tc sağlık bakanlığı istanbul göztepe eğitim ve araştırma hastanesi 4
advertisement
T. C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 4. DAHİLİYE KLİNİĞİ DAHİLİYE POLİKLİNİKLERİNE BAŞVURAN HASTALARDA PLAZMA LİPİD DÜZEYLERİNİN YAŞ İLE KORELÂSYONUNUN ARAŞTIRILMASI TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. MEHMET MAŞUK AKHAN İSTANBUL 2009 T. C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL GÖZTEPE EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 4. DAHİLİYE KLİNİĞİ DAHİLİYE POLİKLİNİKLERİNE BAŞVURAN HASTALARDA PLAZMA LİPİD DÜZEYLERİNİN YAŞ İLE KORELÂSYONUNUN ARAŞTIRILMASI TIPTA UZMANLIK TEZİ DR. MEHMET MAŞUK AKHAN TEZ DANIŞMANI UZM. DR. YAVUZ ERYILMAZ İSTANBUL 2009 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca, bilgi ve deneyimleri ile yetişmemde büyük emeği geçen, her zaman desteğini hissettiğim ve tecrübelerinden faydalandığım klinik şefim, değerli hocam S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4. İç Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Dr.Yavuz Eryılmaz’ a, Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyim kazanmamda emeği olan, başta kliniğimiz şef yardımcısı Uzm. Dr. Zeynep Engin Saçar olmak üzere tüm kliğimiz uzmanlarına, Sağladığı olanaklar ile uzmanlık eğitimimi başarı ile sürdürmemi sağlayan hastane başhekimimiz Sayın Prof. Dr. Hamit Okur ve önceki başhekimimiz Doç.Dr. Rafet Yiğitbaşı’na Eğitimim süresince aralarında olamktan, birlikte çalışmaktan büyük zevk ve onur duyduğum tüm uzman, asistan, hemşire ve hastane çalışanları arkadaşlarıma, Eğitimim süresince bilgi ve mesleki bakış açımın gelişmesinde katkısı olan, hastanemiz 1-3. Dahiliye Klinik Şefi sayın Doç.Dr. Hilmi Çiftçi’ye 2. Dahiliye Klinik Şefi sayın Prof.Dr.Aytekin Oğuz’a ve merhum 1. Dahiliye Klinik Şefi Uzm.Dr. Durmuş Şendağ’a, Rotasyonlaım sırasında bilgi ve deyimlerinden faydalandığım Yedikule Göğüs Hastalıkları Hastanesi 6. Göğüs hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Filiz Koşar’a, hastanemiz Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr. Nail Özgüneş’e ve Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Klinik Şefi Uzm. Dr Asuman Orçun’a, Her zaman sevgi ve desteklerini yanıbaşımda hissettiğim sevgili aileme, Sonsuz teşekkürlerimi sunarım… Dr. Mehmet Maşuk AKHAN i İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR ..............................................................................................................i İÇİNDEKİLER........................................................................................................ ii KISALTMALAR ................................................................................................... iii TABLOLAR............................................................................................................iv ŞEKİLLER ............................................................................................................... v ÖZET .......................................................................................................................vi ABSTRACT .......................................................................................................... vii GİRİŞ VE AMAÇ .................................................................................................... 1 GENEL BİLGİLER.................................................................................................. 3 MATERYAL VE METOD .................................................................................. 344 BULGULAR .......................................................................................................... 36 TARTIŞMA ........................................................................................................... 47 SONUÇ .................................................................................................................. 52 KAYNAKLAR....................................................................................................... 54 ii KISALTMALAR WHO : Dünya Sağlık Örgütü KAH : Koroner arter hastalığı Mİ : Miyokard enfarktüsü KVH : Kardiyovasküler hastalık KKH : Koroner kalp hastalığı TEKHARF : Türk Erişkinlerde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri YA : Yağ asidi TG : Trigliserid HMG-CoA : Hidroksi metil glutaril koenzim A LCAT : Lesitin Kolesterol Açil Transferaz APO : Apolipoprotein LDL-C : Düşük Dansiteli Kolesterol HDL-C : Yüksek Dansiteli Kolesterol VLDL-C : Çok Düşük Dansiteli Kolesterol IDL : Orta yoğunluklu lipoprotein ACAT : Açil-CoA-kolesterol açil transferaz LCAT : Lesitin Kolesterol Açil Transferaz ŞM : Şilomikron Lp : Lipoprotein Lp(a) : lipoprotein a Lp-X : Lipoprotein X ABD : Amerika Birleşik Devletleri NCEP : Ulusal Kolesterol Eğitim Programı ATP III : III. Yetişkin tedavi paneli JNC 7 : Birleşik Ulusal Komite 7. Raporu CETP : Kolesterol ester transfer protein PAI-1 : Plazminojen aktivatör inhibitör-1 TKD : Türk Kardiyoloji Derneği TKD-KKHK : Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma iii TABLOLAR Tablo 1: Lipoproteinlerin özellikleri ....................................................................... 9 Tablo 2: Lipoproteinlerin içerik yüzdeleri ............................................................. 10 Tablo 3: Lipid düzeylerinin sınıflandırılması (NCEP ATP III)............................. 21 Tablo 4: TKD KKHK ve ATP III kılavuzuna göre kan lipid sınıflaması ............. 28 Tablo 5: Dislipidemi için NCEP ATP III tedavi önerileri ..................................... 29 Tablo 6: HDL, LDL, Trigliserid ve Total Kolesterol Parametrelerinin Ortalama ve Standart Sapma Değerleri ................................................... 36 Tablo 7: Yaş ve Cinsiyet Dağılımı ........................................................................ 37 Tablo 8: Yaş Gruplarına Göre HDL Değerlendirilmesi ........................................ 38 Tablo 9: Yaş Gruplarına Göre LDL Değerlendirilmesi ......................................... 39 Tablo 10: Yaş Gruplarına Göre Trigliserid Değerlendirilmesi................................ 41 Tablo 11: Yaş Gruplarına Göre Total Kolesterol Değerlendirilmesi ...................... 42 Tablo 12: Yaş Gruplarına Göre LDL/HDL Değerlendirilmesi ............................... 44 iv ŞEKİLLER Şekil 1: Plazma lipoproteinlerin genel yapısı ............................................................... 7 Şekil 2: LDL partikülünün yapısı ............................................................................... 12 Şekil 3: Yaş Gruplarının Dağılımı.............................................................................. 37 Şekil 4: Cinsiyet Dağılımı .......................................................................................... 38 Şekil 5: Yaş Gruplarına Göre HDL Dağılımı ............................................................. 39 Şekil 6: Yaş Gruplarına Göre LDL Dağılımı ............................................................. 40 Şekil 7: Yaş Gruplarına Göre Trigliserid Dağılımı .................................................... 42 Şekil 8: Yaş Gruplarına Göre Total Kolesterol Dağılımı ........................................... 43 Şekil 9: Yaş Gruplarına Göre LDL/HDL Dağılımı .................................................... 46 v ÖZET Amaç : Ateroskleroza bağlı kardiovasküler hastalıklar sıklıkla ileri yaşlarda görülmesine rağmen, aterosklerozun çocukluk döneminde başladığı bilinmektedir. Bu çalışmada kardiovasküler risk faktörlerinden olan yaş ve plazma lipid düzeylerinin birbirleri ile olan ilişkisinin araştırılması amaçlandı. Metod : Bu retrospektif klinik çalışmaya Ağustos 2006-Mayıs 2007 tarihleri arasında Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Merdivenköy İç Hastalıkları Polikliniklerine başvuran yaşları 20 ile 106 arasında değişen toplam 30745 hasta dahil edildi. Laboratuar kayıtlarından T.kolesterol, trigliserid, LDL-C, HDL-C düzeyleri kaydedildi. Elde edilen bilgilerin istatistiksel analizi yapıldı. Bulgular : Çalışmaya alınan olguların plazma total kolesterol, trigliserid ve LDL-kolesterol düzeylerinin yaş artışına paralel olarak yükselme eğiliminde olduğu 20-29 yaş aralığında en düşük, 50-69 yaşları arasında en yüksek seviyeye ulaştığı saptanmıştır. Plazma HDL-kolesterol düzeyleri arasındaki ilişki incelendiğinde, 30-39 yaş grubu ile 40-49 yaş grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farkın bulunmadığı, ancak sonraki yaşlarda yaş ile paralel olarak HDL-K düzeylerinin arttığı saptanmıştır. LDL-K/HDL-K oranlarının yaş artışına paralel olarak arttğı, 20-29 yaş aralığında her iki cinsiyette de en düşük seviyelerde iken, 50-59 yaş grubunda bu oranın en yüksek seviyeye çıktığı saptanmıştır. Sonuç : Kardiovasküler hastalıkların ileri yaşlarda arttığı bilinmektedir. Aterosklerotik damar hastalığına yol açan risk faktörlerinin başında gelen dislipidemi ile ilişkili faktörlerin tanımlanması ise, dislipideminin erken tanı ve tedavisini sağlayacaktır. Obezite ve doymamış yağ tüketimi kan lipid düzeyini etkileyen ve önlenebilir faktörlerdir. Böylece, yaşam stili ve yemek alışkanlıkları değişiklikleri erken kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalık gelişimini önleyebilir ve sağlıklı bir yaşlanma sağlanabilir. Anahtar kelimeler: yaş, plazma lipid düzeyleri, LDL-K/HDL-K vi ABSTRACT Aim : Atherosclerotic cardiovascular disorders are seen commonly in the elderly. However, it is known that atherosclerosis starts at childhood. İn this study, it is aimed to investigate the relation between two cardiovasculer risk factors; age and plasma lipid concentrations. Materials and Methods : A total of 30745 patients attending to internal medicine outpatient clinics of Göztepe Training and Research Hospital, whose ages range between 20 and 106, were recruited to this retrospective clinical study. Total cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol and triglyceride levels were recorded. Statistical analyses of these data were made. Results : It is found that plasma total cholesterol, LDL cholesterol and triglyceride levels of patients admitted to the study showed a tendency to increase parallel to increase in age, and those parameters reached the lowest level in between the range of 20-29 ages whereas the highest level was observed in between 50-69 ages. The relation among plasma HDL-C levels, when exaimed ; there is no statisticaly significant difference between ages 30-39 and 40-49. But it is observed that HDL-C levels increase with age , in subsequent years. LDL-C/HDL-C ratio, is found to increase concurrently with age. It reached the lowest level between 20-29 ages in both sexes, where as the highest in ages 50-59. Conclusion : İt is known that the prevalance of cardiovasculer disease increases with age. Description of situations is related to dyslipidemia, which is one of the leading risk factors causing atherosclerotic vascular disorders will provide with early diagnosis and treatment of dyslipidemia. Obesity and consumption of unsaturated fats are preventable factors that effect plasma lipid levels. Thus, the changes of lifestyle and eating habits can prevent developments of early cardiovasculer and serebrovasculer disorders, and can provide healthy aging. Key words : age, plasma lipid levels, LDL-C/HDL-C vii GİRİŞ VE AMAÇ Ateroskleroz erken çocukluk döneminden itibaren başlayan multifaktöryel ve progresif bir süreçtir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ateroskleroz ve buna bağlı ortaya çıkan komplikasyonların, tüm dünyada en önde gelen ölüm nedeni olacağını bildirmiştir.(1). Tüm ölüm nedenleri arasında koroner arter hastalığı(KAH) gerek erkeklerde gerekse kadınlarda ilk sırada yer almaktadır(2).Koroner kalp hastalığı, dünyamızda her üç ölümden bir tanesinin nedenidir. Her yıl 1.1 milyon kişi ilk Mİ, 450 bin kişi tekrarlayan Mİ ve 500 bin kişi inme geçirmektedir (3). Türk Kardiyoloji Derneği’nin 2000 yılında yayınladığı rapora göre ise, aterosklerozun neden olduğu koroner arter hastalıkları ve inmeden kaynaklanan ölümlerin, tüm ölüm nedenlerinin % 43’ünü oluşturduğu tahmin edilmektedir(4). Kardiyovasküler hastalıkların(KVH) gelişimine zemin hazırlayan risk faktörlerini saptamak için özellikle son kırk yılda geniş ölçekli çalışmalar yapılmış olup her geçen gün bu çalışmalara bir yenisi eklenmekte ve yeni bir minör risk faktörü ortaya atılmaktadır. Epidemiyolojik ve klinik çalışmalarla aterosklerotik damar hastalığı etiyopatogenezi büyük ölçüde aydınlatılmıştır. Bugünkü görüşler, belirli bir genetik altyapıya sahip kişilerde çevresel risk faktörlerinin etkisi ile aterosklerozun başladığı, ilerlediği ve klinik olaylara yol açtığı şeklindedir. Aterosklerotik damar hastalığına yol açan bağımsız risk faktörleri birçok çalışmada tanımlanmış ve birbirleri ile sinerjistik etki göstererek koroner arter hastalığı gelişimini hızlandırdıkları anlaşılmıştır (5). Bu faktörlerin başında da bir risk faktöründe aranan özelliklerin hepsini taşıyan hiperlipidemi gelmektedir. Çünkü deneysel çalışmalarda hiperlipidemi oluşturarak damar duvarında aterosklerotik lezyonların yaratılabilmesi bir yana, hiperlipidemi düzeyi ile hastalık ilişkisinin çok yakın paralellik göstermesi ve en önemlisi tedavi ile aterosklerotik sürecin geri dönüşüm göstermesi bu risk faktörünün tedavisini çok önemli bir konuma oturtmaktadır (6,7). Kolesterol düzeyi ile koroner arter hastalığı mortalitesi arasındaki ilişki lineer bir beraberlik gösterir, Serum total kolesterolde her % 1 lik azalma ile koroner kalp hastalığı riski %2 azalmakta, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünde (LDL) 1 mmol/l‘ lik azalma ile 5 yıllık majör koroner olay, koroner revaskalürazisasyon ve inme insidansını yaklaşık beşte bir oranında azalmaktadır (8). TEKHARF çalışması’ında Türk erkek ve kadını erişkin hayata iyi kolesterol değerleri ile başlamakta, ancak bu düşük kolesterol değerleri zaman içinde korunamamakta, ilerleyen yaşla total kolesterol değerleri her iki cinsiyette de hızla yükseldiği belirtilmektedir. 20-29 yaş arası ortalama total kolesterol değeri Amerika Birleşik Devletleri, Avrupa ve Japonya’da ortalama 180 mg/dl civarında seyrederken, Ülkemizde erkekte 148 mg/dl, kadında 151 mg/dl 1 bulunmuştur. 40-49 yaş grubuna ulaşıldığında her iki cinsiyette ortalama total kolesterol değerleri 188 mg/dl’ye yükselmektedir. İki dekad içinde total kolesterol değerini 39 mg/dl yükselten başka bir ülke bulunmamaktadır. Yaşla görülen bu yükselmenin LDL yıkımında azalma, hormonal değişiklikler ve çevresel faktörlere bağlı olduğu sanılmaktadır. Özellikle ülkemizde yaşla birlikte daha sedanter bir yaşam tarzına eğilim, kilo alma ve diyet alışkanlığının olumsuz yönde değişmesi, bu ani yükselmede etken olmuş olabilir (9). Ateroskleroz ile ileri yaş arasında ilişki kurulmuştur. Aterosklerozun bazı erken değişikliklerinin erken yaşlarda meydana geldiği gösterilmiş olmakla beraber, aterosklerotik hastalıkların geneldeki prevalansı ve ağırlığı yaşla birlikte artar. Yapılan pek çok longitidunal çalışma ile ve otopsi bulgularıyla aterosklerozun temelinin çocukluk çağına dayandığı gösterilmiştir(10,11). Aterosklerozu tespit etmek için erken dönemde ölçülen arter duvar kalınlığının, ileri yaşlarda, yaşla birlikte olaya diğer risk faktörlerinin de eklenmesiyle belirgin olarak arttığı saptanmıştır(12,13). Son yıllarda sosyal ekonomik iyileşme ve tıpta hızlı gelişmeler, toplumların nufus yapısında değişikliğe yol açmış, beklenen ortalama insan ömrü uzamış, kardiyovasküler hastalıkların sıklığı artmış ve ülke ekonomilerinde sağlık harcamaları daha çok dikkat çekmeye başlamıştır. Yapılan maliyet-etkinlik çalışmaları, hastalık geliştikten sonra sağlık harcamalarının ne denli yüksek olduğunu ortaya koyduğundan, artık tedavi edici hekimlikten ziyade koruyucu hekimliğin ön plana alınmasına ve hastalıklar daha gelişmeden önce gerekli önlemlere yönelik girişimlerin başlatılmasına yönelinmiştir. İşte buradan yola çıkılarak, mortalite sıralamasında birinciliği elden bırakmayan kardiyovasküler hastalıklar henüz gelişmeden alınacak birincil (primer) korunma tedbirleri düşünülmüş ve risk faktörleri ortaya çıkmıştır. Framingham Kalp Çalışması toplumda genel risk faktörlerinin tanımlanmasında hayati rol oynamıştır. Bu çalışmada geniş ölçüde araştırılan risk faktörleri yaş, sigara, genetik yatkınlık, hipertansiyon, hiperlipidemi ve diabetes mellitus olmuştur (14). Global riski azaltma yaklaşımlarının başında, kişinin risk derecesini belirlemek ve tedavi hedeflerini ona göre saptamak gelmektedir. Bir toplumda kardiovasküler hastalıkları önlemek için kalp hastalıklarına neden olan etkenlerin bilinmesi gerekmektedir. Aterosklerotik damar hastalığına yol açan risk faktörlerinin başında gelen dislipidemi ile ilişkili faktörlerin tanımlanması ise, dislipideminin erken tanı ve tedavisini sağlayacaktır. Bu çalışmada dahiliye polikliniklerine başvuran hastalarda plazma T.kolesterol, trigiserid, LDL-K, HDL-K ve LDL-K/HDL-K düzeylerinin yaş ile ilişkisinin araştırılması planlandı. 2 GENEL BİLGİLER PLAZMA LİPİDLERİ VE LİPOPROTEİNLER Lipid Türleri, Yapı Ve Fonksiyonları Lipidler hidrofob özelliğe sahip oldukları için suda çözünmeyen veya çok az çözünen organik moleküllerdir. Hücrelerin bütünlüğünü koruyan ve sitoplazmanın özgül organeller halinde bölümlere ayrılabilmesini sağlayan hücre zarında bulunurlar. Ayrıca besin deposu ana formu(trigliseridler), adrenal steroidler, cinsiyet hormonları ve safra asitlerinin yapı taşları (kolesterol) ve hücre içi ve dışı aracı (prostaglandinler ve fosfatidil inositol) olarak işlev görmektedirler. Lipidler yağ asitleri ve kompleks lipidler olmak üzere iki ana grupta incelenebilirler (15). Yağ Asitleri: Vücutta önemli bir enerji kaynağıdır. Ayrıca kompleks lipidlerin önemli bir parçasını oluşturur. Yağ asitleri doymuş ve doymamış yağ asitleri olarak iki çeşittir. Plazmada albumine bağlı olarak taşınırlar. Yağların büyük bir kısmı diyetle alınır. Bununla birlikte insan, yağ asitlerinin birçoğunu sentezleyebilir. Yağ asitleri, dokularda kompleks lipidleri, yani TG’ leri oluşturmak üzere diğer organik moleküllerle esterleştirilir. Kanda ise, serbest yağ asitleri şeklinde, albumine bağlı olarak ya da kompleks lipidler halinde lipoproteinlerin üzerinde taşınırlar. Yağ asitleri, önemli enerji kaynaklarından olup kompleks lipidlerin biyosentezinde de kullanılmaktadır(16). 3 Kompleks lipidler: Trigliseridler, fosfolipidler ve kolesterol bu gruba girer. Trigliseridler (TG): Bir molekül gliserol ile üç molekül yağ asidinin esterleşmesiyle oluşurlar. Vücudun esas enerji deposudur. Trigliseridin hidrolizi ile serbeştleşen yağ asitleri karaciğer ve özellikle de kas dokusu için önemli enerji kaynağıdır. En çok bulunan kompleks lipidlerdir ve yağ asitlerinin depo şekli olarak görev alırlar. TG sentezi karaciğer ve yağ dokusunda gliserol fosfat yoluyla, ince barsakta ise yağ absorbsiyonu sırasında monogliserid üzerinden meydana gelir. Diyet trigliseridleri, şilomikronlar şeklinde emildikten sonra intestinal lenf kanalcıklarına ve daha sonra da duktus torasikus yoluyla sistemik dolaşıma girerler. Endojen yağ asitlerinden türeyen TG’ler ince bağırsaktan köken alırsa da asıl sentez yeri karaciğerdir ve buradan kana çok düşük yoğunluklu lipoprotein olarak salgılanırlar(17). Fosfolipidler: Gliserol yapısının üç hidroksil grubundan ikisinde esterleştirilmiş YA, üçüncüsünde ise fosfat esteri bulunduğundan bu ismi alırlar. “Fosfatidik asit” adı verilen bu yapıda -sırası ile- fosfatidil kolin, fosfatidil serin ve fosfatidil etanolamin meydana getirmek üzere kolin, serin ve etanolamin gibi birer hidrofil molekülü hidroksil gruplarına esterleştirilmiştir. Hidrofob ve hidrofil moleküllerin bir araya getirilmesi, bu yapıların su-lipid sınırında fonksiyon görebilmelerini sağlar. Bu nedenle fosfolipid molekülleri hücre membranlarının ve lipoproteinlerin yüzey tabakalarının ideal birer elemanıdırlar. Kompleks lipidler içerisinde en fazla hidrofilik özelliğe sahip olanı fosfolipidlerdir(18). Kolesterol: Sekiz karbonlu bir yan zincire sahip dört halkalı bir hidrokarbondur. 27 karbon atomundan oluşur. Dokular ve plazma lipoproteinlerinde hem serbest kolesterol olarak hem de uzun zincirli yağ asitlerinden biriyle esterleşmiş olarak bulunur. 4 Kolesterol sentezi, iki asetil-Co A molekülünün esterleşmesi ile başlar ve aşağıdaki basamakları izler: 2Asetil CoA → Asetoasetil CoA→ 3- Hidroksi- 3- Metilglutaril CoA (HMG CoA) → Mevalonik Asit → 5- Pirofosfomevalonik asit → İzopentenil pirofosfat (IPP) → DPP → GPP→ FPP→ Skualen → Lanosterol → Kolesterol Kolesterol sentezi asetat ile başlar. Üç asetat molekülü HMG-co A oluşturacak şekilde dönüşüme uğrar. Daha sonra bu enzim, HMG CoA redüktaz tarafından mevalonik aside çevrilir. Birçok aşamalardan geçen mevalonik asit sonunda kolesterole dönüşür. Kolesterol biyosentezinde HMG-co A redüktaz önemli bir rol oynar ve sentezde hız kısıtlayıcı basamağı katalizler. Bu enzimin inhibisyonu kolesterol biyosentezini azalttığı için HMG-co A redüktaz inhibitörleri yani statinler klinikte hücresel kolesterol sentezini inhibe etmek için kullanılır. Hücrelerdeki kolesterol artışı da “feed-back” etkisi ile HMG-co A redüktaz aktivitesini ve kolesterol biyosentezini azaltır. HMG CoA’ dan Mevalonik asit oluşumunu katalizleyen enzim olan HMG CoA redüktaz, endoplazmik retikulumun bir iç membran proteinidir. Enzimin aktif bölgesi sitozolün içine doğru uzanır. Kolesterol, HMG CoA redüktazın geri beslemeli bir inhibitörüdür, böylece daha fazla kolesterol sentezi önlenmiş olur. Hormonal düzenlemede ise insülin kolesterol sentez hızını artırırken, glukagon kolesterol sentez hızını azaltır. Serbest kolesterol bütün hücre membranlarının bir komponenti olduğu gibi, birçok dokuda da başlıca bu şekilde bulunur. Ancak adrenal korteks, plazma ve ateromatöz plaklarda daha ziyade esterleşmiş formda bulunur. Ayrıca intestinal lenfoid sistem ve karaciğerdeki kolesterolün önemli bir bölümü esterleşmiştir. Hücre membranlarının vazgeçilmez komponenti olmasının yanı sıra, steroid hormonların, safra asitlerinin, endositoz ve hücre sinyalizasyonunda görevli lipid parçacıklarının sentezi gibi önemli biyolojik görevlerde de rol almaktadır. Birçok dokunun kolesterol sentezleme yeteneği olmakla birlikte, normalde vücutta yeni sentezlenen kolesterolün hepsi karaciğer ve ince barsağın distal kesiminde oluşur. Diyetle alınan kolesterol, hayvan metabolizmasının tipik bir ürünü olduğundan yumurta sarısı, et, karaciğer ve beyin gibi hayvansal besin maddelerinde bulunur. Bitkisel gıdalar kolesterol içermez. Kolesterol karaciğer, adrenal bez, beyin ve barsaklar gibi birçok organın farklı hücrelerinde üretilmektedir. 5 Vücuttan yalnız karaciğer yolu ile atılabilen kolesterol safraya ve dolayısıyla bağırsağa salgılanabilir, ya da safraya girerek safra asitlerine çevrilebilir. Bağırsağa atılan kolesterolün yaklaşık % 50’si yeniden emilerek dolaşıma girer. Kalan % 50’si ise dışkı ile atılır. Safra kesesindeki safra asitlerinin hemen hemen tamamı( % 97’si) bağırsaklardan geri emilerek karaciğere taşınır. Kolesterol ve safra asitlerinin bağırsaklardan alınarak yeniden karaciğere gönderilmesi şeklinde meydana gelen bu dolaşıma “enterohepatik dolaşım” adı verilir. Yeniden emilen kolesterol ve safra asitleri, karaciğerde “de novo” kolesterol ve safra asidi sentezini düzenler. Kandaki kolesterol düzeyi, esas olarak LDL reseptörleri tarafından kontrol edilir. Bu LDL reseptörleri, hepatositler dahil olmak üzere vücuttaki tüm hücrelerin yüzeyinde bulunurlar ve kandan kolesterol bakımından zengin lipoproteinlerin( LDL) alımını düzenleyici olarak işlev görürler. Lipoproteinler, yüzeylerinde bulunan apo-B100 ve apo-E adı verilen proteinler aracılığıyla LDL reseptörlerine bağlanırlar. LDL reseptörleri tarafından alınan bu lipoproteinler, proteinlerin ve lipidlerin hidrolize edildiği lizozomlara iletilirken reseptörler yeniden hücre yüzeyine dönerler. Hücre yüzeyindeki LDL reseptörlerinin sayısı, bu hücrelerdeki kolesterol miktarı tarafından kontrol edilir. Kolesterol miktarı arttıkça, sentez edilen reseptör sayısında azalma meydana gelir, hücrenin kolesterol gereksinimi varsa reseptör sayısı da artar(19). 6 LİPOPROTEİNLER Lipoproteinlerin Temel Yapısı: Serbest yağ asitleri dışındaki tüm lipidler plazmada lipoprotein denilen makromoleküller halinde taşınırlar. Tüm lipoproteinlerin temel yapısı benzer olup kolesterol esterleri ve trigliseridleri içeren bir gövdeye ve daha polar yağlardan ve apolipoproteinlerden oluşan bir dış tabakaya sahiptirler. Lipoproteinlerin esas görevi lipidlerin bir organ veya dokudan bir başkasına taşınmasıdır. İçerdiği lipidlerle hücrelerin tipik plazma membranına benzeyen ve örtücü bir yapı oluşturan dış tabaka, sıvı plazma ile içteki nonpolar lipid gövde arasındaki bir ara tabaka olarak iş görürler. Böylece bu nonpolar yüzey, plazmadaki aşırı derecede çözünmez olan kolesterol esterleri ve trigliseridlerin bir yerden başka bir yere taşınmasını olanaklı kılar. Lipoprotein partikülü tanımlanan bu temel yapısı ile lipid transportunda görev alan taşıyıcı bir elemandır. Şekil 1- Plazma lipoproteinlerin genel yapısı 7 Apolipoproteinler: Bu protein yapısındaki moleküller kısmen suda, kısmen yağda eriyebilir özellikte olup lipidlerin taşınmasında kritik bir rol oynarlar. Apolipoproteinlerin sadece yapısal değil metabolik fonksiyonları da vardır. Apo A-I: Karaciğer ve barsakta sentezlenir. Ters (reverse) kolesterol transportunda önemli rol üstlenir. HDL’deki proteinin %80’ni apo A-I, geri kalanını ise büyük çoğunlukla apo A-II oluşturur. Şilomikronların ve VLDL’nin minör proteinidir. Apo B-100: Sentez yeri esas olarak karaciğerdir. LDL‘deki proteinin %95’ini oluşturur. VLDL ve IDL’deki proteinlerin yapısında da önemli miktarda bulunur. LDL’nin hücreler tarafından alınmasında rol oynar. LDL’nin hücrelerdeki reseptörlere bağlanması için apo B-100 gereklidir. Apo B-48: Barsaklarda sentezlenir. Sadece şilomikronlarda ve şilomikron artıklarında bulunur. Bu proteini taşıyan büyük lipoprotein partikülleri monosit, makrofaj ve endotel hücresi yüzeyinde tanımlanmış olan apo B-48 reseptörüne bağlanarak bu hücrelerin köpük hücre şeklinde değişmesine sebep olabilir. LDL reseptörüyle ilişkiye girebilir. Apo C-I, C-II, C-III: Hepsi de karaciğerde sentezlenir. Her üçü de şilomikron, VLDL, IDL ve HDL’nin minör bir komponentidir. Apo C-I’in, şilomikron ve VLDL’nin hücre yüzeyindeki LDL reseptörüne bağlanmasında engelleyici rolü vardır. Apo C-II lipoprotein lipaz aktivitesi için gereklidir. Apo C-III VLDL’nin majör proteinidir. Hem lipoprotein lipazın aktivitesini baskılar, hem de şilomikron ve VLDL artıklarının karaciğer tarafından alınmasını engeller. Apo E: Karaciğerde sentezlenen bu protein LDL hariç tüm lipoproteinlerin yapısında bulunur. Şilomikron ve VLDL’nin protein yapıtaşıdır. Apo E bu lipoproteinlere HDL’den sağlanır. Plazmadaki apo E’nin yaklaşık yarısını taşıyan HDL, aynı zamanda apo E’nin önemli fonksiyonlarından biri olan, lipidlerin ihtiyaç fazlası olduğu yerlerden ihtiyaç duyulan hücrelere taşınmasını sağlar. 8 Plazma Lipoproteinleri: Lipoproteinlerin genel görevi, çözünmeyen lipidlerin kanda çözünebilir lipid ve protein kompleksleri şeklinde taşınması için bir araç işlevi görmeleridir(19). Plazmada elektriksel yükleri, dansiteleri, molekül büyüklükleri, kolesterol, trigliserid ve fosfolipid oranları farklı olan başlıca 5 tip lipoprotein partikülü bulunur. Bunların her birinin miktarlarının dakik bir şekilde ölçümü pratik değildir. Bu nedenle daha kolay ve çabuk sonuca götüren kağıt veya ince tabaka kromatografisi ya da agaroz jeli üzerinde elektroforez yöntemleri ile yarı nicel analizleri yapılarak miktarları kabaca belirlenir (20,21). Tablo 1: Lipoproteinlerin özellikleri. Lipoprotein a Yoğunluk Gr/ml Şilomikronlar b nm c Elektroforetik Hareket d Apolipoproteinler Majör Diğer içerikleri Diğerleri AI,AIV,CI,CII, 75-1200 Orijin Apo-B48 0,93-1,006 30-80 Yavaş pre-β Apo-B48 VLDL 0,93-1,006 30-80 Pre- β Apo-B100 IDL 1,006-1,019 25-35 Yavaş pre- β Apo-B100 E,CI,CII,CIII Vitamin E LDL 1,019-1,063 18-25 Β Apo-B100 - Vitamin E HDL 1,063-1,210 5-12 Α Apo-AI Lp-(a) 1,050-1,120 25 Pre- β Apo-B100 (CM) Şilomikron Artıkları 0,93 Boyut CIII E,AI,AIV,CI, CII,CIII Retinil esterler Retinil esterler E,AI,AII,AV, Vitamin E CI,CII,CIII AII,AIV,E, CIII LCAT,CETP Apo-(a) Paroksonaz - a Tüm lipoprotein sınıfları, değişen oranlarda fosfolipidler, esterleşmiş ve esterleşmemiş kolesterol ve trigliserid içerirler(bakınız tablo 1). b Partikül yoğunluğu, ultra-sentrifügasyon ile belirlenir. c Partikül boyutu, jel elektroforezi kullanılarak ölçülür. d Partikülün agaroz jel elektroforezindeki hareketi, büyüklüğünü ve yüzey elektriksel yükünü yansıtır; LDL’nin pozisyonu β, HDL’nin pozisyonu α olarak adlandırılır. 9 Tablo 2: Lipoproteinlerin içerik yüzdeleri(22). % ağırlık CM VL IDL LD DL Total lipid 9899 TG 9092 8095 Kolesterol esterler 15- 7-9 7580 LDL ki 15- 1-2 Besin kaynaklı 48 2-7 47- 24- 30 6-10 trigliseridleri 45 28- 4251 1822 Şilomikronlar: 40- 4-8 değerler 51 21 Protein L arasında 65 23 Fosfolipidler VLDL ile 45- 2-4 L HD taşıyan 4555 en büyük moleküllü lipoproteinlerdir. Barsak hücresinde yağ asitleri ve monogliseridlerden sentezlenir. Temel işlevleri diyetle alınan yağların çevre dokulara taşınmasını sağlamaktır. Ekzojen lipid transportunda görev alan esas partiküllerdir. İçeriğinin %84 kadarını trigliseridler, kalanını ise fosfolipid, kolesterol, kolesterol esterleri ve apolipoproteinler oluşturur. Şilomikronlardaki trigliseridlerin yağ asidi içeriği diyetteki yağların yağ asidi içeriğini yansıtır. Başlıca apolipoproteini apo B-48’dir. Yemekten sonra, yenilen yağ miktarı ile orantılı olarak incebarsak mukozasından absorbe edilen kolesterol ve trigliseridlerin apo-B 48 ile birleştirilmesi suretiyle oluşurlar ve ductus lymphaticus vasıtasıyla vena kavaya taşınırlar(20,23). Barsak lenfatiklerinden duktus torasikus aracılığıyla sistemik dolaşıma giren şilomikronlar bu geçiş sırasında HDL’den apo C-II’yi alırlar. Lipoprotein lipazın aktivatörü olan apo C-II’yi kazandıktan sonra şilomikronların çekirdeğindeki trigliseridlerin hidrolizi başlar. Şilomikronlardaki trigliseridlerin ayrılması ile oluşan şilomikron artıkları kolesterolden zenginleşmiştir. Bu artıklar karaciğer tarafından spesifik reseptörlerce alınır. Şilomikronlardan serbestleşen yağ asidleri de kaslar ve yağ dokusu tarafından kullanılır. Şilomikronlar plazmaya sütlü kahve görünüşünde bir bulanıklık verirler. Normal kişilerde aç iken alınan kanda şilomikron bulunmaz (20,23,24). VLDL: Daha küçük moleküllü lipoproteinlerdir.Yapı ve içerik olarak şilomikronlara benzerse de, TG içeriğinin daha az, kolesterol, fosfolipid ve protein içeriğinin daha fazla, 10 sentez yeri ve taşıdıkları TG’in türünün faklı olması ile şilomikronlardan ayrılır. VLDL en çok karaciğerde sentezlenir ve başlıca görevi endojen TG’i taşımaktır. Ancak bazı VLDL’ler ince barsakta da sentezlenirler ve safra kaynaklı YA ile endojen kolesterolün reabsorbsiyonunda rol alırlar. Aşırı karbonhidrat alımına bağlı olarak endojen yağ asitlerinin hepatik sentez hızının ve karaciğere serbest YA akışının fazlalaştığı durumlarda VLDL sentezinde de artış görülür. Lipoliz sonucu VLDL partikülleri daha da küçülür ve “VLDL kalıntıları” ya da “IDL (orta yoğunluklu lipoprotein)” adını alır. Orta (ara) yoğunluklu lipoprotein tanımı VLDL’nin LDL’ye dönüşürken ara ürün olmasından kaynaklanır(25). Karbonhidrat nedenli hipertrigliseridemide, VLDL partiküllerinin hem sayısı hem de büyüklüğü artar ve buna bağlı olarak da LDL kolesterolde bir düşüş meydana gelir. IDL: Karaciğerden kana salıverilen VLDL’nin dokularda kapilerlerden geçerken lipoliz sonucu LDL’ye dönüşümü esnasında oluşan kısa ömürlü ara metabolitler olup LDL prekürsörüdürler. Molekül büyüklükleri bu iki lipoprotein arasında yer alır. Söz konusu dönüşüm normal durumda hızlı bir şekilde olduğu için plazmada IDL düzeyi düşüktür. Kanda IDL düzeyinin artması ateroskleroz ve KKH gelişmesini hızlandırır (20,24). Ailesel hiperkolesterolemide IDL birikiminin görülmesi, onun normalde LDL reseptörlerince temizlendiğini göstermektedir. Bu bağlanmada, IDL yüzeyinde yerleşmiş olan apo E aktif rol oynar. Düşük Dansiteli Lipoproteinler (LDL) :LDL %80 lipid ve %20 proteinden oluşur. Protein içeriğinin artması nedeniyle partikül çapı düşer (22-28.5 nm) ve dansite artar (1.0191.063 gr/ml) (26, 27). Elektroforezde β fraksiyonu içinde göç eder (26,28,29). Lipid içeriğinin %47’sini kolesterol, %23’ünü fosfolipid ve %9’unu TG oluşturur. Kolesterol içeriği en yüksek olan lipoprotein olup major apoproteini apo B-100 dür. LDL apo B-100, total plazma apo B-100’ünün % 90-95’ini oluşturur(26). Her LDL partikülü bir molekül apo B-100 içerir(30). LDL’nin yapısında bulunan apo B-100’ün tümüyle VLDL kaynaklı olduğu gösterilmiştir(26). LDL partikülleri TG’den zengin lipoprotein partiküllerinden daha küçük olduğu için, serum LDL konsantrasyonu çok yüksek olsa bile ışık saçılması oluşmadığından serumda bulanıklık görülmez(31). 11 Şekil 2. LDL partikülünün yapısı. LDL metabolizması: Vücutta bulunan kolesterolün yarısı sentez yolu ile meydana gelirken, kalanı diyetten sağlanır(29). Total sentezin büyük bölümünden karaciğer ve barsaklar sorumludur(26,29). Diyet ile alınan kolesterol, karaciğere ŞM kalıntıları ile ulaşırken karaciğer tarafından sentezlenen kolesterolün ekstrahepatik dokulara transportu için VLDL’nin yapısına katılması gerekir. VLDL, önce IDL’ye, daha sonra LDL’ye dönüşür. Apo C-II ve apo E’nin VLDL kalıntıları ve IDL’den HDL’ye transfer edilmesi sonucu oluşan LDL, hemen hemen tümüyle apo B-100 içerir.(32) LDL tüm dokulara kolesterolü taşıyan major lipoproteindir(26,33,34). VLDL’nin önce IDL’ye sonra LDL’ye dönüşmesiyle partikülün plazmada kalma süresi birkaç saatten 2,5 güne çıkar. Uzun ömürlü bir partikül olması LDL’nin dokular için kolesterol kaynağı olarak işlev görmesini sağlar(33). Sağlıklı ve 12 normal kişilerde LDL-C total plazma kolesterolünün yaklaşık 2/3’sini oluşturur. Premenapozal dönemdeki kadınlarda LDL-C konsantrasyonu erkeklere göre biraz daha düşüktür(26). LDL’nin hücre içine alınması reseptör aracılığı ile gerçekleşen endositoz ile gerçekleşir.(33,34) LDL reseptörleri hücre membranının sitozolik kısmında, klatrin adlı proteinle kaplı ceplerde bulunurlar.(29) LDL reseptörü, glikoprotein yapısında olup negatif yüklü sisteinden zengin bölgeleri apo B-100’deki pozitif yüklü arginin ve lizin amino asitleri ile etkileşir.(33) Endozomlar içine alınan LDL partikülü, lizozomlar ile birleşir; burada partikülün apoprotein fraksiyonu yıkıma uğrar. Açığa çıkan kolesterol esterleri bir asit lipaz tarafından hidroliz edilir. Oluşan serbest kolesterol ya hücre membranı yapısına katılır, steroide gereksinim olan reaksiyonlarda kullanılır veya fazla miktarda ise açil-CoA-kolesterol açil transferaz (ACAT) enzimi tarafından re-esterifiye edilerek hücre içinde depolanır. Ayrıca, serbest kolesterol hidroksi metil glutaril koenzim A (HMG-CoA) redüktaz enzimini baskılayarak kolesterol sentezini inhibe eder.( 26,33,34,35) LDL reseptörü yıkıma uğramayıp tekrar hücre membranına döner(27,29). İnsanda plazmada bulunan LDL’nin %35-64’ü yüksek afiniteli LDL reseptör sistemi tarafından, kalanı çöpçü (scavenger) reseptörler tarafından yıkılır. Plazma LDL konsantrasyonunun yükselmesiyle çöpçü reseptörler daha fazla miktarda LDL’yi hücre içine alırlar(28). LDL vücuttaki tüm dokular tarafından alınır(36). Karaciğer yüksek afiniteli reseptörler aracılığıyla LDL’nin hemen hemen yarısını dolaşımdan alır ve yıkıma uğratır.(36,37) Surrenal korteks ve gonadlar da steroid hormon sentezlemeleri nedeniyle, LDL alımı yüksek olan dokulardır.(36) LDL’nin daha yoğun ve daha küçük çaplı olan B tipi ile daha az yoğun ve daha büyük çaplı A tipi vardır. B tipi peroksidasyona daha yatkındır ve daha fazla aterojenik olduğu kabul edilir. (38, 39) LDL kolesterol düzeyi; trigliserid düzeyi 400 mg/Dl veya daha düşük olanlarda Friedwald formülüne göre şu şekilde hesaplanır: LDL= Total kolesterol-(HDL+trigliserid/5) (40, 41) Yüksek Dansiteli Lipoproteinler (HDL): En küçük boyutlu ve en yüksek oranda protein içeren lipoproteinlerdir. HDL’nin yoğunluğu 1.063-1.210 gr/ml, çapı ise 7.5-12 nm arasındadır(26). HDL kütlesinin yaklaşık %50’si protein, %30’u fosfolipid, %20’si kolesterolden oluşur(26,28). TG içeriği en az olan lipoproteindir(42). HDL’nin major apoproteinleri apo A-I ve A-II dir(26,28,42). Apo A-I %65 oranında bulunur(42). HDL serum protein elektroforezinde α fraksiyonu içinde göç eder(26,33,28,29,27). 13 HDL, karaciğer ve ince barsakta enterositler tarafından sentezlenir ve ekzositozla dolaşıma verilir. HDL partikülü sentezlendiği zaman disk şeklinde, proteinden zengin bir partiküldür. Bu dönemde HDL’nin apoproteinleri apo A-I ve apo A-II dir(32,27). Diskoid yapıda olan HDL partikülü, ekstrahepatik dokulardan ve damar endotelinden serbest kolesterolü alır. HDL’nin bu özelliği nedeniyle ateroskleroza karşı koruyucu olduğu düşünülmektedir. HDL, kolesterolü esterleştiren veya transfer eden enzimler içerir. Karaciğerde sentezlenen ve plazmada HDL partikülünde bulunan Lesitin Kolesterol Açil Transferaz (LCAT), lesitinden bir yağ asidi transfer eder, bu yağ asidini serbest kolesterol ile esterleştirerek kolesterol esteri haline dönüştürür. Apo A-I, LCAT’nin aktivatörüdür. Esterleşme sonrası, kolesterol esterleri HDL partikülünün hidrofob yapıda çekirdek kısmına geçer, bu şekilde hücre membranları ile HDL arasında serbest kolesterol için bir konsantrasyon gradyentinin oluşması sağlanır. HDL hücre membranlarından serbest kolesterolü aldıkça küresel yapıda küçük ve yoğun olan HDL3’e dönüşür(33,27). HDL3 partikülleri hücre yüzeyinden serbest kolesterolü alır. Ayrıca ŞM’ler ile VLDL’nin hidrolizi sonucu açığa çıkan serbest kolesterol, fosfolipidler ve apolipoproteinler (apo A-I, A-II, C-I, C-II ve C-III) HDL’ye transfer edilir. Kolesterol esterlerinden daha zengin hale geçen HDL partikülü daha büyük ve daha az yoğun HDL2’ye (dansite= 1.063-1.125 gr/ml) dönüşür. HDL2 kolesterol esterlerini Kolesterol Ester Transfer Proteini (CETP) aracılığı ile TG’den zengin lipoproteinlere transfer eder, karşılığında TG alır. HDL2’nin almış olduğu TG’ler hepatik lipaz tarafından hidroliz edilir ve HDL2, HDL3’e dönüşerek periferden kolesterol toplamaya hazır hale gelir(24). HDL2’nin aterosklerozdan koruyucu etkisinin, HDL3’ e göre daha fazla olduğu düşünülmektedir(26,33). HDL partikülleri, reseptör aracılığı ile gerçekleşen endositoz ile hepatosit tarafından alınır. Kolesterol esterlerinin hidrolizi ile açığa çıkan serbest kolesterol lipoproteinlerin sentezinde kullanılır, safra asitlerinin yapısına katılır veya safraya sekrete edilerek vücuttan uzaklaştırılır(26,33,34). 14 HDL’nin işlevleri: • HDL partikülleri, apoprotein rezervuarı olarak görev yaparlar. Apo C ve E’yi ŞM’lere ve VLDL’ye transfer edip geri alırlar. • Serbest kolesterolü dokulardan alıp esterifiye ederler. Kolesterolün ekstrahepatik dokulardan alınıp karaciğere transportu revers kolesterol transportu olarak bilinir(33,29,27). • HDL’ de bulunan kolesterol esterleri CETP aracılığı ile TG’den zengin lipoproteinlere transfer edilir(27). Diğer Lipoprotein Fraksiyonları Beta-VLDL: Tip III hiperlipidemili (disbetalipoproteinemili) hastalarda rastlanan bir fraksiyondur. β-VLDL’nin dansitesi 1.006 g/ml dir ve bu dansite VLDL (pre- β) için karakteristiktir, ancak elektroforezde β-lipoprotein migrasyon şekli saptanır. Tip III hiperlipidemili hastalardaki anormal lipid bileşimi bu fraksiyonda daha yüksek oranda kolesterol bulunmasına bağlıdır. β-VLDL oldukça aterojenik bir lipoproteindir ve bu lipid metabolizma bozukluğunun görüldüğü hastalar, 20-30 yaşlarında, KKH nedeniyle kaybedilirler. Bu hastalarda IDL ve ŞM kalıntıları artmıştır ve VLDL-C/VLDL-TG oranı 0.35’den yüksektir(26). Lipoprotein(a): Fosfolipidler, kolesterol ve apolipoprotein-B 100 türevinden oluşan LDL benzeri moleküler yapıya sahip olan bir lipoproteinlerdir. Molekülün LDL molekülünden farkı, apo a adlı bir apoprotein içermesidir. Bu madde LDL’nin apolipoproteinB 100 kısmına bir disülfür köprüsü ile bağlanmıştır (43). Genetik yapıya bağlı olarak Lp(a)’nın plazmadaki konsantrasyonu 1000 keze kadar varabilen bir oranda değişir (kimyasal olarak ölçülebilen değerden 100 mg/dL’ye kadar). Lp(a)’nın 30 mg/dL (immünoassay yöntemi ile ölçüldüğünde) sınırının üstünde olması aterosklerotik vasküler hastalık riskini artırır (44). İnsanların %20 kadarında yükselmiş Lp(a) düzeyi saptanmıştır. KKH olgularının yaklaşık %15’inde familyal Lp(a) yüksekliği bulunmuştur (45). Molekülün özgül üyesi olan apo a, yapıca plazminojenin serin proteaz bölümüne benzer, fakat plazminojenin doku plazminojen aktivatörünün bağlandığı noktasını içermez (46). Lipoprotein X: Lipoprotein X’in dansitesi LDL’ye yakın olsa da elektroforezde göç patterni farklıdır. Yüksek oranda fosfolipid ve esterleşmemiş kolesterol içerir, protein içeriği ise oldukça düşüktür. Sağlıklı kişilerde bulunmayan Lp-X kolestazda ve familyal LCAT eksikliği olan hastalarda bulunur.(26) 15 ATEROSKLEROZ Ateroskleroz aortadan epikardial koroner arterlere kadar değişen büyüklükte sistemik arterleri etkileyen intimal bir hastalıktır. Normal insan intiması endotel hücrelerle örtülüdür. Düz kas hücreleri, izole makrofajlar, nadir mast hücreleri, ekstrasellüler matriks elemanları içerirler. Aterojenik uyarıdan bağımsız olarak özellikle bifurkasyonlarda doğumdan itibaren, arterlerde tıkayıcı olmayan intimal kalınlaşmalar vardır. Aterosklerozun erken lezyonları, sağlam, aktif ve disfonksiyone endotelde bu intimal kalınlaşmaların mevcut olduğu bölgelerde gelişir (47). Endotel hasarı, endotel tarafından vasküler adezyon moleküllerinin ekspresyonuna yol açar. Endotel hasarı devam ettikçe trombositler de endotele yapışır. Monosit adezyonu, düz kas hücre göçü, makrofaj ve düz kas hücrelerinde lipid birikimi devam ederek intimada köpük hücre birikimini artırır ve makroskopik olarak yağlı çizgilenmelerin görülmesine yol açar (48). Ateroskleroz Gelişimi : Ateroskleroz tanım olarak, arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoproteinlerin birikmesine karşı karmaşık bir inflamatuar fibroproliferatif cevaptır (49,50). Bu cevapta okside olmuş lipoproteinlerin damar intimasında birikmesi, immün hücrelerin bu alana toplanarak ve sitokinler salgılayarak bu inflamatuar sürecin ilerlemesini sağlaması yanında, düz kas hücre proliferasyonu da önemlidir. Bu durum damar duvarının kalınlaşması, esnekliğinin kaybolması ile karakterize arteryel hastalık gurubu olan arteriyosklerozun bir parçasıdır. Ateroskleroz, arteryosklerozun en sık rastlanan ve en önemli formudur ve bu iki terim zaman zaman aynı anlamda kullanılmaktadır. Aterosklerozun hastalık süreci esas olarak arter duvarının intima tabakasına sınırlıdır. Bu tabaka lipidler ve inflamatuar hücreler tarafından infiltre olur ve değişik derecelerde fibrozis gelişir (51). Bu gözlem aterosklerozun en azından kısmen damar tamiri ile ilgili yanıtlara bağlı olduğunu düşündürür. Ateroskleroz ile travmaya vasküler yanıt arasındaki benzerliklerin ışığında Ross ve Glomset 1976’da ateroskleroz patojenezi için “hasara yanıt” hipotezini ortaya koymuşlardır (52). Okside olmuş lipoproteinlerin birikmesi arteri hasara uğratmakta ve düz kas hücresine bağımlı tamir sürecini başlatmaktadır. Bu durum iyileşme reaksiyonlarında görülen skar dokusuna benzer intimal plakların oluşmasına sebep olur. Normalde sürekli travma nasıl ki skar dokusunda hipertrofiye neden olursa, çeşitli risk faktörlerinin indüklediği inflamasyonda bunun gibi etki yaparak aterom plaklarının büyümeye devam etmesini sağlar. 16 Ateroskleotik Risk Faktörleri : Risk faktörlerinin tanımlanması ve bunların tedavisi asemptomatik kişilerde koroner kalp hastalıklarının önlenmesi (primer koruma), belirlenmiş hastalığı olan kişilerde tekrarlayan olayların önlenmesi (sekonder koruma) için gereklidir. Yirminci yüzyılın ilk yarısında hayvanlar üzerinde yapılan deneyler ve klinik gözlemler, hiperkolesterolemi gibi bazı değişkenleri, arterosklerotik olaylarla, risk faktörü bazında ilişkilendirmişlerdir. İnsanlardaki risk faktörlerinin araştırılmasına ilişkin sistematik çalışmalar, yaklaşık olarak yüzyılın ortalarında başlamıştır. Prospektif, halk tabanlı ‛‛Framingham Kalp Çalışmaları’’, hiperkolesterolemi, hipertansiyon ve diğer faktörlerin kardiyovasküler riskle ilişkili olduğunu destekleyen önemli kanıtlar sağlamıştır. Gözleme dayanan benzer çalışmalar ABD’de gerçekleştirilmiştir ve geniş çapta yapılan yaygın, bağımsız araştırmalar kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörleri kavramını desteklemiştir(53). Ulusal Kolesterol Eğitim Programı’nın (NCEP) 2001’de yayınlanan III. Yetişkin tedavi panelinde (ATP III), koroner arter hastalığı risk faktörleri şu şekilde sınıflandırılmıştır(54): KORONER ARTER HASTALIĞI RİSK FAKTÖRLERİ (NCEP ATP ΙΙΙ) (54) 1. Lipid risk faktörleri (LDL, Trigliseridler, Non-HDL Kolesterol, HDL düşüklüğü, Aterojenik dislipidemi) 2. Nonlipid risk faktörleri A. Modifiye edilebilen risk faktörleri a. Hipertansiyon b. Sigara içiyor olmak c. Diyabetes Mellitus d. Fazla kiloluluk/Obezite e. Fiziksel inaktivite f. Aterojenik diyet g. Trombojenik/ hemostatik durum B. Modifiye edilemeyen risk faktörleri a. Yaş b. Erkek cinsiyeti c. Ailede erken koroner kalp hastalığı öyküsü 17 Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Risk Faktörleri (55) 1. Ailede erken kardiyovasküler hastalık öyküsü Kadın akraba için <65 yaş, Erkek akraba için <55 yaş 2. HDL-kolesterol <40 mg/dL.* 3. Hiperkolesterolemi Total kolesterol ≥ 200 mg/dL, LDL-kolesterol ≥ 130 mg/dL 4. Yaş Erkek ≥ 45 yaş, Kadın ≥ 55 yaş 5. Sigara kullanımı 6. Diabetes mellitus mellitus (diyabet bir risk faktörü olmanın yanısıra, koroner kalp hastalığı varlığına eşdeğer bir risk taşıdığından risk değerlendirmesinde ayrı bir yeri vardır.) 7. Hipertansiyon. SKB ≥ 140mmHg , DKB ≥90mmHg veya antihipertansif ilaç kullanımı *HDL-K >60 mg/dL ise negatif risk faktörüdür. Risk faktörleri toplamından 1 çıkarılır. 1) Ailede Koroner Kalp Hastalığı Öyküsü Bulunması: Aterotrombotik damar hastalığı gelişiminde en güçlü etmenlerden biri aile öyküsüdür. Ailede aterosklerotik damar hastalığı öyküsü olan kişilerde erken koroner ateroskleroz riski 1.3-1.6 kat artar (56,57). Bu yatkınlığın bir kısmı, genetik temelleri bilinen çeşitli kardiyak risk faktörlerine bağlı olabilir. Bunlar arasında tek gen mutasyonuna bağlı lipid metabolizması bozukluklarından başka, hipertansiyon, diabetes mellitus gibi hastalıklar da sayılabilir. Bu artmış risk diğer kalıtsal risk faktörlerinden bağımsız görünmektedir. Değiştirilemez bir risk faktörü olarak düşünülse de pozitif aile hikayesi kişilerin ayrıntılı olarak taranmasını gerektirir, böylece genç yaşta yapılan taramalar diğer risklerin tedavisi veya önlenmesi için faydalı olacaktır. 2) Sigara Kullanımı: Hem yüksek riskli hem de düşük riskli toplumlarda, aterosklerozla ilişkili düzeltilebilir çevresel etkenlerden en önemlisi sigara kullanımıdır. Tüm önlenebilir ölümlerin %50’sinden sigara sorumludur ve bunların yarısı kardiyovasküler hastalığa bağlıdır. Sigaranın olumsuz etkileri, günlük içilen miktara ve alışkanlığın süresine bağlı olarak ortaya çıkar (58,59). Sigara protrombotik etkisini, serbest oksijen radikallerini artırmak suretiyle endotel fonksiyonlarını bozarak, içerdiği nikotin ile damar tonusunu artırarak gösterir. Protrombotik etkileri arasında HDL kolesterol düzeyini düşürmek, sekonder 18 polisitemi yoluyla kan viskositesini, kan fibrinojen konsantrasyonunu ve trombosit tepkilerini artırmak da vardır. Çok sayıda epidomiyolojik çalışmada sigaranın ölümcül koroner olayları %70 artırdığı gösterilmiştir. 3) Yaş ve Cinsiyet: Ateroskleroz ile ileri yaş arasında ilişki kurulmuştur. Aterosklerozun bazı erken değişikliklerinin erken yaşlarda meydana geldiği gösterilmiş olmakla beraber, aterosklerotik hastalıkların geneldeki prevalansı ve ağırlığı yaşla birlikte artar. Birleşik devletler tıp merkezlerinde yürütülen çok kurumlu bir otopsi çalışması olan PDAY çalışmasına, 15-34 yaş arasındaki kadın veya erkek, zenci veya beyaz olan ve dış nedenlerden dolayı ölen, 1 Haziran 1987 ile 31 Ağustos 1994 tarihleri arasında otopsisi yapılan 2876 olgu kaydedilmiştir. Bu çalışma en genç yaş grubundaki kişilerin (15-19 yaş arası) bütün aortlarında ve sağ koroner arterlerinin yarıdan fazlasında intimal lezyonların bulunduğunu ve en ileri yaş grubundaki kişilere (30-34 yaş arasındaki) kadar prevalans ve derecesinin arttığını göstermiştir. Bu yaş-hastalık ilişkisi Birleşik Devletlerdeki tüm cinsiyetlerde ve etnik gruplarda tutarlı bir şekilde görülmektedir(60). Ayrıca, semptomsuz 318 erişkinin ve framingham kalp çalışması katılımcılarının çocuklarının %40’da manyetik rezonans görüntüleme (MRI) yöntemi ile değerlendirildiğinde subklinik ateroskleroz mevcuttu ve plak prevalansı ve plak yükü ile ilgili tüm ölçümler artan yaş grubu ile birlikte artmaktaydı(61). Bogalusa kalp çalışmasında, çeşitli nedenlerle ölen (baskın bir şekilde travma nedeni ile) 2-39 yaş arasındaki 204 kişinin otopsisi, 2-15 yaş arasındaki kişilerin %50’sinde ve 26-39 yaş arasında kişilerin %85’inde yağlı cizgileri göstermiştir. Koroner ateromlar 2-15 yaş arasındaki kişilerin %8’inde, 16-20 yaş arasındaki kişilerin %33’ünde, 2125 yaş arasındaki kişilerin %52’sinde ve 26-39 yaş arasındaki kişilerin %67’sinde saptanmıştır(62). Koroner arter hastalığı insidansı ve prevalansı için yaş güçlü bir risk faktörüdür. Her iki cinste major kardiyovasküler risk faktörlerinin aynı olmasına karşı ilerlemiş aterosklerotik damar hastalığının erkeklerde kadınlardan 10-20 yıl daha erken geliştiği bilinmektedir. Erkek cinsiyet bir çok çalışmada başlı başına bir risk olarak belirmektedir. Bu nedenle erkeklerde ve yaşlı kişilerde değiştirilebilir risk faktörlerinin daha yoğun bir biçimde tedavi edilmesi gerekir. Ayrıca erkeklerde 45 yaşın, kadınlarda 55 yaşın üzerinde olmak tüm çalışmalarda ateroskleroz gelişimi için önemli bir risk olarak belirtilmektedir. Kadınlarda koroner arter hastalığı riskinin daha geç başlaması muhtemelen menapoz öncesi dönemde östrojene bağlıdır. Menapozla birlikte serum LDL kolesterol düzeyi yükselmeye başlar, HDL kolesterol düzeyinde artma durur veya düşmeye başlar(63). Bu durum kadınlarda menapoz sonrası aterosklerozun hızlanması için bir risk faktörü oluşturur. 19 4) Hipertansiyon: Sistemik arteryel hipertansiyon koroner arter hastalığı için bağımsız major risk faktörüdür. Amerikan Birleşik Ulusal Komitesinin 7. raporu (The seven report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure; JNC 7) hipertansiyonu; sistolik kan basıncının 140 mmHg ya da üzeri ve/veya diyastolik kan basıncının 90 mmHg ya da üzeri olması veya antihipertansif ilaç kullanıyor olmak şeklinde tanımlamaktadır (64). Kan basıncındaki artış endotel fonksiyonlarında bozulmaya sebep olur. Endotelin vazoprotektif ve antikoagülan özelliklerini bozarak lökositlerin subendotelyal mesafeye penetrasyonuna neden olur ve lipoproteinlere karşı endotel permeabilitesini artırır. Damar düz kas hücresi migrasyon ve proliferasyonuna, trombosit adezyon ve agregasyonunun artmasına yol açar. Bu değişiklikler hiperlipidemi ile beraber ise aterosklerotik plak gelişimi ile sonuçlanır. Vasküler oksidatif stres artışına ve arter duvarında serbest oksijen radikalleri yapımının artmasına yol açmaktadır. Hipertansiyon özellikle yağlı çizgilerin fibröz plak haline geçişini hızlandırmaktadır. Hipertansiyonun damardaki etkileri birçok yönden kolesterol yüksekliğinin etkilerine benzemektedir. Hipertansiyon ve hiperkolesterolemi ateroskleroz gelişiminde güçlü biçimde etkileşir. Total kolesterol düzeyleri 150 mg/dL’nin altında olan hipertansif kişilerde aterosklerotik olayların daha seyrek görülmesi bu fikri desteklemektedir (65). Hipertansif bireylerin normotansif kişilere göre koroner arter hastalığına bağlı ölüm oranı iki kat artmıştır (66). 5) Diabetes Mellitus: Diabetes mellitus iyi bilinen bir kardiyovasküler risk faktörüdür. NCEP (National Cholesterol Education) ATP III’de (Adult Treatment Panel III), diyabetin oluşturduğu kardiyovasküler riskin boyutu nedeniyle bir risk faktörü olarak değil bir kardiyovasküler hastalık eşdeğeri olarak tanımlanmıştır (51). Diyabet, koroner arter hastalık riskini kadınlarda yedi, erkeklerde iki ile üç kat arası artırır (67). Diyabetli hastalarda artmış kardiyovasküler riskin en önemli belirleyici özelliği, insülin rezistansı ile birlikte görülen ve diyabetik dislipidemi olarak bilinen anormal lipoprotein profili ile ilişkilidir. Diyabetik dislipidemi, trigliserid yüksekliği, HDL kolesterol düşüklüğü ve küçük yoğun LDL partiküllerinin varlığı ile karakterizedir. Trigliserid yüksekliği ve HDL düşüklüğü genellikle hafif düzeydedir. Diyabetli hastalarda LDL kolesterol seviyeleri sıklıkla normale yakın seyrederken, LDL parçacıklarının daha küçüldüğü ve yoğunlaştığı, böylece daha aterojenik olma eğilimi kazandığı bilinmektedir. Hiperglisemik ortamda glikozillenmesi artmış olan küçük yoğun LDL karaciğerde normal LDL reseptörüne bağlanıp hem kendi 20 klirensini sağlaması hem de karaciğer içinde endojen kolesterol sentezinin inhibisyonunu sağlama fonksiyonlarını büyük ölçüde kaybeder. Glikolize küçük yoğun LDL parçacıkları damar yüzeyinden temizlenmeye çalışılır. Diyabetik dislipidemiden sorumlu diğer faktörler ise; karaciğerden insülin etkisiyle apolipoprotein üretiminin artması, lipoprotein lipazın regülasyonu, kolesterol ester transfer protein (CETP) aktivasyonu ve insülinin periferik dokuda aktivasyonudur. Diabetes mellitus vasküler endotel disfonksiyonuna da yol açarak aterosklerozun hızlanmasına neden olur. Hiperglisemi endotelyal nitrik oksit sentaz aktivitesini inhibe ederek nitrik oksit üretimini azaltır ve endotele bağımlı dilatasyonu bozar. Diyabetik hastalarda; endotelin-1, anjiyotensin II gibi vazokonstriktif ajanların üretimi artar, aterosklerotik plaklarda inflamatuvar lenfosit infiltrasyonu daha fazladır, trombosit aktivitesi artmıştır, plazma fibrinojen ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyi yüksektir (68). Bu faktörler, aterosklerotik plağın fibröz kapsülünün mekanik stabilitesini bozar. Kapsül, plağın rüptürüne daha duyarlı hale gelir ve sonuçta intrakoroner trombüs oluşur. Hipergliseminin yanı sıra diyabetik olmayan sınırda kan glukoz düzeyine sahip kişilerde de aterosklerotik hastalıkların arttığı görülmüştür (69). 6) Dislipidemi: Kanda total kolesterol ve LDL kolesterol düzeyleri yükseldikçe kardiyovasküler risk artar. Trigliserid ile birlikte bu iki değişkenin normal ve diğer dilim sınırları Tablo 1'de özetlenmiştir (54). Tablo 3. Lipid düzeylerinin sınıflandırılması (NCEP ATP III) Total kolesterol LDL-kolesterol Trigliserid (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) Optimal normal Sınırda yüksek yüksek <100 <200 100-129 <150 200-239 130-159 150-199 ≥240 160-189 200-499 ≥190 ≥500 Çok yüksek 21 Serum total kolesterol yüksekliği ile HDL kolesterol düşüklüğü koroner arter hastalığı için bağımsız majör risk faktörleridir (70). Endotel disfonksiyonunun başlamasında ve devamında lipoproteinlerin rolü vardır. Serum lipoproteinlerinden şilomikronlar molekül yapılarındaki büyüklük nedeni ile LDL gibi damar duvarından geçemezler, aterogeneze katkıda bulunmazlar. Şilomikron artıkları ve VLDL artıkları ise kısmen etkilidir. En önemli aterogenetik lipoprotein ise LDL’dir. Bunda küçük çaplı olmasından dolayı bu molekülün intimaya girebilmesi, birikmesi ve modifikasyonu etkilidir. LDL karaciğerden diğer dokulara kolesterolü taşır. LDL yüksekliği damar duvarında kolesterolden zengin aterol plağı oluşum ve gelişiminde başta sayılan sorunlu etkenlerdendir (71). Çeşitli tipteki kanıtlar LDL’nin primer aterojenik faktör olduğunu desteklemektedir ve kontrollü çalışmalar LDL’nin düşürülmesinin koroner kalp hastalığı riskini azalttığını göstermiştir (72). Buna göre Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP), lipid düşürücü tedavide LDL kolesterolünü primer hedef olarak belirlemiştir (54). Laboratuar hayvanları üzerinde yapılmış birçok çalışma serum LDL ve bununla ilgili lipoprotein seviyelerinin yükseltilmesinin aterogenezi başlattığı ve bu prosesi devam ettirdiğini işaret etmektedir (73). Ayrıca yüksek LDL genetik formlarına sahip insanlar erken aterosklerotik hastalık göstermektedir (74). Sözü edilen her iki örnek de diğer risk faktörleri olmaksızın tek başına yüksek LDL seviyelerinin aterojenik olduğunu saptamaktadır. Düşük LDL’ye sahip toplumlarda diğer risk faktörleri sık olsa bile koroner arter hastalığı riski düşüktür. Bu nedenle LDL kolesterolü, aterosklerotik kalp hastalığından korunmada primer risk faktörüdür (75). Yıllar boyunca LDL’nin esas fonksiyonunun arter duvarında kolesterol depozisyonu olduğu düşünülmüştür. Son zamanlarda LDL’nin proinflamatuar bir ajan olduğu bulunmuştur; aterosklerotik lezyonun en önemli belirtisi olan kronik inflamatuar cevabı harekete geçirmektedir (76). Yüksek LDL seviyeleri aterosklerozun tüm evrelerinde rol almaktadır; endotel disfonksiyonu, plak formasyonu ve büyümesi, kararsız plak, plak yırtılması ve tromboz. Plazmada yüksek LDL kolesterol seviyelerinin mevcudiyeti LDL partiküllerinin arter duvarında retansiyonunun artmasına, oksidasyonuna ve çeşitli inflamatuar mediyatörlerin sekresyonuna neden olur (77). Bu olayların bir sonucu okside LDL tarafından 22 endotel hücre fonksiyonlarının bozulması ve bunun sonucunda nitrik oksid üretiminin azalmasıdır. Yüksek LDL kolesterol seviyelerinin tedavi edilmesi asetilkoline karşı normal vazodilatör cevabın geri dönmesine sebep olur (78,79). LDL ayrıca düz kas hücrelerinin güçlü bir mitojenidir(72). Farklı populasyonlarda koroner kalp hastalığı riski serum tatol kolesterol seviyeleri ile pozitif ile ilişkilidir, total kolesterol seviyeleri de büyük ölçüde LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir (54, 80). Serum kolesterol seviyeleri ile koroner kalp hastalığı riski arasındaki ilişki doğrusaldır (80). Plazma total kolesterolünde %10’luk düşme, koroner arter hastalığı riskinde %20 azalmaya neden olur. Hipertrigliseridemi (Trigliserid (TG)>200 mg/dL), düşük HDL (erkeklerde <40 mg/dL, kadınlarda <45mg/dL), total kolesterol / HDL oranının 5’den büyük olması koroner arter hastalığı riskini artırır(81). HDL kolesterol de ateroskleroz progresyonunun önlenmesinde önemli rol oynar (82). Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilmiş çok sayıda kanıt, plazma HDL kolesterol düzeyi ile daha sonra koroner olay gelişme riski arasında güçlü bir ters ilişkinin varlığını göstermektedir (83,84 ). Bu tersine ilişki hem erkekler hem de kadınlar için geçerli olup, koroner kalp hastalarında da asemptomatik kişiler kadar güçlüdür (85). Ortalama 1 mg/dl HDL kolesterol düşmesi koroner kalp hastalığı riskini % 2-3 artırmaktadır (86). Koroner kalp hastalığı için düşük (<40 mg/dl) HDL kolesterol seviyelerinin bir risk faktörü, buna karşılık yüksek (> 60 mg/dl) HDL kolesterol seviyelerinin ise koruyucu bir faktör olduğu kılavuzlarda vurgulanmıştır (54). Düşük HDL düzeylerine yol açan pek çok faktör mevcuttur. Bunlar arasında çoğu hastada genetik faktörler önem taşır (87). Edinsel nedenler arasında yaşam tarzı yani sigara, fiziksel inaktivite ve obeziteye yol açan aşırı kalori alımı büyük yer tutar (88, 89, 90). Bunların yanısıra beta blokörler, anabolik steroidler ve progestasyonel ajanlar gibi ilaçlar HDL kolesterolü düşürür. HDL kolesterol ve trigliserid düzeyleri arasında orta derecede güçlü tersine korelasyon vardır ve çeşitli hipertrigliseridemik tablolara düşük HDL kolesterol de eşlik eder (91). 23 Epidemiyolojik çalışmalara ilişkin gözlemler, koroner arter hastalığı riskinin belirlenmesinde değişik plazma lipidlerinin biraradaki etkisini hesaba katmanın önemini ve koroner arter hastalığı riskinin önceden kestirilmesinde plazma total kolesterol / HDL kolesterol oranının yararını vurgulamaktadır. Normal olarak bu oranın 5’in altında olması istenir ve total kolesterol düzeyleri 200-250 mg/dl olanlarda girişim gereksiniminin belirlenmesinde özel önem taşır (92). Trigliseridden zengin lipoproteinlerin artışı ile koroner kalp hastalığı arasındaki ilişki uzun yıllar gözardı edilmiş, ancak son zamanlarda serum trigliserid yüksekliğinin koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olduğu yönünde yeterince kanıt birikmiştir (93). Trigliseridlerle koroner arter hastalığı ilişkisi büyük oranda diyabet, obesite, hipertansiyon, yüksek LDL kolesterol ve düşük HDL kolesterol gibi diğer faktörlerle ilişkilidir(94). Ayrıca, hipertrigliseridemi sıklıkla hemostatik faktörlerle de ilişkili bulunmuştur (95). Epidemiyolojik çalışmalar hipertrigliseridemi çok yüksek serum trigliserid düzeylerinin değil hafif ve orta derecede yüksek (150-400 mg/dl) trigliserid düzeylerinin koroner hastalık için önemli risk oluşturabileceğini göstermiştir (96). Önce buna sebep olan diğer nedenler (obesite, diyabetes mellitus, kronik böbrek yetersizliği, nefrotik sendrom, kortikosteroid, östrojen, retinoid, yüksek doz beta bloker kullanımı, ailevi disbetalipoproteinemi) ekarte edilmelidir. TG>200mg/dL olduğunda ikinci bir hedef, non HDL kolesterol düzeyidir. LDL+VLDL=non HDL kolesterol veya Total kolesterol-HDL=non HDL kolesterol. Non HDL kolesterol için tesbit edilen hedef değer LDL kolesterol +30 ‘dur (97). LDL kolesterol, trigliserid seviyesi<400mg/dL iken total kolesterol ile ileri derecede korrelasyon gösterir, fakat daha hipertrigliseridemik vakalarda bu korrelasyon bozulurken, non HDL kolesterol bütün trigliserid seviyelerinde total kolesterolle yüksek korrelasyon gösterir (98). 24 ATEROJENİK DİSLİPİDEMİ LDL kolesterol primer lipid risk faktörü olmasına rağmen diğer lipid parametreleri de LDL kolesterol seviyeleri yüksek olan veya olmayan hastalarda koroner kalp hastalığı riskini artırır. Yüksek konsantrasyonlarda trigliserid, küçük yoğun LDL ve düşük seviyelerde HDL kombinasyonu aterojenik dislipidemi olarak tanımlanır. LDL kolesterol seviyeleri tedavide primer öneme sahip olmasına rağmen aterojenik dislipidemi koroner kalp hastalığı patogenezine yardımcı bir faktör olduğu için büyüyen öneme sahiptir (99). Aterojenik dislipideminin her bir öğesinin bağımsız bir risk faktörü olup olmadığı tartışması uzun süreden beri devam etmektedir. Her öğenin bağımsız olarak aterojenik olduğuna dair kanıtlar mevcuttur. Trigliseridler için pek çok prospektif çalışmanın metaanalizleri, yüksek serum trigliserid seviyelerinin koroner kalp hastalığı için risk faktörü olduğunu güçlü bir şekilde öne sürmektedir (100, 101). Diğer prospektif çalışmalar düşük HDL kolesterol seviyelerinin bağımsız bir risk faktörü olduğunu göstermiştir (102, 103). Daha düşük orandaki veriler, küçük yoğun LDL partiküllerinin normal büyüklükteki LDL kolesterolden daha aterojenik olduğunu öne sürmektedir. Aterojenik dislipidemiye sıklıkla metabolik sendromun diğer aterojenik risk faktörleri eşlik eder (99). Japonya’da yapılan bir çalışmada küçük yoğun LDL’ye sahip kişilerde diyabet varlığından bağımsız olarak daha fazla koroner kalp hastalığı görüldüğü bildirilmiştir (104). Aterojenik dislipidemi modifikasyonunun koroner kalp hastalığı riskini azaltması hakkında hiçbir kontrollü çalışma yapılmamıştır. İndirek veriler, büyük klinik çalışmaların post hoc analizlerinden ve aterojenik dislipidemiyi modifiye eden ilaçların kullanıldığı çalışmalardan gelmektedir. Sözü edilen ilaçlar nikotinik asit ve fibrik asitleri içermektedir. Bu ilaçlar LDL seviyelerinde küçük bir etkiye sahiptir, değişikliklerin pek çoğu aterojenik dislipidemi öğelerinden oluşmaktadır. Bununla birlikte bu çalışmaların pek çoğu ilaç tedavisi ile koroner olaylarda belirgin bir azalma veya azalma eğilimi göstermiştir (72). Helsinki Kalp Çalışması (105), Stokholm İskemik Kalp Hastalığı Çalışması (106) ve Bezofibrat İnfarktüs Koruma Çalışması’nda (107) en iyi sonuçlar, aterojenik dislipideminin bir işareti olan yüksek trigliserid seviyelerine sahip olan kişilerde elde edilmiştir. Bu çalışmalar total mortalitede bir azalma ortaya koymamışlardır ve istatiksel olarak bu güce sahip değillerdir. Bununla beraber bir bütün olarak ele alındığında bu çalışmalar ilaç tedavisi ile aterojenik dislipidemi modifikasyonunun koroner kalp hastalığı riskini azalttığını güçlü bir şekilde öne sürmektedir. Bu bulgular fibratlar ile yapılan anjiyografik çalışmalarda koroner aterosklerozun ilerlemesinin yavaşlaması ile desteklenmektedir (105, 108). 25 Aterojenik dislipidemi tedavisi için ilk seçenek kilo kontrolü ve fiziksel aktivitedir (72). Kilo kontrolü ve düzenli egzersiz sadece aterojenik dislipidemiyi değil, metabolik sendromun diğer öğelerini de geriletir (109). Hem fibrik asitler hem de nikotinik asit aterojenik dislipidemisi olan hastalarda lipoprotein paternini düzeltirler. Statinler aynı zamanda trigliseridden zengin lipoproteinler ve küçük yoğun LDL konsantrasyonlarını azaltıp, HDL kolesterol seviyelerini hafifce yükselterek aterojenik dislipidemiyi modifiye ederler (72). Aterojenik dislipidemisi olan hastalarda primer hedef LDL kolesterol seviyelerini primer ve sekonder koruma için belirlenmiş olan seviyelere indirmektir. Pek çok hastada LDL hedeflerine ulaşmak için statin tedavisi gerekir. LDL hedeflerine ulaştıktan sonra da anormallikler devam ederse kilo kontrolü ve artmış fiziksel aktivite için yeni gayretler gerekli olabilir. Bu önlemler başarısız olursa ikinci bir lipid düşürücü ilaç diğer lipoproteinleri modifiye etmek için kullanılabilir. NCEP’in sekonder hedefleri olan HDL > 40 mg/dl ve trigliserid < 200 mg/dl seviyelerine ulaşabilmek için fibrik asit veya nikotinik asit kullanılabilir. Fibratların yüksek doz statinler ile kullanımı artmış myopati riski nedeni ile kaçınılması gerekli olan bir durumdur (72, 54). Hiperlipideminin Belirlenmesi ve Tedavi Kılavuzu: ATP III Koroner kalp hastalığı olan (sekonder koruma) ve olmayan (primer koruma) bireylerde yapılan lipid düşürücü klinik çalışmalarda tek başına serum kolesterolündeki iyileşme ile kardiyovasküler mortalite ve morbiditede azalmalar tespit edilmiştir (110,111). Aterosklerotik KKH gelişimi ile ilgili klasik risk faktörlerinin yanında son yıllarda, trigliserid ve trigliseridden zengin lipoproteinlerin plazma konsantrasyonları, lipoprotein partiküllerinin büyüklüğü, apolipoprotein B, lipoprotein a, homosistein, C-reaktif protein, adezyon molekülleri ve büyüme faktörleri gibi bir çok yeni biyokimyasal parametre, hastalığın öngördürücüsü olarak son çalışmalara araştırma konusu olmuştur (101,112). Bununla ilişkili olarak Naito HK.’nın çalışmasında, ateroskleroz riskini belirlemede yalnız başına lipit düzeylerini ölçmek yerine, lipoproteinlerin ve bunların bazı kombine edilmiş oranlarının (TK/HDL-K, LDL-K/TK, LDL-K/HDL-K) kullanılmasının ve bu oranların artmış bulunmasının koroner arter hastalık şiddeti ve yaygınlığı ile daha güçlü bir istatistiksel bağlantıyı ifade ettiği bildirilmiştir (113). Türklerde total kolesterol/HDL-kolesterol oranının gelecekteki koroner olayların en iyi belirteçlerinden biri olduğu TEKHARF çalışmasının 10 26 yıllık takibinde gösterilmiştir (114). Türk kadınlarında total kolesterol / HDL-kolesterol oranının > 5.5 olusu, <4 olusuna göre koroner riski 1.73 kat arttırmaktadır. Batılı popülasyonlara kıyasla, Türk halkının HDL-K, apo-B, santral obezite, hiperinsülinemi, kan basıncı alanlarında yoğunlaşan göze çarpan farklılıklar izlenmiştir (114). Bu nedenle, etkileyici koruyucu stratejiler tasarlanmalı, lipid bozukluklarının tedavisi ve koroner arter hastalığı riskini azaltmaya yönelik uygulamalar yapılmalıdır. Nasıl Tedavi Edilmeli? LDL düzeyini düşürücü tedavinin iki şekli vardır: • ilaçsız tedavi (terapötik yaşam tarzı değişikliği) • ilaç tedavisi İlaçsız • Diyet (doymuş yağ ve kolesterolun ) • Kilo fazlası olanlarda zayıflama • Daha fazla fizik aktivite • Diğer risk faktörlerinin kontrol altına alınması İlaç ile tedavi • Safra asidi bağlayan reçineler • Nikotinik asit • Fibrik asit türevleri • Probucol • HMG-CoA redüktaz inhib. (STATİNLER) • Ezetimibe Bir bireyin koroner arter hastalığı riskini ve tedaviye olan ihtiyacını belirlemede ilk yapılması gereken serum kolesterol düzeylerinin değerlendirilmesi ve sınıflandırılmasıdır. National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel (NCEP ATP) 3 ve Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma (TKD-KKHK) klavuzu, kardiyovasküler risk durumuna bakılmaksızın her 5 yılda bir 20 yaş ve üzerindeki tüm hastalar ve 1. derece akrabalarında 50 yaş altı KKH ve / veya yüksek kolesterol düzeyi olan çocuklarda açlık lipid profiline (TK, önermektedir(2,3,106). 27 HDL-K, LDL-K ve TG) bakılmasını LDL-K düzeyi ile KAH riski arasındaki ilişkisi devamlılık gösterdiğinden NCEP ATP III tarafından tedavinin ana hedefi olarak LDL-K gösterilmektedir. En az iki ölçüm yapılmalı (total ve HDL kolesterol: açlık gerekmez, trigliserid: en az 9 saat açlık gerekir) Akut miyokard infarktüsünden sonra: ilk 24 saatte veya 3 ay sonra ölçülmeli. Hasta aç değil ve ve koroner arter hastalığı yoksa TK ve HDL kolesterol düzeylerine bakılıp değerlendirilebilir, eğer her iki değer anormal ise (TK > 200 mg/dL veya HDL < 40 mg/dL) tam bir açlık sonrası lipid profili değerlendirilmelidir(3). ATP III tüm hastalarda kolesterol tedavisi için ilk hedef olarak LDL kolesterolü kullanmaktadır. ATP III’e göre, herhangi bir hastada lipid bozukluğu tespit edilirse anormal lipid bozukluğunun ikincil nedenlerinin araştırılması gerekmektedir. Bu ikincil nedenler diyabetes mellitus, tiroid hastalıkları, tıkayıcı karaciğer hastalıkları, kronik böbrek yetmezliği ve lipid düzeylerini değiştirebilen ilaçlardır (2). Tablo 4:TKD KKHK ve ATP III kılavuzuna göre kan lipid sınıflaması Serum lipid konsantrasyonu (mg/dL) Sınıflama LDL Kolestrol < 100 Normal 100-129 Normale yakın/hafif 130-159 Sınırda yüksek 160-189 Yüksek ≥190 Çok yüksek Total Kolesterol < 200 İstenen düzey 200-239 Sınırda yüksek ≥240 Yüksek HDL kolesterol < 40 Düşük ≥ 60 Yüksek Trigliseridler < 150 Normal 150-199 Sınırda yüksek 200-499 Yüksek ≥500 Çok yüksek 28 Risk Değerlendirilmesi ve Risk Kategorileri: Bir LDL-K düzeyi elde edildikten sonra yapılması gereken hastanın KAH riskini değerlendirmektir. NCEP ATP III’e göre LDL-K’ün dışında koroner arter hastalığı için majör risk faktörleri şunlardır (2). 1. Yaş; Erkeklerde 45, kadınlarda 55 yaş ve üzeri yada erken menapoz, 2. Aile öyküsü; Birinci derece erkek akrabalarda 55, birinci derece kadın akrabalarda 65 yaşından önce myokard infarktüsü veya ani ölüm bulunması, 3. Sigara kullanımı, 4. Hipertansiyon 140/90 mm Hg veya antihipertansif tedavi alıyor olmak, 5. Düşük HDL-K düzeyi (< 40 mg/dL) 6. Yüksek HDL-K düzeyi (60 mg/dL) ise koruyucu negatif bir risk faktörüdür. Bu durumda toplam riskten 1 risk faktörü çıkarılır. NCEP ATP III’de diyabetes mellitusun bir risk faktörü olmayıp koroner arter hastalığı ile eşdeğer olduğu belirtilmiştir(2). NCEP ATP III’e göre risk faktörleri temelinde KAH risk sınıflaması ve LDL-K temelinde tedavi hedefleri tablo 2 gösterilmiştir. Tablo 5: Dislipidemi için NCEP ATP III tedavi önerileri LDL-K Risk Sınıfı Yaşam tarzı değişikliği İlaç tedavisi için Non-HDL- hedefi başlaması için LDL-K düzeyi LDL-K düzeyi K hedefi (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) < 100 ≥ 100 ≥ 130 < 130 KAH veya KAH risk eşdeğerleri (10 yıllık risk>%20) Eğer 10 yıllık risk İki veya daha fazla risk faktörü < 130 ≥ 130 (10 yıllık risk ≤%20) Risk faktörü (10 yıllık risk < %10) %10-20 ise ≥ 130 Eğer 10 yıllık risk < 160 <%10 ise ≥160 < 160 ≥ 160 29 ≥ 190 < 190 En fazla bir adet risk faktörüne sahip hastalar için uygun tedaviyi belirlemede daha fazla risk değerlendirmesine gerek yoktur. Bu hastaların 10 yıllık KAH riski %10’un altındadır. ATP III iki veya daha fazla risk faktörüne sahip hastalarda Framingham skorlama sistemi kullanarak 10 yıllık KAH riskinin hesaplanmasını önermektedir. Framingham risk skorlaması yaş, TK, sistolik kan basıncı, HDL-K ve sigara içimi durumlarına dayanılarak yapılır. Bu skorlama sistemi hastaları 3 gruba ayırır : 10 yıllık KAH riski > %20, % 10-20 ve < %10 olanlar iki ve daha fazla risk faktörü olanlar ve 10 yıllık KAH riski % 20 üzerinde olan hastalar en yüksek risk sınıfındadır. PRİMER KORUNMADA TEDAVİ SEÇİMLERİ Primer korunmada amaç KAH öyküsü olmayan bireylerde klinik kardiyovasküler olayların sıklığını azaltmaktır. NCEP ATP III, Avrupa ve Türk Kardiyoloji Derneği kılavuzları LDL-K azaltılması ve HDL-K arttırılması için yaşam tarzı değişikliğinin (fiziksel aktivitenin arttırılması, zayıflama, diyetle alınan doymuş yağ ve kolesterolün azaltılması, sigaranın bırakılması) çok önemli olduğunu ve her hastanın bu yönde teşvik edilmesi gerektiğini önermektedir (115,115). Düşük riskli hastalar : ATP III’e göre 0-1 risk faktörüne sahip asemptomatik bireylerin 10 yıllık KAH riski % 10 altındadır. Bu risk kategorisinde hedef LDL-K < 160mg/dL’ dir. Bu bireyler için, LDL-K düzeyi > 160 olduğunda klinik takip ve yaşam tarzı değişikliği önerilmektedir (2). Amaç, LDL-K düzeyinin 160 mg/dL altına çekilmesidir. Yaşam tarzı değişikliği uygulamasından 3 ay sonra LDL-K < 160 mg/dL ise yaşam tarzı değişikliğine devam edilir.Fakat yeterli yaşam tarzı değişikliğine rağmen LDL-K düzeyi 160189 mg/dL ise ilaç tedavisi, klinik karar temelinde opsiyoneldir. Ciddi tek risk faktörü varlığı (yoğun sigara içimi, kontrolsüz hipertansiyon, güçlü aile öyküsü veya çok düşük HDL-K düzeyi), birçok risk faktörü, % 10’a yaklaşan 10 yıllık KAH riski ilaç kullanılmasını destekleyen durumlardır. Yasam tarzı değişikliği uygulamasına rağmen LDL-K ≥190 mg/dL ise hedef LDL-K < 160 mg/dL değerine ulaşmak için ilaç tedavisinin düşünülmesi gerektiği önerilmektedir. 30 Orta riskli hastalar : NCEP ATP III’e göre en az 2 risk faktörüne sahip asemptomatik bireyler ve 10 yıllık KAH riski < % 20 ise orta riskli olarak sınıflandırılır. Orta riskli hastalar 2 gruba ayrılmaktadır: a) En az 2 risk faktörü ve 10 yıllık KAH riski % 10-20 ise hedef LDL-K düzeyi <130 mg/dL’dir. Eğer bazal LDL-K düzeyi ≥ 130 mg/dL ise yaşam tarzı değişikliğini ve bunun 3 ay devam etmesini önermektedir. Yaşam tarzı değişikliği uygulamasından 3 ay sonra LDL-K hala > 130 mg/dL ise, hedef LDLK < 130 mg/dL değerine ulaşmak için ilaç başlanabileceğini önermektedir. b) En az 2 risk faktörü ve 10 yıllık KAH riski < % 10 olan bireylerde de LDL-K hedefi < 130 mg/dL’dir. Bazal LDL-K ≥ 130mg/dL ise, LDL-K düzeylerini düşürmek için yaşam tarzı değişikliği önermektedir. Tek başına yaşam tarzı değişikliği ile LDL-K < 160 mg/dL ise yaşam tarzı değişikliği devam etmelidir. LDL-K 160 mg/dL ise hedef LDL-K <130mg/dL düzeylerine ulaşmak için ilaç tedavisinin düşünülebileceği önerilmektedir. Çünkü bu hastalarda asıl amaç uzun dönem riski azaltmaktır. Orta derecede yüksek riskli hastalar : NCEP ATP III, 2004 yılında yayınladığı raporda ilk kez bu risk kategorisinden söz etmektedir. (108) Bu raporda, en az 2 risk faktörüne sahip asemptomatik bireyleri Framingham risk skorlaması kullanarak 10 yıllık KAH riski yönünden 3 gruba ayrılmıştır; a) Orta riskli hastalar:10 yıllık KAH riski < %10 olanlar. b) Orta derecede yüksek riskli hastalar: 10 yıllık KAH riski %10-20 arasında olanlar. Bu hastalarda önerilen LDL-K düzeyi 130 mg/dL altıdır.Son raporda orta derecede yüksek riskli hastalarda yaşam tarzı değişikliğine rağmen veya ilk tespit hiperkolesterolemik hastalarda LDL-K 100-129 mg/dL oldugu zaman LDL-K düzeyini 100 mg/dL değerinin altına çekmek için ilaç tedavisinin başlanması opsiyoneldir. c) Yüksek riskli hastalar (116): 10 yıllık KAH riski > % 20 olanlar. 31 Sekonder korunmada tedavi Sekonder korunmada amaç KAH olan bireylerde risk modifikasyonu yapmak ve gelişebilecek ek koroner olayları azaltmaktır.Bu hastalar yüksek risk grubuna girmektedir. NCEP ATP III’e göre 10 yıllık KAH riski %20’nin üzerindedir. Bu risk kategorisinde bulunan risk faktörleri; KAH ve KAH risk eşdeğerlerini (diyabetes mellitus ve periferik arter hastalığı, semptomatik karotid arter hastalığı ve abdominal aort anevrizması gibi koroner olmayan aterosklerotik durumlar) kapsar. Bu hastalarda NCEP ATP III tarafından önerilen hedef LDL-K düzeyi 100 mg/dL’nin altıdır ve bu değere ulaşmak için çoğu hastada ilaç başlanması gerekeceği belirtilmektedir. Bu nedenle, tedavi hedeflerine varmak için yaşam tarzı değişikliği uygulaması ile beraber aynı anda ila başlanabileceği belirtilmektedir. 2004 yılında yayınlanan ATP III raporunda, çok yüksek riskli hastalarda hedef LDL-K düzeyinin 70 mg/dL olmasının isteğe bağlı bir seçenek olduğu belirtilmektedir(116). Ülkemizde HDL kolesterolün yaygın olarak düşük seviyelerde bulunması koroner riski belirleyen önemli etmenlerdendir. Yüksek riskli grupta TK/HDL-K oranının 5’in altına çekilmesinin tedavi hedeflerinden biri olarak kabul edilebileceği belirtilmektedir. Lipid düzenleyen ilaçlar ve mekanizmaları 1. Safra asidi bağlayan ilaçlar; kolestiramin, kolestipol. İntrahepatik kolesterolü safra asitlerine bağlanarak azaltırlar, LDL reseptör aktivitesini artırırlar. LDL’de %15-30 azalma, HDL’de %3-5 artma sağlarlar. TG’leri etkilemezler. 2. Nikotinik asit; VLDL üretimini ve serbest yağ asitlerinin periferik adipozitlerden mobilizasyonunu azaltırlar. LDL’de %10-25, TG’de %20-50 azalma, HDL’de %15-35 artmaya neden olurlar. 3. HMG CoA redüktaz inhibitörleri (statinler); Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Kolesterol sentezini azaltırlar. LDL’de %20-60, TG’de %10-40 azalma, HDL’de %5-15 artmaya neden olurlar. 32 4. Fibrik asit deriveleri; bezofibrat, siprofibrat, klofibrat, fenofibrat, gemfibrozil. Lipoprotein lipaz aktivitesini artırır, periferik adipoz dokudan serbest yağ asitlerinin salınımını azaltırlar. LDL’de %10-15, TG’de %20-50 azalma, HDL’de %10-15 artmaya neden olurlar (117, 118, 119, 120). 5. Probucol; bu ilaç LDL kolesterol seviyelerinde 20-30mg/dL düşüş sağlamaktadır. Esas olarak sirkulasyondaki LDL kolesterolün klirensini artırmaktadır. 6. Ezetimibe; Ezetimibe barsaklardan kolesetrol absorbsiyonunu inhibe eden yeni bir ajandır. LDL-K düzeyini %18 oranında azalttığı gösterilmiştir. Statinlerle kombine edilerek veya statinleri tolere edemeyen hastalarda tek başına kullanılabilir. 33 MATERYAL VE METOD Hasta popülasyonu Bu çalışma retrospektif olarak yapıldı. Ağustos 2006-Mayıs 2007 tarihleri arasında Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Merdivenköy İç Hastalıkları Polikliniklerine başvuran yaşları 20 ile 106 arasında değişen 30745 hastanın biyokimyasal değerleri Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Merkez Biyokimya Laboratuar kayıtlarından retrospektif olarak incelendi. Açlık plazma lipid değerlerine bakılan tüm hastalar çalışmaya alındı. Çalışmaya alınma kriterleri 1. 20 yaşından büyük olmak 2. Plazma lipid parametrelerinin bakılmış olması Çalışmaya alınmama kriterleri 1. 20 yaşından küçük olmak 2. İlave başka hastalığı veya durumu (ca, gebelik, kronik nefrit vs.) olmaması Çalışma tarihleri arasında iç hastalıkları polikliniklerine başvuran ve alınma kriterlerine uygun tüm kişiler değerlendirmeye alındı. Çalışmaya alınan kişilerin yaş, cinsiyet, açlık plazma, total kolesterol, trigliserid, HDL kolesterol, LDL kolesterol, değerleri Merdivenköy Merkez Biyokimya Laboratuar kayıtlarından incelendi. 34 Laboratuar yöntemleri Total kolesterol, LDL-kolesterol, HD- kolesterol ve trigliserid ölçümleri, S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Merkez Biokimya laboratuvarı’nda, total kolesterol; "kolesterol oksidaz", trigliserid; "gliserol oksidaz/gliserofosfat oksidaz", HDL kolesterol; "kolesterol oksidaz ve kolesterol esteraz", LDL-kolesterol “kolesterol esteraz/PAP” yöntemleri kullanılarak Olympus AU 5200 marka otoanalizörde fotometrik olarak yapılmıştır ve sonuçlar mg/dl olarak verilmektedir. İstatistiksel İncelemeler Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma, frekans) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi. 35 BULGULAR Çalışma S.B Göztepe Eğitim ve Araştıma Hastanesi dahiliye polikliniklerine Ağustos 2006-Mayıs 2007 tarihleri arasında başvuran, yaşları 20 ile 106 arasında değişmekte olan; toplam 30505 kişi üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşları 54.72±13.85’dir. Tablo 6: HDL, LDL, Trigliserid ve Total Kolesterol Parametrelerinin Ortalama ve Standart Sapma Değerleri Min-Max Ort±SD HDL 25-100 45,80±10,90 LDL 30-250 120,35±34,92 Trigliserid 35-936 172,81±109,55 Total Kolesterol 80-953 200,74±44,68 Olguların HDL düzeyleri 25 ile 100 arasında değişmekte olup; ortalaması 45.80±10.90’dır. Olguların LDL düzeyleri 30 ile 250 arasında değişmekte olup; ortalaması 120.35±34.92’dir. Olguların trigliserid düzeyleri 35 ile 936 arasında değişmekte olup; ortalaması 172.81±109.55’dir. Olguların total kolesterol düzeyleri 80 ile 953 arasında değişmekte olup; ortalaması 200.74±44.68’dir. 36 Tablo 7: Yaş ve Cinsiyet Dağılımı n % 20-29 1297 4,3 30-39 2798 9,2 40-49 6407 21,0 50-59 8545 28,0 60-69 6843 22,4 >70 4615 15,1 Erkek 10052 33,0 Kadın 20453 67,0 Yaş Cinsiyet Olguların %4.3’ü 20-29 yaş arasında, %9.2’si 30-39 yaş arasında, %21’i 40-49 yaş arasında, %28’i 50-59 yaş arasında, %22.4’ü 60-69 yaş arasında ve %15.1’i 70 yaş ve üzerindedir. Yaş 20-29 4,3% >70 15,1% 30-39 9,2% 40-49 21,0% 60-69 22,4% 50-59 28,0% Şekil 3: Yaş Gruplarının Dağılımı 37 Olguların %33’ü erkek, %67’si kadındır. Cinsiyet Erkek 33,0% Kadın 67,0% Şekil 4: Cinsiyet Dağılımı Tablo 8: Yaş Gruplarına Göre HDL Değerlendirilmesi HDL p Ort±SD 20-29 46,25±11,62 30-39 44,88±11,17 40-49 45,09±10,53 F: 14,070; 50-59 45,92±10,69 p:0,001** 60-69 46,15±10,92 >70 46,47±11,30 Yaş Oneway ANOVA Test kullanıldı. ** p<0.01 Yaş gruplarına göre olguların HDL düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). 30-39 yaş arası olguların HDL düzeyleri, 20-29 yaş arası (p:0.005; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların HDL düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 4038 49 yaş arası olguların HDL düzeyleri, 20-29 yaş arası (p:0.011; p<0.05), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların HDL düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. Diğer yaş gruplarına göre HDL düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). HDL 70 60 50 40 30 20 10 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 Yaş Şekil 5: Yaş Gruplarına Göre HDL Dağılımı Tablo 9: Yaş Gruplarına Göre LDL Değerlendirilmesi LDL p Ort±SD 20-29 98,23±30,83 30-39 109,35±31,57 40-49 119,08±33,26 F: 186,147; 50-59 124,74±35,29 p:0,001** 60-69 123,64±35,60 >70 121,46±34,64 Yaş Oneway ANOVA Test kullanıldı. ** p<0.01 39 Yaş gruplarına göre olguların LDL düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). 20-29 yaş arası olguların LDL düzeyleri, 30-39 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların LDL düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 30-39 yaş arası olguların LDL düzeyleri, 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların LDL düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 4049 yaş arası olguların LDL düzeyleri, 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.008; p<0.01) olguların LDL düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 70 yaş ve üzeri olguların LDL düzeyleri, 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 60-69 yaş arası (p:0.017; p<0.05) olguların LDL düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 50-59 yaş arası ve 60-69 yaş arası olguların LDL düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). LDL 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Yaş Şekil 6: Yaş Gruplarına Göre LDL Dağılımı 40 >70 Tablo 10: Yaş Gruplarına Göre Trigliserid Değerlendirilmesi Trigliserid p Ort±SD 20-29 114,10±75,60 30-39 152,80±112,42 40-49 173,64±114,95 F: 125,645; 50-59 185,33±115,84 p:0,001** 60-69 180,11±106,81 >70 165,96±91,32 Yaş Oneway ANOVA Test kullanıldı. ** p<0.01 Yaş gruplarına göre olguların Trigliserid düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). 20-29 yaş arası olguların Trigliserid düzeyleri, 30-39 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların Trigliserid düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 30-39 yaş arası olguların Trigliserid düzeyleri, 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 6069 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların Trigliserid düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 40-49 yaş arası olguların Trigliserid düzeyleri, 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.008; p<0.01) olgulardan anlamlı şekilde düşükken; 70 yaş üzeri (p:0.004; p<0.01) olguların Trigliserid düzeylerinden anlamlı şekilde yüksektir. 50-59 yaş arası olguların Trigliserid düzeyleri, 60-69 yaş arası (p:0.037; p<0.05) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların Trigliserid düzeylerinden anlamlı şekilde yüksektir. 60-69 yaş arası olguların Trigliserid düzeyleri, 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların Trigliserid düzeylerinden anlamlı şekilde yüksektir. 41 Trigliserid 350 300 250 200 150 100 50 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 Yaş Şekil 7: Yaş Gruplarına Göre Trigliserid Dağılımı Tablo 11: Yaş Gruplarına Göre Total Kolesterol Değerlendirilmesi Total Kolesterol p Ort±SD 20-29 168,70±40,16 30-39 184,99±43,83 40-49 198,07±41,80 F: 280,695; 50-59 207,57±43,70 p:0,001** 60-69 206,44±45,62 >70 201,89±44,17 Yaş Oneway ANOVA Test kullanıldı. ** p<0.01 Yaş gruplarına göre olguların total kolesterol düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). 20-29 yaş arası olguların total kolesterol düzeyleri, 30-39 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 5059 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların total kolesterol düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 30-39 yaş arası 42 olguların total kolesterol düzeyleri, 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların total kolesterol düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 40-49 yaş arası olguların total kolesterol düzeyleri, 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların total kolesterol düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 70 yaş ve üzeri olguların total kolesterol düzeyleri, 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) olguların total kolesterol düzeylerinden anlamlı şekilde düşüktür. 50-59 yaş arası ve 60-69 yaş arası olguların total kolesterol düzeyleri arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Total Kolesterol 300 250 200 150 100 50 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Yaş Şekil 8: Yaş Gruplarına Göre Total Kolesterol Dağılımı 43 >70 Tablo 12: Yaş Gruplarına Göre LDL/HDL Değerlendirilmesi LDL/HDL Yaş p Ort±SD 20-29 2,23±0,82 30-39 2,56±0,90 40-49 2,74±0,89 F: 105,582; 50-59 2,81±0,89 p:0,001** 60-69 2,78±0,88 >70 2,72±0,86 20-29 2,58±0,85 30-39 2,94±0,98 40-49 3,03±0,91 F: 22,771; 50-59 3,00±0,93 p:0,001** 60-69 2,91±0,89 >70 2,80±0,88 20-29 2,10±0,77 30-39 2,37±0,80 40-49 2,63±0,85 F: 113,425; 50-59 2,73±0,86 p:0,001** 60-69 2,70±0,87 >70 2,67±0,85 Tüm Olgular Erkek Kadın Oneway ANOVA Test kullanıldı. ** p<0.01 44 Tüm Olgularda; Yaş gruplarına göre olguların LDL/HDL oranları arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). 20-29 yaş arası olguların LDL/HDL oranları, 30-39 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 30-39 yaş arası olguların LDL/HDL oranları, 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 6069 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 40-49 yaş arası olguların LDL/HDL oranları, 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 70 yaş ve üzeri olguların LDL/HDL oranları, 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 60-69 yaş arası (p:0.020; p<0.05) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 60-69 yaş arası olguların LDL/HDL oranları ile 40-49 yaş arası ve 50-59 yaş arası olguların LDL/HDL oranları arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 40-49 yaş arası olguların LDL/HDL oranları ile 70 yaş ve üzeri olguların LDL/HDL oranları arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). Erkek Olgularda; Yaş gruplarına göre olguların LDL/HDL oranları arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). 20-29 yaş arası olguların LDL/HDL oranları, 30-39 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 70 yaş ve üzeri olguların LDL/HDL oranları, 30-39 yaş arası (p:0.004; p<0.01), 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 5059 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.003; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 60-69 yaş arası olguların LDL/HDL oranları, 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 50-59 yaş arası (p:0.008; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. Diğer yaş gruplarındaki olguların LDL/HDL oranları arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). 45 Kadın Olgularda; Yaş gruplarına göre olguların LDL/HDL oranları arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). 20-29 yaş arası olguların LDL/HDL oranları, 30-39 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 60-69 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 30-39 yaş arası olguların LDL/HDL oranları, 40-49 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01), 6069 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 70 yaş üzeri (p:0.001; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 40-49 yaş arası olguların LDL/HDL oranları, 50-59 yaş arası (p:0.001; p<0.01) ve 60-69 yaş arası (p:0.002; p<0.01) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. 70 yaş ve üzeri olguların LDL/HDL oranları, 50-59 yaş arası (p:0.034; p<0.05) olguların LDL/HDL oranlarından anlamlı şekilde düşüktür. Diğer yaş gruplarındaki olguların LDL/HDL oranları arasında anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05). LDL/HDL 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 >70 Tüm Olgular Erkek Şekil 9: Yaş Gruplarına Göre LDL/HDL Dağılımı 46 Kadın TARTIŞMA Ateroskleroz, hayatın erken evrelerinde başlayarak orta yaş ve sonrasında koroner arter hastalığı (KAH) ile sonuçlanan bir hastalık olarak tanımlanmakta ve endüstrileşmiş toplumlarda ölüm nedenlerinin başında yer aldığı rapor edilmiştir (121). Ateroskleroz lipid ve konnektif doku elemanlarından oluşan lokalize intimal plakların oluşturduğu bir hastalıktır. Ateroskleroz patogenezinde çevresel faktörler yanında genetik faktörlerin rol aldığı multifaktöryel hastalık grubundadır. Aterosklerozun gelişiminde üzerinde en çok çalışılan konu lipoproteinler olmuştur. Ateroskleroz ile ileri yaş arasında ilişki kurulmuştur. Son yıllarda yapılan çalışmalar aterosklerozun çocukluk yaş grubunda başladığını ve ileri yaşlarda bulguların ortaya çıktığını göstermiştir(122,123). Aterosklerozu tespit etmek için erken dönemde ölçülen arter duvar kalınlığının, ileri yaşlarda, yaşla birlikte olaya diğer risk faktörlerinin de eklenmesiyle belirgin olarak arttığı saptanmıştır(12,13). Bu çalışma Ağustos 2006-Mayıs 2007 arasında S.B Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi dahiliye polikliniklerine başvuran, yaşları 20 ile 106 arasında değişmekte olan, toplam 30505 hastanın kayıtların retrospektif olarak incelenmesi suretiyle yapıldı. Çalışmada yaş gruplarının ikişerli olarak karşılaştırılması sonucu hastaların, plazma total kolesterol, trigliserid, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve önemli bir KAH’ı öngördürücüsü olarak kabul edilen LDL-K/ HDL-K düzeylerinin yaş ile ilişkisi araştırıldı. Yaş gruplarına göre kolesterol düzeyleri değerlendirildiğinde puberte dönemine kadar değişmeyip, pubertede erkeklerde belirgin olmak üzere her iki cinste de düştüğü ve puberte 47 döneminden sonra kolesterol düzeylerinde artış olduğunu saptayan çalışmalar mevcuttur(124,125) TEKHARF çalışmasıda halkımızda yaş gruplarına göre total kolesterol, trigliserid, LDL-K, HDL-K düzeyleri incelenmiş ve çalışma sonuçlarına göre: Total kolesterol düzeylerinin yaş ile beraber arttığı saptanmıştır. Tek Harf Çalışmasıda, kolesterol düzeyi ortalaması 20-29 yaş grubunda 162.1 mg/dL, 30-39 yaş grubunda 177.5 mg/dL, 40-49 yaş grubunda 185.8 mg/dl, 50-59 yaş grubunda 190.4 mg/dL, 60-69 yaş grubunda 176.2 mg/dL, 70 yaş üzeri 176.5 mg/dl saptanmıştır. Yirmili yaşlarda düşük kolesterol düzeyleri sergilenirken, plato erkeklerde 40’lı yaşlarda 188 mg/dl, kadınlarda 204 mg/dl’ lik seviyelere ulaştığı belirtilmiştir (126). Türk Kalp Çalışması'nda ise hiperkolesterolemi için sınır değer 200 mg/dl alındığında 20-39 yaş grubundaki kişilerin %0.7'si, 40-59 yaş grubundaki erkeklerin %16.9'u, 60 yaş üzeri erkeklerin %7.7'si hiperkolesterolemi grubundadır (127). Her iki çalışmada da 40-60 yaş grubunda kolesterol düzeyleri daha yüksektir. Mamurekli ve arkadaşlarının 30 yaş üstü 318 kişide yaptıkları ve Ege Tıp Dergisinde yayınlanan, İzmir Egekent Sağlık Ocağı Polikliniği'ne Başvuran Hastalarda Hiperkolesterolemi Sıklığı Ve Hiperkolesterolemi İle İlişkili Risk Faktörleri adlı çalışmada 50-59 yaş grubunda hiperkolesterolemi sıklığı daha genç yaş gruplarına göre oldukça yüksek bulunmuştur(128). “Sağlıklı Beslenelim, Kalbimizi Koruyalım” projesinde 30 yaş üstü 15468 çalışmaya alınmış ve çalışma sonuçlarına göre: Yaş gruplarına göre total kolesterol değerleri karşılaştırıldığında yaşın artmasıyla beraber kan total kolesterol düzeyinin artma eğiliminde olduğu bu çalışmada bir kez daha ortaya konulmuştur(129). Bu çalışmada cinsiyet ayırımı yapılmaksızın yaş gruplarının ikişerli olarak karşılaştırılması sonucu, yaş gruplarına göre olguların total kolesterol düzeyleri arasında istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı farklılık bulunmaktadır (p<0.01). Olguların plazma total kolesterol düzeyleri 20’li yaşlarda en düşük düzeyde iken, yaşın artışı ile paralel olarak yükseldiği ve 50-69 yaşları arasında en yüksek seviyeye ulaştığı saptanmıştır. Bu anlamda çalışma sonuçları diğer çalışmaların sonuçları ile uyumludur. 48 Yaş gruplarına göre trigliserid düzeyleri arasındaki ilişki açısından TEKHARF çalışmasıda, trigliserid değerleri -bütün popülasyonlardaki gibi- bizde de normal dağılım değil, log normal dağılım sergilediği, 1990 taramasındaki yaş gruplarında ortanca değerler incelendiğinde, erkeklerde 137 mg/dl civarındaki platoya 35-55 yaşlarında ulaşıp sonra düşme eğilimine girildiği, kadınlarda erişkin hayat boyunca sürekli yükselerek 60-69 yaş grubunda 140 mg/dl’ye ulaşıldığı anlaşılmıştır. (130). “Sağlıklı Beslenelim, Kalbimizi Koruyalım” projesinde yaş ile trigliserid düzeyleri arasındaki ilişki incelendiğinde plazma trigliserid düzeylerinin yaş artışına paralel olarak yükselme eğiliminde olduğu, ancak 60 yaşından itibaren artış eğiliminin azaldığı belirtilmiştir(129). Bu çalışmada da yaş gruplarına göre plazma trigliserid düzeyleri 20’li yaşlarda düşük seyrederken, yaş artışına paralel olarak yükselip 50-59 yaşları arasında en yüksek seviyeye çıktığı ve 60 yaşından sonra düşmeye başladığı saptanmıştır. Çalışma sonuçları her iki çalışma sonuçları ile uyumludur. Türk Kalp Çalışması’nda ortalama LDL-kolesterol konsantrasyonları 2119 erkekte 136 mg/dl, 527 kadında da 111 mg/dl olarak saptanmıştır. Kırk yaşın üzerinde ortalamalar 148 ve 142 mg/dl’ye yükseldiği belirtilmiştir(131). TEKHARF çalışmasında LDL-K düzeylerinin yaşla erkeklerde hafif (r=0.11,p<0.004), kadınlarda daha güçlü bir şekilde yükseldiği ifade edilmiştir. (r=0.27, p<0.001)(132) “Sağlıklı Beslenelim, Kalbimizi Koruyalım” projesinde 30-39 yaş grubu LDL kolesterol değerlerinin, 40-49, 50-59, 60-69 ve 70-79 yaş grupları LDL kolesterol değerlerinden istatistiksel olarak önemli derecede düşük (p<0.001) 40-49 yaş grubunda LDL kolesterol değerleri, 50-59 yaş grubu (p=0.002) ve 60-69 yaş grubu (p<0.001) LDL kolesterol değerlerinden istatistiksel olarak önemli derecede düşük olduğu saptanmıştır. Diğer grupların karşılaştırılmasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı ifade edilmiştir.(129) Bu çalışmada plazma LDL-K düzeylerinin yaş ile ilişkisi incelendiğinde, LDLkolesterol düzeylerinin 20’li yaşlardan 50’li yaşlara kadar yaş ile paralel olarak arttığı, 50-69 49 yaşları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farkın bulunmadığı ve 70’li yaşlardan sonra düşme eğilimine girdiği saptanmıştır. Türk Kalp Çalışmasında plazma HDL-K düzeyleri ile yaş arasında anlamı fark saptanmamıştır(131). TEKHARF çalışmasının 1997/98 sonuçlarında HDL-K düzeyleri yaşla, erkeklerde değil ama, kadınlarda anlamlı biçimde yükseliyordu (r=0.14, p<0.001). Dört yıl sonraki taramada erkeklerde de yaşla artış kaydedilmiştir; Şöyle ki, her iki cinsiyette dekad başına 1 ila 1.5 mg/dl artış saptanmıştır(133). Sağlıklı Beslenelim, Kalbimizi Koruyalım” projesinde yaş ile HDL-K düzeyleri arasındaki ilişki incelenmiş ve yaş gruplarının cinsiyet ayırımı olmadan ikişerli olarak karşılaştırılması sonucunda 30-39 yaş grubu ile 50-59 (p<0.001), 60-69 (p<0.001) ve 70-79 (p<0.001) yaş grupları arasındaki fark önemli iken, 30-39 yaş grubunun 40-49 yaş grubuyla karşılaştırılması sonucunda istatistiksel olarak önemli bir fark saptanmamıştır. Ayrıca 40-49 yaş grubu 50-59 (p<0.001), 60-69 (p<0.001), 70-79 (p<0.001) yaş grupları ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılığın olduğu tespit edilmiştir(129). Bu çalışmada da cinsiyet ayırımı yapılmaksızın yaş ile plazma HDL-K düzeyleri arasındaki ilişki incelendiğinde, 30-39 yaş grubu ile 40-49 yaş grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı farkın bulunmadığı, ancak sonraki yaşlarda yaş ile paralel olarak HDL-K düzeylerinin arttığı saptanmıştır. Çalışma sonuçları diğer çalışma sonuçları ile uyumlu olarak yaş ile birlikte HDL-K düzeylerinin arttığını bir kez daha ortaya koymuştur. Aterosklerotik KAH’nın önlenmesi için primer hedef halen LDL-K olmasına rağmen, düşük HDL-K düzeyleri gibi diğer lipid anomalileride, KAH riskine katkıda bulunmaktadır. Sonuç olarak birden fazla değişkenin düzeylerini yansıtan LDL-K/HDL-K oranı gibi lipid ölçümleri, riske ilişkin daha iyi tahminler yapılmasını sağlayabilir. Örnek olarak, Helsinki kalp çalışması’nın (Helsinki Heart Study) plasebo grubunda yer alan 2000’in üzerindeki hastadan elde edilen verilerin analizi, LDL-K/HDL-K oranının kardiyak olayların tek başına en iyi göstergesi olduğunu gösterdi(134). Kısa bir süre önce, hiperlipidemilerin cerrahi olarak kontrolu programı’nda (program on the Surgical Control of Hiperlipidemias) elde edilen 50 verilerin 5 yıllık analizinde, LDL-K/HDL-K oranlarının en yüksek risk oranları olduğu bulundu(135). Bu çalışmada LDL-K/HDL-K oranlarının ile ilişkisi araştırıldı. LDL-K/HDL/K düzeylerinin erkeklerde 20-29 yaş grubunda (2,58±0,85) düşük düzeylerde iken 50-59 yaş grubuna (3,00±0,93) kadar yaşla paralel olarak arttığı, 60 yaş ve üzeri olgularda ise düşme eğilimine girdiği saptanmıştır. Kadın olgularda da benzer bir şekilde LDL-K/HDL-K oranlarının yaş ile arttığı gözlemlenmiştir. Tüm olgular değerlendirildiğinde LDL-K/HDL-K oranlarının en düşük düzeyi 20-29 yaş grubunda(2,23±0,82), en yüksek düzeyi ise 50-59 yaş grubunda(2,81±0,89) olduğu ve 60’lı yaşlara kadar LDL/K/HDL-K düzeylerinin yaşla paralel olarak arttığı görüldü. 51 SONUÇ Bu çalışmada ateroskleroz ve buna bağlı olarak gelişen kardiovasküler hastalıkların risk faktörü olarak kabul edilen yaş ile plazma lipid parametreleri ve KAH’ı öngördürücüsü olan LDL-K/HDL-K arasındaki ilişki incelendi. Bu çalışmanın sonuçlarına göre; • Plazma total kolesterol yaş artışına paralel olarak yükselme eğilimindedir. • Trigliserid düzeyi yaş artışına paralel olarak yükselme eğilimindedir, ancak 60 yaşından itibaren artış eğilimi azalmaktadır. • Plazma LDL-K düzeyi yaş artışına paralel olarak yükselme eğilimindedir. • Plazma HDL-K düzeyleri yaş artışına paralel yükselme eğilimindedir. • Tüm olgularda LDL-K/HDL-K oranı yaş artışına paralel olarak artma eğilimindedir. Kalp hastalıkları, özellikle en sık görülen koroner kalp hastalığı, geniş ölçüde yaşa ve cinsiyete bağlıdır. İlerleyen her on yaş hastalığa yakalanma riskini takriben 2 kat artırır. TEKHARF çalışmasının 2003/04 takibinde KKH prevalansı 2 milyon 800 bin olarak tahmin edilmişti ve bin kişi içerisinde 33-39 yaş grubunda 11, 40-49 yaş grubunda 21, 50-59 yaş grubunda 115, 60-69 yaş grubunda 192, 70 yaş ve üzerinde 254 kişi olarak bulunmuştu. Anılan prevalans 33 yaş ve üzerindeki nüfusta binde 100 kişiye karşılık gelmekteydi. Görüleceği üzere, koroner kalp hastalarının ezici çoğunluğunun bulunduğu 50 yaş ve üzerindeki kesimde, geçen 13 yılda %60 oranında bir artış söz konusudur. Yakın gelecekteki aterosklerozla ilişkili kardiyovasküler hastalık oranlarının azaltılabilmesi için risk faktörlerinin tespiti, yüksek risk altındaki bireylerin saptanması, ulusal yeme alışkanlıkları ve yaşam stilindeki değişiklikleri de içeren halk sağlığı stratejileri oluşturulmalıdır(136,137,138). 52 Kalp ve damar hastalıkları ile ilgili risk faktörleri arasında yaş, cinsiyet, genetik ve etnik etkenler “değiştirilemez etkenler” grubuna girerken; sigara, sağlıksız beslenme alışkanlıkları, aşırı alkol, sedanter yaşam, şişmanlık, kan yağlarının yüksekliği, kan basıncı yüksekliği ve kan şekeri yüksekliği “düzeltilebilir risk faktörleri” olarak ayrılabilir. Özellikle düzeltilebilir risk faktörleri kalp ve damar hastalıklarıının önlenmesi stratejilerinin temelini oluşturur. Ülkemizde başta gelen üç risk faktörü olan obezite, hipertansiyon ve sigara içimi kalp ve damar hastalıkları ile savaşta ana hedef olmalıdır. Türkiye’de, dislipidemi KKH için en önemli düzeltilebilir risk faktörlerinden biridir. Özelikle de diyet alışkanlığının rafine besinlerden zengin, lifli besinlerden fakir olacak tarzda devam etmesi ve yaygınlaşması, sedanter yaşamın yaygınlaşması, egzersizin azalması bunu körüklemektedir. Koroner kalp hastalığından korunmak için iyi beslenme alışkanlığı çocukluk yaşında kazanılır. Dislipidemi ve KKH ile yakından ilişkili obeziteyi önleyen, vücudun gereksinimi kadar kalori içeren bir diyet uygulanmalıdır. Obezitenin önlenmesine çocukluk çağlarından başlamalıdır. Çocukluk çağında obez olanlarda ileri yaşlarda obezite, dislipidemi, tip-II diyabet, hipertansiyon ve ateroskleroz görülme sıklığının arttığı bilinmektedir. Yaşlanma ile birlikte vücudun bazal metabolizma hızı yavaşladığından ve daha sedanter bir yaşama geçildiğinden daha az kalori içeren bir diyet uygulanmalıdır. Diyette doymuş yağ asitlerini içeren margarinler ve katı yağlar yerine doymamış yağ asitlerini içeren sıvı yağlar, özellikle de zeytinyağının kullanımının artması, yaygınlaşması, gerekmektir. Egzersizin arttırılması, bunun bir yaşam biçimi olarak benimsetilmesi, spor tesislerinin yaygınlaştırılması gerekmektedir. Tedavi edici yaşam biçimi değişiklikleri yanında koroner kalp hastalığı bulunanlarda ikincil korunmada veya koroner kalp hastalığı eşdeğeri olanların (diyabet, periferik damar hastalığı, serebro-vasküler hastalık) birincil korunmalarında, kılavuz hedef değerlerine ulaşmada lipid düşürücü ilaçların uygulanmaları yararlıdır. Aterosklerotik hastalığın azaltılmasında, sağlıklı yaşlanmanın sağlanması, yaşam şeklinin düzenlenmesi ve risk faktörlerinin elektif şekilde tedavisinin önemi büyüktür. Bu şekilde yaşamın geç dönemlerine kadar hastalığın başlangıcı engellenebilir(139) 53 KAYNAKLAR 1. World Health Organization. The world health report 1999: Making a difference. Geneva:WHO, 1999. 2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel 3 ). JAMA 2001; 285:2486-97. 3. Hiperlipidemiye güncel yaklaşım. Prof. Dr. Hakan Karpuz İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitim Etkinlikleri Sık Görülen Kardiyolojik sorunlarda güncelleme sempozyum dizisi No:40 Haziran 2004; 69-74 4. Türk halkında kalp kökenli ölümler. Türkiye Kalp Raporu. Yenilik Basımevi: 2000; 11-15. 5. Levy D, Wilson PF, Anderson KM, Castelli WP: Stratifying the patient at risk from coronary disease: New İnsights from the Framingham Hearth Study. Am Hearth J 1990; 119:712. 6. Neaton JD, Blacburn H, Jacobs D, et al. Serum cholesterol levels and mortality findings for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Arch Intern Med 1992; 152: 1490-500. 54 7. Chen Z, Peto R, Collins R, MacMahon S, Lu J, Li W. concentration and coronary hearth disease in a population with low cholesterol cocentration. Br Med J 1991; 303:276-82. 8. Uslu N., Sayar N. Karabulut A et al. Kronik koroner kalp hastalığında serum beyin natriüretik peptid düzeyi ile sol ventrikül diyastol sonu basıncı ve hastalığın derecesi arasındaki iliş ki Türk Kardiyol Dern Arş 2006; 34:413-18 9. TEKHARF; Oniki Yıllık İzleme Deneyimine Göre Türk Erişkinlerinde Kalp Sağlığı. Prof.Dr. Altan Onat, Prof. Dr. Vedat Sansoy, Prof. Dr. İnan Soydan, Prof. Dr. Lale Tokgözoğlu, Prof. Dr. Kamil Adalet. Argos İletişim Hizmetleri Reklamcılık ve Ticaret Anonim Şirketi. Temmuz 2003, İstanbul. 10. Knoflach M, Kiechl S, Kind M, et al. Cardiovascular risk factors and atherosclerosis in young males: ARMY study (Atherosclerosis Risk – Factors in Male Youngsters). Circulation 2003 Sep 2; 108: 1064 – 9. 11. Berenson GS. Childhood risk factors predict adult risk associated with subclinical cardiovascular disease. The Bogalusa Heart Study. Am J Cardiol 2002; 3-7 12. Li SX, Chen W, Srinivasan SR, et al. Childhood cardiovascular risk factors and carotid vascular changes in adulthood – the Bogalusa Heart Study. JAMA 2003; 290: 2277 – 83. 13. Newman WP III, Watigney W, Berenson GS. Autopsy Studies in US children adolescents. Relationships of risk factors to atherosclerotic lesions. Ann Ny Acad Sci 1991; 623: 16 – 25 14. The Framingham Heart Study. High density lipoprotein cholesterol and mortality. Arteriosclerosis 1998; 8: 737-41. 55 15. Mahley RW. Biochemistry and physiology of lipid and lipoprotein metabolism. Principles and practise of endocrinology and metabolism. JB Lippincott Company, Philadelphia 1991; 1219- 29. 16. D John Bettergide: LIPIDS: Current Perspective. 1. baskı, Martin Dunitz Ltd, London, 1996; 1-20. 17. Schaefer EJ, Levy RE. Pathogenesis and management of lipoprotein disorders. N Eng J Med. 1985; 312: 1300-10 18. Thompson GR: A handbook of hyperlipidemia. First press, Current Science Ltd. London, 1990; 3-23 19. Mahley RW: Aterogenezisin hücresel ve moleküler biyolojisi, kolesterol taşınması ve lipoprotein metabolizması. Çeviri editörü: O. Gökdemir, K.E.Palaoğlu, Merck & Co., New Jersey, 1993; 33-57 20. Mayes PA. Lipidlerin Taşınması ve Depolanması. Dikmen N, Özgünen T (Çev.Eds.): Harper’ın Biyokimyası. 24.Baskı, İstanbul: Barış Kitabevi, 1996: 265-82. 21. Van Dis FJ, Rundel CA, Rawstron MW. Direct Measurement of Serum Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients with Acute Myocardial Infarction on Admission to the Emergency Room. Am J Cardiol. 1996. 77: 1232-34. 22. Gülay Hergenç. Lipoprotein fizyolojisi. Türkiye Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri Endokrinoloji Dergisi, cilt:1, sayı: 20, 2005; 2. 23. Edalı N. Kan Damarı Hastalıkları. Aterosklerozis. Çevikbaş U: (Çev Eds) : Temel Patoloji, 5.Baskı, İstanbul: Nobel Tıp, 1992; 278-85. 56 24. Kayaalp SO. Hipolipidemik İlaçlar. Tıbbi Farmakoloji. 8. basım, Ankara: Hacettepe Taş Yayıncılık, 1998; 567-87. 25. Packard CJ, Munro A, Lorimer AR, Gotto AM, Shepherd J. Metabolism of apolipoprotein B in large triglyceride-rich very low density lipoproteins of normal and hypertriglyceridemic subjects. J Clin Invest 1984; 74: 2178-92. 26. Naito HK : Coronary Artery Disease and Disorders of Lipid Metabolism. Clinical Chemistry, Editörler: Lawrence Kaplan , Amadeo J.Pesce , Steven C.Kazmierczak, Mosby, 4.baskı, 2003; 603-38 27. Fortmann SP, Maron DJ: Disorders of Lipid Metabolism. Scientific American Medicine 1993;9:II:1-24. 28. Rifai N, Bachorik PS, Albers JJ: Lipids, lipoproteins and apolipoproteins. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, Editörler: Carl A. Burtis, Edward R. Ashwood, WB Saunders Company, Philadelphia, 3.baskı, 1999; .809-61 29. Mayes PA: Lipid Taşınması ve Depolanması. Harper’ın Biyokimyası, Editörler: Robert K. Murray, Peter A.Mayes, Daryl K. Granner, Victor W. Rodwell, Appleton & Lange, Çevirenler:Gülriz Menteş, Biltan Ersöz, 22.baskı , Barış Kitabevi, 1993; 292326 30. Sacks FM, Campos H: Low Density Lipoprotein Size: A Reappraisal. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003; 88: 4525-32. 31. Bachorik PS, Denke MS, Stein EA, Rifkind B: Lipids and Dyslipoprteinemia, Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Editör: John Bernard Henry, WB Saunders Company, Philadelphia, 20.baskı, 2001; 223-48 57 32. Brewer HB, Gregg RE, Hoeg JM, Fojo SS: Apoproteins and Lipoproteins in Human Plasma: an Overview. Clin Chem 1988; 4-8. 33. Bhagavan NV: Plasma Lipoproteins. Medical Biochemistry. 4th edition, Harcourt Academic Pres 2002; 429-452 34. Champe PC, Harvey RA: Lippincott’s Illustrated Reviews: Biochemistry, 2.baskı, Lippincott Williams&Wilkins, 1994; .213-22. 35. Kingsburry KJ, Bondy G: Understanding the Essentials of Lipid Metabolism. Prog Cardiovasc Nurs, 2003; 18:13-18 36. West JB: Regulation of Lipid and Lipoprotein Metabolism. Best and Taylor’s Physiological Basis of Medical Practice. Editör: John B. West, Williams and Wilkins, Baltimore, 11. baskı, 1985; 805-17 37. Roheim PS, Asztalos BF: Clinical significance of lipoprotein size and risk for coronary atherosclerosis. Clin Chem 1995; 41: 147-52. 38. Getz GS: Thematic Review Series: The Immune System and Atherogenesis. Journal of Lipid Research 2005; 46: 1-10. 39. Jessup W, Kritharides L, Stocker R: Lipid oxidation in atherogenesis: An overview. Biochemical Society Transactions, 2004; 1:134-38. 40. Deric M: Pathophysiology and Clinical Significance of Atherogenic Lipoprotein Phenotype and Small Dense LDL Particles. Jugoslav Med Biochem 2003; 22:101-07. 41. Chapman MJ: Atherogenesis and coronary risk. The World of Lipids, 1995; 1: 4-7. 58 42. Lehmann CJ: Lipids and Lipoproteins. Saunders Manual of Clinical Laboratory Science. WB Saunders Company, 1.baskı, 1998; 59-76 43. Gosling J, Slaymaker S, Gu L, Tseng S et all. MCP-1 Deficiency Reduces Susceptibility to Atherosclerosis in Mice That Overexpress Human Apolipoprotein B. J Clin Invest. 1999; 773-78. 44. Albers JJ, Adolphson JL, Hazzard WR et all. Radioimmunuassay of Human Plasma Lp (a) Lipoprotein. J Lipid Res. 1977; 18: 331-38. 45. Wald NJ, Law M, Watt HC et all. Apolipoproteins and ischaemic heart disease: Impications for Screening. Lancet. 1994; 343: 75-79. 46. Stein JH, Rosenson RS. Lipoprotein Lp(a) Excess and Coronary Heart Disease. Arch Intern Med. 1997; 157:1170-76. 47. Fuster V, Alexander RW, O’Rourke R. Aterogenez ve Belirleyicileri. The Heart 10. Baskı 2002 ; 1065-75. 48. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL. Atherosklerosis. Basic Pathology 6. Edition 1997;282-88. 49. Tammien M, Mottino G, et al. Ultrastructure of early lipid accumulation in apo E deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 847-53 50. Williams KJ, Tabas I. The response to retention hypothesis of atherogenesis reinforced. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 471-74 51. Ross R. Atherosclerosis an inflamatory disease. New England Journal of Medicine, 1999;340; 115-26 59 52. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. New England Journal of Medicine 1976; 295: 420-5 53. İç Hastalıkları. İliçin, Biberoğlu, Süleymanlar, Ünal. Güneş Kitabevi , 2. baskı, 2003;449-74 54. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. National Cholesterol Education Program National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health, NIH Publication No. 02- 5215 September 2002 55. Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma ve Tedavi Klavuzu 2002. Türk Kardiyoloji Derneği web sayfasından ulaşılabilinir. http://www.tkd.org.tr/kilavuz/k11.htm?wbnum=1600 56. Myers RH, Kiely DK, Cupples LA, KAnnel Wb. Parental history is an independent risk factor for coronary artery disease: Framingham Study. Am Heart J 1990;120:963-69. 57. Schildkraut JM, Myers RH, Cuooles LA, et al. Coronary risk associated with age and sex of parental heart disease in the Framingh Study. Am J Cardiol 1989;15:555-59. 58. Bartechi CE, MacKenzie TD, Schrier RW. The human costs of tobacco use (first oftwo parts). NEJM 1994;330: 907-12. 59. Wilhelmsen JE: Coronary heart disease: epidemiology of smoking and intervention studies of smoking. Am Heart J 1998;115:242-49 60 60. McGill HC Jr, McMahan CA. Determinants of atherosclerosis in the young. Pathobiological determinants of atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group. Am J Cardiol 1998; 82: 26. 61. Jaffer FA, O’Donnell CJ, Larson MG, et al. Age and sex distribution of subclinical aortic atherosclerosis: a magnetik resonance imaging examination of the Famingham Heart Study. Arterioscler Thromb 2002; 22 : 849-54 62. Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, et al. Association between multiple cardiovascüler risk factors and atherosclerosis in children and young Adults. The Bagalusa Heart Study.( see comment). N Engl J Med 1998;338:1650-56 63. Walsh BW, Schiff I, Rosner B, et al. Effects of post menopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plazma lipoproteins. N Engl J Med 1991;325:1196- 04. 64. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The seven report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003; 289: 2560-72. 65. Roberts WC. Preventing and arresting coronary atherosclerosis. Am Heart J 1995;130:580-600. 66. Van den Hoogen PCW, Feskens EJM, Nagelkerke NJD, et al. The relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease among men in different parts of the world. N Eng J Med 2000;342:1-8. 67. Mosca L, Grungy SM, Judelson D, et al. Guide to preventive cardiology for women: AHA/ACC Scientific Statement Consensus 1999;99:2480-84. 61 Panel statement. Circulation 68. Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology and management. JAMA 2002;287:2570-81. 69. Gerstein HC, Yusuf S. Dysglycaemia and risk of cardiovaskular disease. Lancet1996;347:949-50. 70. Grundy SM, Posternak R, et al. Assesment of cardiovasculer risk by use of multiple risk factor assesment equations. Circulation 1999; 100: 1481-92 71. Wood D, Backer GD, et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practise. Eur Heart J 1998; 19: 1434-503 72. Hurt’s The Heart. Valentin Fuster, R. Wayne Alexander, Robert O’Rourke. 10. Baskısının Türkçe çevirisi. And Danışmanlık Eğitim Yayıncılık ve Organizasyon Ltd. Şti. 1. Basım. 2002 ; 1065-109 73. Babiak J, Rudel LL. Lipoproteins and atherosclerosis. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1987; 1:515 74. Goldstein JL, Kita T, Brown MS. Defective lipoprotein receptors and atherosclerosis : Lessons from an an animal counterpart of familial hypercholesterolemia. N Eng J Med 1983; 309:288 75. Cleeman J. Review of National Cholesterol Education Program. JAMA 2001;285:2486-97 76. Navab M, Berliner JA, Watson AD, et al. The Yin and Yang of oxidation in the development of the fatty streak: A review based on the 1994 George Lyman Duff Memorial Lecture. Arterioscler Thromb Vas Biol 1996; 16: 831 62 77. Flavahan NA. Atherosclerosis or lipoprotein induced endothelial dysfunction: Potential mechanisms underlying reduction in EDRF/ nitric oxide activity. Circulation 1992;85:1927 78. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterollowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1995; 332: 481 79. Anderson TJ, Meredith IT, Yeung AJ, et al. The effect of cholesterol-lowering and antioxidant therapy on the coronary endothelium-dependent coronary vasomotion. N Engl J Med 1995; 332: 488 80. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic herat disease? BMJ 1994; 308:367 81. Mc Phee JS, Lingappa RV, Ganong WF, et al. Pathophysiology of Disease 3. Edition 2000:269-73 82. Crawford MH, DiMarco JP. Kardiyak Riskin Değerlendirilmesi. Crawford Kardiyoloji 2003; 3. 1-5. 83. Mannien V, Huttunen JK, Heinonen OP, et al. Relationships between baseline lipid and lipoprotein values and the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Am J Cardiol 1989; 63:42-7. 84. Pocock SJ, Shaper AG, Phillips AN. HDL-Cholesterol, triglyserides and total cholesterol in ischaemic heart disease. Br Med J 1989; 298: 998-2 85. Koroner Kalp Hastalığı Primer ve Sekonder Korunma. Prof. Dr Hakan Kültürsay. Argos İletişim Hizmetleri Reklamcılık ve Ticaret Anonim Şirketi. 2001; 101-90 63 86. Gordon DJ, Probsfelt JL, Garrison JW, et al. High dencity lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: Four perspective American Studies. Circulation 1989; 79: 8-15 87. Genest J Jr, Martin Munley SS, McNamara SS, et al. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation 1992; 85: 2025-33. 88. Criqui MH, Wallace RB, Heiss G, et al. Cigarette smoking and plasma high density lipoprotein cholesterol. The Lipid Ressearch Clinics Program Prevlance Study. Circulation 1980; 62 : 70- 6. 89. Wolf RN, Grundy SM. Influnce of weight reduction on plasma lipoproteins in obese petients. Arteriosclerosis 1983; 3: 160-9. 90. Wood PD, Stefanick ML, Williams PT, et al. The effects of plasma lipoproteins of a prudent weight-reducing diet, with or without egzercise, in overweight men and women. N Engl J Med 1991; 325: 461-6. 91. Genest J Jr, McNamara JR, Ordovas JM,et al. Lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-1 and B and lipoprotein (a) abnormalities in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1992; 19: 792-02. 92. Assman G, Schulte H. Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglyserides to incidence of atherosclerosisand coronary artery disease. (the PROCAM experience). Am J Cardiol 1992; 70:733-37. 93. Criqui MH, Heiss G, Cohn K, et al. Plasma triglyceride level and mortality from coronary heart disease. NEJM 1998;328:1220-25 64 94. Reaven GM. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia: role in hypertension, dyslipidemia, and coronary heart disease. Am Heart J. 1991; 121: 128388. 95. Grundy SM, Vega GL. Two different views of the relationship of hypertriglyseridemia to coronary heart disease: Implications for treatment. Arch Intern Med. 1992;152: 2834. 96. Onat A, Şenocak M, Örnek E, ve ark. Türkiye’de erişkinlerde kalp hastalığı ve risk faktörleri sıklığı taraması: 4. kanda kolestrol ve trigliserid düzeyleri. Türk Kardiyoloji Derneği Arş. 1991;19:169-77. 97. Boyacı B. Türk Kardiyoloji Derneği Koroner Kalp Hastalığı Korunma Kılavuzu ve ATP III Benzerlikleri ve Farklılıkları. Lipid Gündemi 2003:1-3. 98. Gökçel A, Baltalı M, Gümürdülü Y,et al. Yüksek Dansiteli Lipoprotein Dışı Kolesterolün Klinik Kullanımı. Türkiye Klinikleri Kardiyoloji 2002;15:165-69 99. Grundy SM. Hypertriglyseridemia, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998; 81:18 100. Assmann G, Schulte H, Funke H, et al. The emergence of triglyserides as a significiant independent risk factor in coronary artery disease. Eur Heart J. 1998; 19 (suppl M): 8-14. 101. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyseride level as a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: A meta-analysis of population-based prospective 1996; 3:213-19 65 studies. J Cardiovasc Risk 102. Miller NE. High-density lipoprotein: A major risk factor for coronary atherosclerosis. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1987; 1: 603 103. Vega GL, Grundy SM. Hypoalphalipoproteinemia ( low high-density lipoprotein) as a risk factor for coronary heart disease. Curr Opin Lipidol1996; 7:209 104. Kba S, Hirano T, Shibata M et al. Remarkably high prevalance of small dense Low Density Lipoprotein particles in Japanese men with coronary heart disease, irrespective of the presence of diabetes. JACC 2001 ; 248-A: 1128-173 105. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: Primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317:1237 106. Carlson LA, Rosenhamer G. Reduction of mortality in Stockholm Ischaemic Heart Disease Secondary Prevention Study by combined treatment with clofibrate and nicotinic acid. Acta Med Scand 1988; 223: 405 107. Goldbourt U, Brunner D, Behar S, et al. Baseline charecteristics of patients participating in Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study. Eur Heart J1998;19:42 108. Ericsson CG, Hamsten A, Nilson J,et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 1996; 347: 849 109. National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI). Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: The Evidence Report. Bethesda; MD: National Institutes of Health, NHLBI; 1998 110. Year old population: The Northern Sweden Monca Study.JClin Epidemiol 1993;46:617-24 66 111. Thomas ME, Freestone E, Varghese J, Persaud W.Lp (a) in patients with proteinuria. Nephrol Dial Transplant1993; 7:597-01. 112. Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of prematüre death from coronary heart disease continous and graded? Jama 1986; 256: 2823-28. 113. Naito HK. The association of serum lipids, lipoproteins, and apolipoproteins with coronary artery disease assessed by coronary arteriography. Ann N Y Acad Sci 1985; 454: 230-38. 114. Koroner kalp hastalıgı koruma ve tedavi kılavuzu. Türk Kardiyoloji Dernegi, 2002 115. Executive summary of Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovasculer Disease Prevention in Clinic Practise. Eur Hearth J 2003:24; 1601-10. 116. Grundy SM, Cleeman JI, Bairey Merz CN, et al. Implications of recent trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel 3 guidelines. Circulation 2004; 110:227-39. 117. Crawford MH, DiMarco JP. Hiperlipidemi Tedavisi. Crawford Kardiyoloji 2003;7:1-18. 118. Kültürsoy H. Lipid Düşürücü Tedavi. Koroner Kalp Hastalığı Primer ve Sekonder Koruma 2001:335-58. 119. Prisco D, Rogasi PG, Panicca R, et al. Altered lipid composition and thromboxane formation in trombosits from patients affected by type II a hyperlipoproteinemia. Thrombosis Research1988;50:593-04. 67 120. Hernandez R, Carvajal AR, Pajuelo JG, et al. The effect of doxazosin on trombosit aggregation in normotensive subjects and patients with hypertension. Am Heart J 1991;121:389-94. 121. Farmer JA., Gotto A. Risk factor for coronary artery disease. In: Braunwald Heart Disease A Textbook of cardiovascular medicine. 4th ed An HBJ International Edition, 1992; Volume 1, Chapter 37, 1125-55. 122. Hamosh M. Lipid Metabolism in Pediatric Nutriti on. Ped Clin of North Am 1995:839-59. 123. Tokgözoğlu L. Ateroskleroz da Patoloji ve Patogenez. Türkiye Klinikleri Kardiyoloji Dergisi 2000; 13: 29–38. 124. Lauer RM, Lee J, Clarke W Factors Affecting The Relationship Between Childhood and Adult Cholesterol Levels: The Muscation Study. Pediatr 1988;82: 309-18. 125. Lois R, Pavon P, Queiro T. Atherogenic Diet and Blood Lipid Profile in Children and Adolescents From Galicia, Spain. Acta Pediatr 1999; 20: 19-23. 126. Onat A, Surdum AG, Şenocak M ve ark. Türkiye'de Erişkinlerin Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri Sıklığı Taraması, Türk Kard.Dern.Arş. 1991; 19: 88. 127. Mahley RW, Palaoğlu E. Turkish Health Study: lipid, lipoprotein and apolipoprotein. Journal of Lipid Research. 1995;36:839-59. 128. Mamurekli EC, Dinç G, Ozcan C,The Prevalance Of Hypercholesterolemıa And Rısk Factors Assocıated Wıth Hypercholesterolemıa In Patıents Wh0 Admıtted To İzmir Egekent Health Center Ege Tıp Dergisi 2000 :39 : 181 - 6. 68 129. T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Gıda Güvenliği Daire Başkanlığı Toplum Beslenmesi Şubesi. ‘’Sağlıklı Beslenelim, Kalbimizi Koruyalım” Projesi Araştırma Raporu 2004 : 47-60 130. Onat A, Şurdum-Avcı G, Şenocak M, Örnek E, Gözükara Y: Serum lipids and their interrelation in Turkish adults. J Epidemiol Comm Hlth 1992; 46: 470-76 131. Mahley RW, Mahley LL, Bersot TP, Pépin GM, Palaoğlu KE: The Turkish lipid problem: low levels of high density lipoproteins. Turk J Endocr Metab 2002;1:1-12 132. Onat A: (editör): Onat A, Sansoy V, Soydan İ, Tokgözoğlu L, Adalet K: Oniki yıllık izleme deneyimine göre, Türk Erişkinlerinde Kalp Sağlığı. İstanbul, Argos İletişim, 2003; 42 133. Onat A, Hergenç G, Uzunlar B, Ceyhan K, Uyarel H, Yazıcı M, Doğan Y, Özmay M, Toprak S, Sansoy V: Türk toplumunda koroner risk faktörü olarak HDLkolesterol: öngördürücülüğü, belirleyicileri ve ilişkileri. Türk Kardiyol Dern Arş 2003; 31: 9-16 134. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentra-tions on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. İmplications for treatment. Circulation 1992;85:37-45 1984 Rosuvastatin, atorvastatin and the LDL-C/HDL-C ratio 2005 LIBRAPHARM LTD-Curr Med Res Opin 2005; 21 135. Buchwald H, Boen JR, Nguyen PA, et al. Plasma lipids and cardiovaskuler risk: a POSCH report. Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias. Atherosclerosis 2001;154:221-7 136. Kohn M, Jacobson MS. Cholesterol and cardiovascular risk in adolescence. Curr Opin Pediatr 2004 16: 357-62. 69 137. Massin M, Vandoorne C, Coremans C, et al. Preventive Cardiology: strategies in Children. Rev Med Liege 2002 ;57:207-12. 138. Zieske AW, Malcom GT, Strong JP. Natural history and risk factors of atherosclerosis in children and youth: the PDAY study. Pediatri Pathol Mol Med 2002;21: 213-37 139. Hazzard WR, Atherosclerosis and aging: A seenario in flux. Am. J. Cardiol. 1989;2:20-24 70
