.
14-16 yıllık diabet süresinde nefropati gelişme riski pik yapar(47).
Diabetik böbrekte ilk etapta diffüz, daha sonra da eksüdatif lezyon
gelişir. Arteriollerde
hyalinizasyon
hyalinizasyon
özgü histopatolojik lezyondur. Diabetik süreçte diffüz ve
diabete
olur.
Efferent
arteriolde
oluşan
nodüler interkapiller glomerüloskleroz (Kimmelstiel-Wilson sendromu) dışında renal
papilla nekrozu, kronik piyelonefrit, aterosklerotik renal arter darlığı, toksik nefropati
gibi nedenlere bağlı olarak da renal tutulum görülebilir.
Diabetik
nefropatinin
normal
böbrek fonksiyonundan son evre böbrek
yetersizliğine kadar giden birbirinden farklı 5 evresi vardır(43):
Evre 1 (Hiperfiltrasyon ve hipertrofi evresi): Diabetin tanısının konduğu
anda mevcuttur. Glomeruler filtrasyon hızı (GFR) %20-40, böbrek plazma akımı
%9-14 oranında büyür ve böbrek büyüklüğü artmıştır. Normogliseminin sağlanması
ile birlikte nefropati daha ileri klinik evrelere geçmeden geriler. Bu devre 2 yıl kadar
sürer.
Evre 2 (Sessiz devre): Klinik bulgu yoktur. Ama morfolojik değişiklikler
yıllar boyu sessiz bir şekilde gelişir. 10-15 yıl kadar sürer. GFR hala yüksektir,
hiperfiltrasyon devam eder. Kan basıncı ve idrar albümin atılımı normaldir. Glomerül
bazal membranında kalınlaşma, mezengium hacminde artma izlenir. Birçok hasta
bu evreden 3. evreye geçmez. İyi glisemi kontrolü ile düzelme gözlenebilir.
Evre 3 (Başlangıç
nefropati
devresi):
Devamlı
mikroalbüminüri
diabetin başlangıcından itibaren 6-15 yıl sonra başlar. Üriner albümin ekskresyonu
(UAE) mikroalbümürik
düzeyde,
yani 30-300mg/24saat veya 20-200 mg/dk
37
arasındadır. Aşikar nefropatinin habercisidir. Hastanın mikroalbüminürik olduğunu
kanıtlamak için 6 ay içerisinde en az 3 adet 24 saatlik idrarda mikroalbüminüri tayin
edip, en az ikisini pozitif bulunmalıdır. Mikroalbüminüri kan basıncında hafif
fakat fark edilir bir yükselme ile birliktedir. GFR inmiş olmasına rağmen hala
normalin hafif üzerindedir.
Bu devre 10-20 yıl kadar sürer. Bu dönemde birçok
hastada hipertansiyon sınırına varmayan progressif kan basıncı artışı gözlenir. İyi
glisemik kontrol, protein kısıtlaması (<0,8 gr/kg/gün) ve antihipertansif tedavi
(özellikle ACE inhibitörleri ve Anjiotensin Reseptör Blokerleri) ile UAE artışı
azaltılarak klinik nefropatiye gidiş süresi geciktirilebilir.
Evre 4( Azotemik devre): 3. devreden sonra değişmez bir şekilde 4. devre
gelişir. Yerleşik nefropati mevcuttur. Hipertansiyon belirgindir. Proteinüri yılda
%15-40 civarında artar ve GFR yılda 10 ml/dk azalır. Glomerüler kapiller bazal
membranda kalınlaşma, kapillerin mezanjial genişleme sonucu ezilmesi ve
buna bağlı olarak glomerüllerin tahribatı görülür. Tedavi edilmezse terminal
dönem böbrek yetmezliği devamlı proteinürinin 7. yılında kendini gösterir.
Evre 5 (Üremik devre): Tabloya son dönem böbrek yetmezliği hakimdir.
Albüminden daha büyük proteinlerin, örneğin beta 2 mikroalbüminin atılımı söz
konusudur. GFR 1-10 ml/dk’dır. Ağır hipertansiyon, üre ve kreatinin yüksekliği
vardır,
hipoalbüminemi,
yaygın
ödem
ve nefrotik sendrom tablosuyla birlikte
olabilir. Koroner vasküler hastalık en sık ölüm nedenidir. GFR 15-20 ml/dk’nın
altına indiğinde hastalar renal replasman (peritoneal diyaliz, hemodiyaliz vb.)
programına alınmalıdır.
Arteriel hipertansiyon ve böbrek yetersizliği olsun veya olmasın proteinürinin
varlığı en az 5 yıldır diabeti olan hastada başka bir nedene bağlı değilse,
diabetik nefropati olarak değerlendirilir. Tip 2 DM’da tanı anında nefropati
olabilir(48).
38
Üriner albümin atılımının derecelendirilmesi:
24 saatlik örnek
Normal
<30 mg/24 st
Kısa süreli örnek
<20 mg/dk
Spot örnek
<30 mg/g
Mikroalbüminüri
30-300 mg/24 st
20-200 mg/dk
30-300 mg/g
Klinik albuminüri
>300 mg/24 st
>200 mg/dk
>300 mg/g
Tablo-5
Aşikar
nefropati
geliştikten
sonra
tedavi
başlanmayan
hastaların
glomerüler filtrasyon hızları (GFR) kademeli olarak, ortalama yılda 2-20 ml/dk
olarak azalmaktadır. Tip 2 diyabetli hastalar arasında, GFR’ nin düşme hızı bireyler
arasında farklı olabilse de tip 1 ve tip 2 diyabet arasında çok farklı olmadığı
düşünülmektedir.
Diyabetik nefropatiye yönelik tedavi yaklaşımları üç ana başlık altında
toplanabilir. Diyabetik nefropati riski taşıyan normoalbuminürik hastaların tedavisi
primer
önleme,
mikroalbuminürik
hastanın
tedavisi
sekonder
önleme
ve
makroalbuminürili ve aşikar nefropatili hastanın tedavisi olan tersiyer önleme şeklinde
tanımlanabilir.
Primer Önlemler
*Glisemi kontrolü: İntensif glisemik kontrol ile mikroalbüminüri gelişimindeki gerileme
tip 1 diyabetlilerde yapılan DCCT çalışmasında %25 iken , tip 2 diyabetiklerde
yapılan UKPDS çalışmasında %34 olarak bulunmuştur.
* Varsa hipertansiyonun agresif kontrolü: UKPDS çalışmasında 6 yıllık izlem sonunda
sıkı kan basıncı kontrolünün mikroalbuminüri riskini %29, makroalbüminüri riskini ise
%29 oranında zalttığı gösterilmiştir.
* Asemptomatik olabilecek üriner enfeksiyonlar ve mesane disfonksiyonu tedavisi
39
*Normoalbuminürik olmasına rağmen anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin
kullanılmasının diyabetik nefropati progresyonunu ve mikroalbuminürinin oluşmasını
geciktirdiği bir çok çalışmada gösterilmiştir(49).
Sekonder Önlemler
Mikroalbuminürinin oluştuğu bu evrede glisemik kontrolün makroalbuminüriye
geçişi engellediğine ait veriler azdır. Fakat mevcut tedavi rehberleri glisemik kontrolü
aşikar nefropatinin oluşması ve ilerleme riski üzerine etkisi nedeniyle tavsiye
etmektedir.Çeşitli çalışmalarda diyabette diyastolik kan basıncının 80 mmhg ‘dan
düşük olmasının komplikasyonları azalttığı, epidemiyolojik analizlerde de kan
basıncının kardiyovasküler olay riskini ve mortaliteyi artırdığı gösterilmiştir.Bu
nedenle diyabetiklerde antihipertansif tedaviyle hedeflenmesi gereken kan basıncı
düzeyi 130/80 mmhg ve altındaki değerler olmalıdır. Bu nedenle bunun üstündeki
değerlerde nonfarmakolojik ve farmakolojik tedavinin başlanması ve iyi tolere
ediliyorsa 120/80 mmHg’nın altına düşürülmesinde ACE-İ veya ARB’ye ek olarak
kalsiyum kanal blokerlerinin kullanılması önerilmektedir(49).
Düşük
proteinli
bir
diyet
uygulamasının
diyabetik
nefropatinin
erken
döneminde hiperfiltrasyonu azaltabileceği ve aynı zamanda bireysel yanıtlar
değişmekle birlikte GFR’deki düşmeyi geciktirebileceği ileri sürülmektedir. Genellikle
önerilen günlük 0,8 g/kg/gün protein alınmasıdır(50).
Nefropatisi olan diyabetik hastaların aterosklerotik komplikasyonlara eğilimli
ve sıklıkla yüksek düzeyde aterojenik plazma lipid profiline sahip oldukları
bilinmektedir. Bu nedenle lipid düzeyleri yakından izlenmeli, diyet uygulamaları
dışında
statin
ve
fibratların
erken
dönemde
kullanılması
önerilmektedir.
Hipertansiyonu olmayan diyabetik hastalara simvastatin verilmesini takiben 1 yıl
sonunda albüminürinin %25 azaltıldığının gösterilmesi , nefropatinin her aşamasında
bu ajanların kullanımının önerilmesine yol açmıştır.
Tersiyer Önlemler
Kan glukozu kontrolünün bu evrede DN seyrini değiştirdiğine dair bazı
araştırmalar mevcuttur. Oral hipoglisemik ilaçların bir çoğu böbreklerde metabolize ve
elimine edildiği için, bu evrede toksisite yaratacağından kullanılmaları sakıncalıdır. Bu
devrede hipertansiyon erken ve sık görülen bir olaydır. Ayrıca nokturnal hipertansiyon
da vardır. Hipertansiyonun agresif tedavisi GFH azalmasını önler. Yeterli tedavi ile bu
40
evrede özellikle tip 1 DM hastalarında SDBY’nin 7 yıl yerine 30 yıla kadar gecikmesi
sağlanabilmektedir. Bu araştırmalar, hedef kan basıncı değerlerinin 130/80 ve hatta
120/75 mmHg (eğer tolere edebiliyorsa) olması gerektiğini bu şekilde GFH’daki
azalmanın en aza indirgenebileceğini vurgulamaktadır. Agresif kan basıncı kontrolü
için eldeki bütün imkanlar, özellikle ACE-İ’leri kullanılmalıdır. ACE-İ’leri günümüzde
diabetik nefropati tedavisinde ilk seçenek ilaçlardır ve diğer antihipertansiflerden
ayrıcalıklı bir yere sahiptir . Günümüzde ACE-İ’leri, ARB, non-dihidropiridin kalsiyum
kanal blokerlerinin kombine kullanımı önerilmektedir.
Sekonder önleme tedavisinde diyet önerileri açısından protein kısıtlı diyet
verilirken, nitrik oksit prekürsörü L-Arginin kısıtlamasının olmadığı bir listenin tersiyer
önlemede de verilmesi önerilmektedir.
Diyabetik hastalarda üremi geliştiği zaman retinopati ve nöropati daha çabuk
ilerler, glisemi ve tansiyon arterial kontrolü güçleşir. Üremi ilerlediği zaman renal
replasman tedavisi düşünülmelidir (49).
2-Diabetik Retinopati(DR):
Gelişmiş ülkelerde, 20-75 yaşları arasındaki yetişkinlerde, yeni oluşan
körlüklerin en önemli nedeni diyabetik retinopatidir. Körlük diyabetik hastalarda
olmayanlara göre 20 kat fazladır ve hastalığın 15. yılından sonra belirir. Diyabetin 5.
yılında %25, 10. yılında %50 ve 15. yılında %95 ‘e ulaşır(43). Kötü kan şekeri
kontrolü, diyabet süresi, puberte, gebelik, hipertansiyon, kötü lipid profili ve
anemi retinopatinin gelişmesini hızlandıran risk faktörleridir. Başlıca nonproliferatif
ve proliferatif retinopati olarak sınıflandırılabilir.
-Nonproliferatif Retinopati; Tüm diyabet tiplerinde en sık görülen retinopati
şeklidir. Basit ve Background retinopati diye ikiye ayrılır. En erken klinik bulgusu,
minik kırmızı noktalar şeklinde görülen retinal kapillerlerdeki mikroanevrizmalardır.
Kapiller
duvarını
çevreleyen
perisit
kaybı,
ardından damar
geçirgenliğinin
artmasıyla periretinal hemoraji gerçekleşir. Arterioler tıkanma, sert eksuda ve
makula ödemi meydana gelir. Tip 2 diyabetiklerde görmeyi
en
çok
bozan
makula ödemi olup retinopatinin her evresinde karşımıza çıkabilir. Daha sonra
kapiller ve terminal arteriollerin tıkanmasıyla iskeminin neticesinde nonproliferatif
lezyonlar
daha
da
ilerler,
intraretinal
mikrovasküler
anormallikler
(venlerde
41
düzensizlikler, variköz değişiklikler, venöz tomurcuklar veya çok geçirgen hale gelmiş
genişlemiş ) oluşmasıyla 1-2 yıl içinde proliferatif faza ilerler(43).
-Proliferatif
pamuk manzarası
Retinopati;
denilen
Oluşan
yumuşak
retinal
eksuda
olarak
iskemi
alanları,
adlandırılır.
atılmış
Karakteristik
olarak neovaskülarizasyon denilen yeni damar oluşumu ve skarlar meydana
gelir. Proliferatif fazın körlükle sonuçlanan iki ciddi komplikasyonu vardır: Vitreus
hemorajisi ve retina dekolmanı. Proliferatif retinopati, diabetik oftalmopatinin en
ciddi
komplikasyonudur
riski
artar.
Proliferatif
ve vitreusda
kanama,
retinal
dekolman
ve
körluk
retinopatinin başlangıcından itibaren 5 yılda, Tip 1 DM’da
%40 ve tip 2 DM’da %60 körlük gelişir.
DR tanısında floresan anjiografi en hassas yöntemdir.
Tedavide öncelikle iyi glisemik kontrol sağlanmalıdır. Yılda en az bir kez göz
muayenesi yapılmalıdır. Proliferatif retinopatide ve makula ödeminde en iyi tedavi
yöntemi lazer fotokoagülasyondur. Aspirin ve aldoz redüktaz inhibitörlerinin yararı
gösterilememiştir. Gerekli durumlarda cerrahi tedaviye başvurulabilir.
Diyabete bağlı görülen diğer hastalıklar; başta artmış katarkt riski ile birlikte,
optik
nöropati,
oküler
sinir
paralizileri
(III,IV,VI),
otonomik
pupiller
disfonksiyon,retinal arter ve ven tıkanıklıklarıdır.
3-Diabetik Nöropati(DNR):
Tip 2 DM hastalarında tanı sırasında %7-8 DNR vardır. Semptomatik
yaşam kalitesini bozan nöropati diabetik hastaların %50’sinde mevcutur. DNR’nin
mononöropati vazo nervorumların hastalığının neden olduğu, otonom nöropati
ve
polinöropatinin
ise metabolik
nedenlerle
oluştuğu
kabul
edilmektedir.
Sensoryel bozukluk nedeni ile, anestezi veya hipoestezi, vibrasyon ve pozisyon
duyusunda kusur vardır. Diyabetik nöropatisi olan hastalarda el ve ayaklarda ağrı
yada duyu kaybı, sindirimde yavaşlama, karpal tünel sendromu veya kardiyovasküler
yanıtlarda bozulma görülür(43).
Normogliseminin sağlanması diyabetik nöropatinin hangi formu veya devresi
olursa olsun tedavinin ilk basamağı olarak kabul edilmektedir. Diyabetik nöropatinin
tedavisinde
Aldoz redüktaz inhibitörleri, gama-linoleik asit, alfa lipoik asit ve
42
vazodilatörler kullanılabilir. Nöropatik ağrı tedavisinde ise trisiklik antidepresanlar ,
selektif seratonin reuptake inhibitörleri, karbamazepin, gabapentin, tramadol,
meksiletin, lidokain ve topikal kapseisin kullanılabilir.
B-Makrovasküler Komplikasyonlar(MVK):
Diabetin makrovasküler komplikasyonları ilerlemiş ateroskleroza sekonder
olarak olarak gelişirler. Diyabet ateroskleroz için bir risk faktörüdür. Nondiabetiklerde
de gözlenen
kardiovasküler
değişikliklerden
farklılık göstermezler. Fakat bu
kardiyovasküler değişiklikler diabetik hastalarda daha erken yaşlarda ortaya çıkar,
daha süratli ve agresif ilerler. Tip 2 diabetiklerde MVK ölümlerin %80 nedenidir ve
bunlarında %60’ı koroner kalp hastalığındandır. Özellikle insülin rezistansının
bulunduğu
Tip
2
DM’da
hiperinsülinemi,
muhtemelen
proliferasyonunu stimüle ederek, makrovasküler
olmaktadır.
Hipertansiyon
prevelansı
tip
hastalık
düz
kas
hücresi
oluşumunda
etkili
2 diabetiklerde en az 2 kat daha
fazladır. Çünkü bu hastalarda obezite ve insülin rezistansı sıklıkla diabete eşlik
eder. Bu hastalarda hipertansiyon iyi bir şekilde tedavi edildiği takdirde MVK’a
ait
morbitide ve mortalitenin önemli derecede azaldığı gösterilmiştir(43).
Diabetin makrovasküler komplikasyonları başlığı
altında 3 ana patoloji
incelenmektedir:
1)Diabetik kalp hastalığı (KAH, Dilate KMP, kardiak otonom nöropati)
2)Periferik arter hastalığı (kladikasyon, iskemi, amputasyon)
3)Serebrovasküler hastalık (iskemik, CVA, Hemorajik CVA)
Diabetik kalp hastalığı; koroner kalp hastalığı, diabetik kardiyomiyopati ve
diabetik kardiyovasküler otonom nöropati şeklinde olabilir.
Periferik arter hastalığı; diabetiklerde bacak ve ayak amputasyonları 5
kat daha fazladır. Diz altındaki ufak ve orta çaplı damar lezyonları, mikrovasküler
hastalık ve nöropati ile birlikte gangren oluşumu kolaylaştırır.
Serebrovasküler hastalık; beyin
ateroskleroz nedeniyle
değişikliğe
kan akımını sağlayan büyük damarlar,
uğrar, bu damarlarda
trombüs
oluşumu,
43
diabetiklerde hiperkoagülabilite yaratan faktörlerinde yardımıyla daha sık görülür.
DM’da trombotik inme riski 2-6 kat artmıştır. Diabetiklerde inmeler daha ölümcül
olmakta
ve
daha
fazla
sekel bırakmaktadır. Kanama tipi inmeler, diabetik
hastalarda %8 oranındadır(43).
DiYABET VE ATEROSKLEROZ
DM, karbonhidrat metabolizmasıyla ilgili bir hastalık olarak bilinsede ,
aterosklerozla yakın ilişkisi nedeniyle aslında vasküler hastalık olarak kabul edilir(51).
Diyabette
ateroskleroz,
diyabetik
olmayanlara
kıyasla
daha
erken
yaşta başlamakla kalmaz daha hızlı seyretmektedir. Diyabette koroner arter
hastalığı yönünden yapılan çalışmalarda sol ana koroner arterde daha fazla
daralma
olduğu, daha
fazla
sayıda
ana
koroner
arterin
tutulduğu
ve
aterosklerotik lezyonların daha yaygın olduğu görülmüştür. Aortada, serebral
arterlerde ve alt ekstremitelerin periferik arterlerinde aterosklerozun yaygınlığı ve
şiddeti artmıştır.
İnsüline bağımlı diyabetik hastaların yaklaşık 1/3’ ü 55 yaşına kadar koroner
arter hastalığından ölür ve hastalık süresinin uzaması ile bu oran artar. İnsüline
bağımlı olmayan diyabetiklerde ise koroner arter hastalığından ölüm, diyabetin
süresi ile ilişkili olmaksızın
başta
ölümlerin %70’inden sorumludur.
gelen
Her
iki
ölüm
tip
sebebidir. Tip 2 dıyabetteki
diyebette
aterosklerotik
risk
faktörlerinin bulunması ve uzun süreli hiperglisemi olması ortak özellikleridir.
Diyabette aterosklerozun artmış
peroksidasyonunun artması olabilir.
olmasının
Ayrıca
diğer
diyabetik
bir
duruma
sebebi
lipid
bağlı olarak,
lipoproteinlerin yapısında ve fonksiyonunda meydana gelen değişiklikler de
lipoprotein moleküllerini daha aterojenik hale getirir. İleriye dönük populasyon
çalışmalarında, her iki cinsten diyabetikler arasında, koroner arter hastalığına
bağlı ölümler 2-4 kat artmış bulunmuştur. Glukoz toleransının bozulmuş olduğu
kişilerde de koroner arter hastalığından ölüm artmıştır(52).
Diyabette aterosklerotik risk faktörleri; dislipidemi ve dislipoproteinemi,
hipertansiyon, hiperglisemi, insülin direnci ve hiperinsülinemi, obezite, trombosit ve
44
pıhtılaşma anormallikleri, endotel disfonksiyonudur. Bu faktörlerin minimale indirilmesi
ve şiddetinin azaltılması tedavide en önemli hususdur.
DİYABET VE DİSLİPİDEMİ:
Dislipidemi ateroskleroz için önemli bir risk faktörlerinden biridir ve diyabetli
olgularda sık olarak görülmektedir(51).
Tip1 ve
tip 2
diyabette
meydana
gelen
başlıca
değişiklikler;
hipertrigliseridemi, LDL kolesterol artması, HDL kolesterol azalması, LDL’ nin
içeriğindeki değişiklikler (trigliseridden zengin, küçük, dens LDL hakimiyeti),
apoprotein B
ve
E’
nin
artması,
bütün
lipoproteinlerin
glikolizasyonun
ve
oksidasyonunun artması ve lipid içeriğindeki değişikliklerdir.
Tip
2
diyabetiklerde
yapılan bir
çalışmada
HDL kolesterol düşüklüğü,
VLDL ve total kolesterol ile trigliserid yüksekliğinin kardiyovasküler hastalık için
kuvvetli risk faktörleri olduğunu bulmuşlardır(53).
Sonuç olarak; diyabette meydana gelen trigliserid yüksekliği, HDL kolesterol
düşüklüğü, küçük yoğun LDL kolesterol yüksekliği ile bütünleşen “lipid triadı”
veya
“aterojenik dislipidemi”
olarak
da
adlandırılan
bir
lipid
profili
ortaya
çıkmaktadır. IL-6 seviyesinin de diğer akut faz reaktanlarıyla birlikte diyabetteki
HDL
kolesterol
düşüşü
ve
trigliserid
artışıyla
giden dislipidemide
arttığı
gösterilmiştir. CRP ve fibrinojen düzeyleri de trigliserid düzeyi yüksekliği ve HDL
kolesterol düzeyinin düşüklüğü ile korelasyon gösterir(54).
Tip 2 diyabette hastalığın iyi kontrolü, lipid düzeylerini etkilemediği halde
tedaviye lipid düşürücü eklemeden önce iyi bir glisemik kontrol sağlanmalıdır.
Yapılan çalışmalar aterosklerotik lezyonlarda, etkili bir lipid düşürücü tedavi
ile lezyonun gerileyebileceğini gösterir. Aynı zamanda obezite, hipertansiyon gibi
risk faktörleri de tedavi edilmelidir.
DİYABET VE HİPERTANSİYON:
Hipertansiyon DM’lu hastalarda çok sık bir komorbiditedir. Yapılan bir
arştırmada obezite, etnisite ve yaşa bağlı olarak değişmek üzere %20-60’ında HT
olduğu gösterilmiştir(51).
45
Hipertansif hastaların %50’ sinde insülin direnci ve dislipidemi vardır.
Hipertansiyon, LDL kolesterolün oksidasyonunu arttırır. Özellikle hipertansif ve
dislipidemik
bireylerde trigliserid/HDL kolesterol oranı, koroner arter hastalığının
pozitif prediktörüdür.
Hipertansiyon, diyabetin damar
komplikasyonlarını
hızlandırır.
Çünkü
hipertansiyon, damar duvarının iki önemli elemanı olan endotel hücresi ve düz
kas hücrelerinin yapısını ve fonksiyonunu etkiler. Anlaşıldığı üzere; hipertansiyon
MS’
un bileşenleri
ve
diyabet
gibi
inflamasyon
ile
yakın
ilişkilidir.
Hipertansiyonun etkisiyle damar düz kas duvarından IL-6 salınımı olur ve inflamatuar
süreç başlar(55).
Diyabetik hastalarda çok sıkı kan basıncı kontrolu yapılması ile mortalitenin
belirgin olarak azaltılabildiği gösterilmiştir. JNC-VII raporuna göre diyabetliler için
hipertansiyon üst sınırı 130/80 mmHg olarak kararlaştırılmıştır(51).
Diyabetik
hastalarda
yapılan
agresif
antihipertasif
tedavinin
diyabetik
nefropatinin ilerlemesini yavaşlattığı yapılan çalışmalarla net olarak gösterilmiştir.
Mikrovasküler komplikasyonlar üzerine olumlu etkilerin yanında makrovasküler
komplikasyonlar üzerinede olumlu etkileri de belirgindir(51).
DİYABET VE KOAGÜLABİLİTE:
Diyabette tromboza eğilimin arttığı birçok çalışmada gösterilmiştir. Tip 2
diyabetin
karakteristiği olan hiperinsülinemi, dolaşımda proinsülin ve onun
parçalanma ürünlerinin artması,
yapılan
çalışmalar,
yani hiperproinsülinemiyle
proinsülinin,
birliktedir.
plasminojen activator-inhibitor
1
Son
(PAI-1)
sentezini ve plazma PAI-1 aktivitesini arttırarak endojen fibrinolizi azaltabileceğini
göstermiştir. Endojen fibrinolitik
aktivite
azalması, tekrarlayan veya
devamlı
trombotik olaylara yol açar. Yapılan bir çalışmada diyabette von Willebrand
faktör,
PAI-1
ve
fibrinojen
düzeylerinin
artışıyla
birlikte
fibrinoliz
ve
koagülasyon anormallikleri bulunmuştur. PAI-1 düzeyinin yüksek olması koroner
kalp hastalıklarında miyokard infarktüsü yönünden kötü prognozu işaret eder(56).
Hipertrigliseridemi, özellikle insülin direnci olan
kişilerde,
koagülasyon
46
faktörleri
ve
fibrinolitik
sistemde
bazı
anormalliklere
yol
açar.
Bunlar;
fibrinolitik aktivitede azalma, Faktör VII aktivitesinde artma, PAI-1’ in artması,
fibrinojen düzeyinin artmasıdır.
Diyabetiklerde
trombositler,
vasküler
düz
kas
üzerine
mitojenik
etki
gösterir. Diyabetin tüm formlarında trombosit adezyonu ve agregasyonunda,
tromboksan yapımında, pıhtılaşma faktörlerinde artma vardır.
DİYABET VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU:
Damar endoteli bir çok işlevi olan bir organ gibidir, trombozisi ve
aterosklerozisi engelleyecek şekilde çalışır(51). Damar duvarının iki ana elemanı
endotel hücreleri ve vasküler düz kas hücreleridir. Vasküler endotel, normal koşullar
altında
birbirini
dengeleyen
vazodilatatör
(nitrik
oksit)
ve
vazokonstriktör
(anjiyotensin II) faktörler salan aktif endokrin, parakrin ve otokrin bir organdır.
Vasküler
endotelin
bu
iki
fonksiyonu
arasındaki
dengenin
kaybı, endotel
disfonksiyonu olarak tanımlanır. Genellikle vazokonstriktör maddeler düz kas
hücrelerinin
büyümesini
Diyabetin klinik
disfonksiyonu
arttırıcı, vazodilatatörler
belirtileri
ortaya
çıkmadan
ise
azaltıcı
önceki
etkiye
sahiptir.
dönemlerde
endotel
geliştiği gösterilmiştir. Endotel disfonksiyonunun tayini için en sık
başvurulan noninvazif yöntem, brakiyal arterde akıma bağlı dilatasyonun doppler
USG ile ölçümüdür.
Anjiotensin, dolaşımdan alınabileceği gibi damar duvarında lokal olarak da
oluşabilir.
Çünkü
damarlarda
AT
II
oluşumu
için
gerekli
tüm
elemanlar
(renini anjiotensinojen, ACE) vardır. AT II, endotel hücrelerinin çoğalmasını ve
prostaglandin yapımını da uyararak aterogenez patogenezinde önemli rol oynar.
Bu nedenle ACE inhibisyonunun diyabetin damar
komplikasyonlarında
koruyucu
etkisi vardır(57).
Yüksek
tarafından
glukoz
vazokonstriktör
seviyelerinde,
“endotelin-I”
büyük
damar
salgılanmasınının
endotel
hücreleri
artması,
diyabetin
vazomotor reaktiviteyi arttırabileceğini düşündürür. Hiperglisemi, endotel hücrelerinde
protein kinaz C’ yi aktive eder. Böylece endotelde vazokonstriktör prostaglandinlerin
yapımı uyarılır ve vasküler relaksasyonu azaltır.
47
Hiperglisemi, endotel hücrelerinde yaygın bazal membran kalınlaşması ve
kollajen sentezinde görevli enzimlerin aktivitesinin artması gibi yapısal değişikliklere
neden olur. Glukoz hipertrigliseridemi, oksidasyon ve
glikozilasyonun artması gibi
diğer metabolik bozukluklar da normal hücre fonksiyonunu bozar. Hiperglisemi,
diyabetik damarlarda anormal vasküler düz kas hücresi büyümesinde de rol oynar.
Endotel hücre fonksiyonunun bozulmasının başlıca sonucu alttaki düz kas
hücrelerinin zarar görmesidir.
Çok sayıda
çalışmada endotel
disfonksiyonu
varlığının
ilerideki
kardiyovasküler olayların bağımsız şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Yapılan
diğer
bir
çalışmada
endotel
disfonksiyonu
ile
akut
faz
reaktanları arasında pozitif korelasyon olduğu öne sürülmüştür(58). Akut faz
reaktanlarından özellikle CRP, endotel disfonksiyonu ile yakından ilişkilidir. Aynı
inflamatuar sitokinlerin endotel bağımlı vazodilatasyonu bozduğu
zamanda
gösterilmiştir.
Hipertansiyon, endotel disfonksiyonuna kan damarı duvarında ve endotelinde
mekanik hasar oluşturarak etki eder. Klasik “hasar yanıt” hipotezi, endotelin
işlevsel bozukluğunun ateroskleroz gelişim sürecinde ilk basamak olduğunu
desteklemektedir. Endotelin işlev bozukluğu ise hemodinamik etkiler (shear
stress),
çeşitli
vazoaktif maddeler, kan hücrelerinden kaynaklanan faktörler
(sitokinler), sigara, aterojenik
diyet, yüksek kan şekeri seviyeleri ve okside LDL
kolesterol tarafından oluşturulabilir. Endotel disfonksiyonu; kasılma ve gevşeme,
anti ve protrombojenitise, antiproliferasyon ile proliferasyon arasındaki denge
bozukluğunu ifade eder. Asetil kolin kullanılan birçok çalışma, gevşeme olayının
diyabette kusurlu olduğunu göstermektedir.
Diyabetin Regülasyonu ile Komplikasyonları Arasındaki İlişki
Yarım yüzyıldır düzelmiş glisemi kontrolünün diyabetin vasküler ve nöropatik
komplikasyonlarını engellediği veya geciktirdiği tartışılmıştır. Bu soruya cevap vermek
amacıyla Ulusal Sağlık Örgütü, 9 yıl süren ve 13 ila 39 yaş arasındaki 1441 tip 1
diyabet
hastasını
Çalışmasını(DCCT)
kapsayan
yapmıştır.
Diyabet
Hastalar
Kontrolü
yoğun
insülin
ve
Komplikasyonları
tedavisi
alanlar
ve
48
konvansiyonel tedavi alanlar olarak ikiye ayrılmışlardı. Yoğun insülin alan gruptaki
HbA1c ve ortalama glukoz düzeyleri konvansiyonel tedavi alanlardan sırasıyla % 1,52 ve 60-80 mg/dl kadar azalmıştı. Aynı zamanda çoğu yoğun tedavi alan hastadaki
HbA1c düzeyleri normalden ortalama olarak % 1,1 fazlaydı. Buna rağmen yoğun
tedavi retinopati gelişmesini % 76 oranında ve retinopatisi olanlardaki retinopati
ilerlemesini % 54 oranında azaltmıştı. Ek olarak, konvansiyonel tedavi ile
karşılaştırıldığında, yoğun tedavi mikroalbüminüriyi % 39, proteinüriyi % 54, ve klinik
nöropatiyi % 60 oranında azaltmıştır. Büyük kardiyovasküler olayların sayısı da
azalma eğiliminde olmasına rağmen istatistiksel bir anlam taşımamaktaydı. Bütün bu
bulgular iyi glisemi kontrolünün faydasını göstermiştir. Ancak bu yoğun tedavinin risk
taşımadığını düşünmek hatalı olur. Ağır hipoglisemi, kilo alımı gibi yan etkiler yoğun
tedavi alan grupta sıkça gözükmüş ve yoğun tedavi alacak hastanın iyi seçilmesi
gerektiği sonucuna varılmıştır( 59).
DCCT çalışması tip 2 diyabetik hastaları kapsamasa da, benzer daha ufak bir
çalışma Japonya’da tip 2 hastalar üzerinde yapılmış ve yoğunlaştırılmış insülin
tedavisi ile benzer sonuçlara ulaşılmıştır.
Tip 2 diyabetik hastalarda gelişmiş kan glukoz kontrolünün faydasını gösteren
daha kapsamlı bir çalışma İngiltere’de Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması
(UKPDS) adı altında yapılmıştır. 1977 - 1991 yılları arasında yeni tip 2 diyabet tanısı
almış 5102 hasta ile çalışılmıştır. 3 ay diyet tedavisinden sonra açlık kan glukozu 110
mg/dl ila 270 mg/dl olan 3867 hasta randomize edilerek ya içinde sülfanilüre ve
metformin olan yoğun tedaviye veya insüline veya konvansiyonel tedaviye
başlanılmıştır. Hastalar ortalama olarak 10 yıl takip edilmişdir. Yoğun tedavi alan
grupta HbA1c değerleri daha düşük saptanmışdır ( % 7’ye karşı % 7,9). Bu mütevazı
gelişme mikrovasküler komplikasyonları % 25 ve bütün diyabete bağlı olayları % 12
oranında düşürdüğü tespit edilmişdir. Glisemi ve diyabetik komplikasyonlar
arasındaki süregelen ilişki aynen DCCT’deki gibi saptanmıştır (60).
Her iki tip diyabetik hasta grubunda da tedavi amacı, hastaları gereksiz riske
sokmadan elde edilebilecek en düşük glisemik kontrol olarak gözükmektedir. Tip 2
diyabet hastalarının büyük bir alt grubu, özellikle yaşlı hastalar ve kardiyovasküler
hastalığı olanlar, sıkı kontrol için ideal adaylar olmayabilirler. DCCT ve UKPDS
çalışmaları göstermiş ki, bütün hastalar kan şekeri seviyelerinin 200 mg/dl’lerden 150
mg/dl’lere kadar çekilmesinden fayda görmektedirler. Çoğu tip 2 hastalarda bu
49
sınırlara diyet, oral ajanlar ve tip 1 hastalar için gerekenden daha basit insülin
tedavileriyle ulaşılabilir.
DiABETES MELLiTUS TEDAViSi:
DM dünyada milyonlarca kişiyi etkileyen kronik bir hastalıktır. Günümüzde
diyabet için tam bir iyileşmeden söz edilemez. Diyabet tedavisinin amacı, bireylerin
yaşam
standartlarının
korunması
ve
kronik komplikasyonların en alt düzeye
indirilmesidir. Diyabet tanısı konduktan hemen sonra tedaviye geçilmelidir. Seçilecek
tedavi diyabetin tipine göre ayarlanmalıdır. Diyabet tedavisinde köşe taşları diyet,
egzersiz ve yaşam stilinin modifikasyonu önemlidir(11).
Egzersiz: Tip2 diyabette diyet ile birlikte egzersiz tedavinin ilk basamağıdır.
Düzenli aerobik egzersiz (yürüme, yüzme, bisiklete binme), hücre düzeyinde insülin
duyarlılığını doğrudan iyileştirici etkisi vardır. Egzersiz glisemik kontrolü düzenler,
insülin rezistansını azaltır, kiloyu azaltır, lipid profilini düzeltir ve diğer kardiyovasküler
risk faktörlerini azaltır. Egzersiz adale üzerinde önemli etkilerini GLUT 4 miktarını
ve glikojen sentaz aktivitesini arttırarak yapar. İdeal olarak haftada 3-5 kez yapılacak
ve maksimal kalp kapasitesinin %60-75’ini aşmayan, 30-45 dakika süreli aerobik
egzersizleri kapsayan programlar tavsiye edilmektir.
Egzersiz öncesi hastanın yaşına bakılmaksızın, kronik
komplikasyonların
varlığı araştırılır. Bu kapsamda glisemik kontrol düzeyi ve A1C gözden geçirilir,
nörolojik, kas iskelet sistem muayenesi, ayak muayenesi ve fundus incelemesi
yapılır. Hasta kardiyovasküler risk açısından değerlendirilir. Eğer hasta 35 yaşından
büyükse, 25 yaşından büyük ve 10 yıldan uzun süreli tip 2 diyabet yada 15 yıldan
uzun süreli tip 1 diyabeti varsa, KAH risk faktörlerine sahipse, periferik damar
hastalığı, mikrovasküler hastalık veya otonom nöropatisi varsa efor testi yapılmalıdır.
Plazma glukoz düzeyleri ayarsız(<80 mg/dl yada >250 mg/dl), duyu kaybına
yol açan nöropati, kardiyovasküler hastalık, hipoglisemiden habersizlik ve proliferatif
retinopatisi olanlarda egzersiz yapılması sakıncalı olabilir(11).
Diyet: Plazma glukozunu normale döndürmek, ögün sonrası kan şekeri
oynamalarını baskılamak, obeziteyi azaltma, kan basıncını normale veya normale
yakın seviyede kalmasını sağlamak ve korumak ve lipid ve protein metabolizmasını
50
düzenlemek amacıyla gerçekleştirilen tıbbi beslenme tedavisi son derece önemlidir.
Toplam kalorinin %12-15’i protein, %50-60’ı karbonhidrat ve %30’u yağlardan oluşan
(doymuş yağ asitleri %7’den az olacak) bir diyet önerilir. Hasta obez ise 20kcal/kg’lık
bir diyet ile kademeli kilo vermesi sağlanır. Android tarzdaki abdominal yağlanma
Tip 2 DM gelişmesinde bağımsız risk faktörüdür. Kilo kaybı ile insülin rezistansı
azalır. Ayrıca kalori kısıtlaması hepatik glukoz yapımını azaltır ve insülinin etkilerinde
düzelme ortaya çıkar. Hepatik glukoz yapımındaki azalma açlık plazma glukozunu
düşürür ve uzun dönemde metabolik kontrolde etkili olur(11,61).
Oral Antidiabetik Ajanlar:
Oral antiyabetik ajanlar tip 2 diyabette yaşam tarzı önerilerine ek olarak
kullanılabilirler.
A- Sekretegog (İnsülinotropik) ajanlar:
Sülfanilüreler: Sülfanilüreler
primer
gösterirler. İnsülin sekresyonunu artırırlar. ATP
etkilerini
sensitif
pankreas
K
kanallarını
üzerinde
inhibe
ederler, voltaja bağımlı Ca kanalları açılır, intraselüler Ca konsantrasyonu artar
ve
insülin
salınımı
gerçekleşir.
Ekstrapankreatik
etkileri
arasında periferik
dokularda insülin duyarlılığını arttırmaları ve hepatik glukoz yapımını azaltmaları
sayılabilir. Tip 2 DM’li hastaların %20-25’i SU’e primer cevapsızlık gösterirler.
Başlangıçta iyi glisemik kontrol gösterenlerde de her yıl %5-10 oranında sekonder
yanıtsızlık gelişebilir. En önemli yan etkileri hipoglisemi ve kilo alımıdır. Zayıf tip 2
diyabetlilerde tercih edilirler(11).
Sülfanilüre
Dışı
İnsülin
Sekretogogları (Meglitinid
grubu):
Repaglinid ve nateglinid sülfanilüre benzeri etki ile ATP sensitif K kanallarının
kapatır. Etkisi hızlı başlayıp, kısa süre etkilidir, böylece hipoglisemi riski azalmıştır.
Özellikle postprandiyal hiperglisemilerin yoğun olduğu erken dönem tip 2 diabette
etkilidir.
Öğünlerden
10-15
dakika
önce
alınmalıdır.
Sülfanilürelerle
birlikte
kullanılmaz.
51
İnsülinotropik ajanlar insülin eksikliği gelişmiş, kilolu olmayan tip 2
diabetlilerde tercih edilir. Obez tip 2 diabetiklerde insülinotropik ajanlar 2.basamak
olmalıdır(11).
B-İnsülin Duyarlılığını arttıran ilaçlar:
Biguanidler: Günümüzde kulanımda olan tek üyesi metformindir. Metformin
hipoglisemik etkisini periferik insülin duyarlılığını arttırarak, glukoz emilimini azaltarak
ve hepatik glukoneogenezi azaltarak gösterir. İnsülin
sekresyonunu
arttırmaz.
GLUT 1 ve GLUT 4’ün plazma membranına translokasyonunu arttırarak glukoz
transportunu olumlu yönde etkilemektedir.
Metformin ince barsaktan emilir, plazma proteinlerine bağlanmaz ve
idrarla değişmeden atılır. Böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlar ve aşırı
alkol tüketenlerde kullanılmamalıdır. Anorektik etkisi nedeni ile obez tip 2
diabetiklerde ilk tercih olmalıdır.
Metformin diğer ilaçlarla ( SU, TZD veya insülin) birlikte kullanıldığında
glisemik kontrolü sağlamada sinerjistik etkileri vardır. Hipoglisemi yapmaz.
Thiazolidinedionlar (TZD): Bu grup içinde kullanımda roziglitazon ve
pioglitazon bulunmaktadır. TZD’ler genel olarak iskelet kası,yağ dokusu ve karaciğer
üzerinden insülin direncini azaltarak gösterirler. Etkilerinin az bir kısmı ise glukoz ve
lipid metabolizmasında yer alan bir takım proteinlerin gen transkripsiyonunu
düzenleyen ve peroksizom
proliferatörle
aktifleşen reseptörler(PPAR) olarak
adlandırılan nükleer reseptörlerin uyarılması sayesinde gerçekleşir. Üç tip PPAR
reseptörü vardır(alfa,beta ve gama). Bu reseptörlere olan esas ilgi TZD’nin PPAR-γ
‘nın sentetik bir aktivatörü olmasından kaynaklanmaktadır.
metabolik
PPAR-γ ‘ların
hem
risk faktörlerine hem de vasküler enflamasyona etkisi vardır. PPAR-γ
yaygın bir şekilde adipoz dokuda bulunur ve adipoz dokunun diferansiasyonu
ve fonksiyonuna etkisi vardır. PPAR -γ ‘nın enflamatuar genlerin
ekspresyonu
üzerinde inhibitör etkisi vardır. PPAR-γ’nın konsantrasyonu obezler ve diyabetik
hastaların iskelet kaslarında artmıştır ve
DM tip 2 patofizyolojisinde önemli rol
oynadığı bilinmektedir.
Bu molekül insüline yanıt veren genlerin transkripsiyonunda rol alır.
52
Glitazonlar insülin mevcudiyetinde adale ve yağ dokusunda, insülin ile uyarılan
glikoz alımını, GLUT 1, GLUT 4 reseptör ekspresyonunu arttırmaktadır. Ayrıca
trigliserid klirensini ve
glukoneogenezisi
glikojen
azaltır.
İlacın
sentetaz
insülin
aktivitesini
sekresyonuna
arttırırken,
etkisi
yoktur,
hepatik
insülin
sensivitesini arttırır. Glitazonların hipoglisemi riski yoktur. İnsülin rezistansının ön
planda olduğu tip 2 diabetlilerde tercih edilmelidir.
TZD kullanan hastaların %5’inde görülen ödemin nedeni; sıvı retansiyonu ve
endotel permeabilitesindeki artıştır, tedavide diüretiklere yanıt alınamaz . TZD
ile doza bağlı kilo artışı olur ve ilaç insülin veya SU ile kombine edildiğinde bu etki
belirginleşir(62). Bir çalışmada; 39 santral obeziteli, insülin rezistanslı diyabeti
olmayan hastalar randomize edilerek bir gruba diyet ve egzersiz, diğer gruba 30
mg/gün pioglitazon verilerek 20 hafta süre ile takip edilmişlerdir. Bu süre sonunda da
her iki grupta da insülin sensitivitesi düzelmiştir. Diyet ve egzersiz grubu ortalama
11.8 kg ağırlık kaybederken, pioglitazon grubu 2.7 kg ağırlık kazanmıştır ve
pioglitazon grubunda yağ depolanması esas olarak vücudun alt kısmında olmuştur.
Güncel çalışmalar bu ilaçların hayvan modellerinde β hücre fonksiyonunu
koruduğu ve β hücrelerinin rejenerasyonunu sağladığını ortaya konmuştur.
Bozulmuş insülin toleransı ve alkolik steatohepatite sahip hastalarda kullanılma
potansiyelleri araştırılmaktadır. TZD’ler daha çok adipozitler üzerinde etkili olan
TNF-α, İL-6 ve ve rezistini azaltmakta ve adiponektin ile GLUT-4’ün aktivitesini ise
artırmaktadır. Sonuçta sitokin düzeylerini düşürmekte
ve bu da hem karaciğer
dokusunda hem de kasta insülin direncinin azalmasına neden olmaktadır. TZD’lerin
yağ asitlerini kas, karaciğer, kalp ve pankreas dokusundan uzaklaştırarak cilt altı
yağ
dokusuna
yeniden
dağıtmak
üzere
doğrudan
doku
düzeyinde
etki
gösterdikleride ortaya konmuştur. Yağlardaki bu yeniden dağılım daha az kas içi ve
karın
içi
yağ
dokusuna
ve
cilt
altında
daha
fazla
yağ
oluşmasıyla
sonuçlanmaktadır(63,64).
TZD’ler vasküler düz kaslar üzerinde doğrudan etki göstererek endotel
fonksiyonunu düzeltmekte ve aterosklerotik damar hastalığını baskılamaktadır . Hem
pioglitazon hem de roziglitazon yüksek duyarlıklı C-reaktif protein ile interlökin-6 ve
plazminojen aktivatör inhibitörü-1 gibi bazı inflamatuar belirtecleri de azaltmaktadır.
53
Roziglitazon daha çok sitokrom p450 2-C8 (daha az oranda 2-C9) tarafından
metabolize edilir ve herhangi bir önemli ilaç etkileşimine sahip olduğu bildirilmemiştir.
En önemli metabolizma yolları N- demetilasyon ve hidroksilasyonu takiben sülfat ve
glukronik asitle konjügasyonudur. Dolaşımdaki tüm metabolitler ana üründen çok
daha az güçlüdür. Pioglitazon CYP 2-C8 ve CYP3-A4 tarafından metabolize edilir.
Bu da oral kontraseptif ajanların etkinliğini azaltabilir. Şimdiye kadar bunun dışında
ilaç etkileşimi bildirilmemiştir(65).
TZD’ler sınıf III ve sınıf IV konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda
kontrendikedir ve önemli kalp kapakçık hastalığı, sınırda ejeksiyon fraksiyonu ya da
önemli ölçüde sistolik disfonksiyonu olan hastalarda son derece dikkatli bir şekilde
kulanılmalıdır. Bir veya daha fazla kalp yetmezliği riski olan hastalarda ,
asemptomatik ventriküler disfonksiyonu olanlarda ve NHYA klas I veya II kalp
yetmezliği olanlarda başlangıç dozu düşük (rosiglitazon 2-4 mg/gün,pioglitazon 15
mg/gün) olmalıdır. Hastalar kilo alma ve ödem için dikkatle takip edilmelidir. Doz
ayarlaması tedricen yapılmalıdır.
TZD’ler tübüler düzeyde artmış insülin aktivitesi ve arteriyal vazodilatasyon
neticesinde oluşan artmış sodyum geri emilimine bağlı
artırabilir.
Sodyum
retansiyon
etkisi
diüretik
olarak ödem oluşumunu
uygulanmasıyla
bir
miktar
baskılanabilmekte ve daha önceden mevcut olan ciddi venöz hastalık ya da ödem
oluşumunu artıran ilaçların (dihidropridinler, rofekoksib ya da α- blokerler ) eş
zamanlı kullanımıyla ağırlaşabilmektedir.
Tekli tedavi alanların %2-4’ünde, kombinasyon tedavisi alanların %4-6’sında
ödem
oluşmaktayken
insülin
alan
bireylerde
bu
oran
%10-15’lere
kadar
varabilmektedir. İnsülin almakta olan tip 2 diyabet hastalarına TZD’ler verilirken çok
dikkatli olunmalı ve bu durumda insülin duyarlılığını artıran bu ilaçlar mümkün olan
en düşük dozda başlanmalıdır. Klinik olarak en düşük doz ile başlayıp dozu kademeli
olarak artımak en akılcı yaklaşımdır(66).
TZD’lerin hipogisemik etkileri tedavinin başlatılmasından sonraki 2-4 haftalık
periyot gibi erken dönemde dahi gösterilmiş olup maksimum etkiye genellikle
yaklaşık 4-6 hafta içinde ulaşılmaktadır. Sülfanilürelerle birlikte kulanıldıklarında
HbA1c düzeyleri uzun yıllar boyunca (4-5 yıl kadar) sabit ve kararlı olma eğilimi
54
gösterirken, tek başına sülfanilüre
kullanıldıklarında
HbA1c
düzeyleri
ya da metforminle birlikte sülfanilüre
1
yıllık
periyottan
sonra
giderek
artış
göstermektedir. Bu etki hayvanlarda gösterilmiş olduğu gibi , ß-hücre fonksiyonunu
korunmasının ve belki de
ß-hücresi aktivitesinin rejenerasyonunun
bir sonucu
olabilir.
Monoterapi ve kombinasyon tedavisi içeren klinik çalışmalarda pioglitazonun
roziglitazonda olmayan trigliserid düşürücü etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. Ayrıca
roziglitazonla LDL düzeyleri yükselme eğilimi göstermiş ve ayrıca hem roziglitazon
hem de pioglitazon aterojenik, yoğun LDL partiküllerinden daha az aterojenik olan
büyük yüzen LDL partiküllerine kayma olduğu ortaya konmuştur.
Hem pioglitazon hemde roziglitazon ile benzer HbA1c azalmaları, antienflamatuar faktörler ve açlık şekerleri elde edilmekte olup en önemli farklılıklar
trigliserid metabolizmasıyla ilişkili olanlardır. İlginç olarak, her iki üründe KC’de
triigliserid üretimini artırma eğiliminde iken, pioglitazon trigliseridin ortamdan
uzaklaştırılmasını ve kullanımını hızlandırmaktadır. Pioglitazon hem PPAR-α hemde
PPAR-γ üzerinde etkileri vardır. Bu da pioglitazonla trigliserid düzeylerinde azalmayı
sağlamaktadır.
Tek başına özellikle iki doz uygulandığında , 8 mg/gün roziglitazonun HbA1c
düzeylerinde %1.5’e varan oranlarda ve yine açlık glukozunda 58-78 mg/dl
düzeylerinde düşüş sağladığı bildirilmiştir. Her ne kadar günde bir kez kulanım
şeklinde onay almış olsada rosiglitazon günde iki defa uygulandığında HbA1c
düzeylerini daha fazla düşürüyor gibi görünmektedir.
Fizyolojik açıdan bakıldığında, TZD’ler anti-enflamatuar ve anti-aterojenik
etkileri nedeniyle hücresel düzeyde bazı avantajlar sunarlar. Küçük adipositler,
adiponektin(insülin direncini düşüren) üretiminden sorumluyken, büyük adipozitler
leptin salan serbest yağ asitleri (insülin direncini artırabilen) üretir. Hem roziglitazon,
hem de pioglitazon serbest yağ asidi konsantrasyonlarını düşürdükleri ve adiponektin
düzeylerini artırdıkları gösterilmiştir.
Hem roziglitazon hemde pioglitazona bağlı ciddi hepatotoksisite bildirilmiş
olsa da, bu olgular nadir olup genellikle alkol tüketen ya da asetaminofen gibi diğer
hepatotoksik ilaçları fazla miktarda tüketen hastalarla sınırlıdır. Hepatotoksisite
55
nedeniyle TZD tedavisine başlamadan önce ve daha sonra tedavinin ilk yılında 2-3
ayda bir KC fonksiyon testleri bakılmalıdır. Bilinen karaciğer hastalığı
olanlar
ve
ALT değeri normalin 2,5 katını aşmış vakalarda kullanılmamalıdır. Karaciğer
fonksiyon testleri üst değerin 3 katından fazla yükseldiğinde TZD’lar kesilmelidir. Sıvı
tutulumuna sekonder hafif hemoglobin ve hemotokrit düşüklüğü ve plazma hacminde
dilüsyona bağlı artışlarda bildirilmiştir.
TZD kulanımıyla normalde görülen kilo alımı metformin eklenmesiyle
azalmıştır. Metformin + TZD kombinasyonu giderek popülarite kazanmıştır, çünkü
metformin daha çok hepatik glukojenezi baskılarken, TZD’lar daha çok kas
dokusunda insülin duyarlılığını artırmaktadır(64).
Diyabetli hastalarda , endotelde bulunan vasküler düz kaslardaki aterojenik
değişiklikler diyabetin seyri sırasında görülen dislipidemi ile artmaktadır. İnsülinin
lipoprotein lipaz üzerindeki etkisinin ve glukozun hücreler tarafından alımının
azalması serbest yağ asidi, gliserol ve PAİ-1 üretimini artırır. Adipoz doku düzeyinde
insülin direnci, KC’in aşırı miktarda VLDL üretmesine neden olur. Bu da, diyabetli
hastalarda
azalmış
HDL
salgısı,
hipertrigliseridemi
ve
küçük-yoğun
LDL
partiküllerinin baskın olmasıyla ilişkilidir(67).
TZD’lerin lipid düzeylerini iyileştirdikleri , glisemiyi düşürücü etkiye sahip
oldukları ve böylece endotel fonksiyonlerını iyileştirdikleri ve küçük aterojen LDL
düzeylerini düşürdükleri gösterilmiştir. TZD’ler HDL’yi artırarak antioksidan enzim
düzeylerini böylece de oksidatif stresi azaltırlar ve arter duvarında lipitlerin
uzaklaşma sürecini hızlandırırlar(68).
Gerçektende, CRP düzeyleri Hekimlerin Sağlığı Çalışmasında ilk miyokart
enfarktüsünün en iyi öngörücüsü olarak bulunmuştur. Risk faktörleri eşit olsa bile
kadınlarda yüksek CRP olasılığı erkeklere göre daha fazladır. TZD tedavisi, statinler,
metformin, fenofibratlar ve ACEİ’leri gibi çeşitli ilaçlar hsCRP’yi düşürmektedir.Tam
doz statin tedavisi hsCRP’yi bazal değerine göre %20-40 oranında azaltırken TZD’lar
ilaveten %30 daha düşürmektedir(69).
TZD’ların hücre düzeyindeki anti- anjiojenik etkilerinin yeni damar oluşumu
sürecinde yararlı olduğu gösterilmiştir. Roziglitazon vasküler endotelyal büyüme
faktörün tetiklediği retinadaki pigment epiteli hücrelerinin proliferasyonunu ve göçünü
56
baskılarken, ayrıca yeni damar oluşumunuda doğrudan baskılamıştır. Bu nedenle
TZD retinopatinin önlenmesinde önemli olabilir(70).
Son dönemdeki heyecan verici gelişmeler risk azaltımında peroksismal
proliferatör ile aktifleşen reseptörlerin (PPAR), özelliklede TZD’ların öneminin altı
çizilmiştir. Fibratlar PPAR-α için ligant niteliğinde iken TZD’lar PPAR-γ için liganddır.
Aterosklerotik sürecin kritik bir yönü inflamasyonun merkezi rolüdür.
Ateroskleroz hayvan modelleri TZD’ların makrofaj birikimini baskılayabildiğini
ve böylece aterosklerozu azalttığını ve aynı zamanda lipit profillerini iyileştirdiğini ve
çeşitli inflamatuar belirteclerin düzeylerini azalttığını göstermiştir. PPAR sisteminin
aktivasyonunun özellikle diyabeti ve metabolik sendromu olan bireylerde bir takım
çok yönlü yararları vardır. PPAR-γ’nın TZD ile aktivasyonu CRP’yi düşürür,
inflamasyonu azaltır ve adiponektin düzeyini artırır, böylece aterosklerozu baskılar ve
yeniden stenoz oluşumunu önler . TZD’nin lipit alt gurupları üzerinde pozitif etkisi ve
damar imtimasında hiperplazide azalma oluşturması potansiyel kardiyovasküler
yararınında desteklemektedir. TZD’ler için kanıta dayalı veriler sağlayacak olan
çalışmalar halen sürdürülmektedir(71).
C-Alfa Glukozidaz inhibitörleri:
Klinik kullanımda olan üyesi akarbozdur. Akarboz
olup,
barsak
fırçamsı
yüzünde
bulunan
bir
psödotetrasakkarid
alfa glukozidaz enzimlerini inhibe
eder. Diyetteki oligo ve disakkaridlerin yıkımını engelleyerek glukoz emilimini
geciktirir ve postprandiyal hiperglisemiyi azaltır.
Ayrıca
enterohormonların
sekresyonunu etkiler ve GİP azalır , GLP-1 ise artar. Postprandial proinsülin
düzeylerini
düşürür, insülin
gereksinimini
azaltır. En önemli yan etkisi
gastrointestinal sistemdedir. Gastrointestinal sistemle ilgili gaz, karın ağrısı gibi yan
etkileri vardır.
D-İnkretinler
İnsülin sekresyonu; glukoz, aminoasit ve yağ asitleri gibi absorbe edilen
sindirim ürünlerinin serum konsantrasyonlarıyla birlikte, intestinal enteroendokrin
hücrelerden salgılanarak, enteroinsular aksın bir kolunu oluşturan ve inkretinler adı
verilen insülin sekrete ettirici hormonlar tarafından düzenlenmektedir. Oral yolla
alınan glukozun intravenöz yolla verilen glukoza göre daha fazla insülin
57
sekresyonuna yol açmasına inkretin etki denilmektedir. Gastrik inhibitör polipeptid
(GIP) ve glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) intestinal inkretin etkiden sırasıyla %20
ve % 80 oranında sorumlu olan başlıca inkretin hormonlardır. GLP–1 ve GIP’in,
duyarlı hücrelerde glukoza bağımlı insülin sekresyonu üzerinde önemli etkileri
bulunmaktadır. Her iki peptid aynı zamanda pankreas β hücre proliferasyonu ve
sitoproteksiyonunu da düzenlemektedir. GLP–1, gastrik boşalmayı, glukagon
sekresyonunu ve besin alımını inhibe ederken, GIP bu etkileri gösterememektedir.
Sekresyonlarını takiben, başlıca dipeptidil peptidaz IV (DP IV) enzimi tarafından hızla
yıkılmaları nedeniyle, GIP ve GLP-1’in oldukça kısa yarı ömürleri vardır. Tip 2
diyabetik hastalarda inkretin etki azalmıştır ve orta derecede bir GLP–1
hiposekresyonu bulunmaktadır. Bununla birlikte GLP-1’e insülinotropik yanıt iyi
korunmuştur. GIP ise tip 2 diyabetiklerde normal veya hafif azalmış olarak sekrete
edilmektedir. Tip 2 diyabetiklerde GIP etkisi kaybolma eğilimi gösterirken, GLP–1
etkisinin korunmakta olması, GLP-1’i bu popülasyonda çekici bir tedavi adayı
yapmaktadır. Bundan dolayı; 1) küçük molekül ağırlkılı GLP–1 reseptör agonistlerinin
geliştirilmesi, 2) DPP-IV’e dirençli GLP-1 analogların geliştirilmesi, 3) DPP-IV’ün
inhibisyonu ve 4) sürekli cilt altı GLP-1 infüzyonunu içeren bir takım yeni stratejiler
geliştirilmiştir. Yapılan klinik çalışmalarda tip 2 diyabet tedavisinde GLP-1 agonistleri
ve DPP-IV inhibitörleri açısından ümit verici sonuçlar ortaya çıkarılmıştır(72,73).
DPP-IV dirençli GLP-1 türevleri:HA1C düzeyini %0.5-1 azaltır.
Exenatide:Morfolojik olarak %50 GLP-1 ‘e benzer. Exenatide dört yolla glukoz
kontrolünü sağlar:
*Exenatide yemek sonrası pankreas cevabını artırır ve böylece yüksek
miktarda insülin salgılanarak yükselen kan şekeri kontrol edilir. Plazma glukoz
düzeyi normale yaklaşınca pankreas cevabı azalır.Bu da hipoglisemiye
yatkınlığı azaltır.
*Yemek sonrası pankretik glukagon salınımını suprese ederek karaciğerde
glukoneogenezi inhibe eder ve hiperglisemi önlenmiş olur.
*Gastrik boşalmayı yavaşlatır.
58
*İştahı azaltır ve yavaş bir kilo kaybı sağlar.En fazla kilo kaybı tedavi
başlangıcında fazla kilolu olan grupta görülür.Yapılan klinik çalışmalarda kilo
azaltcı etkisinin 2.25 yıl aynı oranda devam ettiği gösterilmiştir.
*Exenatide karaciğerdeki yağ miktarını azaltır.
Exenatide; metformin, sulfanilüre, TZD veya bunların kombinasyonunu
kullanıp glisemik kontrol sağlanamamış hastalarda kullanılabilir. İnsülin, meglitinid ve
alfa glukozidaz inhibitörleri ile kullanımı hakkında çalışma yoktur. Günde 2 kez SC
injeksiyon şeklinde yapılır. Kan şekeri düşürücü etkisi 6-8 saat sürer. 5 mcg ve 10
mcg olmak üzere iki formu vardır ve düşük dozda başlanıp önemli yan etki
görülmezse doz artırılır. Morfolojik olarak %50 GLP-1 ‘e benzer. En önemli yan etkisi
bulantı ve kusmadır(%50-60). Ancak hastanın ilacı bırakmasına neden olacak
düzeyde değildir. Hipoglisemi riski azdır. 1000 hastadan %0,24 ünde pankreatit
yapabilir.
Liraglutide: Morfolojik olarak %97 GLP-1 ‘e benzer. GLP-1’in yarılanma ömrü
çok kısayken, liraglutidin 11-15 saattir ve günde tek doz SC enjeksiyon şeklinde
uygulanır. Uzun etki süresi GLP -1’in 1.pozisyonuna yağ asidi molekülünün
eklenmesi ile sağlanır ve subkutan doku ve kanda albumine bağlanmasını sağlar.
Albumine bağlı olmasıda degradasyonunu yavaşlatır ve böbrekler tarafından
eliminasyonunu azaltır(73,74).
İnsülin sekresyonunu artırıp, gastrik boşalmayı yavaşlatıp ve prandiyal
glukagon sekresyonunu inhbe ederek yemek ilişkili hiperglisemiyi önler. Diğer tedavi
seçenelerine göre bazı avantajları mevcuttur. Sadece glukoz yükseldiğinde insülin
sekresyonunu uyardığından ihmal edilecek düzeyde hipoglisemiye neden olur.
Hayvan çalışmalarında apoptozisi önlediği ve B hücre rejenerasyonunu stimüle ettiği
gösterilmiştir. İştahı azaltır ve kilo alımına neden olmaz. Trigliserid düzeyini düşürür.
Sadece hafif ve geçici gastrointestinal yan etkisi mevcuttur. Bu ilaçlara karşı vücutta
%50 oranında düşük titrede antikor gelişmektedir.
Endojen GLP-1 etkisini uzatan ilaçlar(DPP-IV inhibitörleri):
GLP-1 molekülünün postprandial dönemde hızlı yıkılmasını sağlayan DPP-4
enziminin inhibe edilmesi endojen ve doğal inkretinler olan GLP-1 ve GIP
59
düzeylerinin artırılması diğer yeni bir antidiyabetik ilaç grubu olarak karşımıza
çıkmaktadır. DPP-4 enzimini kodlayan gen delesyona uğratıldığında glikoz
toleransında artış saptanmıştır. DPP-4 enzimi vücutta karaciğer, akciğer, böbrek,
bağırsak, lenf dokularında ayrıca çözünmüş olarak kanda bulunmaktadır. DPP-4
birçok GİS hormonunun, nöropeptid, kemokin ve sitokinlerin yıkımından sorumlu
geniş bir enzim ailesinin üyesidir. Bu ajanlar dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4)enzimini
kompetetif olarak inhibe ederek GLP-1 ve GIP in parçalanmasını önler ve böylece
insülin sekresyonunu artırıp glukagon salınımını inhibe eder. Glukoz değeri normale
yaklaştıkça salınan insülin miktarı ve glukagon supresyonu azalır ve hipoglisemi
önlenmiş olur. Gastrik boşalmayı geciktirip tokluk hisi sağlar ve kilo kaybına neden
olur.
*Vildagliptin ve sitagliptin DPP-4 enzimi üzerine özgül olmasa da seçici etkiye
sahiptir . Özgüllük açısından sitagliptin daha potenttir. Bu ilaçlar HA1C %0.5-0.8
azalır. HbA1c düzeyi ne kadar yüksek ise bu ilaçlardan elde edilen HbA1c düşmeleri
de o oranda yüksek bulunmuştur. Yapılan çalışmalara göre vildagliptin ve sitagliptin
monoterapi ve kombinasyon tedavilerinde güvenli, iyi tolere edilen ve ciddi yan etki
bildirilmemiş ilaçlardır. Nadiren bulantı, kusma ve grip benzeri semptomlara yol
açabilir. Tek başına kullanıldıklarında hipoglisemi yan etkisi son derecede az oranda
bildirilmiştir ve bu oranlar plasebo ile eşittir. İnsülin ve sülfonilüre ile yapılan
kombinasyonlarında hipoglisemi sıklığında artış mevcuttur (75).
DPP-4 inhibitörleri ve araştırma durumları
İsim
Sitagliptin
Vildagliptin
Alogliptin
Saxagliptin
PSN-9301
RI438
TA-6666
PHXII49
GRC8200
SYR-619
Durum
Onaylandı, kullanımda
FDA dosyalandı, onay aşamasında
Faz III
Faz III
Faz II
Faz II
Faz II
Faz II
Faz II
Faz I
Tablo-6
60
GLP-1 mimetikler ve DPP-4 inhibitörleri arasındaki klinik farklar
GLP-1 mimetikler
Uygulama
Subkütan yolla günde 1-2 kez
DPP-4 inhibitörleri
Günde 1 kez oral
İnsülin sekresyonunda artış
+++
+
Glukagon inhibisyonu
++
++
Gastrik boşalma
Azaltır
Azaltmaz
Etki mekanizması
GLP-1
GLP-1+GIP
HbA1c düşürücü etki
Kilo verdirici etkisi
İştah azatlımı
En sık yan etkileri
GLP-1 düzeyleri
Potansiyel immünite
++
Var
+
Bulantı, kusma
++
Kilo verilmesi üzerine nötr
İştah üzerine etkisi yok
Önemli yan etki yok
Etkileri doza bağlı
L-hücrelerinin kapasitesine
bağlı
++
-
Tablo-7
E-Pramlintide
Amilin, B-hücreleri tarafından insülin ile beraber sekrete edilen bir hormondur.
Amilin postprandial glikoz seviyesini baskılar ve gastrik boşalmayı yavaşlatır.
Pramlintide ise amilinin analoğudur ve potent agonistidir(76). Pramlintide’in Tip 1
diyabette insülin tedavisine ek olarak kullanılmasına onay verilmiştir. Aynı zamanda
optimal tedaviye rağmen kan şekeri regülasyonu bozuk olan Tip 2 diyabetik
hastalarda da ek tedavi olarak kullanılmasına onay verilmiştir. Pramlintide’in
enjeksiyon sonrası biyoyararlanımı %30-40 civarındadır. En hızlı absorpsiyonu
vücutta kola yapıldığı zaman olmaktadır, daha sonra azalan sıra ile abdomen ve
uyluk kesimi bunu izlemektedir. Pramlintide’in yarı ömrü 48 dakikadır ve primer olarak
böbrekler tarafından metabolize edilir. Pramlintide enjeksiyon sırasında insülinlerle
61
karıştırılmamalı ve aynı bölgelere vurulmamalıdır. Pramlintide enjeksiyonu sonrası
glukagon sekresyonu, enerji alımı ve gastrik motilite azalmakta, bu etkilerin net
sonucu olarak postprandial kan şekerlerinde belirgin bir düşme olmaktadır.
Pramlintide’in en uygun enjeksiyon zamanı ise hemen yemek öncesidir . Bu
şekilde yapıldığında postprandial dönemde en yüksek plazma değerine çıkmakta ve
bu dönemde kan şekerini daha iyi kontrol edebilmektedir. Pramlintide başlanan
hastalarda prandial ve/veya miks olarak hangi tip insülin rejimi kullanılırsa kullanılırsa
kullanılsın, insülin dozları yaklaşık %30 oranında azaltılmalıdır.
Tip 1 diyabette başlangıç dozu 15 μg s.c olarak önerilmektedir. Dozlar hasta
tolere ettiği ve yan etki görülmediği sürece 60 μg’a kadar çıkılabilir. Doz artırma
araları yaklaşık 72 saat olmalıdır ve bulantı veya kusma olmaması gereklidir. Tip 1
diyabette pramlintide başlanması ile beraber hastaların kullandığı total insülin
dozlarında yaklaşık %25-50 oranında azalma gözlenmiştir. Tip 2 diyabette başlangıç
dozu 60 μg olarak belirtilmiştir .
Pramlintide tedavisinde önemli olan bir durum ise, öğün alınmayacaksa
pramlintide yapılmaması gereklidir. En sık yan etkisi, gastrik motiliteyi yavaşlattığı için
bulantı ve kusmadır(77).
Pramlintide tedavisi şu anda insülin kullanan, HbA1c < %8 olan ve fazladan
daha iyi kan şekeri kontrolü isteyen ve ek s.c enjeksiyon yapmak ve postprandial kan
şekerlerini takip etmek isteyen hastalarda uygundur. Tip 2 diyabette ise bu kriterlere
ek olarak beden kitle indeksi > 35 kg/m2 olan hastalara uygun görülmektedir.
F-İnsülin
Tip 2 diabette OAD’e primer ve ya sekonder yanıtsızlık olduğunda
insüline geçilmelidir. Erken dönemde insülin kulanımı glukoz toksisitesini azaltmakta,
endojen insülinin daha etkin kulanımına olanak sağlamakta ve kötüye giden beta
hücreleri üzerindeki stresi azaltmaktadır. En önemli istenmeyen etki hipoglisemi
ve kilo alınmasıdır. İnsülin rejimlerinin tipi hastadan hastaya değişir, total dozu
ayarlamak çoğu kez zordur. Obez tip 2 diabetiklerde ağır insülin rezistansı
nedeniyle 1Ü/kg insüline ihtiyaç olabilir. İnsülinler bolus insülin (aspart, lispro,
regüler,gluisin) ve
bazal insülin (NPH, glarjin, levemir, lente,ultralente) şeklinde
gruplandırılabilir. İnsülinler kendi aralarında veya OAD’lerle çeşitli kombinasyonlar
şeklinde kulanılabilir(78,79).
62
İnsan insülinlerinin ve analoglarının farmakokinetiği
Etki başlangıcı (st)
Pik (st)
Etki süresi (st)
İnsan insülini
Regüler
0,5-1
2-4
6-10
NPH
2-4
4-8
12-16
Lente
2-4
4-8
12-16
Ultralente
4-6
Öngörülemez
18-20
Lispro
5-15 dk
1
4-5
Aspart
5-15 dk
1
4-5
İnsülin analoğu
Glargin
1-2
Düz
~ 24
Detemir
2-3
6-8
24
İnsülin gluisin
5-15 dk
1
4-5
Tablo 8
Erişkin diyabette rutin incelemeler kapsamında yapılacak testler ve önerilen
sıklıkları(80)
A) İlk Vizit
a) Ayrıntılı anamnez, hastanın özgeçmişinin ve soygeçmişinin
incelenmesi
b) Fizik muayene
1. Sistemik muayene, boy ve vücut ağırlığının ölçülmesi
2. Oftalmolojik muayene
3. Nörolojik muayene
4. Diş ve periodontal hastalık yönünden inceleme
5. Cilt ve ayak muayenesi
c) Laboratuar incelemeleri
1. Açlık, tokluk plazma glukoz düzeyi
63
2. HbA1C
3. İdrar analizi ve gerekiyorsa idrar kültürü
4. Açlık lipid profili
5. Serum kreatinin, BUN
6. Mikroalbuminüri ve GFR tayini
7. EKG
B) Sürekli izlem
a) Vizit sıklığı 2-3 ayda bir, insülin kullanıyorsa her ay bir kez
b) Fizik muayene yılda bir kez sistemik, her yıl oftalmolojik muayene
c) Laboratuar incelemeleri
1. Açlık ve postprandiyal glisemi (her vizitte görülmek üzere ve
haftanın bir günü en az günde 4 kez hasta tarafından ölçülüp izlem
defterine kaydedilmiş olmalıdır)
2. İdrar analizi (her vizit)
3. HbA1C (3 ayda bir)
4. Mikroalbuminüri (başlangıç mikroalbuminüri varsa her 6 ayda
bir, yoksa yılda bir kez)
5. Serum kreatinin, BUN, GFR (her yıl, sürekli proteinüri
saptandıktan sonra 3 ayda bir)
6. EKG (yılda bir kez)
7. Lipid profili (yılda 1 kez, hiperlipidemisi olan ve ilaç tedavisi
verilenlerde 2-3 kez)
Erişkin yaştaki diyabette kabul gören metabolik kontrol hedefleri(80):
Glisemik kontrol:
ƒ
HbA1c
<%7
ƒ
Preprandial kapiller KG
90-130 mg/dl
ƒ
Postprandiyal KG
<180 mg/dl
Kan basıncı…………………………… <130/80
Lipidler:
ƒ
LDL-kolesterol
<100 mg/dl
ƒ
Trigliserid
<150 mg/dl
ƒ
HDL-kolesterol
>40 (kadın >50mg/dl)
64
YAĞ DOKUSU VE YAĞ HÜCRESİ
Obezite ve tip 2 diyabet tüm dünyada giderek artma gösteren, epidemik
olarak yayılan, sosyoekonomik problemlere yol açan ve insan sağlığını tehdit eden
hastalıklardır(81-83). Obezitede yağ dokusu artışı ile birlikte vucut ağırlığının
artmasına bağlı ile sorunlar oluştur.
Tip 2 diyabet ise insüline direnç nedeniyle
hiperinsülinemi ile seyreden bir hastalıktır(81,83).
Yağ dokusu hücre sayısı ve büyüklüğü bakımından yaşam boyu, enerji
ihtiyacı ve tüketimine bağlı olarak, sürekli hacim değişkenliği gösteren bir dokudur
(84-86). Yağ hücreleri enerji depolama ve salgılama sürecinde bu fonksiyonlar için
çok karışık sistemler tarafından kontrol edilir. Yağ hücresi günlük enerji alımına bağlı
olarak sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin ve hormon
salgılayan bir hücredir (87). Bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla
diğer hücrelerle haberleşir. Hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı
ile yağ asidi salgılayarak veya yağ asitlerini hücre icine alarak, sitokin salgılayarak
cevap verir (86,87). Yağ hücresi enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur,
yağ lipit damlacıkları trigliserit olarak depolanır ve bu damlacıklar hücrenin yaklaşık
%90 kadarını oluşturur, geri kalanını diğer hücre organelleri oluşturur (86-88).
Yağ dokusu ikiye ayrılır. Kahverengi yağ hücreleri içerdiği çok sayıda
mitokondrileri, erişkinde çok az sayıda bulunması ve termoregulasyonda görev
alması ile beyaz yağ hücrelerinden farklıdır. Beyaz yağ dokusu, viseral yağ (karın
boşluğunda iç organlar etrafında yerleşmiş olan, omental yağ) ve deri altı yağ olmak
üzere iki kısımda incelenir. Viseral yağ, total vücut yağının %10 kadarını oluşturur
ve yaşlanmayla bu oran %20’lere kadar artabilir. Deri altı ve viseral yağ arasında
hücre büyüklüğü, membran reseptörleri, kana yağ asidi salgılama ve yağ depolama
fonksiyonları bakımından farklılıklar vardır . Örneğin viseral yağ dokusundan IL-6
salgılanması deri altı yağ dokusuna göre 2-3 kat daha fazladır ( 89,90,91). Viseral
yağ dokusunun venöz drenajı portal sistemedir ve salgılanan yağ asitleri doğrudan
karaciğere
gider.
Karaciğerde
glukoneogenezle
diğer
enerji
kaynaklarına
dönüştürüldüğü gibi lipoproteinlere dönüştürülerek tekrar kana verilir (89,92).
Yağ dokusu ve yağ hücreleri kan damarları ile yakın ilişkilidir ve iyi gelişmiş
bir kapiller ağa sahiptir. Yağ dokusu kapillerleri iskelet kası kapillerlerine göre daha
geçirgen ve lipoprotein lipaz (LPL) bakımından zengindir. Yağ doku hücreleri kendi
65
aralarında, kapiller endotel ve damar düz kas hücreleri ile sürekli iletişim halindedir
(81).
Yağ
hücrelerinin
preadipositlere
dönüşümü
hamileliğin
mitozla
15.
haftasından
çoğalarak
olur,
sonra,
yaşamın
fibroblastlardan
ilk
iki
yılında
preadipositlerden yağ hücreleri oluşur, büyüklük ve sayı olarak en çok bu yıllarda
değişime uğrarlar (86,87,93). Puberteye kadar yağ hücre sayısı çoğalarak artmaya
devam eder. Ergenlikten itibaren yağ hücresinde mitoz görülmez, hücreler sayıca
artmaz, sadece hücre büyüklüğü değişir (92-94). Bu nedenle puberte öncesi obezite
hiperplastik, puberte sonrası hipertrofikdir. Hücre çap olarak 20 kat kadar büyüme
gösterebilirken, hacim olarak büyüme bin kata ulaşabilmektedir (96,97).
Yağ hücresi ve dokusu; pasif enerji deposu ve aktif metabolik bir endokrin
organ olarak görev yapar (86,89).
Yağ hücresi ve salgı ürünlerinin fonksiyonları
Yağ hücresinin 3 ana gorevi vardır:
1.Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseritlere çevirerek depolamak
2. İhtiyaç durumunda depo trigliseritleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek
3. Sinirsel ve hormonal yolla metabolik kontrolu sağlamak
Yağ dokusu vücutta en büyük enerji kaynağıdır ve bu enerji, açlıkta ve
ihtiyaç duyulduğunda hızla dolaşıma yağ asitleri şeklinde geçebilecek trigliserit
halinde depolanmıştır. Yağ hücrelerinden enerjinin(yağ asitlerinin) ve salgıladığı
hormon ve sitokinlerin dolaşıma geçişi hormonsal sinyallerle kontrol edilir. Yağ
hücresine insulin, adrenalin, noradrenalin ve kortizol gibi maddeler etki ederek onun
fonksiyonunu düzenlerler (97-99). Yağ hücresinden salgılanan leptinin keşfiyle yağ
hücresinin merkezi sinir sistemini etkilediği de saptanmıştır(88,100-102 ). Çünkü
leptin reseptörü, en çok besin alımının kontrolu ile ilgili merkezlerde(hipotalamusta)
bulunmuştur (87,88,96).
Yağ dokusu bir endokrin organ olarak da görev yapmaktadır. Yağ
hücresinden leptinden başka, resistin, tümör nekrosis faktör-alfa (TNFa ),
Adiponektin, Adipsin, Interlökin-6 ( I L -6), Plazminojen aktivatör protein-1 ( P A I -1),
Transforming büyüme faktörü-beta (TGF b ), Anjiotensinojen, Asilation-stimülating
66
protein (ASP), Insülin benzeri büyüme faktörü(IGF-I), Prostoglandin-I 2 (PGI 2 ),
Prostoglandin-F2alfa(PGF2a) gibi çok sayıda protein salgılandığı saptanmıştır
(81,83,85- 89,95,97-101).
Yağ hücresinde ve diğer hücrelerde transkription faktörü olarak bulunan
peroksizom proliferator- aktive edici reseptör (PPAR-γ) yağ hücresi için önemlidir ve
nükleer reseptör ailesindendir(83). Bu reseptör hücrede yağ asitleri, prostonoitler ve
thiazolidinedion gibi ilaçlar tarafından aktive edilir (83,87,89). PPAR-γ yağ hücresinin
farklılaşması ve vücut yağ kitlesinin oluşmasında anahtar rol oynar ve insuline
hassasiyeti düzenler.
PPAR -γ tip 2 diyabetin güçlü belirleyicisidir. Obezlerde PPAR-γ viseral yağ
dokusunda deri altı yağ dokusuna göre artmıştır. DNA’nın PPAR-γ’ ya cevap veren
bölümünden birçok gen transkripsionuna neden olur. PPAR-γ’nın izoformları PPARγ 1 bir çok dokuda bulunurken PPAR-γ 2 yalnızca yağ hücrelerinde bulunur ve yağ
hücrelerinin farklılaşmasının düzenlenmesinde rol oynar. PPAR-γ 2 izoformunda
pro12Ala allel tip 2 diyabet riskini azaltır ve bireyin zayıflamasını sağlar(83,102).
PPAR-γ geni kromozom 3 de yerleşmiştir(102) . Yağ hücresinden salgılanan TNFa,
resistin ve adiponektin, PPAR-γ ‘nın transkripsiyonal olarak kontrolu altındadır ve
beslenme ve obezite arasındaki ilişkiyi düzenler.
Yağ hücresi salgı ürünleri
a-Adiponektin
1995 ve 1996 yıllarında farklı gruplar tarafından bulunan ve bu nedenle de
çeşitli isimlerle adlandırılan adiponektin; adipoz doku tarafından sentezlenir, 247
aminoasitten oluşur ve 30 kDa büyüklüğündedir. Salgılandıktan sonra plazmada
kollagen I, III, V’e baglanır, II ve IV’e bağlanmaz. Adiponektin endotel adezyon
moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve E-Selektin ile olan ilişkilerini inhibe eder,
inflamatuar sitokinler(TNFa gibi) ile ilişkiyi tetikler(103-105). Bu sitokin, çözünebilir
savunma kollajen süper familyasına ait bir kollajen benzeri proteindir ve kollajen VIII
, X ve kompleman faktörü C1q ile yapısal bir homoloji göstermektedir(106,107,110).
İki bağımsız laboratuarda yalnızca adipoz dokuda adiponektin eksprese eden bir
fare homologu belirlenmis; AdipoQ (108) ve 30 kDa’lık adipozit komplemana bağlı
protein (107) olarak adlandırılmıştır. İnsan plazmasında adiponektin başlıca 3
67
formda bulunur: Trimer, hekzamer ve yüksek molekül ağırlıklı form(121).
Tüm
adiponektin proteolize uğrar ve daha küçük formlar oluşur. Çok düşük miktarda
globular kısım şeklinde dolaşımda bulunabilirse de bu formun biyolojik aktivitesi çok
daha fazladır(122). Globular kısmın 3 boyutlu yapısı TNF a ile benzerlik
göstermektedir. Dolaşımdaki total plazma proteinlerinin %0.01’ini olusturur ve
plazma düzeyleri 3-30 μg/mL arasında degişir(117). Şu ana kadar 2 adiponektin
reseptörü tanımlanmıstır:AdipoR1 ve AdipoR2.
AdipoR1 baslıca çizgili kasda
eksprese olur ve globular forma yüksek afinite ve tüm adiponektine düşük afinite
gösterir. AdipoR2 ise başlıca karaciğerde eksprese olur ve her iki adiponektin
formuna da benzer afiniteye sahiptir.
Adiponektin etkilerinin glukoz metabolizmasındaki yeri ve
mekanizması
tam bilinmemektedir. Adiponektinin insülin direncini azaltmaktaki farmokolojik etkisi,
obez farelerin kas ile karacigerindeki plazma yağ asidi düzeylerinde ve trigliserid
içeriğinde meydana gelen bir azalma ile ilişkilidir (120,124). Bu gözlemler açil-Coa
oksidaz ve eşleşmeyen protein-2 gibi, beta oksidasyonda ve enerji harcamasında
görev alan genlerin fazla eksprese edilmesine bağlı olabilir(124). Ayrıca iskelet
kasında insülin reseptörü substrat-3 dahil olmak üzere, insülin ile uyarılan sinyal
moleküllerinin tirozin fosforilasyonu adiponektin ile artmıştır(124). Adiponektin ; 5’AMP-aktive
protein
kinaz
aktivasyonuna
ek
olarak
miyositlerde
asetil-CoA
karboksilaz, yağ asidi oksidasyonunu, glukoz alımı ve laktat üretimini uyarır. AsetilCoA karboksilaz fosforilasyonunu ve karaciğerde glukoneogenezde rol alan
moleküllerin azalmasını da uyarmaktadır(121). Yakın zamanda yapılan çalısmalarda;
insanlardaki açlık plazma adiponektinin fizyolojik konsantrasyonlarının, iskelet
kasında
bulunan
insülin
reseptöründe
tirozin
fosforilasyonundaki
rolü
gösterilmiştir(125). Araştırma bulguları adiponektinin ateroskleroza karşı koruyucu bir
rol oynadığını düşündürmektedir. Koroner arter hastalığında plazma adiponektin
düzeylerinin düşük olduğu bildirilmiştir. Ayrıca erkek bireylerde, kan basıncı yüksek
olduğunda, obezite ve tip 2 diabetes mellitus gibi kardiyovasküler hastalığa ilişkin
bazı risk faktörleri ile de ilişkili bulunmuştur(112,113,126,128).
Adiponektinin monosit makrofajlardan TNF-a sekresyonunu azalttığı ve aynı
zamanda TNF-a ile indüklenen biyolojik etkileri zayıflattığı gösterilmiştir. Bu protein
makrofajlardan
TNF-a
sekresyonunu
ve
‘’köpük
hücre’’
oluşumunu
baskılamaktadır(127). Adiponektin bulunmayan fareler ile yapılan çalışmalar, bu
68
proteini içermeyen farelerin adipoz dokuda yüksek TNF-a mRNA konsantrasyonları
ve yüksek plazma TNF-a konsantrasyonlarına sahip olduğunu göstermiştir. Bu
farelerde viral aracılı adiponektin ekspresyonu adipoz mRNA’nın artışını tersine
çevirmektedir(118). Kültüre alınan insan monosit türevi makrofajlarda, adiponektinin
kolesterol ester birikimini ve sınıf A çöpçü reseptör gen ekspresyonunu azalttığı da
gösterilmiştir(127). Kültürdeki düz kas hücrelerinde adiponektin; trombosit türevi
büyüme faktörü, heparin bağlayıcı epidermel büyüme faktörü benzeri büyüme
faktörü (HB-EGF,Heparin binding epidermal growth factor-like growth factor), temel
fibroblastik büyüme faktörü ve epidermal büyüme faktörü gibi çesitli büyüme
faktörleri
ile
sağlanan
DNA
sentezini
yavaşlatmıştır(116,129).
HB-EGF
ile
indüklenen hücre proliferasyonu ve migrasyonu da adiponektin ile azalmıstır(116).
Adiponektin; endotel hücrelerinde in vitro intrasellüler adhezyon molekülü-1,
endotel
hücresi
adhezyon
molekülü-1
ve
E-selektin
ekspresyonunu
da
baskılamaktadır.TNF-a ile uyarılan insan aortik endotel hücrelerinde monositlerin
yapışmasınıda önlemektedir (113,114,127). Bu adipozit türevi proteinin son
zamanlarda miyelomonositik progenitörlerin proliferasyonun yanı sıra fagositik
aktivite ve makrofajlar tarafından TNF-a üretimi üzerinde inhibitör etkisi oldugu
bildirilmistir(115). Ayrıca bu durum, myelomonogenik hücre dizilerinde apoptozu
indükleyebilir(115). Adiponektinin, nükleer faktör kB sinyalini cAMP bağımlı bir yol
ile düzenlediği öne sürülmüştür(114). Bu nedenle bu sitokinin, inflamatuar
uyaranlara yanıtta endotel hücrelerinin endojen bir düzenleyicisi olarak davrandığı
düşünülmektedir(113). Birlikte ele alındığında bu veriler adipozit türevi olan bu
sitokinin, özellikle endotel hücrelerinde ve makrofajlarda anti-inflamatuar ve antiaterojenik etkileri olabileceğini düşündürmektedir. Bu nedenle vasküler hasarın
deney modellerinde ve aterosklerotik sürecin erken meydana gelen olaylarında
koruyucu bir rol oynadıgı öne sürülebilir.
Adiponektin ekspresyonu subkutan yağ dokusunda visseral yağ dokusundan
daha fazladır. Plazma adiponektin düzeyleri erkeklerde kadınlardan belirgin olarak
daha düşüktür(130). Obezitede dolaşımdaki düzeyi azalırken kilo verildiğinde
düzeyleri artar(131). Kilo vermeksizin yapılan egzersizin insülin direncinde iyileşmeye
yol
açmasına
karşın
adiponektin
düzeylerini
etkilemediği
gösterilmiştir(132).
Adiponektin açlıkta daha yüksek konsantrasyonda iken yemekten sonra düzeyleri
düşer.
69
Klinik Çalısmalar:
Plazma adiponektin düzeylerinin yalnızca obez hastalar arasında değil (112),
aynı zamanda tip 2 diabetes mellitus (133) ve koroner arter hastalığı (113) gibi
sıklıkla obezite ile ilişkili olan bazı hastalıklarda da azaldığı gösterilmistir. Bu konuda
Hotta ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; tip 2 diabetes mellitus olan hastalarda
adiponektin düzeylerinin diyabet olmayan hastalara göre daha düşük, koroner arter
hastalığı olan katılımcılarda ise belirgin ölçüde düşük olduğu gösterilmiştir. Bu
çalışmada plazma adiponektin konsantrasyonlarının; plazma glukozu, insülin ve
trigliserid düzeyleri ve vücut kütle indeksi ile negatif; plazmadaki HDL kolesterol
düzeyleri ile pozitif korelasyon gösterdiği belirlenmistir(133).
Weyer ve arkadaslarının, 23 beyaz birey ile 121 Pima Yerlisinde yapılan bir
çalışmada plazma adiponektin konsantrasyonlarının vücut yağı yüzdesi, bel-kalça
oranı, açlık insülini düzeyi ve 2 saatlik glukoz konsantrasyonu ile negatif korelasyon
gösterdiği saptanmıştır. Çok degişkenli analizde hipoadiponektineminin adipozite ya
da glukoz intoleransı derecesine göre, insülin direnci ve hiperinsülinemi derecesi ile
daha fazla ilişkili olduğu gösterilmiştir(134). Bu bulgular insülin direnci ile
hiperinsülineminin, obezite ve tip 2 diyabette hipoadiponektineminin önemli
göstergeleri olabileceğini düşündürmektedir(134).
Ayrıca, 140 Pima Yerlisinde yapılan bir olgu-kontrol çalışmasında adiponektin
konsantrasyonları yüksek olan katılımcılara göre, düşük olanlarda tip 2 diyabet
gelişme olasılığının daha yüksek olduğu gösterilmiştir (135). Buna ek olarak tip 2
diyabetik hastaların birinci derece akrabalarında dolaşımdaki adiponektin düzeyi
normal olsa da, adipoz dokuda adiponektin m-RNA ekspresyonu kontrollere göre
düşüktür (136). Bu durum, adiponektin gen ekspresyonunun bu katılımcılarda
düzensiz olduğunu göstermektedir.
Son zamanlarda yapılan genom taramalarında, adiponektin geninin (apM1)
yer aldığı kromozom 3q27’de diyabet-duyarlılık lokusu belirlenmiştir(119,137,138).
Tip 2 diyabet ile 45 ve 276 pozisyonlarındaki tek nükleotid polimorfizmleri (139,140)
ve proksimal promoter ile adiponektin geninin 3.eksonu (141) arasında ilişki olduğu
kanıtlanmıştır.Globüler bölgede bazı mutasyonlar da düşük adiponektin düzeyleri ve
tip 2 diyabet ile ilişkili bulunmuştur (142). Bununla birlikte adiponektin gen
ekspresyonunun düzenlenmesi henüz açıklanamamıştır.
70
Güncel bulgular, kilo kaybının obezitede adiponektin düzeylerinde bir artışa
yol açtığını da düşündürmektedir. Mide bölme ameliyatı ile tedavi edilen 22 obez
hastadan olusan bir grupta, ortalama plazma adiponektin düzeyinde %46’lık artıs ile
birlikte ortalama vücut kütle indeksinde %21’lik azalma eşlik etmistir (143). Plazma
adiponektindeki değişiklikler vücut kütle indeksinde, bel ve kalça çevrelerinde ve sabit
koşullardaki plazma glukoz düzeylerinde meydana gelen değişiklikler ile ilişkili
olmuştur. Bu veriler insanlarda adipoz kütlesi ile adiponektin üretimi arasında negatif
bir “feedback” mekanizmasının bulunduğunu düşündürmektedir.
Kronik
renal
yetersizliği
olan
hastalarda
adiponektinin
serum
konsantrasyonları ile 227 hemodiyaliz hastasında yapılan bir çalışmada plazma
adiponektin düzeyleri, sağlıklı katılımcılara göre diyaliz hastaları arasında 2.5 kat
daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca kadınlarda erkeklere göre düzeyleri daha yüksek
olduğu belirtilmiştir. Klirens hızlarındaki değişikliklerin ve diğer bilinmeyen faktörlerin
son evre renal hastalıgı olan bireylerde plazma düzeylerindeki artışta etkili
olabilmesine
karşın,
yüksek
adiponektinin
renal
metabolizması
yeterince
arastırılmamıştır. Üremik hastaların izlemlerinde, plazma adiponektin düzeylerinin
yeni kardiyovasküler olay geçiren hastalar arasında, olaysız hastalara göre daha
düşük olduğu gösterilmistir (128). Bu durum; adiponektinin bu hastalarda
ateroskleroza karşı koruyucu bir faktör gibi davranabileceğini düşündürmektedir.
Hayvan bazlı çalısmalarda; adiponektin eksikliği olan farelerde mekanik
hasarlı arterlerde ciddi neointima kalınlaşması olduğunu ve vasküler düz kas
hücrelerinin proliferasyonunun arttığını göstermiştir (128,144). Ayrıca, adipoz doku
apM1 gen ekspresyonunun ve plazma adiponektin düzeylerinin azalması obezite ve
tip 2 diabetes mellitus patogenezinden sorumlu tutulmuştur (145). Adiponektin
bulunmayan farelerin bazı durumlarda insülin direnci gösterdikleri saptanmıştır
(128,145,146). Bu veriler ışığında hipoadiponektineminin aterosklerotik vasküler
hastalık gelişiminde bir rol oynaması olasıdır.
Adiponektin ekspresyonundaki azalmanın bazı hayvan modellerinde obezite
ve insülin direnci ile iliskili olduğunu göstermiştir. Hu ve arkadaşları beyaz adipoz
dokuda adiponektin transkript düzeylerinin, ob/ob farelerde, yabani tip farelere göre
daha düşük olduğunu saptamıştır ve ob/ob farelerde, adiponektinin sabit kosullardaki
mRNA
miktarını
azalttığını
göstermiştir(108).
Adiponektin
ekspresyonunun
adipogenez sırasında aktive olması mümkündür ve obezite gelisiminde, üretimine
iliskin bir “feed-back” inhibisyonu da söz konusu olabilir. Aslında, yakın zamanda
71
farelerde
obezite
ve
diabetes
mellitus
gelişiminde
adipogenik
genlerin
ekspresyonunun baskılandığının mikroarray yöntemiyle gösterilmiş olması, bir “feedback” inhibitör yolu olduğunu düşündürmektedir(119). Ilginç sekilde, rhesus
maymunlarında yapılan prospektif bir çalısmada plazma adiponektin düzeylerindeki
azalmanın insülin direnci ve diyabet gelişimi ile paralel olduğu gösterilmiştir (147). Bu
gözlemler hayvanlarda plazma adiponektin düzeyinin düşük olmasının insülin direnci
ve diabetes mellitus patogenezine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Imagawa ve arkadaşları; Plazma adiponektin konsantrasyonlarının tip 1
diyabetik 46 hastadan olusan bir grupta sağlıklı kontrollerle ilişkili olarak anlamlı
şekilde yükseldiğini saptamışlardır(145).
Adiponektinin sentezinin kontrol altında tutulmasını sağlayan mekanizmalar
günümüze kadar belirlenmemiştir. Adiponektin ekspresyonunun düzenlenmesinde
sorumlu tutulan tek hormon insülin olmuştur(107). Yakın zamanda yapılan bir
çalısma; insülin tedavisinin adiponektin geni ekspresyonunu baskıladığını insülinin
adiponektin mRNA düzeyini doza ve zamana bağımlı sekilde azalttığını göstermiştir
(147). Hem diyabetik, hem de diyabetik olmayan katılımcılarda adiponektin düzeyleri,
hiperinsülinemik-öglisemik glukoz klempi sırasında bazal düzeylerin altına inmiştir
(152). Ayrıca, insülin direncinde düsük adiponektin konsantrasyonuna neden olan
mekanizmalar belirsizdir. TNF-á, insülin direncine neden olduğu düşünülen
moleküllerden biridir. Adipozitlerden adiponektin ekspresyonu ve sekresyonu, TNF-á
ile anlamlı olarak azalmıştır(147-149). Bu nedenle yüksek TNF-á, obezitede
adiponektin üretiminin düşük olmasından kısmen sorumlu tutulabilir. Adiponektinin
hem TNF-á üretimini, hem de etkisini baskılayarak insülin duyarlılığını arttırabilmesi
de olasıdır, ancak bu düşünce henüz kanıtlanmamıştır. Adiponektinin ve TNF-á’nın
adipoz dokuda yada arter duvarında lokal olarak birbirlerini antagonize edebildikleri,
ters işlevler gösterdikleri de düşünülmüştür (153). Kullanılan bazı ilaçların adiponektin
seviyesini etkilemesiyle ilgili yapılan bazı çalışmalar; Beta-adrenerjik agonistlerin
(150,155),
adenilatsiklaz
aktivatörlerinin(154)
ve
glukokortikoidlerin(147-151)
adiponektin geni ekspresyonunu ve sekresyonunu baskıladıklarını bildirilmiştir.
Ayrıca düşük adiponektin üretimi, katekolamin ya da glukokortikoid ile baskılanan
insülin direncinde bir rol oynayabilir.
Kastre farelerin testosteron ile tedavisinde, plazma adiponektininde bir
azalma
görülmektedir.
sekresyonunu
Ayrıca
azaltmıştır,
testosteron;
böylece
3T3-L1
erkeklerde
adipozitlerde
androjen
ile
adiponektin
baskılanan
72
hipoadiponektineminin yüksek insülin direnci ve ateroskleroz riski ile iliskili
olabileceğini göstermiştir(156). Bu veriler birlikte ele alındığında, adiponektin geni
ekspresyonunun insülin, TNF-á ve diğer maddeler ile geri dönüşümlü şekilde “down
regüle” olduğunu desteklemektedir.
İnsanlarda
yapılan
çalışmalar,
hayvan
modellerinde
thiazolidinedion
tedavisinin endojen adiponektin üretimini arttırdığına ilişkin bulguyu desteklemistir.
Glukoz intoleransı olan hafif kilolu katılımcılardan oluşan bir grupta 12 hafta süreyle
troglitazon verilmesiyle plazma adiponektin konsantrasyonu doza bagımlı sekilde
anlamlı olarak artmıştır (153). Diyabetik hastalardan oluşan bir grupta ve diyabetik
olmayan zayıf ve obez katılımcılarda, üç aylık troglitazon tedavisi boyunca
adiponektin düzeylerinde artış görülmüştür (152). Yakın zamanda tip 2 diyabetik 64
hastada yapıla çift-kör plasebo kontrollü randomize bir çalışmada, 6 ay süren
rosiglitazon tedavisi sonunda plazma adiponektin düzeyleri 2 katta fazla artmıştır
(158). Benzer bulgular proglitazon ile de bildirilmiştir(159). Ayrıca dolasımdaki
adiponektin düzeylerinin baskın-negatif PPAR-ã mutasyonları ile iliskili ağır insülin
direnci olan hastalarda 5 kat baskılandığı saptanmıştır. Bu durum, adiponektininin
vivo PPAR-ã aktivasyonu için biyolojik bir belirteç olabileceğini düşündürmüştür
(157). PPAR-ã2 geninde Pro12A1a polimorfizmi olan ve olmayan katılımcılar
arasında vücut kütle indeksi, plazma glukozu, serum lipidleri ve insülin direnci indeksi
farklılık göstermese de; bu polimorfizmin bulundugu Japon katılımcılarda plazma
adiponektin düzeylerinin anlamlı ölçüde daha düşük olduğu saptanmıştır (144).
Adiponektinin diyete bağlı obezitenin erken safhasında henüz küçük
adipozitler aktifken arttığı, adipozitlerin hipertrofik hale geldiği uzun süreli obezite
durumunda ve Tip 2 diyabette ise azaldığı bildirilmiştir. Adiponektin düzeyleri hem
obezite hem de lipodistrofilerde görülen insülin direnci durumlarında düşük bulunur
ve bu durumlarda adiponektin uygulanması metabolik paramatrelerde iyileşme
sağlar. İnsülin dirençli lipoatrofik sıçanlarda tek basına adiponektin veya leptinin
fizyolojik dozlarda verilmesi insülin direncini kısmen düzeltirken, her iki hormonun
kombine verilmesiyle insülin direnci tamamen normale döner.
Adiponektin düzeyleri vücut yağı oranı, bel-kalça oranı ve intraabdominal yağ
miktarıyla negatif
korelasyon gösterir(164,165). Yine adiponektin düzeyleri açlık
plazma insülin konsantrasyonu, açlık glukoz konsantrasyonu, glukoz tolerans testinin
2. saatindeki glukoz konsantrasyonu, sistolik ve diastolik kan basıncı, total ve LDL73
kolesterol konsantrasyonları, trigliserid ve ürik asit düzeyleriyle negatif, insülin
duyarlılığı ve HDL-kolesterol düzeyiyle pozitif korelasyon gösterir(165-167). C-reaktif
protein düzeyleri ile de adiponektin düzeyleri arasında negatif bir korelasyon
saptanmıştır(168).
Diyabetiklerde ve koroner kalp hastalığı olanlarda adiponektin düzeyleri daha
düşük bulunmuştur(166,169). Üstelik, diyabetik olup da koroner arter hastalığı
bulunan olguların adiponektin düzeyleri diyabetik olup da koroner arter hastalıgı
olmayan olgulardan daha düşük bulunmuştur(166). Hipoadiponektinemiyle tip 2
diyabet gelişimi arasında da bir ilişki saptanmıştır(170,171). Azalmış adiponektin
düzeyleri obezite, Tip 2 diyabet, koroner kalp hastalığını predikte eder(172). Diyabet
gelişiminden önce adiponektin düzeylerinin düştüğü gösterilmiştir(173). Tip 2
diyabetik bireylerin 1. derece akrabalarında da plazma düzeyleri normal olmakla
beraber yağ dokusunda adiponektin mRNA ekspresyonunun kontrol grubuna göre
daha düşük olduğu gösterilmiştir(174). Kilo kaybı ve insülin duyarlılığını arttırıcı
glitazon türü (roziglitazon, pioglitazon) ilaçların kullanımının sonucu olarak insülin
duyarlılığının arttığı durumlarda adiponektin düzeylerinde yükselme gözlenir(166,175177). Tip 2 diyabette glimepirid kullanımı da adiponektin düzeylerinde artış
yapmaktadır(178).
Metformin
ise
plazma
adiponektin
düzeylerini
etkilememektedir(179). Bir ACE inhibitör olan temokapril ve bir anjiyotensin 2
reseptör antagonisti olan kandesartanın esansiyel hipertansiyonu olan insülin dirençli
olgularda adiponektin düzeylerini arttırdıkları gösterilmiştir(180). Soya proteini içeren
diyetler vücut ağırlığında herhangi bir degişiklik olmadan da adiponektinin
ekspresyonunu ve plazma konsantrasyonunu arttırırken, PAI-1 ekspresyonunu
azaltır(181).
Adiponektin direkt olarak kilo kaybına yol açar ve bu özelliği besin alımını
azaltmasından çok termogenezi arttırması suretiyledir(161,163). İn vitro olarak,
leptinin etkilerine ters olarak, adiponektin miyelomonositer seri hücrelerinin
öncülerinin gelişimini inhibe eder, B lenfositlerin gelisimini bloke eder ve olgun
makrofajların fonksiyonlarını baskılar(182,183). Bu şekilde hematopoez ve immünite
üzerinde de etkiler göstermektedir.
Karaciğerde adiponektin insülin duyarlılıgını arttırarak, non-esterifiye yağ asidi
çıkısını azaltır, yağ asidi oksidasyonunu arttırır ve karaciğerde glukoneogenezi de
74
inhibe ederek glukoz üretimini azaltır(184,185). Çizgili kasda ise glukoz kullanımını
ve yağ asidi oksidasyonunu uyarır. Glukoz klirensini arttırarak plazma glukoz
düzeylerinde düşmeye yol açar. Dolayısıyla insülin duyarlılığını arttırıcı etkiye
sahiptir(161,163).
Damar duvarında, TNF alfa üretimini baskılayarak VCAM-1,
ICAM-1 ve E-selektin gibi adezyon moleküllerinde azalmaya yol açar ve monosit
adezyonunu inhibe eder, çöpçü reseptörlerin ekspresyonunu azaltarak makrofajların
köpük hücrelerine dönüşümünü önler ve büyüme faktörlerinin uyardığı düz kas
hücrelerinin bu bölgeye göçü ve proliferasyonlarını azaltır(169,172,172,176). Nitekim
adiponektin düzeyleri ile karotis intima media kalınlığı arasında ters bir ilişki tespit
edilmiştir(187). Adiponektin vasküler intimada kollojen I, III ve V’e özgün olarak
bağlanır ve özellikle hasara ugramış damar duvarında birikir ki bu açıdan zedelenmis
damarın tamiri sürecinde rol aldığı düşünülmektedir(188). Ayrıca adiponektin endotel
hücrelerinde nitrik oksit üretimini arttırır ve anjiyogenezi uyarır(149). Bu etkilerine
insülin reseptörlerinin fosforilasyonunda artıs, AMP’ye baglı artan protein kinazların
aktive
oluşu
ve
nükleer
faktör
kappa
B
yolağının
modülasyonu
aracılık
etmektedir(189,190). Sonuç olarak adiponektin yağ dokusunda üretilen antidiyabetik,
antiinflamatuar ve antiaterojenik bir hormondur.
Bir çalışmada, sağlıklı normal olgularda adiponektinin serum serbest T4
düzeyleriyle direkt ilişkisi olduğu, ancak T3’ün adiponektin gen ekspresyonunu
etkilemediği gösterilmişse de tiroid disfonksiyonu olan kişilerde yapılan çalışmada
tiroid hormonlarının serum adiponektin düzeylerine belirgin bir etkisi olmadığı tespit
edilmiştir(191-193). Emzikli kadınlarda adiponektin düzeylerinin düşmesi prolaktinin
hormon üzerinde negatif etkisi oldugunu göstermektedir. Bromokriptin ise uyarıcı
özelliktedir. Yine soğuga maruz kalınması adrenalektomi ve IGF-1 adiponektin
düzeyini arttırır(192,194). İnsülin, glukokortikoidler, testosteron, östrojen, betaadrenerjik agonistler ve TNF alfa ise adiponektini baskılarlar(176,192,195).
Glukokortikoidler ve katekolaminlere baglı gelisen insülin direncinde bu hormonlara
bağlı adiponektin ekspresyon ve üretimindeki azalma sorumlu olabilir.
b-Leptin
Leptin; yağ hücresinden salgılanan ve negatif feedback mekanizma ile
hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını arttıran
hormondur. Enerji homeostasisindeki görevini hipotalamus arkuata nukleusları,
75
ventromedial ve dorsomedial hipotalamusta bulunan reseptörü(Ob-Rb) aracılığı ile
yapar, nöropeptit-g (NPg ) sentez ve salgılamasını inhibe eder, enerji harcanmasını
arttırırken besin alımını azaltır . Leptinin yağ hücresinden salgılanması vücut yağ
miktarıyla orantılıdır ve plazmadaki düzeyi daha çok deri altı yag dokusu miktarı
hakkında bilgi verir . Leptin m-RNA’sı; deri altı yağ dokusunda viseral yağ dokusuna
göre daha fazla olup, kadınlarda erkeklere göre yaklasık 2 kat daha fazla bulunur.
Enfeksiyon, endotoksin, sitokinler, TNFa ve IL-1 leptin üretimini stimüle eder. Leptin
kas, karaciger, yağ hücresinde glukoneogenezi arttırırken glukojenolizi azaltarak
glukoz metabolizmasına katılır . Plazma leptin miktarı artarsa, besin alımı, lipogenez
azalır ve enerji harcaması, lipoliz, insüline hassasiyet artar(196-198).
Leptinin fizyolojik etkileri:
1. İştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesi (hipotalamusa etkiyle)
2. Kan basıncı homeostazisinde NO salgılanmasını baskılar, ayrıca sempatik
aktiviteyi arttırarak etkin olur.
3. Hipotalamo-Hipofiz-Gonadal aksda üreme için enerji depolamaya aracılık eder.
5. Anjiogenezisi stimüle eder, yara iyilesmesini uyarır hematopoez ve immün sistemi
modüle eder.
6. Yüksek dozlarda renal tübüler hücrelerde diürez ve natriürezi arttırır.
c-Resistin
Resistin yağ hücresinde bol miktarda bulunan ve salgılanan hormon olup son
yıllarda keşfedilmiştir. Obezite ve tip 2 diyabet ile bağlantılıdır. Periferik sinyal
molekülü olan yeni bir polipeptid olduğu
sanılmaktadır (197). Resistin negatif
feedback mekanizma ile periferik etki ederek vücut yag kitlesini düzenliyor olabilir .
Resistinin
monositlerin
endotel
hücresiyle
adezyonuna
engel
olarak
aterosklerotik vasküler damar hasarına karşı koruyucu olduğu ileri sürülmektedir. Tip
2 diabette mikroanjiopatiden sorumlu tutulmaktadır. Resistin enjeksiyonları farelerde
hedef hücrelerin glukoz toleransını azalttığı, insüline hassasiyeti körelttiği ve serum
insülin düzeyini düsürdüğü, böylece insülin direncini giderdiği görülmüştür . Resistin
glukoz metabolizmasına etkili insülin antagonisti oldugu sanılmaktadır. Reseptörü
henüz bilinmediğinden hedef hücreler ve dokular belirlenememiştir .
Resistin, TZD’ nin etki mekanizması araştırılırken saptanmıştır. TZD’nin
antidiabetik etkisi PPAR üzerinden olup, TZD tedavisi, insülin direncine bağlı 3T3-L1
yağ hücresinde invitro koşullarda, mRNA farklılaşmasıyla geninin azalmasına ve
76
resistin seviyesinin azalmasına yol açar .
3T3-L1 yağ hücresi insülin ile stimüle
edildiğinde, glukoz transportu belirlenebilen model hücre olarak kullanılır. Bu hücreler
ile otokrin ve parakrin mekanizmaları açıklayan kültür çalısmaları resistinin kesfine
neden olmustur (199,200).
d-IL-6
Yağ hücresinden salgılanan insülin duyarlılığını etkileyen sitokinlerdendir.
IL-6 birçok immun hücre (fibroblast, lökositler, endokrin hücreler, miyositler, endotel
hücreler) tarafından üretildiği gibi yağ hücresinden de diğer hücrelere oranla daha
fazla üretilir.
IL-6 yağ hücre fonksiyonlarını otokrin ve parakrin olarak düzenler . Viseral
yağ hücresinden salgılanan IL-6 portal yolla karaciğere ulaşarak hepatik trigliserid
oluşumunu
ve
sekresyonunu,
prokoagülan
madde
sentezini
arttırır.
Hipertrigliseridemiye neden olmaktadır. IL-6 reseptörüyle etkisini gösterir. IL-6
resöptörü, klas-I sitokin reseptör sınıfındandır. IL-6 yağ dokusunun LPLaktivitesini
ve enerji depolanmasını azaltır. Akut faz protein sentezini kontrol eder, hipotalamohipofizer aksın aktivitesini arttırır, termogenezde kortikotiropin salgılatıcı hormon
(CRH) sekresyonunu arttırır . IL-6 kortizol salınımını, CRH ve ACTH salınımını
stimüle ederek arttırır. Kortizol ise feedback inhibitör gibi IL-6 üretimini baskılar.
Obezitede IL-6 seviyesi artar. Viseral yağ dokusu deri altı yagğdokusuna oranla
2-3 kat daha fazla IL-6 üretir . Plazmada vücut yag kitlesiyle orantılı sekilde bulunur.
e-TNFa
İlk
kez
makrofajlardan
salgılandığı
saptanan,
immün
mekanizmaları
ayarlayan TNFa yağ hücresinden de salgılanan bir sitokindir . TNFa hedef dokuların
insülin’e olan duyarlılığına etki eder . Romatoid artrit, septik şok, obezlerde, konakçı
paraziter hastalıklarda plazma düzeyi artar. Dolaşımdaki kısmının en büyük kaynağı
yağ dokusudur. Viseral yağ dokusunda üretimi deri altı yağ dokusuna göre 67 kat
daha azdır. m -RNA’sı vücut yağı ile koreledir. Obezlerde kilo kaybıyla miktarı azalır.
Yağ hücre kültürlerinde insülinin etkisini bloke ettiği görülür(201,202).
TNFa ’nın 2 reseptörü vardır: p60 ve p80. p60; glukoz transportu ile ilgilidir,
p80 insülin direnci patogenezisinde görevlidir ve ikiside yağ hücre membranında
bulunurlar. TNF- a yağ hücre sayısını ve volümünü düzenler, leptin üretimini arttırır,
lipolizi uyarır. Tümör hücresinde TNFa apopitotik etkilidir. Insülin reseptör sayısını
77
azaltarak insülin direnci oluşturur. Hücrelerin glukoz alımını azaltır . Obezlerde ve
insülin direnci gelisenlerde plazma seviyesi düşüktür. İskelet kasında insülin etkisini
azalttığı bilinmektedir .
f-Adipsin
Yağ hücresinden salgılanan serin özellikli, insan da kompleman faktör-D
olarak bilinen bir sitokin proteindir. Yağ hücresi başına düşen sekresyon miktarı
sabittir,
yağ
hücresi
büyüklüğü
artıkça
sekresyonunda
artma
görülmez.
Glukokortikoidler ve insülin tarafından plazma miktarı arttırılır. Yağ dokusu
metabolizması ve kompleman yolları arasındaki ilişkiyi sağlar (201,202).
g-ASP(Asilation Stimülating Protein)
ASP, 14 k-Da molekül ağırlıgında, arginin içeren bir serum proteinidir.
Obezlerde plazma konsantrasyonu artmıştır. ASP yağ hücre metabolizmasında yağ
asitlerinin esterleşmesini, trigliserit sentezini stimüle eder ve sentez hızını arttırır.
Adipsin ve ASP birlikte yağ hücre büyüklüğünü düzenler. Bu proteinin olmaması
vücut yağının azalmasına, insüline hassasiyetin gelişmesine neden olur (201,202).
h-Angiotensinogen
Anjiotensinojen büyük oranda karaciğerde sentez edilir. Birçok dokuda
mRNA’sı vardır. Kan basıncı ve elektrolit homeostazisinde görevli anjiotensin II nin
öncü maddesidir. Reseptörü yağ hücresi membranındadır ve bu reseptörler aracılığı
ile preadipositlerin yağ hücresine farklılaşmasını, yağ hücresinin büyüklüğünün
düzenlenmesini, besin alımı sinyallerine cevap oluşturulması sağlanır(201,202) .
I-PAI-1 (Plazminojen Aktivatör Inhibitör-1)
Serin proteaz inhibitör ailesinin bir üyesidir. Doku plazminojen aktivatörünü
inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler . Özellikle tromboembolik olaylarda
plazma miktarı artar. Obezitede kardiyovasküler hastalıklar ile fibrinolitik sistem
arasındaki ilişkisinin açıklanması bakımından önemlidir. Yağ hücrelerindeki sentezi
TGF b tarafından bloke edilir. Obezite de ve insülin direncinde konsantrasyonu artar.
Viseral yağ dokusundan daha fazla salgılanır. Fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür
ve trombolizi inhibe eder (201,202).
78
j-TGFb (Transforming Büyüme Faktörü- b )
Değişik hücreler tarafından üretilir. Çok sayıda hücrede büyüme ve hücre
tipinin farklılaşmasını sağlar. Migrasyon, adezyon, yara iyilesmesi, doku yenilenmesi
gibi hücresel olaylarda etkindir. Preadipositlerin proliferasyonunu arttırır (201,202).
k-PGI2 ve PGF2a
Koagulasyon, ovulasyon, inflamasyon, menstruasyon gibi önemli düzenleyici
fonksiyonları vardır. Yağ dokusunda görevi vazodilatasyonla doku kanlanması ve
kapiller permeabilite artışını sağlamaktır (201,202).
l-MIF (Makrofaj Inhibitör Faktör)
İmmünitenin düzenlenmesinde ve inflamasyon öncesi süreçte yer alır
(201,202)
79
MATERYAL VE METOD
Çalışmaya Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Genel Dahiliye Polikliniğine haziran-ekim 2007 tarihleri arasında başvuran yeni tanı tip 2 diyabetes mellitus 26 tanesi kadın, 10 tanesi erkek olmak üzere toplam 36 hasta
alındı. ADA 2006 kriterlerine göre ilaç alması gereken hastalar saptandı. Rosigltazon
4 mg başlandı ve hastalar 3. ayında tekrar değerlendirildi.
Çalışmaya Alma Kriterleri : S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Genel Dahiliye Polikliniği ‘ne çeşitli şikayetlerle başvuran ve yeni tanı tip 2 diyabetes
mellitus tanısı konulmuş (en az iki kez bakılan açlık kan şekeri 126-200 mg/dl
ve/veya herhangi bir zamanda bakılan kan şekeri düzeyi >200 mg/dl) hastalar
çalışmaya alınmıştır.
Diabet tanı kriterleri (ADA , WHO):
-Diabet semptomlarıyla (poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybıdır. )
beraber günün herhangi bir zamanında plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l).
veya
-2 kez ölçülen Açlık plazma glukozu ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l).
(Açlık en az 8 saat kalori almamak olarak tanımlanır. 8-12. saatler arası kan
alınır)
veya
-OGTT’ de 2 saatlik plazma glukozu ≥ 200 mg/dl (11.1 mmol/l)
(OGTT, WHO’ nun tanımlandığı şekilde 75 g suda çözünen glukoza eşdeğer
glukoz yüklemesi ile yapılmalıdır.)
Çalışmadan Hariç Tutma Kriterleri : Daha öncesinde herhangi bir oral
antidiyabetik ilaç veya insülin kullananlar, AKŞ değeri >200 mg/dlolan hastalar,
hamileler veya emziren kadınlar, böbrek veya karaciğer yetersizliği olanlar,
antihiperlipidemik ilaç kullananlar, pankreas hastalığı olanlar, glukoz metabolizmasını
80
etkileyen cushing, feokromositoma, akromegali gibi hastsalığı olanlar, CVA öyküsü
olanlar, KKY’li hastalar, β-bloker, diüretik,steroid, antineoplastik ilaç kullanan hastalar
çalışmaya alınmadı.
Çalışma öncesi hastalardan onay alındı. Hastalardan ayrıntılı öykü alındı ve fizik muayeneleri yapıldı.Hastaların yaş,
cinsiyet, bel çevresi, sigara ve
alkol alışkanlıkları, HT, DM , İKH, hiperlipidemi,
KBY, infeksiyon, otoimmün hastalıkve malignite varlığı ve kullandıkları
ilaçlar
sorgulandı ve kaydedildi. Tüm hastalara EKG çekildi.
Tüm olguların kan basıncı muayene öncesi en az 5 dakika dinlendikten
sonra sağ brakial arterden havalı manometre kullanılarak, vücut ağırlığı ise
üzerinde hafif giyeceklerle, ayakkabısız olarak ölçüldü.
Bel çevresi, oda giysileri içinde, aç karnına, normal bir ekspiryum yapıldıktan sonra, ayakta iken ve umblikus hizasından cm olarak belirlendi.
Hastaların vücut kitle indeksi kilo ( kg ) / boy²( metre) formülü ile hesaplandı.
Çalışma için hastalarda 8-12 saatlik açlığı takiben sabah hsCRP, insülin,
üre, kreatinin, HgbA1c, glukoz, total protein, albumin, globulin, total kolesterol,
trigliserid , AST, ALT ve diğer rutinleri için kan alındı. Spot idrarda mikroalbuminüri
düzeyleri ölçüldü.
Çalışmada kullnılan biyokimyasal parametrelerin ölçüm metodları:
Glukoz: Serum glikoz düzeyi hekzokinaz yöntemiyle çalışıldı. ATP,
magnezyum
iyonları
ve
heksokinaz
dönüşür. Glukoz-6-fosfat dehidrogenaz
varlığında
glukoz
glukoz-6-fosfata
G-6-P’ı 6-fosfoglukonata dönüştürür.Bu
reaksiyonda aynı zamanda NADPH oluşur. Sonuçta glukoz miktarı kadar ortaya
NADPH çıkar ve spektrometrik olarak ışığı 340 nm’de emmesiyle ölçülür.
CRP: Çalışma kemiluminesan yöntem ile BİODPC MARKA İMMULYTE 2000
cihazında yapılmıştır.
İnsülin: İnsülin tek basamaklı immunoenzimatik yöntem, kemiluminisent
81
sistemle ölçüldü
Kreatinin: Beckman Coulter Syncron Lx cihazında Beckman Coulter
kitleri ile serum ve idrarda jaffe yöntemi ile çalışıldı. Normal değer aralıkları kadınlar
için 0.6-1.1 mg/dl,
erkekler
için
0.7-1.3
mg/lt
mg/dl
olarak
kabul
edildi.
Çalışmaya serum kreatinin değerleri normal sınırlar içinde hastalar alındı.
Üre: Beckman Coulter Syncron Lx cihazında Beckman Coulter firmasının üre
kitleri kullanılarak
serumda
üreaz
yöntemi
ile
çalışıldı.
Normal
değerlerin
referans aralıkları 10-50 mg/dl kabul edildi. Çalışmaya serum üre değerleri normal
olan hastalar alındı.
Hemoglobin
A1c:
Tosoh
Corporation
Auotomated
Glycohemoglobin
cihazıyla Tosoh firmasının HgbA1c kiti kullanılarak High Performace Liquid
Choromatoraphy (HPLC) yöntemi ile ölçüldü. Normal referans aralıkları %4,6-5.2 idi.
Total Kolesterol: Beckman Coulter Syncron LX cihazında Beckman Coulter
kitleri ile çalışıldı. 200 mg/dl üstü değerler hiper kolesterolemi olarak kabul edildi.
Trigliserid : beckman Coulter Syncron Lx cihazında Beckman Coulter kitleri
ile çalışıldı. 165 mg/dl üstü değerler hipertrigliseridemi kabul edildi.
HDL-Kolesterol:HDL-kolesterolün
ölçümü
şilomikron,
LDL,
VLDL
fraksiyonlarının elimine edildiği eliminasyon yöntemine dayanır.Çeşitli enzimatik
reaksiyonlardan sonra kalan HDL-C konsantrasyonu ortaya çıkan rengin intensitesine
paraleldir.
VLDL kolesterol düzeyi = Trigliserid / 5 formülü kullanılarak hesaplandı.
LDL-kolesterol: trigliserid değerleri 400 mg/dl’nin altında olan kişilerde Friedewald formülünden hesaplandı:LDL kolesterol = Total Kolesterol – (HDL+VLDL)
Mikroalbuminüri :Spot idrarda Beckman Coulter Syncron Lx cihazında
Beckman
Coulter
firmasının
mikroalbuminüri
kitleriyle
immunoturbidimetric
yöntemle çalışıldı. Albumin kreatini oranı alınarak hesaplandı.
İnsülin direnci, açlık insülini ve açlık glikoz seviyelerinden HOMA
(Homeostasis model assesment) formülü ile hesaplandı :
82
HOMA-IR = Açlik İnsülin düzeyi x Açlik kan glukozu / 22,5
Adiponektin:ELISA yöntemi ile ölçüldü.
Istatistiksel analiz: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for windows 10.0
istatistik paket programı kullanıldı. Karşılaştırmalarda student’s t, Paired t test
wilcoxon rank testleri ve pearson korelasyon analizi kullanıldı.p<0.05 anlamlı kabul
edildi. 83
BULGULAR
N
%
Erkek
10
27,8
Kadın
26
72,2
CINSIYET
Tablo‐9 En küçük
En büyük
Ortalama
SS
YAŞ
34
76
49,78
8,39
KİLO
66
120
85,31
12,80
BELÇ.-g
92
138
107,43
11,85
BMI
24
48
33,43
5,37
Tablo-10
Başlangıç
3.ay
Ortalama
SS
Ortalama
SS
P
HA1C
6,60
1,25
6,12
,56
,003**
INSÜLİN
11,95
7,23
8,76
5,67
,003**
AKŞ1
135,86
30,86
109,89
25,50
,000***
3,97
2,60
2,41
1,76
,000***
220,00
188,63
300,17
226,54
0.032**
,46
,52
,36
,50
,130
HOMA
ADİPONEKTİN
Hs-CRP
Tablo‐11 Hba1c
değerleri
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
derecede
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
derecede
düşmüştür.p<0.01
İnsülin
değerleri
düşmüştür.p<0.01
84
AKŞ
değerleri
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
derecede
düşmüştür.p<0.001
HOMA
IR
değerleri
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
derecede
değerlerinde
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
değişme
başlangıç
değerlerine
gore
anlamlı
derecede
düşmüştür.p<0.001
HsCRP
olmamıştır.p>0.05
Adiponektin
değerleri
artmıştır.p<0.05
Şekil‐1 Şekil‐2 85
Şekil-3
Şekil‐4 Şekil‐5 86
Şekil‐6 Başlangıç
3.ay
Ortalama
SS
Ortalama
SS
P
T.KOL
201,42
34,62
199,94
37,80
,795
TG
175,06
80,58
200,36
127,59
,076
LDL
124,06
27,35
117,03
27,84
,187
HDL
45,31
18,86
43,22
10,51
,470
VLDL
36,44
15,86
41,11
25,48
,109
Tablo‐12 T kolesterol, triglierid, LDL, HDl ve VLDL değerlerinde başlangıç değerlerine
göre anlamlı değişme olmamıştır.p>0.05
Başlangıç
3.ay
Ortalama
SS
Ortalama
SS
P
WBC1
7564,36
2399,73
7027,50
2133,37
,255
HGB1
13,91
1,58
13,7389
1,4633
,211
HTC1
40,18
4,23
40,43
4,15
,512
PLT1
280858,33
100329,07
262814,44
87975,57
,151
MCV1
82,55
5,14
86,60
5,71
,000***
SEDİM1
17,81
9,68
18,11
11,03
,807
Tablo‐13 87
WBC, Hgb, platelet ve sedimentasyon değerlerinde başlangıç değerlerine
göre anlamlı değişme olmamıştır.p>0.05
MCV
değerleri
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
derecede
artmıştır.p<0.001
Şekil‐7 Başlangıç
3.ay
Ortalama
SS
Ortalama
SS
P
,12
,17
,14
,23
,680
ÜRE1
27,19
7,96
31,36
9,32
,000***
ÜASİD1
4,69
2,74
4,45
1,12
,483
PRÜRİ1
Tablo‐14 Ürik asit ve proteinüri değerlerinde başlangıç değerlerine göre anlamlı
değişme olmamıştır.p>0.05
Şekil-8
88
Üre değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede artmıştır.p<0.001
Şekil‐9 Başlangıç
3.ay
Ortalama
SS
Ortalama
SS
P
AST1
21,89
17,58
23,06
12,61
,543
ALT1
26,00
21,25
25,53
17,12
,855
GGT
28,42
12,04
21,22
13,97
,000***
ALP
88,58
38,79
72,25
28,25
,000***
LDH
210,06
55,98
311,28
118,15
,000***
CPK
92,37
49,52
99,37
49,70
,288
Tablo‐15 AST ve ALT değerlerinde başlangıç değerlerine göre anlamlı değişme
olmamıştır.p>0.05
LDH değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede artmıştır.p<0.001
GGT
değerleri
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
derecede
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
derecede
düşmüştür.p<0.001
ALP
değerleri
düşmüştür.p<0.001 89
CPK
değerlerinde
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
değişme
olmamıştır.p>0.05
Şekil‐10 Şekil‐11 90
Başlangıç
HOMA
3.ay
Şekil‐12 Değişim
r
P
r
P
R
P
YAŞ
-,077
,656
-,169
,323
,047
,786
KİLO
,241
,158
,264
,119
,082
,634
BELÇ-g
,392
,018*
,414
,012*
,148
,389
BMI
,357
,033*
,237
,165
,256
,132
Tablo-16
Yaş ile başlangıç 3.ay, % ve mutlak değişim HOMA IR değerleri arasında
anlamlı bir korelasyon yoktur.
Kilo ile başlangıç 3.ay, % ve mutlak değişim HOMA IR değerleri arasında
anlamlı bir korelasyon yoktur.
Bel çevresi değerleriyle başlangıç ve 3.ay HOMA IR değerleri arasında
zayıfderecede pozitif korelasyon vardır.r=0,39 p<0.05 ve r=0,41 p<0.05
Bel çevresi ile değişim HOMA IR değerleri arasında anlamlı bir korelasyon
yoktur.
BMI değerleriyle başlangıç HOMA IR değerleri arasında zayıf derecede
pozitif korelasyon vardır.r=0,35 p<0.05
Bel çevresi ile 3.ay ve değişim HOMA IR değerleri
arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
91
Başlangıç
HOMA
3.ay
Değişim
r
P
r
P
R
P
HA1C
,277
,102
,512
,001***
,088
,610
ADİPO
-,140
,415
-,134
,436
-,157
,360
Tablo-17
3.ay HOMA IR değerleriyle HbA1c değerleri arasında orta derecede pozitif
korelasyon vardır.r=0,51
Insülin değerleriyle adiponektin değerleri arasında anlamlı korelasyon yoktur.
30
25
20
Tedavi öncesi insülin
15
10
5
0
0
200
400
600
800
1000
Tedavi öncesi Adiponektin
92
30
25
20
Tedavi sonrası insülin
15
10
5
0
0
200
400
600
800
1000
Tedavi sonrası Adiponektin
30
20
10
Fark insülin
0
-10
-20
-1000
-800
-600
-400
-200
0
200
400
Fark adiponektin
Başlangıç
HOMA
ADİPO
3.ay
Değişim
r
P
R
P
R
P
-,140
,415
-,134
,436
-,157
,360
Tablo-18
HOMA IR değerleriyle başlangıç,3.ay ve fark adiponektin değerleri arasında
anlamlı korelasyon yoktur.
93
8
6
4
2
Fark HOMA
0
-2
-4
-1000
-800
-600
-400
-200
0
200
400
Fark adiponektin
12
10
8
Tedavi öncesi HOMA
6
4
2
0
0
200
400
600
800
1000
Tedavi öncesi adiponektin
94
Başlangıç
HOMA
3.ay
Değişim
r
p
r
P
R
P
PRÜRİ
-,186
,278
-,150
,381
,073
,674
AKŞ
,225
,188
,482
,003**
,232
,173
Tablo-19
3.ay HOMA IR değerleriyle AKŞ değerleri arasında zayıf derecede pozitif
korelasyon vardır.r=0,51
Başlangıç
HOMA
3.ay
Değişim
r
p
r
P
R
P
TKOL
-,039
,822
-,018
,917
-,030
,862
TG
-,121
,482
,045
,793
,050
,772
LDL
,034
,844
,070
,685
-,030
,862
HDL
,005
,978
-,246
,148
,145
,399
VLDL
-,108
,529
,069
,691
,034
,843
Tablo-20
HOMA ve T.kolesterol,TG,LDL,LDL ve VLDL arasında anlamlı korelasyon
yoktur.
Başlangıç
HOMA
3.ay
Değişim
R
p
r
P
R
P
CPK
-,065
,712
-,324
,054
,007
,970
AST
-,012
,946
,313
,063
-,211
,216
ALT
,131
,445
,458
,005**
-,080
,641
GGT
,326
,052
,518
,001***
,150
,382
ALP
-,003
,986
,197
,250
-,033
,851
Tablo-21
3.ay ALT değerleriyle HOMA değerleri arasında zayıf derecede pozitif
korelasyon vardır.r=0,46 p<0.01
3.ay GGT değerleriyle HOMA değerleri arasında orta derecede pozitif
korelasyon vardır.r=0,52 p<0.001
95
Adiponektin
ERKEK
KADIN
Ortalama
SS
Ortalama
SS
P
Başlangıç
170,31
131,99
239,12
205,36
,334
3.ay
236,61
123,72
319,67
256,06
,794
Fark
66,30
151,17
80,55
260,20
,768
Tablo-22
Cinsiyetler arasında başlangıç, 3.ay ve fark Adiponektin değerleri arasında
anlamlı bir farklılık yoktur.
Başlangıç
HSCRP
ADİPO
3.ay
Değişim
R
p
r
P
R
P
,096
,578
-,257
,136
-,060
,734
Tablo-23
Başlangıç Adiponektin ile başlangıç HsCRP değerleri arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
3.ay Adiponektin ile 3.ay HsCRP değerleri arasında anlamlı bir korelasyon
yoktur.
Değişim Adiponektin ile değişim HsCRP değerleri
arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
96
Başlangıç
Adiponektin
3.ay
Değişim
R
p
r
P
R
P
YAŞ
,027
,876
-,088
,611
,108
,531
KİLO
,024
,889
,010
,952
,009
,956
BELÇ-g
-,058
,738
-,170
,322
,120
,487
BMI
,176
,305
-,060
,730
,201
,241
Tablo-24
Başlangıç Adiponektin ile yaş, kilo, bel çevresi ve BMI arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
3.ay Adiponektin ile yaş, kilo, bel çevresi ve BMI arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
Değişim Adiponektin ile yaş, kilo, bel çevresi ve BMI arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
Başlangıç
Adiponektin
HA1C
3.ay
Değişim
R
p
r
P
r
P
,161
,348
-,108
,530
,235
,167
Tablo-25
Başlangıç Adiponektin ile başlangıç HbA1c değerleri
arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
3.ay Adiponektin ile 3.ay HbA1c değerleri arasında anlamlı bir korelasyon
yoktur.
Değişim Adiponektin ile değişim HbA1c değerleri
arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
97
Başlangıç
Adiponektin
3.ay
Değişim
R
P
r
P
r
P
PRÜRİ
,107
,536
,008
,965
,259
,126
AKŞ
,187
,274
-,025
,886
,125
,466
Tablo-26
Başlangıç Adiponektin ile başlangıç proteinüri ve AKŞ değerleri
arasında
anlamlı bir korelasyon yoktur.
3.ay Adiponektin ile 3.ay proteinüri ve AKŞ değerleri
arasında anlamlı bir
korelasyon yoktur.
Değişim Adiponektin ile değişim proteinüri ve AKŞ değerleri arasında anlamlı
bir korelasyon yoktur.
Başlangıç
Adiponektin
3.ay
Değişim
R
p
r
P
r
P
TKOL
,157
,360
-,098
,571
,064
,710
TG
,164
,340
-,234
,169
-,230
,178
LDL
,131
,445
-,063
,714
,105
,541
HDL
-,002
,990
,341
,042*
,117
,495
VLDL
,135
,434
-,246
,149
-,214
,209
Tablo-27
Başlangıç Adiponektin ile başlangıç T.kolesterol, trigliserid, LDL, HDL ve LDL
değerleri arasında anlamlı bir korelasyon yoktur.
3.ay Adiponektin ile 3.ay T.kolesterol, trigliserid, LDL ve LDL değerleri
arasında anlamlı bir korelasyon yoktur.
3.ay HDL değerleriyle adiponektin değerleri arasında zayıf derecede pozitif
korelasyon vardır.r=0,34 p<0.05
Değişim Adiponektin ile değişim T.kolesterol, trigliserid, LDL, HDL ve LDL
değerleri arasında anlamlı bir korelasyon yoktur.
98
Başlangıç
Adiponektin
3.ay
Değişim
R
p
R
P
r
P
CPK
,298
,082
,267
,115
,015
,933
AST
-,151
,381
-,150
,383
,007
,969
ALT
-,194
,258
-,170
,322
,085
,623
GGT
-,285
,092
-,329
,051
-,387
,020*
ALP
-,147
,391
-,085
,621
-,400
,016*
Tablo-28
Başlangıç Adiponektin ile başlangıç CPK, AST, ALT, GGT ve ALP değerleri
arasında anlamlı bir korelasyon yoktur.
3.ay Adiponektin ile 3.ay CPK, AST, ALT, GGT ve ALP değerleri arasında
anlamlı bir korelasyon yoktur.
Değişim Adiponektin ile değişim CPK, AST, ALT, GGT ve ALP değerleri
arasında anlamlı bir korelasyon yoktur.
Fark ALP değerleriyle adiponektin değerleri arasında zayıf derecede negatif
korelasyon vardır.r=-0,40 p<0.05
Fark GGT değerleriyle adiponektin değerleri arasında zayıf derecede negatif
korelasyon vardır.r=-0,39 p<0.05
Istatistiksel analiz: Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for windows 10.0 istatistik paket programı
kullanıldı. Karşılaştırmalarda Paired t test wilcoxon rank testleri ve pearson korelasyon analizi
kullanıldı.p<0.05 anlamlı kabul edildi.
99
TARTIŞMA VE SONUÇ
Tip 2 Diyabetes Mellitus, temelinde insulin direncinin yattığı, organizmanın
karbonhidrat, protein ve yağlardan yeterince yararlanamadığı, sürekli tıbbi bakım
gerektiren, kronik inflamatuar
bir
süreçtir. Diyabet tüm dünyada 230 milyondan
fazla kişiyi etkilemekte ve 2025 yılında bu sayının 350 milyona ulaşması
beklenmektedir. Diyabetten kaynaklanan hiperglisemi akut komplikasyonlar ile ölüme
yol açabilir, uzun dönemde gelişen kronik komplikasyonları ile de yaşam kalitesini
bozabilir. Hastalığın akut komplikasyon riskini azaltmak ve uzun dönemde tedavisi
pahalı kronik (retinal,renal,nöral,kardiyak ve vasküler) sekellerinden korunmak için
etkin bir tedavi şarttır. Tip 2 DM gelişiminden hem pankreatik insülin sekresyonundaki
anormallikler
hem de insulin direnci sorumludur. Bu nedenle insülin direncini
azaltmak tip 2 DM tedavisinde yaygın olarak kullanılacak tedavi yaklaşımı olarak
görülmektedir.
İnsülin direnci, normal konsantrasyondaki insülinin normalden daha az
biyolojik
yanıt
oluşturması
durumudur.
Başka
bir
anlatım
ile
belirli
bir
konsantrasyondaki insülinin glukoz uptake’ini uyarma etkisinin azalmasıdır. Bu
durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik yanıtı
sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle
hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını
artırmaya yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin
düzeylerinde de 1.5-2.0 kat yüksek bir seviye oluşur.
İnsülin rezistansı ölçümü için öglisemik hiperinsülinemik klemp testi altın
standarttır. Fakat uygulaması zor, zaman alıcı ve maliyeti yüksek bir testtir. Bu
yüzden sınırlı sayıda hastada yapılabilmektedir. Bu nedenle, biz çalışmamızda,
uygulanması kolay olan ve öglisemik hiperinsülinemik klemp testi ile korelasyon
gösteren HOMA-R testini kullandık. HOMA-R testinde insülin rezistansı açısından
sınır değer standardize edilmemiştir. Gökçel ve ark. yaptıkları çalışmada Türk
toplumunda HOMA-R testinde 2.2’nin insülin rezistansı varlığı için alt sınır değer
olduğunu ve bu değerin cinsiyet farkı gözetmediğini göstermişlerdir (74).
Santral bölgede adipoz doku artışının tip 2 DM için önemli bir risk faktörü
olduğu bilinmektedir. Adipoz doku ,trigiliserid depolayan bir enerji kaynağı olmanın
ötesinde, leptin, resistin, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α), adiponektin, adipsin,
100
interlökin-6 (IL-6), plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1), transforming büyüme
faktörü-α (TGF-α), anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein (ASP), insülin
benzeri büyüme faktörü (IGF-I), prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α (PG
F2α) gibi çok sayıda inflamatuar sitokinler,peptidler ve hormonlerın sentezlenip
salgılandığı aktif bir endokrin organdır.
Adiponektin, ailevi hiperlipidemi patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile
ilişkilidir. Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen
VIII ve kompleman C1’e benzeyen, bir hormondur. Plazmada 2-25 μg/mL kadar
bulunan adiponektin salgılandıktan sonra plazmada kollagen I, III, V’e bağlanır, II ve
IV’e bağlanmaz. Adiponektin endotelyal adezyon moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve
E-selektin ile ilişkisini inhibe eder ve inflamatuar sitokinler (TNF-α gibi) ile ilişkiyi
tetikler.
ARCP 30/adiponektin düzeyi
insülin sensitivitesini artırmaktadır. Yapılan
deneysel çalışmalarda adiponektinin B–oksidasyon ve enerji katabolizmasında rol
alan genlerin üretimini artırarak, periferik insülin dokuda insülin reseptör ve insülin
reseptör substrat -1 düzeylerini artırarak glukoneogenezde rol alan maddelerin
düzeylerini artırarak ve glukoneogenezde rol alan maddelerin düzeylerini azaltarak
insülin sensitivitesini artırdığı ortaya konulmuştur. İnsülin direnci; hiperinsülinemi ile
birlikte bulunmaktadır, hiperinsülinemi ise sempatik sinir sistemi aktivitesini
artırmakta; artmış sempatik aktivitenin ise adiponektin gen ekspresyonunu azalttığı
bildirilmektedir. Adiponektin üretimi PPAR-γ agonistleri ile uyarılır. PPAR-γ reseptör
agonisti olan
TZD’ lerin normal ve bozulmuş glukoz toleranslı kişilerde ve tip 2
diyabetiklerde adiponektin düzeyini artırdığı yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.
Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik risklere
sahiptirler. Bu artmış risk; hiperglisemi, dislipidemi ve artmış inflamasyonla
bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları tarafından sentezlenen adiponektinin tüm bu
mekanizmalarda rol aldığı düşünülmektedir. Adiponektin, insülin etkisi ve rezistansı
üzerinde modülatör bir moleküldür ve tip 2 diyabet gelişimini önlemede etkindir.
Bunun
yanında
antiinflamatuvar
etkileri
de
saptanmıştır.
Ayrıca
lipid
metabolizmasında da etkileri mevcuttur, kısmen artmış HDL düzeyleri ve azalmış
trigliserit düzeyleri ile bağıntılıdır.
101
TZD’ler, en fazla yağ dokusunda eksprese edilen PPAR-γ’ya bağlanan ve
etkilerini adipogenezisi, adiposit diferansiasyonunu, glikoz ve lipid metabolizmasını
etkileyen genlerin transkripsiyonunu aktive ederek gösteren sentetik moleküllerdir.
PPAR aktivasyonuyla glikoz regülasyonunda yer alan özel adiposit genlerinin [GLUT
4,
lipoprotein
(LPL),
“fatty
acid
transporter
protein”,
malik
enzimler
vb.]
ekspresyonunun artışı, adipositlerin metabolizmasını değiştirir. TZD’ler ile tedavi
edilen diyabetik hastalarda, tedavi öncesi yüksek olan proinsülin/insülin oranının
düzelmesi bu ilaçların β-hücre fonksiyonlarındaki olumlu etkilerini gösteren dolaylı bir
kanıttır. Yağ dokusu üzerindeki doğrudan etkilerinin yanında, kasların insülin
hassasiyetini belirleyen adiposit kaynaklı, serbest yağ asidi, adiponektin, leptin ve
tümör nekroz faktörü(TNF-) gibi sinyal faktörlerinin salınımını da etkilemektedir.
Adiponektinin insülin rezistansını azalttığı, TZD’nin in vivo ve in vitro olarak
adiponektin sekresyonunu arttırdığı gösterilmiştir.
DERLEM
Biz bu çalışmamızda yeni tanı tip 2 diyabetli hastalarda Roziglitazon
kullanımının insulin direnci ve adiponektin düzeyi üzerine olan etkisini ve diğer
parametrelerle ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık.
Çalışmaya 26’sı erkek,10’u kadın olmak üzere yeni tanı tip 2 DM tanısı alan
36 hasta alındı.Hastalara 4 mg rosiglitazon başlandı ,tedavi başlanmadan ve
tedavinin 12. haftasında hastalar değerlendirildi.
TZD’ler temelde insülin direncinin azaltılması aracılığı ile ortaya çıkan iyi
tanımlanmıs antihiperglisemik etkilere sahiptir. Rosiglitazonun tek ilaç olarak
kullanıldığı çalısmalardan elde edilen bulgular bu ajanların tip 2 diyabetik hastalarda
hem HbA1c’nin, hem de açlık plazma glukoz düzeyinin azaltılması açısından etkin
olduğunu göstermiştir. Tek başına özellikle iki doz uygulandığında , 8 mg/gün
rosiglitazonun HbA1c düzeylerinde %1.5’e varan oranlarda ve yine açlık glukozunda
58-78 mg/dl düzeylerinde düşüş sağladığı bildirilmiştir. Özellikle Jariva ve ark.’nın
yaptığı randomize çift-kör klinik çalısmalardan elde edilen havuzlanmış verilerde
glisemik kontrolun tek ilaç olarak roziglitazon kullanıldığında en az 2.5 yıl süre ile
sürdüğü görülmüştür.
TZD’lerin tip 2 diyabette β-hücre fonksiyonu üzerinde yararlı etkileri
bulunmaktadır ve bu etkilerin mekanizmasının TZD’lerin insüline duyarlılaştırıcı
102
etkilerine bağlı olduğu düşünülmektedir. Örnek olarak Lebovitz ve arkadaşlarının
çalışmasına göre; roziglitazonun 26 hafta süre ile tek ilaç olarak kullanılması,
hemostaz model değerlendirmesi (HOMA) kullanılarak yapılan tahminlerde, β-hücre
fonksiyonunu plasebo ile karşılaştırıldığında %65 oranında belirgin şekilde
iyilestirmistir .
Harold E ve ark.nın 493 tip 2 diyabetli hasta üzerinde yaptığı çalışmada; 26
haftalık rosiglitazon kulanımı sonrası HbA1c’de plasepoya göre 1.2-1.5 birimlik bir
düşme, açlık kan glukozunda, plazma insülin ve prekürsor insülin molekülerinde
anlamlı düşme ve HOMA ile saptanan insülin direncinde ve β hücre fonksiyonlarında
anlamlı düzelme saptanmıştır.
Yi-Jen
Hung
ve
ark.’nın
IGT’ı
olan
nonobez
hastalarda
yaptığı
çalışmada(203) rosiglitazon tedavisi insülin sensitivitesini ve β-hücre fonksiyonunu
düzelttiği saptanmıştır .Tokluk kan şekerinin ve insülin seviyesinin azaldığı, HOMA-IR
seviyesinde anlamlı bir düşme olduğu görülmüştür. Serum trigliserid seviyesinde
belirgin bir değişiklik olmadan total kolesteol, HDL-C ve LDL-C seviyeleri anlamlı
olarak yükseldiği, adiponektin ve CRP düzeylerinin düzeldiği rapor edilmiştir. IGT’nin
progresyonda (diyabete dönüşüm) CRP ve adiponektin değişimlerinden bağımsız
olarak insülin sensitivitesi daha önemlidir. Ancak rosiglitazonun kardiyovasküler
mortalite ve morbiditeyi azaltıcı etkisinin açıklanması için bunun ilave olarak daha
büyük ve daha uzun süreli çalışmalarla ortaya konması gerekir(1).
Çalışmamızda kontrol parametreleri olan HbA1c (p<0.01), insülin değerleri
(p<0.01),
AKŞ (p<0.001) ve HOMA-IR (p<0.001) değerleri başlangıç değerlerine
gore anlamlı derecede düşmüştür. Yapılmış olan klinik çalışmalara uygun olarak yeni
tanı tip 2 diyabet tedavisinde tek başına rosiglitazon kullanımının diyabet regülasyonu
için yeterli olduğunu göstermiştir. Çalışmamızda demografik veriler yönünden yaş ve
kilo ile başlangıç, 3.ay, % ve mutlak değişim HOMA IR değerleri arasında anlamlı
bir korelasyon saptanmamıştır. Bel çevresi değerleriyle başlangıç ve 3.ay HOMA IR
değerleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon gözlenmiştir(r=0,39 p<0.05 ve
r=0,41 p<0.05). Bel çevresi ile değişim HOMA IR değerleri
korelasyon saptanmamıştır.
arasında anlamlı bir
BMI değerleriyle başlangıç HOMA- IR değerleri
arasında zayıf derecede pozitif korelasyon bulunmuştur(r=0,35 p<0.05) . Bel çevresi
103
ile 3.ay ve değişim HOMA IR değerleri
arasında anlamlı bir korelasyon
saptanmamıştır.
Yapılan çalışmalara göre, TZD’ ler kullanılmaya başlandıktan altı ay sonra
plato gösteren ortalama 4 kg kilo alımı görülmektedir. Yağ dokusunda bir miktar
artışa neden olmakla beraber, yağ dokusundaki bu artış ve kilo alımı visseral yağ
dokusundan çok subkütan yağ dokusunda ortaya çıktığından her iki durumun da
başlangıçta tahmin edildiğinden daha az zararlı olduğu düşünülmektedir. Ancak
TZD’lere bağlı kilo artışının bir diğer sebebi olan plazma hacminde artış, bu grup
ilaçların evre III ve evre IV kalp yetmezliği olan hastalarda kullanılmamasını hayati
hale getirmektedir. Plazma hacmi artarken arteryel tansiyondaki eş zamanlı düşüş
TZD’lerin etkin bir vazokonstrüktör olan endotelin-1 seviyelerinde azalmaya neden
olmasıyla açıklanabilir, ancak bu kesin değildir . Bizim çalışmamızda 12 haftalık
tedavi sonrasında hastalarda anlamlı bir kilo alımı saptanmamıştır.
Plazma adiponektin konsantrasyonları tip 2 diabetlilerde eşit vücut kitle
indeksine sahip kontrollere göre daha düşük bulunmuştur (204). Hızla tip 2 diabet
gelistirilen maymun modellerinde de plazma adiponektin seviyelerinin düştüğü
gözlenmistir(205). Viseral obeziteli insanlarda plazma adiponektin seviyelerinde
insülin direnci ile korele kısmi düşüş kaydedilmistir(206-208). Prospektif ve uzun
süreli çalışmalar düşük adiponektin seviyelerinin diabetin yüksek insidansı ile birlikte
olduğunu göstermektedir(209-211). Hipoadiponektineminin metabolik sendrom ile
birlikte
seyrettiği
gösterilmiştir(212).
Düşük
plazma
adiponektin
seviyeleri,
kardiyovasküler hastalık ve hipertansiyon gibi çesitli durumlarda insülin direnci ile
birlikte sıklıkla gözlenmektedir(213-215).
Metabolik sendrom ve tip 2 diabete bagımlı obezite modeli olarak kullanılan
KKAy farelerinde (KK fareleri agouti proteinlerini ileri düzeyde eksprese eder) insülin
direnci üzerine adiponektinin etkisi incelenmiş ve yüksek yağlı diyetle beslenen KKAy
farelerinde plazma adiponektin seviyelerinin düştüğü gözlenmistir. Adiponektin
seviyelerinin düzenlenmesi
ile yüksek yağlı diyetle indüklenen insülin direnci ve
hipertrigliseridemi düzeltilebilmistir. Bu durumdan ötürü adiponektinin insülin
duyarlılastırıcı bir adipokin olabilecegi düsünülmektedir(216). Pima yerlilerinde
yapılan bir çalışmada yüksek seviyede plazma adiponektin seviyeli bireylerin düşük
adiponektin seviyelilere göre daha az Tip 2 diabet geliştirdikleri gözlenmistir. Bu
104
nedenle yüksek adiponektin konsantrasyonu tip 2 diabete karşı dikkat çekici bir
koruyucu faktör olarak kabul edilebilir (217).
İnsülin direnci, tip 2 diabet, metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalığın
tedavisi için plazma adiponektin seviyelerinin düzeltilmesi, adiponektin reseptörlerinin
upregülasyonu veya adiponektin reseptör agonistleri terapötik hedef olarak
düşünülebilir. TZD aracılı plazma adiponektin seviyelerinin upregülasyonu; TZD’lerin
obeziteye bağımlı insülin direnci ve diabetli hayvan modellerinde sistemik insülin
sensitivitesini iyileştirdikleri bilinmektedir. Adiponektin insülin duyarlaştırıcı adipokin
oldugu için TZD’lerin plazma adiponektin seviyelerini yükselterek insülin duyarlılığını
artırıcı etkisinin en azından bir bölümüne aracılık ettigi düşünülebilir.
İnsanlarda
yapılan
çalısmalar,
hayvan
modellerinde
thiazolidindion
tedavisinin endojen adiponektin üretimini arttırdığına ilişkin bulguyu desteklemiştir.
Glukoz intoleransı olan hafif kilolu katılımcılardan oluşan bir grupta 12 hafta süreyle
troglitazon verilmesiyle plazma adiponektin konsantrasyonu doza bagımlı sekilde
anlamlı olarak artmıstır.
Diyabetik hastalardan oluşan bir grupta ve diyabetik
olmayan zayıf ve obez katılımcılarda, üç aylık troglitazon tedavisi boyunca
adiponektin düzeylerinde artış görülmüstür . Yakın zamanda tip 2 diyabetik 64
hastada yapılan çift-kör plasebo kontrollü randomize bir çalısmada, 6 ay süren
rosiglitazon tedavisi sonunda plazma adiponektin düzeyleri 2 kattan fazla
artmıştır(218-220) .
Bizim sonuçlarımıza göre de, 12 haftalık tedavi sonrasında hastalarımızda
adiponektin düzeyinde yükselme elde edilmiştir. Daha önceki yayınlarda; erkeklerin
kadınlara oranla iki ile üç kat daha düşük adiponektin seviyelerine sahip olduğunu
göstermiştir (221-224). Bizim çalışma grubumuzda adiponektin düzeyleri ile cinsiyet
arasında bir ilişki saptanmamıştır.
Adiponektinin obeziteyle yakından alakalı olduğunu belirten bir çalısma; Arita
ve arkadasları ortalama plazma adiponektin düzeylerinin obez hastalardan oluşan bir
grupta 3.7 μg/ml olduğunu, buna karşın obez olmayan katılımcılarda bu değerlerin
ortalama 8.9 μg/ml düzeyine ulastığını göstermiştir .
105
Yamamoto ve arkadaşlarının yaptığı, normal kilodaki 967 Japon katılımcıda
yapılan başka bir çalışmada plazma adiponektinin vücut kütle indeksi, sistolik ve
diyastolik kan basıncı, açlık plazma glukozu, insülin, insülin direnci, toplam ve
düşük dansiteli lipoprotein kolesterol, trigliseridler ve ürik asit ile negatif; yüksek
dansiteli lipoprotein (HDL, high-density lipoprotein) kolesterol ile de pozitif korelasyon
gösterdiği belirlenmistir .
Adiponektin ile serum lipid konsantrasyonları arasındaki ilişkilerin incelendiği
bir başka çalışmada Matsubara ve ark. dislipidemili, diyabetik olmayan çok sayıda
kadında plazma adiponektininin serum trigliseridi, aterojenik indeks, apo B ya da apo
E ile negatif; serum HDL kolesterol ya da apo A-1 düzeyleri ile de pozitif korelasyon
gösterdiğini saptamışlardır.
1986 başlamış Amerika Birleşik Devletlerindeki erkek sağlık personelleri
arasında “The Health Professionals Follow-upStudy” olarak adlandırılan çalışmadaki
741 tip 2 diyabetli erkeğin verileri değerlendirilmiştir. Bu çalışmada yüksek plazma
adiponektin seviyelerinin; ileri yaş, artmış fiziksel aktivite ve yüksek alkol tüketimi ve
düşük BMI ile beraberliği saptanmıştır. Ayrıca plazma adiponektin seviyeleri yüksek
olan popülasyonda insülin kullanımı daha yüksek ve dislipidemi daha düşük
saptanmıştır. Diğer verilerde; adiponektin, HDL ve LDL kolesterolle doğru orantıya
sahipken, HbA1c, trigliserit, non-HDL kolesterol, ApoB100, CRP ve fibrinojen ile ters
orantılı olarak belirlenmiştir.
Bir başka çalışma da; Çek Cumhuriyeti’nde David Stejskal ve arkadaşları
tarafından “Tip 2 diyabetes mellituslu kişilerde metabolik kontrol kriteri olarak
adiponektin seviyeleri” olarak yapılmıştır. Bu çalışmada da toplam 109 olgu
değerlendirilmiştir. Sonuç olarak adiponektin seviyeleri BMI,
açlık kan şekeri,
ürisemi, trigliserit, HbA1c ile ters; HDL ile doğru orantılı saptanmıştır. Çalışmayı
yürütenler sonuç olarak; tip 2 diyabetik hastaların diğer yüksek aterosklerotik risk
taşıyan popülasyondan daha düşük serum adiponektin seviyelerine sahip olduğu, iyi
glisemik kontrol yapılan hastaların daha yüksek serum adiponektin düzeyine sahip
olduğu ve adiponektinin metabolik kontrol ve aterosklerotik risk açısından iyi bir
belirteç olduğunu değerlendirmişler .
106
Bizim çalışmamızda ise diğer çalışmalardan farklı olarak başlangıç, değişim
ve 3. Ay adiponektin seviyesi ile kilo, glukoz ve insülin arasında
saptanmamıştır. Başlangıç ve değişim
korelasyon
Adiponektin ile başlangıç T.kolesterol,
trigliserid, LDL, HDL ve LDL değerleri arasında anlamlı bir korelasyon yokken 3.ay
HDL değerleriyle adiponektin değerleri arasında zayıf derecede pozitif korelasyon
saptanmıştır.( r=0,34 p<0.05).
Frederick F. Samaha ve ark.’nın
düşük LDL-C ve metabolik sendromlu
hastalarda yaptıkları çalışmada Rosiglitazon alanlarda total kolesterol, LDL-C ve
non-HDL-C düzeylerinde orta düzeyde yükselme saptanmıştır(157). HDL-C
düzeyinde anlamlı değişiklik saptanmamıştır. CRP, IL-6 ve TNF-α düzeyinde düşme
saptanmamıştır. İnflamasyon markırları ile HOMA-IR değişiklikleri arasında anlamlı
bir ilişki saptanmamıştır. Roziglitazon, plazma lipid düzeyleri üzerinde istenmeyen
etkilere sahip fakat inflamasyon markırları üzerinde iyi bir etkiye sahiptir. Buda
roziglitazonun antisklerotik etkisinin inflamasyon ve adipokin üzerindeki etkisine
bağlandığını
desteklemektedir.
RECORD
çalışmasıda
rosiglitazonun
kardiyovasküler hastalık riskini azatıcı etkisinin adipokin ve inflamasyon üzerindeki
etkisine bağlı olduğunu desteklemektedir.
Olansky L ve ark ‘nın Tip 2 diyabetlilerde yaptığı çalışmada Rosiglitazonun
tek başına veya diğer antidiyabetiklerle kullanımın sonrasında pek çok hastada
trigliserid ve HDL-kolesterol seviyesinde düşme ve total ve LDL kolesterol
seviyesinde
artma
gözlenmiştir.
Ayrıca
HbA1c’de
düşme
ve
kilo
alımı
saptanmıştır(225).
Charles G ve ark’nın tip 2 diyabetli hastalarda yaptığı çalışmada Rosiglitazon
tedavisi alan hastalarda total kolesterol, trigliserid ve LDL-C düzeyinde anlamlı
yükselme ve HDL düzeyinde düşme saptanmıştır(226).
P. Raskin ve ark’nın 303 tip diyabetli hasta üzerine yaptıkları çalışmada
açlık kan glukozu, postprandial glukoz, HbA1c, C-peptit ve insülin düzeyinde belirgin
düşme saptanmıştır. Total kolesterol, LDL-C ve HDL-C düzeyinde anlamlı yükselme
saptanmıştır.
TG
düzeyinde
belirgin
bir
değişiklik
görülmemiştir.
Total
kolesterol/HDL-C oranında anlamlı bir değişiklik görülmemiştir. Yan etkiler açışından
anlamlı bir yükselme görülmemiştir(227).
107
Rosiglitazon kullanımının lipid profili üzerine olan etkisiyle ilgili klinik
çalışmalarda farklı sonuçlar ortaya konmuştur. Bazı çalışmalarda HDL-C, TG, Total
kolesterol ve LDL-C düzelme saptanmış, fakat başka çalışmalarda ise HDL-C'da
düşme saptanmıştır (228-231) Bizim çalışmamızda total kolesterol, trigliserid, LDL,
HDl
ve
VLDL
değerlerinde
başlangıç
değerlerine
göre
anlamlı
değişme
saptanmamıştır(p>0.05) .
Frank Pistrosch ve ark’nın 19 mikroalbüminürisi olan tip 2 diyabet hastası
üzerinde yaptığı çalışmada
12 haftalık tedavi sonrası kontrol gurubuna göre
rosiglitazon alanlarda glomerüler filtrasyonda düzelme, albumin atılımında azalma ve
NO biyoyararlanımında düzelme gözlenmiştir(232).
Çalışmamızda rosiglitazon tedavisi ile proteinüride anlamlı bir düşme
saptanmamıştır(p=0.68) .
Perry
ve
ark’nın,
uzun
süreli
takiplerin
yapıldığı prospektif
kohort
çalışmasında, yüksek serum GGT seviyesi ile NIDDM riski arasında kuvvetli dereceli
ve bağımsız bir
ilişki
saptanmıştır.
GGT’nin
normal
larak
değerlendirildiği
seviyelerde NIDDM riski belirgin olarak yüksek bulunmuştur. Serum GGT düzeyinin,
hepatik insülin direncine bağlanabilecek viseral ve hepatik yağlanmanın güvenli
ve
basit
bir
göstergesi
olabileceği,
GGT’nin NIDDM
ve
kardiyovasküler
hastalıktaki risk faktörlerine eklenmesi gerektiği sonucuna varılmıştır.
Hem rosiglitazon hem de pioglitazona bağlı ciddi hepatotoksisite bildirilmiş
olsa da, bu olgular nadir olup genellikle alkol tüketen ya da asetaminofen gibi diğer
hepatotoksik ilaçları fazla miktarda tüketen hastalarla sınırlıdır.
Al-Salman ve ark’ı 61 yaşındaki bir hastaya 2 hafta süre ile 4 mg/gün
roziglitazon başlamışlar, 2 hafta sonra hastada iştahsızlık,bulantı ve karın ağrısı
gelişmiş, yapılan
tetkiklerde hepatotoksisiteyi gösteren transaminaz yükseklikleri
saptanmıştır. Viral ve toksik sebeplerin ekarte edilmesinden sonra roziglitazon
kesilmiş ve hasta tamamen iyileşmiştir.
Bonkovsky ve ark’ı ise troglitazon kullanmakta olan bir hastada şiddetli
hepatotoksisite
gelişmesi
üzerine
troglitazon
yerine
roziglitazon
8
mg/gün
başlamışlardır. Bu kez hastada belirgin sarılık, orta derecede ALP yüksekliği, hafif
108
düzeyde ALT, AST yüksekliği ile karakterize belirgin kolestatik hepatit gelişmiştir. Ağır
karaciğer toksisitesine neden olduğuna dair bilgilerden dolayı
troglitazon 2000
yılında piyasadan kaldırılmıştır(233).
Hepatotoksisite nedeniyle TZD tedavisine başlamadan önce ve daha sonra
tedavinin ilk yılında 2-3 ayda bir KC fonksiyon testleri bakılmalıdır. Karaciğer
fonksiyon testleri üst değerin 3 katından fazla yükseldiğinde TZD’lar kesilmelidir. Sıvı
tutulumuna sekonder hafif hemoglobin ve hemotokrit düşüklüğü ve plazma
hacminde dilüsyona bağlı artışlarda bildirilmiştir.
Neuschwander-Tetri BA ve ark.nın Non-alkolik steatohepatiti (NASH) olan 30
hasta üzerinde yapılan çalışmada 4mg rosiglitazon 48 hafta süreyle kullanılmıştır.
Tedavi sonrasında insülin direncinde ve ALT seviyesinde belirgin düzelme
saptanmıştır(248). Rosiglitazon tedavisi ile İnsülin direncindeki düzelme ile beraber
NASH histolojik markırlarında düzelme olması, insülin direncinin bu düzelme ile
bağlantılı olduğunu ve NASH tedavisinde önemli olabileceğini gösteriyor.
Bizim çalışmamızda AST ve ALT değerlerinde başlangıç değerlerine göre
anlamlı değişme olmamıştır(p>0.05).
Belirgin bir hepatotoksisite saptanmamıştır.
LDH değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede artmıştır(p<0.001). GGT
değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede düşmüştür(p<0.001).
ALP
değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede düşmüştür(p<0.001). ALT
değeri normalden yüksek (<3 kat) saptanan 3 hastanın ikisinde ALT değerinde
belirgin düşme saptanmıştır. Bu roziglitazonun steatohepatit üzerinde etkili
olabileceğini desteklemektedir. Roziglitazonun GGT ve ALP üzerindeki bu etkisinin
karaciğerdeki metabolik olaylar , kemikler ve diyabet ile ilişkisinin ortaya konması için
daha geniş ve detaylı klinik çalişmalar yapılabilir.
WBC, Hgb, platelet ve sedimentasyon değerlerinde başlangıç değerlerine
göre anlamlı değişme olmamıştır(p>0.05). MCV değerleri başlangıç değerlerine gore
anlamlı derecede artmıştır(p<0.001). Bunun plazma hacmindeki dilüsyona bağlı
olabileceği düşünüldü.
Sonuç olarak bu çalışma roziglitazon tedavisinin tip 2 diyabetes mellituslu
hastalarda; insülin sensitivitesini ve b-hücre fonksiyonlarını artırdığı, açlık kan şekeri
ve insulin düzeyini azalttığını ve plazma adiponektin düzeyini artırdığını göstermiştir.
109
Bu sonuçlara göre, rosiglitazon tedavisi alan hastalarda, diyabetin akut ve kronik
komplikasyonları önlenebilir. Bir çok çalışmada hipoadiponektineminin insülin direnci,
ve diyabet gelişimi üzerindeki rolü gösterilmiştir. Bu nedenle, adiponektinin veya
adiponektin sekresyonunu ya da etkisini uyaran ilaçların,insülin direncini azaltarak,
özelikle tip 2 diabetes mellitus ve obezite ile iliskili hastalıklara karsı tedaviye yönelik
seçeneklerde etkili olabileceği düşünülmektedir .
:
110
ÖZET
Diabetes
mellitus
(DM), insülin
sekresyonu,
insülin
etkisi
veya
her
ikisindeki bozukluktan kaynaklanan, hiperglisemi ile karakterize kronik progresif bir
metabolik hastalıktır. Daha önce yapılmış bir çok çalışmada diyabetes mellitusda
kronik ve düşük dereceli inflamatuar sürecin olduğu ortaya konmuştur.
Son yapılan tahminler, 2000 yılı itibariyle dünyada 171 milyon diyabetli
hastanın yaşadığı ve bu sayının 2030 yılında 366 milyon olacağı yönundedir.
Toplumların çoğunda son dönem böbrek yetersizliği, körlük, travma dışı
amputasyonların en önemli nedeni diyabettir. Diyabetli olmayan yaşıtlarına kıyasla
diyabetli hastaların kardiyovasküler olay riski 2-4 kat daha yüksektir. Bir çok ülkede
diyabet ölüme neden olan hastalıklar arasında 5. sıradadır.
Tip 2 DM gelişiminden hem insulin eksikliği hemde insulin direnci sorumludur.
Santral bölgede adipoz doku artışının tip 2 DM için önemli bir risk faktörü olduğu
bilinmektedir. Tip 2 diyabetlilerde FFA düzeyleri yüksektir ve postprandial durumda
insulin tarafından yeterli derecede baskılanamaz. Adipoz doku ,trigiliserid depolayan
bir enerji kaynağı olmanın ötesinde çok sayıda inflamatuar sitokinler, peptidler ve
hormonların sentezlenip salgılandığı aktif bir endokrin organdır.
Adipoz doku tarafından sentezlenen 247 aminoasitten oluşan ve 30 kDa
büyüklüğünde olan ve
serum düzeyi 5-30 μg/ml arasında olan adiponektinin
obezlerde ve insülin direnci gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür. İn vivo koşullarda,
kronik uygulamalarda, adiponektin enjeksiyonlarının, plazma serbest yağ asidi
miktarını azalttığı görülmüştür. Adiponektinin insülin direncini birçok dokuda düzelttiği
de saptanmıştır. İn vitro çalışmalarda, endotelyal hücreler ve makrofajlarda antiinflamatuar, anti-aterojenik ve antidiabetic özellikleri gösterilmiştir. Bu özelliklerinden
ötürü erken dönem aterosklerozda protektif rol almaktadır. Adiponektin üretimi PPARγ agonistleri ile uyarılır .
Rosiglitazon PPAR-γ reseptör agonistidir. PPAR-γ‘nın enflamatuar genlerin
ekspresyonu
üzerinde
üzerinde
doğrudan
etki
inhibitör
göstererek
etkisi
vardır. TZD’ler vasküler düz kaslar
endotel
fonksiyonunu
düzeltmekte
ve
aterosklerotik damar hastalığını baskılamaktadır. Rosiglitazon insülin direncini azaltır
111
ve adiponektin düzeyini artırır.
hastalarda
Roziglitazon
Biz bu çalışmamızda yeni tanı tip2 diyabetli
kulanımının
insulin
direnci,adiponektin
ve
diğer
parametrelerle ilişkisini değerlendirmeyi amaçladık .
Çalışmaya 10’u erkek, 26’sı kadın toplam 36 yeni tanı tip 2 diyabetik hasta
alındı.
Çalışmamızda kontrol parametreleri olan HbA1c (p<0.01), insülin değerleri
(p<0.01), AKŞ (p<0.001) ve HOMA-IR (p<0.001) değerleri başlangıç değerlerine
göre anlamlı derecede düşmüştür. Hastaların parametreleri değerlendirildiğinde
yapılmış olan klinik çalışmalara uygun olarak yeni tanı tip 2 diyabet tedavisinde tek
başına roziglitazon kulanımının regülasyon için yeterli olduğunu gösterdi.
Rosiglitazon kulanımının lipid profili üzerindeki etkisi ile ilgili değişik klinik
çalışmalarda farklı sonuçlar ortaya konmuştur. Bizim çalışmamızda total kolesterol,
triglierid,
LDL, HDL ve VLDL değerlerinde başlangıç değerlerine göre anlamlı
değişme olmamıştır(p>0.05). 3.ay HsCRP değerleriyle HOMA-IR ve LDL değerleri
arasında zayıf derecede pozitif korelasyon saptanmıştır(r=0,40 ve r=0.49).
Bizim çalışmamızda AST ve ALT değerlerinde başlangıç değerlerine göre
anlamlı değişme olmamıştır(p>0.05).
Belirgin bir hepatotoksisite saptanmamıştır.
LDH değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede artmıştır(p<0.001). GGT
değerleri başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede düşmüştür(p<0.001). ALP
değerleri başlangıç
değerlerine göre anlamlı derecede düşmüştür(p<0.001).
Roziglitazonun GGT ve ALP üzerindeki bu etkisinin karaciğerdeki metabolik olaylar ,
kemikler ve diyabet ile ilişkisinin ortaya konması için daha geniş ve detaylı klinik
çalişmalar yapılabilir.
WBC, Hgb, platelet ve sedimentasyon değerlerinde başlangıç değerlerine
göre anlamlı değişme olmamıştır(p>0.05). MCV değerleri başlangıç değerlerine göre
anlamlı derecede artmıştır(p<0.001). Bunun plazma hacmindeki dilüsyona bağlı
olabileceği düsünüldü.
Bizim sonuçlarımıza göre de, 12 haftalık tedavi sonrasında hastalarımızda
adiponektin düzeyinde yükselme elde edilmiştir. Daha önceki yayınlarda; erkeklerin
kadınlara oranla iki ile üç kat daha düşük adiponektin seviyelerine sahip olduğunu
göstermiştir . Bizim çalışma grubumuzda adiponektin düzeyleri ile cinsiyet arasında
bir ilişki saptanmamıştır . Daha önce yapılan çalışmalarda adiponektinin; insülin
112
direnci, BMI, bel çevresi, AKŞ, TKŞ, T.KOL., LDL, TG, SKB, DKB ile negatif
korelasyonu, HDL düzeyi ile pozitif korelasyonu gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda
ise, bu parametrelerle adiponektin arasındaki ilişkisaptanmamıştır.
Sonuç olarak adiponektin yağ dokusundan kaynaklanan bir adipositokindir ve
bir çok çalışmada hipoadiponektineminin insülin direnci, diyabet gelişimi üzerindeki
rolü gösterilmiştir. Adiponektin seviyelerinin monitörizasyonu tip 2 diabet ve obezite
için önemli bir markırdır. Ayrıca TZD uygulaması gibi adiponektin seviyelerini artıran
metodların bu hastalıkların tedavisinde etkili olabilecekleri görülmektedir.
:
113
SUMMARY
Diabetes mellitus is a chronic progresif metabolic disorder that share the
phenotype of hyperglycemia and caused by either decreased effect of insülin or/and
reduced secretion of insülin.
According to studies, in 2000, there were 171 million diabetic patient in the
world and it will reach 366 million people in 2030.
DM is the leading cause of end-stage renal disease(ESRD), nontraumatic
lower extremity amputations and adult blindness. Cardiovasculer risc of diabetic
patient is 2-4 times more than nondiabetic patient. DM is the fifth common cause of
death in most of countries.
İnsülin resistance and/or impaired secretion give rise to hyperglycemia in
DM. Level of free
fatty acid is high in DM and not supressed by insülin
postprandially. Adipose tissue is not only store of energy and also secrete a variety
of inflamatuar cytokines,peptides and hormones.
Adiponectin is a 30-kDa adipocyte protein and consist of 247 aminoacids.
Plasma level of adipocyte is 5-30 qg/ml and lower plasma levels are documented in
obes and insülin resistant patient. In vivo, chronic injection of adiponectin decrease
level of free fatty acids. In vitro studies, adiponectin has anti-atherogenic, antiinflamatuar and anti-diabetic functions. PPAR-Y agonists stimulates secretion of
adiponectin.
Rosiglitasone is agonist of PPAR-Y receptor. PPAR-Y inhibits expression of
inflammatory genes. Thiazolidinedions improve endotelial function and decrease
atherosclerotic vascular disease. Rosiglitasone decrease insulin resistance and
adiponectin level. In our study ,we look at the correlation of insülin resistance and
adiponectin level with several parameters in newly diagnosed type 2 diabetic
patients.
36 diabetis patients were included in this study.
HA1C(p<0.01), fasting plasma glucose level(p<0.01) and HOMA-IR(p<0.01)
were decreased after rosiglitasone treatment.This shows that rosiglitazon treatment
is appropiate for glucose regulation.
114
There are different results related to effect of insulin on lipid profile. In our
study ,no change found in level of total cholesterol,Tg,HDL,LDL and VLDL after
treatment(p>0.05). Positive correlation was observed between third month hsCRP
level and HOMA-IR/LDL (r=0.40and r=0.49,respectively).
No significant change was observed in AST and ALT level(p>0.05).
Hepatotoxicity was not seen. Increase of LDH and decrease of GGT and ALP were
observed. Further studies on effect of rosiglitazon on liver and bone warrented.
No significant change was observed in WBC, Hgb, platelet and sedimentation
(p>0.05). MCV was increased after third month of treatment. This increase may be
related to hemodilution.
After 12 weeks of treatment, increase of plasma adiponectin level was
observed. In previous studies, it was reported that men have higher level of
adiponectin than women. We didn’t found any relation between adiponectin level and
sex.
Also, we did not found any relation between adiponectin level and insülin
resistance,
BMI, waist circumference, fasting-postprandial plasma glucose level,
total kolesterol, LDL and TG.
In conclusion, rosiglitazon improve insulin sensitivity and function of beta cell,
decrease fasting plasma glucose and insulin level and increase adiponectin level. As
hypoadiponectinemi is related to insülin resistance and development of DM, drugs
that increase plasma level and function of adiponectin is a choice for treatment of
diabetes mellitus and obesity.
115
KAYNAKLAR
1. İç Hastalıkları, İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Ünal S, Güneş kitapevi,
2003, S:2279
2. Erdoğan G, Koloğlu endokrinoloji temel ve klinik 2. baskı, MN Medikal- Nobel
2005: 342-343
3. Zimmet P, Doe G, Finch C, King H. The epidemiology and natural history of
NIDDM–lesson from South Pasific. Diabetes Metabo Rev 1990;6:91-124.
4. Zimmet P, Taft P, Thoma K. The high prevalence of Diabetes mellitus on a
central Pasific Island.1997; Diabetologia 13:111-115. 17)
5. Narayan KM, Boyle JP, Thompson TJ, Lifetime risk for DM in the United
States. JAMA 2003;1884-1890
6. Zimmet P. Challenges in Diabetes epidemiology –from west to the
Rest.Diabetes Care 1992; 15:232-5213.
7. Zimmet P, Dowse G, Finch C, King H. The epidemiology and natural history
of NIDDM –lessons from South Pasific.Diabetes Metabo Rev 1990; 6:91 124.
8. Satman I, Yılmaz MT, and TURDEP group. Population-Based Study of
Diabetes and Risk Characteristics in Turkey: Results of the Turkish
Diabetes
Epidemiology Study (TURDEP). Diabetes Care 2002; 25:1551-
155620)
9. İç Hastalıkları, İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Ünal S, Güneş kitapevi,
2003, S:2279-2280
10. The Expert Committe on the diagnosis and classification of DM
:Diabetes Care 2004:27(suppl.1):S5-22)
11. İç Hastalıkları, İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Ünal S, Güneş kitapevi,
2003, S:2279-2291)
12. Satman İ, DM tanı ve izleminde yeni kriterler, Türkiye klinikleri Journal of
ınternal Medical Sciences 2007, 3(3):1-1524)
13. Altuntaş
Y, Diabetes
HerYönüyle
Mellitus’un Tanımı, Tanısı ve Sınıflanması,
Diabates Mellitus, Ed:Yenigün M, Altuntaş Y, Nobel
TıpKitabevleri;2001 51-62
14. Molvalılar S, Alp H. Endokrin Hastalıklar. Bayda Yayınları, İstanbul,
1987: 207-296
116
15. Orhan Y. Diabetes Mellitus, Endokrinoloji Metabolizma ve Beslenme
Hastalıkları. Ed: Sencer E, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul 2001: 247-286
16. Reaven G, Strom T, Tip 2 Diyabet Sorular ve Cevaplar, Çev. ed:
Satman İ Merit Publishing International; 2003: 17-35
17. İmamoğlu Ş, Yılmaz MT, Yılmaz C. Diabetes Mellitus 2000, Mayıs
2000 İstanbul: 37-4729)
18. Yenigün
M.
Diabetes
Mellitus’
un
Fizyopatolojisi.
in:
Yenigün
M,
Altuntaş Y (eds): Her yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tıp Kitapevi, İstanbul
2001; (1):85- 129.
19. Shulman G. Cellular mechanisms of insulin resistance in humans. Am J
Cardiol 1999; 84:3J-10J.
20. Robins Temel Patoloji Türkçe çevirisi, Çevikbaş U, 2003 :642-65432)
21. Busehard K, Danisbo P, Röpke C. Activated CD4 + and CD8+T
lymphocyet
in
newly diagnosed Diabetes mellitus. N Eng J Med 1986;
315:1360-68,
22. Zimmet PZ, Tuomi T, Mackay R, Rowlwy MJ, Knowles W, Cohen M, Lang
DA:Latent autoimmune diabetes mellitus in adults(LADA):the role of
antibodies to glutamic asid decarboxylase in diagnosis and prediction of
insulin dependency .Diabet Med 11:299-303,1994
23. Banerji M, Lebovitz H:Insulin sensitive and insulin resistant
variants in
IDDM. Diabetes38:784-792,1989
24. Barnett AH, Eff C, Leslie RDG, Pyke DA: Diabetes in identical twins.
Diabetologia 20:87-93,1981
25. Reaven G, Strom T, Tip 2 Diyabet Sorular ve Cevaplar, Çev. ed:
Satman İ, Merit Publishing International; 2003: 17-35
26. De
Fonzo
RA.
Pathogenesis
of
type
2
diabetes:
Metabolic
and
molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Rev 1997;
5(3): 177-269
27. Aslan M. Diabetes Mellitusta Tanı ve Sınıflandırma. İliçin G, Biberoğlu K,
Süleymanlar G, Ünal S. İç Hastalıkları, 2. baskı. Güneş Kitabevi, 2003;
2: 2279-2295
28. Reardon W, Ross RJM, Sweeny MG. Diabetes mellitus associated with
a patogenic point mutation in mitocondrial DNA. Lancet 1992; 340:
1376-1379
117
29. Goldstein JB, Müller-Wieland D. Tip 2 Diyabet. (Çev. ed: Akman C), A.
Martin Dunitz London and New York, 1. baskı, 2004
30. Pahor M, Psaty PM, Furberg CD. (1998) New evidence on the prevention of
cardiovascular events in hypertensive patient with Type 2 diabetes . N Engl J
Med 348: 883 893
31. Scott M. Grundy, MD, PhD, Chair; James I. Cleeman, MD, Co-Chair;
Stephen R. Daniels, MD, PhD; Karen A. Donato, MS, RD; Robert H. Eckel,
MD; Barry A. Franklin, PhD; David J. Gordon, MD, PhD, MPH; Ronald M.
Krauss, MD; Peter J. Savage, MD; Sidney C. Smith, Jr, MD; John A.
Spertus, MD; Fernando Costa, MD. Diagnosis and Management of the
Metabolic Syndrome. Circulation. 2005;112:2735- 2752.
32. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes
1988;37:1595-1607.
33. Scott M. Grundy, MD, PhD, Chair; James I. Cleeman, MD, Co-Chair;
Stephen R.Daniels, MD, PhD; Karen A. Donato, MS, RD; Robert H. Eckel,
MD; Barry A.Franklin, PhD; David J. Gordon, MD, PhD, MPH; Ronald M.
Krauss, MD; Peter J.Savage, MD; Sidney C. Smith, Jr, MD; John A. Spertus,
MD; Fernando Costa, MD.Diagnosis and Management of the Metabolic
Syndrome. Circulation. 2005;112:2735-2752.
34. Oğuz A.: Diabetes mellitus ve ateroskleroz. Ed. Yenigün M., Her yönüyle
diabetesmellitus. 2. Basım, Nobel tıp kitapevi, İstanbul, 2001, s.697-711.
35. Altuntaş Y.: İnsülin direnci ve ölçüm metodları. Ed. Yenigün M., Her yönüyle
diabetes mellitus. 2. Basım, Nobel tıp kitapevi, İstanbul ,2001,s.839-852
36. Altuntaş Y.: İnsülin direncinde tanı testleri. Klinik Aktüel Tıp metabolik
sendrom özelsayısı. İstanbul, Mayıs 2005:12-18
37. Altuntaş Y.: İnsülin direnci ve ölçüm metodları. Ed. Yenigün M., Her
yönüylediabetes mellitus. 2. Basım, Nobel tıp kitapevi, İstanbul, 2001, s.839852.
38. Altuntaş Y.: İnsülin direncinde tanı testleri. Klinik Aktüel Tıp metabolik
sendrom özelsayısı. İstanbul, Mayıs 2005:12-18
39. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner
RC:Homeostasis model assessment:insulin resistance and beta-cell function
from fastingplasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia
28:412–419, 1985
118
40. American
Diabetes
Association.
Diagnosis
and
Classification
of
Diabetes Mellitus. Diabetes Care; 28(Suppliment 1): January 2005
41. Kumbasar AB. Bozulmuş Glikoz Toleransı, Bozulmuş Açlık Glikozu. Ed:
Altuntaş Y, Yenigün M. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Nobel Tıp Kitabevleri,
2.baskı. 2001: 236-245
42. Burant CF : Medical Management of Type Two Diabetes 5th.Ed. American
DiabetesAssociation 2004
43. İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanler G, Ünal S, İç Hastalıkları, Güneş kitapevi,
2003, S:2311-2331
44. İmamoğluŞ.Diabetes
Mellitus.
Ed.
Dolar E,
İçHastalıkları,
Nobel&Güneş Tıp Kitabeviİstanbul; 2005: 692-7
45. Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL.
Diabetes Mellitus. Harrison İç Hastalıkları Prensipleri, 15. edisyon. Çev. ed:
Sağlıker Y. Nobel Tıp Kitabevleri 2004; 2: 2109-2138
46. Satman İ, DM tanı ve izleminde yeni kriterler, Türkiye klinikleri Journal of
ınternal Medical Sciences 2007, 3(3):1-15
47. Taskiran M; Feldt Rasmussen B; Jensen GB; Jensen JS: Urinary albumin
excretion in hospitalized patients with acute myocardial infarction: Scand
Cardivasc j, 32(3): 163-6; 1998
48. Mogensen CE. Microalbuminuria, Blood Pressure and Development on
İdeas. Diabetologica 1999;41:736741
49. Rutter MK, Mc Comb JM, Brady S, Marshall SM; Silent myocardial
ischemia and microalbuminuria in asymptomatic subjects with non-insulin
dependent diabetes mellitus: Am J Cardiol 83(1): 27-31; 1999
50. Gaade P, Vedel P, Larsen N
et
al. Multifactorial
intervention
and
cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med
2003;348:383-393
51. Çakır N, DM ve ateroskleroz iliksisi, Türkiye klinikleri Journal of ınternal
Medical Sciences 2007, 3(3): 61-67
52. Fuller JH, Shipley MJ, et al: Coronary heart disease risk and impaired
glucose tolerance. Lancet 1980:11: 1373-1376.
53. Laakso M, Lehto S: Lipids and lipoproteins predicting coronary
disease
mortality
and
morbidity
in
patients
with
heart
non-insulin-
dependent diabetes. Circulation 1993;88 : 1421-1430.
119
54. Das
UN.
Metabolic
syndrome
X:
an
inflammatory
condition.
Current Hypertension Reports 2004;6:66-73.
55. Abramson
JL,
Weintraub
WS,
Vaccarino
pulse pressure and C-reactive protein
V.
among
Association
apparently
between
healthy
US
adults. Hypertension 2002;39:197-202.
56. Devaraj S,
et
al.
Metabolic
syndrome:
an
appraisal
of
the
pro-
inflammatory and procoagulant status. Endocrinol Metab Clin N Am
2004; 33: 431-453.
57. Chobanian AV, Haudenschild CC: Antiatherogenetic effects of captopril
in teh Wattanabe heritable hyperlipidemic rabbit. Hypertension 1990; 5 :327331.
58. Festa A, D'Agostino R, Howard G. Mykkanen L, Tracey RP, Haffner
SM. Chronic subclinical inflammation as part
of the insulinresistance
syndrome. Circulation 2000:102:4259. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: the effect of
intensivetreatment of diabetes on the development and progression on long
term complications of insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J
1993;329:927
60. Turner RC, Holmann RR, Cull CA, et al. Intensive blood-glucose control with
sulphonyureas or insulin compared with conventional treatment and risk of
complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33). Lancet 1998;352837
61. TİP 2 diyabet, Pre-Diyabet ve Metabolik sendrom: Birinci basamak Tanı ve
tedavi Rehberi RONALD ACODARİO, 2005:41-54
62. Scarlett JA, Gray RS, GriffinJ, Olefsky JM, Kolterman OG:İnsülin teatment
reverses the insülin resistance of type IIdiabetes mellitus .Diabetes Care
5:353-363,1982
63. Paruklar AA, Pendergrass ML, Granda-Ayala R;Lee TR, Fonseca VA, (2001)
Nonhypoglycemic effectof TZD. Ann Intern Med134:61-71 2j) -TİP2 diyabet,
Pre-Diyabet ve Metabolik sendrom: Birinci basamak Tanı ve tedavi Rehberi
RONALD ACODARİO, 2005, S:82-89
64. TİP 2 diyabet, Pre-Diyabet ve Metabolik sendrom: Birinci basamak Tanı ve
tedavi Rehberi RONALD ACODARİO, 2005:82-89
120
65. Malinowski JM, Bolesta S (2000) Roziglitazone in the treatment of Tip 2 DM:
a critical reviev. Clin ther 22:1151-1168
66. Lebovitz HEKreider M, Freed Mİ. (2002) Evalation of liver function in Tip 2
diabetic patient during clinical trials: evidence of roziglitazone does not
cause hepatic diesfonction. Diabetes Care 25: 815-821
67. Grundy
SM.
(2002)
Obesity,
Mettabolc
syndrome,
and
coronary
atherosclerozis. Circulation 1005:2696-2698
68. Hansson L .(1998) Effects of intensive blood-pressure lowering end lowdose aspirine in patient vith HT:HOT randomised treal.HOT study grube.
Lancet351:1755-1762
69. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. (2000) CRP and other
markers of inflammation in the predicition of cardiovasculear disease in
women. N ENgl J Med 342:836-843
70. MurataT, Hata Y, İshibashi T, et al.(2001) Responseof experimental retinal
neovascularization to TZDArch ofthalmol119:709-717
71. Pahor M, Psaty PM, Furberg CD. (1998) New evidence on the prevention of
cardiovascular events in hypertensive patient with Type 2 diabetes . N Engl
J Med 348: 883 893
72. Bailey CJ.New pharmacologicalapproachesto glycemic control.Diabet Rev
1999;7:94-113
73. Drucker DJ,Nauck MA.The incretin system.glucagon –like peptide-1 receptor
agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes.Lancet
2006;368:1696-705
74. Cefalu WT.Pharmacotherapy for treatment of patient with type 2 diabetes
mellitus:rationale and specific agents.clinical Pharmacol Ther 2007;81:63649
75. AACE diabetes Mellitus guidlines .Endocr Pract 2007;13(Suppl 1):16-30
76. Buse JB,Weyer C,Maggs DG.Amylin replacement with pramlintide in type 1
and type 2 diabetes :a physiological approach to overcome barriers with
insülin therapy.Clin diabetes 2002;20:137-44
77. Hollander PA,Levy P,Fineman M,et al.Pramlintide as an adjunct to insulin
therapy improves long term glycemic and weight control in patients with type
2 diabetes:a 1 year randomized controlled trial.diabetes care 2003;26:78490
121
78. Mudaliar SR,Lindberg FA,Joyce M,et al.Insulin aspart (B28 asp-Insulin):a
fast acting analog of human insulin.Diabetes Care 1999;22:1501-6.
79. Cohen A,Horton ES.Progress in the treatment of type 2 diabetes :new
pharmatological approaches to improve glycemic control.Curr Med res Opin
2007;23.905-17
80. Satman İ, DM tanı ve izleminde yeni kriterler, Türkiye klinikleri Journal of
ınternal Medical Sciences 2007, 3(3):1-15
81. Schling P,Loffler G. Cross talk between adipose tissue cell, impact on
pathophysiology. News Physiol Sci. 2002; 17 : 99-104
82. Wickelgren I. Obesity : How big a problem? Science1998; 280 : 1364-13643.
Goldstein B J. Insulin resistance as the care defect in type 2 diabetes
mellitus. Am J Cardiol 2002; 90(suppl) : 3G-10G
83. Goldstein B J. Insulin resistance as the care defect in type 2 diabetes
mellitus. Am J Cardiol 2002; 90(suppl) : 3G-10G
84. Lopez F. Pharmacological treatment of obesity.Drugs 2002; 62(6) : 91594444.
85. Ergun A, Leptin(ob Protein), Turkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi 1999,19(2)
: 130-136
86. Steppan CM, Lazar MA. Resistin and obesity-associated insulin resistance.
Trends in Endocrinology & Metabolism 2002; 13(1) : 18-23
87. Fruhbeck G, J Gomez-Ambrosi, FJ Muruzabal, M A Burrell. The adipocyte :
a model for integration of endocrine and metabolic signalling in energy
metabolism regulation. Am J Physical Endocrine Metal 2001. 280 : E827E847
88. Caro JF, Sinha MK,Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV. Leptin : The
tale of an obesity gene,Diabetes 1996 45 : 1455-1462
89. Montague C T, S O’Rahilly Causes and Consequences of visceral adiposity.
Diabetes 2000 ;49 : 883-888
90. Miller W H, IM Faust, A C Goldberger, J Hırsch.Effects of severe long-term
food deprivation and refeeding on adipose tissue cells in the rat. Am J Pysiol
1983 245 : E74-E80
91. Fried S K, D A Bunkın, A S Greenberg. Omental and subcutaneous adipose
tissues of obese subjects release interleukin-6 : depot difference and
regulation by glucocorticoid. J Clin Endocrinol Metab 1998 83 : 847-850
122
92. Reynısdottır S, M Dauzats, A Thorne, D Langın Comparison of hormonesensitive lipase activity in visceral and subcutaneous human adipose tissue.
J Clin Endocrinol Metab 1997;82 : 4162-4166
93. Young B, JW Heath. Wheaters functional histology a text and color atlas
Churchill Livingstone 2000 : 74
94. Warden N A S, C H Warden. Biological influences on obesity. Paediatric
Clinics of North America 2001; 48(4) : 879-891
95. Mohammed-Ali V, S Goodrick, A Rawesh, D R Katz, J M Miles, J S Yudkin,
S Klein, S W Coppack.Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6
but nat Tumour necrosis factor- , in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82
: 4196-4200
96. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yonunden Tıbbi Farmakoloji, Hacettepe- Taş,
1998, 2. Cilt, 8. Baskı:1241
97. Wiecek A, F Kokot, J Chudek, M Adamczak. The adipose tissue a novel
endocrine organ of interest to the nephrologist. Nefrol Dial Transplant 2002;
17 :191-195
98. Berger A. Resistin : a new hormone that links obesity with type 2 diabetes,
BMJ 2001; 322 : 193
99. Schwartz MW, Woods SC, PorteJrD, SeeleyRJ, Baskin DG. Central nervous
system control of food intake. Nature 2000, 404 : 661-671
100.Haugen F, Jorgensen A, Drevon CA, Trayhurn P.Inhibition by insulin of
resistin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Letters 2001;507 :
105-108
101.Shuldiner AR, Yang R, Gong DW. Resistin, Obesity, and Insulın Resıstance
The emerging role of the adipocyte as an endocrine organ. N Engl J Med
2001, 345(18) : 1345-134666. Stumvoll M, H Haring The peroxisome
proliferatoractivated receptor- 2 pro 12Ala polymorphism Diabetes 2002 ;
51 : 2341-2347
102.Spiegelman BM.Obesity and the regulation of energy balance.Cell2001;104 :
531-543
103.Stephan N,Stumvoll M 2002 Adiponectin-itsrole in metabolism and
beyond.Horm Metab Res 34:469-47414. Wiecek A,f Kokot, J Chudek, M
Adarnczak.
123
104.The adipose tissue a novel endocrine organ of interest to the nephrologist.
Nefrot Dial Transplant 2002; 17 :191-195
105.Frühbeck G, J Gomez-Ambrosi, FJ Muruzabal, MA Burrell. The adipocyte : a
model for integration of endocrine and metabolic signalling in energy
metabolism regulation. Am J Physical Endocrine Metal 2001. 280 : E827E847
106.Macda K, Okubo K, Shimomura I, Funahashi T, Matsuzawa Y &Matsubara
K. cDNA cloning and expression of a novel adipase specific collagen-like
factor, apMl (adipose most abundant gene transcript 1).Biochemical and
Biophysical Research Communications 1996 221 286-289.
107.Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G & Lodish HF.A novel serum
protein Similar to Clq, produced exclusively in adipocytes. Journal of
Biological Chemistry 1995 270 26746-26749.
108.Hu E, Liang P & Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipocytespecific gene
dysregulated in obesity: Journal of Biological Chemistry 1996,271 1069710703.
109.Takahashi M, arita Y, Yamagata K, Matsukawa Y. Okutomi Horie M et aL
Genomic stracture and mutations In adipose specific gene, adiponectin..
International Journal of Obesity 2000 24 861-868..
110.Kishore
U
&
Reid
KB.
Clq:
structure,
function,
and
receptors.
Immunopharmacology 2000 49 159-170.
111.Shapiro L&Scherer PE.The crystal structure of a complement family protein
suggests an evolutionary link to tumor necrosis factor.. Current Biology 1998
8 335- 338.
112.Arita Y. Kihara S. Ouchi N. Takahashi M. Macda K. Miyagawa J et al.
Paradoxical decrease of an adipocyte specific protein,Adiponectin in
obesity.Biochemical and Biophysical Research Comunications 1999 257 7983.
113.Ouchi Nt Kihara S, arita Y, Macda K. Kuriyama H. Okamoto Y et al. Novel
modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma
protein adiponectin. Circulation 1999 100 2473-2476.
124
114.Ouchi N, Kihara S, Arita y, Okamoto ~ Macda K. Kuriyama H et
al.Adiponectin, adipocyte-derived plasma protein, Inhibits endothelial
NFKBsignaling through cAMP-dependent pathway. Circulation 2000 102
1296-1301.
115.Yokota T, Oritani K, Takahashi i. Ishikawa J, Matsuyama A, Ouchi N et aL.
Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens,
negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the
functions of macrophages. Blood 2000 96 1723-1732.
116.Matsuda M, Shimomura I, Sata M, Arita Y, Nishida M, Macda N et. al. Role
of adiponectin hi preventing vascular stenosis. The missing link of adipovascular axis. Journal.of Biological Chemistry 2002 277 37487-37491.
117.Statnick MA, Beavers LS, Conner LJ, Corominola R, Johnson D, Hammond
CD et al. Decreased expression of apM1 in omentaland subcutaneous
adipose tissue of humans with type 2 diabetes.International Journal of &
reproduction and Diabetes Research 2000 1 51- 58.
118.Macda N, Shimomura i, Kishida K, Nishizawa H, Matsuda M,Nagaretani H et
al. Diet-induced insulin resistance in mice laeking adiponectin/ACRP30.
NatureMedicine 2002 8 731-737
119.Nadler ST,Stoehr JP, Schueler KL,Tanimoto G,YandelI BS&Attic AD. The
expression of adipogenic genes is decreased in obesityand
diabetes
mellitus. PNAS 2001 97 11371-11376.
120.Fruebis J, Tsao TS, Javorsehi S, Ebbets-Reed D, Erickson MR, Yen FT et
al. Proteolitic eleavage product of 30-kDa adipocyte;complement reIated
protein increases fatty acid oxidation inmuscle and causes weight loss in
mice. PNA.s 2001 98 2005-2010.
121.Yamauchi T, Kamon I, Minokoshi y, lto y, Waki h, Uchida S et al
.Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by
activating AMP-activated protein kinase. Nature Medicine 2002 8 12881295.
122.Wang Y,Xu A, Knight C, Xu LY&Cooper Gj. Hydroxylation and glycosyIation
of the four conserved lysine residues in the collagenousdomain of
adiponcctin. Potential role in the modulation ofits insulin-sensitizing activity.
Journal of BiologiCal Chemistry2002 277 19521-19529.
125
123.Ma K, Cabrero A, Saha PK, Kojima H, Li L Chang BH et aL Incrcased b oxidation but no insuIin resistance or glucose intolerance in mice Iacking
adiponectin. Journal.of Biological Chemistry 2002 277 34658-34661.
124.Yamauchi T,Kamon J, Waki H, Terauchi Y Kubota N,Hara Ket al.The fatderived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with
both lipoatrophy and obesity; Nature Medicine 2001 7 941-946.
125.Halleux CM, Takahashi M, Delporte ML, Detry R. Funahashi T,Matsuzawa Y
et al Secretion of adiponectin and regulation of apMl gene expression in
human visceral adipose tissue.Biochemicaland BIophysical Research
Communications 2001 288 1102-1107.
126.Stefan N, Vozarova B, Funahashi T, Matsuzawa Y,Weyer C,Lindsay RS et
al. Plasma adiponectin concentrations associatedwith skeletal muscle insulin
receptor tyrosine phosphorlation.and low plasma concentration precedes a
decrease in whole bodyinsulin sensitivity in humans. Diabetes 2002 51
1884-1888.
127.Kazumi T, Kawaguchi A, Sakai K, Hirano T & Yoshino G. Young men with
high-normal blood pressure have lower serum adiponectin, smaller LDL size,
and higher elevated heart rate than that with optimal blood pressure.
Diabetes Care 2002 25 971-976.
128.Yamamoto Y, Hirose H, Miyashita K, Nishikai K, Saito L Taniyama M et al.
PPARgamma2 gene Pro12Ala polymorphism.may influence serum level of
an adipocyte-derived protein, adiponectin in the japanese population.
Metabolism1 2002 51 1407-1409.
129.Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A. Okamoto Y et al.
Adipocyte-derived
plasma
protein,
adiponectin,
suppresses
lipid
accumuIation and class A scavenger receptor expression in human
monocyte-derived macrophages. Circulation 2001 103 1057 ,.1063.
130.Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adiposespecific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun
1999;257:79-83.
131.Nishizawa H, Shimomura I, Kishida K, et al. Androgens decrease plasma
adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte- derived protein. Diabetes
2002;51:2734-41.
126
132.Hulver MW, Zheng D, Tanner CJ, et al. Adiponectin is not altered with
exercise training despite enhanced insulin action. Am J Physiol Endocrinol
Metab 2002;283:E861-5.Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M,
Matsuda M, yamoto Y et al. Plasma concentrations of a novel adiposespecific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arteriosclerosisand
Thrombosis vaskuler Biology 2000 20 1595 -159 9.
133.Nishizawa H, Shimomura I, Kishida K, Macda N, Kuriyama H,Nagaretani H
et al. Androgens decrease plasma adiponectin. An insulin-sensitizing
adipocyte-derived protein. Diabetes 2002 51
134.Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y,Pratley RE et aL
Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with
insulin resistance and hyperinsulinemia.Journal of Clinical Endocrinology
and Metabolism2001 86 1930-1935.
135.Lidsay RS, Funahashi T, Hanson RI, Matsuzawa Y, Tanaka S,Tataranni PA
et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian
population. Lancet 2002 360 57-58.
136.Lihn AS., Ostergard T, NyhoIm B, Pedersen SB, Richelsen B &Schmitz O.
Adiponectin mRNA expression in subcutaneous adiposem tissue is reduced
in first.-degree relatives of type 2 diabetic patients. American Journal of
Physigology. Endocrinology and MetaboIism 2003 284 E443-E448.
137.Kissebah AH, Sonnenberg GE,Myklebust J, Goldstein M, Broman K,James
RG et al. Quantitative trait loci on chromosomes 3 and 17 Influence
phenotypes of the metabolic syndrome. PNAS 2000 97 14478-14483.
138.Stumvoll M, Tschritter 0, Fritsche A, Staiger H, Reen W, Weisser M et al.
Assoclation of the T-G polymorphism In adiponectin (exon 2) with obesity
and
insulin
sensitivity:
interaction
with
Family
history
of
type
2
diabetes.Diabetes 2002 51 37-41
139.Hara K,Boutin E Mori Y,Tobe K,Dina C,Yasuda K,et al.Genetic variation In
the gene encoding adipone ctin is associated with an increased risk of type 2
diabetes in the Japanese population. Diabetes 2002 51 536- 540.
140.Menzaghi.C, Ercolino T, Di Paola R. Berg AH,Warram JH, Scherer PE et al.
A haplotype at the adlponectin locus in associated with obesity and other
features of the insuIin resistance syndrome~Diabetes 2002 51 2306-2312.
127
141.Nishizawa H, Shimomura I, Kishida K, Macda N, Kuriyama H,Nagaretani H
et al. Androgens decrease plasma adiponectin. An insulin-sensitizing adipocytederived protein. Diabetes 2002 51
142.Vasseur F,Helbecque N,Dina C, Lobbens S, Delannoy V,Gaget S et al.
Single-nucleotid polymorphism haplotypes in the both proximal promotor and
exon 3 of the APMl gene modulate adipocyte-secreted adiponectin hormone
levels and contribute to the genetic risk for type 2 diabetes in French
Caucasians.Human and molekuler genetics 2002 11 2607-2614.
143.Matsuzawa Y, Funahashi T&Nakamura ~ Molecular mechanism of metabolic
syndrome X: contribution of adipocytokines adipocte-derived bioactive
substances. Annals of the New York Academyof Sciences~1999 892 146154.
144.Hrose H, Kawai T. Yamarnoto _Y.Taniyama M,Tomita M. Matsubara K et al.
Effects of piogIitazone on metabolic parameters.body fat distribution. and
serum adiponectin levels in Japanese male patients with type 2 diabetes.
Metabolism 2002 51 314-317.
145.Zoccali C, Mallamaci R Tripepi G. Benedetto FA, Cutrupi S.Parlongo S et al.
Adiponectin, metabolic risk factors, and cardiovascular events among
patients with end-stage renal disease. Journal of the American Society of
Nephrology 2002 13 134-141.
146.Imagatwa A. Funahashi T, Nakamura T~Noriwaki M, Tanaka S,Hishizawa H
et al .Elevated serum concentration of adipose derived factor, adiponectin, in
patients with type 1 diabetes. Diabetetes Care 2002 25 1665-1666.
147.Delporte
ML,
Lambert
MJ.
Hermans
MP
&Brichard
SM.
Hyporadiponectinemia in anorexia nervosa. Diabetologia 2002 45(Suppl1)
A223-A224.
148.Fasshauer M. Klein J. Neumann S. EszIinger M & Paschke R~Hormonal
regulation of adiponectin gene exprcssion in 3T3- Lladipocytes. Biochemical
and Biophysical Research Comminications 2002 290 1084-1089.
149.Hulver MW, Zheng D, Tanncr CJ, Houmard LA. Krans WE,Slentz CA et al.
Adiponectin is not altered ,with exercise training Despite enhanced insulin
action. American Journal of Physigology Endocrinology and Metabolism
2002 283 E861-E865.
128
150.Kappes A & Lofller G. Influences of ionomycin,dibutryl cycloAMP and tumour
necrosis factor-alpha on intracelluler amount and secretion of apM1 in
differentiating primary human preadipocytes. Hormone and Metabolic
Researdch 2000 32 548-554.
151.Zhang ~ Matheny M, ZoIotukhin S, Tumer N&Scarpace JP,Regulatlon of
adiponectin and leptin gene expression in white and brown adipose tissue:
influence of beta3-adrenergic agonists,retinoic acid leptin and fasting.
Biochimical et Biophysica acta 2002 1584 115- 122.
152.Yang WS,Lee WJ,Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y,Chao CL et al
.Veight
reduction
increases
plasma
levels
of
an
adipose-derived
antiinfIamatory protein, adiponectin. Journal of ClinicaI Endocrinology and
Metabolism 2001 86 3815-3819.
153.Macda N~ Takahashi M, Funahashi T, Kihara S, Nishizawa H,Kishio K et
aL.PPARg ligands increase expression and plasma concentrations of
adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001 50 2094-2099.
154.Fasshauer M, Klein J. Neumann S, Eszlinger M &Paschke R. Adiponectin
gene expression is Inhibited by betaadrenergic stimulationvia protein kinase
A in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Letters2001 507 142-146.
155.Delporte ML, Funahashi T, Takahashi M, Matsuzawa Y ~ Brichard SM. Preand post-translational negative effect of betaadrenoceptor agonists on
adiponectin secretion: In vItro and In vivo studies. Biochemical Journal .2002
367 677-685.
156.Nishizawa H, Shimomura I, Kishida K, Macda N, Kuriyama H,Nagaretani H
et al. Androgens decrease plasma adiponectin. Na insulin-sensitizing
adipocyte-derived protein. Diabetes2002 51 2734-2741.
157.Combs TP, Wagner JA, Berger J, Doebber T, Wang WJ, Zhang BB et al.
Induction of adipocyte complement-related protein of 30 kilodaltons by
PPARgammaagonists:
a
potential
mechanism
of
insulin
sensitization.EndocrInology 2002 143 998-1007.
158.Yu JG. Javorschi S. Hevener AL, Kmszynska YT, Norman RA,Sinha M et al.
The effect of thiazolidinedione on pIasma adiponectin levels in normal,
obese, and type 2 diabetic subjects. Diabetes 2002 51 2968-2974.
129
159.Yang WS, Jeng CY,Wu TJ, Tanaka S, Funahashi T. Matsuzawa Y et al.
Synthetic
peroxiSome
proliferator-activated
rcceptor-iyg
agonist,
rosiglitazone. increases plasma levels of adiponectin in type 2 diabetic
patients. Diabetes Care 2002 25 376-380.
160.Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Paradoxical decrease of an adiposespecific protein, adiponectin, in obesity. Biochem Biophys Res Commun
1999;257:79-83.
161.Fruebis J, Tsao TS, Javorschi S, et al. Proteolytic cleavage product of 30kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in
muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA
2001;98:2005-10.
162.Hu E, Liang P, Spiegelman BM. AdipoQ is a novel adipose- specific gene
dysregulated in obesity. J Biol Chem 1996;271:10697-703.
163.Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin
reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat
Med 2001;7:941-6.
164.Cnop M, Havel PJ, Utzschneider KM, et al. Relationship of adiponectin to
body fat distribution, insulin sensitivity and plasma lipoproteins: Evidence for
independent roles of age and sex. Diabetologia 2003;46:459-69.
165.Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and
type
2
diabetes:
Close
association
with
insulin
resistance
and
hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1930-5.
166.Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel,
adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2000;20:1595-9.
167.Yamamoto Y, Hirose H, Saito I, et al. Correlation of the adipocyte-derived
protein adiponectin with insulin resistance index and serum high-density
lipoprotein-cholesterol, independent of body mass index, in the Japanese
population.Clin Sci (Lond) 2002;103:137-42.
168.Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, et al. Reciprocal association of C-reactive
protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue. Circulation
2003;107:671-4.
130
169.Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Novel modulator for endothelial adhesion
molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin. Circulation
1999;100:2473-6.
170.Lindsay RS, Funahashi T, Hanson RL, et al. Adiponectin and development
of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002;360:57-8.
171.Spranger J, Kroke A, Mohlig M, et al. Adiponectin and protection against
type 2 diabetes mellitus. Lancet 2003;361:226-8.
172.Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein,
adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor
expression
in
human
monocyte-derived
macrophages.
Circulation
2001;103:1057-63.
173.Hotta K, Funahashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the
adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin
sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys.
Diabetes 2001;50:1126-33.
174.Lihn AS, Ostergard T, Nyholm B, Pedersen SB, Richelsen B, Schmitz O.
Adiponectin expression in adipose tissue is reduced in first-degree relatives
of type 2 diabetic patients. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E443-8.
175.Chehab FF, Mounzih K, Lu R, Lim ME. Early onset of reproductive function
in normal female mice treated with leptin. Science 1997;275:88-90.
176.Yang WS, Jeng CY, Wu TJ, et al. Synthetic peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma agonist, rosiglitazone,increases plasma levels of
adiponectin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2002;25:376-80.
177.Hirose H, Kawai T, Yamamoto Y, et al. Effects of pioglitazone on metabolic
parameters, body fat distribution, and serum adiponectin levels in Japanese
male patients with type 2 diabetes. Metabolism 2002;51:314-7.
178.Tsunekawa T, Hayashi T, Suzuki Y, et al. Plasma adiponectin plays an
important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type
2 diabetic subjects. Diabetes Care 2003;26:285-9.
179.Phillips SA, Ciaraldi TP, Kong AP, et al. Modulation of circulating and
adipose tissue adiponectin levels by antidiabetic therapy. Diabetes
2003;52:667-74.
131
180.Furuhashi M, Ura N, Higashiura K, et al. Blockade of the renin-angiotensin
system increases adiponectin concentrations in patients with essential
hypertension. Hypertension 2003;42:76-81.
181.Nagasawa A, Fukui K, Kojima M, et al. Divergent effects of soy protein diet
on the expression of adipocytokines.Biochem Biophys Res Commun
2003;311:909-14. Endocrinology and Metabolic Diseases Emral Turkiye
Klinikleri J Med Sci 2006, 26 419
182.Yokota T, Oritani K, Takahashi I, et al. Adiponectin, a new member of the
family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of
myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages. Blood
2000;96:1723-32.
183.Yokota T, Meka CS, Medina KL, et al. Paracrine regulation of fat cell
formation in bone marrow cultures via adiponectin and prostaglandins. J Clin
Invest 2002;109:1303-10.
184.Xu A, Wang Y, Keshaw H, Xu LY, Lam KS, Cooper GJ. The fat-derived
hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver
diseases in mice. J Clin Invest 2003;112:91-100.
185.Wang Y, Xu A, Knight C, Xu LY, Cooper GJ. Hydroxylation and glycosylation
of the four conserved lysine residues in the collagenous domain of
adiponectin. Potential role in the modulation of its insulin-sensitizing activity.
J Biol Chem 2002;277:19521-9.
186.Arita Y, Kihara S, Ouchi N, et al. Adipocyte-derived plasma protein
adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and
regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular
smooth muscle cell. Circulation 2002;105:2893-8.
187.Jansson PA, Pellme F, Hammarstedt A, et al. A novel cellular marker of
insulin resistance and early atherosclerosis in humans is related to impaired
fat cell differentiation and low adiponectin. FASEB J 2003;17:1434-40.
188.Okamoto Y, Arita Y, Nishida M, et al. An adipocytederived plasma protein,
adiponectin, adheres to injured vascular walls. Horm Metab Res 2000;32:4750.
189.Chen H, Montagnani M, Funahashi T, Shimomura I, Quon MJ. Adiponectin
stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells. J Biol
Chem 2003;278:45021-6.
132
190.Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adiponectin, an adipocyte- derived plasma
protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent
pathway. Circulation 2000;102:1296-301.
191.Fernandez-Real JM, Lopez-Bermejo A, Casamitjana R, Ricart W. Novel
interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory
parameters. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2714-8.
192.Fasshauer M, Klein J, Neumann S, Eszlinger M, Paschke R. Hormonal
regulation of adiponectin gene expression in 3T3-L1 adipocytes. Biochem
Biophys Res Commun 2002;290:1084-9.
193.Santini F, Marsili A, Mammoli C, et al. Serum concentrations of adiponectin
and leptin in patients with thyroid dysfunctions. J Endocrinol Invest 2004;
27:RC5-7.
194.Makimura H, Mizuno TM, Bergen H, Mobbs CV. Adiponectin is stimulated by
adrenalectomy in ob/ob mice and is highly correlated with resistin mRNA.
Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E1266-71.
195.Iyengar P, Scherer PE. Adiponectin/Acrp30, an adipocyte- specific secretory
factor: Physiological relevance during development. Pediatr Diabetes
2003;4:32-7.
196.Hallakou S, Doare L, Foufelle F, et al. Pioglitazone induce in vivo adipocyte
differentiation in the obese Zucker fa/fa rat. Diabetes 1997;46:1393-9.
197.Slieker LJ, Sloop KW, Surface PL, et al. Regulation of expression of ob
mRNA
and
protein
by
glucocorticoids
and
cAMP.
J
Biol
Chem
1996;271:5301-4.
198.Norrelund H, Gravholt CH, Englaro P, et al. Increases levels but preserved
diurnal variation of serum leptin in GH-deficient patients: Lack of impact of
different model of GH administration. Eur J Endocrinol 1998;138:644-52.
199.Gulle K, Karagoz E. Leptinler, Turkiye Klinikleri Tıp Bilimleri 2000 ; 20 : 112121
200.Fasshauer M, Klein J, Neumann S, Eszlinge M,Paschke. İsoproterenol
inhibits resistin gene expression through a Gs-protein-coupled in 3T3-L1
adipocytes. FEBS Letters 2001; 500 : 60-63
201.Goldstein B J. Insulin resistance as the care defect in type 2 diabetes
mellitus. Am J Cardiol 2002; 90
133
202.Fruhbeck G, J Gomez-Ambrosi, FJ Muruzabal, M A Burrell. The adipocyte :
a model for integration of endocrine and metabolic signalling in energy
metabolism regulation. Am J Physical Endocrine Metal 2001. 280 : E827E847 (suppl) : 3G-10G
203.Yi-Jen Hung, et al. Rosiglitazone improves insülin sensitivity in non obes
subjektwith impaired glukoz tolerans: the role adiponectin and C-reaktif
protein. Metabolizm Clin and Exp 2006:55;439-444
204.Hotta K, Funahashi TN, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel,
adiposespecific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscle
Thromb Vas Biol, 2000; 20:1595-1599.
205.Hotta K, Funabashi T, Bodkin NL, et al. Circulating concentrations of the
adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin
sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys.
Diabetes, 2001; 50:1126-1133.
206.Ryo M, Nakamura T, Kihara S, et al. Adiponectin as a biomarker of the
metabolic syndrome. Circ J, 2004; 68:975-981.
207.Yatagai T, Nagasaka S, Taniguchi A, et al. Hypoadiponectinemia is
associated with visceral fat accumulation and insulin resistance in Japanese
men with type 2 diabetes mellitus. Metabolism, 2003; 52:1274-1278.
208.Yamamoto Y, Hirose H, Saito I, et al. Adiponectin, an adipocyte-derived
protein, predicts future insulin-resistance: two-year follow-up study in
Japanese population. J Clin Endocrinol Metab, 2004; 89:87-90.
209.Halleux CM, Takahashi M, Delporte ML, et al. Secretion and regulation of
apM1 gene expression in human visceral adipose tissue. Biochem Biophys
Res Commun, 2001; 288:1102–1107.
210.Snehalatha C, Mukesh B, Simon M, et al. Plasma adiponectin is an
independent predictor of type 2 diabetes in Asian Indians. Diabetes Care,
2003; 26:3226-3229.
211.Spranger J, Kroke A, Möhlig M, et al. Adiponectin and protection against
type 2 diabetes mellitus. Lancet. . 2003;361:226–228
212.Matsushita K, Yatsuya H, Tamakoshi K, et al. Comparison of circulating
adiponectin and proinflammatory markers regarding their association with
metabolic syndrome in Japanese men. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. .
2006;26:871–876.
134
213.Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S et al. Association of hypoadiponectinemia
with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003;
23:85-89.
214.Pischon T, Girman CJ, Gokhan S, et al. Plasma adiponectin levels and risk
of myocardial infarction in men. JAMA. 2004; 291:1730-1737.
215.OUCHI N, Mitsuru O, Kihara S, et al. Association of hypoadiponectinemia
with impaired vasoreactivity. Hypertension 2003; 42:231–234.
216.Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. The fat-derived hormone adiponectin
reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat
Med 2001;7:941- 46.
217.Lindsay RS, Funahashi T, Matsuzawa Y, et al. Adiponectin protects against
development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet, 2002;
360:57–58.
218.Macda N~ Takahashi M, Funahashi T, Kihara S, Nishizawa H,Kishio K et
aL.PPARg ligands increase expression and plasma concentrationsof
adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes 2001 50 2094-2099.
219.Yang WS,Lee WJ,Funahashi T, Tanaka S, Matsuzawa Y,Chao CL etal.
Weight
reduction
increases
plasma
levels
of
an
adipose-derived
antiinfIamatory protein, adiponectin. Journal of ClinicaI Endocrinology and
Metabolism 2001 86 3815-3819.
220.Yu JG. Javorschi S. Hevener AL, Kmszynska YT, Norman RA,Sinha M et al.
The effect of thiazolidinedione on pIasma adiponectin levels in normal,
obese, and type 2 diabetic subjects. Diabetes 2002 51 2968-2974.
221.Rajala MW, Scherer PE. Minireview: The adipocyte--at the crossroads of
energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis Endocrinology 2003;
144: 3765-3773.
222.Yang WS, Lee WJ, Funahashi T, et al. Weight reduction increases plasma
levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin
Endocrinol Metab 200; 86: 3815-3819.
223.Matsubara M, Maruoka S, Katayose S. Decreased plasma adiponectin
concentrations in women with dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2002;
87: 2764-2769.
224.Diez JJ, Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone
adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol 2003; 148:293-300.
135
225.Olansky L, Marchetti A, Lau H. Multicenter retrospective assessment of
thiazolidinedione monotherapy and combination therapy in patients with type
2 diabetes: comparative subgroup analyses of glycemic control and blood
lipid levels. Clin Ther 2003;25
226.Charles G. Gegick, MD, FACP and Michael D. Altheimer, MD, FACE
Comparıson Of
Effects Of Thıazolıdınedıones On Cardıovascular Rısk Factors: Observatıons From A
Clınıcal Practıce. 2001;162-169
227.Raskin, E. B. Rappaport, S. T. Cole, Y. Yan, R. Patwardhan and M. I. Freed.
Rosiglitazone short-term monotherapy lowers fasting and post-prandial
glucose in patients with Type II diabetes Diabetologia (2000) 43: 278–284
228.Olansky L, Marchetti A, Lau H. Multicenter
thiazolidinedione
retrospective assessment of
monotherapy and combination therapy in patients with
type 2 diabetes: comparative subgroup analyses of glycemic control and
blood lipid levels. Clin Ther 2003;25 Suppl B:B64-80.
229.Khan MA, St Peter JV, Xue JL. A prospective, randomized comparison of
the metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2
diabetes who were previously treated with troglitazone. Diabetes Care
2002;25:708-11.
230.Gegick CG, Altheimer MD. Comparison of effects of thiazolidinediones on
cardiovascular risk factors:
observations from a clinical practice. Endocr
Pract 2001;7:162-9
231.Van Wijk JP, de Koning EJ, Martens EP, Rabelink TJ. Thiazolidinediones
and blood lipids in type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2003;23:1744-9.
232.Frank Pistrosch, Kay Herbrig, Beate Kindel, Jens Passauer, Sabine Fischer,
and Peter Gross . Endothelial Dysfunction, and Microalbuminuria of Incipient
Diabetic Nephropathy in Patients.2005
233.Bonkovsky HL, Azar R, Bird S, et al. Severe cholestatic hepatitis B caused
by thiazolidinediones: Risk associated with substituting rosiglitazone for
troglitazone. Big Dis Sci 2002; 47(7): 1632-7.
234.Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved
nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand
rosiglitazone. Circulation. 2002;106:679
136